KR20160021772A

KR20160021772A - 1-(2-플루오로［1,1′-비페닐］-4-일)-시클로프로판카복실산의 유도체의 개선된 제조 방법

Info

Publication number: KR20160021772A
Application number: KR1020157035174A
Authority: KR
Inventors: 마시모 베르치니; 리비우스 코타르카; 알베르토 구이디; 알폰소 멜로니; 파올로 마라니
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2013-06-24
Filing date: 2014-06-20
Publication date: 2016-02-26
Also published as: AR096694A1; EP3013786A1; CA2915773A1; RU2015153818A; US20140378696A1; US9290428B2; EP3013786B1; WO2014206898A1; CN105658615A; TR201809263T4; HK1223605A1; TW201534582A

Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것으로:

(여기서 R은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기를 나타낸다),
상기 방법은 에틸렌 카보네이트 또는 에틸렌 설페이트와 식 (II)의 화합물의 시클로프로판화를 포함한다:

(여기서 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플레이트 기(CF₃SO₃) 또는 (식)기이고(여기서 R은 상기 정의된 바와 같다), G는 -CN 또는 -COOR₂이고, 여기서 R₂는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분기된 알킬 사슬이다).

Description

1-(2-플루오로［1,1′-비페닐］-4-일)-시클로프로판카복실산의 유도체의 개선된 제조 방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF 1-(2-FLUORO[1,1′-BIPHENYL]-4-YL)-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID}

본 발명은 1-(2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-시클로프로판카복실산의 유도체, 특히 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-시클로프로판카복실산, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 식 (I)의 화합물은 신경퇴행성 질환, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료에 유용한 것으로 알려져 있다(WO 2004/074232):

상기 화합물의 제조를 위한 다른 방법들이 개발되어 있다.

WO 2004/074232에서, 상기 화합물의 제조의 주요(key) 중간 단계는, 3,4-디할로-페닐시클로프로판카복실산, 바람직하게는 3-플루오로-4-할로-시클로프로판카복실산과 적절한 페닐보론산 또는 이들의 에스터 사이의 스즈키(Suzuki) 반응이다.

중간체 3-플루오로-4-할로-페닐시클로프로판카복실산은, 최종적으로 3-플루오로-4-할로-페닐시클로프로판카복실산으로 가수분해되는 대응하는 3-플루오로-4-할로-페닐시클로프로판니트릴을 제공하기 위해, 1,2-디브로모에탄과 3-플루오로-4-할로페닐아세토니트릴의 반응에 의해 얻어진다.

WO2009/149797은 1,2-디브로모에탄과의 시클로프로판화(cyclopropanation)가, 스즈키 커플링 후 가수분해 최종 단계 직전으로 연기되는 상기 화합물의 제조 방법을 개시한다.

WO 2011/015287은 스즈키 반응이 3-플루오로-4-할로-페닐시클로프로판니트릴과 적절한 페닐보론산 또는 이들의 에스터 사이에서 수행되는 상기 화합물의 제조 방법을 개시한다. 중간체 3-플루오로-4-할로-페닐 시클로프로판니트릴은 1,2-디브로모에탄과 3-플루오로-4-할로페닐아세토니트릴의 반응에 의해 얻어진다.

상기 보고된 방법에서, 시클로프로판화 반응은 독성학적 관심(toxicological concern)과 관련될 수 있는 1,2-디브로모 에탄의 사용을 포함한다.

따라서, 식 (I)의 화합물의 제조 과정에서 1,2-디브로모 에탄의 사용을 피하는 것이 바람직하다.

본 발명은, 에틸렌 카보네이트 또는 에틸렌 설페이트와 같은, 보다 안전한 시약이 시클로프로판화 단계에서 사용되는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

에틸렌 카보네이트는 아릴아세토니트릴의 반응성(reactive) 메틸렌기 상에서 시클로프로판화를 제공하는 것으로 알려져 있다(Arava et al. Tetrahedron Letters 46(2005) 7247-7248). 상기 반응의 수율은 55% 미만이고, 수득된 화합물은 반응 혼합물 내에서 불안정하다. 따라서, 최종 생성물은 높은 함량의 불순물을 가진다.

