KR20160005347A - α-치환 글라이신아마이드 유도체 - Google Patents

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alkoxy
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히데아키 히라사와
나오히로 카와무라
준이치 코바야시
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깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신규한 α-치환 글라이신아마이드 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도를 제공하는 것이다. 본 발명은 TRPM8 저해 작용을 갖는 일반식 (I)
Figure pct00560

[식 중, A1은 C6 - 10아릴 등이고, A2는 C6 - 10아릴 등이고, X는 CH 등이고, Y는 -CR1R2- 등이고, R1 및 R2는, 독립하여, 수소 원자 등이고, R3 및 R4는, 독립하여, 할로젠 원자 등이며, n은 1 또는 2임]로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)은 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방약으로서 이용할 수 있다.

Description

α-치환 글라이신아마이드 유도체{α-SUBSTITUTED GLYCINEAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 의약품으로서 유용한 α-치환 글라이신아마이드 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도에 관한 것이다.
일과성 수용체 전위(Transient Receptor Potential(TRP)) 채널은 온도나 화학 물질 등의 여러 자극에 의해 활성화되는 비선택적 양이온 채널로서, TRPM, TRPA, TRPV, TRPC, TRPP, TRPML, TRPN 패밀리로 나누어진다. 또한, TRPM 패밀리에는, TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7, TRPM8이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).
TRPM8은 2002년에 클로닝된 TRPM 패밀리의 8번째의 채널로서(예를 들면, 비특허문헌 2 참조), CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)로서도 알려져 있으며, 8℃∼28℃의 냉자극이나 저온 감각을 야기하는 화학 물질(멘톨이나 Icilin)에 의해 활성화된다(예를 들면, 비특허문헌 1 및 2 참조). TRPM8은 1차 구심성 신경(Aδ 섬유 및 C 섬유)이나 3차 신경에 발현되고 있는 외에, 미각 유두, 혈관 내피, 대동맥, 폐동맥, 전립선, 웅성 생식기(예를 들면, 비특허문헌 3 참조), 인간 방광 상피를 지배하고 있는 신경섬유(예를 들면, 비특허문헌 4 참조), 전립선암(예를 들면, 비특허문헌 5 참조), 구강 편평 상피암(예를 들면, 비특허문헌 6 참조) 등에도 발현되고 있는 것이 보고되어 있다.
TRPM8 녹아웃 마우스에서는, 한랭 지각의 결여, 신경 장애 또는 염증 후의 냉자극에 대한 과민증의 결여 등이 관찰된다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).
신경계의 질환에서는, 좌골신경 장애 모델 래트에 있어서 TRPM8의 발현이 증가하여, 저온 통각 과민에 관여하고 있다고 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 7 참조). 또한 래트 및 마우스에 있어서 옥살리플라틴에 의한 말초신경 장애에 의해 TRPM8의 발현이 증가하고 있는 것, 옥살리플라틴에 의한 저온 통각 과민에 TRPM8이 관여하고 있는 것이 개시되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 8 및 9 참조). 또한 옥살리플라틴을 복용하고 있는 환자가 건강한 사람과 비교하여 멘톨에의 반응성이 항진하고 있는 점에서, 인간에게서도 설치류와 마찬가지로 옥살리플라틴에 의한 말초 신경 장애성 동통에 TRPM8이 관여하고 있다고 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조).
비뇨기계의 질환에 대해서는, 래트에서 저온에 의해 야기되는 빈뇨 증상에 TRPM8이 관여하고 있는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 11 참조). 또한 래트에서 피부와 방광을 이중 동시 지배하는 신경에 TRPM8이 발현되고, 저온에 의해 야기되는 배뇨 절박감에 관여하고 있다고 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 12 참조). 고양이 및 뇌졸중, 척수 손상 등의 상위 중추신경 질환 환자에게 있어서는, 방광에 소량의 냉수를 주입함으로써 정상에서는 볼 수 없는 배뇨 반사의 유발이 확인되고, 이 배뇨 반사는 멘톨에 의해 증강된다(예를 들면, 비특허문헌 13 및 14 참조). 또한 고양이에게 있어서는 C 섬유의 탈감작에 의해 이 배뇨 반사가 경감하는 점에서, 멘톨 감수성의 C 섬유가 관여하고 있다고 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 13 참조).
또한 특발성 배뇨관계 과활동·방광통 증후군 환자의 방광 상피하의 신경섬유에서 TRPM8의 발현량의 증가가 확인되는 것, TRPM8의 발현량과 배뇨 회수·동통 스코어가 상관하는 것이 보고되어 있어(예를 들면, 비특허문헌 15 참조), TRPM8이 방광구심로에서 축뇨에 관계되는 중요한 역할을 담당하고 있을 가능성이 있다.
따라서, TRPM8을 저해함으로써, TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상의 치료 또는 예방이 기대된다.
한편, TRPM8을 저해하는 물질로서는 N-(3-아미노프로필)-2-{[(3-메틸페닐)메틸]옥시}-N-(2-싸이엔일메틸)벤즈아마이드염산염(이하, AMTB라고 칭하는 경우도 있음)이 알려져 있다.
Figure pct00001
마취하의 래트에 있어서, AMTB가 율동성 방광 수축의 빈도를 저하시켜, 방광 확산에 수반되는 내장운동 반사를 억제하는 것이 보고되어 있다. 그러나, AMTB는 고농도의 약효 용량에서는 평균 혈압의 저하가 확인되어, 과제도 남겨져 있다.(예를 들면, 비특허문헌 16 참조).
AMTB는 이하의 일반식 (A):
Figure pct00002
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 A는 특허문헌 1의 정의와 동일한 의미이다.]로 표시되는 화합물의 실시예로서도 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1 실시예 24 참조).
그러나, 일반식 (A)는 본 발명의 화합물과는 구조가 상이한데다, 특허문헌 1에는 본 발명의 화합물에 관한 기재도 시사도 없다.
한편, α-치환 글라이신아마이드 유도체로서는, 일반식 (B):
Figure pct00003
[식 중, R1, R2, R3, R5, n, y 및 z는 특허문헌 2의 정의와 동일한 의미이다.]로 표시되는 화합물이 개시되어 있다(예를 들면, 특허문헌 2 참조).
그러나, 특허문헌 2 기재의 화합물은 본 발명의 화합물과 구조가 상이한데다, 또한 특허문헌 2 기재의 화합물이 옥시토신 저해제인 것에 반해, 본원발명의 화합물은 TRPM8 저해약인 점에서도 상이하다.
국제공개 2007/017093호 국제공개 2004/020414호
토미나가 마코토, 「일본약리학잡지」, 2004년, 124권, p.219-227 McKemy DD. et al., 「Nature」, 2002년, 416권, p.52-58 Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009년, 13권, p.69-81 Andersson KE. et al., 「BJU Int」, 2010년, 106권, p.1114-1127 Zhang L. et al., 「Endocr Relat Cancer」, 2006년, 13권, p.27-38 Okamono Y. et al., 「Int J Oncol」, 2012년, 40권, p.1431-1440 Su L. et al., 「BMC Neurosci」, 2011년, 12권, p.120 Kawashiri T. et al., 「Mol Pain」, 2012년, 8권, p.7 Gauchan P. et al., 「Neurosci Lett」, 2009년, 458권, p.93-95 Kono T. et al., 「Brain Behav」, 2012년, 2권, 68-73 Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」, 2012년, doi:10.1002/nau.22325 Shibata Y. et al., 「Neuroreport」, 2011년, 22권, p.61-67 Lindstrom S. et al., 「Acta Physiol Scand」, 1991년, 141권, p.1-10 Geirsson G. et al., 「J Urol」, 1993년, 150권, 427-430 Mukerji G. et al., 「BMC Urol」, 2006년, 6권, p.6 Lashinger ES. et al., 「Am J Physiol Renal Physiol」, 2008년, 295권, p.F803-F810
본 발명은 신규한 α-치환 글라이신아마이드 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 그 의약 용도를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 α-치환 글라이신아마이드 유도체를 찾아내기 위해 예의 검토했다. 그 결과, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이 강력한 TRPM8 저해 작용이 있는 것을 발견하고, 본 발명을 이루게 되었다.
즉 상기 과제를 해결하기 위한 수단은 하기와 같다.
[1] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염
Figure pct00004
[식 중,
A1은 이하의 a)∼c):
a) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시카본일, 사이아노, 하이드록시C1 -6알킬, 카바모일, 나이트로, 아미노, C1 - 6알콕시카본일아미노C1 - 6알킬, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)카본일아미노, C1 - 6알킬설폰일아미노 및 C1 - 6알킬설폰일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는, C6 - 10아릴,
b) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 5원 헤테로환 및
c) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 6원 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
A2는 이하의 d)∼f):
d) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 아미노, 나이트로, 카복시, (C1 - 6알킬)카본일아미노, (C1 - 6알킬)카본일옥시, (C1 - 6알킬)카본일 및 (C7 - 10아르알킬옥시)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 C6 - 10아릴,
e) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, (C7 - 10아르알킬옥시)카본일, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알콕시, C2 - 6알켄일, 모폴리노 및 (C1 - 6알킬)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환 및
f) C3 - 6사이클로알킬
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 -CR1R2- 또는 산소 원자이고;
R1 및 R2는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자 또는 C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알콕시, C2-6알켄일 또는 사이아노이며(단, X가 CH이고, 또한 R1 및 R2가 모두 수소 원자일 때는, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님); 및
n은 1 또는 2이다.].
[2] X가 CH이며, n이 1인 [1] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[3] 일반식
Figure pct00005
로 표시되는 기가 하기 일반식
Figure pct00006
[식 중, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1- 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알콕시, C2 - 6알켄일 또는 사이아노이다(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님).]으로 표시되는 [2] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[4] Y가 -CR1R2-인 [3] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[5] 일반식
Figure pct00007
로 표시되는 기가 하기 일반식
Figure pct00008
[식 중, A1은 이하의 a1), b) 및 c):
a1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시카본일, 사이아노, 하이드록시C1 - 6알킬, 카바모일, 나이트로, 아미노, C1 - 6알콕시카본일아미노C1 - 6알킬, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)카본일아미노, C1 - 6알킬설폰일아미노 및 C1 - 6알킬설폰일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐,
b) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 5원 헤테로환 및
c) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 6원 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다.]로 표시되는 [4] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[6]
일반식
Figure pct00009
로 표시되는 기가 하기 일반식
Figure pct00010
[식 중, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1- 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C2 - 6알켄일 또는 사이아노이다(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님).]으로 표시되는 [5] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[7] A2가 이하의 d1) 및 e):
d1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 아미노, 나이트로, 카복시, (C1 - 6알킬)카본일아미노, (C1 - 6알킬)카본일옥시, (C1 - 6알킬)카본일 및 (C7 - 10아르알킬옥시)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, (C7 - 10아르알킬옥시)카본일, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알콕시, C2 - 6알켄일, 모폴리노 및 (C1 - 6알킬)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기인 [6] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[8] A1이 이하의 a2), b1) 및 c1):
a2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, 하이드록시C1- 6알킬, 사이아노, 아미노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노 및 C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐,
b1) 싸이아졸일 및
c1) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 사이아노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일 또는 파이라진일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
A2가 이하의 d2) 및 e1):
d2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, (C1 - 6알킬)카본일옥시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, 하이드록시C1 - 6알킬 및 C2-6알켄일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며; 및
R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아니다.) [7] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[9] A2가 d2) 및 e2):
d2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, (C1 - 6알킬)카본일옥시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e2) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, 하이드록시C1 - 6알킬 및 C2 - 6알켄일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는, 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이엔일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 이미다졸일, 아이소옥사졸일, 옥사졸일, 퓨라잔일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기인 [8] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[10] A1이 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 아미노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노 또는 하이드록시로 치환되는 페닐, 파이리딜 또는 파이라진일이고;
A2가 이하의 d3) 및 e3):
d3) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e3) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 아이소옥사졸일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며 및
R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님) [9] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[11] A1이 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자 또는 하이드록시로 치환되는 페닐, 파이리딜 또는 파이라진일이고;
A2가 이하의 d4) 및 e3):
d4) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알콕시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e3) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 아이소옥사졸일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며; 및
R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님) [9] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[12] 이하로 이루어지는 군:
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 1-1);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 1-6);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-2LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-4LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이클로프로필인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-5LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-11LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-26LP);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-27LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-31LP);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-33LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-39LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-40LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-56LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-66LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 2-71LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-76LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로니코틴아마이드(실시예 2-86LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-221LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 3-2);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 4-2);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 6-1);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 12);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 1-3);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-6LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-23LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 2-36LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 2-46LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-87LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 2-88LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드(실시예 2-89LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-93LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-97LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸니코틴아마이드(실시예 2-100LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸아미노)니코틴아마이드(실시예 2-107LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복스아마이드(실시예 2-111LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드(실시예 2-118LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드(실시예 2-125LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드(실시예 2-128LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-131LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 2-132LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸-2H-파이라졸-3-카복스아마이드(실시예 2-133LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-137LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-메틸싸이아졸-4-카복스아마이드(실시예 2-147LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸아이소옥사졸-5-카복스아마이드(실시예 2-150LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이리딘-2-카복스아마이드(실시예 2-152LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸파이리미딘-5-카복스아마이드(실시예 2-154LP);
N-[(R)-카바모일-(3-플루오로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-161LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸아이소니코틴아마이드(실시예 2-167LP);
N-[(R)-카바모일-(3-하이드록시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-168LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드(실시예 2-172LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드(실시예 2-173LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이라진-2-카복스아마이드(실시예 2-175LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]파이라진-2-카복스아마이드(실시예 2-179LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 2-180LP);
N-[(RS)-카바모일페닐메틸]-N-[(SR)-5-클로로-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드(실시예 2-252M);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 4-5, 19-1LP);
N-[(R)-카바모일파이라진-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 4-8);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드(실시예 4-9);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 11);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 13);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 14LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 15LP);
N-[(R)-카바모일-(3-다이메틸아미노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 18-13LP);
N-[(R)-카바모일-(3-다이메틸아미노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 19-6LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-4-메틸벤즈아마이드(실시예 19-12LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-플루오로-6-하이드록시벤즈아마이드(실시예 19-15LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 19-16LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-4-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 19-17LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 19-25LP);
N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 21-1);
N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 21-2);
N-[(R)-카바모일(5-플루오로파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 19-31LP); 및
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드(실시예 19-41LP)
로부터 선택되는 [1] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[13] 상기 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
[14] 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용의 상기 [13] 기재의 의약 조성물.
