KR20160033146A - 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도 - Google Patents

퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160033146A
KR20160033146A KR1020167003638A KR20167003638A KR20160033146A KR 20160033146 A KR20160033146 A KR 20160033146A KR 1020167003638 A KR1020167003638 A KR 1020167003638A KR 20167003638 A KR20167003638 A KR 20167003638A KR 20160033146 A KR20160033146 A KR 20160033146A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
octane
ethoxy
phenyl
group
Prior art date
Application number
KR1020167003638A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101823451B1 (ko
Inventor
춘징 왕
준이 왕
쩌준 가오
Original Assignee
베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 filed Critical 베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20160033146A publication Critical patent/KR20160033146A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101823451B1 publication Critical patent/KR101823451B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명에서는 퀴논계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구체 및 이의 광학 이성질체를 개시하고 있다. 본 발명에서는 또한 상기 화합물의 M1과 M3 수용체 아류형에 대하여 선택성 차단 작용이 있고, M2 수용체에 대하여 뚜렷한 작용이 없는 것을 개시하고 있으며, 비염, 감기 후의 비염, 만성 기관염, 기도 과민반응성, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 요실금, 빈뇨, 과활동성 방광 증후군, 방광 경련, 방광염과 위장 질환, 예를 들면 과민성 대장 증후군, 경련성 결장염 및 십이지장 궤양과 위 계양을 치료할 때, 효과가 빠르고 약효가 길며 부작용이 작은 등 특징을 갖는다.

Description

퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도{QUININE COMPOUNDS, AND OPTICAL ISOMERS, PREPARATION METHOD AND MEDICAL USE THEREOF}
본 발명은 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 이러한 화합물을 포함하는 의약 목적에 사용되는 조성물에 관한 것으로서, 특히 M 수용체 아류형에 대하여 선택성 작용을 가지는 새로운 M 수용체 차단제에 관한 것이며, 이러한 M 수용체 차단제는 M3과 M1 수용체 아류형에 대하여 강한 작용을 가지나, M2 수용체 아류형에 대해서는 뚜렷한 작용을 갖지 않는다.
퀴논 구조를 가지는 화합물의 항콜린 작용은 일부 특허에 개시되고 있다. 예를 들면 중국 발명 특허 CN200810112248.1과 증국 발명 특허 CN200910223255.3에 개시된 화합물의 구조는 하기와 같으며; R은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기이며; X는 할로겐 원자를 표시한다.
Figure pct00001
프랑스 특허 FR2012964에서는 하기 구조를 개시하고 있는 바, R은 H 원자, 히드록시기 또는 1-4 탄소의 알킬기이며; R1은 페닐기 또는 티오펜이며; R2는 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 티오펜이다.
Figure pct00002
미국 특허 US5654314에서는 하기 구조를 개시하고 있다.
Figure pct00003
국제 특허 WO01/04118에서는 하기 구조를 개시하고 있다.
Figure pct00004
중국 발명 특허 CN200810112248.1 증국 발명 특허 CN200910223255.3 프랑스 특허 FR2012964 미국 특허 US5654314 국제 특허 WO01/04118
문광령, 오배금. 3-(2-페닐-2-시클로펜틸에톡시)퀴누클리딘 염산염 합성 방법의 개선. 군사의학과학원 원간, 1988:470 전402 오배금, 군류홍. 항 콜린 약물 2-(1-나프틸)-2시클로펜틸-2-히드록시에톡시 시클로탄화수소아민류 화합물의 합성. 중국약물화학잡지 1999.6, 9(2):，p102-105.
상기 화합물은 비염, 감기 후의 비염, 만성 기관염, 기도 과민반응성, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 요실금, 빈뇨, 과활동성 방광 증후군(unstable bladder), 방광 경련, 방광염과 위장 질환, 예를 들면 과민성 대장 증후군, 경련성 결장염 및 십이지장 궤양과 위 계양을 치료할 때, 약효가 짧고 효과가 늦게 발휘되거나 또는 독성 부작용이 뚜렷한 등 단점을 가진다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 결함을 극복하였는 바, 특히 만성 기관염, 기도 과민반응성, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환을 치료할 때, 종래의 기술에 비하여 약효가 더욱 길고 효과가 빨리 발휘되며, 독성 부작용이 낮은 등 특징을 가진다. 본 발명의 화합물은 안정성이 높고, 1일 1회 투여하는 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 흡입제를 제조하기 적합하고, 특히 1일 1회 투여하는 용액형 정량 흡입 에어로졸을 제조하기 적합하며, 본 발명은 상기 화합물의 합성, 상기 화합물의 약물 조성물의 제조 및 이의 약학적 응용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 β2 수용체 작용제, 스테로이드 호르몬, 항 알레르기 약물, 항염 약물, 항 감염 약물, 포흐폴리파아제 길항제 등과 배합 사용하여 상기 호흡 기관 질환, 예를 들면 비염, 감기 후의 비염, 만성 기관염, 기도 과민반응성, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 등을 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 새로운 M 수용체 아류형 선택성 수용체 길항제 화합물은 식(I)의 구조로 표시될 수 있다.
Figure pct00005
식(Ⅰ)에 있어서,
n은 1~7이고, 바람직하게는 1~3이며, 가장 바람직하게는 1이다.
R1은 C3-C7의 탄화수소기이고, 상기 기들은 치환되지 않은 것일 수도 있고, 또는 임의로 할로겐, 알콕시기, 알콕시기탄화수소기, 헤테로 고리, 아릴기에 의하여 치환된 것일 수 있으나 이에 한정되지 않으며; 바람직하게는 치환되지 않은 시클로알킬기이고, 가장 바람직하게는 시클로펜틸기와 시클로헥실기이다.
R2는 아릴기, 즉 페닐기, 하나 또는 다수의 헤테로 원자(헤테로 원자는 N, O, S일 수 있음)를 함유하는 헤테로 아릴기, 나프틸기 또는 비페닐기이고, 상기의 기들은 치환되지 않은 것일 수 있고, 또한 임의로 치환된 것일 수도 있으며, 치환기는 하나 또는 다수일 수 있는 바, 예를 들면 할로겐, 히드록시기, 페닐기, -OR6，-SR6, -NR6R7, -NHCOR6, -CONR6R7, -CN, -NO2, -COOR6, -CF3 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기 이다. 바람직하게는 치환되지 않은 페닐기, 피리딜기, 푸릴기와 티에닐기이다. R6, R7은 수소 원자, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기 또는 공동으로 형성된 고리형 탄화수소기일 수 있다.
R3은 히드록시기, 할로겐, 알콕시기 또는 아실옥시기이고, 상기 알콕시기 또는 아실옥시기는 치환되지 않을 것일 수 있고, 또한 임의로 할로겐, 히드록시기, 알콕시기, 탄화수소기, 알콕시기탄화수소기, 고리형 탄화수소기, 헤테로 고리, 아릴기로 치환된 것일 수 있으나 이에 제한되지 않으며; 바람직하게는 히드록시기와 메톡시기이고, 가장 바람직하게는 히드록시기이다.
R4와 R5는 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있고, 존재할 때 각각 할로겐, 히드록시기, 알콕실기, 탄화수소기, 알콕시알킬기, 헤테로 고리, 아릴기 등 치환기일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
Y는 C1-C7의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 -(CH2-O-CH2)m-이고, m은 1-3이며, 이러한 기는 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 히드록시기, 알콕시기, 알콕시기알킬기, 불포화 탄화수소기, 고리형 탄화수소기, 헤테로 고리에 의하여 치한되며; 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기및 -(CH2-O-CH2)-이며; 가징 바람직하게는 에틸기와 프로필기이다.
X-는 산기 또는 수산기, 약학적으로 허용가능한 산기이며, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아황산염, 아중황산염, 아인산염 등이 포함되며; 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이나 이에 제한되지 않는다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
식(Ⅰ)이 대표하는 화합물에는 하나 또는 다수의 카이랄 중심이 포함될 수 있고, 이의 단일 광학 이성질체 또는 여러 가지 광학 이성질체의 혼합물은 모두 본 발명의 특허청구범위에 속한다.
하기 화합물은 본 특허의 발명 내용을 구체적으로 설명할 수 있지만 본 특허의 범위를 제한하는 것이 아니다.
1. (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
2. (2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
3. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
4. (2R,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
5. (2S,3R),(2R,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
6. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
7. (2S,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
8. (2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
9. (2R,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
10. (2R,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
11. (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
12. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
13. (2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
14. (2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
15. (2R,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
16. (2R,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
17. (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
18. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
19. (2S,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
20. (2R,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
21. (2S,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
22. (2R,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
23. (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
24. (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
25. (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
26. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
27. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시메틸-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
28. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시메톡시메틸-염소화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
29. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
30. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-o-클로로페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
31. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
32. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
33. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
본 발명에서는 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 합성하는 하기와 같은 공정 루트를 제공한다.
1 단계: 문헌 (1-2)(1. 문광령, 오배금. 3-(2-페닐-2-시클로펜틸에톡시)퀴누클리딘 염산염 합성 방법의 개선. 군사의학과학원 원간, 1988:470 전402; 2. 오배금, 군류홍. 항 콜린 약물 2-(1-나프틸)-2시클로펜틸-2-히드록시에톡시 시클로탄화수소아민류 화합물의 합성. 중국약물화학잡지 1999.6, 9(2):，p102-105.) 의 방법에 의하여 1-R1-1-R2 에틸렌옥사이드를 제조하고, 아릴-탄화수소케톤(일부 종류의 아릴-탄화수소케톤은 브롬화탄화수소기와 마그네슘을 THF 중에서 그리냐르 시약으로 제조하고 아릴시아나이드와 반응시켜 생성된 것으로서, 하기 식(1) 참조)을 제조하고 디메틸 황산, 디메틸설파이드와 수소화나트륨 반응시켜 1-아릴-1-탄화수소기에틸렌옥사이드, 즉 중간체 1(하기 식(2) 참조)을 생성한다.
Figure pct00006
2 단계: 3-[(2-R1-2-R2-2-히드록시)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
중간체 1과 퀴뉴클리디놀( 또는 R4 치환 퀴뉴클리디놀)은 NaH 조건 하에서 중간체 2를 취득할 수 있다.
Figure pct00007
시중에 판매되는 3-퀴뉴클리디놀 유도체를 취하여 DMSO 첨가하여 용해시키고, 수소화나트륨를 첨가하여 20-60℃에서 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-R1-1-R2-에틸렌옥사이드(자체 제조)와 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 세척한다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 건조제를 여과 제거하고, 회전 건조로 용제를 제거하여 적색 오일 물질인 중간체 2를 취득한다.
3 단계: 3-[(2-R1-2-R2-2-히드록시)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 중간체 2 샘플을 실리카 칼럼에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 퀴뉴클리디놀의 광학 이성질체 구조에 의하여, 중간체 2는 서로 다른 광학 구조를 포함하는 혼합물로 되는 바, 만일 퀴뉴클리디놀이 S 입체 배치이면, 중간체 2는 (2R,3S), (2S,3S) 두 개의 입체 배치를 포함하게 되고, 용출의 선후 순서에 따라(2R,3S)와 (2S,3S) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있으며 만일 퀴뉴클리디놀이 R 입체 배치이면, 중간체 2는 (2R,3R), (2S,3R) 두 개의 입체 배치를 포함하게 되고, 용출의 선후 순서에 따라(2S,3R)와 (2R,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있으며 만일 퀴뉴클리디놀이 라세미체이면, 중간체 2는 (2R,3S), (2S,3S), (2R,3R), (2S,3R) 네 개의 입체 배치를 포함하게 되고, 용출의 선후 순서에 따라(2R,3S), (2S,3R)와 (2S,3S), (2R,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있다. 분리된 후의 유리 알칼리는 중간체 3으로 불린다.
4 단계 : 3-Z-Y-옥시벤젠(중간체 4)의 제조
Figure pct00008
페놀을 취하여 삼구 플라스크에 담고, 수산화나트륨을 첨가하고, Z-Y-Z(여기서 Z는 할로겐 원자)와 무수 알코올로 구성된 용액을 첨가하며, 유욕으로 가열하여 환류 반응을 진행하는 바, 백색 고체가 석출된다. TLC 검사에 의하여 페놀이 기본상 반응 완료될 때까지 진행한다(TLC 조건: 석유 에테르/ 에틸에스테르=5.0ml/1.0ml). 반응 종료 후, 필터링으로 고체를 제거하고, 여과액은 50℃이하에서 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 백색 고체 오일 물질을 취득하며, 석유 에테르를 첨가하여 밤을 지내고, 필터링으로 석출된 고체를 제거하며, 여과액은 25-40℃하에서 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득한다. 오일 물질을 감압 환류시켜 무색 투명 물질을 수집하는 바, 바로 중간체 4이다.
5 단계: 식(Ⅰ)의 화합물의 제조
Figure pct00009
중간체 2 또는 중간체 3을 취하여 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름을 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 중간체 4와 아세토니트릴를 첨가하고, 질소 기체 보호 하에서 실온에서 10-90h 동안 교반하면서 반응시키며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 건조로 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하며, 필터링으로 고체를 제거하여 백색에 유사한 고체, 즉 식(Ⅰ의 목표 화합물을 취득한다.
상기 식(Ⅰ의 화합물은 Ag2O과의 반응을 통하여 할로겐을 제거하여 수산화물로 될 수 있고, 기타 산과 반응하여 기타 산기로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이나 이에 제한되지 않는다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
한 가지 또는 한 가지 이상의 식(Ⅰ) 구조의 화합물을 포함하는 임의의 약용 성분은 모두 본 발명 특허의 첨구범위에 속하는 바, 약물 투요는 예를 들면 경구 투여, 국소 투여, 정맥 내 투여, 근육 투여, 동맥 내 투여, 복막 내 투여, 직장 투여, 질 내 투여, 코 내 투여, 흡입 등일 수 있다. 본 발명의 제제를 속효, 속방 또는 장효로 디자인될 수 있다. 그리고, 전신이 아닌 국소를 통하는 방식으로 약물을 투요할 수 있고, 대표적인 실시방안에 의하여, 본 발명의 조성물은 표유동물, 바람직하게는 인간에게 적합한 약물로 구성될 수 있다.
