KR20160052020A - 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 제조방법 - Google Patents

3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액 중에서, 3,5-디플루오로페놀과 브로모- 혹은 클로로-프로피온산과의 반응을 수행하는 것을 포함하는 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 개선된 제조방법을 제공한다.

Description

3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 제조방법{Process for preparing 3-(3,5-difluorophenoxy)propionic acid}
본 발명은 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산은 다양한 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredients, APIs)의 제조를 위한 중간체로서 유용한 화합물이다. 예를 들어, 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 인돌 유도체(WO 2009/156072), 위산분비 억제를 위한 벤즈이미다졸 유도체(WO 2008/151927), CCK2 매개 질환 치료를 위한 퀴녹살린 유도체(US 2005/0038032) 등의 합성을 위한 중간체로서 유용하다.
WO 2009/156072, WO 2008/151927, 및 US 2005/0038032는 각각 하기 반응식 1 내지 3에 나타낸 바와 같은 합성방법을 개시하고 있다.
<반응식 1: WO 2009/156072>
Figure pat00001
<반응식 2: WO 2008/151927>
Figure pat00002
<반응식 3: US 2005/0038032>
Figure pat00003
상기 반응식 1 내지 3에 따른 제조방법은 모두 2 단계의 반응 공정 수행을 필요로 하므로 산업적 규모의 대량생산에 적합하지 않다. 특히, 각각의 반응 공정의 수행을 통하여 얻어지는 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 수율은 각각 43.9 %(반응식 1), 35.2 %(반응식 2), 및 26.3 %(반응식 3)로 매우 낮은 문제가 있다.
한편, WO 2013/010453은 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산과 유사한 화합물인 3-(3,4-디플루오로페녹시)프로피온산을 3,4-디플루오로페놀과 3-브로모프로피온산과의 반응에 의해 제조하는 방법을 개시한 바 있으며(반응식 4 참조), WO 2006/066756은 3-플루오로페놀을 3-브로모프로피온산과 반응시켜 3-(3-플루오로페녹시)프로피온산을 제조하는 방법을 개시한 바 있다(반응식 5 참조)
<반응식 4: WO 2013/010453>
Figure pat00004
<반응식 5: WO 2006/066756>
Figure pat00005
상기 반응식 4 및 5에 따른 제조방법은 1 단계의 반응 공정에 의해 수행되는 장점이 있다. 그러나, 각각의 반응 공정의 수행을 통하여 얻어지는 생성물의 수율은 각각 26 %(반응식 4) 및 31 %(반응식 5)로 매우 낮은 문제가 있다.
본 발명자는 다양한 APIs의 제조를 위한 중간체로서 유용한 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산을 1단계의 반응공정을 통하여 높은 수율로 제조할 수 있는 개선된 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자는 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액 중에서, 3,5-디플루오로페놀과 브로모- 혹은 클로로-프로피온산과의 반응을 수행할 경우, 1단계의 반응 공정을 통하여 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 수율을 적어도 60 % 이상으로 현저하게 높일 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액을 사용하는 것을 포함하는 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액 중에서, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 염기와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure pat00006
<화학식 2>
Figure pat00007
<화학식 3>
Figure pat00008
식 중, R은 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액은 NaCl 수용액, KCl 수용액, 또는 MgCl2 수용액일 수 있다. 상기 NaCl 수용액, KCl 수용액, 또는 MgCl2 수용액은, 서로 독립적으로, 2 w/w% 수용액 내지 포화 수용액일 수 있다.
일 구현예에서, R이 염소일 경우, 상기 반응은 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, R이 브롬일 경우, 상기 반응은 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 화학식 3의 화합물 1.2 내지 1.6 당량을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물일 수 있으며, 예를 들어 NaOH, KOH, 및 Ca(OH)2 로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 의해, 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액 중에서, 3,5-디플루오로페놀과 브로모- 혹은 클로로-프로피온산과의 반응을 수행할 경우, 1단계의 반응 공정을 통하여 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 본 발명에 따른 제조방법은 현저하게 증가된 수율, 즉 적어도 60 % 이상이 높은 수율로 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산을 제조할 수 있다.
본 발명은 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액 중에서, 3,5-디플루오로페놀과 브로모- 혹은 클로로-프로피온산과의 반응을 수행하는 것을 포함하는 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산의 개선된 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액 중에서, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 염기와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure pat00009
<화학식 2>
Figure pat00010
<화학식 3>
Figure pat00011
