KR20160093024A - 눈 질환의 치료에 사용하기 위한 cetp 조절제 - Google Patents

눈 질환의 치료에 사용하기 위한 cetp 조절제 Download PDF

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에블린 샤푸트
에릭 제이 니소르
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 눈 질환의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한 CETP 조절제에 관한 것이다.

Description

눈 질환의 치료에 사용하기 위한 CETP 조절제{CETP MODULATOR FOR USE IN THE TREATMENT OF EYE DISEASE}
본 발명은 눈 질환의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한 콜레스테롤 에스터 전달 단백질(CETP) 조절제에 관한 것이다.
카로테노이드(carotenoid)는 항산화제 성질을 가진 천연 생성 화합물이다. 카로테노이드는 식물에 의해 합성되는 공통된 화합물이고, 식물 및 일부 동물들의 착색에 크게 기여한다. 포유동물을 비롯한 대다수의 동물 종들은 드 노보(de novo)로 카로테노이드를 합성할 수 없으므로, 카로테노이드 요구를 제공하기 위해 음식물에 의존한다. 포유동물도 카로테노이드를 변경시키는 제한된 능력을 가진다. 포유동물은 베타-카로텐을 비타민 A로 전환시킬 수 있으나, 대다수의 다른 카로테노이드들은 변화되지 않은 형태로 포유동물 조직에 침착된다. 인간의 경우, 약 10종의 카로테노이드들이 인간 혈청에서 발견된다. 인간 혈청의 주요 카로테노이드들은 베타-카로텐, 알파-카로텐, 크립토잔틴, 라이코펜 및 루테인이다. 소량의 제아잔틴, 파이토플루엔 및 파이토엔이 인간 장기에서 발견된다.
혈장 라이코펜, 루테인 및 베타-카로텐은 인간 혈청에서 산화적으로 변경된 LDL의 농도를 설명하기 위한 가장 강력한 항산화제이다(Karppi J et al., Atherosclerosis 2010 April;209(2):565). 코호트 환자들이 B-모드 경동맥 초음파검사도에 근거하여 선택된 관찰적 지역사회 죽상동맥경화증 위험(ARIC) 연구에서 참여자들은 231개의 무증상 연령-일치, 성별-일치, 인종-일치 및 현지 센터-일치 사례-대조 쌍들이었다. 잠재적 혼란변수(confounder)에 대한 조절 후, 루테인(lutein) + 제아잔틴(zeaxanthin)과 무증상 죽상동맥경화증의 반비례 관계만이 유지되었다. 이 연구는 일부 카로테노이드들, 특히 루테인 + 제아잔틴의 순환 수준과 경동맥 내막-중막 두께(IMT) 사이의 적당한 반비례 관계를 뒷받침한다(Iribarren C et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 June;17(6):1171). 문헌(Dwyer et al., Circulation 2001, 103(24), 2922)의 저자들(Dwyer et al.)은 초음파검사에 의해 측정된 공통된 경동맥의 IMT의 진행에 대한 산소화된 카로테노이드의 보호 효과를 평가하였고, 루테인의 증가된 식이 섭취가 초기 죽상동맥경화증의 발생에 대한 보호 효과를 나타낸다는 결론을 도출하였다. 이 발견은 이 카로테노이드 화합물들이 죽상동맥경화증의 초기 단계에 중요할 수 있다는 것을 암시한다. 인간 대동맥 내피세포와 베타-카로텐, 루테인 및 라이코펜의 예비-항온처리는 VCAM-1 발현을 각각 29%, 28% 및 13%만큼 유의하게 감소시켰다. 베타-카로텐 및 루테인과의 예비-항온처리는 E-셀렉틴 발현을 각각 38% 및 34%만큼 유의하게 감소시켰다. 베타-카로텐, 루테인 및 라이코펜을 사용한 전처리는 ICAM-1의 발현을 각각 11%, 14% 및 18%만큼 유의하게 감소시켰다(Martin KR et al., Atherosclerosis 2000 June;150(2):265). CVD를 가진 환자들은 보다 더 낮은 혈장 수준의 카로테노이드를 가지는 경향을 나타낸다(Lidebjer C et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007 July;17(6):448).
낮은 수준의 항산화제 카로테노이드는 문헌(Rinaldi P et al., Neurobiol Aging 2003 November;24(7):915)의 저자들(Rinaldi et al.)에 의해 경미한 인지 손상 및 알쯔하이머병을 가진 대상체에서 관찰되었다. 실제로, 잔토필(Xanthophyll), 예컨대, 루테인 및 제아잔틴은 신경 망막의 황반 영역에서 우선적으로 축적되도록 혈액-망막 장벽을 횡단할 수 있다. 이들은 뇌 조직에서도 축적된다. 최근에, 문헌(Vishwanathan R et al., Nutr Neurosci 2013, 16(1), 21-)의 저자(Vishwanathan)는 잔토필의 망막 수준과 소뇌 및 전두 피질에서 측정된 잔토필의 수준을 상호관련시켰다.
인간 혈청에서 발견된 10종의 카로테노이드들 중 단지 2종, 즉 트랜스-제아잔틴 및/또는 메소-제아잔틴 및 루테인이 인간 망막에서 발견되었다. 제아잔틴은 중심 황반 또는 중심와 영역에서 우세한 카로테노이드이고, 망막의 중심, 즉 중심와에 있는 원추세포에 집중되어 있다. 루테인은 막대세포의 망막 주변에 주로 위치한다. 따라서, 눈은 중심 황반에서 루테인보다 더 효과적인 단일항 산소 스캐빈저(scavenger)인 제아잔틴을 루테인보다 우선적으로 동화시킨다. 제아잔틴 및 루테인은 단일항 산소를 켄칭하고 자유 라디칼을 제거하는 그들의 능력 때문에 망막에 집중되어 있음으로써, 망막에 대한 광 손상을 제한하거나 예방한다는 이론이 제시되었다.
망막 내로 들어가는 제아잔틴 및 루테인 이외의 카로테노이드가 불리한 효과, 예컨대, 용해시키기 위해 수년이 소요될 수 있는, 칸타잔틴에 의한 결정성 침착물의 형성을 야기할 수 있다는 것은 공지되어 있다. 망막 내의 칸타잔틴은 어둠에의 감소된 적응도 야기한다.
비타민(A, E 또는 C), 아연, 셀레늄, 안토시아닌 또는 황반 색소, 예를 들면, 루테인 및 제아잔틴은 그들의 항산화제 성질 때문에 통상적으로 사용된다. 루테인 및 제아잔틴은 카로테노이드의 패밀리, 구체적으로 잔토필의 패밀리에 속하는, 황반의 총 색소의 99%를 차지하는 황반 색소이다. 상기 두 색소들은 한편으로 광수용체에 대해 특히 공격적인 청색 광을 흡수하는 그들의 성능을 통해 간접적인 보호 항산화제 효과를 나타낼 수 있고, 다른 한편으로 직접적인 라디칼 제거 항산화제 성질을 나타낼 수 있다. 미국 특허출원 공개 제2005/0032914호, 미국 특허출원 공개 제2010/0159029호 및 국제 특허출원 공개 제W02009/129859호는 시각적 성능을 향상시키거나, 황반 변성을 억제하거나 눈 건강을 촉진하기 위한, 다른 비-효소적 항산화제 생성물과 함께 루테인 및 제아잔틴을 포함하는 경구 투여용 조성물을 기술한다. 미국 특허출원 공개 제2007/265351호는 눈 건강에 유용한 루테인 및 제아잔틴을 포함하는 잔토필 조성물을 기술한다.
뿐만 아니라, 루테인은 Afssa(Agence Francaise de Securite Sanitaire des Aliments)에 의해 "망막 및 렌즈를 산화로부터 보호하는 데에 기여하는 물질"로서 정의되어 있고(Saisine n°2003-SA-0205, 2004), 과학적 연구는 루테인/제아잔틴의 식이 섭취와 AMD를 가질 가능성 사이의 관계를 보여주었다(SanGiovanni et al., AREDS report n°22, Arch Ophthalmol, 2007).
최근에, 노화 눈이 망막의 중심와 영역 상에 침착된 감소된 양의 카로테노이드를 갖는다는 것이 입증되었다. 임상적 및 실험적 연구는 광 손상이 광수용체 세포의 점진적인 손실 및 황반 조직의 변성을 유발하는 반복된 광 손상의 누적 효과 때문에 연령 관련 황반 변성의 적어도 한 원인이라는 것을 시사한다.
연령 관련 황반 변성(AMD)은 망막의 비가역적 실명 질환이다. 병든 렌즈의 교체에 의해 회복될 수 있는 백내장과 달리, 연령 관련 황반 변성은 망막이 중추신경계의 한 구성요소이기 때문에 병든 망막을 교체함으로써 치료될 수 없다. 따라서, 일단 광수용체가 파괴되면 이 질환에 대한 치료가 존재하지 않기 때문에, 예방이 연령 관련 황반 변성을 다루는 가장 효율적인 방법이다. 현재, 망막이 고도로 산소화된 환경에서 높은 수준의 광에 연속적으로 노출되는 유일한 장기이기 때문에, 연령 관련 황반 변성의 예방은 망막에 대한 광 및 산소-유도된(즉, 자유 라디칼-유도된) 손상을 제한하거나 예방하는 데에 있다.