한 가지 또는 여러 가지 본 발명의 화합물과 적합한 부형제로 구성된 조성물을 중복하여 투여하거나, 또는 연속적으로 조성물을 투여할 수 있다. 약물 투여에 적합한 부위로는 비강, 폐, 혈관, 근육, 기관지, 위장이나,이에 제한되지 않은다. 제제는 액체 제형, 동결 분말 형식, 고체 또는 반고체 형식을 취할 수 있는 바, 예를 들면 용액, 현탁액, 유액, 정제, 환제, 캡슐제, 분말제, 좌제, 체류형 관장제, 에어로졸, 분말 스프레이이며, 바람직하게는 간단하게 정확한 사용량 단위를 투여할 수 있는 제형이다. 적합한 부형제의 예시로는 물,식염수, 유당, 포도당, 자당, 솔비톨, 마니톨, 전분, 아라비아검, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트 검, 젤라틴, 규산칼슘, 미결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 시럽, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스와 폴리아크릴산이 있지만 이에 제한되지 않는다. 조성물에는 또한 윤활제, 예를 들면 활석분, 스테아린산마그네슘과 미네랄오일, 습윤제, 유화제, 현탄제, 방부제, 예를 들면 메틸-, 에틸-과 프로필-히드록시-벤조산에스테르, pH 조절제, 예를 들면 무기 및 유기산과 염, 감미제와 교정제가 포함될 수 있다.
위장 외부 약물 투여에 있어서, 조성물은 무균 주사액과 무균 포장 분말 형식일 수 있다. 바람직하게는, pH4.5-7.5에서 주사액을 제조한다.
본 발명의 약용 조성물은 또한 임의 경구 투여가능한 제형일 수 있으며, 여기에는 정제, 캡슐제, 카시에제, 유액, 현탁액, 용액, 시럽, 엘릭실제, 스프레이, 환제, 트로치정, 분말제, 과립제와 지효성 제제가 포함된다. 경구 약물 투여에 적합한 부형제에는 약용급 마니톨, 유당, 전분, 스테아린산마그네슘, 사카린나트륨, 활석분, 셀룰로스, 포도당, 젤라틴, 자당, 탄산마그네슘 등이 포함된다. 경구 투여의 정제에 있어서, 일반적인 담체에는 유당과 미결정 셀룰로오스가 포함되고, 통상적으로 또한 윤활제, 예를 들면 스테아린산마그네슘을 첨가하며 캡슐제에 있어서, 유용한 희석제에는 유당과 건조 옥수수 전분이 포함되며 경구 투여용 약물이 현탁액을 필요로 할 때, 활성 성분과 유화 및 현탄제를 혼합하고, 수요에 따라 일부 감미제, 교정제 또는 착색제를 첨가할 수 있다.
한 가지 또는 여러 가지 본 발명의 화합물과 임의의 한 가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용가능한 보조재를 담체, 예를 들면 식염수 용액, 포도당 수용액, 글리세린, 알코올 등에 용해 또는 분산시켜, 예를 들면 폐 흡입, 나잘 스프레이, 경구 투여, 국소 또는 정맥 내 약물 투여에 이용되는 분말, 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 액체 조성물을 제조함에 있어서, 무균 액체, 예를 들면 오일, 물, 알코올 및 이들의 조합으로 액체 현탁액 또는 용액 형식의 약물 제제를 제조할 수 있으며: 폐 흡입, 나잘 스프레이, 경구 투여 또는 위장 외부 투약에 있어서, 약제에 적합한 계면활성제, 현탄제 또는 유화제를 첨가할 수 있으며 현탁액에는 오일, 예를 들면 낙화생 기름, 깨 기름, 면실유, 옥수수 기름과 올리브유를 첨가할 수 있으며 현탁액 제제도 지방산의 에스테르, 예를 들면 올레산 에틸, 이소프로필미리스테이트, 지방산글리세라이드와 아세틸지방산글리세라이드를 포함할 수 있으며 현탁액 제제도 알코올을 포함할 수 있는 바, 예를 들면 알코올, 이소프로판올, 세탄올, 글리세린과 프로필렌글리콜이며 에테르, 예를 들면 폴리(에틸렌글리콜), 석유계 탄화수소, 예를 들면 미네랄오일과 바세린, 물도 현탁액 제제에 사용될 수 있다.
조성물은 환제, 정제 또는 캡슐제 형식을 이용할 수 있기 때문에, 조성물은 한 가지 또는 여러 가지 희석제, 예를 들면 유당, 자당, 디칼슘포스페이트 등, 붕괴제, 예를 들면 전분 또는 이의 유도체, 윤활제, 예를 들면 스테아린산마그네슘 등 및/또는 접착제, 예를 들면 전분, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 당업계 기술자들이 숙지하고 있는 임의의 방법에 의하여 환제, 정제 또는 캡슐제를 제조할 수 있다.
또는 발명자는 약용 조성물이 직장 약물 투여를 진행하는 좌제 형식일 수 있음을 발견하였다. 약물로 하여금 실온 하에서는 고체이나 직장 온도 하에서는 액체여서 직장 중에서 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 혼합되게 하여, 이러한 좌제를 제조할 수 있다. 이러한 유형의 재료에는 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌글리콜, 경지 및/ 또는 수소첨가 코코글리세라이드가 포함된다. 직장 약물 투여에 적합한 조성물에는 또한 직장 관장제 유닛이 포함될 수 있는 바, 해당 유닛에는 한 가지 또는 여러 가지 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 용매(예를 들면 50％ 알코올 수용액 또는 식염수 용액)가 포함되고, 이러한 용매와 직장 및/또는 결장은 생리 상에서 상용적이다. 직장 관장제 유닛에는 불활성 커버에 의하여 보호되는 어플리케이터 끝이 포함되는 바, 해당 끝은 폴리에틸렌으로 구성되는 것이 바람직하고, 윤활제, 예를 들면 흰 바세린으로 윤활되며, 바람직하게는 일방향 밸브에 의하여 보호되어 방출된 약물이 역류되는 것을 방지한다. 직장 관장제 유닛은 또한 충분한 길이를 가지는 바, 바람직하게는 2 인치로서, 항문을 통하여 결장에 삽입할 수 있도록 한다.
본 발명의 약용 조성물은 또한 국소 약물 투여 형식일 수 있는 바, 특히 치료 표적에 국소 투여를 통하여 쉽게 들어갈 수 있는 구역 또는 기관이 포함될 때 그러한 바, 이러한 기관의 질환에는 폐, 비점막, 기관지 질환 등일 수 있다. 이러한 구역 또는 기관에 사용되는 국소 제제를 쉽게 제조할 수 있다. 국소 약물 투여에 있어서, 한 가지 또는 여러 가지 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 나잘 스프레이, 용액 흡입제, 정량 분무 흡입제, 정량 용액 흡입제, 정량 현탁액 흡입제 등 형식일 수 있다.
흡입을 통하여 약물을 투여하는 것은, 스프레이를 통하여 건조 분말 또는 액체 형식의 조성물을 전달할 수 있다. 약물 제제 분야의 공개된 기술에 따라 이러한 조성물을 제조할 수 있고, 또한 식염수 중에서 벤질알코올 또는 적합한 방부제, 생물 이용율을 강화하는 흡수 촉진제, 플루오로카본 화합물 및/ 또는 기타 일반적인 가용화제 또는 분말제를 이용하여 용액 형식의 조성물을 제조할 수 있다.
한 가지 또는 여러 가지 식(Ⅰ) 화합물을 포함하는 용액형 정량 흡입 에어로졸에 있어서, 이의 조용매에는 무수 알코올, 글리세린, 디올 유형 중의 한 가지 또는 한 가지 이상의 혼합물이 포함되고, 그 중의 디올 유형에는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜200, 폴리에틸렌글리콜300, 폴리에틸렌글리콜400, 폴리에틸렌글리콜600, 폴리에틸렌글리콜800 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이의 발사약에는 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 헵타플루오로프로판(HFA-227ea) 중의 한 가지 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 이의 계면활성제에는 올레산, 올리고머젖산(OLA), 탈수 솔비톨 유형, 예를 들면span20, span65, span80, span85, 트윈 유형, 예를 들면 트윈20, 트윈80, 폴리옥시에틸렌 지방족 알코올 유형, 예를 들면Bri j30, Bri j35, Cremophor, 폴리옥시에칠렌폴리옥시프로필렌 공중체, 예를 들면 Pluronic F-68, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 유형, 예를 들면Solutol HS15, 경질 유형, 예를 들면 대두 레시틴 중의 한 가지 또는 여러 가지가 포함된다. 바람직하게는 올레산, 레시틴 또는 양자의 혼합물이다. 에어로졸 중에서, 상기 식I 화합물의 중량 백분율에 의한 함량은 0.005~1%이고, 바람직하게는 0.02~0.5%이다. 흡입 에어로졸 중에서, 중량 백분율에 의한 조용매의 함량은 5~40%이고, 바람직하게는 17.5~29.975%이다. 흡입 에어로졸 중에서, 중량 백분율에 의한 계면활성제의 함량은 0~5%이고, 바람직하게는 0.005~2%이다. 흡입 에어로졸 중에서, 중량 백분율에 의한 발사약의 함량은 54~90%이고, 바람직하게는 70~80%이다.
한 가지 또는 여러 가지 식(Ⅰ) 화합물을 포함하는 정량 분무 흡입제에 있어서, 상기 불활성 담체는 희석제와 윤활제가 포함되고, 상기 희석제는 글루칸, 아라비노오스, 유당, 마니톨, 마니터,자일리톨, 자당, 과당, 솔비톨, 맥아당, 아미노산과 포도당 중의 한 가지 또는 여러 가지의 혼합물이고, 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘 또는 벤조산나트륨이다.
한 가지 또는 여러 가지 식(Ⅰ) 화합물을 포함하는 정량 세비제 또는 나잘 스프레이에 있어서, 상기 불활성 담체는 염화벤잘코늄, 벤잘코늄브로마이드, 벤질알코올, 벤조산, 아세톤클로로포름, 파라옥시안식향산에스테르 유형, 소르브산, 페놀, 티몰과 휘발유 중의 한 가지 또는 여러 가지의 혼합물로부터 선택된 것이다.
본 발명은 아울러 상기 약물 조성물의 응용을 제공하는 바, 이를 포유동물과 인간의 여러 가지 급/만성 기도 폐쇄성 질환, 예를 들면 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지 천식 및 급/만성 비염과 감기 후의 비염을 예방 및 치료하는 약물을 제조하는데 이용할 수 있다.
식(Ⅰ) 화합물과 기타 활성 성분(예를 들면 베클로메타손디프로피오네이트(beclomethasone　dipropionate), 클로르트리메톤, 나파졸린 또는 페노테롤(fenoterol))을 복합하면, 여러 가지 급/만성 기도 폐쇄성 질환, 예를 들면 만성 폐쇄성 폐 질환, 기관지 천식과 여러 가지 비염의 치료에 이용될 수 있다.
빠르고 효과적으로 치료 효과를 얻고 또한 사용 중에 독성 부작용이 없게 하기 위하여, 본 발명의 화합물의 매일 권장 사용량은 10-1000μg이고, 가장 바람직하게는 40-500μg이다.
상기 대표적인 제형 외, 당업계의 기술자들이 통상적으로 장악하고 있는 기타 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체와 제형은 모두 본 발명에 포함된다. 어떠한 구체적인 환자의 특정 사용량과 치료 방안은 여러 가지 요소의 영향을 받는 바, 여기에는 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상황, 성별, 음식 상황, 약물 투여 시간, 배설 속도, 배합 약물, 의사의 판단과 치료하고자 하는 구체적인 질환의 엄중성 등이 포함됨을 이해하여야 할 것이다. 활성 성분의 량은 또한 구체적인 화합물과(만일 존재한다면) 조성물 중의 기타 치료 약물에 의하여 결정된다.
구체적인 실시방식
하기 화합물 및 순수 광학 이성질체 실시예는 본 발명의 내용을 상세하게 설명한다. 유의하여야 할 바로는 본 발명이 하기 실시예에 제한되지 않는다는 것이다. 실시예 중에서 특별한 설명이 없는 한 성분은 모두 중량으로 성분 비례를 표시한다.
실시예 화합물의 제조:
[ 실시예 1] ( 2S,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 1-페닐-1-시클로페닐에틸렌옥사이드의 제조
Figure pct00010
시중에 판매되는 페닐시클로페닐케톤을 시재료로 하고 문헌 ( 1)에 따라 반응시켜 1-페닐-1-시클로페닐에틸렌옥사이드를 취득한다.