에틸렌 카보네이트와의 상기 시클로프로판화 반응은 하기 보고된 바와 같이 특정 조건 하에서 식 (II)의 화합물에 적용되어 높은 수율로 대응하는 시클로프로판 유도체를 얻을 수 있음이 이제 발견되었다.

또한, 높은 수율은 시약으로서 에틸렌 설페이트를 사용하여 얻을 수 있음이 발견되었다.

본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하고:

(여기서 R은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기를 나타내고, 바람직하게는 염소이다),

상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:

i) 식 (II)의 화합물:

(여기서 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플레이트 기(CF₃SO₃) 또는

기이고(여기서 R은 상기 정의된 바와 같다), G는 -CN 또는 -COOR₂이고, 여기서 R₂는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분기된 알킬 사슬이다)과 식 (III)의 화합물을 반응시켜,

(여기서 Y는 염기의 존재 하에 CO 또는 SO₂이고,

단:

- Y가 CO일 때 상기 반응은 120℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행되고, 식 (II)의 화합물 및 식 (III)의 화합물 사이의 몰비는 1:10 내지 1:30이고,

- G가 -COOR₂일 때, Y는 SO₂이다)

식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:

(여기서 X 및 G는 상기 정의된 바와 같다);

ii) 상기 식 (IV)의 화합물(여기서 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플레이트 기(CF₃SO₃)이다)을 식 (V)의 화합물과 커플링하여

(여기서 R은 상기 정의된 바와 같다)

식 (IV)의 화합물(여기서 X는

이다)을 얻는 단계;

iii) 단계 i) 또는 ii)에서 얻어진 상기 식 (IV)의 화합물(여기서 X는

이다)을 가수분해하여, 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;

iv) 이전 단계에서 얻어진 상기 식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로 선택적으로 변환시키는 단계.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 인간의 사용을 위해 승인된 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염을 형성하기 위해, 산 형태로 주(main) 화합물을, 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 얻어지는 염을 나타낸다.

직쇄 또는 분지된 C₁-C₄ 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸일 수 있고, 바람직하게는 에틸이다.

X는 바람직하게는 브롬 또는

이다.

본 방법은 바람직하게는, 식:

의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-시클로프로판카복실산 또는 이들의 약제학적 염의 제조를 위해 사용된다.

상기 반응 단계 i)-iii)은 이하에 보고되는 바람직한 조건에 따라 수행될 수 있다.

단계 i)

단계 i)에서 사용된 염기는 바람직하게는, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 테르트부틸레이트, 칼륨 카보네이트, 수소화 나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

Y가 CO일 때, 즉 식 (III)의 화합물이 에틸렌 카보네이트일 때, 상기 반응의 단계 i)은, 용매 없이, 또는 디메톡시에탄(DME), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 톨루엔, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 톨루엔과 같은 비프로톤성(aprotic) 유기 용매 내에서, 120℃ 내지 180℃, 바람직하게는 130° 내지 160°의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 온도는 반응에서 사용된 염기의 종류에 의존할 수 있고, 예를 들면 염기가 탄산 나트륨일 때, 상기 반응은 바람직하게는 160℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행된다. 염기가 리튬 tert부틸레이트일 때 상기 반응은 바람직하게는 120℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서, 가장 바람직하게는 130℃에서 수행된다.

또한, 매우 높은 수율은 상기 반응이 과잉의 식 (III)의 시약, 즉 과잉의 에틸렌 카보네이트와 수행될 때 얻어진다. 식 (II)의 화합물 및 에틸렌 카보네이트 사이의 몰비는 1:10 내지 1:30, 바람직하게는 1:20 내지 1:30이다.

반응 혼합물 내 식 (IV)의 반응 생성물의 안정성, 및 이에 따른 상기 반응의 수율은 촉매가 상기 반응 혼합물에 첨가될 때 증가한다. 상기 촉매는, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포스포늄염, 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 알칼리 금속 양이온과 착체(complex)를 형성할 수 있는 화합물이다.