[15] 상기 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
[16] 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용의 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 [1]∼[12] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
다른 태양으로서는,
[17] 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염
Figure pct00011
[식 중, A1은 이하의 aa)∼cc):
aa) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시카본일 및 C1 - 6알킬설폰일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는, C6 - 10아릴,
bb) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 5원 헤테로환 및
cc) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 6원 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
A2는 이하의 dd), ee), f):
dd) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 아미노, 나이트로, 카복시 및 (C7 - 10아르알킬옥시)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 C6 - 10아릴,
ee) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, (C7 - 10아르알킬옥시)카본일, 하이드록시C1 - 6알킬, C2 - 6알켄일, 모폴리노 및 (C1 - 6알킬)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환 및
f) C3 - 6사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 -CR1R2- 또는 산소 원자이고;
R1 및 R2는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자 또는 C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알콕시, C2-6알켄일 또는 사이아노이며(단, X가 CH이고, 또한 R1 및 R2가 모두 수소 원자일 때는, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님); 및 n은 1 또는 2이다.].
[18] X가 CH이고, n이 1인 [17] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[19] 일반식
Figure pct00012
로 표시되는 기가 하기 일반식
Figure pct00013
[식 중, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1- 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알콕시, C2 - 6알켄일 또는 사이아노이다(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님).]으로 표시되는 [18] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[20] Y가 -CR1R2-인 [19] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[21] 일반식
Figure pct00014
로 표시되는 기가 하기 일반식
Figure pct00015
[식 중, A1은 이하의 aa1), bb) 및 cc):
aa1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시카본일 및 C1 - 6알킬설폰일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐,
bb) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 5원 헤테로환 및
cc) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 6원 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다.]로 표시되는 [20] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[22] 일반식
로 표시되는 기가 하기 일반식
Figure pct00017
[식 중, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1- 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C2 - 6알켄일 또는 사이아노이다(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님).]으로 표시되는 [21] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[23] A2가 이하의 dd1) 및 ee):
dd1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 아미노, 나이트로, 카복시 및 (C7 - 10아르알킬옥시)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
ee) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, (C7 - 10아르알킬옥시)카본일, 하이드록시C1 - 6알킬, C2 - 6알켄일, 모폴리노 및 (C1 - 6알킬)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기인 [22] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[24] A1이 이하의 aa2), bb1) 및 cc1):
aa2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시 및 C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐,
bb1) 싸이아졸일 및
cc1) 각각 비치환 또는 1∼2개의 할로젠 원자로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일 또는 파이라진일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
A2가 이하의 dd2) 및 e1):
dd2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, 하이드록시C1 - 6알킬 및 C2-6알켄일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며; 및
R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아니다.) [23] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[25] A2가 dd2) 및 e2):
dd2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e2) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, 하이드록시C1 - 6알킬 및 C2 - 6알켄일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는, 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이엔일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 이미다졸일, 아이소옥사졸일, 옥사졸일, 퓨라잔일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기인 [24] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[26] A1이 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자 또는 하이드록시로 치환되는 페닐, 파이리딜 또는 파이라진일이고;
A2가 이하의 d4) 및 e3):
d4) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알콕시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
e3) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 아이소옥사졸일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며 및
R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님) [25] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[27] 이하로 이루어지는 군:
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 1-1);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 1-6);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-2LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-4LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이클로프로필인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-5LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-11LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-26LP);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-27LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-31LP);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-33LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-39LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-40LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-56LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-66LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 2-71LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-76LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로니코틴아마이드(실시예 2-86LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-221LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 3-2);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 4-2);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 6-1);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 12);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 1-3);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-6LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-23LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 2-36LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 2-46LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-87LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 2-88LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드(실시예 2-89LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 2-93LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-97LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸니코틴아마이드(실시예 2-100LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸아미노)니코틴아마이드(실시예 2-107LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복스아마이드(실시예 2-111LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드(실시예 2-118LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드(실시예 2-125LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드(실시예 2-128LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-131LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 2-132LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸-2H-파이라졸-3-카복스아마이드(실시예 2-133LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-137LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-메틸싸이아졸-4-카복스아마이드(실시예 2-147LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸아이소옥사졸-5-카복스아마이드(실시예 2-150LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이리딘-2-카복스아마이드(실시예 2-152LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸파이리미딘-5-카복스아마이드(실시예 2-154LP);
N-[(R)-카바모일-(3-플루오로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-161LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸아이소니코틴아마이드(실시예 2-167LP);
N-[(R)-카바모일-(3-하이드록시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 2-168LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드(실시예 2-172LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드(실시예 2-173LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이라진-2-카복스아마이드(실시예 2-175LP);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]파이라진-2-카복스아마이드(실시예 2-179LP);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 2-180LP);
N-[(RS)-카바모일페닐메틸]-N-[(SR)-5-클로로-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드(실시예 2-252M);
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 4-5);
N-[(R)-카바모일파이라진-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드(실시예 4-8);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드(실시예 4-9);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드(실시예 11);
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(실시예 13);
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 14LP); 및
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드(실시예 15LP)로부터 선택되는 [17] 기재의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
[28] 상기 [17]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
[29] 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용의 상기 [28] 기재의 의약 조성물.
[30] 상기 [17]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
[31] 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용의 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 [17]∼[27] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 국제공개 2009/012430호 기재의 방법에 준한, Icilin 유발 wet-dog shake 억제 작용 확인 시험에서, 강력한 억제 작용을 보였다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.
본 명세서에 있어서의 용어에 대해 설명한다.
「할로젠 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
「C1 - 6알킬」이란 탄소수 1∼6의 분지되어 있어도 되는 알킬을 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 1,2-다이메틸프로필, n-헥실, 아이소헥실 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알콕시」란 탄소수 1∼6의 분지되어 있어도 되는 알콕시를 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「할로C1 - 6알킬」이란 1∼5개의 동종 또는 이종의 할로젠 원자로 치환된 상기 C1-6알킬을 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 1-플루오로프로필, 3,3-다이플루오로프로필, 2,2-다이플루오로프로필, 1,1-다이플루오로프로필, 1-플루오로뷰틸, 1-플루오로펜틸, 1-플루오로헥실 등을 들 수 있다.
「할로C1 - 6알콕시」란 1∼5개의 동종 또는 이종의 할로젠 원자로 치환된 상기 C1-6알콕시를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-다이플루오로에톡시, 1,1-다이플루오로에톡시, 1,2-다이플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시, 2,2,2-트라이클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 2-플루오로프로폭시, 1-플루오로프로폭시, 3,3-다이플루오로프로폭시, 2,2-다이플루오로프로폭시, 1,1-다이플루오로프로폭시, 4-플루오로뷰톡시, 5-플루오로펜틸옥시, 6-플루오로헥실옥시 등을 들 수 있다.
「하이드록시C1 - 6알킬」이란 하이드록시로 치환된 상기 C1 - 6알킬을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시-1,1-다이메틸메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시프로필 등을 들 수 있다.
「하이드록시C1 - 6알콕시」란 하이드록시로 치환된 상기 C1 - 6알콕시를 의미한다. 예를 들면, 하이드록시메톡시, 1-하이드록시에톡시, 1-하이드록시-1,1-다이메틸메톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시-2-메틸프로폭시, 3-하이드록시프로폭시 등을 들 수 있다.
「C6 - 10아릴」이란 페닐 또는 나프틸을 말한다.
「(C7 - 10아르알킬옥시)카본일」이란 페닐로 치환된 탄소수 1∼4개의 알콕시가 치환한 카본일을 의미한다. 예를 들면, 벤질옥시카본일, 페네틸옥시카본일, 1-페닐에틸옥시카본일, 3-페닐프로필옥시카본일, 4-페닐뷰칠옥시카본일 등을 들 수 있다.
「모노(다이)C1- 6알킬아미노」란 상기 C1 - 6알킬로 모노 또는 다이 치환된 아미노를 말한다. 다이 치환의 경우의 C1 - 6알킬은 상이해도 된다.
「C1 - 6알킬설판일」이란 (C1 - 6알킬)-S-로 표시되는 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설판일, 에틸설판일, 프로필설판일, 아이소프로필설판일, 뷰틸설판일, 아이소뷰틸설판일, sec-뷰틸설판일, 펜틸설판일, 헥실설판일 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬설폰일」이란 (C1 - 6알킬)-SO2-로 표시되는 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, 뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, sec-뷰틸설폰일, 펜틸설폰일, 헥실설폰일 등을 들 수 있다.
「(C1 - 6알킬)카본일」이란 상기 C1 - 6알킬이 치환한 카본일을 의미한다. 예를 들면, 아세틸, 에틸카본일, 프로필카본일, 아이소프로필카본일, 아이소뷰틸카본일, 뷰틸카본일, sec-뷰틸카본일, tert-뷰틸카본일, 펜틸카본일, 헥실카본일 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알콕시카본일」이란 상기 C1 - 6알콕시가 치환한 카본일을 의미한다. 예를 들면, 메톡시카본일, 에톡시카본일, 프로폭시카본일, 아이소프로폭시카본일, 아이소뷰톡시카본일, 뷰톡시카본일, sec-뷰톡시카본일, tert-뷰톡시카본일, 펜틸옥시카본일, 헥실옥시카본일 등을 들 수 있다.
「C3 - 6사이클로알킬」이란 탄소수 3∼6개의 단환성 포화 지방환식 탄화 수소를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 들 수 있다.
「C3 - 6사이클로알콕시」란 탄소수 3∼6개의 단환성 포화 지방환식 탄화 수소를 갖는 알콕시를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로폭시, 사이클로뷰틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 들 수 있다.
「헤테로환」이란 유황 원자, 산소 원자, 질소 원자 중에서 선택된 1∼4개의 원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로환을 나타내고, 예를 들면, 퓨릴, 싸이엔일, 파이롤일, 아제핀일, 파이라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 싸이아다이아졸일, 파이란일, 파이리딜, 1-옥사이드파이리딜, 파이리다진일, 파이리미딘일, 파이라진일, 퓨라잔일 등의 방향족 헤테로환, 파이롤린일, 이미다졸린일, 파이라졸린일, 다이하이드로파이란일, 다이하이드로싸이오파이란일, 다이하이드로파이리딜 등의 불포화 헤테로환 및 모폰일, 싸이오모폰일, 파이롤리딘일, 이미다졸린일, 파이라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일 등의 포화 헤테로환을 들 수 있다. 또한, 상기 「헤테로환」은 다른 환식기와 축환하고 있어도 되며, 예를 들면, 아이소벤조퓨란일, 벤조옥사졸일, 벤조아이소옥사졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조아이소싸이아졸일, 크로멘일, 크로마논일, 잔텐일, 페녹사싸이인일, 인돌리딘일, 아이소인돌리딘일, 인돌일, 인다졸일, 퓨란일, 퀴놀리딘일, 아이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라진일, 나프틸리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 카바졸일, 카볼린일, 아크리딘일, 아이소인돌린일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 이미다조[1,2-a]파이리딜, 이미다조[1,2-a]파이라진일, 벤조[1,3]다이옥솔일, 벤조싸이엔일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진일 등을 들 수 있다.