2 단계 : S-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00011
시중에 판매되는 S-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 4.56g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로페닐에틸렌옥사이드(자체 제조) 35.72g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 55.7g을 취득하는 바, 수율은 97.39%이다. 이는(2R,3S), (2S,3S) 입체 배치의 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
문헌 (3)(3.Bingdahl B, Resul B and Dahlbom R. Facile preparation of the enantiomers of 3-acetoxyquinuclidine and 3-quinuclidinol. Acta Pharm Suec, 1979;16:281-283)，문헌 (4-5)(4. 고건화, 문광령, 장기개. 광학 순수 히드록시 에테르 유형 화합물의 합성과 분리. 의약학보, 1987;22(9):708-710; 5. 한상우. Ｍ 수용체 카이랄 길하제의 입체 선택성 합성 연구. 군사의학과학원 포닥리서치센터 리포트, p39-40, 2005년, 북경. (해방군의학도서실: R914, 20050537))에서는 카이럴 R과 S형 3-퀴뉴클리디놀을 원료로 하여, 2-시클로페닐-2-시클로펜틸옥사이드의 라세미체 또는 R과 S 입체 배치 거울상 이성질체와 반응시켜 칼럼 분리를 통하여 4 개의 광학 이성질체를 취득하는 것을 공개하고 있는 바, 상기 문헌에서는 이미 이들의 절대 입체 배치를 확정하고, 명명 원칙에 따라 분자 중의 퀴누클리딘 상의 카이럴 탄소 원자를 "3"으로 정의하고, 아릴기와 연합된 카이럴 탄소를 "2"로 정의하였는 바, 표1은 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리의 4 가지 순수한 카이럴 광학 이성질체의 비선광도 데이터이다.
[표１]　화합물 절대 입체 배치와 비선광도 데이터
Figure pct00012
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S), (2S,3S)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S)와 (2S,3S) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 23.5g을 취득하는 바, 수율이 86.46%이며 (2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 21.1g을 취득하는 바, 수율이 77.63%이다. (2R,3S) 비선광도 값 [a]D 26 실제 측정 값은 +43.95이고, (2S,3S) 비선광도 값 [a]D 26 실제 측정 값은 -9.33이다.
기타 순수 광학 이성질체 염기의 합성과 확정은 상기 순수 광학 이성질체 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리의 합성 및 분리 방법과 일치하고, 염기를 4 암모늄화하면 바로 목표 화합물을 취득할 수 있으며, 하기 구체적인 화합물 합성의 구체적인 실시예에서는 여러 가지 목표 화합물의 제조 과정에 대하여 상세한 설명을 진행하게 된다. 그리고, 라메시 퀴뉴클리디놀을 시재료로 하여 취득한 염기는 칼럼 분리를 거치지 않고 4 가지 광학 이성질체를 포함하는 혼합물을 취득할 수 있으며, 최종 목표 화합물도 4 가지 광학 이성질체의 혼합물을 포함한다. 모든 이러한 순수 광학 이성질체와 다른 비례의 광학 이성질체의 혼합물은 모두 청구범위에 속한다.
4 단계 : 3-브롬화 프로폭시벤젠의 제조
Figure pct00013
페놀 9.507g(101mmol)을 취하여 150ml의 삼구 플라스크에 넣고, 수산화나트륨 4.253g(106mmol)을 첨가하고, 1,3-디브로모프로판 52.17g(258mmol)과 30ml 무수 알코올로 구성된 용액을 첨가하고, 유욕으로 가열하고 환류 반응을 진행하는 바, 백색 고체가 석출된다. TLC 검사에 의하여 페놀이 기본상 반응 완료될 때까지 진행한다(TLC 조건: 석유 에테르/아세트산 에틸에스테르=5.0ml/1.0ml). 반응 종료 후, 필터링으로 고체를 제거하고, 여과액은 50℃이하에서 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 백색 고체 오일 물질을 취득하며, 석유 에테르를 첨가하여 밤을 지내고, 필터링으로 석출된 고체를 제거하며, 여과액은 25-40℃하에서 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득한다. 올일 물질을 감압 증류시켜 121-123℃/8mmHg의 유출물을 수집하여 무색 투명 오일 물질 12.786g을 취득하는 바, 수율이 58.9%이며,GC 검사에 의하면 순도가 95.60%이다.
1HNMR(CDCl3)(ppm):δ7.17-6.77(m,5H),δ3.96(t,2H),δ3.32(t,2H), δ2.21(m,2H)。
5 단계 : (2R,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00014
2 단계에서 제조한 (2R,3S) 입체 배치 염기 2.871g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.886g을 취득하는 바, 수율은 80.5%이다. (2R,3S) 비선광도 값[a]D 26 실제 측정 값은+53.56이다.
실시예 1의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이나 이에 제한되지 않는다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ7.20-6.65(m,10H),δ4.15-3.66(m,5H),δ3.43-3.12(m,8H), δ2.13(m,2H) , 2.01(m,1H) ,δ1.81-1.40(m,13H)。
[ 실시예 2]
( 2S,3S )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3- 페녹시프로 필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1, 2, 3, 4 단계 : [ 실시예 1] 1, 2, 3, 4 단계와 동일하다.
5 단계 : (2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00015
(2S,3S) 입체 배치 염기 2.872g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.032g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.685g을 취득하는 바, 수율은 75.96%이다. (2S,3S) 비선광도 값[a]D 26 실제 측정 값은 +31.71이다.
실시예 2의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ7.22-6.66(m,10H),δ4.17-3.67(m,5H),δ3.45-3.14(m,8H), δ2.15(m,2H) , 2.03(m,1H) ,δ1.83-1.41(m,13H)。
[ 실시예 3] ( 2S,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00016
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.721g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고 용해시켜, 수소화나트륨 4.558g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로페닐에틸렌옥사이드(자체 제조) 35.75g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 회전 증발로 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 54.67g을 취득하는 바, 수율은 95.6%이다. 이는(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R), (2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 21.5g을 취득하는 바, 수율이 79.1%이고, 비선광도 값[a]D 26 실제 측정 값은+ 9.01이며 (2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 21.3g을 취득하는 바, 수율이 78.37%이다. 비선광도 값[a]D 26 실제 측정 값은 -44.20이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00017
(2S,3R) 입체 배치 염기 2.871g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.0340g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.86g을 취득하는 바, 수율은 79.95%이다. 비선광도 값[a]D 26 실제 측정 값은-58.16이다.
실시예 3의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ7.21-6.86(m,10H),δ4.15-3.66(m,5H),δ3.43-3.13(m,8H), δ2.16(m,2H) , 2.04(m,1H) ,δ1.79-1.23(m,13H).
[ 실시예 4] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [실시예 3]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 :
(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00018
(2R,3R) 입체 배치 염기 2.87g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.68g을 취득하는 바, 수율은 76.34%이다. 비선광도 값[a]D 26 실제 측정 값은-31.18이다.
실시예 4의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ7.22-6.87(m,10H),δ4.17-3.65(m,5H),δ3.45-3.15(m,8H), δ2.17(m,2H) , 2.05(m,1H) ,δ1.80-1.26(m,13H).
[ 실시예 5] (2R,3S),(2S,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡 시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2 단계 : 라세미 퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00019
시중에 판매되는 라세미 퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로페닐에틸렌옥사이드(자체 제조) 35.68g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 회전 증발로 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 51.99g을 취득하는 바, 수율은 90.92%이다. 이는(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)의 네 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S),(2S,3R)와(2R,3R),(2S,3S) 두 가지 라세미 유리 알칼리로 정제될 수 있고, 칼럼 선 용출 부분은 (2R,3S),(2S,3R) 라세미체 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 22.05g을 취득하는 바, 수율이 81.12%이며 캄럼 후 용출 부분은 (2R,3R),(2S,3S) 입체 배치3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 21.29g을 취득하는 바, 수율이 78.33%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3S),(2S,3R) 입체 배치
3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00020
(2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 염기 2.871g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.035g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.46g을 취득하는 바, 수율은 71.66%이다.
실시예 5의 화합물은 Ag2O과의 반응을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.45(m,5H), 3.24-3.12(m,8H), 2.15(m,2H) , 1.96-1.79(m, 2H), 1.57-1.25(m, 12H).
[ 실시예 6] (2R,3R),(2S,3S ) 입체 배치
3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3- 페녹시프로필 )-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [실시예 5]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
4 단계 : (2R,3R),(2S,3S) 입체 배치
3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00021
(2R,3R),(2S,3S) 입체 배치 염기 2.87g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.58g을 취득하는 바, 수율은 74.17%이다.
실시예 1과 3으로부터 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 네 개 입체 배치3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리의 순수 광학 이성질체를 취득할 수 있는 바, 이러한 이성질체를 임의의 수량, 임의의 비례로 혼합하고, 3-브롬화 프로폭시벤젠을 첨가하여4 암모늄화하고 서로 다른 비례의 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 입체 배치를 포함한 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 혼합물이 생성된다.
실시예 6의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.18-7.16(m,7H), 6.81-6.75(m,3H)，3.94-3.45(m,5H), 3.25-3.11(m,8H), 2.13(m,2H) , 1.97-1.78(m, 2H), 1.56-1.24(m, 12H).
[ 실시예 7] ( 2S,3R )-3-[(2- 시클로헥실 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 1-페닐-1-시클로헥실에틸렌옥사이드의 제조
Figure pct00022
시중에 판매되는 페닐시클로헥실케톤을 시재료로 하고 문헌 ( 1)에 따라 반응시켜 1-페닐-1-시클로헥실에틸렌옥사이드를 취득한다.
아세토니트릴 1880ml를 취하여 3L의 삼구 플라스크에 넣고, 디메틸설파이드와 디메틸 황산을 첨가하면 약간 방열하며, 실온 하에서 1.5 시간 교반한 후, 놓아 밤을 지낸다. 교반한면서 NaH(60%)를 취하여 여러 번 나누어 반응액에 투입하면 기체가 생성되며(외부에 연결된 구형 냉각기와 무수 염화칼슘 건조관 유의), 30-40min 사이에 다 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, 페닐시클로헥실케톤 332.26 그램 적정하는 바, 약 10min에 다 떨구며, 실온 하에서 20분 동안 교반한 후, 유욕으로 40-45℃까지 가열하여 90분 동안 반응시키고, 실온 하에서 냉각시켜 놓아 밤을 지낸다. 반응액을 가지형 반응 플라스크로 옮긴 후, 물 펌프(40-42℃, -0.095MPa)로 용제를 제거하며, 나머지 고체를 0-5℃까지 빙욕시키고, 얼음물 2630ml(내부 온도를 0-5℃ 제어)을 적정하는 바, 약 1 시간에 다 떨구며, 이소프로필에테르로 추출하고(650ml×3회), 에테르 층을 합병시키며, 물로 중성이 될 때까지 세척하고(물 세첵 액체 pH가 7.0), 에테르 층을 무수 황산나트륨 건조시켜 밤을 지낸다. 건조제를 필터링시키고, 물 펌프 감압으로((40-42℃, -0.095MPa) 용제를 제거한 다음, 다시 오일 펌프 감압으로 117-127℃/3mmHg 유출물 291.13 그램을 취득한다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.18-7.10(m,5H),2.91-2.66(m,2H)，2.13-1.27(m,11H).
2 단계 : S-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00023
시중에 판매되는 S-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로헥실에틸렌옥사이드(자체 제조) 38.38g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 용제를 제거하여 적색의 오일 물질 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 47.102g을 취득하는 바, 수율은 97.39%이다. 이는 (2R,3S),(2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S),(2S,3S)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S)와 (2S,3S) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3S) 입체 배치3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 20.282g을 취득하는 바, 수율이 86.12%이며 (2S,3S) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 20.63g을 취득하는 바, 수율이 87.6%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 :
(2R,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00024
(2R,3S) 입체 배치 염기 2.994g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 4.050g을 취득하는 바, 수율은 81.82%이다.
실시예 7의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.16-7.14(m,7H), 6.80-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H), 3.24-3.19(m,8H), 2.14(m,2H) , 1.89-1.79 (m, 2H), 1.57-1.27(m, 14H).
[ 실시예 8]
( 2S,3S )-3-[(2- 시클로헥실 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3- 페녹시프로 필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1, 2, 3, 4 단계 : [ 실시예 7] 1, 2, 3, 4 단계와 동일하다.
4 단계 : [ 실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00025
(2S,3S) 입체 배치 염기 2.993g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.035g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체 (2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 4.115g을 취득하는 바, 수율은 83.13%이다.
실시예 8의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.15-7.14(m,7H), 6.82-6.76(m,3H)，3.94-3.41(m,5H), 3.23-3.18(m,8H), 2.14(m,2H) , 1.89-1.79 (m, 2H), 1.58-1.27(m, 14H).
[ 실시예 9]
( 2R,3R )-3-[(2- 시클로헥실 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3- 페녹시프로 필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 7]의1 단계와 동일하다
2 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00026
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.591g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로헥실에틸렌옥사이드(자체 제조) 38.38g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 용제를 제거하여 적색의 오일 물질 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 45.89g을 취득하는 바, 수율은 96.19%이다. 이는(2R,3R), (2S,3R) 입체 배치의 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R), (2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 19.393g을 취득하는 바, 수율이 84.52%이며 (2S,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 18.186g을 취득하는 바, 수율이 79.26%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2S,3R) 입체 배치
3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00027
(2S,3R) 입체 배치 염기 2.993g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.0340g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2S,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 4.11g을 취득하는 바, 수율은 83.03%이다.
실시예 9의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.16-7.14(m,7H), 6.80-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H), 3.24-3.19(m,8H), 2.14(m,2H) , 1.89-1.79 (m, 2H), 1.57-1.27(m, 14H).
[ 실시예 10](2R,3R )-3-[(2- 시클로헥실 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 7]의1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 9]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00028
(2R,3R) 입체 배치 염기 2.995g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 4.205g을 취득하는 바, 수율은 84.95%이다.
실시예 10의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.16-7.14(m,7H), 6.81-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H), 3.24-3.19(m,8H), 2.14(m,2H) , 1.89-1.78(m, 2H), 1.57-1.27(m, 14H).