식 중, R은 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액은 충분한 이온성(ionic) 환경을 제공하는 용매로서 기능한다. 상기 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액은 바람직하게는 NaCl 수용액, KCl 수용액, 또는 MgCl2 수용액일 수 있다. 상기 NaCl 수용액, KCl 수용액, 또는 MgCl2 수용액은 이온성 환경을 제공하기에 충분한 농도의 수용액을 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 NaCl 수용액, KCl 수용액, 또는 MgCl2 수용액은, 서로 독립적으로, 2 w/w% 수용액 내지 포화 수용액일 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응 온도는 40℃ 내지 100℃ 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화학식 3의 화합물이 클로로프로피온산일 경우, 상기 반응은 40℃ 내지 100℃ 범위, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 범위, 더더욱 바람직하게는 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 화학식 3의 화합물이 브로모프로피온산일 경우, 상기 반응은 40℃ 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 약 40℃ 혹은 약 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 화학식 3의 화합물 1.2 내지 1.6 당량을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 염기 존재하에서 수행되며, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물일 수 있고, 예를 들어 NaOH, KOH, 및 Ca(OH)2 로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 NaOH의 존재하에서 수행된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
NaCl 포화 수용액 200 ml를 둥근바닥 플라스크에 넣고, NaOH 102.4 g (2.56 mole, 3.2 eq)를 천천히 가하였다. 3,5-디플루오로페놀 104.07 g (0.8 mole)을 가한 후, 3-클로로프로피온산 139 g (1.28 mole, 1.6 eq) 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염산을 사용하여 pH 3으로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 4회 추출하였다(200 ml X 4). 에틸 아세테이트층을 모아서, Na2CO3 수용액(100 ml)으로 3회 추출했다(100 ml X 3). Na2CO3 수용액 층을 모아서, 염산을 사용하여 pH 2-3으로 조절한 다음, 에틸 아세테이트(200 ml)로 4회 추출하였다(200 ml X 4). 에틸 아세테이트층을 모아서, MgSO4 상에서 건조한 후, 진공 건조하여 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산 98.66 g을 얻었다. (수율: 61.05 %)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 2.69 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.68-6.81 (m, 3H), 12.4 (s, 1H). LC-MS : Rt = 1.76 min; MS (ESIneg): m/z = 201 [M-OH]+.
실시예 2
3-클로로프로피온산 대신 3-브로모프로피온산 196 g (1.28 mole, 1.6 eq)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산 117.2 g을 얻었다. (수율: 72.48 %)
실시예 3
NaCl 포화 수용액 대신 KCl 포화 수용액 200 ml을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산 107.57 g을 얻었다. (수율: 66.52 %)
실시예 4
반응 혼합물을 50℃에서 교반하는 대신 60℃ 또는 100℃에서 교반하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산을 각각 108.1 g (수율: 66.89 %, 60℃) 및 99.1 g (수율: 61.32 %, 100℃)을 얻었다.
실시예 5
반응 혼합물을 50℃에서 교반하는 대신 40℃ 또는 80℃에서 교반하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산을 각각 106.8 g (수율: 66.09 %, 40℃) 및 98.6 g (수율: 61.01 %, 80℃)을 얻었다.
실시예 6
NaCl 포화 수용액 대신 2 w/w% NaCl 수용액 200 ml을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산 104.7 g을 얻었다. (수율: 64.74 %)
실시예 7
NaCl 포화 수용액 대신 MgCl2 포화 수용액 200 ml를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 3-(3,5-디플루오로페녹시)프로피온산을 107.7 g (수율: 66.10 %)

Claims (10)

  1. 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액 중에서, 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 염기와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure pat00012

    <화학식 2>
    Figure pat00013

    <화학식 3>
    Figure pat00014

    식 중, R은 염소 또는 브롬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속 할라이드의 수용액 또는 알칼리 토금속 할라이드의 수용액이 NaCl 수용액, KCl 수용액, 또는 MgCl2 수용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 NaCl 수용액, KCl 수용액, 또는 MgCl2 수용액이, 서로 독립적으로, 2 w/w% 수용액 내지 포화 수용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 염소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 반응이 40℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 브롬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 반응이 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 화학식 3의 화합물 1.2 내지 1.6 당량을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염기가 NaOH, KOH, 및 Ca(OH)2 로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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