바람직하게는, 상기 촉매는 PEG-200, PEG 6000으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직하게는 상기 식 (II)의 화합물 및 상기 촉매는 1:0.02 내지 1:2의 범위의 몰비로 존재한다.

Y는 SO₂일 때, 즉 식 (III)의 화합물이 에틸렌 설페이트일 때, 상기 반응의 단계 i)은, 디메톡시에탄(DME), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 톨루엔과 같은 비프로톤성(aprotic) 유기 용매 내에서, -20℃ 내지 환류(reflux), 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

바람직하게는 상기 식 (II)의 화합물 및 에틸렌 설페이트 사이의 몰비는 1:1 내지 1:1.5이고, 가장 바람직하게는 1:1.1 내지 1:1.2이다.

단계 ii )

단계 ii)는 WO2011/015287(p.7 24째줄 내지 p.9 20째줄 및 실시예 4)에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.

단계 iii )

단계 iii)은 WO2011/015287(p.9 21째줄 내지 p.10 4째줄 및 실시예 5) 또는 WO2009/0149797(p.10 13째줄 내지 27째줄 및 실시예 5)에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.

식 (II)의 화합물(여기서 G는 CN이고 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플레이트 기(CF₃SO₃)이다)은, WO2011/015287(p.11 1째줄 내지 p.12 15째줄 및 실시예 1 및 2)에 기재된 방법과 같은, 상용 제품(commercial product)으로부터 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

식 (II)의 화합물(여기서 G는 CN이고 X는

이다)은, 상용 제품으로부터, WO2009/149797(p.6 14째줄 내지 p.9 24째줄 및 실시예 1-3)에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

식 (II)의 화합물(여기서 G는 COOR₂이고 X는 상기 정의된 바와 같다)은 상용 제품이거나, 또는 핀너(Pinner) 반응(EP0253501A2 ; JOC 2010,75,945-947)과 같은 공지된 방법에 따라 대응하는 식 (II)의 화합물(여기서 G는 CN이다)로부터 제조될 수 있다.

상기 식 (III)의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.

식 (V)의 보론산 또는 대응하는 보로네이트(boronate)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에서 공지된 방법에 따라 대응하는 할라이드로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 얻어진 식 (I)의 화합물은, 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

바람직하게는 구강 사용을 위한, 상기 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 부형제(excipient) 및/또는 담체, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A에 기재된 것들과 혼합된 적어도 하나의 식 (I)의 화합물을 포함한다.

본 발명은 하기의 실시예에서 더 구체적으로 설명된다.

실시예 1

4- 브로모 -3- 플루오로페닐 - 시클로프로판니트릴(IV)을 얻기 위한 에틸렌 카보네이트( III )와 4- 브로모 -3- 플루오로페닐아세토니트릴(II)의 시클로프로판화

에틸렌 카보네이트(370.2 g, 4.204 mol, 30.0 eq.)가 실온에서 500 ml 반응기 내에 로딩되고, 모든 고체가 녹을 때까지 40℃의 내부 온도로 가열되었다. 이어서 1.4g의 PEG-200 (0.007 mol, 0.05 eq.) 및 30.0 g의 4-브로모-3-플루오로페닐아세토니트릴 (0.140 mol, 1.0 eq.)을 반응기 내에 충전하였다. 칼륨 tert-부톡시드(31.4 g, 0.280 mol, 2.0 eq.)를, 생성된 투명(clear) 무색 용액에, 교반하면서 부분씩(portion-wise) 첨가하였다. 내부 온도를 60℃로 상승시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 130℃로 가열시키고, 교반하면서 8시간 동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 이어서 105g의 톨루엔 및 240g의 탈이온수를 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 40℃에서 15분 동안 유지시키고 이어서 교반을 중단하였다. 15분 후, 2개의 층이 분리되었다: 아래의 유기 투명 적색 상 및 상부의 수용성 무색 상. 유기 용액을 반응기 내로 재로딩하고 40℃의 내부 온도로 가열하였다. 240g의 탈이온수를 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 40℃에서 15분 동안 유지하고 이어서 교반을 중단하였다. 30분 후 노란색을 띤 오팔색의(yellowish opalescent) 수용층(아래)을 버리고, 유기상을 240g의 탈이온수로 다시 2회 세정하였다. 30분 후, 노란색을 띤 오팔색의 수용층을 버렸다. 유기 용액을 80℃로 가온하였고, 휘발성 용매를 감압 하에 최종 부피가 36 ml일 때까지 제거하였다. 9.6g의 이소프로필 알코올 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 30분 내에 80℃에서 50℃로 냉각시키고, 소량의 시드(seed)를 첨가하였다. 결정화 혼합물을 60분 내에 50℃에서 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 적어도 60분 동안 교반하고 이어서 여과하고, 9.0g의 톨루엔/이소프로필 알코올 혼합물(1/1.25 w/w)로 3회 세정하였다. 젖은(wet) 생성물을 진공 하에 40℃에서 15-18시간 동안 건조시켰다. 22.7g의 연한(pale) 노란색 고체를 수득하였다(순도 = 99,94%; 몰 수율 = 68%).