[실시예 11](2R,3S),(2S,3R ) 입체 배치3 -[(2- 시클로헥실 -2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 7]의 1 단계와 동일하다
2 단계 : 라세미 퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00029
시중에 판매되는 라세미 퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로헥실에틸렌옥사이드(자체 제조) 38.42g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압하여 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 43.58g을 취득하는 바, 수율은 90.12%이다. 이는(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 입체 배치의 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)의 네 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S),(2S,3R)와(2R,3R),(2S,3S) 두 가지 라세미 유리 알칼리로 정제될 수 있고, 선 용출 부분은 (2R,3S),(2S,3R) 라세미체 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 18.06g을 취득하는 바, 수율이 82.88%이며 후 용출 부분은 (2R,3R),(2S,3S) 입체 배치3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 17.29g을 취득하는 바, 수율이 79.35%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00030
(2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 염기 2.993g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 4.026g을 취득하는 바, 수율은 81.36%이다.
실시예 11의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.78(m,3H)，3.93-3.42(m,5H), 3.24-3.19(m,8H), 2.14(m,2H) , 1.88-1.79 (m, 2H), 1.58-1.26(m, 14H).
[ 실시예 12] (2R,3R),(2S,3S )-3-[(2- 시클로헥실 -2-히드록시-2-페닐) 에톡 시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 7]의1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 11]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3R),(2S,3S) 입체 배치 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00031
(2R,3R),(2S,3S) 입체 배치 염기 2.994g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 4.125g을 취득하는 바, 수율은 83.36%이다.
실시예 7과 9로부터 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 네 개 입체 배치3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리의 순수 광학 이성질체를 취득할 수 있는 바, 이러한 이성질체를 임의의 수량, 임의의 비례로 혼합하고, 4 암모늄화 3-브롬화 프로폭시벤젠을 첨가하면 서로 다른 비례의 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 입체 배치를 포함한 3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 혼합물이 생성된다.
실시예 12의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.16-7.14(m,7H), 6.80-6.77(m,3H)，3.93-3.42(m,5H), 3.24-3.19(m,8H), 2.14(m,2H) , 1.89-1.79 (m, 2H), 1.57-1.27(m, 14H).
[ 실시예 13] ( 2R,3S )-3-[(2- 시클로부틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 1-페닐-1-시클로부틸에틸렌옥사이드의 제조
Figure pct00032
시중에 판매되는 페닐시클로부틸케톤을 시재료로 하고 문헌 ( 1)에 따라 반응시켜 1-페닐-1-시클로부틸에틸렌옥사이드를 취득한다.
아세토니트릴 1880ml를 취하여 3L의 삼구 플라스크에 넣고, 디메틸설파이드와 디메틸 황산을 첨가하면 약간 방열하며, 실온 하에서 1.5 시간 교반한 후, 놓아 밤을 지낸다. 교반하면서NaH(60%)를 취하여 여러 번 나누어 반응액에 투입하면 기체가 생성되며(외부에 연결된 구형 냉각기와 무수 염화칼슘 건조관 유의), 30-40min 사이에 다 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, 페닐시클로부틸케톤 315.6 그램 적정하는 바, 약 10min에 다 떨구며, 실온 하에서 20분 동안 교반한 후, 유욕으로 40-45℃까지 가열하여 90분 동안 반응시키고, 실온 하에서 냉각시켜 놓아 밤을 지낸다. 반응액을 가지형 반응 플라스크로 옮긴 후, 물 펌프(40-42℃, -0.095MPa)로 용제를 제거하며, 나머지 고체를 0-5℃까지 빙욕시키고, 얼음물 2630ml(내부 온도를 0-5℃ 제어)을 적정하는 바, 약 1 시간에 다 떨구며, 이소프로필에테르로 추출하고(650ml×3회), 에테르 층을 합병시키며, 물로 중성이 될 때까지 세척하고(물 세첵 액체 pH가 7.0), 에테르 층을 무수 황산나트륨 건조시켜 밤을 지낸다. 건조제를 필터링시키고, 물 펌프 감압으로((40-42℃, -0.095MPa) 용제를 제거한 다음, 다시 오일 펌프 감압으로 113-126℃/3mmHg 유출물 282.7 그램을 취득하는 바, 수율은 82.37%이다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.19 (m,5H),2.92-2.65(m,2H)，2.61(m,1H)，2.03-1.77(m,6H).
2 단계 : S-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00033
시중에 판매되는 S-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로부틸에틸렌옥사이드(자체 제조) 33.054g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 43.473g을 취득하는 바, 수율은 98.25%이다. 이는 (2R,3S), (2S,3S) 입체 배치의 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S), (2S,3S)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S)와 (2S,3S) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 17.5548g을 취득하는 바, 수율이 80.42%이며 (2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 17.31g을 취득하는 바, 수율이 79.62%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00034
(2R,3S) 입체 배치 염기 2.739g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 물 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.828g을 취득하는 바, 수율은 81.52%이다.
실시예 13의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 2.0-1.79 (m, 11H).
[ 실시예 14] ( 2S,3S )-3-[(2- 시클로부틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1, 2, 3 단계 : [ 실시예 13] 1, 2, 3 단계와 동일하다.
4 단계 : [ 실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00035
(2S,3S) 입체 배치 염기 2.739g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.726g을 취득하는 바, 수율은 79.34%이다.
실시예 14의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H), 3.49-3.19(m,9H), 2.14(m,2H) , 2.0-1.79 (m, 11H).
[ 실시예 15] ( 2S,3R )-3-[(2- 시클로부틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 13]의1 단계와 동일하다
2 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00036
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.721g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.591g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로부틸에틸렌옥사이드(자체 제조) 33.054g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 4.591g을 취득하는 바, 수율은 97.77%이다. 이는(2R,3R), (2S,3R) 입체 배치의 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R), (2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라(2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 18.41g을 취득하는 바, 수율이 80.22%이며 (2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 18.27g을 취득하는 바, 수율이 79.59%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00037
(2S,3R) 입체 배치 염기 2.739g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.0340g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체 (2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.790g을 취득하는 바, 수율은 80.72%이다.
실시예 15의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 2.0-1.79 (m, 11H).
[ 실시예 16] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로부틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 13]의1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 15]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00038
(2R,3R) 입체 배치 염기 2.739g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 물 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체 (2R,3R) 입체 배치3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.805g을 취득하는 바, 수율은 81.02%이다.
실시예 16의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.14(m,7H), 6.81-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 2.0-1.77(m, 11H).
[실시예 17](2R,3S),(2S,3R )-3-[(2- 시클로부틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡 시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 13]의1 단계와 동일하다
2 단계 : 라세미 퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00039
시중에 판매되는 라세미 퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로부틸에틸렌옥사이드(자체 제조) 33.06g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 42.16g을 취득하는 바, 수율은 95.28%이다. 이는(2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)의 네 개의 입체 배치 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S),(2S,3R)와(2R,3R),(2S,3S) 두 가지 라세미 유리 알칼리로 정제될 수 있고, 선 용출 부분은 (2R,3S),(2S,3R) 라세미체 입체 배치 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 17.44g을 취득하는 바, 수율이 82.72%이며 후 용출 부분은 (2R,3R),(2S,3S) 입체 배치3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 16.73g을 취득하는 바, 수율이 79.36%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계:(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00040
(2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 염기 2.739g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.0342g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체 (2R,3S),(2S,3R) 입체 배치3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.916g을 취득하는 바, 수율은 83.38%이다.
실시예 17의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 2.0-1.79 (m, 11H).
[ 실시예 18] (2R,3R),(2S,3S )-3-[(2- 시클로부틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡 시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1, 2, 3 단계 : [ 실시예 17] 1, 2, 3 단계와 동일하다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계:(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00041
(2R,3R),(2S,3S) 입체 배치 염기 2.739g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R), (2S,3S) 입체 배치 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.918g을 취득하는 바, 수율은 83.42%이다.
실시예 13과 15로부터 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 네 개 입체 배치3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리의 순수 광학 이성질체를 취득할 수 있는 바, 이러한 이성질체를 임의의 수량, 임의의 비례로 혼합하고, 4 암모늄화 3-브롬화 프로폭시벤젠을 첨가하면 서로 다른 비례의 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 입체 배치를 포함한 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 혼합물이 생성된다.
실시예 18의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,5H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 2.0-1.79 (m, 11H).
[ 실시예 19] ( 2R,3S )-3-[(2- 시클로프로필 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 1-페닐-1-시클로프로필에틸렌옥사이드의 제조
Figure pct00042
시중에 판매되는 페닐시클로프로필케톤을 시재료로 하고 문헌 ( 1)에 따라 반응시켜 1-페닐-1-시클로프로필에틸렌옥사이드를 취득한다.
아세토니트릴 1880ml를 취하여 3L의 삼구 플라스크에 넣고, 디메틸설파이드와 디메틸 황산을 첨가하면 약간 방열하며, 실온 하에서 1.5 시간 교반한 후, 놓아 밤을 지낸다. 교반하면서 NaH(60%)를 취하여 여러 번 나누어 반응액에 투입하면 기체가 생성되며(외부에 연결된 구형 냉각기와 무수 염화칼슘 건조관 유의), 30-40min 사이에 다 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, 페닐시클로프로필케톤 300.5 그램 적정하는 바, 약 10min에 다 떨구며, 실온 하에서 20분 동안 교반한 후, 유욕으로 40-45℃까지 가열하여 90분 동안 반응시키고, 실온 하에서 냉각시켜 놓아 밤을 지낸다. 반응액을 가지형 반응 플라스크로 옮긴 후, 물 펌프(40-42℃, -0.095MPa)로 용제를 제거하며, 나머지 고체를 0-5℃까지 빙욕시키고, 얼음물 2630ml(내부 온도를 0-5℃ 제어)을 적정하는 바, 약 1 시간에 다 떨구며, 이소프로필에테르로 추출하고(650ml×3회), 에테르 층을 합병시키며, 물로 중성이 될 때까지 세척하고(물 세첵 액체 pH가 7.0), 에테르 층을 무수 황산나트륨 건조시켜 밤을 지낸다. 건조제를 필터링시키고, 물 펌프 감압으로((40-42℃, -0.095MPa) 용제를 제거한 다음, 다시 오일 펌프 감압으로 111-124℃/3mmHg 유출물 275.8 그램을 취득하는 바, 수율은 83.75%이다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.19 (m,5H),2.91-2.66(m,2H)，0.91(m,1H)，0.31-0.07(m,4H).
2 단계 : S-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00043
시중에 판매되는 S-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로프로필에틸렌옥사이드(자체 제조) 30.35g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 41.40g을 취득하는 바, 수율은 98.13%이다. 이는(2R,3S), (2S,3S) 입체 배치의 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S), (2S,3S)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S)와(2S,3S) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 16.44g을 취득하는 바, 수율이 79.43%이며 (2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 16.49g을 취득하는 바, 수율이 79.68%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00044
(2R,3S) 입체 배치 염기 2.612g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.725g을 취득하는 바, 수율은 81.55%이다.
실시예 19의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06 (m, 5H).
[ 실시예 20] ( 2S,3S )-3-[(2- 시클로프로필 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1, 2, 3 단계 : [ 실시예 19] 1, 2, 3 단계와 동일하다.
4 단계 : [ 실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2S,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00045
(2S,3S) 입체 배치 염기 2.612g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2S,3S) 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.776g을 취득하는 바, 수율은 82.66%이다.
실시예 20의 화합물은 Ag2O과의 반응을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.81-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 1.82-1.57(m,5H),0.66-0.06 (m, 5H).
[ 실시예 21] ( 2S,3R )-3-[(2- 시클로프로필 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 19]의1 단계와 동일하다
2 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00046
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.721g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.591g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로프로필에틸렌옥사이드(자체 제조) 30.36g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 적색의 오일 물질 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 40.99g을 취득하는 바, 수율은 97.15%이다. 이는 (2R,3R), (2S,3R) 입체 배치의 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R), (2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 16.45g을 취득하는 바, 수율이 80.25%이며 (2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 16.26g을 취득하는 바, 수율이 79.34%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2S,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00047
(2S,3R) 입체 배치 염기 2.612g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.0340g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2S,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.599g을 취득하는 바, 수율은 78.78%이다.
실시예 21의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06 (m, 5H).
[ 실시예 22] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로프로필 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 19]의 1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 21]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
4 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00048
(2R,3R) 입체 배치 염기 2.612g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체 (2R,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(-3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.795g을 취득하는 바, 수율은 83.07%이다.
실시예 22의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06 (m, 5H).
[실시예 23](2R,3S),(2S,3R )-3-[(2- 시클로프로필 -2-히드록시-2-페닐) 에톡 시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 19]의1 단계와 동일하다
2 단계 : 라세미 퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00049
시중에 판매되는 라세미 퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-페닐-1-시클로프로필에틸렌옥사이드(자체 제조) 30.4g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 적색의 오일 물질 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 42.02g을 취득하는 바, 수율은 99.6%이다. 이는 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 입체 배치의 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 1 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S)의 네 개의 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3S),(2S,3R)와(2R,3R),(2S,3S) 두 가지 라세미 유리 알칼리로 정제될 수 있고, 선 용출 부분은 (2R,3S),(2S,3R) 라세미체 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 17.06g을 취득하는 바, 수율이 81.22%이며 후 용출 부분은 (2R,3R),(2S,3S) 입체 배치3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 16.63g을 취득하는 바, 수율이 79.13%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00050
(2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 염기 2.612g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.0342g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3S),(2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.76g을 취득하는 바, 수율은 82.31%이다.
실시예 23의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06 (m, 5H).
[ 실시예 24] (2R,3R),(2S,3S ) 입체 배치3 -[(2- 시클로프로필 -2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 19]의1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 23]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3R),(2S,3S) 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00051
(2R,3R),(2S,3S) 입체 배치 염기 2.612g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.034g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R),(2S,3S) 입체 배치 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.54g을 취득하는 바, 수율은 77.49%이다.