A2의 「헤테로환」으로서 바람직하게는 싸이엔일, 파이라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 퓨라잔일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 파이라졸일, 싸이아졸일, 파이리딜 또는 벤조[1,3]다이옥솔일을 들 수 있다.
A1의 「5원 헤테로환」으로서 아이소옥사졸일 또는 싸이아졸일이 바람직하다.
A1의 「6원 헤테로환」으로서 파이리딜, 파이리다진일, 파이리미딘일 또는 파이라진일이 바람직하고, 파이리딜, 파이리미딘일 또는 파이라진일이 보다 바람직하다.
「(C7 - 10아르알킬옥시)C1 - 6알콕시」란 페닐로 치환된 탄소수 1∼4개의 알콕시가 치환한 상기 C1 - 6알콕시를 의미한다.
「C2 - 6알켄일」이란 적어도 1개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 상의 탄소수 2∼6개의 불포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, 바이닐, 2-프로펜일, 1-프로펜일, 1-뷰텐-1-일, 1-뷰텐-2-일, 1-뷰텐-3-일, 1-뷰텐-4-일, 2-뷰텐-1-일, 2-뷰텐-2-일, 1-펜텐-1-일, 1-펜텐-2-일, 1-펜텐-3-일, 2-펜텐-1-일, 2-펜텐-2-일, 2-펜텐-3-일, 1-헥센-1-일, 1-헥센-2-일, 1-헥센-3-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일 등을 들 수 있다.
(C1 - 6알킬)카본일아미노란 상기 (C1 - 6알킬)카본일이 치환한 아미노를 말한다.
C1 - 6알킬설폰일아미노란 상기 C1 - 6알킬설폰일이 치환한 아미노를 말한다.
C1 - 6알콕시카본일아미노C1 - 6알킬이란 상기 C1 - 6알콕시카본일이 치환한 아미노가 치환한 상기 C1 - 6알킬을 말한다.
(C1 - 6알킬)카본일옥시란 상기 C1 - 6알킬이 치환한 카본일옥시를 말한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 화합물 (I)에는 광학 이성체, 기하 이성체 등과 같은 입체 이성체도 포함된다.
본 발명의 화합물 (I)의 광학 이성체는 각 부제탄소 원자에 있어서의 입체 배치가 R 배치 또는 S 배치의 어느 입체 배치이어도 된다. 또한 어느 광학 이성체도 본 발명에 포함되며, 그들 광학 이성체의 혼합물도 포함된다. 또한, 광학 활성체의 혼합물에 있어서, 등량의 각 광학 이성체로 이루어지는 라세미체도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물 (I)이 라세미체의 고체 또는 결정인 경우, 라세미 화합물, 라세미 혼합물 및 라세미 고용체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I)에서, 기하 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 기하 이성체의 어느 것도 포함한다.
또한 본 발명의 화합물 (I)에서, 호변 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 호변 이성체의 어느 것도 포함한다.
본 발명의 화합물 (I)은 필요에 따라서 상법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 산 부가염 또는 염기와의 염을 들 수 있다.
산 부가염으로서는 염산, 브로민화 수소산, 아이오딘화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 프로피온산, 시트르산, 석신산, 타르타르산, 퓨마르산, 뷰티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다.
염기와의 염으로서는 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기 염기와의 염, 피페리딘, 모폴린, 파이롤리딘, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에는 수화물, 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
TRPM8은 척수 후근신경절이나 삼차신경절에 발현이 확인되는 양이온 채널이다. TRPM8 저해약은 TRPM8을 통한 세포 내에의 양이온 유입량을 감소시켜, 세포 내 양이온 농도의 상승을 억제한다. 이 작용에 기인하여, TRPM8 저해약은 과잉하게 흥분한 구심성 신경 활동을 억제함으로써 하부요로 증상(LUTS), 그중에서도 과활동 방광(OAB) 등의 증상의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.
또한 TRPM8 저해 작용은 TRPM8 작동약인 Icilin 투여에 의해 유발되는 wet-dog shake 작용을 억제하는 효력에 의해 평가할 수 있다. 또한 J. Urol., 2001, 166, 1142 기재의 방법에 준한, 아세트산 유발 배뇨관계 과활동 방광의 배뇨 간격에 대한 연장작용 확인 시험에 의해, 과활동 방광(OAB)에 대한 효과를 평가할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는,
A1은 이하의 aa3), bb2) 및 cc2):
aa3) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카본일 및 C1 - 6알킬설폰일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 C6 - 10아릴,
b2) 아이소옥사졸일 또는 싸이아졸일 및
c2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자 및 C1 - 6알킬로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 6원 헤테로환
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
A2는 이하의 dd), ee) 및 f):
dd) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 아미노, 나이트로, 카복시 및 (C7 - 10아르알킬옥시)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 C6 - 10아릴,
ee) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, (C7 - 10아르알킬옥시)카본일, 하이드록시C1 - 6알킬, C2 - 6알켄일, 모폴리노 및 (C1 - 6알킬)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환 및
f) C3 - 6사이클로알킬
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 -CR1R2- 또는 산소 원자이고;
R1 및 R2는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자 또는 C1 - 6알킬이고;
R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C2 - 6알켄일 또는 사이아노이며(단, X가 CH이고, 또한 R1 및 R2가 모두 수소 원자일 때는, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님); 및
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물 (I)의 제조 방법
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 이하에 상세히 설명하는 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 그 밖에 문헌에 기재된 방법 혹은 그것들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00018
(식 중, A1, A2, R1∼R4, X, Y 및 n은 상기와 동일한 의미이고; R5, R6은 각각 C1-6알킬기 또는 R5, R6이 결합하여 -(CH2)m-(CHR7)m-(CH2)m-로 표시되는 기를 형성하고; m은 1 또는 2이며; R7은 수소 원자 또는 페닐기를 나타낸다.)
공정 1-1
화합물 (1), 화합물 (2), 화합물 (3)을 용매중, 화합물 (4)와 반응시킴으로써 화합물 (5)가 얻어진다. 이러한 반응은 Ugi 반응으로서 당업자에게는 주지이며, 예를 들면, Domling A., Ugi I. Angewandte Chemie International Edition 2000, 39, 3168-3210에 기재된 방법을 사용하여 행할 수 있다. 반응온도는 -78℃∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼6일간이다.
공정 1-2
화합물 (5)를 용매중, 산성 조건하에서 가수분해함으로써 화합물 (I)이 얻어진다. 용매로서는, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 등을 들 수 있다. 산으로서는 염화 수소, 황산, 트라이플루오로아세트산 등을 들 수 있다. 반응온도는 실온∼용매 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질, 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분∼1일간이다.
화합물 (2) 및 화합물 (3)은 각각 시판의 시약을 사용하는 것 이외에, 문헌 기재의 방법 혹은 그것에 준한 방법으로 얻을 수 있다.
화합물 (1)은 시판의 시약을 사용하는 것 이외에, 예를 들면, Jonathan A. Ellman et al., Accounts of Chemical Research 2002, 35, 984-995에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
화합물 (4)는 시판의 시약을 사용하는 것 이외에, 예를 들면, W. Maison et al., Bioorganic Medicinal Chemistry 2000, 8, 1343-1360에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
상기에 나타낸 반응식은 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 제조중간체를 제조하기 위한 방법의 예시이다. 이것들은 당업자에게 용이하게 이해될 수 있는 반응식으로의 여러 개변이 가능하다.
또한 작용기의 종류에 따라 보호기가 필요한 경우에는, 상법에 따라 적당하게 도입 및 제거의 조작을 조합하여 실시할 수 있다. 보호기의 종류, 도입, 제거에 관해서는, 예를 들면, Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts 저편, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006년의 기재를 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및 당해 화합물을 제조하기 위해 사용되는 제조중간체는, 필요에 따라, 당해 분야에 있어서의 당업자에게 있어서 주지의 단리·정제 수단인 용매 추출, 정석·재결정, 크로마토그래피, 분취 고속 액체 크로마토그래피 등에 의해, 단리·정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은 용법에 따라 여러 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로서는, 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제, 설하제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
이들 의약 조성물은, 그 제형에 따라 공지의 수법에 의해, 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약품 첨가물과 적당하게 혼합 또는 희석·용해함으로써 조제할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 TRPM8 저해약 이외의 약제를 조합하여 사용하는 경우에는, 각각의 활성 성분을 동시에 또는 각각 상기와 마찬가지로 제제화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 Icilin 유발 wet-dog shake 억제작용 확인 시험에서 TRPM8 저해에 근거하는 강력한 억제작용을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약은, TRPM8 저해 작용에 의해, TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상의 치료 또는 예방약으로서 사용할 수 있다.
「TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상」이란 구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상을 의미한다.
「구심성 신경의 과잉 흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상」에는 불안, 울병, 하부요로 증상(LUTS), 통증, 순환 장애, 가려움, 마비, 두드러기 등이 포함된다.
「하부요로 증상(LUTS)」이란 하부요로 기능 장애 등에 의해 야기되는 증상을 말하며, 「하부요로 기능 장애」로서는 과활동 방광, 배뇨관계 과활동, 야간 빈뇨, 간질성 방광염 등의 방광염, 만성 전립선염 등의 전립선염, 방광통 증후군, 과지각 방광 증후군, 요실금, 전립선 비대증, 요도 협착 등을 들 수 있다.
「순환 장애」로서는 한랭성 비염, 레이노병 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 TRPM8 저해약 이외의 적어도 1종의 약제와 적당히 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용할 수 있는 약제로서는 오피오이드 진통약, 비스테로이드계 항염증약(NSAID), 바비튜레이트계 진정약, 진정 작용을 갖는 벤조다이아제핀계 약제, 진정작용을 갖는 H1 블로커, 진정제, 골격근 이완약, NMDA 수용체 길항약, α아드레날린 작용약, 삼환계 항울약, 항경련약, 타키키닌 길항약(NK 길항약), 무스카린 수용체 길항약, COX-2 선택적 저해약, 콜타르 진통약, 신경차단약, TRPV1 작동약, TRPV1 저해약, β블로커, 국소마취약, 코티코스테로이드, 5-HT 수용체 작동약, 5-HT2A 수용체 길항약, 콜린 작동성 진통약, PDE5 저해약, PDE9 저해약, α2δ 리간드, 칸나비노이드, 대사형 글루탐산 수용체1 길항약(mGluR1 길항약), 대사형 글루탐산 수용체5 길항약(mGluR5 길항약), 세로토닌 재흡수 저해약, 노르아드레날린 재흡수 저해약, 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약, 유도형 일산화질소 합성 효소 저해제(iNOS 저해제), 아세틸콜린에스테라제 저해약(AChE 저해약), EP4 길항약, 로이코트리엔B4 길항약, 5-리폭시게나제 저해제, 소듐 채널 블로커, 5-HT3 길항약, 화학요법을 위한 약제, EP1 길항약, β3 아드레날린 작동약, TRPA1 저해약, TRPV3 저해약, TRPV4 저해약, T형 칼슘 채널 저해약, ASIC 저해약, P2X 저해약, Trk 저해약, FAAH 저해약, 보트리누스 독소, 5α 환원효소 저해제, 항NGF 항체, NGF 조절약, IgE 생산 억제제, 히스타민 H2 저해제, 방광점막 보호제, NOS 활성 조절제, 방광근 이완약, GABA 재흡수 저해약, GABA 수용체 조절약, GABA aminotransferase inhibitor 등을 들 수 있다.
또한 조합하여 사용되는 약제를 이하와 같이 구체적으로 예시하는데, 본 발명의 내용은 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또한 구체적인 화합물에서는 그 프리체 및 그 밖의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
「α아드레날린 작용약」으로서는 독사조신, 탐술로신, 실로도신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 모다피닐, 티자니딘, 목소니딘 등을 들 수 있다.
「무스카린 수용체 길항약」으로서는 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린, 이프라트로퓸 브로민화물, 트로스퓸, 프로판텔린, 테미베린, 이미다페나신, 페소테로딘 등을 들 수 있다.
「EP1 길항약」으로서는 GSK-269984A, ONO-8539 등을 들 수 있다.
「β3 아드레날린 작동약」으로서는 미라베그론, 솔라베그론, TRK-380 등을 들 수 있다.
「방광점막 보호제」로서는 폴리황산펜토산, 하이알루론산, 황산콘드로이틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 상기 약제의 1종류 또는 그 이상을 조합하여 투여하는 경우, 본 발명은 이하의 1)∼5):
1) 배합제에 의한 동시 투여,
2) 별개의 제제로 하여, 동일 투여 경로에 의한 동시 투여,
3) 별개의 제제로 하여, 다른 투여 경로에 의한 동시 투여,
4) 별개의 제제로 하여, 동일 투여 경로에 의한 다른 시간으로의 투여 및
5) 별개의 제제로 하여, 다른 투여 경로에 의한 다른 시간으로의 투여
의 어느 투여 방법도 포함된다. 또한 4) 또는 5)와 같은 별개의 제제로 하여 다른 시간에 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과, 조합하여 투여되는 상기의 약제와의 투여 순서에 대해서는 특별히 제한되지 않는다.
