TR201809263T4 - 1-(2-floro[1,1'-bi̇feni̇l]-4-yl)-si̇klopropankarboksi̇li̇k asi̇t türevleri̇ni̇n hazirlanmasi i̇çi̇n i̇yi̇leşti̇ri̇lmi̇ş proses - Google Patents
1-(2-floro[1,1'-bi̇feni̇l]-4-yl)-si̇klopropankarboksi̇li̇k asi̇t türevleri̇ni̇n hazirlanmasi i̇çi̇n i̇yi̇leşti̇ri̇lmi̇ş proses Download PDFInfo
- Publication number
- TR201809263T4 TR201809263T4 TR2018/09263T TR201809263T TR201809263T4 TR 201809263 T4 TR201809263 T4 TR 201809263T4 TR 2018/09263 T TR2018/09263 T TR 2018/09263T TR 201809263 T TR201809263 T TR 201809263T TR 201809263 T4 TR201809263 T4 TR 201809263T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- reaction
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- -1 [1,1'-BIPHENYL] -4-YL Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- LIYLTQQDABRNRX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dichlorophenyl)-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 LIYLTQQDABRNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- XVWGBBAJYDIQRO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-phenylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical class C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 XVWGBBAJYDIQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- CGDCFGJXTOGEGD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC(CC#N)=CC=C1Br CGDCFGJXTOGEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KVWJVBSLLYGPIM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(C2(CC2)C#N)=C1 KVWJVBSLLYGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCCO1 ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHFURHRJUWYDKG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CC1 ZHFURHRJUWYDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YZJBHWNZBXGCQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromo-3-fluorophenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 YZJBHWNZBXGCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Bu buluş, 1-(2-floro[1,1'-bifenil]-4-yl)-siklopropankarboksilik asit türevlerinin, özellikle 1-(3',4'-dikloro-2-floro [1,1'-bifenil]-4-yl)-siklopropankarboksilik asit veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarının hazırlanmasına yönelik bir prosese ilişkindir.
Description
TEKNIK ALAN
Bu bulus, 1-(2-flor0[1,1'-bifeniI]-4-yl)-sikl0propankarboksilik asit türevlerinin,
özellikle 1-(3',4'-dikloro-2-floro [1,1'-bifeniI]-4-yI)-siklopr0pankarboksilik asit veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanmasina yönelik bir
prosese iliskindir.
TEKNIGIN BILINEN DURUMU
Asagidaki formül (l) bilesiklerinin, nörodejeneratif hastaliklarin, özellikle Alzheimer
hastaliginin önlenmesi ve tedavisinde yararli oldugu bilinmektedir (WO
Söz konusu bilesiklerin hazirlanmasina yönelik farkli prosesler gelistirilmistir.
adiminin, uygun bir fenilboronik asit veya bunun bir esterinin, bir 3,4-dihalo-
feniIsikIopropankarboksilik asit, tercihen bir 3-fl0r0-4-halo-siklopropankarboksilik
asit ile arasindaki Suzuki reaksiyonudur.
Ara madde 3-floro-4-halo-feniIsikIo-propankarboksilik asit, 3-floro-4-
halofenilasetonitrilin, 1,2-dibr0m0etan ile reaksiyona sokulup son olarak 3-fl0r0-4-
haIofenilsiklopropankarboksilik asit hidrolize olan ilgili 3-fl0ro-4-halofenilsiklo-
propanenitrilin olusmasi ile elde edilir.
adimindan hemen önce Suzuki baglamasindan sonra 1,2-dibr0m0etan ile
siklopropanasyonun ertelendigi bir prosesi tarif etmektedir.
reaksiyonunun, uygun bir fenilboronik asit veya bunun bir esteri ile 3-fl0r0-4-halo-
fenilsiklo-propanenitril arasinda gerçeklestirildigi bir prosesi açiklamaktadir. Ara
madde 3-fl0r0-4-haI0-fenil siklopropanenitril, 3-floro-4-halofenilasetonitrilin, 1,2-
dibromoetan ile reaksiyonu ile elde edilir.
Yukarida belirtilen proseslerde, siklopropanasyon reaksiyonu, toksikolojik
kaygilarin iliskili olabilecegi 1,2-dibr0m0 etan kullanimini içerir.