실시예 19와 21로부터 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 네 개 입체 배치3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리의 순수 광학 이성질체를 취득할 수 있는 바, 이러한 이성질체를 임의의 수량, 임의의 비례로 혼합하고, 4 암모늄화 3-브롬화 프로폭시벤젠을 첨가하면 서로 다른 비례의 (2R,3S),(2R,3R),(2S,3R),(2S,3S) 입체 배치를 포함한 3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 혼합물이 생성된다.
실시예 24의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-7.15(m,7H), 6.82-6.77(m,3H)，3.94-3.68m,4H), 3.49-3.19(m,9H), 2.15(m,2H) , 1.82-1.57(m,5H),0.67-0.06 (m, 5H).
[ 실시예 25] ( 2S,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 3]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : 2-브롬화 에톡시벤젠의 제조
Figure pct00052
페놀 9.5g(101mmol)을 취하여 150ml의 삼구 플라스크에 넣고, 수산화나트륨 4.25g(106mmol)을 첨가하고, 1,2-디브로모에탄 47.11g(250mmol)과 30ml 무수 알코올로 구성된 용액을 첨가하고, 유욕으로 가열하고 환류 반응을 진행하는 바, 백색 고체가 석출된다. TLC 검사에 의하여 페놀이 기본상 반응 완료될 때까지 진행한다(TLC 조건: 석유 에테르/아세트산 에틸에스테르=5.0ml/1.0ml). 반응 종료 후, 필터링으로 고체를 제거하고, 여과액은 50℃이하에서 물 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 백색 고체 오일 물질을 취득하며, 석유 에테르를 첨가하여 밤을 지내고, 필터링으로 석출된 고체를 제거하며, 여과액은 25-40℃하에서 물 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득한다. 올일 물질을 감압 증류시켜 8mmHg, 118-122℃의 유출물을 수집하여 무색 투명 오일 물질 11.31g을 취득하는 바, 수율이 55.7%이며,GC 검사에 의하면 순도가 95.6065%이다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.15-6.77(m,5H),4.45(t,2H) , 3.79(t,2H)
5 단계 : (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00053
(2S,3R) 입체 배치 염기 1.436g(4.55mmol)을 취하여 50ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 9ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 2-브롬화 에톡시벤젠 5.65g(28.1mmol)과 아세토니트릴 25ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 1.857g을 취득하는 바, 수율은 79.12%이다.
실시예 25의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.18-6.76(m,10H), 5.86(t,2H), 4.39(t,2H),3.98-3.71(s,2H), 3.47-3.18(m,7H),1.92 (m,1H),1.81-1.66 (m,5H),1.59-1.36 (m,8H).
[ 실시예 26] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 3]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : [ 실시예 25]의4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00054
(2R,3R) 입체 배치 염기 1.435g(4.55mmol)을 취하여 50ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 9ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 2-브롬화 에톡시벤젠 5.65g(28.1mmol)과 아세토니트릴 25ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄1.797g을 취득하는 바, 수율은 76.56%이다.
실시예 26의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.19-6.78(m,10H),5.88(t,2H) , 4.38(t,2H) ,3.99-3.70(s,2H), 3.47-3.17(m,7H), 1.93 (m,1H) ,1.81-1.67 (m,5H) ,1.60-1.37 (m,8H).
[ 실시예 27] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1- 페 녹시에틸-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 3]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : 브롬화 메톡시벤젠의 제조
Figure pct00055
페놀 9.5g(101mmol)을 취하여 150ml의 삼구 플라스크에 넣고, 수산화나트륨 4.25g(106mmol)을 첨가하고,1, 2-디브로모메탄 43.51g(250mmol)과 30ml 무수 알코올로 구성된 용액을 첨가하고, 유욕으로 가열하고 환류 반응을 진행하는 바, 백색 고체가 석출된다. TLC 검사에 의하여 페놀이 기본상 반응 완료될 때까지 진행한다(TLC 조건: 석유 에테르/아세트산 에틸에스테르=5.0ml/1.0ml). 반응 종료 후, 필터링으로 고체를 제거하고, 여과액은 50℃이하에서 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 백색 고체 오일 물질을 취득하며, 석유 에테르를 첨가하여 밤을 지내고, 필터링으로 석출된 고체를 제거하며, 여과액은 25-40℃하에서 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득한다. 올일 물질을 감압 증류시켜 8mmHg, 116-120℃의 유출물을 수집하여 무색 투명 오일 물질 10.75g을 취득하는 바, 수율이 56.9%이며,GC 검사에 의하면 순도가 95.6065%이다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.16-6.76(m,5H),5.95(s,2H)
4 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시메틸-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00056
(2R,3R) 입체 배치 염기 2.871g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 브롬화 메톡시벤젠 10.29g(55mmol)과 아세토니트릴 25ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시에틸-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.751g을 취득하는 바, 수율은 80.2%이다.
실시예 27의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 브롬 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm): 7.21-6.76(m,10H),5.89(s,2H) , 3.97-3.73(s,2H), 3.48-3.18(m,7H), 1.95 (m,1H) , 1.80-1.58 (m,5H) ,1.61-1.38 (m,8H).
[ 실시예 28] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-페닐) 에톡시 ]-1- 페 녹시메톡시메틸-염소화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : [ 실시예 1]의 1 단계와 동일하다
2, 3 단계 : [ 실시예 3]의 2, 3 단계와 동일하다
4 단계 : 페닐클로로메톡시메틸에테르의 제조
Figure pct00057
페놀 9.5g(101mmol)을 취하여 150ml의 삼구 플라스크에 넣고, 수산화나트륨 4.25g(106mmol)을 첨가하고, 1,3-디클로로메틸에테르 28.75g(250mmol)과 30ml 무수 알코올로 구성된 용액을 첨가하고, 유욕으로 가열하고 환류 반응을 진행하는 바, 백색 고체가 석출된다. TLC 검사에 의하여 페놀이 기본상 반응 완료될 때까지 진행한다(TLC 조건: 석유 에테르/아세트산 에틸에스테르=5.0ml/1.0ml). 반응 종료 후, 필터링으로 고체를 제거하고, 여과액은 50℃이하에서 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 백색 고체 오일 물질을 취득하며, 석유 에테르를 첨가하여 밤을 지내고, 필터링으로 석출된 고체를 제거하며, 여과액은 25-40℃하에서 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득한다. 올일 물질을 감압 증류시켜 8mmHg, 106-119℃의 유출물을 수집하여 무색 투명 오일 물질 8.38g을 취득하는 바, 수율이 48.1%이며,GC 검사에 의하면 순도가 97.62%이다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.19-6.79(m,5H),6.01(s,2H) , 5.47 (s,2H)
5 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시메톡시메틸-염소화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00058
(2R,3R) 입체 배치 염기 2.871g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 페닐클로로메톡시메틸에테르 9.49g(55mmol)과 아세토니트릴 25ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시메톡시메틸-염소화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄3.13g을 취득하는 바, 수율은 69.2%이다.
실시예 28의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 염소 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O) δ(ppm):7.19-6.77(m,10H), 6.02(s,2H), 5.32(s,2H) ,3.98-3.68(s,2H), 3.49-3.19(m,7H), 1.96 (m,1H) ,1.82-1.57 (m,5H) ,1.60-1.36 (m,8H).
[ 실시예 29] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2- 나프틸 ) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 문헌 ( 2)의 방법에 따라 1-나프틸-1-시클로페닐에틸렌옥사이드 230g을 취득한다.
2 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00059
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-나프틸-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드(자체 제조) 45.15g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 51.71g을 취득하는 바, 수율은 96.38%이다. 이는(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 2 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R),(2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 22.36g을 취득하는 바, 수율이 86.5%이며 (2S,3R) 입체 배치3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 20.05g을 취득하는 바, 수율이 77.55%이다.
4 단계 : [ 실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00060
(2R,3R) 입체 배치 염기 3.322g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.033g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2，2，2]옥탄 4.238g을 취득하는 바, 수율은 80.3%이다.
실시예 29의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 염소 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ7.21-6.66(m,12H),δ4.17-3.65(m,5H),δ3.44-3.13(m,8H), δ2.15(m,2H) , 2.00(m,1H) ,δ1.84-1.42(m,13H).
[ 실시예 30] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-O- 클로로페닐 ) 에톡 시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 1-O-클로로페닐-1-시클로펠틸에틸렌옥사이드의 제조
Figure pct00061
시중에 판매되는 O-페닐-시클로펜틸케톤을 시재료로 하고 문헌 ( 1)에 따라 반응시켜 1-O-클로로페닐-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드를 취득한다.
아세토니트릴 1880ml를 취하여 3L의 삼구 플라스크에 넣고, 디메틸설파이드와 디메틸 황산을 첨가하면 약간 방열하며, 실온 하에서 1.5 시간 교반한 후, 놓아 밤을 지낸다. 교반하면서 NaH(60%)를 취하여 여러 번 나누어 반응액에 투입하면 기체가 생성되며(외부에 연결된 구형 냉각기와 무수 염화칼슘 건조관 유의), 30-40min 사이에 다 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, O-클로로페닐-시클로펜틸케톤 355 그램 적정하는 바, 약 10min에 다 떨구며, 실온 하에서 20분 동안 교반한 후, 유욕으로 40-45℃까지 가열하여 90분 동안 반응시키고, 실온 하에서 냉각시켜 놓아 밤을 지낸다. 반응액을 가지형 반응 플라스크로 옮긴 후, 물 펌프(40-42℃, -0.095MPa)로 용제를 제거하며, 나머지 고체를 0-5℃까지 빙욕시키고, 얼음물 2630ml(내부 온도를 0-5℃ 제어)을 적정하는 바, 약 1 시간에 다 떨구며, 이소프로필에테르로 추출하고(650ml×3회), 에테르 층을 합병시키며, 물로 중성이 될 때까지 세척하고(물 세첵 액체 pH가 7.0), 에테르 층을 무수 황산나트륨 건조시켜 밤을 지낸다. 건조제를 필터링시키고, 물 펌프 감압으로((40-42℃, -0.095MPa) 용제를 제거한 다음, 다시 오일 펌프 감압으로 119-132℃/3mmHg 유출물 315.8 그램을 취득하는 바, 수율은 83.36%이다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.19 -7.07(m,4H),2.92-2.64(m,1H)， 2.21(s,2H)，1.61-1.37(m,8H).
2 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00062
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-O-클로로페닐-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드(자체 제조) 42.317g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 49.48g을 취득하는 바, 수율은 96.31%이다. 이는(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
3 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 1 단계의 샘플은 실리카 겔 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R), (2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 21.03g을 취득하는 바, 수율이 85.0%이며 (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 21.15g을 취득하는 바, 수율이 85.485%이다.
4 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
5 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00063
(2R,3R) 입체 배치 염기 3.18g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.033g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-O-클로로페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2，3，2]옥탄 4.25g을 취득하는 바, 수율은 82.73%이다.
실시예 30의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 염소 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ7.33-6.65(m,9H),δ4.16-3.63(m,5H),δ3.45-3.12(m,8H), δ2.13(m,2H) , 2.02(m,1H) ,δ1.83-1.43(m,13H).
[ 실시예 31] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-(3- 피리딜 )) 에톡 시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 3-피리딜-시클로페닐케톤의 제조
Figure pct00064
마그네슘 가루 102.06 그램을 취하여 5L의 삼구 플라스크에 넣고, 외부에 구형 냉각관, 무수 염화칼슘 건조관 및 온도계를 연결하며, THF 1600ml와 요오드 1.06 그램을 첨가하여 교반하고, 브롬화 시클로펜탄 78.28 그램을 취하여 반응액에 적정하며, 반응이 완전히 개시된 후 약 5min에 반응액은 옅은 갈색으로부터 점차적으로 무색으로 변하며, 내부 온도는 자체로 63-65℃까지 승온된다. 별도로 547.93 그램의 브롬화 시클로펜탄을 적정시키는 바, 약 35min에 다 떨구며, 이의 환류 온도를 점차적으로 75-77℃까지 승온시킨다. 유욕으로 2 시간 동안 환류 반응을 진행한다.
3-시아노피리딘피리딜카르보니트릴 412.74 그램을 취하여 THF 1600ml를 첨가하여 희석시킨 후, 상기 반응액에 적정시키며, 유욕으로 4 시간 동안 환류 반응을 진행한다. 내부 온도를 5-10℃까지 낮춘 후 96ml의 얼음물을 적정시키며, 다 떨군 후 20min 동안 교반하고, HCl을 적정시켜 pH=2.0로 조절하며, 3 시간 동안 가열 환류를 진행하여 유기층을 분리하고, 냉각 후 이소프로필에테르로 추출하며(200ml×3회), 유기층을 합병시키고, 순차적으로 1% Na2CO3(500×3회)와 물(500×3회)로 세척하며, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 밤을 지내며, 건조제를 필터링하고, 용제를 증발시킨 다음(42℃, -0.095MPa), 다시 오일 펌프로 감압 증류시켜 122-130℃6-7mmHg 오일 물질 332.26 그램을 수집한다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 9.31-7.70(m,4H),2.36(m,1H)，1.63-1.47(m,8H).
2 단계 : 1-(3-피리딜)-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드의 제조
Figure pct00065
3-피리딘페닐-시클로페닐케톤을 시재료로 하고 문헌 (1)에 따라 반응시켜 1-(3-피리딜)-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드를 취득한다.