또한 본 발명의 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 1종류 또는 그 이상의 상기 약제와 적당히 조합하여 투여함으로써, 상기 질환의 예방 또는 치료 상 상가 효과 이상의 유리한 효과를 얻을 수 있다. 또는, 마찬가지로, 단독으로 투여하는 경우와 비교하여 그 사용량을 감소시키거나, 병용하는 TRPM8 저해약 이외의 약제의 부작용을 감소시키거나, 또는 병용하는 TRPM8 저해약 이외의 약제의 부작용을 회피 혹은 경감시킬 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구(경비, 경폐, 정맥내, 직장내, 피하, 근육내, 경피 등)에 의해, 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 그 유효성분인 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정된다. 예를 들면, 경구 투여의 경우, 성인(체중 60kg으로 가정함) 1일당 대략 6∼3000mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어 적당히 투여할 수 있다. 경구제로서의 1일당의 투여량은 10∼1000mg이 바람직하고, 60∼600mg이 보다 바람직하다. 비경구 투여의 경우, 성인 1일당 대략 0.6∼300mg의 범위에서, 1회 또는 수회로 나누어 적당히 투여할 수 있다. 비경구제로서의 1일당 투여량은 1∼100mg이 바람직하고, 6∼60mg이 보다 바람직하다. 또한 본 발명의 TRPM8 저해약의 유효성분인 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 TRPM8 저해약 이외의 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예, 참고예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것들에 한정되는 것은 아니다.
각 참고예, 각 실시예, 각 표 중에서 사용하고 있는 기호 중, Ref. Ex.는 참고예 번호, Ex. No.는 실시예 번호, Strc.는 화학구조식, 1H-NMR은 수소핵 핵자기 공명 스펙트럼을 의미하고, CDCl3는 클로로폼-d, DMSO-d6는 다이메틸설폭사이드-d6, CD3OD는 메탄올-d4를 의미한다. 또한 ESI-MS는 일렉트로 스프레이 이온화 질량 분석을 의미한다. RT는 고속 액체 컬럼 크로마토그래피의 유지시간을 의미한다. 저극성 생성물이란 2종류의 다이아스테레오머 혼합물을 순상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 분리 정제한 경우, 먼저 용출하는 화합물을 말하며, 고극성 생성물이란 뒤에 용출하는 화합물을 의미한다. 실시예 번호 말미에서, LP는 저극성 생성물, HP는 고극성 생성물, M은 광학 이성체의 혼합물을 나타낸다. [α]D는 비선광도를 나타낸다.
각 참고예에서, 마이크로파의 조사는 Biotage사 Initiator를 사용했다.
각 실시예에서, 고속 액체 컬럼 크로마토그래피 및 질량 분석은 하기의 조건으로 행했다.
장치: 6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument(Agilent)
컬럼: Inertsil ODS-4(GL-science)2.1×50mm 3㎛
유속: 0.75mL/min.
그래디언트:
Figure pct00019
(실시예)
참고예 1-1
6-사이클로프로필인단-1-온
6-브로모인단-1-온(0.60g), 사이클로프로필보론산 일수화물(0.47g), 트라이사이클로헥실포스핀(0.081g) 및 인산 삼포타슘(2.11g)의 톨루엔(10mL), 증류수(0.5mL) 현탁액에 아세트산 팔라듐(II)(0.064g)을 가하고, 그 혼합물을 마이크로파 조사하고 150℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축했다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=0/100-20/80)로 정제하여, 표제 화합물(0.462g)을 얻었다.
Figure pct00020
참고예 1-2
6-사이클로프로필-4-플루오로인단-1-온
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 1-1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성했다. 또한, 표제 화합물의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 2에 나타냈다.
Figure pct00021
참고예 2
4-플루오로-6-바이닐인단-1-온
6-브로모-4-플루오로인단-1-온(0.36g), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.182g), 트라이뷰바이닐주석(600μL) 및 톨루엔(6mL)의 혼합물을 가열 환류하에, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 0.5mol/L 불화 포타슘 수용액 및 아세트산 에틸을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거했다. 여과액의 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=0/100-15/85)로 정제하여, 표제 화합물(0.235g)을 얻었다. 구조식을 표 2에 나타냈다.
Figure pct00022
참고예 3-1
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염
6-클로로-4-플루오로인단-1-온(0.43g)의 톨루엔(5mL) 용액에, (R)-tert-뷰틸설핀아마이드(0.29g) 및 오쏘타이타늄산테트라에틸(0.79g)을 가하고, 그 혼합물을 아르곤 분위기하에서 60℃에서 23시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소소듐 수용액에 붓고, 얻어진 2층의 혼합물을 격렬하게 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 유기층을 분취 후, 수층을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산 소듐으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=14/86-35/65)로 정제하여, (R)-N-(6-클로로-4-플루오로인단-1-일리덴)-tert-뷰틸설핀아마이드(0.18g)를 얻었다. (R)-N-(6-클로로-4-플루오로인단-1-일리덴)-tert-뷰틸설핀아마이드(0.32g)의 테트라하이드로퓨란(5.4mL) 용액에, 물(0.11mL) 및 수소화 붕소소듐(0.13g)을 0℃에서 가하고, 동 온도에서 15분간, 실온에서 45분간 교반했다. 반응 혼합물에 다이클로로메테인과 물을 가하여 분액하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=19/81-40/60)로 정제하여, (R)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-tert-뷰틸설핀아마이드(0.26g)를 얻었다. (R)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-tert-뷰틸설핀아마이드(0.39g)의 메탄올(3.4mL) 용액에 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(1.0mL)을 실온에서 가하고, 동 온도에서 1시간 교반했다. 다이아이소프로필에터(약 20mL)를 반응 혼합물에 적하하고, 석출한 염을 여과하여 취하고 표제 화합물(0.26g)을 얻었다. 구조식을 표 2에 나타냈다.
Figure pct00023
참고예 3-2∼3-6
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 3-1과 동일한 방법으로 참고예 3-2∼3-6을 합성했다. 또한, 참고예 3-2∼3-6의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 2에 나타냈다.
참고예 3-2
(R)-4-플루오로인단-1-일아민염산염
Figure pct00024
참고예 3-3
(R)-5-플루오로인단-1-일아민염산염
Figure pct00025
참고예 3-4
(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일아민염산염
Figure pct00026
참고예 3-5
(R)-3,3-다이메틸인단-1-일아민염산염
Figure pct00027
참고예 3-6
(R)-6-사이클로프로필인단-1-일아민염산염
Figure pct00028
참고예 4-1
(R)-N-[(R)-6-사이클로프로필-4-플루오로인단-1-일]-tert-뷰틸설핀아마이드
6-사이클로프로필-4-플루오로인단-1-온(0.083g) 및 (R)-tert-뷰틸설핀아마이드(0.053g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 오쏘타이타늄산 테트라에틸(180μL)을 실온에서 가하고, 그 혼합물을 가열 환류하에 1일간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 수소화 붕소소듐(0.017g)을 가했다. 그 혼합물을 빙냉하에 0.5시간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 메탄올을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축했다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=2/8-1/1)로 정제하여, 표제 화합물(0.032g)을 얻었다. 구조식을 표 2에 나타냈다.
Figure pct00029
참고예 4-2
(R)-N-[(R)-4-플루오로-6-바이닐인단-1-일]-tert-뷰틸설핀아마이드
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 4-1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성했다. 또한, 표제 화합물의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 2에 나타냈다.
Figure pct00030
참고예 5
[(R)-6-(2-벤질옥시에톡시)인단-1-일]카밤산tert-뷰틸에스터
N-[(R)-6-하이드록시인단-1-일]카밤산tert-뷰틸에스터(0.148g), 탄산 세슘(0.386g) 및 아이오딘화 소듐(0.018g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL) 혼합액에 (2-브로모에톡시메틸)벤젠(117μL)을 실온에서 가하고, 그 혼합물을 70℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=1/9-9/1)로 정제하여, 표제 화합물(0.20g)을 얻었다. 구조식을 표 2에 나타냈다.
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 1-1
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일아민(0.1g)의 메탄올(1mL) 용액에 벤즈알데하이드(0.063g)를 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 니코틴산(0.073g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.108g)를 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(3mL), 물(12μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(440μL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸/n-헥세인=0/70/30-0/100/0-20/80/0)로 정제하여, 표제 화합물(0.076g)을 얻었다. 구조식을 표 3에 나타냈다.
Figure pct00033
실시예 1-2∼1-6
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 1-1과 동일한 방법으로 실시예 1-2∼1-6을 합성했다. 실시예 1-2∼1-6의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 3에 나타냈다.
실시예 1-2
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00034
실시예 1-3
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00035
실시예 1-4
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00036
실시예 1-5
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 1-6
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00039
실시예 2-1
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
(R)-5-클로로인단-1-일아민염산염(0.05g)의 메탄올(1mL) 용액에 트라이에틸아민(35μL) 및 벤즈알데하이드(0.026g)를 가하고, 50℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 벤조산(0.03g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.045g)를 가하고, 50℃에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(2mL), 물(5μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(185μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=55/45-75/25-100/0)로 정제하여, N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-1LP, 0.040g)를 저극성 생성물로서, N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]벤즈아마이드(실시예 2-1HP, 0.023g)을 고극성 생성물로서 얻었다. 구조식을 표 4에 나타냈다.
실시예 2-1LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00040
실시예 2-1HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00041
실시예 2-2∼2-260
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 2-1과 동일한 방법으로 실시예 2-2∼2-260을 합성했다. 또한, 실시예 2-2∼2-260의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 4∼28에 나타냈다.