실시예 2

4- 브로모 -3- 플루오로페닐 - 시클로프로판니트릴(IV)을 얻기 위한 에틸렌 설페이트( III)와 4- 브로모 -3- 플루오로페닐아세토니트릴(II)의 시클로프로판화

24 ml의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 내 1M, 24 mmol, 2.2 eq.)가 질소 하의 50 ml의 건조된 반응기 내에 T=-20 ℃에서 로딩되었다. 5 ml의 건조 THF 내 용해된, 2.34g의 4-브로모-3-플루오로페닐아세토니트릴 (10.92 mmol, 1.0 eq.), 및 5 ml의 건조 THF 내 용해된, 1.49g의 에틸렌 설페이트(12.0 mmol, 1.1 eq.)를 반응기 내에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 T=-20℃에서 4시간 동안 유지하고, 이어서 20℃까지로 가열하였다. 상기 반응을 NH₄Cl(포화 용액)을 첨가하여 켄치(quench)하고 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축 건조시켜 3.01g의 조(crude) 생성물을 얻었다(분석(assay)=69.4%; 몰 수율=79.7%).

실시예 3

3- 플루오로 -4- 브로모 - 페닐아세토니트릴로부터 에틸 3- 플루오로 -4- 브로모 - 페닐아세테이트의 제조

2.5g의 3-플루오로-4-브로모-페닐아세토니트릴, 4.7g의 에틸 알코올 및 4.7g의 황산이 실온에서 반응기 내에 로딩되었다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 전환(conversion)이 완료되었을 때, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수용상을 새로운(fresh) 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)/물 용액으로, 이어서 물로 pH=7까지 세정하였다. 유기상을 농축하여 2.6g의 조 생성물을 얻었다.

실시예 4

4- 브로모 -3- 플루오로페닐 - 시클로프로판 카복실산(IV)의 에틸 에스터를 얻기 위한 에틸렌 설페이트( III )와 에틸 4- 브로모 -3- 플루오로페닐아세테이트(II)의 시클로프로판화

6.6 ml의 리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸벤젠 내 2M, 13.2 mmol, 2.2 eq.)가 질소 하에서 50 ml의 건조된 반응기 내에 T=-20 ℃에서 로딩되었다. 8 ml의 건조 THF 내 용해된, 1.71g의 3-플루오로-4-브로모페닐아세테이트(6.0 mmol, 1.0 equiv.), 및 8 ml의 건조 THF 내 용해된, 0.82g의 에틸렌 설페이트(6.6 mmol, 1.1 equiv.)를 10분 내에 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 T=-20℃에서 3시간 동안 유지하고, 이어서 20℃로 가열하고, 5시간 동안 환류 하에 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 상기 반응을 NH₄Cl(포화 용액)을 첨가하여 켄치하고 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축 건조시켜 1.15g의 조 생성물을 얻었다(순도=72,4%).

실시예 5

1-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로 [1,1'-비페닐]-4-일)- 시클로프로판니트릴 ( IV )을 얻기 위한 에틸렌 카보네이트(III)와 2-(3',4'- 디클로로 -2- 플루오로 [1,1'-비페닐]-4-일)-아세토니트릴( II )의 시클로프로판화

에틸렌 카보네이트(7.6 g, 86.3 mmol, 30.0 eq.)가 25 ml 플라스크 내에 실온에서 로딩되고, 모든 고체가 녹을 때까지 45℃의 내부 온도로 가열된다. 이어서 32mg의 PEG-200(0.16 mmol, 0.05 eq.) 및 800mg의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-아세토니트릴(2.88 mmol, 1.0 eq.)을 반응기 내에 로딩하였다. 칼륨 tert-부톡시드(646 mg, 5.75 mmol, 2.0 eq.)를 교반하면서 부분씩 첨가하여, 투명한 갈색 용액을 얻었다. 이어서, 상기 혼합물을 130℃로 가열하고, 7시간 동안 교반하면서 유지하였다. 상기 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 이어서 10g의 톨루엔 및 10g의 탈이온수를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수용상을 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 수거하고, 탈이온수로 세정하였다. 수용상을 버리고, 유기층을 감압 하에 농축 건조시켜 1.0g의 조 생성물(순도=80,0%)을 얻었다.

Claims

하기의 단계를 포함하는 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:

(여기서 R은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기를 나타낸다),
i) 식 (II)의 화합물:

(여기서 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플레이트 기(CF₃SO₃) 또는
기이고(여기서 R은 상기 정의된 바와 같다), G는 -CN 또는 -COOR₂이고, 여기서 R₂는 C₁-C₄ 직쇄 또는 분기된 알킬 사슬이다)과 식 (III)의 화합물을 반응시켜,

(여기서 Y는 염기의 존재 하에 CO 또는 SO₂이고,
단:
- Y가 CO일 때 상기 반응은 120℃ 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행되고, 식 (II)의 화합물 및 식 (III)의 화합물 사이의 몰비는 1:10 내지 1:30이고,
- G가 -COOR₂일 때, Y는 SO₂이다)
식 (IV)의 화합물을 얻는 단계:

(여기서 X 및 G는 상기 정의된 바와 같다);
ii) 상기 식 (IV)의 화합물(여기서 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플레이트 기(CF₃SO₃)이다)을 식 (V)의 화합물과 커플링하여

(여기서 R은 상기 정의된 바와 같다)
식 (IV)의 화합물(여기서 X는
이다)을 얻는 단계;
iii) 단계 i) 또는 ii)에서 얻어진 상기 식 (IV)의 화합물(여기서 X는
이다)을 가수분해하여, 식 (I)의 화합물을 얻는 단계;
iv) 이전 단계에서 얻어진 상기 식 (I)의 화합물을 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 선택적으로 변환시키는 단계.
제1항에 있어서,
G는 -CN 또는 -COOEt인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
X는 브롬인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X는
인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
식:

의 1-(3',4'-디클로로-2-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-시클로프로판카복실산 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 i)에서 염기는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 테르트부틸레이트, 칼륨 카보네이트, 수소화 나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 CO인 방법.
제7항에 있어서,
상기 반응의 단계 i)은 130℃ 내지 160℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서,
단계 i)에서 식 (II)의 화합물 및 식 (III)의 화합물 사이의 몰 비가 1:20 내지 1:30인 방법.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반응의 단계 i)은 알칼리 금속 양이온(cation)과 착체를 형성할 수 있는 화합물의 존재 하에 수행되는 방법.
제10항에 있어서,
알칼리 금속 양이온과 착체를 형성할 수 있는 화합물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포스포늄 염, 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서,
알칼리 금속 양이온과 착체를 형성할 수 있는 화합물은 PEG-200 및 PEG-6000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서,
식 (II)의 화합물 및 알칼리 금속 양이온과 착체를 형성할 수 있는 화합물은 1:0.02 내지 1:2의 범위의 몰비로 존재하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
Y는 SO₂인 방법.
제14항에 있어서,
상기 반응의 단계 i)은 -20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 수행되는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서,
단계 i)에서 식 (II)의 화합물 및 식 (III)의 화합물 사이의 몰 비가 1:1 내지 1:1.2인 방법.