아세토니트릴 1880ml를 취하여 3L의 삼구 플라스크에 넣고, 디메틸설파이드와 디메틸 황산을 첨가하면 약간 방열하며, 실온 하에서 1.5 시간 교반한 후, 놓아 밤을 지낸다. 교반하면서 NaH(60%)를 취하여 여러 번 나누어 반응액에 투입하면 기체가 생성되며(외부에 연결된 구형 냉각기와 무수 염화칼슘 건조관 유의), 30-40min 사이에 다 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, 3-피리딜시클로펜틸케톤 300 그램 적정하는 바, 약 10min에 다 떨구며, 실온 하에서 20분 동안 교반한 후, 유욕으로 40-45℃까지 가열하여 90분 동안 반응시키고, 실온 하에서 냉각시켜 놓아 밤을 지낸다. 반응액을 가지형 반응 플라스크로 옮긴 후, 물 펌프(40-42℃, -0.095MPa)로 용제를 제거하며, 나머지 고체를 0-5℃까지 빙욕시키고, 얼음물 2630ml(내부 온도를 0-5℃ 제어)을 적정하는 바, 약 1 시간에 다 떨구며, 이소프로필에테르로 추출하고(650ml×3회), 에테르 층을 합병시키며, 물로 중성이 될 때까지 세척하고(물 세첵 액체 pH가 7.0), 에테르 층을 무수 황산나트륨 건조시켜 밤을 지낸다. 건조제를 필터링시키고, 물 펌프 감압으로((40-42℃, -0.095MPa) 용제를 제거한 다음, 다시 오일 펌프 감압으로 121-131℃/3mmHg 유출물 285.5 그램을 취득한다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68-7.50(m,4H),2.91-2.66(m,2H)，2.23-1.29(m,9H).
3 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00066
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-(3-피리딜)-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드(자체 제조) 35.91g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 45.66g을 취득하는 바, 수율은 98.3%이다. 이는 (2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
4 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 3 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R), (2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 19.52g을 취득하는 바, 수율이 85.5%이며 (2S,3R) 입체 배치3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 19.06g을 취득하는 바, 수율이 83.47%이다.
5 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
6 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00067
(2R,3R) 입체 배치 염기 3.18g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.033g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.95g을 취득하는 바, 수율은 81.7%이다.
실시예 31의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 염소 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ8.72-6.63(m,9H),δ4.13-3.61(m,5H),δ3.44-3.13(m,8H), δ2.14(m,2H) , 2.01(m,1H) ,δ1.82-1.45(m,13H).
[ 실시예 32] ( 2R,3R )-3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-(2- 푸릴 )) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1 단계 : 2-푸릴-시클로펜틸케톤의 제조
Figure pct00068
마그네슘 가루 101.5 그램을 취하여 5L의 삼구 플라스크에 넣고, 외부에 구형 냉각관, 무수 염화칼슘 건조관 및 온도계를 연결하며, THF 1600ml와 요오드 1.05 그램을 첨가하여 교반하고, 브롬화 시클로펜탄 78.28 그램을 취하여 반응액에 적정하며, 반응이 완전히 개시된 후 약 5min에 반응액은 옅은 갈색으로부터 점차적으로 무색으로 변하며, 내부 온도는 자체로 62-65℃까지 승온된다. 별도로 548 그램의 브롬화 시클로펜탄을 적정시키는 바, 약 35min에 다 떨구며, 이의 환류 온도를 점차적으로 75-77℃까지 승온시킨다. 유욕으로 2 시간 동안 환류 반응을 진행한다.
2-푸릴카르보니트릴 404 그램을 취하여 THF 1600ml를 첨가하여 희석시킨 후, 상기 반응액에 적정시키며, 유욕으로 4 시간 동안 환류 반응을 진행한다. 내부 온도를 5-10℃까지 낮춘 후 96ml의 얼음물을 적정시키며, 다 떨군 후 20min 동안 교반하고, HCl을 적정시켜 pH=2.0로 조절하며, 3 시간 동안 가열 환류를 진행하여 유기층을 분리하고, 냉각 후 이소프로필에테르로 추출하며(200ml×3회), 유기층을 합병시키고, 순차적으로 1% Na2CO3(500×3회)와 물(500×3회)로 세척하며, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 밤을 지내며, 건조제를 필터링하고, 용제를 증발 제거시킨 다음(42℃, -0.095MPa), 다시 오일 펌프로 감압 증류시켜 108-119℃6-7mmHg 오일 물질 272.6 그램을 수집한다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.39-6.70(m,3H),2.36(m,1H)，1.65-1.45(m,8H).
2 단계 : 1-(2-푸릴)-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드의 제조
Figure pct00069
2-푸릴-시클로펜틸케톤을 시재료로 하고 문헌 (1)에 따라 반응시켜 1-(2-푸릴)-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드를 취득한다.
아세토니트릴 1780ml를 취하여 3L의 삼구 플라스크에 넣고, 디메틸설파이드와 디메틸 황산을 첨가하면 약간 방열하며, 실온 하에서 1.5 시간 교반한 후, 놓아 밤을 지낸다. 교반하면서 NaH(60%)를 취하여 여러 번 나누어 반응액에 투입하면 기체가 생성되며(외부에 연결된 구형 냉각기와 무수 염화칼슘 건조관 유의), 30-40min 사이에 다 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하며, 3-피리딜시클로펜틸케톤 250 그램 적정하는 바, 약 10min에 다 떨구며, 실온 하에서 20분 동안 교반한 후, 유욕으로 40-45℃까지 가열하여 90분 동안 반응시키고, 실온 하에서 냉각시켜 놓아 밤을 지낸다. 반응액을 가지형 반응 플라스크로 옮긴 후, 물 펌프(40-42℃, -0.095MPa)로 용제를 제거하며, 나머지 고체를 0-5℃까지 빙욕시키고, 얼음물 2630ml(내부 온도를 0-5℃ 제어)을 적정하는 바, 약 1 시간에 다 떨구며, 이소프로필에테르로 추출하고(650ml×3회), 에테르 층을 합병시키며, 물로 중성이 될 때까지 세척하고(물 세첵 액체 pH가 7.0), 에테르 층을 무수 황산나트륨 건조시켜 밤을 지낸다. 건조제를 필터링시키고, 물 펌프 감압으로((40-42℃, -0.095MPa) 용제를 제거한 다음, 다시 오일 펌프 감압으로 111-121℃/3mmHg 유출물 231.6 그램을 취득한다.
1HNMR(CDCl3) δ(ppm): 7.35-6.50(m,3H),2.93-2.65(m,2H)，2.26-1.27(m,9H).
3 단계 : R-3-퀴뉴클리디놀로 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 제조
Figure pct00070
시중에 판매되는 R-3-퀴뉴클리디놀 18.72g(147mmol)를 취하여 DMSO 용액 190ml을 첨가하고, 수소화나트륨 7.59g(190mmol)를 첨가하여 20-60℃에서 0.5-12h 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 1-(2-푸릴)-1-시클로펜틸에틸렌옥사이드(자체 제조) 33.88g(190mmol)과 45ml의 DMSO로 구성된 용액을 첨가하며, 적정이 완료되면 유욕으로 20-70℃까지 가열시켜 0.5-12 시간 반응시키며, 빙욕 조건 하에서 120ml 얼음물을 첨가하고, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 적정시킨다. 이소프로필에테르로 100ml×3 회 추출하고, 합병 에테르층은 포화 NaCl 수용액으로 100ml*3 회 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 밤을 지내며, 필터링으로 건조제를 제거하고, 감압시켜 용제를 제거하여 적색의 오일 물질 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 42.74g을 취득하는 바, 수율은 95.32%이다. 이는(2R,3R),(2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리이다.
4 단계 : 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 칼럼크로마토그래피 정제 및 관련 정제 처리
상기 3 단계의 샘플은 실리카 칼럼 에서 분리시키고, 암모니아화 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄에 메탄올을 첨가하여 유동상으로 하며, TLC판으로 샘플의 순도를 모니터링하고, 본 용출 시스템 하에서, 샘플 (2R,3R), (2S,3R)의 두 개의 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리는 용출의 선후 순서에 따라 (2R,3R)와 (2S,3R) 두 가지 유리 알칼리로 정제될 수 있고, (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 17.84g을 취득하는 바, 수율이 83.5%이며 (2S,3R) 입체 배치 3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]- 1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 유리 알칼리 18.03g을 취득하는 바, 수율이 84.37%이다.
5 단계 : [실시예 1]의 3 단계와 동일하다
6 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
Figure pct00071
(2R,3R) 입체 배치 염기 2.78g(9.1mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 클로로포름 18ml를 첨가하여 용해시켜 황색 투명 용액을 취득하며, 3-브롬화 프로폭시벤젠 11.033g(51.3mmol)과 아세토니트릴 50ml을 첨가하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 3.97g을 취득하는 바, 수율은 83.9%이다.
실시예 32의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 염소 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ7.32-6.19(m,8H),δ4.14-3.60(m,5H),δ3.42-3.11(m,8H), δ2.11(m,2H) , 1.97(m,1H) ,δ1.83-1.46(m,13H).
[ 실시예 33] ( 2R,3R )3-[(2- 시클로펜틸 -2-히드록시-2-( 3피리딜 )) 에톡시 ]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄
1, 2, 3, 4 단계 : [실시예 31] 1, 2, 3, 4 단계와 동일하다.
5 단계 : [실시예 1]의 4 단계와 동일하다
6 단계 : [실시예 31]의 6 단계와 동일하다
7 단계 : (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-메톡시-2-(3피리딜)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2，3，2]옥탄
Figure pct00072
(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-메톡시-2-(3-피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄2.655g(4.87mmol)을 취하여 100ml의 가지형 반응 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 30ml를 첨가하여 용해시키며, NaH 0.5g을 첨가하고, 브로모메탄아세토니트릴 용액 10ml(0.5g 포함)을 적정하고, 질소 기체의 보호 하에서 실온에서 20-90h 동안 교반 반응을 진행하며, TLC 검사에 완전히 반응할 때까지 진행한다(TLC 조건: 클로로포름/메탄올/아모니아수=5.0ml/1.5ml/2d). 반응이 종료된 후, 반응액을 25-40℃하에서, 펌프 감압 하에서 회전 증발을 통하여 용제를 제거하여 황색 오일 물질을 취득하며, 에틸에테르를 첨가하여 대량의 고체를 석출하고, 고체를 필터링하여 백색과 유사한 고체 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-메톡시-2-(3-피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄 2.19g을 취득하는 바, 수율은 80.37%이다.
실시예 33의 화합물은 Ag2O과의 반을 통하여 염소 원자를 제거하여 수산화물이 되고, 기타 산과 반응하여 상응한 염으로 전환될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 산에 의하여 형성된 염으로는, 예시에는 무기산으로부터 유도된 염, 무기산 염, 예를 들면 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염 등이 포함되며 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도된 염에서, 상기 유기산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산，글루쿠론산 또는 갈락톤산 등이다. 또한 아미노산, 예를 들면 아르기닌 등의 염이 포함된다.
1HNMR(D2O)(ppm):δ8.77-6.66(m,9H),δ4.15-3.65(m,5H),δ3.44-3.13(m,11H), δ2.16(m,2H) , 2.03(m,1H) ,δ1.85-1.43(m,13H).
실험예 1: 카르바콜(CCh)에 의하여 유도되는 기니피그 기관지 평활근 수축반응에 대한 실시예 화합물의 길항 강도
1. 방법:
기니피그 생체 외 기관지 평활근 표본 제조: 기니피그를 우레탄으로 마취시킨 후, 빠르게 후두와 용골 사이의 기관지를 취하여 5％CO2와 95％O2 혼합기체를 통과시키는 Krebs-Henseleit(K-H) 용액(조성(g/L)：NaCl 6.92, KCl 0.35, CaCl2 0.28, KH2PO4 0.16, MgSO4·7H2O 0.4568, NaHCO3 2.1,glucose 2.0)에 넣는다. 기관지 주위의 소성 결합조직과 지방을 분리한 후, 수술 가위로 너비가 약 3 mm, 길이가 20 mm인 기관지편으로 분리시키고, 4～0호 실로 양단을 졸라매고 5ml K-H 용액이 포함된 37 ℃항온 욕조(pH 7.4)에 넣고 지속적으로 5％CO2와 95％O2가 포함된 혼합기체를 통과시킨다. 상단에 근육 장력 변환기를 연결하고, 표본에 안정적인 장력 1.0g한 후 근육 장력 변화를 기록하는 바, 20 min마다 1회씩 영양액을 교체하고 60 min 동안 평형시킨 후 실험을 진행한다.
약물 투여 방법: 기관지편이 안정된 후 욕조 중에 3×10-6mol/LCCh를 가하고, 기관지 수축 장력이 피크에 도달한 후 각각 10-9～10-5mol의 누적 사용량 약물 투여 방법으로 마그너스 욕조 중으로 실시예 화합물, 이프라트로피움브로마이드와 티오트로피움 브로마이드를 첨가한 후, 기관지 스트립의 이완 상황을 관찰하는 바, 만일 반응이 나타나지 않으면(역치이하 농도) 계속하여 순서에 다름 사용량을 첨가하고, 만일 반응이 나타나면 이가 이완 평형에 도달한 후 다음 사용량을 첨가한다. 수축 곡선이 최소치에 달할 때까지 상기 조작을 중복한다. 마지막으로 10-6mol/L 이소프레날린을 첨가하여 이료 하여금 최대로 이완되게 하고 곡선을 기록한다.
통계 방법: 결과는 평균 수 ± 표준 차로 표시하고, Sigma Stat 통계 소프트웨어로 통계를 진행한다. 데이터는 분산 분석을 진행하고, 다수 샘플 평균 수 사이의 비교는 Student-Newman-Keuls(SNK) 검사를 진행하며 통계학 검사 수준 α＝0.05(이중 측정)이다. EC50(95% 신뢰 한계)는 상해과학기술출판사 POMS 2.0 버전의 소프트웨어로 계산한다.
2、 결론:
3×10-6mol/L CCh는 기니피그의 기관지 평활근에 지속적이고 안정적인 수축 반응을 일으킨다. 누적 사용량 약물 투여법은 마그너스 욕조에 실시예 화합물과 대조 약물 이프라트로피움브로마이드와 티오트로피움 브로마이드를 첨가하는 바, 각 실시예 화합물과 대조 약물은 모두 CCh에 의하여 유도된 기관지 평활근 수축을 이완시킬 수 있는 바, 결과는 표2에 표시된 바와 같다.