실시예 2-2LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00042
실시예 2-2HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00043
실시예 2-3LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-트라이플루오로메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00044
실시예 2-3HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-트라이플루오로메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 2-4LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00047
실시예 2-5LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이클로프로필인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00048
실시예 2-5HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이클로프로필인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 2-6LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00051
실시예 2-6HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00052
실시예 2-7LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00053
실시예 2-7HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00054
실시예 2-8LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-클로로-6-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00055
실시예 2-8HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-클로로-6-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00056
실시예 2-9LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 2-9HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00059
실시예 2-10LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-클로로-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00060
실시예 2-11LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00061
실시예 2-11HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00062
실시예 2-12LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00063
실시예 2-12HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00064
실시예 2-13LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 2-14LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-다이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00067
실시예 2-14HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-다이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00068
실시예 2-15LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00069
실시예 2-15HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00070
실시예 2-16LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-에틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00071
실시예 2-17LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00072
실시예 2-18LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 2-19LP
N-[(R)-6-브로모인단-1-일]-N-[(R)-카바모일페닐메틸]벤즈아마이드
Figure pct00075
실시예 2-20LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00076
실시예 2-21LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-트라이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예 2-22LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-나이트로벤즈아마이드
Figure pct00079
실시예 2-23LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00080
실시예 2-23HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00081
실시예 2-24LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]니코틴아마이드
Figure pct00082
실시예 2-24HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]니코틴아마이드
Figure pct00083
실시예 2-25LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]니코틴아마이드
Figure pct00084
실시예 2-26LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 2-27LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00087
실시예 2-28LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00088
실시예 2-28HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00089
실시예 2-29LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00090
실시예 2-29HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00091
실시예 2-30LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00092
실시예 2-30HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00093
Figure pct00094
실시예 2-31LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00095
실시예 2-31HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00096
실시예 2-32LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]파이리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 2-33LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00099
실시예 2-34LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]파이라진-2-카복스아마이드
Figure pct00100
실시예 2-35LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00101
실시예 2-35HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00102
실시예 2-36LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00103
실시예 2-37LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00104
실시예 2-38LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00105
실시예 2-39LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00106
실시예 2-39HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00107
실시예 2-40LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00108
Figure pct00109
실시예 2-40HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00110
실시예 2-41LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]니코틴아마이드
Figure pct00111
실시예 2-42LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]니코틴아마이드
Figure pct00112
Figure pct00113
실시예 2-43LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]파이리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00114
실시예 2-44LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]파이리다진-4-카복스아마이드
Figure pct00115
실시예 2-45LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-6-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00116
실시예 2-46LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00117
실시예 2-47LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]아이소니코틴아마이드
Figure pct00118
실시예 2-48LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00119
실시예 2-48HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00120
실시예 2-49LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00121
실시예 2-49HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00122
실시예 2-50LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이오펜-2-카복스아마이드
Figure pct00123
실시예 2-51LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00124
실시예 2-52LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-아이소프로폭시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00125
실시예 2-53LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-아이소프로폭시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 2-54LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-6-사이아노-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00128
실시예 2-55LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00129
실시예 2-56LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00130
실시예 2-57LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]싸이아졸-2-카복스아마이드
Figure pct00131
실시예 2-58LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-클로로-6-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00132
실시예 2-59LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00133
실시예 2-60LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 2-61LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00136
실시예 2-62LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]테레프탈아마이드산벤질에스터
Figure pct00137
실시예 2-63LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이오펜-3-카복스아마이드
Figure pct00138
실시예 2-64LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로싸이오펜-2-카복스아마이드
Figure pct00139
실시예 2-64HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로싸이오펜-2-카복스아마이드
Figure pct00140
실시예 2-65LP
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00141
실시예 2-66LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00142
실시예 2-66HP
N-[(S)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00143
실시예 2-67LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]아이소싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00144
실시예 2-68LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-2-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 2-69LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]파이리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00147
실시예 2-70LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-4-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00148
실시예 2-71LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00149
실시예 2-72LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]싸이오펜-3-카복스아마이드
Figure pct00150
실시예 2-73LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]파이리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00151
실시예 2-74LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]싸이아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00152
실시예 2-75LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이아졸-2-카복스아마이드
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 2-76LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00155
실시예 2-77LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-2-일메틸)-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00156
실시예 2-77HP
N-[(S)-카바모일파이리딘-2-일메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00157
실시예 2-78LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-2-일메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00158
실시예 2-79LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]싸이아졸-2-카복스아마이드
Figure pct00159
실시예 2-80LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]아이소니코틴아마이드
Figure pct00160
실시예 2-81LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00161
실시예 2-82LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]아이소싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00162
실시예 2-83LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00163
실시예 2-84LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로싸이오펜-2-카복스아마이드
Figure pct00164
실시예 2-85LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00165
실시예 2-86LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로니코틴아마이드
Figure pct00166
실시예 2-87LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00167
실시예 2-88LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00168
Figure pct00169
실시예 2-89LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00170
실시예 2-90LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]사이클로헥실카복스아마이드
Figure pct00171
실시예 2-91LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-트라이플루오로메틸니코틴아마이드
Figure pct00172
실시예 2-91HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-트라이플루오로메틸니코틴아마이드
Figure pct00173
실시예 2-92LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5,7-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00174
실시예 2-92HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5,7-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00175
실시예 2-93LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00176
Figure pct00177
실시예 2-94LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-트라이플루오로메틸니코틴아마이드
Figure pct00178
실시예 2-95LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]아이소싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00179
실시예 2-96LP
N-[(S)-카바모일싸이아졸-2-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00180
실시예 2-97LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00181
실시예 2-98LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-3-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]아이소니코틴아마이드
Figure pct00182
실시예 2-99LP
N-[(R)-카바모일-(2-클로로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00183
실시예 2-100LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸니코틴아마이드
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 2-101LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-4-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00186
실시예 2-102LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-에톡시니코틴아마이드
Figure pct00187
실시예 2-103LP
N-[(R)-카바모일-(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00188
실시예 2-104LP
5-{N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}파이리딘-2-카복실산벤질에스터
Figure pct00189
실시예 2-105LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-3-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]파이리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00190
실시예 2-106LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00191
실시예 2-106HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00192
Figure pct00193
실시예 2-107LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸아미노)니코틴아마이드
Figure pct00194
실시예 2-107HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸아미노)니코틴아마이드
Figure pct00195
실시예 2-108LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-트라이플루오로메틸니코틴아마이드
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 2-109LP
N-[(R)-카바모일-(5-플루오로파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00198
실시예 2-110LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복스아마이드
Figure pct00199
실시예 2-111LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복스아마이드
Figure pct00200
실시예 2-112LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-4-클로로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00201
실시예 2-113LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-플루오로벤즈아마이드
Figure pct00202
실시예 2-114LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00203
실시예 2-115LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]이미다조[1,2-a]파이리딘-6-카복스아마이드
Figure pct00204
실시예 2-116LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시메틸니코틴아마이드
Figure pct00205
실시예 2-117LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸벤즈아마이드
Figure pct00206
실시예 2-118LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 2-119LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-트라이플루오로메틸벤즈아마이드
Figure pct00209
실시예 2-120LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-에틸벤즈아마이드
Figure pct00210
실시예 2-121LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-옥소-1,6-다이하이드로파이리다진-3-카복스아마이드
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 2-122LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-사이아노 벤즈아마이드
Figure pct00213
실시예 2-123LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-트라이플루오로메톡시벤즈아마이드
Figure pct00214
실시예 2-124LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-5-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00215
Figure pct00216
실시예 2-125LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드
Figure pct00217
실시예 2-126LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]이미다조[1,2-a]파이라진-2-카복스아마이드
Figure pct00218
실시예 2-127LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복스아마이드
Figure pct00219
Figure pct00220
실시예 2-128LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드
Figure pct00221
실시예 2-129LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시니코틴아마이드
Figure pct00222
실시예 2-130LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸싸이아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00223
실시예 2-131LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00224
실시예 2-132LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00225
실시예 2-133LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸-2H-파이라졸-3-카복스아마이드
Figure pct00226
실시예 2-134LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복스아마이드
Figure pct00227
실시예 2-135LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-메틸아이소옥사졸-4-카복스아마이드
Figure pct00228
실시예 2-136LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-2-클로로-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00229
실시예 2-137LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00230
Figure pct00231
실시예 2-138LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00232
실시예 2-139LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-에틸니코틴아마이드
Figure pct00233
실시예 2-140LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-바이닐 니코틴아마이드
Figure pct00234
Figure pct00235
실시예 2-141LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸옥사졸-5-카복스아마이드
Figure pct00236
실시예 2-142LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,4-다이메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00237
실시예 2-143LP
2-{N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}파이리딘N-옥사이드
Figure pct00238
실시예 2-144LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]이미다조[1,2-a]파이리딘-8-카복스아마이드
Figure pct00239
실시예 2-145LP
3-{N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}파이리딘 N-옥사이드
Figure pct00240
실시예 2-146LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00241
실시예 2-147LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-메틸싸이아졸-4-카복스아마이드
Figure pct00242
실시예 2-148LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-메틸옥사졸-4-카복스아마이드
Figure pct00243
실시예 2-149LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-모폴린-4-일니코틴아마이드
Figure pct00244
실시예 2-149HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-모폴린-4-일니코틴아마이드
Figure pct00245
실시예 2-150LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸아이소옥사졸-5-카복스아마이드
Figure pct00246
실시예 2-151LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-3-메틸파이리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00247
실시예 2-152LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00248
실시예 2-153LP
N-[(R)-카바모일-(2-메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00249
실시예 2-154LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸파이리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00250
실시예 2-155LP
N-[(R)-카바모일-(3-메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00251
Figure pct00252
실시예 2-156LP
N-[(R)-카바모일-(4-메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00253
실시예 2-157LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드
Figure pct00254
실시예 2-158LP
3-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]파이라진-2-카복스아마이드
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 2-159LP
N-[(R)-카바모일-(2-플루오로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00257
실시예 2-160LP
N-[(R)-카바모일-(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00258
실시예 2-161LP
N-[(R)-카바모일-(3-플루오로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00259
Figure pct00260
실시예 2-162LP
N-[(R)-카바모일-(4-플루오로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00261
실시예 2-163LP
N-[(R)-카바모일-(3-메톡시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00262
실시예 2-164LP
N-[(R)-카바모일-(4-메톡시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 2-165LP
N-[(R)-카바모일-(3-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00265
실시예 2-166LP
N-[(R)-카바모일-(4-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00266
실시예 2-167LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸아이소니코틴아마이드
Figure pct00267
실시예 2-168LP
N-[(R)-카바모일-(3-하이드록시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00268
실시예 2-169LP
N-[(R)-카바모일-(4-하이드록시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00269
실시예 2-170LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸퓨라잔-3-카복스아마이드
Figure pct00270
실시예 2-171LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-사이아노 니코틴아마이드
Figure pct00271
실시예 2-172LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드
Figure pct00272
실시예 2-173LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드
Figure pct00273
실시예 2-174LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-5-메톡시인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00274
실시예 2-175LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이라진-2-카복스아마이드
Figure pct00275
실시예 2-176LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복스아마이드
Figure pct00276
실시예 2-177LP
3-[(R)-카바모일-{[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-(2-메틸파이리딘-3-카본일)아미노}메틸]벤조산메틸에스터
RT(min.):2.776
Figure pct00277
실시예 2-177HP
3-[(S)-카바모일-{[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-(2-메틸파이리딘-3-카본일)아미노}메틸]벤조산메틸에스터
RT(min.):2.513
Figure pct00278
실시예 2-178LP
N-[(R)-카바모일-(3-메테인설폰일페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00279
실시예 2-179LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]파이라진-2-카복스아마이드
Figure pct00280
실시예 2-180LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드
Figure pct00281
실시예 2-181LP
3-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]파이라진-2-카복스아마이드
Figure pct00282
실시예 2-182LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[b]싸이오펜-2-카복스아마이드
Figure pct00283
Figure pct00284
실시예 2-183LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]나프탈렌-2-카복스아마이드
Figure pct00285
실시예 2-184LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]퀴놀린-3-카복스아마이드
Figure pct00286
실시예 2-185LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]아이소퀴놀린-4-카복스아마이드
Figure pct00287
실시예 2-186LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]나프탈렌-1-카복스아마이드
Figure pct00288
실시예 2-187LP
4-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00289
실시예 2-187HP
4-아미노-N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00290
실시예 2-188LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시-3-메틸벤즈아마이드
Figure pct00291
실시예 2-189LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-5-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00292
실시예 2-190LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-5-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00293
실시예 2-191LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-5-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00294
Figure pct00295
실시예 2-192LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00296
실시예 2-192HP
N-[(S)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00297
실시예 2-193LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00298
Figure pct00299
실시예 2-193HP
N-[(S)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00300
실시예 2-194LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00301
실시예 2-195LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 2-196LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00304
실시예 2-197LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00305
실시예 2-198LP
N-[(R)-카바모일-(2-메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00306
실시예 2-199LP
N-[(R)-카바모일-(2-메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00307
실시예 2-200LP
N-[(R)-카바모일-(6-메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00308
실시예 2-201LP
N-[(R)-카바모일-(6-메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00309
실시예 2-202LP
N-[(R)-카바모일-(6-메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00310
실시예 2-203LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00311
실시예 2-204LP
N-[(R)-카바모일파이리다진-4-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00312
실시예 2-205LP
N-[(R)-카바모일파이리다진-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 2-206LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00315
실시예 2-207LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00316
실시예 2-208LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-5-클로로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00317
Figure pct00318
실시예 2-209LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00319
실시예 2-210LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00320
실시예 2-211LP
N-[(R)-카바모일파이리미딘-5-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00321
Figure pct00322
실시예 2-212LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00323
실시예 2-213LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00324
실시예 2-214LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00325
Figure pct00326
실시예 2-215LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00327
실시예 2-216LP
N-[(R)-카바모일파이라진-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00328
실시예 2-217LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00329
Figure pct00330
실시예 2-218LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00331
실시예 2-218HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00332
실시예 2-219LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00333
Figure pct00334
실시예 2-219HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00335
실시예 2-220LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00336
실시예 2-220HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-5-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00337
실시예 2-221LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00338
실시예 2-221HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00339
실시예 2-222LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,6-다이메틸니코틴아마이드
Figure pct00340
실시예 2-223LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-클로로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00341
Figure pct00342
실시예 2-224LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-클로로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00343
실시예 2-225LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00344
실시예 2-226LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00345
Figure pct00346
실시예 2-227LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00347
실시예 2-228LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00348
실시예 2-229LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-7-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00349
Figure pct00350
실시예 2-230LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00351
실시예 2-231LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-5-메톡시인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00352
실시예 2-232LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-7-클로로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00353
Figure pct00354
실시예 2-233LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00355
실시예 2-234LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00356
실시예 2-235LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-2-메틸-N-[(R)-4-메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00357
실시예 2-236LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-메틸인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00358
실시예 2-237LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-5-메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00359
실시예 2-238LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-2-메틸-N-[(R)-5-메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00360
Figure pct00361
실시예 2-239LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-5-메틸인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00362
실시예 2-240LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00363
실시예 2-241LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00364
Figure pct00365
실시예 2-242LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-2-메틸-N-[(R)-6-메틸인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00366
실시예 2-243LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-메틸인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00367
실시예 2-244LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00368
Figure pct00369
실시예 2-245LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00370
실시예 2-246LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,6-다이메틸니코틴아마이드
Figure pct00371
실시예 2-247LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-아이소프로폭시벤즈아마이드
Figure pct00372
Figure pct00373
실시예 2-248LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(2-하이드록시에톡시)벤즈아마이드
Figure pct00374
실시예 2-249LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,5-다이메틸니코틴아마이드
Figure pct00375
실시예 2-250LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,5-다이메틸니코틴아마이드
Figure pct00376
Figure pct00377
실시예 2-251LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6,7-다이하이드로-5H-[1]파이린딘-5-일]벤즈아마이드
Figure pct00378
실시예 2-251HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6,7-다이하이드로-5H-[1]파이린딘-5-일]벤즈아마이드
Figure pct00379
실시예 2-252M
N-[(RS)-카바모일페닐메틸]-N-[(SR)-5-클로로-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00380
실시예 2-253M
N-(카바모일페닐메틸)-N-[(R)-3,3-다이메틸인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00381
실시예 2-254M
N-(카바모일페닐메틸)-N-(3-메틸인단-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00382
실시예 2-255M
N-(카바모일페닐메틸)-N-[(R)-4-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00383
실시예 2-256M
N-(카바모일페닐메틸)-N-(3,3-다이플루오로인단-1-일)벤즈아마이드
Figure pct00384
실시예 2-257M
N-(카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-7-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00385
실시예 2-258M
N-(카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-7-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
Figure pct00386
실시예 2-259M
N-(카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-7-클로로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00387
실시예 2-260HP
2-아미노-N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00388
실시예 3-1
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-2-하이드록시-N-[(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일]벤즈아마이드
(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일아민(0.06g)의 메탄올(1mL) 용액에 벤즈알데하이드(0.032g)를 가하고, 그 혼합물을 가열 환류하에 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 아세틸살리실산(0.054g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.055g)를 가하고, 가열 환류하에 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(2mL), 물(6μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(225μL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=55/45-75/25-100/0)로 정제하여, 2-{N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일]카바모일}페닐아세테이트를 저극성 생성물로서 얻었다. 이 생성물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸=0/100-35/65)에 통과시켜, 표제 화합물(0.039g)을 얻었다. 구조식을 표 29에 나타냈다.
Figure pct00389
실시예 3-2∼3-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 3-1과 동일한 방법으로 실시예 3-2∼3-3을 합성했다. 또한, 실시예 3-2∼3-3의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 29에 나타냈다.
실시예 3-2
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00390
실시예 3-3
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00391
실시예 4-1
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(98mg)의 메탄올(2.2mL) 용액에 벤즈알데하이드(47mg)와 트라이에틸아민(45mg)을 가했다. 그 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 아세틸살리실산(79mg)과 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(81mg)를 그 혼합물에 가하고, 60℃에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(2.2mL)에 현탁시키고, 물(9μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(0.33mL)을 가했다. 그 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액과 염화 메틸렌을 가하고, 발생한 2층의 혼합액을 격렬하게 교반했다. ISOLUTE(등록상표） Phase Separator를 사용하여 유기층을 분리하고, 감압 농축했다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=52/48-73/27)로 정제하여, 2-{N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}페닐아세테이트를 저극성 생성물로서 얻었다. 이 생성물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸=14/86-20/80)에 통과시켜, 표제 화합물(69mg)을 얻었다. 구조식을 표 30에 나타냈다.
Figure pct00392
실시예 4-2∼4-9
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 4-1과 동일한 방법으로 실시예 4-2∼4-9를 합성했다. 또한, 실시예 4-2∼4-9의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 30 및 31에 나타냈다.
실시예 4-2
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00393
실시예 4-3
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00394
실시예 4-4
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00395
실시예 4-5
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00396
실시예 4-6
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00397
실시예 4-7
N-[(R)-카바모일파이리미딘-5-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00398
실시예 4-8
N-[(R)-카바모일파이라진-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00399
실시예 4-9
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드
Figure pct00400
실시예 5-1
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일]벤즈아마이드
(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일아민(0.06g)의 메탄올(1mL) 용액에 벤즈알데하이드(0.032g)를 가하고, 가열 환류하에 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 2-나이트로벤조산(0.049g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.055g)를 가하고, 가열 환류하에 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(2mL), 물(6μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(225μL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=55/45-75/25-100/0)로 정제하여, N-[(R)-카바모일페닐메틸]-2-나이트로-N-[(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일]벤즈아마이드를 얻었다. N-[(R)-카바모일페닐메틸]-2-나이트로-N-[(R)-6-트라이플루오로메틸인단-1-일]벤즈아마이드(0.030g)에 에탄올(2mL) 및 10% 팔라듐탄소(0.030g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하에 4시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 이 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=45/55-65/35)로 정제하여, 표제 화합물(0.015g)을 얻었다. 구조식을 표 32에 나타냈다.
Figure pct00401
Figure pct00402
실시예 5-2
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]벤즈아마이드
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 5-1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성했다. 또한, 표제 화합물의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 32에 나타냈다.
Figure pct00403
실시예 6-1
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일아민염산염(0.13g)의 메탄올(1.6mL) 용액에 벤즈알데하이드(67mg)와 트라이에틸아민(64mg)을 가했다. 그 혼합물을 60℃에서 2시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 2-나이트로벤조산(0.11g)과 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.12g)를 그 혼합물에 가하고, 60℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(3.2mL)에 현탁시키고, 물(13μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(0.47mL)을 가했다. 그 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액과 염화 메틸렌을 가하고, 발생한 2층의 혼합액을 격렬하게 교반했다. ISOLUTE(등록상표） Phase Separator를 사용하여 유기층을 분리하고, 감압 농축했다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=55/45-76/24)로 정제하여, N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-나이트로벤즈아마이드(0.16g)를 얻었다. N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-나이트로벤즈아마이드(0.16g), 10% 팔라듐탄소(16mg) 및 테트라하이드로퓨란(3.5mL)의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 18시간 격렬하게 교반했다. 셀라이트 여과로 촉매를 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=53/47-74/26)로 정제하여, 표제 화합물(0.11g)을 얻었다. 구조식을 표 33에 나타냈다.
Figure pct00404
실시예 6-2∼6-5
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 6-1과 동일한 방법으로 실시예 6-2∼6-5를 합성했다. 또한, 실시예 6-2∼6-5의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 33 및 34에 나타냈다.
실시예 6-2
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
Figure pct00405
실시예 6-3
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드
Figure pct00406
실시예 6-4
2-아미노-N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
실시예 6-5
2-아미노-N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
Figure pct00408
실시예 7
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-(2-하이드록시에톡시)인단-1-일]벤즈아마이드
[(R)-6-(2-벤질옥시에톡시)인단-1-일]카밤산tert-뷰틸에스터(0.20g)의 다이클로로메테인(1mL) 용액에 트라이플루오로아세트산(1mL)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축했다. 이 잔사에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사와 트라이에틸아민(145μL) 및 벤즈알데하이드(0.056g)의 메탄올(1mL) 혼합액을 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 벤조산(0.064g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.095g)를 가하고, 외부 온도 60℃에서 5일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(3mL)을 가하고 용해시켰다. 그 혼합물에 물(11μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(0.39mL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=55/45-75/25)로 정제하여, N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[6-(2-벤질옥시에톡시)인단-1-일]벤즈아마이드(0.62g)를 얻었다. N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[6-(2-벤질옥시에톡시)인단-1-일]벤즈아마이드(0.62g)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.02g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하에 2시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0-85/15)로 정제하여, 표제 화합물(0.019g)을 얻었다. 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00409
실시예 8-1
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이클로프로필-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
(R)-N-[(R)-6-사이클로프로필-4-플루오로인단-1-일]-tert-뷰테인설핀아마이드(0.03g)의 메탄올(1mL) 용액에 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(35μL)을 실온에서 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사와 트라이에틸아민(14μL) 및 벤즈알데하이드(0.011g)의 메탄올(2mL) 혼합액을 0.5시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 벤조산(0.013g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.019g)를 가하고, 2일간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(2mL)을 가하여 용해시켰다. 그 혼합물에 물(3μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(75μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=55/45-75/25-100/0)로 정제하여, 표제 화합물(0.006g)을 얻었다. 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00410
Figure pct00411
실시예 8-2
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-바이닐인단-1-일]벤즈아마이드
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 8-1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성했다. 또한, 표제 화합물의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00412
실시예 9
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-에틸-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-바이닐인단-1-일]벤즈아마이드(0.04g, 실시예 8-2)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.01g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하에 3시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=55/45-75/25-100/0)로 정제하여, 표제 화합물(0.030g)을 얻었다. 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00413
Figure pct00414
실시예 10
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]테레프탈아마이드산
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]테레프탈아마이드산벤질에스터(0.068g, 실시예 2-62LP)의 테트라하이드로퓨란(2mL) 용액에 10% 팔라듐탄소(0.02g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하에 2시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올=100/0-80/20)로 정제하여, 표제 화합물(0.032g)을 얻었다. 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00415
실시예 11
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(0.33g)의 메탄올(7.5mL) 용액에 벤즈알데하이드(0.16g)와 트라이에틸아민(0.15g)을 가했다. 그 혼합물을 65℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 2-메톡시니코틴산(0.24g)과 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.27g)를 그 혼합물에 가하고, 65℃에서 23시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(7.5mL)에 현탁시키고, 물(30μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(1.1mL)을 가했다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액과 염화 메틸렌을 가하고, 발생한 2층의 혼합액을 격렬하게 교반했다. ISOLUTE(등록상표） Phase Separator를 사용하여 유기층을 분리하고, 감압 농축했다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=64/36-85/15)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 이 조생성물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=58/42-100/0)로 정제하여, 표제 화합물(0.20g)을 얻었다. 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00416
실시예 12
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(103mg)의 메탄올(2.3mL) 용액에 3-파이리딘카복시알데하이드(50mg)와 트라이에틸아민(47mg)을 가했다. 그 혼합물을 65℃에서 2시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 2-메틸니코틴산(67mg)과 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(85mg)를 그 혼합물에 가하고, 65℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(2.3mL)에 현탁시키고, 물(9μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(0.46mL)을 가했다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액과 염화 메틸렌을 가하고, 발생한 2층의 혼합액을 격렬하게 교반했다. ISOLUTE(등록상표） Phase Separator를 사용하여 유기층을 분리하고, 감압 농축했다. 그 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸=0/100-9/91)로 정제하여, 다이아스테레오머 혼합물을 얻었다. 그 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(Inertsil ODS-3, 용출 용매: 아세토나이트릴/물=10/90-90/10)로 정제하여, 표제 화합물(32mg)을 얻었다. 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00417
실시예 13
2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(0.1g)의 메탄올(3mL) 용액에 트라이에틸아민(0.046g) 및 벤즈알데하이드(0.048g)를 가하고, 65℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 2-나이트로니코틴산(0.083g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.083g)를 가하고, 65℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(4mL), 물(40μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(340μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸/n-헥세인=0/60/40-0/100/0-20/80/0)로 정제하고, 2-나이트로-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(0.090g)를 얻었다. 라니 촉매의 현탁액을 이하와 같이 조제했다. Raney(등록상표) 2800 nickel, slurry in water, active catalyst(Sigma-Aldrich)의 현탁액(200μL)과 에탄올의 혼합물을 교반하고, 용매를 디캔테이션으로 제거했다. 촉매를 에탄올로 3회 세정하고, 에탄올(1mL)을 가하여, 현탁액으로 했다. 이 라니 촉매 현탁액을, 아르곤 분위기하에, 2-나이트로-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드(0.090g)의 에탄올(1mL) 용액에 실온에서 가하고, 수소 분위기하에 5시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 이 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=90/10-100/0)로 정제하여, 표제 화합물(0.071g)을 얻었다. 구조식을 표 34에 나타냈다.
Figure pct00418
실시예 14
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(444mg) 및 벤즈알데하이드(212mg)의 메탄올(8mL) 혼합물에 트라이에틸아민(202mg)을 가하고, 그 혼합물을 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2-메틸니코틴산(274mg) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(366mg)를 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 증류제거했다. 그 잔사에 1,4-다이옥세인(3.5mL), 물(0.5mL), 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(0.5mL)을 실온에서 가하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=5/1)로 정제하여, 각 다이아스테레오머의 조생성물을 얻었다. 이들 조생성물을 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=3/1)로 정제하여, N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 14LP, 279mg)를 저극성 생성물로서, N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 14HP, 166mg)를 고극성 생성물로서 얻었다. 구조식을 표 34 및 35에 나타냈다.
실시예 14LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00419
Figure pct00420
실시예 14HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00421
실시예 15LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(0.45g)의 메탄올(10mL) 용액에 벤즈알데하이드(0.22g)와 트라이에틸아민(0.21g)을 가했다. 그 혼합물을 65℃에서 2.5시간 교반하고, 실온까지 냉각했다. 4-메틸싸이아졸-5-카복실산(0.31g)과 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.37g)를 그 혼합물에 가하고, 65℃에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 현탁시키고, 물(40μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(1.5mL)을 가했다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액과 염화 메틸렌을 가하고, 발생한 2층의 혼합액을 격렬하게 교반했다. ISOLUTE(등록상표） Phase Separator를 사용하여 유기층을 분리하고, 감압 농축했다. 그 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=71/29-92/8)로 정제하여, 표제 화합물(0.35g)을 얻었다. 구조식을 표 35에 나타냈다.
Figure pct00422
실시예 15HP
N-[(S)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드
실시예 15LP와 동일한 방법으로 고극성 다이아스테레오머의 표제 화합물을 합성했다. 또한, 표제 화합물의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 35에 나타냈다.
Figure pct00423
실시예 16
7-아세틸-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복스아마이드
5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복실산에틸에스터(0.225g)의 테트라하이드로퓨란(3mL) 용액에 무수 아세트산(130μL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=60/40-85/15)로 정제하여, 7-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복실산에틸에스터(0.12g)를 얻었다. 7-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복실산에틸에스터(0.12g)의 에탄올(3mL) 용액에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(330μL)을 가하고, 가열 환류하에 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 2mol/L 염산(330μL)을 가하고, 감압하에 농축하여, 7-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복실산(0.106g)을 얻었다. (R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(0.112g) 및 트라이에틸아민(0.051g)의 메탄올(2mL) 혼합액에 벤즈알데하이드(0.054g)를 가하고, 65℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 7-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복실산(0.106g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.093g)를 가하고, 65℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(4mL), 물(100μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(500μL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸=4/96)로 정제하여, 표제 화합물(0.033g)을 저극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 구조식을 표 35에 나타냈다.
Figure pct00424
실시예 17
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복스아마이드
이미다조[1,2-a]파이라진-3-카복실산에틸에스터(0.21g) 및 4mol/L 염화수소아세트산에틸 용액(360μL)의 에탄올(3mL) 현탁액에 10% 팔라듐탄소(0.080g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하에 밤새 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 이 잔사에 테트라하이드로퓨란(3mL), 트라이에틸아민(460μL) 및 염화 벤질옥시카본일(250μL)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=60/40-85/15)로 정제하고, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]파이라진-3,7-다이카복실산7-벤질-3-에틸에스터(0.16g)를 얻었다. 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]파이라진-3,7-다이카복실산7-벤질-3-에틸에스터(0.16g)의 에탄올(3mL) 용액에 2mol/L 수산화 소듐 수용액(315μL)을 가하고, 가열 환류하에 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 2mol/L 염산(315μL)을 가하고, 감압하에 농축하여, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]파이라진-3,7-다이카복실산7-벤질에스터(0.146g)를 얻었다. (R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(0.108g) 및 트라이에틸아민(0.049g)의 메탄올(2mL) 용액에 벤즈알데하이드(0.052g)를 가하고, 65℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]파이라진-3,7-다이카복실산7-벤질에스터(0.146g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.089g)를 가하고, 65℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(4mL), 물(100μL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(500μL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸=4/96)로 정제하고, 3-{N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]파이라진-7-카복실산벤질에스터(0.038g)를 저극성 다이아스테레오머로서 얻었다. 3-{N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}-5,6-다이하이드로-8H-이미다조[1,2-a]파이라진-7-카복실산벤질에스터(0.038g)의 테트라하이드로퓨란(3mL)현탁액에 10% 팔라듐탄소(0.020g)를 실온에서 가하고, 수소 분위기하에 1일간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 이 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/아세트산 에틸=0/100-20/80)로 정제하여, 표제 화합물(0.23g)을 얻었다. 구조식을 표 35에 나타냈다.
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
참고예 6-1
2-아세틸옥시-3-트라이플루오로메톡시벤조산
3-트라이플루오로메톡시살리실산(0.5g)과 무수 아세트산(2mL)의 혼합물에 황산(2방울)을 실온에서 가하고, 그 혼합물을 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 얼음을 가했다. 불용물을 여과하여 취하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(0.519g)을 얻었다. 구조식을 표 36에 나타냈다.
Figure pct00459
참고예 6-2
2-아세틸옥시-3-트라이플루오로메틸벤조산
대응하는 원료를 사용하고, 참고예 6-1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성했다. 또한, 표제 화합물의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 36에 나타냈다.
Figure pct00460
Figure pct00461
실시예 18-1∼18-16
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 2-1과 동일한 방법으로 실시예 18-1∼18-16을 합성했다. 또한, 실시예 18-1∼18-16의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 37 및 38에 나타냈다.
실시예 18-1LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-다이플루오로메톡시벤즈아마이드
Figure pct00462
실시예 18-2LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-6-하이드록시-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00463
Figure pct00464
실시예 18-3LP
N-[(R)-카바모일-(3-사이아노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00465
실시예 18-4LP
N-[(R)-카바모일-(3-사이아노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00466
실시예 18-5LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-사이아노벤즈아마이드
Figure pct00467
Figure pct00468
실시예 18-6LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-사이아노 벤즈아마이드
Figure pct00469
실시예 18-7LP
N-[(R)-카바모일파이라진-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-사이아노벤즈아마이드
Figure pct00470
실시예 18-8LP
N-[(R)-카바모일-(3-하이드록시메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00471
Figure pct00472
실시예 18-9LP
N-[(R)-카바모일-(3-카바모일페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00473
실시예 18-10LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-사이아노싸이오펜-2-카복스아마이드
Figure pct00474
실시예 18-11LP
{3-[(R)-카바모일-{N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-N-(2-메틸파이리딘-3-카본일)아미노}메틸]벤질}카밤산tert-뷰틸에스터
Figure pct00475
Figure pct00476
실시예 18-12LP
N-[(R)-카바모일-(3-나이트로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00477
실시예 18-13LP
N-[(R)-카바모일-(3-다이메틸아미노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00478
실시예 18-14LP
N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00479
Figure pct00480
실시예 18-15M
N-(카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(S)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00481
실시예 18-16LP
N-[(R)-카바모일페닐-3-일메틸]-N-[(S)-5-클로로-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-메틸니코틴아마이드
Figure pct00482
실시예 19-1LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(6.66g)의 메탄올(100mL) 용액에 트라이에틸아민(4.80mL) 및 3-폼일파이리딘(3.24g)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세틸살리실산(5.41g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(5.50g)를 이 혼합물에 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 1,4-다이옥세인(150mL), 물(30mL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(30mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 아미노프로필실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/메탄올=5/1)로 정제하여, 다이아스테레오머 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 다이클로로메테인/다이에틸에터/메탄올=10/10/1)로 정제하여, 표제 화합물(4.20g)을 저극성 생성물로서 얻었다. 구조식을 표 39에 나타냈다.
Figure pct00483
실시예 19-2∼19-41
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 19-1과 동일한 방법으로 실시예 19-2∼19-41을 합성했다. 또한, 실시예 19-2∼19-41의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 39∼42에 나타냈다.
실시예 19-2LP
N-[(R)-카바모일-(3-사이아노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00484
Figure pct00485
실시예 19-3LP
N-[(R)-카바모일-(3-카바모일페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00486
실시예 19-4LP
N-[(R)-카바모일-(3-하이드록시메틸페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00487
실시예 19-5LP
N-[(R)-카바모일-(3-나이트로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00488
Figure pct00489
실시예 19-6LP
N-[(R)-카바모일-(3-다이메틸아미노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00490
실시예 19-7LP
N-[(R)-카바모일-(3-하이드록시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00491
실시예 19-8LP
{3-[(R)-카바모일-{N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-N-(2-하이드록시벤조일)아미노}메틸]벤질}카밤산tert-뷰틸에스터
Figure pct00492
Figure pct00493
실시예 19-9HP
N-[(S)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00494
실시예 19-10M
N-(카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(S)-5,7-다이플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00495
실시예 19-11LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-5-메틸벤즈아마이드
Figure pct00496
실시예 19-12LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-4-메틸벤즈아마이드
Figure pct00497
실시예 19-13LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00498
Figure pct00499
실시예 19-14LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-아이소프로필벤즈아마이드
Figure pct00500
실시예 19-15LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-플루오로-6-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00501
실시예 19-16LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00502
Figure pct00503
실시예 19-17LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-4-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00504
실시예 19-18LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-4-나이트로벤즈아마이드
Figure pct00505
실시예 19-19LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-4-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00506
실시예 19-20LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-3-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00507
실시예 19-21LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-4-트라이플루오로메틸벤즈아마이드
Figure pct00508
실시예 19-22LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00509
실시예 19-23LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-트라이플루오로메톡시벤즈아마이드
Figure pct00510
실시예 19-24LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-하이드록시아이소니코틴아마이드
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 19-25LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00513
실시예 19-26LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-5-메톡시벤즈아마이드
Figure pct00514
실시예 19-27LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-5-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 19-28LP
5-아세틸-N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00517
실시예 19-29LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-에톡시-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00518
Figure pct00519
실시예 19-30LP
5-아세틸아미노-N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00520
실시예 19-31LP
N-[(R)-카바모일(5-플루오로파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00521
실시예 19-32LP
N-[(R)-카바모일(5-메톡시파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00522
Figure pct00523
실시예 19-33LP
N-[(R)-카바모일(5-메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00524
실시예 19-34LP
N-[(R)-카바모일(5-트라이플루오로메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00525
실시예 19-35LP
N-[(R)-카바모일(6-트라이플루오로메틸파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00526
Figure pct00527
실시예 19-36LP
N-[(R)-카바모일(5-클로로파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00528
실시예 19-37LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(S)-5-클로로-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00529
실시예 19-38LP
N-[(R)-카바모일(5-하이드록시파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00530
실시예 19-39LP
N-[(R)-카바모일(5-사이아노파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00531
실시예 19-40LP
N-[(S)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(S)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
실시예 19-41LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드
Figure pct00533
실시예 20-1
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
4-{N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}-3-하이드록시페닐아세테이트
(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일아민염산염(0.11g)의 메탄올(4mL) 용액에 트라이에틸아민(68μL) 및 3-폼일파이리딘(0.054g)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 2,4-다이아세톡시벤조산(0.097g) 및 4-페닐사이클로헥센-1-일아이소사이아나이드(0.092g)를 가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 감압하에 농축했다. 얻어진 잔사에 1,4-다이옥세인(5mL), 물(0.5mL) 및 4mol/L 염화수소1,4-다이옥세인 용액(0.5mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소소듐 수용액을 가하고, 그 혼합물을 역상 분취 액체 크로마토그래피(CapcellPakC 18 UG80, 용출 용매: 아세토나이트릴/물=1/9-7/3)로 정제하여, N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드(실시예 20-1-1LP, 3mg) 및 4-{N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}-3-하이드록시페닐아세테이트(실시예 20-1-2LP, 17mg)를 얻었다. 구조식을 표 43에 나타냈다.
실시예 20-1-1LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,4-다이하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00534
실시예 20-1-2LP
4-{N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]카바모일}-3-하이드록시페닐아세테이트
Figure pct00535
실시예 20-2LP
N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,3-다이하이드록시벤즈아마이드
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 20-1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성했다. 또한, 표제 화합물의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 43에 나타냈다.
Figure pct00536
실시예 21-1
N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
라니 촉매의 현탁액을 이하와 같이 조제했다. Raney(등록상표) 2800 nickel, slurry in water, active catalyst(Sigma-Aldrich)의 현탁액(200μL)과 에탄올의 혼합물을 교반하고, 용매를 디캔테이션으로 제거했다. 촉매를 에탄올로 3회 세정하고, 에탄올(1mL)을 가하여, 현탁액으로 했다. 이 라니 촉매 현탁액을, N-[(R)-카바모일-(3-나이트로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 18-12LP, 55mg)의 에탄올(5mL) 용액에 실온에서 가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하에 2시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(36mg)을 얻었다. 구조식을 표 43에 나타냈다.
Figure pct00537
실시예 21-2∼21-3
대응하는 원료를 사용하고, 실시예 21-1과 동일한 방법으로 실시예 21-2∼21-3을 합성했다. 또한, 실시예 21-2∼21-3의 스펙트럼 데이터를 이하에 나타내고, 구조식을 표 43에 나타냈다.
실시예 21-2
N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00538
실시예 21-3
4-아미노-N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드
Figure pct00539
실시예 22
N-[(R)-(3-아세틸아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 21-1, 80mg)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.03mL) 및 다이클로로메테인(3mL)의 혼합물에, 실온에서 아세틸클로라이드(14mg)를 실온에서 가하고, 이 혼합물을 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=5/1-아세트산 에틸/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(75mg)을 얻었다. 구조식을 표 43에 나타냈다.
Figure pct00540
실시예 23
N-[(R)-카바모일-(3-메테인설폰일아미노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드
N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드(실시예 21-1, 80mg)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.03mL) 및 다이클로로메테인(3mL)의 혼합물에, 실온에서 메테인설폰일클로라이드(18mg)를 실온에서 가하고, 이 혼합물을 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 조생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/n-헥세인=5/1-아세트산 에틸/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물(34mg)을 얻었다. 구조식을 표 43에 나타냈다.
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
시험예 1
Icilin 유발 wet-dog shake 억제작용 확인 시험
시험 화합물을 다이메틸아세트아마이드(와코쥰야쿠)에 용해하고, 다이메틸아세트아마이드의 함량이 5%가 되도록 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(와코쥰야쿠)을 첨가하여 용해액 혹은 현탁액을 조제 후, 암컷 SD 래트에 3 또는 10mg/kg/5mL가 되도록 경구 투여했다. 1시간 후에 폴리에틸렌글라이콜 400(와코쥰야쿠)에 용해한 Icilin(1mg/kg)을 복강내 투여하여, wet-dog shake를 야기했다. Icilin 투여 5분 후부터, 5분간의 wet-dog shake를 카운트했다. 비교시험으로서 매체(다이메틸아세트아마이드(와코쥰야쿠): 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(와코쥰야쿠)=5:95의 혼합액)를 동일하게 투여하고, 이때의 wet-dog shake의 횟수를 동일하게 카운트했다. 시험 화합물의 wet-dog shake 억제율로서 다음 식으로 산출했다: [1-(시험 화합물 투여의 wet-dog shake의 카운트/매체 투여의 wet-dog shake의 카운트)]×100. 결과를 표 44 및 45에 나타냈다.
Figure pct00549
Figure pct00550
시험예 2
아세트산 유발 배뇨관계 과활동 방광의 배뇨 간격에 대한 연장작용 확인 시험
유레테인(sigma)을 25%w/v가 되도록 순수에 용해하고, 암컷 SD 래트에 1.25g/kg이 되도록 피하 투여하고 마취했다. 이 래트의 방광 및 대퇴 정맥에 카테터를 삽입하고, 방광 카테터를 시린지 펌프와 압력 트랜스듀서에 접속했다. 압력 트랜스듀서를 사용하여 방광 내압을 모니터링함과 동시에, 0.25% 아세트산/생리식염수 용액을 3.6ml/시로 방광에 지속 주입하여, 배뇨관계 과활동을 야기했다. 정맥 카테터로부터 시험 화합물을 다이메틸아세트아마이드와 생리식염수의 혼합액(20:80)에 용해한 용액을 투여하고, 투여 직전의 배뇨 3회의 간격의 평균값을 100%로 했을 때의, 투여 직후 3회의 간격의 평균값을 배뇨 간격 연장률(Elongation of micturition interval(%))로서 산출했다. 투여량 및 결과를 표 46 및 47에 나타냈다.
Figure pct00551
Figure pct00552
표 44 및 45에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 TRPM8 저해 작용을 보였다. 또한 표 46 및 47에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 배뇨 간격에 대한 연장작용을 가져, 배뇨관계 과활동의 억제에 유효한 것이 판명되었다.
본 발명의 화합물은 강력한 TRPM8 저해 작용을 가지므로, TRPM8의 활성화에 기인하는 질환 혹은 증상의 치료 또는 예방약, 그중에서도, 하부요로 증상(LUTS), 특히, 과활동 방광(OAB)의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염
    Figure pct00553

    [식 중, A1은 이하의 a)∼c):
    a) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시카본일, 사이아노, 하이드록시C1 - 6알킬, 카바모일, 나이트로, 아미노, C1 - 6알콕시카본일아미노C1 - 6알킬, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)카본일아미노, C1 - 6알킬설폰일아미노 및 C1 - 6알킬설폰일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는, C6 - 10아릴,
    b) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 5원 헤테로환 및
    c) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 6원 헤테로환
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
    A2는 이하의 d)∼f):
    d) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 아미노, 나이트로, 카복시, (C1 - 6알킬)카본일아미노, (C1 - 6알킬)카본일옥시, (C1 - 6알킬)카본일 및 (C7 - 10아르알킬옥시)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 C6 - 10아릴,
    e) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, (C7 - 10아르알킬옥시)카본일, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알콕시, C2 - 6알켄일, 모폴리노 및 (C1 - 6알킬)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환 및
    f) C3 - 6사이클로알킬
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 -CR1R2- 또는 산소 원자이고;
    R1 및 R2는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자 또는 C1 - 6알킬이고;
    R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알콕시, C2-6알켄일 또는 사이아노이며(단, X가 CH이고, 또한 R1 및 R2가 모두 수소 원자일 때는 R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님); 및
    n은 1 또는 2이다.].
  2. 제 1 항에 있어서, X가 CH이며, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 일반식
    Figure pct00554

    로 표시되는 기가 하기 일반식
    Figure pct00555

    [식 중, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1- 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알콕시, C2 - 6알켄일 또는 사이아노이다(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님).]으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 3 항에 있어서, Y가 -CR1R2-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, 일반식
    Figure pct00556

    로 표시되는 기가 하기 일반식
    Figure pct00557

    [식 중, A1은 이하의 a1), b) 및 c):
    a1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시카본일, 사이아노, 하이드록시C1 - 6알킬, 카바모일, 나이트로, 아미노, C1 - 6알콕시카본일아미노C1 - 6알킬, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)카본일아미노, C1 - 6알킬설폰일아미노 및 C1 - 6알킬설폰일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐,
    b) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 5원 헤테로환 및
    c) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 사이아노 및 할로C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 6원 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이다.]로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 일반식
    Figure pct00558

    로 표시되는 기가 하기 일반식
    Figure pct00559

    [식 중, R3 및 R4는, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1- 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C2 - 6알켄일 또는 사이아노이다(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님).]으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, A2가 이하의 d1) 및 e):
    d1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 아미노, 나이트로, 카복시, (C1 - 6알킬)카본일아미노, (C1 - 6알킬)카본일옥시, (C1 - 6알킬)카본일 및 (C7 - 10아르알킬옥시)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
    e) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, (C7 - 10아르알킬옥시)카본일, 하이드록시C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알콕시, C2 - 6알켄일, 모폴리노 및 (C1 - 6알킬)카본일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서, A1이 이하의 a2), b1) 및 c1):
    a2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, 하이드록시C1- 6알킬, 사이아노, 아미노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노 및 C1 - 6알콕시로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐,
    b1) 싸이아졸일 및
    c1) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 사이아노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일 또는 파이라진일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고;
    A2가 이하의 d2) 및 e1):
    d2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, (C1 - 6알킬)카본일옥시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
    e1) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, 하이드록시C1 - 6알킬 및 C2-6알켄일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 헤테로환
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이고; 및
    R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님) 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 8 항에 있어서, A2가 d2) 및 e2):
    d2) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알콕시, 사이아노, (C1 - 6알킬)카본일옥시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 페닐 및
    e2) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 사이아노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일, 아미노, 하이드록시C1 - 6알킬 및 C2 - 6알켄일로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는, 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이엔일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 이미다졸일, 아이소옥사졸일, 옥사졸일, 퓨라잔일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서, A1이 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 아미노, 모노(다이)C1- 6알킬아미노 또는 하이드록시로 환이 치환되는 페닐, 파이리딜 또는 파이라진일이고;
    A2가 이하의 d3) 및 e3):
    d3) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 환이 치환되는 페닐 및
    e3) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 아이소옥사졸일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며 및
    R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님) 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 10 항에 있어서, A1이 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자 또는 하이드록시로 환이 치환되는 페닐, 파이리딜 또는 파이라진일이고;
    A2가 이하의 d4) 및 e3):
    d4) 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, 하이드록시, C1 - 6알콕시 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 환이 치환되는 페닐 및
    e3) 각각 비치환 또는 이하로 이루어지는 군: 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 모노(다이)C1- 6알킬아미노, C1 - 6알킬설판일 및 아미노로부터 독립하여 선택되는 1∼2개의 기로 치환되는 파이리딜, 파이리미딘일, 파이라진일, 싸이아졸일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란일, 파이라졸일, 아이소옥사졸일 또는 벤조[1,3]다이옥솔일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기이며 및
    R3 및 R4가, 독립하여, 수소 원자, 할로젠 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬 또는 사이아노인(단, R3 및 R4는 동시에 수소 원자가 아님) 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 이하로 이루어지는 군:
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-메톡시인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이클로프로필인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드;
    2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-다이플루오로메톡시인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드;
    2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메톡시인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로-6-메틸인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]싸이아졸-5-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-플루오로니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-사이아노인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(S)-5-클로로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]-2-하이드록시벤즈아마이드;
    2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸아미노)니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-(메틸설판일)니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-4,6-다이플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸-2H-파이라졸-3-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-5-메틸싸이아졸-4-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸아이소옥사졸-5-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이리딘-2-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸파이리미딘-5-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일-(3-플루오로페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸아이소니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일-(3-하이드록시페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]벤조[1,3]다이옥솔-4-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-메틸파이라진-2-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]파이라진-2-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸)-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드;
    N-[(RS)-카바모일페닐메틸]-N-[(SR)-5-클로로-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조퓨란-3-일]벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이라진-2-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메톡시니코틴아마이드;
    2-아미노-N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일페닐메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-메틸싸이아졸-5-카복스아마이드;
    N-[(R)-카바모일-(3-다이메틸아미노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-카바모일-(3-다이메틸아미노페닐)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-4-메틸벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-플루오로-6-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-4-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-4-클로로-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-3-플루오로-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-메틸니코틴아마이드;
    N-[(R)-(3-아미노페닐)카바모일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드;
    N-[(R)-카바모일(5-플루오로파이리딘-3-일)메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시벤즈아마이드; 및
    N-[(R)-카바모일파이리딘-3-일메틸]-N-[(R)-6-클로로-4-플루오로인단-1-일]-2-하이드록시-3-메틸벤즈아마이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법.
  16. 구심성 신경의 과잉흥분 또는 장애에 기인하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방용의 의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180015262A (ko) * 2015-06-23 2018-02-12 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3184524A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Dompé farmaceutici S.p.A. 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
JP6654614B2 (ja) * 2016-12-21 2020-02-26 キッセイ薬品工業株式会社 Ｔｒｐｍ８阻害薬
WO2022105986A1 (de) * 2020-11-17 2022-05-27 Symrise Ag Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040020414A (ko) 2002-08-30 2004-03-09 주식회사 오엔텍 침 자동제조기
KR20070017093A (ko) 2003-08-27 2007-02-08 얀마 가부시키가이샤 콤바인
WO2012078994A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo [1, 2-a] pyridine sulfonamides as trpm8 modulators
WO2012101244A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Dompe' S.P.A. Trpm8 receptor antagonists
WO2012124825A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Sulfonamide compounds having trpm8 antagonistic activity
WO2012177896A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296591A (en) * 1990-12-31 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
US5618792A (en) 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
HUP0100669A3 (en) * 1996-12-06 2001-12-28 Cortech Inc Denver Peptide derivatives as serine protease inhibitors, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof
JP2005539041A (ja) * 2002-08-27 2005-12-22 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのグリシンアミド誘導体
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
WO2005100325A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Astrazeneca Ab Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040020414A (ko) 2002-08-30 2004-03-09 주식회사 오엔텍 침 자동제조기
KR20070017093A (ko) 2003-08-27 2007-02-08 얀마 가부시키가이샤 콤바인
WO2012078994A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo [1, 2-a] pyridine sulfonamides as trpm8 modulators
WO2012101244A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Dompe' S.P.A. Trpm8 receptor antagonists
WO2012124825A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Sulfonamide compounds having trpm8 antagonistic activity
WO2012177896A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Andersson KE. et al., 「BJU Int」, 2010년, 106권, p.1114-1127
Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009년, 13권, p.69-81
Gauchan P. et al., 「Neurosci Lett」, 2009년, 458권, p.93-95
Geirsson G. et al., 「J Urol」, 1993년, 150권, 427-430
Kawashiri T. et al., 「Mol Pain」, 2012년, 8권, p.7
Kono T. et al., 「Brain Behav」, 2012년, 2권, 68-73
Lashinger ES. et al., 「Am J Physiol Renal Physiol」, 2008년, 295권, p.F803-F810
Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」, 2012년, doi:10.1002/nau.22325
Lindstrom S. et al., 「Acta Physiol Scand」, 1991년, 141권, p.1-10
McKemy DD. et al., 「Nature」, 2002년, 416권, p.52-58
Mukerji G. et al., 「BMC Urol」, 2006년, 6권, p.6
Okamono Y. et al., 「Int J Oncol」, 2012년, 40권, p.1431-1440
Shibata Y. et al., 「Neuroreport」, 2011년, 22권, p.61-67
Su L. et al., 「BMC Neurosci」, 2011년, 12권, p.120
Zhang L. et al., 「Endocr Relat Cancer」, 2006년, 13권, p.27-38
토미나가 마코토, 「일본약리학잡지」, 2004년, 124권, p.219-227

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180015262A (ko) * 2015-06-23 2018-02-12 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피라졸 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염

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