AMD는 노인들 사이에서 심각한 비가역적 시력 상실의 주요 원인이다(Bressler, JAMA 291:1900-1 (2004)). 이 질환은 넓은 스펙트럼의 임상적 및 병리학적 소견들, 예컨대, 드루젠(drusen)으로서 공지된 엷은 황색 반점, 망막 색소 상피(RPE)의 파괴, 맥락막 혈관신생(CNV) 및 원반형 황반 변성을 특징으로 한다. 질환의 징후는 2가지 형태로 분류된다: 비-삼출(건식) 및 삼출(습식 또는 신생혈관). 드루젠은 건식 형태의 특징적인 병변이고, 혈관신생은 습식 형태의 특징이다. 원반형 AMD는 신생혈관 병변의 섬유증 단계이다.
연령이 높아짐에 따라 AMD의 유병률이 급격히 증가한다. 예를 들면, 문헌(Leibowitz et al., Surv Ophthalmol 24(Suppl):335-610 (1980)) 및 문헌(Klein et al., Ophthalmology 99:933-43 (1992))을 참조한다. 습식 형태의 AMD가 훨씬 덜 흔하지만, 이러한 형태의 AMD는 AMD와 관련된 심각한 시력 상실의 80% 내지 90%의 원인이 된다(Ferris et al., Arch Ophthamol 102:1640-2 (1984)). 습식 AMD의 추정된 1백만 내지 1백 2십만 유병 사례가 존재한다. AMD의 원인은 공지되어 있지 않으나, 연령이 높아짐에 따라 AMD 발생의 위험이 증가한다는 것은 분명하다. 다른 공지된 위험 인자는 가족력 및 흡연을 포함한다. 추정된 위험 인자는 산소 스트레스, 당뇨병, 알코올 섭취 및 일광 노출도 포함한다(D'Amico, N Engl J Med 331:95-106 (1994) and Christen et al., JAMA 276:1147-51 (1996)).
건식 AMD는 RPE 및 브루크막(Bruch's membrane)에서의 변화를 특징으로 한다. 연령 및 다른 위험 인자에 의해 손상된 RPE는 브루크막 상에서 리포푸신(lipofuscin) 및 세포 데브리스(debris)를 침착시킨다고 생각된다. 이 변화들은 황반 및 후방 망막극(retinal pole) 전체에 걸쳐 흩어져 있는 드루젠으로서 검안경에 의해 관찰될 수 있다. RPE의 변화가능한 정도의 위축 및 착색도 존재한다. 건식 AMD는 무증상일 수 있거나 변화가능한 및 통상적으로 최소한의 시력 상실을 동반할 수 있고 습식 AMD의 발생에 대한 전조인 것으로서 간주된다.
습식 AMD는 전형적으로 황반 영역의 CNV를 특징으로 한다. 맥락막 모세혈관이 증식하고 브루크막을 침투하여 RPE에 도달하고 망막하 공간 내로 확장할 수 있다. 새로 형성된 모세혈관의 증가된 투과성은 RPE 및/또는 감각신경 망막 아래 또는 감각신경 망막 내부에서 장액 또는 혈액의 축적을 유발한다. 중심와가 팽윤되거나 탈착될 때, 시력의 감소가 일어난다. 섬유성 화생 및 조직화가 뒤따라 일어남으로써, 말기 AMD를 구성하고 영구적인 시력 상실과 관련되어 있는 원반형 흉터로서 지칭되는 망막하 종괴를 상승시킬 수 있다(D'Amico DJ. N Engl J Med 331:95-106 (1994)). AMD에서의 혈관신생은 중심와하 맥락막 신생혈관 병변의 플루오레세인 혈관조영에 근거하여 상이한 패턴들로 분류될 수 있다(TAP and VIP Study Groups, Arch Ophthalmol 121:1253-68 (2003)). 주요 혈관조영 패턴은 고전적 혈관조영 패턴 및 숨겨진 혈관조영 패턴으로서 지칭되고, 상이한 정도의 공격성, 시력 상실 및 상이한 치료 방법에 대한 반응과 관련되어 있다.
잔토필의 군은 (많은 다른 화합물들 중에서) 루테인, 제아잔틴, 네오잔틴, 비올라잔틴, α-크립토잔틴 및 β-크립토잔틴을 포함한다. 후자 화합물은 베타-이오논(ionone) 고리를 함유하는 유일한 공지된 잔토필이므로, β-크립토잔틴은 포유동물을 위한 전구-비타민 A 활성을 보유하는 것으로 공지된 유일한 잔토필이다. 그렇다 하더라도, 이것은 베타-이오논을 함유하는 카로테노이드로부터 레티날을 만들기 위해 효소(일부 육식동물들은 이 효소를 결여함)를 보유하는 초식 포유동물만을 위한 비타민이다. 포유동물 이외의 종에서, 특정 잔토필들은 시각에서 직접적으로 작용하는 하이드록실화된 레티날 유사체로 전환될 수 있다. 예를 들면, 특정 파리들을 제외하고, 대다수의 곤충들은 시각적 활성을 위해 3-하이드록시레티날의 잔토필-유도된 R-이성질체를 사용하는데, 이것은 β-크립토잔틴 및 다른 잔토필(예컨대, 루테인 및 제아잔틴)이 이들에 대한 시각적 "비타민 A"의 형태로서 작용할 수 있는 반면, 카로텐(예컨대, 베타-카로텐)은 그러하지 않다는 것을 의미한다.
문헌(Kaplan et al., Clin Physiol Biochem 1990, 8, 1) 및 문헌(Schmitz et al., J Nutr 1991, 121, 1613)에 따르면, 인간에서 루테인 및 제아잔틴은 친유성 조직에서 축적되고 지단백질에 의해 운반된다.
카로테노이드들의 장 흡수 및 조직 분포. 카로테노이드들의 흡수 및 분포는 가장 가능하게는 그들의 친유성 때문에 복잡하고 고도로 변화가능하다(Castenmiller, J.J. Annu Rev Nutr 1998;18:19). 이것은 장 성분 담즙산, 효소, 예컨대, 에스터라제(esterase), 장세포 내의 수용체 및 지단백질 내로의 포함, 혈장 또는 림프 내로의 분비 및 지단백질들 사이의 분포 및 조직에의 전달을 수반한다. 문헌(Greene, C.M. Nutr Metab (Lond) 2006;3:-6)의 저자들(Greene et al.)은 루테인 및 제아잔틴 혈장 농도와 HDL 크기 사이의 관계를 인지하였고 이 카로테노이드들이 지단백질 표면에 위치하기 때문에 입자 리모델링 동안 교환할 수 있는 반면, HDL은 다른 지단백질과 상호작용한다고 추측하였다. 또한, 개별 유전적 특성에 따라 카로테노이드에 대한 맞춤형 식이 지침을 제안한 문헌(Borel P, Mol Nutr Food Res 2012 February;56(2):228)의 저자(Borel)에 의해 검토된 바와 같이 유전적 변이가 카로테노이드 생체이용성에서의 개체간 변동성에 관여한다. 다양한 제제들을 사용하여 루테인의 생체이용성을 증가시키기 위한 여러 시도들이 공개되었다. 알(egg)로부터의 생체이용성이 만족스러운 듯 보이지만, 혈장 콜레스테롤에서의 동시적인 증가는 다수의 환자들에서 적절하지 않을 수 있다(Thurnham, D.I. Nutr Res Rev 2007 December;20(2):163).
장 흡수에서의 ABCA1 및 예비-베타 HDL의 구체적인 역할. HDL 결핍 증후군의 첫 번째 동물 모델은 추후에 ABCA1 기능에 영향을 미치는 것으로 발견된 Z-연관 돌연변이를 가진 닭에서 기재되어 있다(Poernama, F. J Lipid Res 1990 June;31(6):955). 문헌(Attie, A.D. J Lipid Res 2002 October;43(10):1610)의 저자들(Attie et al.)은 WHAM 닭의 ABCA1 유전자에서 E89K 돌연변이를 확인하였고, 이 동물 모델은 ABCA1이 콜레스테롤을 장세포의 기저측 표면으로부터 예비-베타/약하게 지질화된 ApoA1로 유출시키는 것을 조절한다는 직접적인 증거를 제공하였다(Mulligan, J.D. J Biol Chem 2003 April 11;278(15):13356). 예비-베타 HDL의 역할은 성숙 HDL의 주입이 약하게 지질화된 천연 apoA1의 부재를 보상하지 않기 때문에 장 수준의 잔토필 흡수에서 아마도 속도 제한 단계이다(Mulligan, J.D. J Biol Chem 2003 April 11;278(15):13356). 본 발명자들은 CETP 활성에 의해 예비-베타 HDL로 효율적으로 리모델링된 HDL(Niesor, E.J. 2010 J Lipid Res 2010 December;51(12):3443)이 장세포에 의한 천연 HDL의 장 지질화의 과정에 관여하고 미량의 식물 유래 스테롤(파이토스테롤)도 이 과정에 의해 흡수된다(Niesor, E.J. Atherosclerosis 2011 December;219(2):761)는 가설을 세웠다. 본 발명자들은 CETP가 인간 혈장에서 HDL 리모델링 및 예비-베타-HDL 형성의 주성분이고 CETP 조절제, 예컨대, 달세트라핍(Dalcetrapib)이 HDL 리모델링에 관여된 CETP 활성을 향상시킬 수 있다는 것을 이미 밝혔다(Niesor, E.J. 2010 J Lipid Res 2010 December; 51(12):3443). 이것은 혈장에서의 예비-베타 HDL 형성의 증가, 장세포의 기저측 ABCA1에 의한 지질화 및 궁극적으로 카로테노이드 흡수의 증가를 유발할 것이다. 이 현상은 비-선택적/완전한 CETP 억제제, 예컨대, 토르세트라핍(torcetrapib)을 사용한 경우 관찰되지 않았다. 망막 수준에서 일어나는 예비-베타 HDL의 동일한 증가는 문헌(Ishida, B.Y. Br J Ophthalmol 2006 May;90(5):616)에 기재된 바와 같이 과량의 콜레스테롤 및 산화된 지질의 유출을 증가시킬 수 있다.
모든 CETP 억제제들이 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증(histoplasmosis), 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD)의 예방, 치료, 진행 감소 또는 지연, 및/또는 감소를 위해 혈장 및 조직 잔토필을 증가시키는 데에 유용한 것은 아님이 본 발명에 따라 발견되었다. CETP 조절제, 예컨대, S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐] 2-메틸티오프로피오네이트는 눈 질환, 특히 AMD의 예방, 치료 및/또는 감소에 유용하다.
2가지 상이한 화학적 클래스들로부터의 CETP 억제제가 개발되었고 후기 임상적 개발에 도달하였다는 것이 실제로 입증되었다. 첫 번째 클래스는 인간에서 혈장 HDL-C를 130% 이하만큼 상승시키는 것으로 밝혀진 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠 유도체, 예컨대, 토르세트라핍(Clark RW, . Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(3):490-7) 및 아나세트라핍(anacetrapib)인 강력한 CETP 억제제이다(Krishna R, Clin Pharmacol Ther. 2008 Dec;84(6):679-83). 토르세트라핍의 III 기 사망률/이환율 연구는 CETP 억제와 무관한 표적-이탈 효과(Barter PJ, N Engl J Med. 2007;357(21):2109-22)로 인한 증가된 CV 및 비-CV 사망 및 부작용으로 인해 조기에 종결되었다(Forrest MJ, Br J Pharmacol. 2008;154(7):1465-73, Hu X, Endocrinology. 2009;150(5):2211-9). 두 번째 화학적 클래스는 "CETP 조절제", 예컨대, 인간에서 600 mg의 용량에서 HDL-C를 36% 이하만큼 상승시키고(Stein EA, Am J Cardiol. 2009;104(1):82-91) CVD 환자에 대한 무효능으로 인해 III 기 결과 연구에서 중단된 S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐] 2-메틸티오프로피오네이트로 표시되는 벤젠티올 유도체이다.
효능 이외에, 상기 두 화학적 클래스들로부터 유래된 화합물에 의한 CETP 억제의 기작도 상이할 가능성이 있다. 토르세트라핍과 CETP의 결합은 지단백질에 대한 그의 친화성을 증가시키고 CETP와 지단백질, 예컨대, HDL 사이의 불활성 고친화성 복합체의 형성을 유도한다(Clark RW, J Lipid Res 2006;47: 537-552). CETP 억제제 항체 TP2((Swenson TL, J Biol Chem 1989; 264:14318-26)에 의해 유도된 복합체와 유사한 CETP-지단백질 복합체는 상이한 지단백질 입자들 사이에 중성 지질을 효율적으로 교환할 수 없다. CETP 조절제, 예컨대, S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐] 2-메틸티오프로피오네이트가 CETP 활성을 감소시키는 정확한 기작은 밝혀져 있지 않지만, 작용 방식이 위장관 및 혈장에서 비-특이적 에스터라제에 의해 절단됨으로써 CETP와 결합된 다이설파이드의 형성을 가능하게 하는, S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐] 2-메틸티오프로피오네이트의 활성 대사물질인 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 (2-머캡토-페닐)-아미드의 벤젠티올 모이어티(moiety)와 CETP의 시스테인 13(Cys13) 사이의 직접적인 특이적 상호작용을 수반한다는 것이 제안되었다(Okamoto H, Nature 2000; 406(6792):203-207).
상기 두 클래스의 화합물들이 상이한 작용 기작을 갖는 듯하기 때문에 이들을 구별하는 것은 흥미롭다. 따라서, 시험관내에서 또는 생체외에서 CETP 조절제, 예컨대, S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐] 2-메틸티오프로피오네이트, 비스[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]페닐] 다이설파이드 또는 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 (2-머캡토-페닐)-아미드 및 이의 전구약물 유도체를 모든 다른 CETP 억제제들, 특히 강력한 CETP 억제제, 예컨대, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠 유도체(즉, 토르세트라핍 및 아나세트라핍)로부터 구별할 필요성이 존재한다.
따라서, CETP 조절제는 CETP의 콜레스테릴 에스터 전달 활성을 감소시키고 CETP-유도된 HDL 리모델링을 증가시켜, 상승된 수준의 예비-베타/생성초기 HDL 입자를 유발하는 화합물로서 정의된다(Niesor JLR and Maugeais et al BBA Lipids).
본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한 CETP 조절제, 및 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD를 예방하고 지연시키고 호전시키는 그의 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 방지, 치료, 예방 및/또는 감소를 위한 치료 활성 물질로서 사용되기 위한 CETP 조절제를 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한 CETP 조절제, 구체적으로 5-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 및 크로스포비돈(구체적으로, 미분화된 크로스포비돈)을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한, 하나 이상의 카로테노이드와 함께 CETP 조절제를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이때 구체적으로 카로테노이드는 잔토필로부터 선택되고, 보다 구체적으로 한 카로테노이드는 루테인이고, 가장 구체적으로 카로테노이드는 루테인 및 제아잔틴의 한 입체이성질체(보다 구체적으로 제아잔틴)이다. 상기 조성물은 구체적으로 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한 기능식품 조성물 또는 약학 조성물이다.
본 발명에 따른 구체적인 실시양태에서, 눈 질환은 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 연령 관련 황반 변성(AMD), 구체적으로 AMD이다.
도 1은 햄스터 사육 FLORAGLO 연구 a에서 혈장 및 간 루테인 및 제아잔틴 수준에 대한 달세트라핍(Dal)의 영향을 보여준다.
도 2는 햄스터 사육 FLORAGLO 연구 a에서 안배(eyecups) 루테인 및 제아잔틴 수준에 대한 달세트라핍(Dal)의 영향을 보여준다.
도 3은 햄스터 사육 FLORAGLO 연구 b에서 혈장 및 간 루테인 및 제아잔틴 수준에 대한 달세트라핍(Dal) 및 아나세트라핍(Ana)의 영향을 보여준다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 하기 용어들은 하기 제공된 의미를 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 용어는 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 화합물은 임의적으로 2개 이상의 이러한 화합물들의 조합물 등을 포함한다.
"CETP 조절제"는 일단 CETP 폴리펩타이드에 결합된 CETP 폴리펩타이드의 입체구조적 변화를 유도함으로써 (표준 전달 분석에 의해 평가된) CETP 활성을 조절하는 화합물을 지칭하고, 이때 상기 입체구조적 변화는 아래에 기재된 바와 같이 측정된다. 이러한 특이적 상호작용은 CETP의 콜레스테릴 에스터 전달 활성이 HDL 입자들 사이에 진행되게 하고 생성초기 예비-베타 HDL의 CETP-유도된 생성을 증가시킨다.
바람직하게는, CETP 조절제는 CETP 폴리펩타이드의 시스테인 13에 결합할 모든 화합물들을 지칭한다. 보다 바람직하게는, "CETP 조절제"는 S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐] 2-메틸티오프로피오네이트, 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 (2-머캡토-페닐)-아미드 및/또는 비스[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]페닐] 다이설파이드로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, "CETP 조절제"는 전구약물로서의 S-[2-[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실카보닐아미노]-페닐] 2-메틸티오프로피오네이트 또는 그의 활성 대사물질로서의 1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카복실산 (2-머캡토-페닐)-아미드이다.
용어 "희석제"는 정제 또는 캡슐의 크기를 충전시킴으로써 이것을 제조하기에 실용적이게 만들고 소비자가 사용하기에 편리하게 만드는 부형제를 지칭한다. 적합한 희석제는 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 충전제, 예컨대, 미세결정성 셀룰로스(예를 들면, 아비셀(Avicel)®), 미분화된 크로스포비돈, 셀룰로스 분말, 분무 건조된 락토스, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 이염기성 인산칼슘, 당, 당 알코올, 옥수수 전분, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 콜로이드성 이산화규소, 폴리사카라이드 및 이들의 혼합물을 포함한다.
루테인은 식물에 의해 합성되고 녹색 잎 채소, 예컨대, 시금치 및 케일에서 다량으로 발견된다. 루테인의 화학적 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
. 루테인(CAS 등록 번호 127-40-2)은 (3R,3'R,6'R)-β,ε-카로텐-3,3'-다이올로서도 공지되어 있다. (3R,3'R)-β,β-카로텐-3,3'-다이올로서도 공지된 제아잔틴(CAS 등록 번호 144-68-3)은 하기 화학적 구조를 가진다:
Figure pct00002
. 제아잔틴은 옥수수, 사프론(saffron), 울프베리(wolfberries)에 존재한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 연령 관련 황반 변성(AMD)의 경우, 약물의 유효량은 시력 상실을 감소시킬 수 있거나 예방할 수 있다. AMD 치료의 경우, 생체내 효능은 예를 들면, 하기 평가들 중 하나 이상의 평가에 의해 측정될 수 있다: 가장 잘 보정된 시력(BCVA)에서의 평균 변화를 기준부터 원하는 시간까지 평가, 기준과 비교될 때 원하는 시간에 시력에서 15개보다 더 적은 문자를 상실한 대상체들의 비율의 평가, 기준과 비교될 때 원하는 시간에 시력에서 15개 이상의 문자를 획득한 대상체들의 비율의 평가, 원하는 시간에 20/2000 이하의 시력 스넬렌 대응치(Snellen equivalent)를 가진 대상체들의 비율의 평가, NEI 시각적 기능 설문의 평가, 플루오레세인 혈관조영술에 의해 평가되는, 원하는 시간에 CNV의 크기 및 CNV의 누출 양의 평가 등. "치료 용량"은 환자에 대한 치료 효과를 나타내는 용량이고, 준치료(subtherapeutic) 용량은 치료받는 환자에 대한 치료 효과를 나타내지 않는 용량이다.
"안내 신생혈관 질환"은 눈 혈관신생을 특징으로 하는 질환이다. 안내 신생혈관 질환의 예에는 예를 들면, 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 연령 관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 등이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "항체"는 전체 항체 및 항체 단편을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 형태의 항체 구조물들을 포괄한다. 본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 인간화된 항체, 키메라 항체 또는 더 유전적으로 조작된 항체이되, 상기 항체는 CETP 폴리펩타이드의 에피토프에 결합해야 하고, 이때 상기 에피토프는 CETP:CETP 조절제 복합체 형태 또는 CETP 천연 형태에서 항체에 유일하게 접근가능하다(노출된다).
"항체 단편"은 전장 항체의 부분, 바람직하게는 이의 가변 도메인, 또는 적어도 이의 항원 결합 부위를 포함한다. 항체 단편의 예에는 다이아바디(diabody), 단일 쇄 항체 분자, 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함된다. scFv 항체는 예를 들면, 문헌(Houston, J.S., Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96)에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "단일클론 항체"는 단일 아미노산 조성의 항체 분자들의 제제를 지칭한다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 폴리펩타이드 결정인자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 에피토프 결정인자는 분자의 화학적 활성 표면 기, 예컨대, 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐을 포함하고, 특정 실시양태에서 특정 3차원 구조적 특성 및/또는 특정 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합되는 항원의 영역이다.
"CETP:CETP 조절제 복합체"는 CETP 폴리펩타이드와 본원에 기재된 CETP 조절제의 복합체 형성을 지칭한다. 바람직하게는, "CETP:CETP 조절제 복합체"는 시스테인 13 또는 다른 자유 시스테인에 결합하는, 바람직하게는 본원에 기재된 CETP 폴리펩타이드의 시스테인 13에 결합하는 화합물과 CETP 폴리펩타이드의 접촉으로부터 생성된다.
용어 "결합" 또는 "에 결합한다"는 2개의 분자 종들 사이의 특이적 회합 또는 다른 특이적 상호작용, 예컨대, 단백질-단백질 또는 단백질-소분자 상호작용을 지칭한다. 이러한 회합은 2개의 상호작용 분자 종들 각각 상의 특이적 결합 부위를 통해 매개된다.
용어 "결합 부위"는 그와 또 다른 분자의 특이적 결합에 직접적으로 참여하는 분자의 반응성 영역 또는 도메인을 지칭한다. 예를 들면, 단백질 상의 결합 부위를 지칭할 때, 결합은 다른 분자와 상호작용하는 특정 아미노산 서열의 존재의 결과로서 일어난다.
용어 "흡습성 중합체 부형제"는 실온(예를 들면, 약 25℃)에서 심지어 50%만큼 낮은 상대습도에서 예를 들면, 흡수 또는 흡착으로 수분을 빨아들이는 중합체 부형제를 의미한다. 수분 흡수는 예를 들면, 실온에서 동적 증기 흡착에 의해 측정된다. 한 예로서, 흡습성은 문헌(European Pharmacopoeia - 6th Edition (2008), Chapter 5.11)에 개시된 방법에 따라 측정될 수 있다. 동적 증기 흡착 기법은 생성물을 둘러싸는 증기 농도를 변경시킴으로써 일어난 질량 변화를 측정한다. 적합한 "흡습성 중합체 부형제"는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 카복시폴리메틸렌, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스아세테이트, 폴리비닐피롤리돈 가교연결된 폴리비닐피롤리돈, 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 가교연결된 카복시메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 카복시메틸 전분, 전분, 미리 젤라틴화된 전분 또는 이들의 혼합물이다. 구체적으로, "흡습성 중합체 부형제"는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로스 및 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈을 지칭한다. 실온(예를 들면, 약 25℃)에서 "물에 용해되지 않는 흡습성 중합체"의 예에는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시폴리메틸렌, 에틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트, 가교연결된 폴리비닐피롤리돈, 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말 및 전분이 포함된다.
용어 "수퍼-붕해제(Super-disintegrant)"는 물과의 접촉 시 매우 신속히 팽창되는 붕해제를 지칭한다. 일반적으로 말하자면, 수퍼-붕해제는 동일한 효과를 수득하기 위해 표준 붕해제의 극소량으로 사용될 수 있는 붕해제이다. 수퍼-붕해제의 예에는 가교연결된 카복시메틸 셀룰로스 나트륨(크로스카멜로스 나트륨으로서도 공지되어 있음), 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교연결된 폴리비닐 피롤리돈(크로스포비돈으로서도 공지되어 있음)이 포함된다. 크로스카멜로스 나트륨은 상표명 Ac-Di-Sol® 하에 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)으로부터 상업적으로 입수가능하고 상표명 프리멜로스(Primellose)® 하에 아베베 코포레이션(Avebe Corp.)으로부터 상업적으로 입수가능하다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 상표명 엑스플로탭(Explotab)® 하에 펜웨스트 파마슈티칼스 컴파니(Penwest Pharmaceuticals Co.)로부터 상업적으로 입수가능하고 상표명 프리모젤(Primojel)® 하에 아베베 코포레이션으로부터 상업적으로 입수가능하다. 크로스포비돈은 상표명 콜리돈(Kollidon)® CL 하에 바스프 코포레이션(BASF Corp.)으로부터 상업적으로 입수가능하고 상표명 폴리플라스돈(Polyplasdone)® 하에 인터내셔날 스페셜티 케미칼스 코포레이션(International Specialty Chemicals Corp.)으로부터 입수가능하다. 크로스카멜로스는 상표명 다이솔셀(DISOLCEL)® 하에 밍타이 케미칼 컴파니 리미티드(Mingtai Chemical Co. Ltd)로부터도 상업적으로 입수가능하고 상표명 비바졸(Vivasol)® 하에 제이 레텐마이에르 및 죄네 게엠베하 + 컴파니(Rettenmaier & Sohne GmbH + Co)(JRS)로부터도 상업적으로 입수가능하다. 가장 바람직한 수퍼-붕해제는 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스포비돈이다.
용어 "수불안정성"은 가수분해 민감성 작용기, 예컨대, 에스터, 아미드 또는 티오에스터의 존재를 의미한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 있어서 CETP 조절제와 카로테노이드, 보다 구체적으로 잔토필, 예컨대, 단독으로 또는 함께 사용되는 루테인, 트랜스-제아잔틴, 메소-제아잔틴 및 아스타잔틴의 조합물의 양성 상호작용을 보여준다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 있어서 CETP 조절제와 카로테노이드, 보다 구체적으로 잔토필, 예컨대, 단독으로 또는 함께 사용되는 루테인, 트랜스-제아잔틴, 메소-제아잔틴 및 아스타잔틴의 조합물의 상승작용을 보여준다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 모든 백분율은 조성물의 총 중량의 중량 %로 제공된다.
구체적인 실시양태에서, "CETP 조절제"는 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트, 달세트라핍 또는 하기 화학식 I의 화합물로서도 공지되어 있는 티오이소부티르산 S-(2-{[1-(2-에틸-부틸)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-페닐)에스터이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트는 인간(de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002)) 및 토끼(Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002); and Okamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000))에서 CETP 활성의 조절제인 것으로 밝혀졌다. S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트는 인간(상기 문헌(de Grooth et al.)) 및 토끼(상기 문헌(Shinkai et al.); 상기 문헌(Kobayashi et al.); 상기 문헌(Okamoto et al.))에서 혈장 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 뿐만 아니라, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트는 인간(상기 문헌(de Grooth et al.)) 및 토끼(상기 문헌(Okamoto et al.))에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트뿐만 아니라, 상기 화합물을 제조하고 사용하는 방법도 유럽 특허 제EP1020439호, 문헌(Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)), 또는 국제 특허출원 공개 제WO2007/051714호, 제WO2008/074677호 또는 제WO2011/000793호에 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 조절제(예를 들면, 화학식 I의 화합물)은 결정성 또는 비결정성 형태, 보다 바람직하게는 결정성 형태의 고체이다. 구체적인 실시양태에서, S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트는 결정성 형태 A로 존재한다.
형태 A는 약 7.9o, 8.5o, 11.7o, 12.7o, 17.1o, 18.0o, 18.5o, 20.2o, 22.1o 및 24.7o ± 0.2o에서 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴, 구체적으로 7.9o, 11.7o, 17.1o 및 18.5o(± 0.2o)의 회절 2쎄타 각도에서 관찰된 XRPD 피크를 특징으로 한다.
임의의 특정 이론에 의해 구속되고자 하지 않지만, 환자의 체내에서 화합물 I은 혈장, 간 및/또는 소장에서 가수분해되어 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]티올(본원에서 화합물 II로서 지칭됨)을 형성한다는 가설이 세워진다. 저분자량 티올 성분(즉, R-SH), 예컨대, 시스테인 및 글루타티온, 및 고분자량 티올 성분(즉, Prot-SH), 예컨대, 펩타이드 및 단백질(예를 들면, 효소 및 세포막)이 분자 사이에 또는 내에 산화된 다이설파이드 결합 10(S-S 결합)을 함유하는 혼합된 다이설파이드로서 체내에 존재한다는 것은 공지되어 있다(예를 들면, 문헌(Shimade et al., J Chromatogr. B, 659, 227 (1994)) 참조). 따라서, 환자의 체내에서 화합물 II는 저분자량 또는 고분자량 티올과 접합되어 혼합된 다이설파이드를 생성하거나 화합물 II의 이량체를 생성한다는 가설이 세워진다. 이들 형태들이 화합물 II를 통해 서로 산화-환원 평형으로 존재하기 때문에, 이들 형태들 전부뿐만 아니라 화합물 II도 총체적으로(그러나, 전적으로는 아님) 고려되고, 이하에서 화합물 I의 활성 형태로서 지칭된다. 하기 반응식은 전술된 가설을 묘사한다.
Figure pct00004
화합물 I의 투여가 본 발명의 특히 바람직한 실시양태이지만, 본 발명은 화합물 I의 활성 형태를 생성할 다른 화합물, 즉 화합물 I의 활성 형태의 다른 전구약물의 투여도 고려한다. 예를 들면, 이러한 전구약물은 상이한 머캡토 보호 기를 갖지만 여전히 환자의 체내(즉, 생체내)에서 화합물 I의 활성 형태(예를 들면, 화합물 II)의 형성을 야기하는 화합물일 수 있다. 용어 "머캡토 보호기"는 통상적으로 사용되는 머캡토 보호기(예를 들면, 문헌(Wolman, The Chemistry of the Thiol Group, D. Patai, Ed., Wiley-Interscience, New York, 1974)에 기재됨)를 지칭한다. 생체내에서 해리될 수 있는 임의의 유기 잔기가 특정 제한 없이 사용될 수 있다. 특히 적합한 머캡토 보호기의 예는 미국 특허 제6,426,365호에 기재되어 있다. 본 발명은 화합물 I의 활성 형태를 생성하도록 화합물 I'(이때, R'는 이소프로필 기 이외의 유기 잔기를 표시함)의 투여도 고려한다.
Figure pct00005
추가로, 생체내에서 화합물 II와 평형 상태에 있는 것으로 생각되는 화합물 III, IV 및 V(이때, R은 유기 잔기를 표시하고, Prot는 펩타이드 또는 단백질을 표시함)는 유사하게 환자에게 직접적으로 투여될 수 있다.
콜레스테롤 에스터 전달 단백질(CETP)의 입체구조에서의 변화를 평가하는 방법은
- CETP 폴리펩타이드 내의 에피토프에 결합하여 입체구조적 변화를 유도하는 CETP 조절제로 치료받은 환자로부터 혈장 샘플을 채취하는 단계; 및
- CETP:CETP 조절제 복합체에 결합하거나 결합하지 않는 항체의 능력을 측정하는 단계로서, 이때 상기 항체가 CETP 폴리펩타이드의 에피토프에 결합하고, 상기 에피토프가 CETP:CETP 조절제 복합체 형태 또는 CETP 천연 형태에서 상기 항체에 유일하게 접근가능한(노출된) 것인, 단계
를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 JHC-1일 수 있다. JHC-1 항체는 일본 담배로부터 입수될 수 있다.
문헌(Takahashi H, Biochem Biophys. Res. Commun 2001, 27, 283, 118)의 개시에 따라 페닐 세파로스 HP 컬럼(아머샴 파마샤 바이오텍(Amersham Pharmacia Biotech)) 및 리소스(Resource) Q 컬럼(아머샴 파마샤 바이오텍) 크로마토그래피에 의해 지단백질-고갈된 건강한 인간 혈장으로부터 부분적으로 정제된 CETP에 대해 면역화된 Balb/c 마우스를 사용함으로써 생성될 수 있다.
다른 항체는 문헌(Davis et al., 1998)에 따라 CPG-OGN을 함유하는 알루미늄 하이드록사이드 겔(알하이드로겔(Alhydrogel)-2%, 브렌태그 바이오섹터(Brenntag Biosector))에서 유화된 20 ㎍의 rhCETP를 복강내로 주입받은 나발(Naval) 의학연구소(NMRI) 마우스에서 생성되었다. 동물들은 3주 간격으로 동일한 항원 제제를 사용한 4회 부스터 주사를 각각 제공받았다.
동물이 재조합 인간 CETP(rhCETP)에 대한 특이적 면역 반응을 보이자마자 즉시, 가장 우수한 반응자들을 부스팅하였고, 3일 후 비장을 회수하였고 단리된 세포를 P3-x63-AG8 골수종의 변이체인 PAI 골수종 세포와 융합시켰다(Kohler & Milstein 1975). 추가 특징규명을 위해 하기 단일클론 항체들을 선택하였다: 6/2, 6/6, 6/17.
하기 실시예들에서 6/6이 내부 검출 항체/접합체 항체로서 사용되었지만, 이것은 상기 언급된 참고문헌으로부터의 JHC2에 의해 용이하게 대체될 수 있었다. 이 항체는 문헌(Takahashi H, Biochem Biophys. Res. Commun 2001, 27, 283, 118)에 개시된 절차와 유사한 방식으로 생성되었을 것이다.
- 보다 구체적으로, 입체구조의 변화를 평가하는 방법은 효소-연결된 면역흡착 분석(ELISA) 방법일 수 있었다. 예를 들면, ELISA 방법은 다음과 같이 수행될 수 있었다:
- CETP 조절제로 치료받고 있는 환자의 혈장 샘플의 용액을 상기 항체, 특히 JHC1 또는 6/2에 적용하고,
- 항온처리하고,
- 과량을 세정하고,
- 접합된 항체, 구체적으로 JHC2 또는 6/6의 용액을 적용하고,
- 반응을 켄칭하고,
- 광학 밀도를 측정한다.
대안적으로, 입체구조 변화의 방법이 문헌(Okamoto H, Nature 2000; 406(6792):203-207)에서 발견될 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방에 유용한 "CETP 조절제"에 관한 것이다.
또 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 치료에 유용한 "CETP 조절제"에 관한 것이다.
또 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 진행을 지연시키는 데에 유용한 "CETP 조절제"에 관한 것이다.
또 다른 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 감소에 유용한 "CETP 조절제"에 관한 것이다.
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또 다른 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 감소를 위한 치료 활성 물질로서 사용되기 위한 "CETP 조절제"를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 조절제, 예컨대, 5-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 및 크로스포비돈을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 특히 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방에 유용한 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 특히 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 치료에 유용한 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 특히 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 진행 지연에 유용한 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 특히 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 감소에 유용한 약학 조성물이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 감소를 위한 치료 활성 물질로서 사용되기 위한 치료 용량의 "CETP 조절제"를 포함한다. 이와 관련하여 용어 "치료 용량"은 화합물이 치료받고 있는 질환 또는 질병과 관련된 증상 또는 상태에서의 변화를 생성한다는 것을 의미한다. 치료 용량은 질환과 관련된 증상 또는 상태에서의 점진적인 변화를 생성하는 것으로 충분하고, 증상의 완치 또는 완전한 관해가 요구되지는 않는다. 이 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 치료받고 있는 질환의 증상 또는 상태에서의 변화를 측정하기 위한 기준을 확립한 후 공지된 방법에 따라 이 기준에서의 변화를 모니터링함으로써 용량이 치료 용량인지를 용이하게 확인할 수 있다. 질환과 관련된 외부 물리적 상태, 환자 내의 영향받은 조직의 조직학적 검사, 또는 특정 세포 또는 화합물의 존재 또는 부재는 치료 효과를 평가하기 위한 객관적인 기준을 제공할 수 있다. 한 예에서, 본 발명의 방법은 AMD를 치료하는 데에 이용될 수 있고, 이때 치료 효과는 시력 상실의 예방에서의 변화에 의해 평가된다. 치료 효과의 다른 표시자는 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 용이하게 자명할 것이고 용량의 효능을 확립하는 데에 사용될 수 있다. 본원에서 "치료의 효능"이라는 제목의 단락도 참조한다.
용량은 질환 또는 질병의 치료에 적절한 임의의 시간 일정에 따라 투여될 수 있다. 예를 들면, 용량은 원하는 치료 효과 및 불리한 효과에서의 감소를 달성하기 위해 매일, 매주, 격주마다 또는 매월 단위로 투여될 수 있다. 용량은 장애의 발생 전, 동안 또는 후 투여될 수 있다. 구체적인 시간 일정은 본 발명의 방법 내에서 투약 일정을 상용적으로 조절함으로써 치료 화합물의 투여에서 통상의 기술을 가진 의사에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 제1 개별 용량 및 제2 개별 용량뿐만 아니라 후속 용량의 투여 시간 또는 횟수는 최대 치료 효과를 유지하면서 불리한 효과를 최소화하도록 조절된다. 불리한 효과의 발생은 상용적인 환자 면접에 의해 모니터링될 수 있고 투약 시간을 조절함으로써 부작용의 발생을 최소화하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 용량은 매일 일정으로 투여될 수 있다.
눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한 CETP 조절제는 다른 활성 성분과 함께 사용될 수도 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 항-VEGF 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서의 내용에서, "와 함께"는 2종의 활성 주성분들의 공-투여 또는 병용으로서 이해되어야 한다. 공-투여는 동시적 또는 거의 동시적일 수 있거나, 시간에서 수일 또는 수주, 예를 들면, 최대 4주 또는 5주까지 지연될 수 있다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 태아 단계에서의 혈관 성장, 상처 치유, 또는 결핍 혈관 공급을 가진 조직에서의 새로운 혈관의 성장을 비롯한 다수의 생리학적 과정에 관여하는 내생성 분자이다. VEGF는 종양의 성장 및 퍼짐을 가능하게 하는 종양 혈액 혈관구조의 발달 또는 궁극적으로 시력 상실에 기여하는 눈에서의 새로운 혈관의 형성과 같은 병리학적 과정에도 관여한다. 따라서, 항-VEGF 요법은 VEGF 작용을 차단함으로써 이 비정상적인 혈관 형성을 예방하는 것을 목적으로 한다.
항-VEGF 화합물의 예에는 마쿠젠(Macugen)®(페갑타닙(Pegaptanib) 나트륨), 루센티스(Lucentis)(라니비주맙(ranibizumab)), 아바스타틴(Avastatin)®(베바시주맙(bevacizumab)) RhuFab 또는 VEGF 트랩 아이(Trap Eye)가 포함된다. 따라서, 또 다른 양태에서, CETP 조절제는 연령 관련 황반 변성의 예방, 치료 및/또는 감소를 위해 항-VEGF 화합물과 함께 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생, 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소를 위한 CETP 조절제 및 하나 이상의 카로테노이드를 제공하는데, 이때 구체적으로 상기 카로테노이드는 잔토필이고, 보다 구체적으로 상기 카로테노이드는 루테인과 임의적으로 제아잔틴의 한 입체이성질체이다.
한 실시양태에서, 하나 이상의 제아잔틴 이성질체는 제아잔틴 및 메소-제아잔틴으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 루테인의 양은 0.5 내지 25 mg이고, 하나 이상의 제아잔틴 이성질체의 양은 0.1 내지 5 mg이다. 유리하게는, 루테인 및 하나 이상의 제아잔틴 이성질체는 약 5:1의 루테인:제아잔틴 이성질체 비로 조성물에 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 회합은 CETP 조절제, 루테인 및 하나 이상의 제아잔틴 이성질체의 친밀한 혼합물이다.
본 발명에 따른 "CETP 조절제" 또는 조성물은 포유동물(즉, 고양이, 개, 햄스터, 토끼, 마우스, 게르빌루스쥐, 래트, 기니 피그 또는 인간, 특히 인간(즉, 남성 또는 여성)을 치료하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명은 포유동물에서 눈 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 약학 조성물을 포유동물(바람직하게는 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물)에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 인간(즉, 남성 또는 여성)이다. 인간은 임의의 인종(예를 들면, 백인 또는 동양인)일 수 있다. 눈 질환은 바람직하게는 질환 또는 상처에 의해 야기된 퇴행성 망막 질환 또는 망막 손상, 눈의 피로, 눈의 순응 기능장애, 안정피로, 당뇨병성 망막병증 및 안구 건조증으로부터 선택되고, 이때 후자는 눈물 또는 오일 분비선 염증에 의해 야기된다. 구체적으로, 상기 방법은 질환 또는 상처에 의해 야기된 눈 손상을 앓고 있는 개체의 시력에게 이롭게 하거나 인간에서 이러한 질환을 예방하기 위해 치료 유효량의 상기 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 가장 구체적으로, 눈 질환은 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 및 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 10 중량% 내지 69 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 48 중량% 내지 55 중량%의 CETP 조절제를 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 4 중량% 내지 8 중량%의 수퍼-붕해제를 추가로 포함한다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 수퍼-붕해제는 흡습성 중합체 부형제이다. 구체적으로, 수퍼-붕해제로서 흡습성 중합체 부형제는 크로스카멜로스 나트륨이다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 또는 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한,
a) S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트,
b) 미분화된 크로스포비돈, 및
c) 크로스카멜로스 나트륨
을 포함하는 조성물을 제공한다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 10 중량% 내지 69 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 또는 이의 전구약물 화합물을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 10 중량% 내지 69 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 48 중량% 내지 55 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 또는 이의 전구약물 화합물을 포함한다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 8 중량%의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 보다 구체적으로, 특정 실시양태에서, 조성물은 5 중량% 내지 7 중량%의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은
- 10 중량% 내지 69 중량%, 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 48 중량% 내지 55 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트;
- 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 4 중량% 내지 8 중량%의 크로스카멜로스 나트륨, 및
- 30 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 34 중량% 내지 44 중량%, 보다 바람직하게는 40 중량% 내지 44 중량%의 흡습성 중합체 부형제
를 포함하고, 이때 상기 흡습성 중합체 부형제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은
a) 48 중량% 내지 55 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트;
b) 4 중량% 내지 8 중량%의 크로스카멜로스 나트륨;
c) 32 중량% 내지 41 중량%의 수불용성 흡습성 중합체; 및
d) 4 중량% 내지 5 중량%의 수용성 흡습성 중합체
를 포함한다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 흡습성 중합체 부형제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 카복시폴리메틸렌, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 가교연결된 폴리비닐피롤리돈, 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 가교연결된 카복시메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 카복시메틸 전분, 전분 및 미리 젤라틴화된 전분으로부터 선택된다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 흡습성 중합체 부형제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈이다.
약학 조성물은 임의의 적합한 방법, 예컨대, 약학 분야에서 잘 공지된 방법, 예를 들면, 문헌(Gennaro et aI., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Co., 1990), especially Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 CETP 조절제를 약학 조성물의 다른 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 API를 실질적으로 결정성 형태로 유지시키는 임의의 공지된 공정에 따라 제조될 수 있다(비결정성 형태의 소수성 API의 양은 10 중량%를 초과하지 않는다). 나아가, 본 발명의 조성물은 API를 실질적으로 결정성 형태로 유지시키는 임의의 공지된 공정에 따라 제조될 수 있다(실질적으로 비결정성 형태에서 왁스같은 경도를 가진 소수성 수불안정성 화합물의 양은 10 중량%를 초과하지 않는다). 조성물, 구체적으로 약학 조성물은 국제 특허출원 공개 제WO2004/082593호 및 제WO2012/059447호에 따라 제조될 수 있다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 2종의 희석제들은 흡습성 중합체 부형제이다. 구체적으로, 희석제로서의 흡습성 중합체 부형제는 에틸셀룰로스, 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈, 미세결정성 셀룰로스, 규화된 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 전분, 미리 젤라틴화된 전분이다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 2종 이상의 흡습성 중합체 부형제들이 존재한다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 수퍼-붕해제 및 1종 이상의 희석제 또는 2종 이상의 희석제가 흡습성 중합체 부형제이다. 보다 바람직하게는, 적어도 수퍼-붕해제 및 희석제들 중 하나는 흡습성 중합체 부형제이다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 수퍼-붕해제 및 2종의 희석제들은 흡습성 중합체 부형제이다.
본원에서 정의된 본 발명의 특정 실시양태에서, 30 중량% 이상, 바람직하게는 44 중량% 내지 50 중량%의 흡습성 중합체 부형제가 존재한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 수퍼-붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다. 구체적으로, 본 발명은 최대 6 중량%의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 흡습성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(L-HPC), 하이드록시에틸메틸 셀룰로스(HEMC), 카복시폴리메틸렌(카보머), 메틸셀룰로스(MC), 에틸셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 셀룰로스아세테이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교연결된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈(미분화된 크로스포비돈), 카복시메틸셀룰로스 나트륨(크로스카멜로스 나트륨, CMC Na), 카복시메틸셀룰로스 칼슘(크로스카멜로스 칼슘, CMC Ca), 가교연결된 카복시메틸셀룰로스(가교연결된 CMC), 미세결정성 셀룰로스(MCC), 규화된 미세결정성 셀룰로스(규화된 MCC), 셀룰로스 분말, 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 전분(옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 타피오카 전분), 미리 젤라틴화된 전분 또는 이들의 조합물로 구성된 화학적 보호 흡습성 중합체 매트릭스 정제에 매립된 하나 이상의 소수성 및 수불안정성 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 조절제 또는 이들의 조합물을 바람직하게는 유닛당 40 중량% 이상의 양으로 포함하는 물리적으로 안정한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 조성물은 하나 이상의 흡습성 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(L-HPC), 하이드록시에틸메틸 셀룰로스(HEMC), 카복시폴리메틸렌(카보머), 메틸셀룰로스(MC), 에틸셀룰로스(EC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 셀룰로스아세테이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교연결된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈(미분화된 크로스포비돈), 카복시메틸셀룰로스 나트륨(크로스카멜로스 나트륨, CMC Na), 카복시메틸셀룰로스 칼슘(크로스카멜로스 칼슘, CMC Ca), 가교연결된 카복시메틸셀룰로스(가교연결된 CMC), 미세결정성 셀룰로스(MCC), 규화된 미세결정성 셀룰로스(규화된 MCC), 셀룰로스 분말, 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 전분(옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 타피오카 전분), 미리 젤라틴화된 전분 또는 이들의 조합물로 구성된 화학적 보호 흡습성 중합체 매트릭스 정제에 매립된 적어도 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 또는 이의 전구약물 화합물 또는 이들의 조합물을 바람직하게는 유닛당 40 중량% 이상의 양으로 포함한다.
구체적으로, 본 발명에 따라, 조성물은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로스 및 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 화학적 보호 흡습성 중합체 매트릭스 정제에 매립된 하나 이상의 소수성 및 수불안정성 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 조절제를 포함한다.
구체적으로, 본 발명에 따라, 조성물은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로스 및 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 화학적 보호 흡습성 중합체 매트릭스 정제에 매립된 적어도 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 조성물은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 미세결정성 셀룰로스 및 미분화된 가교연결된 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 화학적 보호 흡습성 중합체 매트릭스 정제에 매립된 적어도 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 바람직하게는 유닛당 40 중량% 이상의 양으로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 48 중량% 내지 55 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트;
b) 12 중량% 미만의 미분화된 크로스포비돈; 및
c) 35 중량% 내지 44 중량%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨
을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a) S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트;
b) 미세결정성 셀룰로스;
c) 미분화된 크로스포비돈;
d) 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및
e) 크로스카멜로스 나트륨
을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 48 중량% 내지 55 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-에틸프로판티오에이트;
b) 24 중량% 내지 26 중량%의 미세결정성 셀룰로스;
c) 11 중량% 내지 12% 중량%의 미분화된 크로스포비돈;
d) 4% 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 및
e) 4 중량% 내지 6 중량%의 크로스카멜로스 나트륨
을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
a) 48 중량% 내지 55 중량%의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-에틸프로판티오에이트;
b) 24 중량% 내지 26 중량%의 미세결정성 셀룰로스;
c) 11 중량% 내지 12 중량%의 미분화된 크로스포비돈;
d) 4 중량% 내지 5 중량%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스;
e) 4 중량% 내지 6 중량%의 크로스카멜로스 나트륨;
f) 0 중량% 내지 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트;
g) 0 중량% 내지 1 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및
h) 0 중량% 내지 1 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트
를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 약학 조성물이다.
약학 조성물은 예를 들면, 분말 또는 과립의 형태로 예정된 양의 CETP 조절제를 각각 함유하고 특히 삼킴의 용이성을 위해 코팅된 환제, 캡슐제 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다. 구체적으로, 약학 조성물은 CETP 조절제 및 본원에서 사용되고 기재된 정제의 성분들을 포함하는 정제의 형태로 존재한다. 경구 투여를 위해, 미세한 분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 표면 활성제를 함유할 수 있고, 예를 들면, 건조된 상태의 캡슐 또는 향낭(sachet), 또는 결합제 및 윤활제가 포함될 수 있는 정제에 존재할 수 있다. 성분, 예컨대, 감미제, 풍미제, 보존제, 현탁제, 증점제 및/또는 유화제도 약학 조성물에 존재할 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본원의 조성물은 폴리비닐 알코올 기제 코트(PVA 기제 코트), 구체적으로 20 mg 이하의 PVA 기제 코트, 보다 구체적으로 15 mg PVA 기제 코트로 필름 코팅된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 100 mg 내지 600 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 구체적으로, 조성물은 150 mg 내지 450 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 보다 구체적으로, 조성물은 250 mg 내지 350 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 가장 구체적으로, 조성물은 250 mg 내지 350 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 소아과 사용을 위해 25 mg 내지 300 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 포함한다. 구체적으로, 소아과 조성물은 75 mg 내지 150 mg의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 포함한다.
효과적이기 위해, CETP 조절제는 혈액 내로 흡수되어야 한다. 효과적이기 위해 이러한 "CETP 조절제"가 규칙적으로, 예컨대, 매일 복용되어야 하기 때문에 CETP 조절제의 경구 투약이 바람직하다.
CETP 조절제는 (예를 들면, 치료 유효량을 달성하기 위해) 임의의 적합한 용량으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 환자에게 투여될 화학식 I의 화합물의 치료 유효량의 적합한 용량은 1일당 약 100 mg 내지 약 1800 mg일 것이다. 구체적으로, 바람직한 용량은 1일당 약 300 mg 내지 약 900 mg이다. 바람직한 용량은 1일당 약 600 mg이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 CETP 조절제, 루테인 및 임의적으로 제아잔틴의 하나 이상의 입체이성질체를 포함하는 키트를 제공한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 CETP 조절제, 루테인, 임의적으로 제아잔틴의 하나 이상의 입체이성질체, "리플렛(leaflet)"으로서도 공지된 처방 정보, 블리스터(blister) 팩키지 또는 병(HDPE 또는 유리) 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 바람직하게는 특히 CETP 조절제의 생체이용성을 개선하기 위해 음식물과 함께 CETP 조절제(예를 들면, 화학식 I의 화합물)를 투여하는 것에 대한, 환자에게 제공되는 조언을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물, 루테인 및 임의적으로 제아잔틴의 하나 이상의 입체이성질체를 포함하는 키트를 제공한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물, 루테인, 임의적으로 제아잔틴의 하나 이상의 입체이성질체, "리플렛"으로서도 공지된 처방 정보, 블리스터 팩키지 또는 병(HDPE 또는 유리) 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 바람직하게는 특히 CETP 조절제의 생체이용성을 개선하기 위해 음식물과 함께 CETP 조절제(예를 들면, 화학식 I의 화합물)를 투여하는 것에 대한, 환자에게 제공되는 조언을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 및 조성물 중량을 기준으로 30 중량% 이상의 흡습성 중합체 부형제를 포함하는 조성물, 루테인, 임의적으로 제아잔틴의 하나 이상의 입체이성질체, 처방 정보, 블리스터 팩키지 또는 병 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 키트를 제공하고, 이때 처방 정보는 음식물과 함께 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트를 투여하는 것에 대한, 환자에게 제공되는 조언을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물을 포함하는 정제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 눈 질환, 예컨대, 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염, 안내 신생혈관 질환, 구체적으로 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 또는 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 조성물을 제공하고, 이때 구체적으로 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트는 100 mg 내지 1800 mg, 구체적으로 300 mg 내지 900 mg, 보다 구체적으로 600 mg의 1일 용량으로 투여되고, 보다 구체적으로 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)-사이클로헥실]-카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트가 음식물과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 특징 및 실시양태는 그의 의도된 범위를 한정하기 위해 제공되기보다는 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 하기 실시예로부터 자명해질 것이다.
실시예 A:
STOE STADI P 회절계(Cu K 알파 방사선 공급원, 일차 모노크로메이터(monochromator), 위치 민감성 검출기, 각도 범위 3o 내지 42o 2쎄타, 약 60분 총 측정 시간)를 이용하여 투과 기하구조로 주위 온도에서 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 결정성 형태 A의 XRPD 패턴을 기록하였다. 샘플을 제조하고 물질의 추가 프로세싱(예를 들면, 분쇄 또는 체질) 없이 분석하였다.
Figure pct00006
실시예 1: 골든 사이리안(Golden Syrian) 햄스터 연구 a:
재료 및 방법
4.5% 지방 및 0.05% 콜레스테롤 및 코코넛 오일(70 g/kg 건조 식품)을 함유하는 표준 설치류 음식물을 14일 동안 햄스터(7주령)에게 공급하였다. 2주의 공급 후, 햄스터들을 10마리의 동물들로 구성된 2개의 실험군들에 배정하고 0.1%(중량:중량) FLORAGLO(루테인 5.2%, 제아잔틴 0.5%, 디에스엠 뉴트리셔날 프로덕츠(SM Nutritional Products))로 보충되기 전과 동일한 음식물을 제공하였다: 군 1은 치료를 제공받지 않았고, 군 2는 달세트라핍을 0.375% 음식물 혼합물(약 400 mg/kg)로서 제공받았다.
14일의 치료 및 4시간의 금식 후, 혈장, 간 및 눈을 채취하고 분석할 때까지 동결된 상태로 보관하였다. 크립토잔틴을 내부 표준물로서 사용하여 HPLC-MS로 2마리의 햄스터들의 혈장, 간 및 풀링된 안배에서 루테인 및 제아잔틴 수준을 측정하였다. 혈장 샘플을 BHT의 존재 하에서 어두운 환경에서 헥산/에틸 아세테이트로 직접적으로 추출하였다. 프리셀라이스(Precellys) 조직 균질화기에서 적절한 용매를 사용하여 BHT의 존재 하에서 간 샘플 및 풀링된 안배(n=4)를 먼저 균질화한 후, 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 추출 전에 비누화하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 모든 유기층들을 건조하고 0.1%를 함유하는 메탄올에서 재구성하였다. ACCLAIM C30 RP 컬럼(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 레이나크 소재) 상의 액퀴티(Acquity) I-클래스 UPLC(워터스 아게(Waters AG), 바덴-다트빌 소재)에 커플링된 APCI 모드의 워터스 TQ-S 상에서 HPLC-MS를 달성하였다.
결과
달세트라핍 치료 후 혈장, 간 및 안배에서의 변화
Figure pct00007
달세트라핍은 혈장, 간 및 안배 루테인 수준을 +55.7% p<0.0019, +107% p< 및 +165% p<0.009까지 유의하게 증가시켰고 제아잔틴 수준을 +164% p<0.0002, +222.9% p<0.0002 및 +114% p<0.0088까지 유의하게 증가시켰다.
실시예 2: 골든 사이리안 햄스터 연구 b:
재료 및 방법
4.5% 지방 및 0.05% 콜레스테롤 및 코코넛 오일(70 g/kg 건조 식품)을 함유하는 표준 설치류 음식물을 14일 동안 햄스터(7주령)에게 공급하였다. 2주의 고지방 음식물 공급 후, 햄스터들을 각각 혈장 지질 수준에 근거하여 10마리의 동물들로 구성된 3개의 실험 치료군들에 배정하고 0.1%(중량:중량) FLORAGLO(연구 2의 경우와 동일한 조성) 및 치료 부재(군 1), 0.320%(중량:중량, 약 300 mg/kg, 군 2)의 달세트라핍 또는 0.024%(중량:중량, 약 25 mg/kg, 군 3)의 아나세트라핍으로 보충되기 전과 동일한 음식물을 제공하였다.
14일의 치료 후, 연구 a에 기재된 바와 같은 루테인 및 제아잔틴 분석을 위해 혈장 및 간을 채취하였다.
결과
달세트라핍 및 아나세트라핍 치료 후 혈장 및 간에서의 변화
Figure pct00008
상기 두 생체내 연구들로부터 달세트라핍 치료가 보호 항산화제 식이 잔토필, 예컨대, 루테인 및 제아잔틴의 장 흡수 및 조직 분포를 증가시킨다는 결론을 내릴 수 있다.
측정된 추가 변수
Figure pct00009

Claims (33)

  1. 눈 질환의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 사용되기 위한 콜레스테롤 에스터 전달 단백질(CETP) 조절제.
  2. 제1항에 있어서,
    눈 질환의 치료에 사용되는 CETP 조절제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    눈 질환이 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염 또는 안내 신생혈관 질환인, CETP 조절제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈 질환이 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증(histoplasmosis), 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 또는 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD인, CETP 조절제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 화합물과 함께 사용되는 CETP 조절제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-VEGF 화합물이 마쿠젠(Macugen), 루센티스(Lucentis) 또는 아바스타틴(Avastatin)인, CETP 조절제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 카로테노이드(carotenoid)와 함께 사용되는 CETP 조절제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    카로테노이드가 잔토필(xanthophyll)인, CETP 조절제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    루테인(lutein), 제아잔틴(zeaxanthin)의 한 입체이성질체 또는 이들의 혼합물과 함께 사용되는 CETP 조절제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    루테인 및 임의적으로 제아잔틴의 한 입체이성질체와 함께 사용되는 CETP 조절제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트인 CETP 조절제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    생체내에서 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]티올을 형성하는 전구약물인 CETP 조절제.
  13. CETP 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, 눈 질환을 예방하고 지연시키고 호전시키는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    CETP 조절제를 투여하는 단계를 포함하는, 눈 질환을 치료하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    눈 질환이 백내장, 각막 혼탁(불투명화), 녹내장, 포도막염 또는 안내 신생혈관 질환인, 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    눈 질환이 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 또는 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD인, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-VEGF 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-VEGF 화합물이 마쿠젠, 루센티스 또는 아바스타틴인, 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 카로테노이드, 구체적으로 하나 이상의 잔토필, 보다 구체적으로 루테인 및 임의적으로 제아잔틴의 한 입체이성질체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    CETP 조절제가 5-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트인, 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    CETP 조절제가 생체내에서 S-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐]티올을 형성하는 전구약물인, 방법.
  22. 눈 질환의 예방, 치료, 진행 지연 및/또는 감소에 유용한, 5-[2-([[1-(2-에틸부틸)사이클로헥실]카보닐]아미노)페닐] 2-메틸프로판티오에이트 또는 이의 전구약물 화합물 및 크로스포비돈을 포함하는 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    하나 이상의 카로테노이드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    카로테노이드가 잔토필인, 약학 조성물.
  25. 제21항에 있어서,
    루테인, 제아잔틴의 한 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-VEGF 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-VEGF 화합물이 마쿠젠, 루센티스 또는 아바스타틴인, 약학 조성물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈 질환이 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 또는 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD인, 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 CETP 조절제, 루테인 및 임의적으로 제아잔틴의 하나 이상의 입체이성질체를 포함하는 키트.
  30. 제29항에 있어서,
    리플렛(leaflet)으로서도 공지된 처방 정보, 블리스터(blister) 팩키지 또는 병(HDPE 또는 유리) 및 용기를 추가로 포함하는 키트.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    눈 질환이 증식성 망막병증, 맥락막 혈관신생(CNV), 당뇨병성 및 다른 허혈-관련 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 병리학적 근시, 폰힙펠-린다우병, 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 각막 혈관신생, 망막 혈관신생 또는 연령 관련 황반 변성(AMD), 보다 구체적으로 AMD, 가장 구체적으로 건식 AMD인, 키트.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    눈 질환이 연령 관련 황반 변성인, 키트.
  33. 본원에서 전술된 발명.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105164276B (zh) 2013-03-27 2020-01-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于预测对于治疗的响应性的遗传标记
ES2825675T3 (es) 2014-07-30 2021-05-17 Hoffmann La Roche Marcadores genéticos para predecir la reactividad al tratamiento con un agente que aumenta las HDL o que imita las HDL

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO2003063848A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Dsm Ip Assets B.V. Lutein/zeaxanthin for glare protection
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
US7435849B2 (en) 2005-10-31 2008-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the production of acid chlorides
US8212063B2 (en) 2006-05-10 2012-07-03 Omniactive Health Technologies Limited Xanthophyll composition containing trans, meso-zeaxanthin, trans, R, R-zeaxanthin and trans, R, R-lutein useful for nutrition and health care and a process for its preparation
EP1935867A1 (en) 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
WO2009129859A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Compositions and methods for maintaining, strengthening, improving, or promoting eye health
WO2010074940A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Alcon Research, Ltd. Compositions and nutritional supplements for improving ocular health and reducing ocular inflammatory response
US20110004011A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process
BR112013010704B8 (pt) 2010-11-04 2021-11-09 Hoffmann La Roche Composição compreendendo s-[2-([[1-(2-etil-butil)-ciclohexil]-carbonil]amino)fenila]2-metilpropanotioato e croscarmelose de sódio
US9320759B2 (en) * 2011-01-25 2016-04-26 Nestec S.A Methods and compositions for treating, reducing or preventing deterioration of the visual system of animals
US20120301439A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 Washington University Inhibition of choroidal neovascularization
KR102177437B1 (ko) * 2012-08-21 2020-11-12 옵코 파마슈티칼스, 엘엘씨 리포좀 제제

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