3. 결과
[표 2] 농도가 3×10-6mol/L인 CCh에 의하여 유도된 기니피그 기관지 평활근 수축에 대한 본 발명의 화합물이 생체 외 길항 작용 IC50(μM)
Figure pct00073
표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 각 실시예 화합물은 M에 대하여 모두 현저한 차단 작용을 가지며, 그 중에서 (2R, 3R)형 화합물의 작용이 가장 강하고, 여러 가지 화합물과 양성 대조제인 이프라트로피움브로마이드와 티오트로피움 브로마이드의 작용 강도가 비슷한다. 본 발명의 화합물과 이프라트로피움브로마이드의 효과 개시 시간은 모두 티오트로피움 브로마이드보다 빠르고, 반대로 티오트로피움 브로마이드의 효과가 늦다. 본 발명의 화합물과 티오트로피움 브로마이드의 작용 지속 시간이 길다.
실험예2: M 수용체의 세 가지 아류형에 대한"@본 발명의 화합물의 결합과 선택성 작용
1. 방법: 이미 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소 세포 (CHO)m1, m2, m3 세포를 각각 DMEM 배지(15% 소태아혈청, L-글루타민, 1% 비필수 아미노산, 1% 항생소/항진균 포함) 내에서, 37℃ 5%의 CO2인 인큐베이터에서 배양한다. 배양병 내의 세포가 생장 증식하여 단층 세포를 형성하여 병 밑바닥을 90% 정도 덮으면, 배지를 버리고 PBS(pH7.4) 완충 용액으로 2회 세척한 후, 차가운 인산염 완충 용액(pH7.7, 5mmol/LMgCl2 포함)으로 세포를 긁어낸다. 수집된 세포를 Teflon 유리 균질기로 균질화시키고, 균질화 용액을 저온에서 20000r×20min 원심 분리시키며, 침전물에 반응 완충 용액((pH7.7, 5mmol/LMgCl2 포함)을 첨가하여 막단백질 현탁액으로 균질화시킨다. 각 반응관에 넣는 단백질 량은 각각 m1(약 0.05mg), m2(0.05mg), m3(0.1mg)이며 [3H]-QNB의 논도는 0.1-2.16nmol/L이며 비특이성 결합관에는 1μ의 아트로핀을 첨가하며 반응 총 체적은 300μ이다. 이어 25℃하에서 30min 동안 반응시키고, 차가운 반응 완충 용액으로 반응을 정지시키며, 이어 멀티 헤드 세포 수집기로 유리 섬유 여과막에 수집한다. 80℃에서 건조시킨 후, 여과막을 액체 섬광병에 넣고 5ml의 액체 섬광액을 첨가하고 빛을 피하여 밤을 지내고, 액체 섬광계수기로 cpm을 측정한다.graphpad prism 소프트웨어로 Bmax와 Kd 값을 산출한다. 각 실험관에 M 수용체에 대하여 선택성을 갖지 않는 3H-QNB를 표기로 하는 배지를 첨가하는 바, 각 관의 최종 농도는 m1, m3(1.042nmol/L)，m2(1.81nmol/L)이며 아울러 다른 농도의 비 표기 아고니스트 Pirenzepine(PZ, m1 선택성 아고니스트) 또는gallamine(GI, m2 선택성 아고니스트) 또는 4-DAMP(m3 선택성 아고니스트) 또는 본 발명의 화합물을 첨가하는 바, 최종 농도는 10-10～10-4mol/L이고, 모두 11개 사용량이며 또한 동일한 량의 막단백질 표본을 첨가하며 반응 총 체적은 300μ이고, 경쟁 결합 반응을 진행한다. 별도로 비특이성 결합관을 마련하요, 대량의 아트로핀(최종 농도는 1μ로 비특이성 결합을 측정한다. 25℃하에서 30min 동안 반응시키고, 차가운 반응 완충 용액으로 반응을 정지시키며, 이어 멀티 헤드 세포 수집기로 유리 섬유 여과막에 수집한다. 80℃에서 건조시킨 후, 여과막을 액체 섬광병에 넣고 5ml의 액체 섬광액을 첨가하고 빛을 피하여 밤을 지내고, 액체 섬광계수기로 cpm을 측정한다.graphpad prism 소프트웨어로 아고니스트의 세 가지 M 수용체 아류형 각각에 대한 Ki 값을 산출하고, pKi 값으로 환산하여 PZ,gI, 4-DAMP와 측정하고자 하는 화합물의 M 수용체 아류형에 대한 선택성을 비교한다.
2. 결과
[표 3]
Figure pct00074
3. 결론
본 실험은 트랜스펙션된 m1, m2, m3 세 가지 M 수용체 아류형 cDNA의 CHO 세포로 본 발명 화합물의 M 수용체 아류형 선택성을 검증한다. Pirenzepine,gallamine, 4-DAMP의 약리학적 특성 및 이들과 세 가지 세포의 경쟁 억제 실험 결과에 의하면, 이 세 세포는 약물 수용체 선택성의 검증에 사용될 수 있다. 실험 결과에 의하면, 본 실험의 발명 화합물은 m3 수용체에 대한 선택성이 가장 높고, m1 수용체에 대한 것이 그 다음이며, m2 수용체에 대한 선택성이 가장 낮으며 그 중에서 m3과 m1 수용체에 대하여 모두 비교적 강한 작용을 갖고 있다. 비염, 기도 과민반응성, 만성 기관지염, COPD와 위장도 궤양성 질환을 치료할 때, 종래 기술에 비하여 현저한 우세를 갖는다.
실험예 3: 메타콜린(Mch)에 의하여 유도된 기니피그 기관지 수축 반응에 대한 실시예 화합물의 길항 강도와과 작용 지속 시간의 측정
1. 방법:
1회 호흡량, 기도 유속, 경폐압 측정: 우레탄을 1.5g/kg로 복강내 주사하여 기니피그를 마취시킨다. 기니피그를 반듯이 눕혀 고정시키고 기관지에 관을 삽입하며, 외경 정맥을 분리하여 유치침을 삽입하며 기니피그를 체프레치스모그래피 박스내에 넣고 흉강 삽입관의 주사침으로 기니피크 앞가슴의 제4-5 갈비 사이에 삽입하면 흉강 내 압력을 측정할 수 있다(이의 표기는 물 압력계의 물기둥이 음의 값이고, 또한 기니피그의 호흡에 따라 위 아래로 이동하는 것임). 안정된 후, MedLab 생물신호 채집 처리 시스템을 이용하여 Mch 투여 전 기니피크 1회 홉흡량, 기도 유속 및 경폐압을 측정하여 기초 값으로 기록한다. 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥 주사한다. 5분 내의 기니피그 기도 유속, 1회 호흡량과 경폐압의 변화를 관찰한다. R aw와 C dyn의 계산: 에어로졸로 Mch를 흡입한 후 Raw 값 증가 백분율과 Cdyn 하강 백분율의 변화를 산출한다.
Raw와 Cdyn 계산 공식은 각각 하기와 같다.
Figure pct00075
용량효과 관계: 각 실시예 화합물의 27 마리의 기니피그를 모두 무작위로 세 그룹으루 나누며 용제 대조 그룹에 15 마리 기니피크는 실시예 화합물 4, 10, 14, 26 1μg/kg, 실시예 화합물 4, 10, 14, 26 3μg/kg 및 실시예 화합물 4, 10, 14, 26 10μg/kg 그룹으로 나누며 상기 농도의 약물을 기도로 적정 투여 30min 후, 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥 주사하여 격발시키며, 5min 내의 기도 저항력(Raw)와 폐 동적 적응성(Cdyn)을 측정한다.
시간효과 관계: 기니피크를 마취시킨 후, 실시예 화합물 4, 10, 14, 26 10μg/kg 및 5μg/kg을 기도로 적정 투여한다. 약물 투여 후 각각 0.25h, 0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 4h, 6h, 12h과 24h 후 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥 주사하여 격발시키며, 5min내의 기도 저항력(R aw)과 폐 동적 적응성(C dyn)을 측정한다.
2、 결과:
용량효과 관계:실시예 화합물 4, 10, 14, 26의 약물 사용량은 각각 1μg/kg, 3μg/kg 및 10μg/kg이며, 기도로 적정 투여 30min 후, 10μg/kg 체중의 Mch를 정맥 주사하여 격발시키며, 5min 내의 기도 저항력(Raw)와 폐 동적 적응성(Cdyn)을 측정하는 바, 결과는 하기 표에서와 같다.
[표 4] Mch에 의해 유도된 기니피그 지관지 수축 반응에 대한 실시예 화합물 4, 10, 14, 26의 길향 작용-용량효과(Mean±S.E.M) 관계
Figure pct00076
Mch 10μg/kg을 정맥 주사하면, 기니피그의 기도 저항력이 328% 상승하고, 폐 동적 적응성이 73% 하강한다. 실시예 4, 10, 14, 26 화합물 1, 3, 10μg/kg을 기도로 적정 투여하면, 사용량 의존성으로 기도 저항력의 상승 및 폐 동적 적응성의 하강을 억제한다. 실시예 화합물 4의 세 사용량 그룹의 기도 저항력 상승에 대한 억제율은 각각 64.2% (p<0.01), 86.1%(p<0.001)와90.8%(p<0.001)이며 폐 동적 적응성 하강에 대한 억제율은 각각 11.2% (p>0.05), 46.6%(p<0.001)和50.0%(p<0.001)이다. 실시예 화합물 10의 세 사용량 그룹의 기도 저항력 상승에 대한 억제율은 각각 63.7% (p<0.01), 84.5%(p<0.001)와 91.3%(p<0.001)이며 폐 동적 적응성 하강에 대한 억제율은 각각 10.9% (p>0.05), 45.9%(p<0.001)和49.8%(p<0.001)이다. 실시예 화합물 14의 세 사용량 그룹의 기도 저항력 상승에 대한 억제율은 각각 63.5% (p<0.01), 85.4%(p<0.001)와 90.5%(p<0.001)이며 폐 동적 적응성 하강에 대한 억제율은 각각 11.0% (p>0.05), 46.1%(p<0.001)和49.5%(p<0.001)이다. 실시예 화합물 26의 세 사용량 그룹의 기도 저항력 상승에 대한 억제율은 각각 64.4% (p<0.01), 87.2%(p<0.001)와 92.1%(p<0.001)이며 폐 동적 적응성 하강에 대한 억제율은 각각 11.0% (p>0.05), 47.1%(p<0.001)和49.9%(p<0.001)이다.
시간효과 관계: Mch 10μg/kg을 정맥 주사하면, 기니피그의 기도 저항력이 328% 상승한다. 기니피그에게 [실시예 화합물 4, 10, 14, 26] 10μg/kg을 기도 투여 0.25h 후, 기도 저항력 상승에 대한 억제율은 80% 이상이며 1h 후에는 최대 억제율인 90% 이상에 달할 수 있다. 시간에 연장됨에 따라, 24h 후 기도 저항력 상승에 대한 억제율은 여전히 85% 이상이고, 또한 용제 대조 그룹과 비교할 때 통계학적인 유의성을 보여준다(p<0.01～0.001). 결과의 정확성을 확증하기 위하여, 실시예 화합물 4, 10, 14, 26의 약물 투여량을 5μg/kg으로 낮춘 결과에 의하면, 기니피그에게 실시예 화합물 4, 10, 14, 26 5μg/kg을 기도 투여한 12h 후, 기도 저항력 억제율은 85% 이상(p<0.001)이고, 24h 후 기도 저항력 억제율은 65% 이상(p<0.01)이다. 기니피그에게 실시예 화합물 4, 10, 14, 26 10μg/kg 및 5μg/kg을 기도 투여 12h 후 비교해 보면, 기도 저항력 억제율은 현저한 차이가 없다. 그러나, 24h 후 실시예 화합물 4, 10, 14, 26 10μg/kg과 5μg/kg을 비교해 보면, 기도 저항력 억제율에 현저한 차이가 있다(p<0.05). 상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, [실시예 화합물 4, 10, 14, 26] 10μg/kg과 5μg/kg을 기도 투여 작용 시간은 모두 24h을 초과하는 바, 아주 긴 작용을 갖는 M 수용체 차단약이다.
본 발명에서는 또한 표5에서와 같은 화합물을 제조하고, 또한 이의 길항 농도가 3×10 -6 mol/ L인CCh에 의하여 유도된 기니피그 기관지 평활근 수축 길항 작용 IC 50 (μM)을 측정하였다.
[표 5] 본 발명에서 합성한 기타 화합물 비선광도, 농도가 3×10-6mol/L인 CCh에 의하여 유도된 기니피그 기관지 평활근 수축에 대한 본 발명의 화합물이 생체 외 길항 작용 IC50(mM)
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
실험예 5: 조성물 및 이의 제조
세비제, 나잘 스프레이, 에어로졸, 분말 스프레이, 에오로졸 흡입제와 정제의 제조와 방법
1. 단일 처방 세비제
실시예 화합물 16 3mg
염화벤잘코늄 3mg
H2O 10ml
10 만급의 생산 조건 하에서, 활성 성분인 실시예 화합물 10 및 항균제(염화벤잘코늄)를 H2O에 용해시키고, 작은 갈색 병에 주입하고 또한 방추형 덮개가 있는 바, 상기 덮개를 비강 적정에 사용할 수 있다.
상기 단일 처방 세비제는 매 10ml의 물에 2.0-20mg 용해될 수 있고, 다른 농도의 세비제로 조제될 수 있으며 항균제인 염화벤잘코늄의 사용량은 1-5mg 범위 내에서 변화될 수 있다.