Bu nedenle, formül (I) bilesiklerinin üretim prosesinde 1,2-dibromo etan
kullanmaktan kaçinilmasi tavsiye edilir.
BULUSUN TANIMI
Bu bulus, formül (I) bilesiklerinin hazirlanmasina yönelik, siklopropanasyon
adiminda etilen karbonat veya etilen sülfat gibi daha güvenli bir reaktifin kullanildigi
bir proses saglar.
Etilen karbonatin, arilasitonitrillerin reaktif metilen grubu üzerinde siklopropanasyon
Reaksiyonun verimi %55'den daha düsüktür ve elde edilen bilesikler, reaksiyon
karisiminda kararsizdir. Bu nedenle, son ürünlerin safsizlik içerigi yüksektir.
Simdi, yüksek verimde ilgili siklopropan türevini elde etmek için etilen karbonat ile
siklopropanasyon reaksiyonunun, belirli kosullar altinda, asagida belirtildigi gibi
Formül (Il) bilesiklerine uygulanabilecegi bulunmustur.
Ayrica, yüksek verimlerin, reaktif olarak etilen sülfat kullanilarak da elde
edilebilecegi bulunmustur.
Bu bulus, bir formül (l) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir
tuzunun hazirlanmasina yönelik bir proses saglar:
burada R, bagimsiz olarak flor, klor, brom ve iyot, tercihen klor arasindan seçilen
bir veya daha fazla grubu temsil eder, bahsi geçen proses, asagidaki adimlari içerir:
i) formül (II) bilesiginin:
burada X, klor, brom, iyot veya bir triflat grubu (CFSSOS) veya
R'nin, yukarida tanimlandigi gibi oldugu ve G.-CN veya R2'nin C1-C4 düz ya da
dallanmis alkil zinciri oldugu -COOR2 oldugu bir grup ile Y'nin, bir baz oldugunda
CO veya 802 oldugu formül (Ill) bilesigi:
ile reaksiyona sokulmasi; burada, asagidaki kosul aranir:
- Y, CO oldugunda, reaksiyon, 120 °C ile 180 °C arasinda degisen bir
sicaklikta ve formül (II) bilesigi ile formül (lll) bilesigi arasindaki molar oranin 1:10
ile 1:30 arasinda oldugu durumlarda alkalin katyonlarini karmasiklastirabilen bir
bilesik oldugunda gerçeklestirilir.
- G, -COOR2 oldugunda Y. SOZ'dIr; bu sayede formül (IV) bilesigi elde edilir:
burada X ve G yukarida tanimlandigi gibidir;
ii) X'in klor, brom, iyot veya triflat grubu (CF3SOS) oldugu formül (lV) bilesiginin,
R'nin asagida tanimlandigi gibi oldugu bir formül (V) bilesigi
ile birlestirilmesi
bu sayede X'in asagidaki gibi oldugu formül (IV) 'e ait bir bilesik elde edilir
iii) i) veya ii) adiminda elde edilen, X'in asagidaki gibi oldugu formül (IV) bilesiginin
hidrolize edilerek, formül (I) bilesiginin elde edilmesi;
iv) istege bagli olarak, bir önceki adimda elde edilen formül (l) bilesiginin,
farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuza dönüstürülmesi
kullanimi için onaylanmis bir tuz olusturmak üzere, inorganik veya organik bir baz
ile reaksiyona sokulmasiyla elde edilen tuzlara karsilik gelir; örnegin sodyum,
potasyum, kalsiyum, magnezyum ve amonyum tuzlari.
Düz Zincirli veya dalli C1-C4 alkil, metil, etil, n-propil, izopropil, n-b'ütil, izobütil, sek-
bütil, tert-bütil, tercihen etil olabilir.
X tercihen bromdur veya asagidakidir:
Bu proses, tercihen asagidaki formüle ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzuna sahip 1-(3',4'-dikloro-2-floro[1,1'-bifenil]-4-yl)-siklopropankarboksilik asidin
hazirlanmasi
için kullanilir
BULUSUN DETAYLI AÇIKLANMASI
Reaksiyonun i)-iii) adimlari, asagida belirtilen tercih edilen kosullara göre
gerçeklestirilebilir.
Adim i)'de kullanilan baz tercihen, sodyum, potasyum veya lityum tertbütilat,
potasyum karbonat, sodyum hidrit, lityum bis (trimetilsilil) amid (LiHMDS), lityum
diizoproplamid (LDA)'dan olusan gruptan seçilir.
Y, CO oldugunda, yani formül (III) bilesiginin etilen karbonat oldugu durumlarda,
adim i) reaksiyonu bir solvent olmadan veya dimetoksietan (DME), dimetilformamit,
(DMF), dimetils'ülfoksit (DMSO), tetrahidrofuran (THF), toluen, N-metiI-2-pirolidon
(NMP), toluen gibi bir aprotik organik solvent içinde 120 °C ile 180 °C arasinda,
tercihen 130 °C ile 160 °C arasinda bir sicaklikta gerçeklestirilebilir.
Sicaklik, reaksiyonda kullanilan bazin türüne bagli olabilir, örnegin baz sodyum
karbonat oldugunda, reaksiyon tercihen 160 °C ile 180 °C arasinda bir sicaklikta
gerçeklestirilir. Baz, lityum tertbutilat oldugunda, reaksiyon tercihen 120 °C ile 140
°C, en çok tercihen 130 °C arasinda degisen bir sicaklikta gerçeklestirilir.
Ayrica, reaksiyon, formül (lll)'ün, yani etilen karbonatin büyük bir fazlaligi ile
reaksiyon gerçeklestirildiginde çok yüksek verimler elde edilir. Formül (II) ve etilen
arasindadir.
Reaksiyon karisiminda formül (lV)'ün reaksiyon ürününün kararliligi ve dolayisiyla
reaksiyonun verimi, reaksiyon karisimina bir katalizör eklendiginde artar. Katalizör,
tercihen polietilen glikoller (PEG), fosfonyum tuzlari, kron eterleri içeren gruptan
seçilen alkali metal katyonlari komplekslestirebilen bir bilesiktir.
Tercihen katalizör, PEG-200, PEG 6000'den olusan gruptan seçilir.
Tercihen, formül (ll) bilesigi ve katalizör, 120.02 ile 12 arasinda degisen bir molar
oranda bulunur.
Y, adiminin
reaksiyonu, dimetoksietan (DME), dimetilformamit (DMF), dimetilsülfoksit, (DMSO),
tetrahidrofuran (THF), N-metil-Z-pirolidon (NMP), tol'üen gibi bir aprotik organik
solvent içinde -20 °C`den geri akisa, tercihen-20 °C'den 20 °C'ye kadar degisen bir
sicaklikta gerçeklestirilebilir.
Tercihen formül (ll) bilesigi ve etilen sülfat arasindaki molar oran 1:1 ile 1:1.5 ve en
çok tercihen 1:1.1 ile 1:1.2-l arasindadir.
gerçeklestirilebilir (8.7 satir 24 ila 8. 9 satir 20 ve Örnek 4).
bilinen yöntemlere göre gerçeklestirilebilir.
G'nin CN ve X'in klor, brom, iyot veya bir triflat grubu (CF3803) oldugu formül (II)
edilen prosedür gibi ticari ürünlerden bilinen yöntemlere göre hazirlanabilir.
G'nin CN ve X'in asagidaki gibi oldugu formül (Il) bilesikleri,
tarif edilen prosedür gibi bilinen yöntemlere göre hazirlanabilir.
G'nin COOR2 ve X'in yukarida tanimlandigi gibi oldugu formül (Il) bilesikleri, ticari
ürünlerdir veya Pinner reaksiyonu (EPO gibi
bilinen yöntemlere göre G'nin CN oldugu karsilik gelen formül (Il) bilesiginden
hazirlanabilirler.
Formül (Ill) bilesikleri, piyasada mevcuttur.
literatürde bilinen yöntemlere göre ilgili halojenürden hazirlanabilir.
Bulusun prosesleri ile elde edilen formül (I) bilesikleri, Alzheimer hastaligi gibi
nörodejeneratif hastaliklarin tedavisi ve/veya önlenmesi Için farmasötik bilesimlerin
hazirlanmasinda kullanilabilir.
Tercihen oral kullanim için olan bahsi geçen farmasötik bilesimler, örnegin,
Remington'un Pharmaceutical Sciences Handbook, XVlI Ed., Mack Pub., N.Y.,
ABD'de tarif edilenler gibi farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar ve/veya
tasiyicilar ile karisim halinde en az bir formül (I) bilesigi içerir.
Bulus, asagidaki Örneklerde daha ayrintili olarak gösterilmektedir.
4-bromo-3-flor-ofeniI-siklopropanenitril (IV) verecek sekilde etilen karbonat (lll)
içeren 4-brom0-3-fl0rofenilasetonitril (II) siklopropanasyonu
reaktöre yüklendi ve bütün kati eriyene kadar 40 °C'lik bir iç sicakliga isitildi. Daha
sonra reaktörde ve 30,0 9 4-brom0-3-
0,280 mol, 2,0 esd.), karistirilarak sonuçta berrak renksiz solüsyon elde edilecek
sekilde kisimlar halinde ilave edildi. Iç sicaklik 60 °C'ye yükseldi. Daha sonra,
karisim 130 °C'ye isitildi ve 8 saat karistirildi. Karisim 40 oC'ye sogutuldu ve sonra
°C'de karistirilarak tutuldu ve daha sonra karistirma durduruldu. 15 dakika sonra iki
tabaka ayrildi: daha düsük bir organik berrak kirmizi faz ve bir üst sulu renksiz faz.
Organik solüsyon reaktöre yeniden yüklendi ve 40 °C'Iik bir iç sicakliga isitildi. 240
g deiyonize su eklendi. Karisim, 15 dakika boyunca 40 °C'de karistirilarak tutuldu
ve daha sonra karistirma durduruldu. 30 dakika sonra sarimsi opalesan sulu tabaka
(alt) atildi ve organik faz iki kez tekrar 240 g deiyonize su ile yikandi. 30 dakika
sonra, sarimsi opalesan sulu tabaka atildi. Organik çözelti 80 °C'ye isitildi ve uçucu
solventler düsük basinç altinda son hacim olarak 36 ml'ye kadar çikarildi. 9,6 9
izopropil alkol solüsyonu eklendi. Solüsyon, 30 dakika içinde 80 °C ila 50 °C
arasinda sogutuldu ve az miktarda tohum ilave edildi. Kristalizasyon karisimi 60
dakika içinde 50 °C'den 0 °C'ye sogutuldu. Süspansiyon, en az 60 dakika
karistirildi, daha sonra üç kez 9,0 9 tolüen/izopropil alkol karisimi (1/1,25 w/w) ile
yikandi. lslak ürün, 15-18 saat boyunca 40 °C'de vakum altinda kurutuldu. 22,7 gr
soluk sari bir kati elde edildi (saflik = %99,94; molar verim = %68).
4-bromo-3-florofeniI-siklopropanenitriI (IV) elde etmek için 4-br0m0-3-
florofenilasetonitrilin (II) etilen sülfat (Ill) ile siklopropanasyonu
24 ml lityum bis(trimetilsilil)amid (THF içinde 1M, 24 mmol, 2,2 esd.), azot altinda
50 mI'Iik bir kurutulmus reaktörde T = -20 °C'de yüklendi. 5 ml kuru THF içinde
THF Içinde çözülmüs 1.49 9 etilen sülfat (12.0 mmol, 1.1 esd.), reaktöre eklendi.
Karisim, 4 saat boyunca T = -20 °C'de karistirildi ve daha sonra 20 °C'ye kadar
isitildi. Reaksiyon, NH4CI (doymus solüsyon) ilave edilerek söndürüldü ve tolüen
ile ekstrakte edildi. 1 Organik tabaka, 3,01 9 ham ürün (tahlil = %694; molar verim
= %79,7) verecek sekilde düsük basinçta kuruyana kadar konsantre edildi.
3-fl0ro-4-bromo-fenilasetonitrilden etil 3-floro-4-bromo-fenilasetatin hazirlanmasi
sicakliginda bir reaktörde yüklendi. Karisim 100 °C'ye isitildi ve 5 saat karistirildi.
Dönüstürme tamamlandiginda, karisim oda sicakligina kadar sogutuldu, su ve etil
asetat ilave edildi ve sulu faz taze etil asetat ile tekrar ekstrakte edildi. Organik faz
bir sodyum bikarbonat / su solüsyonu, ardindan pH = 7 olana kadar su ile yikandi.
Organik faz, 2,6 9 ham ürün verecek sekilde konsantre edildi.
4-br0mo-3-florofeniI-siklopropan karboksilik asitin (lV) etil esterini elde etmek içi etil
4-br0mo-3-flor0fenilasetatin (ll) etilen sülfat (III) ile siklopropanasyonu.
6,6 ml Iityum diizopropilamid (THF/heptan/etilbenzen içinde 2M, 13,2 mmol, 2,2
esd.), 50 ml'Iik bir kuru reaktöre azot altinda T = -20 °C'de yüklendi. 8 ml kuru THF
damlalar halinde eklendi. Karisim, 3 saat boyunca T = -20 °C'de karistirildi, daha
sonra 20 °C'ye kadar isitildi ve 5 saat boyunca geri akis altinda tutuldu. Karisim
oda sicakligina sogutuldu. Reaksiyon, NH4CI (doymus solüsyon) ilave edilerek
söndürüldü ve tolüen ile ekstrakte edildi. Organik tabaka, 1,15 9 ham ürün (saflik =
1-(3'4'-dikloro-2-floro [1,1'-bifeniI]-4-iy)-siklopropanenitril (IV) elde etmek için 2-
(3',4'-dikloro-2-flor0 [1,1'-bi-feniI]-4-yI)-aset0nitrilin (ll) etilen karbonat (lll) ile
siklopropanasyonu
yüklendi ve bütün kati eriyene kadar 45°C'lik bir iç sicakliga isitildi. Daha sonra 32
4-yl)-asetonitril (2,88 mmol, 1,0 esd.) reaktörde yüklendi. Potasyum tert-butoksit
(646 mg, 5,75 mmol, 2,0 esd.), açik kahverengi bir solüsyon elde edilecek sekilde
karistirilarak porsiyon halinde ilave edildi. Daha sonra, karisim 130 °C'ye isitildi ve
7 saat karistirildi. Karisim 40 °C'ye sogutuldu ve sonra 10 gr tolüen ve 10 gr
deiyonize su ilave edildi. Iki tabaka ayrildi ve sulu faz tolüen ile ekstrakte edildi.
Organik fazlar toplandi ve deiyonize su ile yikandi. Sulu faz atildi ve organik tabaka,
1,0 9 ham ürün (saflik = %80,0) elde edilecek sekilde düsük basinçta kuruyana
kadar konsantre edildi.
TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR
Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik
saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar
veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.
Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri
Patent Disi Atifta Bulunulan Literatürler
Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Mack Pub
Claims (15)
1. Formül (l) bilesiginin ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun hazirlanmasi için bir proses olup: burada R, bagimsiz olarak flor, klor, brom ve iyot arasindan seçilen bir veya daha fazla grubu temsil eder, bahsi geçen proses, asagidaki adimlari içerir: i) formül (II) bilesiginin: 10 (ll) burada X, klor, brom, iyot veya bir triflat grubu (CFsSOs) veya 15 R'nin, yukarida tanimlandigi gibi oldugu ve G,-CN veya R2'nin Ci-C4 düz ya da dallanmis alkil zinciri oldugu -COOR2 oldugu bir grup ile Y'nin, bir baz oldugunda CO veya bilesigi: ile reaksiyona sokulmasi; burada, asagidaki kosul aranir: - Y, CO oldugunda, reaksiyon, 120 °C ile 180 °C arasinda degisen bir sicaklikta ve formül (II) bilesigi ile formül (III) bilesigi arasindaki molar oranin 1:10 5 ile 1:30 arasinda oldugu durumlarda alkalin katyonlarini karmasiklastirabilen bir bilesik oldugunda gerçeklestirilir. - G, -COOR2 oldugunda Y, 802'dir; bu sayede formül (IV) bilesigi elde edilir : burada X ve G yukarida tanimlandigi gibidir;ii) X'in klor, brom, iyot veya triflat grubu (CFsSOs) oldugu formül (lV) bilesiginin, R'nin asagida tanimlandigi gibi oldugu bir formül (V) bilesigi bu sayede X'in asagidaki gibi oldugu formül (lV) 'e ait bir bilesik elde edilir iii) i) veya ii) adiminda elde edilen, X'in asagidaki gibi oldugu formül (IV) bilesiginin hidrolize edilerek, formül (I) bilesiginin elde edilmesi; iv) istege bagli olarak, bir önceki adimda elde edilen formül (I) bilesiginin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuza dönüstürülmesi.
2. Istem 1'e göre bir proses olup burada G, -CN veya -COOEt'dir.
3. 'Onceki istemlerden her birine göre proses olup, burada X, bromdur.
4. Önceki istemlerden her birine göre islem olup, burada X
5. Önceki istemlerin her birine göre olup asagidaki formüle sahip 1-(3',4'- dikloro-2-floro[1,1'-bifenil]-4-yl)-siklopropankarboksilik asidin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun hazirlanmasi için bir prosestir.
6. Önceki istemlerden her birine göre proses olup, burada i) adiminda baz, sodyum, potasyum ya da Iityum ters-bütilat, potasyum karbonat, sodyum hidrit, seçilir.
7. Onceki istemlerden her birine göre proses olup burada Y, CO'dur.
8. istem 7'ye göre proses olup burada i) adiminin reaksiyonu 130 °C ile 160 °C arasinda degisen bir sicaklikta gerçeklestirilmektedir.
9. Istem 7 veya 8'e göre proses olup burada i) adiminda formül (ll) bilesigi ile formül (III) bilesigi arasindaki molar oran 1:20 ile 1:30 arasindadir.
10. Istem 7-9'un her birine göre proses olup burada alkali metal katyonlari komplekslestirebilen bilesik, bu sekilde polietilen glikoller (PEG), fosfonyum tuzlari, taç eterleri içeren gruptan seçilmektedir.
11. Istem 10'a göre proses olup, burada alkali metal katyonlari komplekslestirebilen bilesik. PEG-200 ve PEG-öOOO'den olusan gruptan seçilir.
12. Istemler10-11'in her birine göre proses olup burada formül (ll) bilesigi ve kompleks alkalin metal katyonlarina sahip bilesik, 1: 0,02 ile 1: 2 arasinda degisen bir molar oranda mevcuttur.
13. Istem 1-6'nin her birine göre proses olup, bu islemde, Y, SOzidir.
14. istem 13'e göre proses olup burada i) adiminin reaksiyonu -20°C ile geri akis sicakligi arasinda degisen bir sicaklikta gerçeklestirilmektedir.
15. Istem 13 veya 14'e göre proses olup burada i) adiminda formül (II) bilesigi ile formül (III) bilesigi arasindaki molar oran 121 ile 1212 arasindadir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13173368 | 2013-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201809263T4 true TR201809263T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=48655999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/09263T TR201809263T4 (tr) | 2013-06-24 | 2014-06-20 | 1-(2-floro[1,1'-bi̇feni̇l]-4-yl)-si̇klopropankarboksi̇li̇k asi̇t türevleri̇ni̇n hazirlanmasi i̇çi̇n i̇yi̇leşti̇ri̇lmi̇ş proses |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9290428B2 (tr) |
| EP (1) | EP3013786B1 (tr) |
| KR (1) | KR20160021772A (tr) |
| CN (1) | CN105658615A (tr) |
| AR (1) | AR096694A1 (tr) |
| CA (1) | CA2915773A1 (tr) |
| HK (1) | HK1223605A1 (tr) |
| RU (1) | RU2015153818A (tr) |
| TR (1) | TR201809263T4 (tr) |
| TW (1) | TW201534582A (tr) |
| WO (1) | WO2014206898A1 (tr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230113097A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-04-13 | Cerespir Incorporated | Co-crystals |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0253501A3 (en) | 1986-07-16 | 1990-04-04 | Imperial Chemical Industries Plc | N-disubstituted cycloalkylmethyl amines useful as fungicides |
| ITMI20030311A1 (it) * | 2003-02-21 | 2004-08-22 | Chiesi Farma Spa | Acidi 2-fenil-2-dialchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer. |
| DE602004016729D1 (de) | 2003-02-21 | 2008-11-06 | Chiesi Farma Spa | 1-phenylalkancarbonsäurederivate zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen |
| JP2010534312A (ja) | 2007-07-20 | 2010-11-04 | シエル・インターナシヨナル・リサーチ・マートスハツペイ・ベー・ヴエー | 無炎燃焼加熱器 |
| EP2133322A1 (en) | 2008-06-11 | 2009-12-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid |
| MX2012001411A (es) | 2009-08-04 | 2012-03-29 | Chiesi Farma Spa | Proceso para la preparacion de derivados de acido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxilico. |
| EP2818460A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | ZaCh System S.p.A. | Cyclopropanation of substituted phenylacetonitriles or phenyl acetates |
-
2014
- 2014-06-20 WO PCT/EP2014/063078 patent/WO2014206898A1/en active Application Filing
- 2014-06-20 KR KR1020157035174A patent/KR20160021772A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-06-20 CN CN201480036022.1A patent/CN105658615A/zh active Pending
- 2014-06-20 RU RU2015153818A patent/RU2015153818A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-06-20 EP EP14736326.1A patent/EP3013786B1/en active Active
- 2014-06-20 CA CA2915773A patent/CA2915773A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-20 TR TR2018/09263T patent/TR201809263T4/tr unknown
- 2014-06-23 US US14/311,630 patent/US9290428B2/en active Active
- 2014-06-23 AR ARP140102359A patent/AR096694A1/es unknown
- 2014-06-23 TW TW103121517A patent/TW201534582A/zh unknown
-
2016
- 2016-10-17 HK HK16111956.1A patent/HK1223605A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3013786B1 (en) | 2018-04-04 |
| HK1223605A1 (zh) | 2017-08-04 |
| WO2014206898A1 (en) | 2014-12-31 |
| RU2015153818A (ru) | 2017-06-21 |
| EP3013786A1 (en) | 2016-05-04 |
| CN105658615A (zh) | 2016-06-08 |
| CA2915773A1 (en) | 2014-12-31 |
| US9290428B2 (en) | 2016-03-22 |
| US20140378696A1 (en) | 2014-12-25 |
| KR20160021772A (ko) | 2016-02-26 |
| AR096694A1 (es) | 2016-01-27 |
| TW201534582A (zh) | 2015-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016058467A1 (zh) | 磷酸泰地唑胺的制备方法 | |
| CN103570696B (zh) | 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用 | |
| CN102329277A (zh) | 一种制备帕瑞昔布的方法 | |
| CN103172582B (zh) | 双苯噁唑酸的制备方法 | |
| JP2019514982A (ja) | 芳香族フッ素化方法 | |
| CN103483269A (zh) | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| TWI780025B (zh) | 生產乙烯性不飽和羧酸或酯的方法 | |
| CN102229529B (zh) | 一种(甲基)丙烯酸苯乙醇酯类化合物的制备方法 | |
| CN110117237B (zh) | 一种芳香腈或烯基腈类化合物的制备方法 | |
| TR201809263T4 (tr) | 1-(2-floro[1,1'-bi̇feni̇l]-4-yl)-si̇klopropankarboksi̇li̇k asi̇t türevleri̇ni̇n hazirlanmasi i̇çi̇n i̇yi̇leşti̇ri̇lmi̇ş proses | |
| CN104080791A (zh) | 分离和使用(4-氯-2-氟-3-取代的-苯基)硼酸酯的方法 | |
| CN101781223B (zh) | 一种以碳硅固体酸为催化剂催化合成胺类化合物的方法 | |
| CN104496940A (zh) | 一种制备bcr-abl抑制剂中间体的方法 | |
| CN103588712B (zh) | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 | |
| CN103421050A (zh) | 二茂铁二羧酸酯类化合物及其合成方法 | |
| CN102775290A (zh) | 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法 | |
| CN102382148A (zh) | 双三苯基磷二氯化钯生产工艺 | |
| WO2014206897A2 (en) | Cyclopropanation of substituted phenylacetonitriles or phenyl acetates | |
| CN104926674A (zh) | 一种(Z)-3-二甲氨基-2-苯氧基-α,β-不饱和酰胺及其制备方法 | |
| CN104591939B (zh) | 一种制备联苯基丙烯酸醚类化合物的方法 | |
| CN102994073A (zh) | 苯并噁唑基荧光标识raft试剂及合成方法和应用 | |
| TWI551592B (zh) | 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯 | |
| WO2022088244A1 (zh) | 一种醇羟基供体与活性氢供体进行光延反应的方法 | |
| TW202219027A (zh) | 取代的丙烯酸酯化合物的製備 | |
| CN102311426B (zh) | 一种奥美沙坦中间体的制备方法 |