단일 처방 세비제는 매 회 2-3 방울(0.1ml-0.15ml)/비공에 떨구며, 약 20-300μg/비공 사용량이다.
2. 복합 처방 세비제
실시예 화합물 10 2.5mg
페노테롤 10mg
염화벤잘코늄 5mg
H2O 10ml
10 만급의 생산 조건 하에서, 활성 성분(실시예 화합물 10과 페노테롤) 및 항균제(염화벤잘코늄)를 H2O에 용해시키고, 작은 갈색 병에 주입하고 또한 방추형 덮개가 있는 바, 상기 덮개를 비강 적정에 사용할 수 있다. 항균제인 염화벤잘코늄의 사용량은 1-5mg 범위 내에서 변화딜 수 있다. 상기 복합 처방 세비제는 매 회 2-3 방울(0.1ml-0.15ml)/비공에 떨구며, 약 25/비공 사용량이다.
3. 정량 펌프 나잘 스프레이
실시예 화합물 4 3.33mg
염화벤잘코늄 5.00mg
1N HCl pH 4-6이 될 때까지 첨가
순수 H2O 2.0ml
10 만급의 생산 조건 하에서, 상기 성분을 순수 H2O에 용해시키고, 병에 주입하고 비강 에어로졸에 적합한 정량 펌프를 설치하는 바, 해당 펌프는 1회 펌핑량이 70-90μl이다. 매 회 1-2 펌핑/비공, 약 21-60μg/비공 사용량이다.
엄중한 환자를 치료할 때 더욱 많은 사용량을 얻기 위하여 화합물 4의 량은 증가될 수 있다.
4. 발사약이 포함된 정량 에어로졸
성분 중량
실시예 화합물 4 10 mg
알코올 2.4g
올레산 7.0 mg
HFA-134a 11.75g
실시예 화합물 4을 알코올 및 올레산과 용해시킨 후, 1회적으로 HFA-134a 주입 충진시키면 된다. 그 후 10 만급의 생산 조건 하에서, 계면활성제와 발사약인 1-브롬-트리클로로메탄, 2-브롬-디클로로메탄 및 4-브롬-디클로로에탄과 비례에 따라 혼합한 다음, 압력 포장기로 정량 압력 용기 내에 주입시키면 된다. 매 병에 10g이고, 1회 펌핑에 100mg이며, 실시예 화합물 4를 20μg 포함한다.
5. 캡슐형 분말 스프레이
캡슐형 분말 스프레이는 하기 요소로 구성된다.
실시예 화합물 4 0.05g
유당 98.95g
벤조산나트륨 1.0g
10 만급의 생산 조건 하에서, 실시예 화합물 4와 유당, 벤조산나트륨을 입경이 5μm 이하 되도록 미세 분말화시킨 후, 충분하고 균일하게 교반하여 캡슐에 담아 봉하면 된다. 각 캡슐은 40mg이며, 1회에 본 발명의 화합물을 20μg 흡입할 수 있다. 본 예의 호흡계 질환의 약물 조성물에 있어서, 유당은 희석제이고, 희석제는 또한 아라비노오스, 글루칸, 마니톨, 자일리톨, 자당, 과당, 솔비톨, 맥아당, 아미노산 또는 포도당 등을 선택하여 사용할 수 있으며 벤조산나트륨은 윤활제이며, 스테아린산마그네슘을 윤활제로 할 수도 있다.
6. 정제
실시예 화합물 6 5g
유당 71.5g
미결정 셀룰로오스 22g
스테아린산마그네슘 1.5g
실시예 화합물 6과 유당, 미결정 셀룰로오스를 균일하게 혼합하고, 스테아린산마그네슘을 첨가한 후 균일하게 혼합하여 건조법으로 압정하며, 매 알에 100mg이다.
7. 흡입 용액
실시예 화합물 10 100 mg
생리식염수 1000ml
실시예 화합물 10을 800m의 생리식염수 중에 용해시키고, 1000ml의 메스 플라스크에 옮긴 후 생리식염수를 눈금까지 보충한 다음, 앰플에 갈라 담는 바, 1ml/병이고, 115℃하에서 30min 동안 가열한다.

Claims (12)

  1. Figure pct00081

    식I 중에서,
    n은 1~7이며;
    R1은 C3-C7의 탄화수소기이고, 상기 기들은 치환되지 않은 것일 수도 있고, 또는 임의로 할로겐, 알콕시기, 알콕시기탄화수소기, 헤테로 고리, 아릴기에 의하여 치환된 것일 수 있으나 이에 한정되지 않으며;
    R2는 아릴기로서, 치환되지 않은 것일 수도 있고, 또한 임의로 치환된 것일 수도 있으며;
    R3은 히드록시기, 할로겐, 알콕시기 또는 아실옥시기이고, 상기 알콕시기 또는 아실옥시기는 치환되지 않은 것일 수 있고, 또한 임의로 할로겐, 히드록시기, 알콕시기, 탄화수소기, 알콕시기탄화수소기, 헤테로 고리, 아릴기로 치환된 것일 수 있으나 이에 제한되지 않으며;
    R4와 R5는 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있고, 존재할 때 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 알콕시기, 탄화수소기, 알콕시기탄화수소기, 헤테로 고리, 아릴기 등 치환기로부터 선택될수 있으며;
    Y는 C1-C7의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 -(CH2-O-CH2)m-이고, m은 1-3이며, 이러한 기는 임의로 치환될 수 있으며;
    X-는 산기 또는 히드록시기인,
    식I과 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구체 및 이의 광학 이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 1~3이고, R1은 치환되지 않은 시클로알킬기이며;
    R2는 페닐기, 하나 또는 다수의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 아릴기, 나프틸기 또는 비페닐기이고, 상기 기는 치환되지 않은 것일 수도 있고, 임의로 치환된 것일 수도 있으며, 치환기는 하나 또는 다수일 수 있고, 할로겐, 히드록시기, 페닐기, -OR6，-SR6, -NR6R7, -NHCOR6, -CONR6R7, -CN, -NO2, --COOR6, -CF3 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기이며; R6, R7은 수소 원자, C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기 일수도 있고, 또는 공동으로 고리형 탄화수소기를 형성하며;
    R3은 히드록시기 또는 메톡시기이며;
    Y는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 -(CH2-O)2-인; 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이며;
    R1은 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이며;
    R2는 치환되지 않은 페닐기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기이며;
    Y는 에틸기 또는 프로필기인; 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 상기 임의의 한 항에 있어서,
    X-는 약학적으로 허용가능한 무기산의 산기 또는 수산기여서 식I 화합물로 하여금 약학적으로 허용가능한 염 또는 4급 암모늄염기의 형식이 되도록 하며, 형성된 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬염, 요오드염, 질산염, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산수소염, 인산이수소염, 황산염, 중황산염, 아인산염으로부터 선택된 것인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서,
    X-는 약학적으로 허용가능한 유기산의 산기여서 식I 화합물로 하여금 유기산염의 형식이 되도록 하며, 상기 유기산은 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 호박산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔설폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산, 글루쿠론산, 갈락톤산 또는 아미노산인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 이는
    (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3R),(2R,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-시클로프로필-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(2-페녹시에틸)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시메틸-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-페녹시메톡시메틸-염소화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-나프틸)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-o-클로로페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3-피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(2-푸릴))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄;
    (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-(3피리딜))에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-브롬화-1-아자바이사이클로[2, 2, 2]옥탄인; 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 약물 조성물에 있어서, 제1항 내지 제5항의 임의 항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 조성물은 임의의 적합한 제형 일 수 있으며, 바람직하게는 흡입 약물 투여, 비강 약물 투여의 제형이며; 조성물에는 또한 한 가지 또는 여러 가지의 복합 약물 투여에 사용되는 기타 약물이 포함되거나 포함되지 않을 수 있는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  8. 제1항의 화합물의 제조 방법에 있어서.
    (1)
    Figure pct00082

    (2)
    Figure pct00083

    (3)
    Figure pct00084

    (4) 중간체 2와 중간체 4를 반응시켜 식() 화합물을 취득하는,
    단계를 포함하는 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    (2) 단계 후, 중간체 2의 화학 이성질체를 정제 분리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    (4) 단계 후, 화합물을 Ag2O과 반응시켜 할로겐을 제거하여 수산기로 만들고, 기타 산과 반응시켜 기타 산기로 전환할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제5항의 어느 한 항의 화합물의, M 수용체와 관련된 질환을 치료할 수 있는 약물 제조에 있어서의 용도.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 질환은 비염, 감기 후의 비염, 만성 기관염, 기도 과민반응성, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기침, 요실금, 빈뇨, 과활동성 방광 증후군, 방광 경련, 방광염과, 과민성 대장 증후군, 경련성 결장염 및 십이지장 궤양, 위 계양과 같은 위장 질환으로부터 선택된 것인 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020167003638A 2013-07-13 2014-07-11 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도 KR101823451B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310297901.7 2013-07-13
CN201310297901 2013-07-13
PCT/CN2014/000669 WO2015007073A1 (zh) 2013-07-13 2014-07-11 奎宁类化合物、其光学异构体及其制备方法和医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160033146A true KR20160033146A (ko) 2016-03-25
KR101823451B1 KR101823451B1 (ko) 2018-01-30

Family

ID=52345746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167003638A KR101823451B1 (ko) 2013-07-13 2014-07-11 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9751875B2 (ko)
EP (1) EP3023424B1 (ko)
JP (1) JP6218940B2 (ko)
KR (1) KR101823451B1 (ko)
CN (1) CN105431432B (ko)
AU (1) AU2014292722B2 (ko)
BR (1) BR112016000629B1 (ko)
CA (1) CA2921621C (ko)
ES (1) ES2726664T3 (ko)
RU (1) RU2641285C2 (ko)
TR (1) TR201906532T4 (ko)
WO (1) WO2015007073A1 (ko)
ZA (1) ZA201600997B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2976889C (en) * 2015-03-02 2023-06-27 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Quinuclidine derivative
CA3047023C (en) 2016-12-14 2022-05-31 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Class of bifunctional compounds with quaternary ammonium salt structure
CN109824661B (zh) * 2019-03-30 2020-06-05 山东博洛德生物科技有限公司 一种盐酸戊乙奎醚中杂质的制备方法
CN109824662A (zh) * 2019-03-30 2019-05-31 山东博洛德生物科技有限公司 一种奎宁类化合物及其制备方法
CN109776521A (zh) * 2019-03-30 2019-05-21 山东博洛德生物科技有限公司 一种含有季铵基团的奎宁类化合物及其制备方法
CA3181333A1 (en) * 2020-04-26 2021-11-04 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals, preparation method and application of a muscarinic receptor antagonist
WO2023138478A1 (zh) * 2022-01-19 2023-07-27 北京硕佰医药科技有限责任公司 一种治疗鼻炎的溶液型鼻喷雾剂及制备方法
CN116514800A (zh) * 2023-05-06 2023-08-01 湖南一格制药有限公司 盐酸戊乙奎醚的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NO2005012I1 (no) * 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
HU229306B1 (en) * 2000-06-27 2013-10-28 L V A T Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines
ATE334128T1 (de) * 2000-12-28 2006-08-15 Almirall Prodesfarma Ag Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
ES2203327B1 (es) * 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
PE20060259A1 (es) 2004-04-27 2006-03-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de quinuclidina como antagonistas del receptor de acetilcolina muscarinico
JP4637715B2 (ja) * 2005-10-17 2011-02-23 日信工業株式会社 車両用支持構造体の製造方法
CN1951938A (zh) 2005-10-21 2007-04-25 刘丽娅 戊乙奎醚季铵盐及其衍生物
US20100113510A1 (en) * 2006-12-19 2010-05-06 Rhonan Ford Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2008096870A1 (ja) * 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. アザ架橋環化合物
CN102070631B (zh) * 2009-11-20 2016-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 戊乙奎醚光学异构体的季铵盐、药物组合物及其医药用途
CN102850344A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 戊乙奎醚光学异构体衍生物用于抗肿瘤的医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014292722B2 (en) 2017-03-09
EP3023424A4 (en) 2017-01-18
CA2921621A1 (en) 2015-01-22
RU2016104437A (ru) 2017-08-16
JP2016528199A (ja) 2016-09-15
EP3023424A1 (en) 2016-05-25
CN105431432B (zh) 2018-01-09
BR112016000629B1 (pt) 2023-10-31
AU2014292722A1 (en) 2016-03-03
CN105431432A (zh) 2016-03-23
BR112016000629A2 (ko) 2017-07-25
RU2641285C2 (ru) 2018-01-17
ZA201600997B (en) 2018-05-30
JP6218940B2 (ja) 2017-10-25
WO2015007073A1 (zh) 2015-01-22
KR101823451B1 (ko) 2018-01-30
TR201906532T4 (tr) 2019-05-21
US9751875B2 (en) 2017-09-05
ES2726664T3 (es) 2019-10-08
US20160244439A1 (en) 2016-08-25
EP3023424B1 (en) 2019-02-27
CA2921621C (en) 2018-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101823451B1 (ko) 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도
JP3981357B2 (ja) 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
TW201011022A (en) Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof
TWI579277B (zh) 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物
JP2019011343A (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤
JPH03504010A (ja) ジベンゾフランカルボキサミド
JP2022507118A (ja) 呼吸器疾患の処置のための化合物及び組成物
JP6030120B2 (ja) Ｃｎｓ障害の治療におけるジベンゾチアゼピン誘導体およびその使用
AU2019433734A1 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor
US8394824B2 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
JP7498504B2 (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
CN109963853A (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
CN118613258A (zh) 8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-羟基-2-苯基丙酸酯的酯
WO2020094634A1 (en) Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods
CN101277954A (zh) 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant