KR20160005345A - 삼량체성 항원 결합 분자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 삼량체성 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 이러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 제조 방법, 및 질환의 치료에서의 상기 삼량체성 항원 결합 분자의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자, 이의 조성물 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
재조합 항체 또는 다른 단백질의 정의된 화학량론을 갖는 인공 올리고머를 생성하기 위해 여러 접근법이 기재되어 있다. 이것은 제시된 단백질의 이의 표적에 대한 결합 친화력이 다량체화에 의해 증가될 수 있거나, 또는 특정한 생물학적 효과가 오직 활성 화합물의 특정 올리고머화 등급으로 수득될 수 있기 때문에 바람직하다 (Crothers, D. M. & Metzger, H. (1972). The influence of polyvalency on the binding properties of antibodies. Immunochemistry, 9, 341-357). 또다른, 새로운 리뷰는 기능적 친화성 뿐 아니라, 최적화된 분자량으로 인한 약동학에 대한 원자가의 효과를 기재한다 (Deyev S.M. & Lebedenko E.N. 2008, BioEssays 30:904?918).
Shu 및 공동연구자는 자연적으로 이량체이지만 조작된 버전에서 삼량체성 코일 코일 구조를 형성하고 HIV-1 단백질 gp41 의 삼량체성 어셈블리의 특징을 분석하기 위해 사용되는 GCN4 류신 지퍼의 변이체를 발생시켰다 (Chemistry. 1999 Apr 27;38(17):5378-85.).
Wyzgol 및 공동연구자는 TNF 수용체 수퍼패밀리의 리간드의 인공 삼량체화를 위한, 닭 단백질 테나신으로부터의 삼량체화 도메인의 용도를 기재한다 (UniProt entry: P10039 의 아미노산 110-139, J Immunol 2009; 183:1851-1861;). 생물학적 활성은 이들의 예 중 일부에 대해 강하게 향상될 수 있었다.
T4 파지 피브리틴의 천연 삼량체화 도메인에 대한 카르복시-말단 삼량체화 도메인과 함께 또는 없이 분비된 헤마글루티닌은 Krammer 및 공동연구자에 의해 발현되었다 (PLOS ONE 2012, Volume 7, Issue 8, e43603). 이들은 항원이 상기 삼량체화에 의해 고유의 유사한 구조로 유지되었고 일부 에피토프 특이적 항체에 의해 인지되었음을 입증하였다.
이량체성 또는 삼량체성 항체의 첫번째 예는 디아바디 (diabody) 또는 트리아바디 (triabody) 였다 (리뷰논문: Kortt and coworkers, Biomol Eng. 2001 Oct 15;18(3):95-108.). 이들 어셈블리는 1 개의 폴리펩티드로부터의 VH 도메인이 동일한 폴리펩티드로부터의 VL 도메인과 기능적 Fv 를 형성할 수 없으나, 사슬간 (interchain) 방식으로 기능적 Fv 를 형성하는 식으로 도메인-내 링커가 짧아진 scFv 단편으로 본질적으로 구성된다.
Pluckthun 및 공동연구자에 의한 초기 리뷰에서는 이량체성 또는 사량체성 scFv 항체 단편 융합을 생성하기 위한 상이한 접근법을 요약한다 (Immunotechnology 3 (1997) 83-105). 여기서 저자는 코일-코일 류신 지퍼 도메인이거나 또는 인간 p53 종양 억제 단백질의 사량체화 도메인으로부터 유래되는 올리고머화 도메인을 사용한다. 또한 정량 추정은 제시된 결합 도메인의 다량체화에 의해 결합 강도의 향상에 제공된다. 사상 파지에 대한 항체 단편의 이원자가 디스플레이를 생성하기 위한 목적을 위해, Lee 및 공동연구자는 유사한 단독이량체화 류신 지퍼를 사용하였다. 이원자가 디스플레이는 Fab 와 M13 유전자-3 마이너 코트 단백질의 C-말단 도메인 사이의, IgG1 힌지 영역 및 단독이량체화 GCN4 류신 지퍼로 이루어지는 이량체화 도메인의 삽입에 의해 먼저 달성되었다. 2 개의 지퍼 도메인의 공유 연결은 힌지 영역으로부터 유래하는 디술피드 결합을 통해 수득되었고, 항체 라이브러리의 스크리닝을 위해 파지 상에 이것을 전시한다 (J Immunol Methods. 2004 Jan;284(1-2):119-32.).
Cuesta 및 공동연구자는 삼량체성 scFv 분자, 즉 삼량체바디 (trimerbody) 의 생성을 위한, 콜라겐 XV 또는 콜라겐 XVIII 의 삼량체화 도메인의 사용을 기재한다 (2012, mAbs 4:2, 226-232). 삼량체화 구조물은 동일한 특이성의 일원자가 scFv 에 비해 기능적 친화성의 약 100-배 증가를 나타내었다. 두 삼량체화 도메인은 비-공유 삼량체를 형성한다 (Boudko et al.; J. Mol. Biol. (2009) 392, 787-802, 및 Wirz et al.; Matrix Biology 30 (2011) 9-15).
삼량체성 형태로의 리간드 또는 항체의 특정 수용체에 대한 결합은 단량체성 또는 이량체성 모듈 (예컨대 IgG) 의 결합에 대해 상당한 장점을 가질 수 있다. 특히, 유도된 삼량체화 후 표적 세포에서 세포자멸사를 유도하는 TNFR 패밀리의 수용체에 대한 결합이 치료적 이득을 발생시킬 수 있다. Allen 및 공동연구자는 테트라넥틴 C-유형 렉틴 도메인에 기반한 사멸 (Death) 수용체 4 에 대한 결합체를 생성하였다 (Mol Cancer Ther 2012;11:2087-2095). 상기 결합 도메인은 동일한 테트라넥틴 단백질로부터 수득된 코일-코일 모티프를 통해 삼량체화되었다. 상기 단백질은 비-공유 단독-삼량체를 형성한다. 상기 삼량체성 분자 중 하나는, 자연적인 삼량체성 TRAIL 리간드와 유사하게, DR4 발현 세포에서 세포자멸사를 유도하였다. 상기 신규한 계열의 분자는 저자에 의해 아트리머 (atrimer) 라고 명명되었다 (Mol Cancer Ther 2012;11:2087-2095).
항-ICAM-1 항체의 Fab 단편은 인간 전사 인자, ATFα 또는 CREBPa 로부터 유래된 다량체화 도메인을 사용하는 이량체성, 삼량체성 또는 사량체성 포맷으로 어셈블리되었다 (Charles et al.; Journal of Immunological Methods 284 (2004) 119-132). 본원에서 사용된 올리고머화 도메인은 모두 코일-코일 모티프를 공유하고, 공유 올리고머의 형성 없이 어셈블리된다. 상기 단백질은 시험관 내에서 리노바이러스 감염을 성공적으로 차단하였고, 효율은 단량체에서 이량체, 삼량체, 및 사량체로 갈수록 증가하였다.
소위 "펩타바디 (peptabody)" 라고 불리는 것이 Terskikh 및 공동연구자에 의해 생성되었다 (Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Mar 4;94(5):1663-8). 짧은 펩티드 리간드는 연골 올리고머성 매트릭스 단백질 (COMP) 의 코일-코일 어셈블리 도메인을 갖는 반-강성 힌지 영역을 통해 융합되어, 오량체화 다원자가 결합 분자를 산출하였다.
단백질 Z 로부터의 결합 도메인의 칠량체화는 신축성있는 힌지 펩티드를 통해 Archaeal RNA 결합 단백질 Sm1 의 칠량체화 도메인을 통해 생성되었다 (Kim et al.; PLoS One. 2012;7(8):e43077). 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 분석은 칠량체 항-EGFR 및 항-HER2 결합체 모두가 단량체성 리간드에 비해 거의 100 내지 1000 배 증가한 이의 표적 수용체에 대한 상당히 향상된 결합 강도를 갖는 것으로 나타났다.
다원자가를 생성하기 위한 또다른 접근법은 Li et al. 에 의해 기술되었고, "화학적으로 자가-어셈플리된 항체 나노고리 (chemically self-assembled antibody nanorings (CSANs))" 라고 명명된다 (J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 17247-17257). 저자는 각각의 나노고리 서브유닛이, 메토트렉세이트의 이량체성 버전 (명칭: MTX2-C9) 이 첨가될 때 고리-유사 구조로 어셈블리되는 E. 콜라이 (E. coli) DHFR 의 다수의 인공 이량체로 구성되는 식으로 디자인하였다.
2-특이적 항체는 조작된 항체에 대한 신규한 적용이라는 관점에서 독특한 기회를 제시한다. 그러나, 이상적인 2-특이적 항체를 디자인하는 것이 과제로 남아있다.
Fick 및 공동연구자 TNF 패밀리의 리간드에 융합된 테나신의 삼량체화 도메인에 융합된 scFv 단편을 포함하는 상이한 2-특이적 시약의 생성에 대한 전반적인 리뷰를 제공한다 (Patrick Chames (ed.), Antibody Engineering: Methods and Protocols, Second Edition, Methods in Molecular Biology, vol. 907, 597-609). 삼량체화는 자연 발생적 사슬간 디술피드 결합에 의해 안정화된다. 상기 분자는 활성인, 삼량체성 세포자멸사 유도제가 scFv 단편의 항-종양 결합 능력을 통해 종양 세포에 전달되는 표적화 접근법에 대해 유용하다.
Stone 및 공동연구자는 5 개의 단일 도메인 항체 (sdAb) 가 링커 서열을 통해 베로톡신 B (VTB) 서브유닛의 N-말단, 오량체화 도메인에 융합되고, 5 개의 sdAb 가 링커 서열을 통해 VTB C-말단에 융합되는 신규한 2-특이적 항체 모델을 기술한다 (Journal of Immunological Methods, (2007) 318 (1-2) pp. 88-94.). 이러한 10원자가 2-특이적 분자 (데카바디 (decabody) 라고 불림) 중 여러 개를, 구성하고 특징분석하였다. 관심이 가는 개념이라 할지라도, 상기 분자의 물리-화학적 특성은 여전히 최적화되어야 한다.
Kashentseva 및 공동연구자는 아데노바이러스 (Adenoviruses) 를 종양 세포로 되돌려야만 하는 2-특이적, 삼량체성 융합 단백질을 생성하기 위해 파지 T4 의 피브리틴 도메인을 사용한다 (Cancer Res January 15, 2002 62; 609).
그곳에서 제공되는 것은 인간 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된 삼량체화 도메인을 포함하는 신규한 삼량체성 항원 결합 분자이다. 삼량체화 도메인이 인간 기원의 단백질로부터 유래하기 때문에, 삼량체성 항원 결합 분자는 비-인간 기원의 중합 도메인을 가진 분자와 비교하여 낮은 면역원성의 가망성을 갖는다. 또한, 인간 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된 삼량체화 도메인은 1-특이적 및 2-특이적 포맷 모두로 사용될 수 있는 안정한 삼량체성 항원 결합 분자를 초래하는 자연 발생적인 디술피드 결합을 통해 코일-코일 구조로 삼량체화다.
첫번째 양상에서 본 발명은 인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP, SEQ ID NO.: 1) 로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자로서, 상기 삼량체화 도메인이 삼량체성 항원 결합 분자의 안정한 연합을 매개할 수 있는, 삼량체성 항원 결합 분자를 제공한다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 삼량체화 도메인은 SEQ ID NO: 2 와 95% 이상의 일치성을 갖는 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 삼량체화 도메인은 SEQ ID NO: 2 의 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 3 개의 융합 폴리펩티드는 디술피드 결합에 의해 연결된다. 하나의 구현예에서 항원 결합 모이어티는 항원 또는 항체 단편이다. 하나의 구현예에서 항원 결합 모이어티는, Fab 분자, 크로스오버 Fab 분자, 단일 사슬 Fab 분자, Fv 분자, scFv 분자 및 단일 도메인 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 단편이다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 3 개의 융합 폴리펩티드는 각각 1 개의 항원 결합 모이어티를 포함한다. 하나의 구현예에서 상기 항원 결합 모이어티는 Fab 분자이다. 하나의 구현예에서 상기 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C-말단 아미노산에서 상기 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합된다. 하나의 구현예에서 항원 결합 모이어티는 세포 표면 항원에 대해 특이적 결합을 할 수 있다. 하나의 구현예에서 상기 세포 표면 항원은 종양 세포 항원이다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 3 개의 융합 폴리펩티드는 각각 2 개의 항원 결합 모이어티를 포함한다. 하나의 이러한 구현예에서 제 1 항원 결합 모이어티는 상기 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되고, 제 2 항원 결합 모이어티는 상기 삼량체화 도메인의 C-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합된다.
하나의 구현예에서 상기 제 1 항원 결합 모이어티는 Fab 분자이고, 상기 제 2 항원 결합 모이어티는 scFv 분자 또는 크로스오버 Fab 분자이다.
하나의 구현예에서 상기 제 1 항원 결합 모이어티는 Fab 중쇄의 N-말단 아미노산에서 상기 삼량체화 도메인의 C-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 Fab 분자이다.
하나의 구현예에서 상기 제 1 또는 제 2 항원 결합 모이어티는 세포 표면 항원에 대해 특이적 결합을 할 수 있다.
하나의 구현예에서 상기 제 1 또는 제 2 항원 결합 모이어티는 합텐에 대해 특이적 결합을 할 수 있다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는, 임의로 펩티드 링커를 통해, 상기 삼량체화 도메인에 융합된 항원 결합 모이어티로 각각 이루어지는 3 개의 융합 폴리펩티드로 본질적으로 이루어지도록 제공된다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는, 임의로 펩티드 링커를 통해, 상기 삼량체화 도메인에 융합된 제 1 및 제 2 항원 결합 모이어티로 각각 이루어지는 3 개의 융합 폴리펩티드로 본질적으로 이루어지도록 제공된다.
하나의 구현예에서 상기 구현예 중 임의의 것의 상기 3 개의 융합 폴리펩티드는 일치한다.
하나의 구현예에서 인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP, SEQ ID NO: 1) 로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 항원 결합 모이어티를 포함하는 융합 폴리펩티드로서, 상기 삼량체화 도메인이 상기 융합 폴리펩티드와 2 개의 추가의 이러한 융합 폴리펩티드와의 안정한 연합을 매개할 수 있는, 융합 폴리펩티드가 제공된다.
본 발명의 또다른 양상에 따르면 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 본 발명은 또한 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 및 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 특히 포유류 세포이다.
또다른 양상에서, a) 본 발명의 숙주 세포를 상기 삼량체성 항원 결합 분자의 발현에 적합한 조건 하에 배양하는 단계 및 b) 상기 삼량체성 항원 결합 분자를 단리하는 단계를 포함하는, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 제조 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 삼량체성 항원 결합 분자를 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명에 의해 포함되는 것은 삼량체성 항원 결합 분자 및 본 발명의 약학 조성물의 사용 방법이다. 하나의 양상에서 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자 또는 약학 조성물을 제공한다. 하나의 양상에서 이를 필요로 하는 개인에서 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 삼량체성 항원 결합 분자 또는 약학 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서 상기 질환은 암이다.
또한 제공되는 것은 이를 필요로 하는 개인에서 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 용도; 뿐 아니라 개인에게 약학적으로 허용가능한 형태로 본 발명에 따른 삼량체성 항원 결합 분자를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개인에서의 질환 치료 방법이다. 특정 구현예에서 질환은 암이다. 임의의 상기 구현예에서 개인은 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.
도 1: a) CMP 펩티드에 결합된 Fab 분지에 의해 예시되는 바와 같은, 삼량체성 1-특이적 항원 결합 분자의 도식 대표도 b) CrossMab 포맷으로의 Fab 단편을 Fab-CMP 융합에 융합시킴으로써 예시되는 바와 같은, 2-특이적, 6-원자가 항원 결합 분자의 도식 대표도.
도 2: SDS-PAGE. a) 삼량체화 huCMP 항-DR5 (5E11) Fab, b) 삼량체화 huCMP 항-DR5 (2A11) Fab. 1: 분자량 마커; 2: 비-환원된 샘플; 3: 환원된 샘플
도 3: CE-SDS 분석. 삼량체화 huCMP 항-DR5 (5E11) Fab 및 삼량체화 huCMP 항-DR5 (2A11) 의 SDS-Page 로서 제시된 일렉트로페로그램 (Electropherogram).
도 4: TagLite. DR5 과발현 표적 세포 상의 2-원자가 IgG 포맷으로의 동일한 결합체 대 삼량체화 항-DR5 Fab 5E11 의 경쟁의 비교. 형광 표지된 5E11 IgG 를 세포에 첨가하고, 비표지된 이량체성 (IgG) 또는 삼량체성 5E11 항체를 적정하여 형광 신호를 경쟁시켰다. 삼량체성 구조물은 IgG 구조물보다 ~10-배 낮은 농도에서 50% 경쟁을 보인다.
도 5: 세포 사멸 검출 ELISA 에서 DNA 단편화에 의해 측정되는 바와 같은 MDA-MB-231 유방암 세포에 대한 세포자멸사의 유도. 상기 어세이는 삼량체성 분자의 과-교차-연결에 대해 FAP 발현 섬유아세포 (GM05389) 의 부재 또는 존재에서 수행하였다.
도 2: SDS-PAGE. a) 삼량체화 huCMP 항-DR5 (5E11) Fab, b) 삼량체화 huCMP 항-DR5 (2A11) Fab. 1: 분자량 마커; 2: 비-환원된 샘플; 3: 환원된 샘플
도 3: CE-SDS 분석. 삼량체화 huCMP 항-DR5 (5E11) Fab 및 삼량체화 huCMP 항-DR5 (2A11) 의 SDS-Page 로서 제시된 일렉트로페로그램 (Electropherogram).
도 4: TagLite. DR5 과발현 표적 세포 상의 2-원자가 IgG 포맷으로의 동일한 결합체 대 삼량체화 항-DR5 Fab 5E11 의 경쟁의 비교. 형광 표지된 5E11 IgG 를 세포에 첨가하고, 비표지된 이량체성 (IgG) 또는 삼량체성 5E11 항체를 적정하여 형광 신호를 경쟁시켰다. 삼량체성 구조물은 IgG 구조물보다 ~10-배 낮은 농도에서 50% 경쟁을 보인다.
도 5: 세포 사멸 검출 ELISA 에서 DNA 단편화에 의해 측정되는 바와 같은 MDA-MB-231 유방암 세포에 대한 세포자멸사의 유도. 상기 어세이는 삼량체성 분자의 과-교차-연결에 대해 FAP 발현 섬유아세포 (GM05389) 의 부재 또는 존재에서 수행하였다.
정의
용어는 본원에서 하기에서 다르게 정의되지 않는다면, 당업계에서 일반적으로 사용되는 바와 같이 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항원 결합 분자" 는 광범위하게는 항원 결정소에 특이적으로 결합하는 분자를 말한다. 항원 결합 분자의 예는 면역글로불린 및 이의 유도체, 예를 들어, 단편이다.
용어 "CMP" 또는 "연골 매트릭스 단백질" 은 또한 매트릴린-1 (matrilin-1) 로 공지된 단백질을 말한다. MATN1 동의어: CMP, CRTM 예를 들어, Uniprot entry P21941 에 기재된 바와 같음.
용어 "CMP 삼량체화 도메인" 또는 "인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP) 로부터 유래된 삼량체화 도메인" 은 서로 교환적으로 사용되고 안정한 삼량체를 형성하기 위해 2 개의 유사한 또는 일치하는 폴리펩티드와 연합할 수 있는 폴리펩티드 구조를 말한다. 삼량체화는 폴리펩티드 사슬의 인접 전하 아미노산 사이에 형성된 이온 결합 및 기타 비-공유 결합을 통해 매개된다. CMP 삼량체화 도메인은 예를 들어, Beck et al, J. Mol. Biol. (1996) 256, 909-923 에 기재되어 있다. 그곳에서 유용한 CMP 삼량체화 도메인은 인간 연골 단백질 (SEQ ID No. 1) 로부터 유래하고, 하나의 구현예에서 SEQ ID NO 2 에 대해 95% 이상의 일치성, 가장 바람직하게는 98% 이상의 일치성을 갖는 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서 상기 삼량체화 도메인은 SEQ ID NO. 2 의 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "1-특이적" 항체는 각각 동일한 항원의 동일한 에피토프에 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 갖는 항체를 나타낸다. 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 일반적으로 1-특이적이나, 또한 2-특이적일 수 있다.
용어 "2-특이적" 은 항원 결합 분자가 2 개 이상의 구별되는 항원 결정소에 특이적으로 결합할 수 있는 것을 의미한다. 전형적으로는, 2-특이적 항원 결합 분자는 각각 상이한 항원 결정소에 대해 특이적인 2 개의 항원 결합 부위를 포함한다. 특정 구현예에서 2-특이적 항원 결합 분자는 2 개의 항원 결정소, 특히 2 개의 구별되는 세포 상에서 발현되는 2 개의 항원 결정소에 동시에 결합할 수 있다. 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 2-특이적일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "원자가" 는 항체 분자 내의 결합 부위의 구체적인 수의 존재를 나타낸다. 이와 같이, 용어 "이원자가", "4-원자가", 및 "6-원자가" 는 항체 분자 내에 각각, 2 개의 결합 부위, 4 개의 결합 부위, 및 6 개의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 본 발명에 따른 삼량체성 항원 결합 분자는 적어도 "3-원자가" 이고, "6-원자가" 일 수 있다.
"항원 결합 부위" 는 항원과의 상호작용을 제공하는 항원 결합 분자의 부위, 즉, 하나 이상의 아미노산 잔기를 말한다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 부위는 상보성 결정 영역 (CDR) 으로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 고유의 면역글로불린 분자는 전형적으로 2 개의 항원 결합 부위를 갖고, Fab 분자는 전형적으로 단일 항원 결합 부위를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항원 결합 모이어티" 는 항원 결정소에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드 분자를 말한다. 하나의 구현예에서 항원 결합 모이어티는 이의 표적 항원을 통해 신호를 활성화시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, 항원 결합 모이어티는 표적 부위, 예를 들어 항원 결정소를 가지고 있는 특정 유형의 종양 세포 또는 종양 간질에 부착되는 (예를 들어, 제 2 항원 결합 모이어티) 부분을 지향할 수 있다. 항원 결합 모이어티는 본원에서 추가로 정의되는 바와 같은 항체 및 이의 단편을 포함한다. 또한, 항원 결합 모이어티는 디자인된 반복 단백질 또는 디자인된 반복 도메인에 기반한 결합 도메인을 포함한다 (예를 들어, WO 2002/020565 참조).
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항원 결정소" 는 "항원" 및 "에피토프" 와 동의어이고, 항원 결합 모이어티가 결합하여, 항원 결합 모이어티-항원 복합체를 형성하는, 폴리펩티드 거대분자 상의 부위 (예를 들어, 아미노산의 인접 신장 또는 비-인접 아미노산의 상이한 영역으로 구성된 구조적 배열) 를 말한다. 유용한 항원 결정소는 예를 들어, 종양 세포의 표면 상에, 바이러스-감염된 세포의 표면 상에, 다른 질환이 있는 세포의 표면 상에, 면역 세포의 표면 상에, 혈청에서 자유롭게, 및/또는 세포외 매트릭스 (ECM) 에서 발견될 수 있다. 본원에서 항원으로서 유용한 단백질은 다르게 나타내지 않는다면 포유류, 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트) 를 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 단백질의 임의의 고유의 형태일 수 있다. 특정 구현예에서 항원은 인간 단백질이다. 본원에서의 특정 단백질을 참조하는 경우, 용어는 "전장", 미가공된 단백질 뿐 아니라 세포 내 가공으로부터 기인하는 임의의 형태의 단백질을 포함한다. 상기 용어는 또한 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이싱 (splice) 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다.
"특이적 결합" 은 결합이 항원에 대해 선택적인 것을 의미하고, 원치않는 또는 비-특이적 상호작용과는 구별될 수 있다. 특이적 항원 결정소에 결합하는 항원 결합 모이어티의 능력은 효소-연결 면역흡착 어세이 (ELISA) 또는 당업자에게 친숙한 기타 기술, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 기술 (BIAcore 기기 상에서 분석됨) (Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)), 및 종래의 결합 어세이 (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)) 를 통해 측정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 비연관된 단백질에 대한 항원 결합 모이어티의 결합 범위는 예를 들어, SPR 에 의해 측정되는 바와 같이, 항원에 대한 항원 결합 모이어티의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 항원에 결합하는 항원 결합 모이어티, 또는 항원 결합 모이어티를 포함하는 항원 결합 분자는, ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어, 10-8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M) 의 해리 상수 (KD) 를 갖는다.
"친화성" 은 분자의 단일 결합 부위 (예를 들어, 수용체) 및 이의 결합 파트너 (예를 들어, 리간드) 사이의 비-공유 상호작용의 총 합계의 강도를 말한다. 다르게 나타나지 않는다면, 본원에서 사용되는 바와 같은, "결합 친화력" 은 결합 쌍의 일원 (예를 들어, 항원 결합 모이어티 및 항원, 또는 수용체 및 이의 리간드) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유의 결합 친화력을 말한다. 분자 X 의 이의 파트너 Y 에 대한 친화성은 일반적으로 해리 및 연합 속도 상수의 비 (각각 koff 및 kon) 인 해리 상수 (KD) 에 의해 나타낼 수 있다. 따라서, 등가 친화성은 속도 상수의 비가 동일하게 남아있기만 하다면, 상이한 속도 상수를 포함할 수 있다. 친화성은 본원에 기재된 것들을 포함하여, 당업계에 공지된 잘 성립된 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화성을 측정하는 특정한 방법은 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 이다.
"감소된 결합", 예를 들어, Fc 수용체에 대한 감소된 결합은 예를 들어, SPR 에 의해 측정된 바와 같은, 각각의 상호작용에 대한 친화성의 감소를 말한다. 명확성을 위해, 용어는 또한 0 까지의 친화성의 감소 (또는 분석 방법의 검출 한계 미만), 즉, 상호작용의 완전한 소멸을 포함한다. 반대로, "증가된 결합" 은 각각의 상호작용에 대한 결합 친화력의 증가를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "표적 세포 항원" 은 표적 세포, 예를 들어, 암세포 또는 종양 기질의 세포와 같은 종양 내의 세포의 표면 상에 제시된 항원 결정소를 말한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 항원 결합 모이어티 등과 관련된 용어 "제 1" 및 "제 2" 는 1 개 초과의 각각의 유형의 모이어티가 있을 때 구별의 편의를 위해 사용된다. 상기 용어의 사용은 명백하게 언급되지 않는 경우, 삼량체성 항원 결합 분자의 특정 순서나 방향을 부여하기 위해 의도되는 것은 아니다.
"Fab 분자" 또는 "Fab 단편" 은 면역글로불린의, 중쇄 ("Fab 중쇄") 의 VH 및 CH1 도메인 및 경쇄 ("Fab 경쇄") 의 VL 및 CL 도메인으로 이루어지는 단백질을 말한다.
"융합된" 또는 "연결된" 은 성분 (예를 들어, Fab 분자 및 CMP 삼량체화 도메인) 이 직접 또는 하나 이상의 펩티드 링커를 통해, 펩티드 결합에 의해 연결되는 것을 의미한다.
용어 "면역글로불린 분자" 는 자연 발생 항체의 구조를 갖는 단백질을 말한다. 예를 들어, IgG 계열의 면역글로불린은 디술피드-결합된 2 개의 경쇄 및 2 개의 중쇄로 구성된, 약 150,000 달톤의 헤테로사량체성 당단백질이다. N- 에서 C-말단까지, 각각의 중쇄는 또한 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VH) 뒤에, 또한 중쇄 불변 영역으로도 불리는 3 개의 불변 도메인 (CH1, CH2, 및 CH3) 을 갖는다. 유사하게, N- 에서 C-말단까지, 각각의 경쇄는 또한 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VL) 뒤에, 또한 경쇄 불변 영역으로도 불리는 불변 경쇄 (CL) 도메인을 갖는다. 면역글로불린의 중쇄는 α (IgA), δ (IgD), ε (IgE), γ (IgG), 또는 μ (IgM) 로 불리는, 5 가지 유형 중 하나로 배정될 수 있으며, 이의 일부는 서브유형, 예를 들어, γ1 (IgG1), γ2 (IgG2), γ3 (IgG3), γ4 (IgG4), α1 (IgA1) 및 α2 (IgA2) 로 다시 나뉠 수 있다. 면역글로불린의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반해, 카파 (κ) 및 람다 (λ) 로 불리는 2 가지 유형 중 하나로 배정될 수 있다. 면역글로불린은 면역글로불린 힌지 영역을 통해 연결된, 2 개의 Fab 분자 및 Fc 도메인으로 본질적으로 이루어진다.
본원에서의 용어 "항체" 란, 가장 넓은 의미로 사용되며, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 및 목적하는 항원-결합 활성을 나타내는 한에 있어서의 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 각종 항체 구조를 포함한다.
"항체 단편" 은 미손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 미손상 항체의 일부를 포함하는 미손상 항체 이외의 분자를 말한다. 항체 단편의 예에는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단일-사슬 항체 분자 (예를 들어, scFv), 및 단일-도메인 항체가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 항체 단편의 리뷰를 위해서는, Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003) 를 참조한다. scFv 단편의 리뷰를 위해서는, 예를 들어, Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994); 또한 WO 93/16185; 및 U.S. Patent Nos. 5,571,894 및 5,587,458 를 참조한다. 구제 (salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체 내 반감기를 가진 Fab 및 F(ab')2 단편의 논의를 위해서는, U.S. Patent No. 5,869,046 을 참조한다. 디아바디는 2-원자가 또는 2-특이적일 수 있는 2 개의 항원-결합 부위를 가진 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448 (1993) 를 참조한다. 트리아바디 및 테트라바디는 또한 Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003) 에 기재된다. 단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 항체의 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어, U.S. Patent No. 6,248,516 B1 참조). 항체 단편은 미손상 항체의 단백질가수분해 소화 뿐 아니라 본원에 기재된 바와 같은 재조합 숙주 세포 (예를 들어, E. coli 또는 파지) 에 의한 생성을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 기법에 의해 제조될 수 있다.
용어 "항원 결합 도메인" 이란, 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하고 이에 대해 상보적인 영역을 포함하는 항체의 일부를 의미한다. 항원 결합 도메인은, 예를 들면, 1 개 이상의 항체 가변 도메인 (또한 항체 가변 영역으로도 불림) 에 의해 제공될 수 있다. 특히, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역 (VL) 및 항체 중쇄 가변 영역 (VH) 을 포함한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인" 이란, 항체를 항원에 결합시키는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 의미한다. 본래의 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 (각각 VH 및 VL) 은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각각의 도메인은 4 개의 보존 프레임워크 영역 (FR) 및 3 개의 과가변 영역 (HVR) 을 포함한다. 예를 들면, 문헌, Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007) 을 참조한다. 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "과가변 영역" 또는 "HVR" 이란, 서열에서 과가변적이고/이거나 구조적으로 정의된 루프 ("과가변 루프") 를 형성하는 항체 가변 도메인의 영역의 각각을 의미한다. 일반적으로, 고유의 4-쇄 항체는 6 개의 HVR 을 포함한다: VH 에 3 개 (H1, H2, H3) 및 VL 에 3 개 (L1, L2, L3). HVR 은 일반적으로 과가변 루프로부터 및/또는 "상보성 결정 영역" (CDR) 으로부터의 아미노산 잔기를 포함하는데, 상보성 결정 영역은 서열 가변성이 가장 크고/거나 항원 인지에 관여한다. VH 내의 CDR1 을 제외하고는, CDR 은 일반적으로 과가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. 용어 과가변 영역 (HVR) 은 또한 "상보성 결정 영역" (CDR) 으로도 불리며, 이들 용어는 본원에서 항원 결합 영역을 형성하는 가변 영역의 일부와 관련하여 상호교환적으로 사용된다. 이러한 특정 영역은 문헌 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983) and by Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987) 에 기재되어 있으며, 그 정의는 서로에 대하여 비교될 때 아미노산 잔기의 중복 또는 부분집합을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 이의 변이체의 CDR 을 의미하기 위한 정의의 적용은 본원에 정의되고 사용된 용어의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 상기 인용된 참조문헌의 각각에서 정의된 CDR 을 포함하는 적절한 아미노산 잔기는 비교로서 하기 표 A 에 제시된다. 특정 CDR 을 포함하는 정확한 잔기 수는 CDR 의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열을 고려하여, 어떠한 잔기가 특정 CDR 을 포함하는지를 일상적으로 결정할 수 있다.
표 A
Kabat 등은 또한 임의의 항체에 적용가능한 가변 영역 서열을 위한 번호지정 시스템을 정의하였다. 당업자는, 서열 자체를 넘어서는 임의의 실험 데이터에 의존하지 않고, 이러한 "Kabat 번호지정" 시스템을 임의의 가변 영역 서열에 명백하게 배정할 수 있다. 본원에 사용되는 "Kabat 번호지정" 이란, 문헌 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest" (1983) 에 제시된 번호지정 시스템을 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 항체 가변 영역 내의 특정 아미노산 잔기 위치의 번호지정에 대한 언급은 Kabat 번호지정 시스템에 따른다.
서열 목록의 폴리펩티드 서열은 Kabat 번호지정 시스템에 따라 번호지정되지 않았다. 그러나, 서열목록의 서열 번호를 Kabat 번호로 전환하는 것은 당업계의 통상의 지식 내에 있는 것이다.
"프레임워크 (framework)" 또는 "FR" 이란, 과가변 영역 (hypervariable region: HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 의미한다. 가변 도메인의 FR 은 일반적으로 4 개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3 및 FR4 로 이루어진다. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL) 에서 다음 서열로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "조작하다, 조작된, 조작하는" 은 펩티드 백본의 임의의 조작 또는 자연 발생적 또는 재조합 폴리펩티드 또는 이의 단편의 번역-후 개질을 포함하는 것으로 고려된다. 조작에는 아미노산 서열, 글리코실화 패턴, 또는 개별 아미노산의 측쇄 기의 조작 뿐 아니라, 상기 접근법의 조합이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "아미노산 돌연변이" 는 아미노산 치환, 결실, 삽입, 및 개질을 포함하는 것으로 의미된다. 치환, 결실, 삽입, 및 개질의 임의의 조합은, 최종 구조물이 원하는 특징, 예를 들어, 삼량체성 항원 결합 분자의 증가된 안정성을 소유하는 한, 최종 구조물에 도착하도록 만들어질 수 있다. 아미노산 서열 결실 및 삽입에는 아미노산의 아미노- 및/또는 카르복시-말단 결실 및 삽입이 포함된다. 특정한 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 예를 들어, 삼량체성 항원 결합 분자의 안정성을 변형하는 목적을 위해, 비-보존적 아미노산 치환, 즉, 하나의 아미노산을 상이한 구조적 및/또는 화학적 특징을 갖는 또다른 아미노산으로 대체하는 것이 특히 바람직하다. 아미노산 치환에는 비-자연 발생적 아미노산 또는 20 개의 표준 아미노산의 자연 발생적 아미노산 유도체 (예를 들어, 4-히드록시프롤린, 3-메틸히스티딘, 오르니틴, 호모세린, 5-히드록시라이신) 에 의한 치환이 포함된다. 아미노산 돌연변이는 당업계에 잘 공지된 유전적 또는 화학적 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 유전적 방법에는 부위-지정 돌연변이생성, PCR, 유전자 합성 등이 포함될 수 있다. 유전자 조작 이외의 방법, 예컨대 화학적 개질에 의한 아미노산의 측쇄 기를 변형하는 방법이 또한 유용할 수 있다고 이해된다. 다양한 지정이 본원에서 동일한 아미노산 돌연변이를 나타내기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "폴리펩티드" 는 아미드 결합 (또한 펩티드 결합으로서 공지됨) 에 의해 선형으로 연결된 단량체 (아미노산) 로 구성된 분자를 말한다. 용어 "폴리펩티드" 는 2 개 이상의 아미노산의 임의의 사슬을 말하며, 특정 길이의 생성물을 말하는 것은 아니다. 따라서, 펩티드, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, "단백질," "아미노산 사슬," 또는 2 개 이상의 아미노산의 사슬을 말하기 위해 사용되는 임의의 다른 용어가 "폴리펩티드" 의 정의 내에 포함되고, 용어 "폴리펩티드" 는 임의의 이들 용어 대신에 또는 이와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "폴리펩티드" 는 또한 제한 없이 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 분할, 또는 비-자연 발생적 아미노산에 의한 개질을 포함하는, 폴리펩티드의 발현-후 개질의 생성물을 말하기 위해 의도된다. 폴리펩티드는 천연 생물학적 공급원으로부터 유래되거나 또는 재조합 기술에 의해 생성될 수 있으나, 반드시 지정된 핵산 서열로부터 번역될 필요는 없다. 이것은 화학적 합성에 의한 것을 포함하는 임의의 방식으로 생성될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드는 약 3 개 이상, 5 개 이상, 10 개 이상, 20 개 이상, 25 개 이상, 50 개 이상, 75 개 이상, 100 개 이상, 200 개 이상, 500 개 이상, 1,000 개 이상, 또는 2,000 개 이상의 아미노산의 크기일 수 있다. 폴리펩티드는 정의된 3-차원 구조를 가질 수 있지만, 이들이 이러한 구조를 반드시 가질 필요는 없다. 정의된 3-차원 구조를 갖는 폴리펩티드는 폴딩된 것으로 언급되고, 정의된 3-차원 구조를 갖지 않는 폴리펩티드는 다소 큰 수의 상이한 형태를 채택할 수 있고, 폴딩되지 않은 것으로 언급된다.
본원에서 사용되는 "융합 폴리펩티드" 는 CMP 삼량체화 도메인에 융합된 하나 이상의 항원 결합 모이어티로 구성되는 폴리펩티드를 말한다. 융합은 CMP 삼량체화 도메인의 C- 또는 N-말단 아미노산에 대한 펩티드 결합을 통해 항원 결합 모이어티의 N 또는 C-말단 아미노산을 직접 연결함으로써 일어날 수 있다. 다른 구현예에서 융합은 펩티드 링커를 통해 달성될 수 있다.
"단리된" 폴리펩티드 또는 변이체, 또는 이의 유도체는 이의 자연적인 환경에 있지 않은 폴리펩티드를 의도한다. 특정한 수준의 정제가 필요하지 않다. 예를 들어, 단리된 폴리펩티드는 이의 고유의 또는 자연 환경으로부터 제거될 수 있다. 재조합적으로 생성된 폴리펩티드 및 숙주 세포에서 발현된 단백질은, 임의의 적합한 기술에 의해 분리된, 분획화된 또는 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 고유의 또는 재조합 폴리펩티드와 같이, 본 발명의 목적을 위해 단리된 것으로 고려된다.
참조 폴리펩티드 서열과 관련하는 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 일치성" 은, 서열을 나란히 정렬시키고, 필요에 따라, 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 일치성을 달성하고, 임의의 보존적 치환을 서열 일치성의 일부로서 고려하지 않은 후, 참조 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 일치성을 측정하기 위한 정렬은 당업계 내에 있는 각종 방식으로, 예를 들면, 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예를 들면, BLAST, BLAST-2, ALIGN. SAWI 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교할 전장의 서열에 대하여 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원에서의 목적상, % 아미노산 서열 일치성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2 를 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램의 저작자는 Genentech, Inc. 이었고, 소스 코드는 사용자 문서와 함께 미국 저작권청 (U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559) 에 제출되었는데, 여기서, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087 로 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 South San Francisco, California 의 Genentech, Inc. 로부터 공개적으로 입수가능하거나, 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D 를 포함한 UNIX 운영 체제 상에서 사용하기 위해 컴파일되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되고, 다르지 않다. ALIGN-2 를 아미노산 서열 비교에 이용하는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 B 에 대한, 이와의 또는 이에 대항하는 주어진 아미노산 서열 A 의 % 아미노산 서열 일치성 (이것은 주어진 아미노산 서열 B 에 대한, 이와의 또는 이에 대항하는 특정 % 아미노산 서열 일치성을 가지거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A 로서 대체하여 표현될 수 있다) 은 하기와 같이 산출된다:
100 × 분수 X/Y
여기서, X 는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2 에 의해 그 프로그램의 A 와 B 의 정렬에서 동일한 매치 (match) 로서 채점된 아미노산 잔기의 수이고, Y 는 B 내의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A 의 길이가 아미노산 서열 B 의 길이와 동일하지 않은 경우, B 에 대한 A 의 % 아미노산 서열 일치성은 A 에 대한 B 의 % 아미노산 서열 일치성과 동일하지 않은 것으로 인식될 것이다. 구체적으로 달리 명시되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 % 아미노산 서열 일치성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 직전 단락에서 기재된 바와 같이 수득된다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 는 단리된 핵산 분자 또는 구조물, 예를 들어, 메신저 RNA (mRNA), 바이러스-유래된 RNA, 또는 플라스미드 DNA (pDNA) 를 말한다. 폴리뉴클레오티드는 통상의 포스포디에스테르 결합 또는 비-통상의 결합 (예를 들어, 아미드 결합, 예컨대 펩티드 핵산 (PNA) 에서 발견되는 것) 을 포함할 수 있다. 용어 "핵산 분자" 는 폴리뉴클레오티드에 존재하는 임의의 하나 이상의 핵산 분절, 예를 들어, DNA 또는 RNA 단편을 말한다.
"단리된" 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 이의 고유의 환경으로부터 제거된, 핵산 분자, DNA 또는 RNA 를 의도한다. 예를 들어, 벡터에 함유된 폴리펩티드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 목적을 위해 단리된 것으로 고려된다. 단리된 폴리뉴클레오티드의 추가의 예에는 이종 숙주 세포에서 유지되는 재조합 폴리뉴클레오티드 또는 용액 중의 정제된 (부분적으로 또는 실질적으로) 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드 분자를 본래 함유하는 세포에 함유되는 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하나, 폴리뉴클레오티드 분자는 이의 자연적인 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 또는 염색체외적으로 존재한다. 단리된 RNA 분자에는 본 발명의 생체 내 또는 시험관 내 RNA 전사물 뿐 아니라, 양성 및 음성 가닥 형태, 및 이중-가닥 형태가 포함된다. 본 발명에 따른 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 추가로 합성적으로 제조된 이러한 분자를 포함한다. 또한, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 프로모터, 리보솜 결합 부위, 또는 전사 터미테이터와 같은 조절 요소일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
본 발명의 참조 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 예를 들어, 95% "일치하는" 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드로는, 폴리뉴클레오티드 서열이 참조 뉴클레오티드 서열의 100 개의 뉴클레오티드 당 5 개 까지의 지점 돌연변이를 포함할 수 있다는 것을 제외하고는, 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 참조 서열과 일치하는 것으로 의도된다. 다른 말로는, 참조 뉴클레오티드 서열과 95% 이상 일치하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 수득하기 위해, 참조 서열 내의 뉴클레오티드의 5% 이하가 결실되거나 또다른 뉴클레오티드로 치환될 수 있으며, 또는 참조 서열 내의 총 뉴클레오티드의 5% 이하의 뉴클레오티드의 수가 참조 서열 내에 삽입될 수 있다. 참조 서열의 상기 변형은 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치 또는, 참조 서열 내의 잔기 사이에서 또는 참조 서열 내의 하나 이상의 인접 그룹에서 개별적으로 산재된, 상기 말단 위치 사이의 임의의 장소에서 일어날 수 있다. 현실적으로, 임의의 특정 폴리뉴클레오티드 서열이 본 발명의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치하는지의 여부는 공지된 컴퓨터 프로그램, 예컨대 폴리펩티드에 대해 상기 논의된 것 (예를 들어, ALIGN-2) 를 사용하여 통상적으로 측정될 수 있다.
용어 "발현 카세트" 는 표적 세포 내의 특정 핵산의 전사를 허용하게하는 일련의 구체화된 핵산 요소를 이용해, 재조합적으로 또는 합성적으로 생성된 폴리뉴클레오티드를 말한다. 재조합 발현 카세트는 플라스미드, 염색체, 미토콘드리아 DNA, 플라스티드 DNA, 바이러스, 또는 핵산 단편 내로 도입될 수 있다. 전형적으로, 발현 벡터의 재조합 발현 카세트 부분은, 다른 서열 중에서, 전사될 핵산 서열 및 프로모터를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 발현 카세트는 본 발명의 2-특이적 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
용어 "벡터" 또는 "발현 벡터" 는 "발현 구조물" 과 동의어이고, 표적 세포에서 작동적으로 연합되는 특정 유전자의 발현을 도입하고 지정하는데 사용되는 DNA 분자를 말한다. 용어는 자가-복제 핵산 구조로서의 벡터 뿐 아니라 벡터가 도입된 숙주 세포의 게놈 내로 도입된 벡터를 포함한다. 본 발명의 발현 벡터는 발현 카세트를 포함한다. 발현 벡터는 다량의 안정한 mRNA 의 전사를 허용한다. 일단 발현 벡터가 표적 세포 내에 있으면, 유전자에 의해 인코딩되는 리보핵산 분자 또는 단백질은 세포 전사 및/또는 번역 기계에 의해 생성된다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 발현 벡터는 본 발명의 2-특이적 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함한다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주," 및 "숙주 세포 배양물" 은 상호교환적으로 사용되고, 외인성 핵산이 도입되는 세포를 (그러한 세포의 자손을 포함) 말한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포" 를 포함하며, 이것은 일차 형질전환된 세포 및 계대 수와 관계 없이 그로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 모 세포와 핵산 함량이 완전히 동일하지는 않을 수 있고, 돌연변이를 함유할 수 있다. 본래 형질전환된 세포에 대해 스크리닝되거나 또는 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 본원에 포함된다. 숙주 세포는 본 발명의 2-특이적 항원 결합 분자를 생성하는데 사용될 수 있는 임의의 유형의 세포 시스템이다. 숙주 세포에는 배양된 세포, 예를 들어, 포유류 배양된 세포, 예컨대 CHO 세포, BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포 또는 하이브리도마 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 및 식물 세포가 포함되며, 몇 안되기는 하지만, 또한 유전자도입 동물, 유전자도입 식물 또는 배양된 식물 또는 동물 조직 내에 포함되는 세포가 있다.
작용제의 "유효량" 은 그것이 투여되는 세포 또는 조직에서의 생리학적 변화를 산출하기에 필요한 양을 말한다.
작용제, 예를 들어 약학 조성물의 "치료학적 유효량" 은, 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해, 필요한 시간의 기간 동안 투여량에서, 유효한 양을 말한다. 작용제의 치료학적 유효량은 예를 들어, 질환의 부작용을 제거, 감소, 지연, 최소화 또는 방지한다.
"개인" 또는 "대상" 은 포유류이다. 포유류는 가축 (예를 들어, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트) 를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히, 개인 또는 대상은 인간이다.
용어 "약학 조성물" 은 그곳에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 그러한 형태로 있고, 제형이 투여될 대상에 대해 용납할 수 없게 독성인 부가적인 성분을 함유하지 않는 제제를 말한다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 는 대상에게 무독성인, 활성 성분 이외의 약학 조성물 내의 성분을 말한다. 약학적으로 허용가능한 담체에는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 방부제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "치료" (및 이의 문법적 변형, 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하기") 는 치료되는 개인에서 질환의 자연적 경과를 변형하기위한 시도로의 임상적 개입을 말하며, 예방을 위해 또는 임상적 병리학의 과정 동안 수행될 수 있다. 원하는 치료 효과에는, 제한 없이, 질환의 발병 또는 재발의 방지, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접 또는 간접 병리학적 결과의 소멸, 전이 방지, 질환 전개 속도 감소, 질환 상태의 개량 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후가 포함된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 삼량체성 결합 분자는 질환의 발달을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는데 사용된다.
용어 "패키지 삽입물" 은 지시, 용법, 투여량, 투여, 조합 요법, 사용금지사유에 대한 정보 및/또는 이러한 치료 제품의 사용과 관련된 주의사항을 담고 있는, 치료 제품의 상업적 패키지에 관례상 포함되는 지침을 말하기 위해 사용된다.
구현예의 상세한 설명
본 발명의 목적은 3 개 이상의 항원 결합 모이어티를 포함하는 신규한 삼량체성 항원 결합 분자를 제공하는 것이다.
본 발명은 인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP, SEQ ID NO: 1) 로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자로서, 상기 삼량체화 도메인이 삼량체성 항원 결합 분자의 안정한 연합을 매개할 수 있는, 삼량체성 항원 결합 분자에 관한 것이다. 3 개의 융합 폴리펩티드는 이온 및 기타 비-공유 결합을 통해 서로 결합하고 따라서 3 개 이상의 항원 결합 모이어티를 가진 삼량체성 분자를 형성한다. 삼량체화시, 융합 폴리펩티드는 안정한 코일-코일 구조를 형성하고, 이것은 삼량체성 항원 결합 분자에 안정성을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에서 3 개의 인접 융합 폴리펩티드는 삼량체화 도메인 사이의 사슬간 디술피드 결합을 통해 삼량체와 연합한다. 본 출원의 문맥에서 용어 "사슬간 디술피드 결합" 은 2 개의 융합 폴리펩티드가 융합 폴리펩티드의 아미노산 서열 내의 2 개의 시스테인 잔기 사이에 형성되는 디술피드 결합을 통해 각각 연결되는 것을 의미한다. 따라서 삼량체성 항원 결합 분자의 3 개의 융합 폴리펩티드는, 각각의 결합이 2 개의 삼량체화 도메인을 연결하는 3 개의 디술피드 결합을 형성한다. 이러한 사슬간 디술피드 결합은 일반적으로 인간 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된 삼량체화 도메인에서 자연적으로 발생하거나, 또는 이들은 삼량체성 결합 분자에 대안적으로 또는 부가적으로 도입될 수 있다. 부가적인 디술피드 결합은 인간 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된 삼량체화 도메인의 아미노산 서열의 N-말단 및/또는 C-말단, 바람직하게는 N-말단에 시스테인을 부가함으로써 제작될 수 있다. 부가적인 디술피드 결합은 또한 삼량체화 도메인 중의 아미노산 잔기의 하나 이상을 시스테인으로 치환함으로써 도입될 수 있다. 부가적인 디술피드 결합은 삼량체성 결합 분자의 증가된 안정성을 야기할 수 있다.
인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP) 로부터 유래된 삼량체화 도메인은 SEQ ID NO.: 1 의 적어도 일부를 포함한다. 하나의 구현예에서 삼량체화 도메인은 SEQ ID NO.: 2 에 대해 95% 이상의 일치성, 가장 바람직하게는 98% 이상의 일치성을 갖는 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서 상기 삼량체화 도메인은 SEQ ID NO.: 2 의 서열을 포함한다. 인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP) 로부터 유래된 삼량체화 도메인은 추가로 또한 "CMP 삼량체화 도메인" 으로서 언급된다.
본 발명의 하나의 구현예에서 CMP 삼량체화 도메인은 Uniprot entry P21941 로부터의 인간 CMP 의 아미노산 454 내지 496 을 포함한다. 또다른 구현예에서, CMP 삼량체화 도메인은 칼리트릭스 자쿠스 (Callithrix jacchus) (ref: XP_002750612.1), 마카카 물라타 (Macaca mulatta) (ref: XP_001094970.1) 및 무스 무스쿨루스 (Mus musculus) (Gene ID: 17180 Matn1) 로부터 선택되는 군의 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된다.
하나의 구현예에서 융합 폴리펩티드는 CMP 삼량체화 도메인에 융합된 각각 1 개의 항원 결합 모이어티를 포함한다. 3 개의 융합 폴리펩티드의 삼량체화는 3 개의 항원 결합 모이어티를 가진 삼량체성 항원 결합 분자로의 어셈블리를 산출한다. 삼량체성 항원 결합 분자는 따라서 3-원자가 항원 결합 분자이다. 하나의 구현예에서 3 개의 항원 결합 모이어티는 각각 동일한 항원에 대해 특이적이다, 즉, 삼량체성 항원 결합 분자는 1-특이적이고 3-원자가이다.
각각의 삼량체성 항원 결합 분자 내에 3 개의 항원 결합 모이어티가 있으므로, 각각의 항원 결합 모이어티의 이의 표적에 대한 상승적 친화력이 증가된다.
따라서 삼량체성 항원 결합 분자는 통상의 이원자가 IgG 기반 항체와 비교하여 높은 결합능 (avidity) 으로 항원에 결합한다. 따라서 삼량체성 결합 분자는 통상의 IgG-기반 항체와 비교하여 낮은 농도에서 효과적으로 결합할 것이다. 이것은 항원에 대해 낮은 친화력을 갖는 항원 결합 모이어티를 포함하여, 매우 다양한 항원 결합 모이어티의 사용을 허용한다. 또한, 항원 결합 모이어티의 이의 표적에 대한 다량체성 결합은 또한 향상된 신호를 산출할 수 있다. 재조합 항체의 다원자가 포맷으로의 전환은 잠재적으로는 세포-표면으로부터 해리 속도를 감소시킴으로써 생물학적분배 (biodistribution) 를 최적화한다.
소형-크기의 항체 단편, 예를 들어, ~25 kDa 크기의 scFv 는, 상당한 혈청 반감기가 필요한 적용을 위해서는 최적이 아닌데, 이들이 비교적 빠른 신장 소거율을 나타내기 때문이다. 단백질 분자의 소거를 위한 반감기 시간은 그의 크기와 상관관계가 있는데; 사구체 여과에 대한 역치는 60-65 kDa 인 것으로 추정된다 (문헌: Trejtnar et al.; 2002, Q J Nucl Med 46:181-194 에 리뷰됨). 이러한 작은 도메인의 올리고머화는 따라서 덩어리를 사구체 여과에 대한 임계 역치를 초과하여 증가시킬 수 있고 따라서 혈청 반감기를 증가시킨다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 항원 결합 모이어티는 세포 표면 항원에 대해 특이적 결합을 할 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 세포 표면 항원은 종양 세포 항원이다.
하나의 구현예에서 융합 폴리펩티드는 CMP 삼량체화 도메인에 융합된 각각 2 개의 항원 결합 모이어티를 포함한다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 제 1 항원 결합 모이어티가 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단에 융합되고, 제 2 항원 결합 모이어티가 CMP 삼량체화 도메인의 C-말단에 융합되는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다. 3 개의 융합 폴리펩티드의 삼량체화는 각각의 말단에 3 개의 항원 결합 모이어티를 갖는 삼량체성 항원 결합 분자로의 어셈블리를 산출한다. 삼량체성 항원 결합 분자는 따라서 6-원자가 항원 결합 분자이다. 하나의 구현예에서 N-말단에 융합된 3 개의 항원 결합 모이어티는 동일한 항원에 대해 각각 특이적이고, C-말단에 융합된 3 개의 항원 결합 모이어티는 각각 또다른, 상이한 항원에 대해 특이적이다; 즉, 삼량체성 항원 결합 분자는 각각의 특이성에 대해 2-특이적이고 3-원자가이다. 상기 요약된 바와 같이, 3-원자가는 각각의 항원 결합 모이어티의 상승적 결합능을 산출하여, 삼량체성 항원 결합 분자의 결합능 증가를 산출한다. 따라서, 2-특이적 삼량체성 항원 분자는 통상의 IgG 기반 2-특이적 항체와 비교하여 높은 친화성으로 두 항원에 결합한다.
하나의 구현예에서 2-특이적 삼량체성 항원 결합 분자는 제 1 항원 결합 모이어티를 가진 제 1 세포 표면 항원에 대해 결합이 가능하고, 제 2 항원 결합 모이어티를 가진 제 2 의, 상이한 세포 표면 항원에 대해 결합이 가능하다. 하나의 구현예에서 세포 표면 항원 중 하나 이상은 종양 세포 항원이다. 하나의 구현예에서 2-특이적 삼량체성 항원 결합 분자는 제 1 항원 결합 모이어티를 가진 세포 표면 항원에 대해 결합이 가능하고, 제 2 항원 결합 모이어티를 가진 합텐에 대해 결합이 가능하다. 따라서, 2-특이적 삼량체성 항원 결합 분자는 제 2 항원 결합 모이어티에 결합된 합텐을 표적 부위로, 예를 들어 항원 결정소를 가진 특정 유형의 종양 세포 또는 종양 기질로 유도할 수 있다. 합텐은 표적 세포에 대해 2-특이적 삼량체성 항원 결합 분자의 추적을 가능하게 하도록 형광물질로 또는 다르게 표지될 수 있다. 그러므로, 2-특이적 삼량체성 항원 결합 분자는 종양 세포를 시험관 내 및 생체 내에서 진단하거나 확인하기 위해 사용될 수 있을 것이다.
본 문맥에서 유용한 합텐은 디곡시게닌 (DIG), 비오틴, 또는 디니트로페놀이다.
본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 인간 연골 매트릭스 단백질로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다. 융합은 삼량체화 도메인과 항원 결합 모이어티 (들) 사이의 직접 결합일 수 있고, 또는 삼량체화 도메인과 항원 결합 모이어티 (들) 은 링커를 통해 연결될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 삼량체화 도메인 및 항원 결합 모이어티(들) 은 펩티드 링커를 통해 연결된다.
본원에서 사용되는 용어 "링커" 는 펩티드 링커를 말하고, 바람직하게는 5 개 이상 아미노산, 바람직하게는 5 내지 100 개, 더욱 바람직하게는 10 내지 50 개의 아미노산의 길이를 가진 아미노산 서열을 가진 펩티드이다. 하나의 구현예에서 상기 펩티드 링커는 (GxS)n 또는 (GxS)nGm (식 중, G = 글리신, S = 세린이고, (x = 3, n= 3, 4, 5 또는 6 이고, m= 0, 1, 2 또는 3 임) 또는 (x = 4 이고, n= 2, 3, 4 또는 5 이고 m= 0, 1, 2 또는 3 임), 바람직하게는 x = 4 이고, n= 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 x = 4, n = 2 임) 이다. 하나의 구현예에서 상기 펩티드 링커는 (G4S)2 이다.
본 발명의 항원 결합 모이어티는 항체, 또는 항체 단편일 수 있다.
하나의 구현예에서 상기 항원 결합 모이어티는, Fab 분자, 크로스오버 Fab 분자, 단일 사슬 Fab 분자, Fv 분자, scFv 분자 및 단일 도메인 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 단편이다.
하나의 구현예에서 항원 결합 모이어티는 임의로 펩티드 링커를 통해, 이의 C-말단 아미노산에서 상기 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에 융합된다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 Fab 분자이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "Fab 분자" 또는 "Fab 단편" 은 경쇄 (CL) 의 VL 도메인 및 불변 도메인을 포함하는 경쇄 단편, 및 중쇄의 VH 도메인 및 제 1 불변 도메인 (CH1) 을 포함하는 항체 단편을 말한다. 하나의 구현예에서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 CMP 삼량체화 도메인 및 하나 이상의 Fab 분자를 포함한다. 하나의 구현예에서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 CMP 삼량체화 도메인 및 하나의 Fab 분자를 포함한다. Fab 분자는 CMP 삼량체화 도메인의 N 또는 C-말단에 융합될 수 있다. Fab 분자는 이의 중쇄 또는 경쇄에서 CMP 삼량체화 도메인에 융합될 수 있다. 하나의 구현예에서 Fab 분자는 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합된다. 하나의 구현예에서 Fab 분자는 임의로 펩티드 링커를 통해, Fab 중쇄의 이의 C-말단 또는 N-말단 아미노산에서 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에 융합된다. 산출되는 융합 폴리펩티드는 하기 구조 (CMP 삼량체화 도메인)-(CH1VH) 또는 (CMP 삼량체화 도메인)-(VHCH1) 을 각각 갖는다. 하나의 구현예에서 상기 Fab 분자는 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, 융합 폴리펩티드는 하기 구조 (CMP 삼량체화 도메인)-링커- (CH1VH) 또는 (CMP 삼량체화 도메인)-링커-(VHCH1) 를 각각 갖는다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 상기 기재된 바와 같은 3 개의 융합 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드의 중쇄 VHCH1 과 쌍을 이룬 Fab 분자의 3 개의 경쇄 (VLCL) 를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 또는 불변 영역이 교환된 Fab 분자이다. 가변 영역 또는 불변 영역의 교환으로 인해, 상기 Fab 분자는 또한 "크로스-Fab 분자" 또는 "xFab 분자" 또는 "크로스오버 Fab 분자" 로서 불린다. 크로스오버 Fab 분자의 2 개의 상이한 사슬 조성이 가능하고 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자에 유용한 항원 결합 모이어티에 포함된다: 한편, Fab 중쇄 및 경쇄의 가변 영역이 교환된다, 즉, 크로스오버 Fab 분자는 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 불변 영역 (CH1) 으로 구성된 펩티드 사슬, 및 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 불변 영역 (CL) 으로 구성된 펩티드 사슬을 포함한다. 상기 크로스오버 Fab 분자는 또한 CrossFab (VLVH) 로서 불린다. 다른 한편, Fab 중쇄 및 경쇄의 불변 영역이 교환되는 경우, 크로스오버 Fab 분자는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 불변 영역 (CL) 으로 구성된 펩티드 사슬, 및 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 불변 영역 (CH1) 으로 구성된 펩티드 사슬을 포함한다. 상기 크로스오버 Fab 분자는 또한 CrossFab (CLCH1) 로서 불린다. 명확성을 위해, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변 영역이 교환된 크로스오버 Fab 분자 (즉, CrossFab (VLVH)) 에서, 중쇄 불변 영역을 포함하는 펩티드 사슬은 크로스오버 Fab 분자의 "중쇄" 로서 본원에서 언급된다. 반대로, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 불변 영역이 교환된 크로스오버 Fab 분자 (즉, CrossFab (CLCH1)) 에서, 중쇄 가변 영역을 포함하는 펩티드 사슬은 크로스오버 Fab 분자의 "중쇄" 로서 본원에서 언급된다.
하나의 구현예에서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 CMP 삼량체화 도메인 및 하나 이상의 크로스-Fab 분자를 포함한다. 하나의 구현예에서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 CMP 삼량체화 도메인 및 하나의 크로스-Fab 분자를 포함한다. 크로스-Fab 분자는 CMP 삼량체화 도메인의 N 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 크로스-Fab 분자는 이의 중쇄 또는 경쇄에서 CMP 삼량체화 도메인에 융합될 수 있다. 하나의 구현예에서 크로스-Fab 분자는 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합된다. 하나의 구현예에서 크로스-Fab 분자는 임의로 펩티드 링커를 통해, 크로스-Fab 중쇄의 이의 C-말단 또는 N-말단 아미노산에서 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에 융합된다. CrossFab (VLVH) 의 경우, 산출되는 융합 폴리펩티드는 하기 구조 (CMP 삼량체화 도메인)-(VLCH1) 또는 (CMP 삼량체화 도메인)-(CH1VL) 를 각각 갖는다. 하나의 구현예에서 상기 Fab 분자는 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, 융합 폴리펩티드는 하기 구조 (CMP 삼량체화 도메인)-링커- (VLCH1) 또는 (CMP 삼량체화 도메인)-링커-( CH1VL) 를 각각 갖는다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 상기 기재된 바와 같은 3 개의 융합 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드의 중쇄 VLCH1 과 쌍을 이룬 CrossFab (VLVH) 분자의 3 개의 경쇄 (VHCL) 를 포함한다.
CrossFab (CLCH1) 의 경우에, 산출되는 융합 폴리펩티드는 하기 구조 (CMP 삼량체화 도메인)-(VHCL) 또는 (CMP 삼량체화 도메인)-(CLVH) 를 각각 갖는다. 하나의 구현예에서 상기 Fab 분자는 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, 융합 폴리펩티드는 하기 구조 (CMP 삼량체화 도메인)-링커- (VHCL) 또는 (CMP 삼량체화 도메인)-링커- (CLVH) 를 각각 갖는다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 상기 기재된 바와 같은 3 개의 융합 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드의 중쇄 VHCL 과 쌍을 이룬 CrossFab (CLCH1) 분자의 3 개의 경쇄 (VLCH1) 를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 단일 사슬 Fab 분자이다. "단일 사슬 Fab 분자" 또는 "scFab" 는 항체 중쇄 가변 도메인 (VH), 항체 불변 도메인 1 (CH1), 항체 경쇄 가변 도메인 (VL), 항체 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 링커로 이루어지는 폴리펩티드이며, 상기 항체 도메인 및 상기 링커는 N-말단에서 C-말단 방향으로 하기 순서 중 하나를 갖고:
a) VH-CH1-링커-VL-CL, b) VL-CL-링커-VH-CH1, c) VH-CL-링커-VL-CH1 또는 d) VL-CH1-링커-VH-CL; 상기 링커는 30 개 이상의 아미노산, 바람직하게는 32 내지 50 개의 아미노산의 폴리펩티드이다. 상기 단일 사슬 Fab 분자 a) VH-CH1-링커-VL-CL, b) VL-CL-링커-VH-CH1, c) VH-CL-링커-VL-CH1 및 d) VL-CH1-링커-VH-CL 은, CL 도메인과 CH1 도메인 사이의 자연적인 디술피드 결합을 통해 안정화된다. 또한, 3 개의 단일 사슬 Fab 분자는 시스테인 잔기의 삽입을 통해 사슬간 디술피드 결합의 발생에 의해 추가로 안정화될 것이다 (예를 들어, Kabat 번호지정에 따라 가변 중쇄 내 위치 44 및 가변 경쇄 내 위치 100). 용어 "N-말단" 은 아미노산 서열의 N-말단의 마지막 아미노산을 나타낸다. 용어 "C-말단" 은 아미노산 서열의 C-말단의 마지막 아미노산을 나타낸다.
하나의 구현예에서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 CMP 삼량체화 도메인 및 하나 이상의 단일 사슬 Fab 분자를 포함한다. 하나의 구현예에서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 CMP 삼량체화 도메인 및 하나의 단일 사슬 Fab 분자를 포함한다. 단일 사슬 Fab 분자는 CMP 삼량체화 도메인의 N 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 하나의 구현예에서 단일 사슬 Fab 분자는 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합된다. 하나의 구현예에서 Fab 분자는 임의로 펩티드 링커를 통해, Fab 중쇄의 이의 C-말단 또는 N-말단 아미노산에서 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에 융합된다. 산출되는 융합 폴리펩티드는 하기 구조 a) (CMP 삼량체화 도메인)-(VH-CH1-링커-VL-CL) 또는 b) (CMP 삼량체화 도메인)-(VL-CL-링커-VH-CH1) 또는 c) (CMP 삼량체화 도메인)-(VH-CL-링커-VL-CH1) 또는 d) (CMP 삼량체화 도메인)-(VL-CH1-링커-VH-CL) 를 각각 갖는다. 하나의 구현예에서 상기 Fab 분자는 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, 융합 폴리펩티드는 하기 구조 a) (CMP 삼량체화 도메인)-링커- (VH-CH1-링커-VL-CL) 또는 b) (CMP 삼량체화 도메인)-링커-(VL-CL-링커-VH-CH1) 또는 c) (CMP 삼량체화 도메인)-링커-(VH-CL-링커-VL-CH1) 또는 d) (CMP 삼량체화 도메인)-링커-(VL-CH1-링커-VH-CL) 를 각각 갖는다.
본 발명의 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 Fv 분자이다.
본 발명의 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 단일 사슬 Fv 분자이다.
상기 개요된 항체 단편 외에, 오직 중쇄로만 구성된 항원 결합 모이어티는 또한 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자에 사용될 수 있다. 상기 흔치 않은 중쇄 항체의 항원-결합 부위는 오직 단일 도메인, 지정된 VHH, 또는 aVH (자율적 가변 중쇄) 또는 단일 도메인 가변 중쇄에 의해서만 형성된다. 단일 도메인 가변 중쇄는 재조합 단백질로서 쉽게 제조된다. 단일 도메인 가변 중쇄의 다른 유리한 특징에는 이들의 소형 크기, 높은 용해도, 열 안정성, 재폴딩 능력, 및 양호한 조직 침투력이 포함된다. 단일 도메인 항체는, 예를 들어, Wesolowski et al, Med Microbiol Immunol (2009) 198:157-174 에 기재되어 있다. 단일 도메인 가변 중쇄 항체의 제조 방법은, 예를 들어, 그 전체가 참조로서 본원에 포함된, WO2012152823 및 WO2012056000 에 기재되어 있다.
상기 단일 도메인 가변 중쇄 항체에는 경쇄가 결핍되고 또한 CH1-도메인이 결핍될 수 있다. 그러므로, 단일 도메인 가변 중쇄 항체의 항원-결합 부위는 오직 단일 도메인에 의해 형성된다.
본 발명의 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 단일 도메인 항체이다.
항체 외에, 표적 분자에 특이적으로 결합하는데 사용될 수 있는 기타 결합 단백질 또는 결합 도메인이 있다 (예를 들어, Binz, H.K., Amstutz, P. and Pluckthun, A., Nat. Biotechnol. 23, 1257-1268, 2005). 결합 단백질 또는 결합 도메인의 하나의 이러한 신규한 계열은 디자인된 반복 단백질 또는 디자인된 반복 도메인에 기반한다 (WO 2002/020565; Binz, H.K., Amstutz, P., Kohl, A., Stumpp, M.T., Briand, C, Forrer, P., Grutter, M.G., and Pluckthun, A., Nat. Biotechnol. 22, 575-582, 2004; Stumpp, M.T., Binz, H.K and Amstutz, P., Drug Discov. Today 13, 695-701, 2008).
안키린 (Ankyrin) 반복 단백질은 1987 년에 사카로마이세스 세레비지아에 (Saccharomyces cerevisiae), 드로소필라 멜라노가스테르 (Drosophila melanogaster) 및 카에노랍디티스 엘레간스 (Caenorhabditis elegans) 에서 4 개의 이러한 단백질 사이의 서열 비교를 통해 확인되었다. Breeden and Nasmyth 는 swi6p, cdcl0p, notch 및 lin-12 의 서열에서 대략 33 개의 잔기의 반복 단위의 복합 카피를 보고하였다 (Breeden and Nasmyth, 1987). 안키린 단백질 내의 상기 반복 단위의 24 카피의 연이은 발견이 상기 반복 단위의 명칭을 안키린 반복으로 명명하게 되었다 (Lux et al., 1990). 나중에, 상기 반복 단위가 상이한 유기체 및 바이러스의 수백 개의 단백질에서 확인되었다 (Bork, 1993; SMART database, Schultz et al., 2000). 상기 단백질은 핵, 세포질 또는 세포외 공간에 위치한다. 이것은 상기 단백질의 안키린 반복 도메인이 디술피드 가교와 독립적이고 따라서 환경의 산화 상태와 독립적이라는 사실과 일치한다. 단백질 당 반복 단위의 수는 2 개에서 20 개가 넘도록 다양하다 (SMART database, Schultz et al., 2000). 최소 수의 반복 단위가 안정한 폴딩된 도메인을 형성하기 위해 필요한 것으로 보인다 (Zhang and Peng, 2000). 한편, 또한 6 개의 반복 단위의 상한이 1 개의 폴딩된 도메인에 존재한다는 몇몇 증거가 있다 (Michaely and Bennet, 1993).
WO 2002/020565 는 어떻게 안키린 반복 단백질의 큰 라이브러리가 구조물을 이룰 수 있는지에 대한 방법과 이들의 일반적인 적용을 기술하고 있다. 상기 디자인된 반복 도메인은 반복 단백질의 모듈 특성을 이용하고 도메인의 소수성 코어를 차폐시킴으로써 디자인된 반복 도메인이 응집되는 것을 방지하기 위한 N-말단 및 C-말단 캡핑 모듈을 가지고 있다 (Forrer, P., Stumpp, M.T., Binz, H.K. and Pluckthun, A., FEBS letters 539, 2-6, 2003). WO 2012069655 는 디자인된 안키린 반복 도메인의 C- 또는 N-말단 캡핑 모듈 또는 C- 또는 N- 말단 캡핑 반복을 개선함으로써 최적화된 반복 단백질을 기술한다.
본 발명의 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 하나 이상의 안키린 반복 모티브를 포함하는 결합 단백질이다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 CMP 삼량체화 도메인에 융합된 2 개의 항원 결합 모이어티를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 제 1 항원 결합 모이어티가 N-말단 상의 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, 제 2 항원 결합 모이어티가 CMP 삼량체화 도메인의 C-말단에 융합되는 3 개의 융합 펩티드를 포함한다. 제 2 항원 결합 모이어티는 항원 또는 항체 단편일 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 제 2 항원 결합 모이어티는 Fab 분자, 크로스오버 Fab 분자, 단일 사슬 Fab 분자, Fv 분자, scFv 분자 및 단일 도메인 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체 단편이다. 하나의 구현예에서, 상기 제 1 항원 결합 모이어티는 항체 단편이고, 상기 제 2 항원 결합 모이어티는 항체 단편이다. 바람직하게는, 제 2 항원 결합 모이어티는 제 1 항원 결합 모이어티와는 상이한 항체 단편이다.
하나의 구현예에서 상기 제 1 항원 결합 모이어티는 Fab 분자이고, 상기 제 2 항원 결합 모이어티는 단일 사슬 Fv 분자이다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 제 1 항원에 대해 특이적으로 결합을 할 수 있는 Fab 분자 및 제 2 항원에 대해 특이적으로 결합을 할 수 있는 단일 사슬 Fv 분자를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다.
하나의 구현예에서 각각의 융합 폴리펩티드는 Fab 중쇄의 C-말단에서 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 Fab 분자, 및 이의 N-말단에서 CMP 삼량체화 도메인의 C-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 단일 사슬 Fv 분자를 포함한다. 따라서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 예를 들어 하기 구조: (VHCH1)-(CMP 삼량체화 도메인)- scFv 를 가질 수 있다. 항원 결합 도메인이 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되는 구현예에서, 융합 폴리펩티드는 예를 들어 하기 구조: (VHCH1)-링커-(CMP 삼량체화 도메인)- 링커- scFv 를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 오직 Fab 분자가 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, scFv 분자가 CMP 삼량체화 도메인에 직접 융합되거나, 또는 그 반대이다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 상기 기재된 바와 같은 3 개의 융합 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드의 중쇄 (VHCH1) 와 쌍을 이룬 3 개의 경쇄 (VLCL) 를 포함한다.
하나의 구현예에서 각각의 융합 폴리펩티드는 Fab 경쇄의 C-말단에서 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 Fab 분자, 및 이의 N-말단에서 CMP 삼량체화 도메인의 C-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 단일 사슬 Fv 분자를 포함한다. 따라서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 예를 들어 하기 구조: (VLCL)- (CMP 삼량체화 도메인)- scFv 를 가질 수 있다. 항원 결합 도메인이 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되는 구현예에서, 융합 폴리펩티드는 예를 들어 하기 구조: (VLCL)-링커- (CMP 삼량체화 도메인)-링커- scFv 를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 오직 Fab 분자가 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, scFv 분자가 CMP 삼량체화 도메인에 직접 융합되거나, 또는 그 반대이다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 상기 기재된 바와 같은 3 개의 융합 폴리펩티드 및 융합 폴리펩티드의 경쇄 (VLCL) 와 쌍을 이룬 3 개의 중쇄 (VHCH1) 를 포함한다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 제 1 항원에 대해 특이적으로 결합을 할 수 있는 Fab 분자 및 제 2 항원에 대해 특이적으로 결합을 할 수 있는 crossFab 분자를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다.
하나의 구현예에서 각각의 융합 폴리펩티드는 Fab 중쇄의 C-말단에서 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 Fab 분자, 및 CMP 삼량체화 도메인의 C-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 crossFab 분자를 포함한다.
따라서 3 개의 융합 폴리펩티드 각각은 예를 들어 하기 구조: (VHCH1)-(CMP 삼량체화 도메인)- (VLCH1) 또는 (VHCH1)-(CMP 삼량체화 도메인)- (CLVH) 를 가질 수 있다. 항원 결합 도메인이 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되는 구현예에서, 융합 폴리펩티드는 예를 들어 하기 구조: (VHCH1)-링커-(CMP 삼량체화 도메인)- 링커-(VLCH1) 또는 (VHCH1)-링커-(CMP 삼량체화 도메인)- 링커-(CLVH) 를 가질 수 있다. 다른 구현예에서 오직 Fab 분자가 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, 크로스-Fab 분자가 CMP 삼량체화 도메인에 직접 융합되거나, 또는 그 반대이다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 상기 기재된 바와 같은 3 개의 융합 폴리펩티드, 융합 폴리펩티드의 중쇄 (VHCH1) 와 쌍을 이룬 3 개의 경쇄 (VLCL) 및 융합 폴리펩티드의 Crossfab 부분과 쌍을 이룬 3 개의 (CLVH) 또는 (VHCH1) 사슬을 포함한다.
하나의 구현예에서 융합 폴리펩티드는 각각 Fab 경쇄의 C-말단에서 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합된 Fab 분자, 및 CMP 삼량체화 도메인의 C-말단에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합된 크로스-Fab 분자를 포함한다. 따라서 3 개의 융합 폴리펩티드는 각각 예를 들어 하기 구조: (VLCL)- (CMP 삼량체화 도메인)- (VLCH1) 또는 (VLCL)- (CMP 삼량체화 도메인)- (VHCL) 를 가질 수 있다. 항원 결합 도메인이 CMP 삼량체화 도메인에 펩티드 링커를 통해 융합되는 구현예에서, 융합 폴리펩티드는 예를 들어 하기 구조: (VLCL)-링커- (CMP 삼량체화 도메인)-링커- (VLCH1) 또는 (VLCL)- 링커-(CMP 삼량체화 도메인)- 링커-(VHCL) 를 가질 수 있다. 다른 구현예에서 오직 Fab 분자가 펩티드 링커를 통해 CMP 삼량체화 도메인에 융합되고, 크로스-Fab 분자가 CMP 삼량체화 도메인에 직접 융합되거나, 또는 그 반대이다. 하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 상기 기재된 바와 같은 3 개의 융합 폴리펩티드, 융합 폴리펩티드의 경쇄 (VLCL) 와 쌍을 이룬 3 개의 중쇄 (VHCH1) 및 융합 폴리펩티드의 Crossfab 부분과 쌍을 이룬 3 개의 (CLVH) 또는 (VHCH1) 사슬을 포함한다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 SEQ ID NO.: 4 및 SEQ ID NO.: 9 의 서열을 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 SEQ ID NO.: 5, SEQ ID NO.: 9 및 SEQ ID No.: 10 의 서열을 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 SEQ ID NO.: 6 및 SEQ ID No.: 9 의 서열을 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다.
하나의 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자는 SEQ ID NO.: 19 및 SEQ ID No.: 20 의 서열을 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함한다.
재조합 방법
본 발명의 삼량체성 2-특이적 항원 결합 분자는 예를 들어, 고체-상태 펩티드 합성 (예를 들어, 메리필드 (Merrifield) 고체상 합성) 또는 재조합 제조에 의해 수득될 수 있다. 재조합 제조의 경우, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 삼량체성 항원 결합 분자 (단편) 를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드가 단리되고 숙주 세포에서의 추가의 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터 내로 삽입된다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 통상의 절차를 사용하여 쉽게 단리되고 서열분석될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 중 하나 이상을 포함하는 벡터, 바람직하게는 발현 벡터가 제공된다. 당업자에게 잘 공지된 방법이 적합한 전사/번역 조절 신호와 함께 삼량체성 항원 결합 분자 (단편) 의 코딩 서열을 함유하는 발현 벡터의 구조물을 제작하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법에는 시험관 내 재조합 DNA 기술, 합성 기술 및 생체 내 재조합/유전적 재조합이 포함된다. 예를 들어, 문헌 Maniatis et al., MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (1989); 및 Ausubel et al., CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y (1989) 에 기재된 기술을 참조한다. 발현 벡터는 플라스미드, 바이러스의 일부일 수 있거나, 또한 핵산 단편일 수 있다. 발현 벡터는 삼량체성 항원 결합 분자 (단편) 를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 (즉, 코딩 영역) 가 프로모터 및/또는 기타 전사 또는 번역 조절 요소와 작동가능하게 연합하여 클로닝되는 발현 카세트를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "코딩 영역" 은 아미노산으로 번역되는 코돈으로 이루어지는 핵산의 일부이다. 비록 "중지 코돈" (TAG, TGA, 또는 TAA) 은 아미노산으로 번역되지 않지만, 이것은 코딩 영역의 일부로 고려될 수 있으나 (존재하는 경우), 임의의 측면 서열, 예컨대 프로모터, 리보솜 결합 부위, 전사 터미네이터, 인트론, 5' 및 3' 미번역된 영역 등은, 코딩 영역의 일부가 아니다. 2 개 이상의 코딩 영역이 단일 폴리뉴클레오티드 구조물 내에, 예를 들어, 단일 벡터 상에, 또는 별도의 폴리뉴클레오티드 구조물 내에, 예를 들어, 별도의 (상이한) 벡터 상에 존재할 수 있다. 게다가, 임의의 벡터는 단일 코딩 영역을 함유할 수 있고, 또는 2 개 이상의 코딩 영역을 포함할 수 있고, 예를 들어, 본 발명의 벡터는 단백질 가수분해 분할을 통해 최종 단백질로 후-번역적으로 또는 동시-번역적으로 분리되는 하나 이상의 폴리펩티드를 인코딩할 수 있다. 또한, 본 발명의 벡터, 폴리뉴클레오티드, 또는 핵산은 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자 (단편) 를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 또는 이의 변형 또는 유도체에 융합되거나 비융합된, 이종 코딩 영역을 인코딩할 수 있다. 이종 코딩 영역에는 제한 없이 전문화된 요소 또는 모티프, 예컨대 분비 신호 펩티드 또는 이종 기능성 도메인이 포함된다. 작동가능한 연합은 유전자 생성물, 예를 들어, 폴리펩티드에 대한 코딩 영역이 하나 이상의 조절 서열과, 유전자 생성물의 발현을 조절 서열(들) 의 영향 또는 조절 하에 두는 식으로 연합되는 경우이다. 2 개의 DNA 단편 (예컨대 폴리펩티드 코딩 영역 및 이와 연합된 프로모터) 은, 프로모터 기능의 유도가 원하는 유전자 생성물을 인코딩하는 mRNA 의 전사를 야기하는 경우 및 2 개의 DNA 단편 사이의 연결 특성이 유전자 생성물의 발현을 지시하는 발현 조절 서열의 능력에 간섭하지 않거나 전사하고자 할 DNA 주형의 능력에 간섭하지 않는 경우, "작동가능하게 연합된다". 따라서, 프로모터 영역은 프로모터가 해당 핵산의 전사에 영향을 줄 수 있다면 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산과 작동가능하게 연합될 수 있을 것이다. 프로모터는 오직 미리 결정된 세포에서 DNA 의 실질적인 전사를 지시하는 세포-특이적 프로모터일 수 있다. 프로모터 외의 다른 전사 조절 요소, 예를 들어, 인핸서, 오퍼레이터, 리프레서 및 전사 종결 신호는 세포-특이적 전사를 지시하기 위해 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연합될 수 있다. 적합한 프로모터 및 다른 전사 조절 영역은 본원에 기재된다. 다양한 전사 조절 영역이 당업자에게 공지되어 있다. 여기에는 제한 없이, 척추동물 세포에서 기능하는 전사 조절 영역, 예컨대, 사이토메갈로바이러스 (예를 들어, 즉시 초기 프로모터, 인트론-A 와 함께), 원숭이 (simian) 바이러스 40 (예를 들어, 초기 프로모터), 및 레트로바이러스 (예를 들어, 라우스 육종 바이러스 (Rous sarcoma virus)) 로부터의 프로모터 및 인핸서 분절이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 다른 전사 조절 영역에는 액틴, 열 쇼크 단백질, 소 성장 호르몬 및 토끼 α-글로빈과 같은 척추동물 유전자로부터 유래된 것들 뿐 아니라, 진핵 세포에서 유전자 발현을 조절할 수 있는 다른 서열이 포함된다. 부가적인 적합한 전사 조절 영역에는 조직-특이적 프로모터 및 인핸서 뿐 아니라 유도성 프로모터 (예를 들어, 테트라사이클린 유도성 프로모터) 가 포함된다. 유사하게는, 다양한 번역 조절 요소가 당업자에게 공지되어 있다. 여기에는 리보솜 결합 부위, 번역 개시 및 종결 코돈, 및 바이러스 시스템으로부터 유도된 요소 (특히 내부 리보솜 유입 부위, 또는 IRES, 또한 CITE 서열로서 불림) 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 발현 카세트는 또한 다른 특징, 예컨대 복제 기원, 및/또는 염색체 통합 요소, 예컨대 레트로바이러스 긴 말단 반복 (LTR), 또는 아데노-연합 바이러스 (AAV) 역립 말단 반복 (ITR) 을 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 핵산 코딩 영역은 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩된 폴리펩티드의 분비를 지시하는, 분비 또는 신호 펩티드를 인코딩하는 부가적인 코딩 영역과 연합될 수 있다. 예를 들어, 삼량체성 항원 결합 분자의 분비가 요망되는 경우, 신호 서열을 인코딩하는 DNA 는 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 인코딩하는 핵산의 업스트림에 위치할 수 있다. 신호 가설에 따르면, 포유류 세포에 의해 분비되는 단백질은 조면 소포체를 가로질러 성장하는 단백질 사슬의 배출이 일단 개시되면 성숙 단백질로부터 분할되는 신호 펩티드 또는 분비 선도 서열을 갖는다. 당업자는 척추동물 세포에 의해 분비되는 폴리펩티드가 일반적으로, 번역된 폴리펩티드로부터 분할되어 폴리펩티드의 분비된 또는 "성숙" 형태를 생성하게 되는 폴리펩티드의 N-말단에 융합된 신호 펩티드를 갖는다는 것을 인식하고 있다. 특정 구현예에서, 고유의 신호 펩티드, 예를 들어, 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄 신호 펩티드가 사용되거나, 또는 이와 작동가능하게 연합된 폴리펩티드의 분비를 지정하는 능력을 보유하는 서열의 기능적 유도체가 사용된다. 대안적으로는, 이종 포유류 신호 펩티드, 또는 이의 기능적 유도체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 야생형 선도 서열은 인간 조직 플라스미노겐 활성화제 (TPA) 또는 마우스 β-글루쿠로니다아제의 선도 서열로 치환될 수 있다.
나중의 정제를 용이하게 하기 위해 (예를 들어, 히스티딘 태그) 또는 삼량체성 항원 결합 분자를 표지하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있는 짧은 단백질 서열을 인코딩하는 DNA 가 폴리뉴클레오티드를 인코딩하는 삼량체성 항원 결합 분자 (단편) 내에 또는 이의 말단에 포함될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 특정 구현예에서 본 발명의 하나 이상의 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 폴리뉴클레오티드 및 벡터 각각과 관련하여 본원에 기재된, 임의의 특징을 단독으로 또는 조합으로 도입할 수 있다. 하나의 이러한 구현예에서 숙주 세포는 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 (이의 일부) 를 포함하는 벡터를 포함한다 (예를 들어, 이것으로 형질전환되거나 트랜스펙션되었다). 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "숙주 세포" 는 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자 또는 이의 단편을 생성하기 위해 조작될 수 있는 임의의 종류의 세포 시스템을 말한다. 삼량체성 항원 결합 분자의 발현을 복제하고 지지하는데 적합한 숙주 세포가 당업계에 잘 공지되어 있다. 이러한 세포는 특정한 발현 벡터로 적합하게 트랜스펙션 또는 형질도입될 수 있고, 다량의 벡터 함유 세포가 임상적 적용을 위해 충분한 양의 삼량체성 항원 결합 분자를 수득하기 위해 대규모 발효조에 시딩하도록 성장될 수 있다. 적합한 숙주 세포에는 원핵세포 미생물, 예컨대 E. 콜라이, 또는 다양한 진핵 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 세포 (CHO), 곤충 세포 등이 포함된다. 예를 들어, 폴리펩티드는 특히 글리코실화가 필요하지 않은 경우 박테리아에서 제조될 수 있다. 발현 후, 폴리펩티드는 가용성 분획 내의 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있고 추가로 정제될 수 있다. 원핵생물 외에, 진핵세포 미생물, 예컨대 사상 진균 또는 효모는, 그의 글리코실화 경로가 "인간화" 되어, 부분적인 또는 완전한 인간 글리코실화 패턴을 가진 폴리펩티드의 제조를 산출하는 진균 및 효모 균주를 포함하여, 폴리펩티드-인코딩 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 문헌 Gerngross, Nat Biotech 22, 1409-1414 (2004), 및 Li et al., Nat Biotech 24, 210-215 (2006) 을 참조한다. (글리코실화된) 폴리펩티드의 발현을 위해 적합한 숙주 세포는 또한 다세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물) 로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예에는 식물 및 곤충 세포가 포함된다. 특히 스포돕테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포의 트랜스펙션을 위해 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는 다양한 배큘로바이러스 균주가 확인되었다. 식물 세포 배양물이 또한 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들어, US Patent Nos. 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429 (유전자도입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIES™ 기술을 설명함) 를 참조한다. 척추동물 세포가 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 현탁액으로 성장하기 위해 적응되는 포유류 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 예는 SV40 (COS-7) 에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 주; 인간 배아 신장 수 (예를 들어, 문헌 Graham et al., J Gen Virol 36, 59 (1977) 에 기재되는 293 또는 293T 세포), 아기 햄스터 신장 세포 (BHK), 마우스 세르톨리 세포 (예를 들어, 문헌 Mather, Biol Reprod 23, 243-251 (1980) 에 기재되는 TM4 세포), 원숭이 신장 세포 (CV1), 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76), 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA), 개 신장 세포 (MDCK), 버팔로 래트 간 세포 (BRL 3A), 인간 폐 세포 (W138), 인간 간 세포 (Hep G2), 마우스 유선 종양 세포 (MMT 060562), TRI 세포 (예를 들어, 문헌 Mather et al., Annals N.Y. Acad Sci 383, 44-68 (1982) 에 기재됨), MRC 5 세포, 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유류 숙주 세포 주에는 dhfr- CHO 세포를 포함하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub et al., Proc Natl Acad Sci USA 77, 4216 (1980)); 및 골수종 세포 주, 예컨대 YO, NS0, P3X63 및 Sp2/0 이 포함된다. 단백질 생성에 적합한 특정한 포유류 숙주 세포 주의 리뷰를 위해서는, 예를 들어, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003) 를 참조한다. 숙주 세포에는 배양된 세포, 예를 들어, 포유류 배양된 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 박테리아 세포 및 식물 세포, 몇개 없긴 하지만 또한 유전자도입 동물, 유전자도입 식물 또는 배양된 식물 또는 동물 조직 내에 포함되는 세포가 포함된다. 하나의 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 바람직하게는 포유류 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 인간 배아 신장 (HEK) 세포 또는 림프구 세포 (예를 들어, Y0, NS0, Sp20 세포) 이다.
상기 시스템에서 외부 유전자를 발현하기 위한 표준 기술은 당업계에 알려져 있다. 항체와 같은 항원 결합 도메인의 중쇄 또는 경쇄를 포함하는 폴리펩티드를 발현하는 세포는 발현된 생성물이 중쇄 및 경쇄를 모두 갖는 항체인 식으로 항체 사슬의 나머지를 발현하도록 조작될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은 삼량체성 항원 결합 분자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포를 삼량체성 항원 결합 분자의 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계, 및 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지) 로부터 삼량체성 항원 결합 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 삼량체성 항원 결합 분자의 제조 방법이 제공된다.
삼량체성 항원 결합 분자의 성분들은 유전적으로 서로 융합된다. 삼량체성 항원 결합 분자는 이의 성분들이 서로에 대해 직접적으로 또는 링커 서열을 통해 간접적으로 융합되는 방식으로 디자인될 수 있다. 링커의 조성 및 길이는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 측정될 수 있고, 효능에 대해 시험될 수 있다. 삼량체성 항원 결합 분자의 상이한 성분 사이의 링커 서열의 예는 본원에 제공된 서열에서 발견된다. 부가적인 서열은 또한 원하는 경우 융합의 개별적인 성분을 분리하기 위한 분할 위치 (예를 들어, 엔도펩티다아제 인지 서열) 를 도입하기 위해 포함될 수 있다.
특정 구현예에서 삼량체성 항원 결합 분자의 하나 이상의 항원 결합 모이어티는 항원 결정소를 결합할 수 있는 항체 가변 영역을 적어도 포함한다. 가변 영역은 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생하는 항체 및 이의 단편의 일부를 형성하고 이들로부터 유도될 수 있다. 폴리클로날 항체 및 모노클로날 항체의 제조 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 Harlow and Lane, "Antibodies, a laboratory manual", Cold Spring Harbor Laboratory, 1988 참조). 비-자연적으로 발생하는 항체는 고체 상-펩티드 합성을 사용하여 구조물을 제작할 수 있고, 재조합적으로 생성될 수 있거나 (예를 들어, U.S. patent No. 4,186,567 에 기재되는 바와 같음) 또는 예를 들어, 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함하는 조합적 라이브러리를 스크리닝함으로써 수득될 수 있다 (예를 들어, U.S. Patent. No. 5,969,108, McCafferty 참조).
임의의 동물 종의 항체, 항체 단편, 항원 결합 도메인 또는 가변 영역이 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자에 사용될 수 있다. 본 발명에서 유용한 비-제한적인 항체, 항체 단편, 항원 결합 도메인 또는 가변 영역은 쥣과, 영장류, 또는 인간 기원의 것일 수 있다. 삼량체성 항원 결합 분자가 인간 용도를 위해 의도되는 경우에는, 항체의 불변 영역이 인간으로부터 유래될 때 항체의 키메라 형태가 사용될 수 있다. 항체의 인간화된 또는 완전히 인간 형태가 또한 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들어, U.S. Patent No. 5,565,332, Winter 참조). 인간화는 제한 없이, (a) 비-인간 (예를 들어, 기증자 항체) CDR 을 인간 (예를 들어, 수여자 항체) 프레임워크 및 불변 영역 상에 결정적인 프레임워크 잔기 (예를 들어, 양호한 항원 결합 친화력 또는 항체 기능을 유지하기 위해 중요한 것들) 의 보유와 함께 또는 보유 없이, 그래프트하는 것, (b) 오로지 비-인간 특이성-결정 영역 (SDR 또는 a-CDR; 항체-항원 상호작용에 중요한 잔기) 만을 인간 프레임워크 및 불변 영역 상에 그래프트하는 것, 또는 (c) 전체 비-인간 가변 도메인을 이식하는 것, 그러나 표면 잔기의 대체에 의한 인간-유사 분비와 함께 이들을 "클로킹 (cloaking) 하는 것" 을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 인간화된 항체 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 문헌 Almagro and Fransson, Front Biosci 13, 1619-1633 (2008) 에서 리뷰되고, 예를 들어, 문헌 Riechmann et al., Nature 332, 323-329 (1988); Queen et al., Proc Natl Acad Sci USA 86, 10029-10033 (1989); US Patent Nos. 5,821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Jones et al., Nature 321, 522-525 (1986); Morrison et al., Proc Natl Acad Sci 81, 6851-6855 (1984); Morrison and Oi, Adv Immunol 44, 65-92 (1988); Verhoeyen et al., Science 239, 1534-1536 (1988); Padlan, Molec Immun 31(3), 169-217 (1994); Kashmiri et al., Methods 36, 25-34 (2005) (SDR (a-CDR) 그래프팅을 기재함); Padlan, Mol Immunol 28, 489-498 (1991) ("표면재처리 (resurfacing)" 를 기재함); Dall'Acqua et al., Methods 36, 43-60 (2005) ("FR 셔플링" 을 기재함); 및 Osbourn et al., Methods 36, 61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br J Cancer 83, 252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "가이드 선택" 접근법을 기재함) 에서 추가로 기재되어 있다. 인간 항체 및 인간 가변 영역은 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 문헌 van Dijk and van de Winkel, Curr Opin Pharmacol 5, 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr Opin Immunol 20, 450-459 (2008) 에 기재되어 있다. 인간 가변 영역은 하이브리도마 방법에 의해 제조된 인간 모노클로날 항체의 일부를 형성하거나 이로부터 유도될 수 있다 (예를 들어, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987) 참조). 인간 항체 및 인간 가변 영역은 또한 항원 접종에 대해 반응하여 인간 가변 영역을 가진 미손상 인간 항체 또는 미손상 항체를 생성하도록 개질된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어 Lonberg, Nat Biotech 23, 1117-1125 (2005) 참조). 인간 항체 및 인간 가변 영역은 또한 인간-유도 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 영역 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다 (예를 들어, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178, 1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001); 및 McCafferty et al., Nature 348, 552-554; Clackson et al., Nature 352, 624-628 (1991) 참조). 파지는 전형적으로, 단일-사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명에 유용한 항원 결합 모이어티는 예를 들어, 그 전체 내용이 본원에 참조로서 인용되는 U.S. Pat. Appl. Publ. No. 2004/0132066 에 기재된 방법에 따라 향상된 결합 친화력을 갖도록 조작된다. 특이적 항원 결정소에 결합하는 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 능력은 효소-연결 면역흡착 어세이 (ELISA) 또는 당업자에게 친숙한 다른 기술, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 기술 (BIACORE T100 시스템에서 분석됨) (Liljeblad, et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)), 및 종래의 결합 어세이 (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)) 를 통해 측정될 수 있다. 경쟁 어세이는 특정 항원에 대한 결합을 위해 참조 항체와 경쟁하는 항체, 항체 단편, 항원 결합 도메인 또는 가변 도메인, 예를 들어, CD3 에 대한 결합을 위해 V9 항체와 경쟁하는 항체를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 경쟁 항체는 참조 항체에 의해 결합된 동일한 에피토프 (예를 들어, 선형 또는 형태적 에피토프) 에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프의 맵핑을 위한 상세한 예시적인 방법은 문헌 Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ) 에서 제공된다. 예시적인 경쟁 어세이에서, 고정화된 항원 (예를 들어, CD3) 을 항원에 결합하는 제 1 표지된 항체 (예를 들어, V9 항체) 및 항원에 대한 결합을 위해 제 1 항체와 경쟁하는 이의 능력에 대해 시험되는 제 2 미표지된 항체를 포함하는 용액에서 인큐베이션한다. 제 2 항체는 하이브리도마 상청액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정화된 항원을 제 1 표지된 항체를 포함하지만 제 2 미표지된 항체를 포함하지 않는 용액에서 인큐베이션한다. 제 1 항체의 항원에 대한 결합에 관대한 조건 하에서의 인큐베이션 후, 과도한 미결합된 항체를 제거하고, 고정화된 항원과 연합된 표지의 양을 측정한다. 고정화된 항원과 연합된 표지의 양이 대조군 샘플에 비해 시험 샘플에서 실질적으로 감소된 경우, 제 2 항체가 항원에 대한 결합을 위해 제 1 항체와 경쟁하는 것으로 나타낸다. 문헌 Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY) 를 참조한다.
본원에 기재되는 바와 같이 제조된 T 세포 활성화 2-특이적 항원 결합 분자는 고성능 액체 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 젤 전기영동, 친화성 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 등과 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 정제될 수 있다. 특정 단백질을 정제하는데 사용되는 실제 조건은 부분적으로, 네트 전하, 소수성, 친수성 등과 같은 인자에 따라 달라질 것이며, 당업자에게 명백할 것이다. 친화성 크로마토그래피 정제를 위해 항체, 리간드, 수용체 또는 항원은 삼량체성 항원 결합 분자가 결합하는 것이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 친화성 크로마토그래피 정제를 위해, 단백질 A 또는 단백질 G 가 있는 매트릭스가 사용될 수 있다. 순차적인 단백질 A 또는 G 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피가 실시예에서 기재되는 바와 같이 본질적으로 삼량체성 항원 결합 분자를 단리하기 위해 사용될 수 있다. 삼량체성 항원 결합 분자의 순도는 젤 전기영동, 고압 액체 크로마토그래피, 등을 포함하여 다양한 잘 공지된 분석 방법 중 임의의 것에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 실시예에 기재되는 바와 같이 발현된 중쇄 융합 단백질은 SDS-PAGE 를 환원시킴으로써 입증된 바와 같이 미손상되고 적합하게 어셈블리된 것으로 제시되었다. 3 개의 밴드가 대략 Mr 25,000, Mr 50,000 및 Mr 75,000 에서 분해되며, 삼량체성 항원 결합 분자 경쇄, 중쇄 및 중쇄/경쇄 융합 단백질의 예상되는 분자량에 상응한다.
어세이
본원에 제공되는 T 세포 활성화 2-특이적 항원 결합 분자는 당업계에 공지된 다양한 어세이에 의해 이들의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인되고, 스크리닝되고, 또는 특징분석될 수 있다.
친화성 어세이
Fc 수용체 또는 표적 항원에 대한 삼량체성 항원 결합 분자의 친화성은 BIAcore 기기 (GE Healthcare) 와 같은 표준 계측장치를 사용하는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 에 의해 실시예에서 언급되는 방법에 따라 측정될 수 있고, 수용체 또는 표적 단백질은 예컨대 재조합 발현에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로는, 상이한 수용체 또는 표적 항원에 대한 삼량체성 항원 결합 분자의 결합은 특정 수용체 또는 표적 항원을 발현하는 세포 주를 사용하여, 예를 들어, 유세포분석 (FACS) 에 의해 평가될 수 있다. 결합 친화력 측정을 위한 구체적인 설명 및 예시적 구현예가 이어지며 하기 실시예에서 설명된다.
하나의 구현예에 따르면, KD 는 25℃ 에서 BIACORE® T100 기계 (GE Healthcare) 를 사용하는 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된다.
Fc-부분과 Fc 수용체 사이의 상호작용을 분석하기 위해, His-태그된 재조합 Fc-수용체를 CM5 칩 상에 고정화된 항-Penta His 항체 (Qiagen) 에 의해 포획하고, 2-특이적 구조물을 분석물로서 사용한다. 간략하게는, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, GE Healthcare) 을 공급처의 지침에 따라 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 로 활성화시킨다. 항 Penta-His 항체를 10 mM 나트륨 아세테이트 (pH 5.0) 를 이용해, 주사 전에 커플링된 단백질의 대략 6500 반응 단위 (Response Unit: RU) 를 달성하기 위해 5 μl/min 의 유속에서 40 μg/ml 로 희석한다. 리간드의 주사 후, 1 M 에탄올아민을 주사하여 미반응된 그룹을 차단한다. 이어서 Fc-수용체를 60 초 동안 4 또는 10 nM 에서 포획하였다. 동역학 측정을 위해, 2-특이적 구조물의 4 배 연속 희석 (500 nM 및 4000 nM 의 범위) 을 HBS-EP (GE Healthcare, 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05 % 계면활성제 P20, pH 7.4) 내에 25 ℃ 에서 30 μl/min 의 유속으로 120 초 동안 주사한다.
표적 항원에 대한 친화성을 측정하기 위해, 2-특이적 구조물을 항 Penta-His 항체에 대해 기재된 바와 같이 활성화된 CM5-센서 칩 표면 상에 고정화된 항 인간 Fab 특이적 항체 (GE Healthcare) 에 의해 포획한다. 커플링된 단백질의 최종 양은 대략 12000 RU 이다. 2-특이적 구조물을 90 초 동안 300 nM 에서 포획하였다. 표적 항원을 30 μl/min 의 유속으로 250 내지 1000 nM 의 농도 범위에서 180 초 동안 유세포를 통과시킨다. 해리를 180 초 동안 모니터링한다.
벌크 굴절률 차이를 참조 유세포에 대해 수득된 반응을 뺌으로써 정정한다. Langmuir 결합 등온선의 비-선형 곡선 피팅에 의해 해리 상수 KD 를 유도하기 위해 정상 상태 반응을 사용하였다. 연합 속도 (kon) 및 해리 속도 (koff) 는 연합 및 해리 센서그램을 동시에 피팅함으로써 단순한 1-대-1 Langmuir 결합 모델 (BIACORE® T100 Evaluation Software version 1.1.1) 을 사용하여 계산한다. 평형 해리 상수 (KD) 는 koff/kon 비로서 계산된다. 예를 들어, 문헌, Chen et al., J Mol Biol 293, 865-881 (1999) 를 참조한다.
활성 어세이
본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 생물학적 활성을 실시예에 기재되는 바와 같은 다양한 어세이에 의해 측정할 수 있다. 생물학적 활성은 예를 들어 표적 세포 예컨대 종양 세포의 용해의 유도, 및 종양 퇴행 및/또는 생존 개선의 유도를 포함할 수 있다.
조성물, 제형 및 투여 경로
추가의 양상에서, 본 발명은 예를 들어, 하기 치료 방법 중 임의의 것에서 사용하기 위한 본원에 제공된 삼량체성 항원 결합 분자 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 삼량체성 항원 결합 분자 중 임의의 것 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또다른 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 제공된 삼량체성 항원 결합 분자 중 임의의 것 및 예를 들어, 하기 기재되는 것과 같은 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함한다.
추가로 제공되는 것은, (a) 본 발명에 따른 삼량체성 항원 결합 분자를 수득하는 단계, 및 (b) 삼량체성 항원 결합 분자를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화하는 단계로서, 이에 의해 삼량체성 항원 결합 분자의 제제가 생체 내 투여를 위해 제형화되는 단계를 포함하는, 생체 내 투여에 적합한 형태로 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 제조하는 방법이다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체에 용해된 또는 분산된 치료학적 유효량의 하나 이상의 삼량체성 항원 결합 분자를 포함한다. 구절 "약학적 또는 약물학적으로 허용가능한" 은 사용되는 투여량 및 농도에서 수여자에게 일반적으로 무-독성인, 즉, 동물, 예컨대 적합한 경우 예를 들어, 인간에게 투여되는 경우 부작용, 알러지 반응 또는 다른 원치 않는 반응을 생성하지 않는 분자 실체 및 조성물을 말한다. 하나 이상의 삼량체성 항원 결합 분자 및 임의로 부가적인 활성 성분을 함유하는 약학 조성물의 제제는 본원에 참조로서 인용되는 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990 에 상세화된 바와 같이 본 설명의 견지에서 당업자에게 잘 공지될 것이다. 게다가, 동물 (예를 들어, 인간) 투여의 경우, 제제는 미국 Biological Standards 의 FDA Office 또는 다른 국가에서의 해당 관청에 의해 요구되는 멸균성, 발열성, 일반적인 안정성 및 순도 표준을 충족해야만 하는 것이 이해될 것이다. 바람직한 조성물은 동결건조된 제형 또는 수용액이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 임의의 및 모든 용매, 완충제, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 방부제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장성제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 항산화제, 단백질, 약물, 약물 안정화제, 중합체, 젤, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 예컨대 당업자에게 잘 공지될 것인 재료 및 이의 조합을 포함한다 (예를 들어, 본원에 참조로서 인용되는 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329 를 참조함). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 부적합한 경우를 제외하고는, 치료적 또는 약학 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
조성물은 이것이 고체, 액체 또는 에어로졸 형태로 투여되어야 하는지의 여부, 그리고 주사와 같은 투여 경로를 위해 멸균되어야할 필요가 있는지의 여부에 따라 상이한 유형의 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자 (및 임의의 부가적인 치료제) 는 정맥내, 피부내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 비장내, 신장내, 늑막내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 종양내, 근육내, 복막내, 피하, 결막하, 소낭내, 점막으로, 심막내, 배꼽내, 안구내, 경구로, 국소로, 흡입 (예를 들어, 에어로졸 흡입) 에 의해, 주사, 주입, 연속 주입, 표적 세포에 직접 담궈지는 국소화된 관류, 카테터를 통해, 세척을 통해, 크림으로, 지질 조성물 (예를 들어, 리포좀) 로, 또는 당업자에게 공지되었을 다른 방법 또는 상기 방법의 임의의 조합 (예를 들어, 본원에 참조로서 인용되는 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990 참조) 에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여, 특히 정맥내 주사가 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자와 같은 폴리펩티드 분자의 투여에 가장 통상적으로 사용된다.
비경구 조성물은 주사, 예를 들어, 피하, 피부내, 병변내, 정맥내, 동맥내 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 디자인된 것들이 포함된다. 주사의 경우, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 수용액에서, 바람직하게는 행크 (Hank) 용액, 링거 (Ringer) 용액, 또는 생리학적 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 부합하는 완충액에서 제형화될 수 있다. 용액은 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 삼량체성 항원 결합 분자는 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 멸균 주사용수는 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 필요한 대로, 하기에 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적합한 용매 내에 필요한 양으로 도입함으로써 제조한다. 멸균은 예를 들어, 멸균 여과 멤브레인을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질 및/또는 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사용수, 현탁액 또는 에멀전의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 미리 멸균-여과된 액체 매질로부터 활성 성분과 임의의 부가적인 원하는 성분의 분말을 산출하는 진공-건조 또는 동결-건조 기술이다. 액체 매질은 필요한 경우 적합하게 완충되어야만 하고, 액체 희석액을 먼저 충분한 식염 또는 글루코오스와 함께 주사 전에 등장성이 되도록 만든다. 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야만 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 내독소 오염이 예를 들어, 0.5 ng/mg 단백질 미만의 안전한 수준에서 최소로 유지되어야만 하는 것으로 인식될 것이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체에는, 제한 없이 하기 성분들을 포함한다: 완충제, 예컨대 인산염, 시트레이트, 및 기타 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레솔); 저 분자량 (약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코오스, 만노오스, 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 화합물, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 덱스트란, 등을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제 또는 적합한 안정화제를 함유할 수 있다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적합하게 유성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방 산 에스테르, 예컨대 에틸 클리트 (cleats) 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀이 포함된다.
활성 성분은 제조된 마이크로캡슐 내에, 예를 들어, 코아세르베이션 (coacervation) 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해, 예를 들어, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 각각, 콜로이드 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 마이크로에멀전 내에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed. Mack Printing Company, 1990) 에 기재되어 있다. 서방성 제제가 제조될 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예에는 폴리펩티드를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 특정 구현예에서, 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴 또는 이의 조합의 조성물에서의 사용에 의해 야기될 수 있다.
이전에 기재된 조성물 외에, 삼량체성 항원 결합 분자는 또한 저장소 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용하는 제형은 이식 (예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 삼량체성 항원 결합 분자는 적합한 중합체성 또는 소수성 재료 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성인 유도체로서, 예를 들어, 난용성인 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 포함하는 약학 조성물은 통상의 혼합, 용해, 에멀전화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 단백질의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하는 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다.
삼량체성 항원 결합 분자는 유리 산 또는 염기, 중성 또는 염 형태로 조성물로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 유리 산 또는 염기의 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 염이다. 여기에는 산 부가 염, 예를 들어 단백질성 조성물의 유리 아미노 기와 함께 형성되는 것들, 또는 무기 산, 예컨대 예를 들어, 염산 또는 인산, 또는 예컨대 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산 또는 만델산과 함께 형성되는 것들이 포함된다. 유리 카르복실 기와 함께 형성되는 염은 또한 무기 염기, 예컨대 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 히드록시드; 또는 예컨대 유기 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘 또는 프로카인으로부터 유도될 수 있다. 약학적 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성 및 기타 양성자성 용매에서 더욱 수용성인 경향이 있다.
치료 방법 및 조성물
본원에 제공되는 삼량체성 항원 결합 분자 중 임의의 것이 치료 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 예를 들어, 암의 치료에서, 면역치료제로서 사용될 수 있다.
치료 방법에서 사용하기 위해, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 양호한 의료적 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 투약되고 투여될 것이다. 본 문맥에서 고려되는 인자에는 치료할 특정 질환, 치료할 특정 포유류, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 요인, 작용제 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자가 포함된다.
하나의 양상에서, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자가 제공된다. 추가의 양상에서, 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자가 제공된다. 특정 구현예에서, 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자가 제공된다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개인에서 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 삼량체성 항원 결합 분자를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 개인에게 치료학적 유효량의 삼량체성 항원 결합 분자를 투여하는 것을 포함하는 질환이 있는 개인의 치료 방법에서 사용하기 위한 삼량체성 항원 결합 분자를 제공한다. 특정 구현예에서 치료하고자 하는 질환은 증식성 장애이다. 특정 구현예에서 질환은 암이다. 특정 구현예에서 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 부가적인 치료제, 예를 들어, 치료하고자 하는 질환이 암인 경우 항-암제를 개인에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 표적 세포, 특히 종양 세포의 용해의 유도에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 삼량체성 항원 결합 분자를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 표적 세포의 용해를 유도하기 위해 개인에게 유효량의 삼량체성 항원 결합 분자를 투여하는 것을 포함하는, 개인에서의 표적 세포, 특히 종양 세포의 용해 유도 방법에서 사용하기 위한 삼량체성 항원 결합 분자를 제공한다. 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 "개인" 은 포유류, 바람직하게는 인간이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 의약의 제조 또는 제제에서의 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 용도를 제공한다. 하나의 구현예에서 의약은 이를 필요로 하는 개인에서 질환의 치료를 위한 것이다. 추가의 구현예에서, 의약은 질환이 있는 개인에게 치료학적 유효량의 의약을 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서 치료하고자 하는 질환은 증식성 장애이다. 특정 구현예에서 질환은 암이다. 하나의 구현예에서, 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 부가적인 치료제, 예를 들어, 치료하고자 하는 질환이 암인 경우 항-암제를 개인에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 추가의 구현예에서, 의약은 표적 세포, 특히 종양 세포의 용해의 유도를 위한 것이다. 또다른 추가의 구현예에서, 의약은 표적 세포의 용해를 유도하기 위해 개인에게 유효량의 의약을 투여하는 것을 포함하는, 개인에서의 표적 세포, 특히 종양 세포의 용해 유도 방법에서 사용하기 위한 것이다. 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 "개인" 은 포유류, 바람직하게는 인간이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 질환의 치료 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 방법은 이러한 질환을 가진 개인에게 치료학적 유효량의 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구현예에서 약학적으로 허용가능한 형태로의 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 포함하는, 조성물이 상기 개인에게 투여된다. 특정 구현예에서 치료하고자 하는 질환은 증식성 장애이다. 특정 구현예에서 질환은 암이다. 특정 구현예에서 방법은 치료학적 유효량의 하나 이상의 부가적인 치료제, 예를 들어, 치료하고자 하는 질환이 암인 경우 항-암제를 개인에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 "개인" 은 포유류, 바람직하게는 인간이다.
특정 구현예에서 치료하고자 하는 질환은 증식성 장애 특히 암이다. 암의 비-제한적인 예에는 방광암, 뇌암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 위암, 전립선암, 혈액암, 피부암, 평편상피 세포 암종, 뼈암, 및 신장암이 포함된다. 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 사용하여 치료될 수 있는 다른 세포 증식 장애에는 제한 없이, 복부, 뼈, 유방, 소화계, 간, 췌장, 십이지장, 내분비선 (부신, 부갑상선, 뇌하수체, 고환, 난소, 흉선, 갑상선), 눈, 두경부, 신경계 (중추 및 말초), 림프계, 골반, 피부, 연조직, 췌장, 흉부, 및 비뇨생식계에 위치하는 신생물이 포함된다. 또한 포함되는 것은 전암 상태 또는 병변 및 암 전이물이다. 특정 구현예에서 암은 신장 세포암, 피부암, 폐암, 결장직장암, 유방암, 뇌암, 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 당업자는 많은 경우에서 삼량체성 항원 결합 분자가 치유를 제공할 수 없으나 오직 부분적인 유익함만을 제공할 수 있다는 것을 쉽게 인지한다. 일부 구현예에서, 몇몇 유익함을 갖는 생리학적 변화가 또한 치료학적으로 유익한 것으로 고려된다. 따라서, 일부 구현예에서, 생리학적 변화를 제공하는 삼량체성 항원 결합 분자의 양이 "유효량" 또는 "치료학적 유효량" 으로 고려된다. 치료를 필요로 하는 대상, 환자 또는 개인은 전형적으로 포유류, 더욱 구체적으로는 인간이다.
일부 구현예에서, 유효량의 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자가 세포에 투여된다. 다른 구현예에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자가 질환의 치료를 위해 개인에게 투여된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해서는, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 적합한 투여량 (단독으로 또는 하나 이상의 다른 부가적인 치료제와 조합으로 사용되는 경우) 은 치료하고자 하는 질환의 유형, 투여 경로, 환자의 체중, 삼량체성 항원 결합 분자의 유형, 질환의 심각도 및 경과, 삼량체성 항원 결합 분자가 예방적 또는 치료적 목적을 위해 투여되는 지의 여부, 이전의 또는 공존하는 치료적 개입, 환자의 임상 이력 및 삼량체성 항원 결합 분자에 대한 반응, 및 참여하는 의사의 재량에 따라 다를 것이다. 투여를 담당하는 의사는, 어떤 경우에든, 조성물 내의 활성 성분(들) 의 농도 및 개인 대상에 대한 적합한 투여량(들) 을 결정할 것이다. 다양한 시점에 걸친 단일 또는 복합 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 투여 스케쥴, 일시주입 투여, 및 펄스 주입이 본원에서 고려된다.
삼량체성 항원 결합 분자는 환자에게 1 회로 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다. 질환의 유형 및 심각도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg - 10 mg/kg) 의 삼량체성 항원 결합 분자가, 예를 들어, 1 회 이상의 분리 투여에 의해, 또는 연속 주입에 의해, 환자에 대한 투여를 위한 초기 후보 투여량일 수 있다. 1 회의 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 수 일 또는 그 이상 동안의 반복된 투여에 대해서는, 상태에 따라, 질환 증상의 원하는 억제가 일어날 때까지 치료는 일반적으로 지속될 것이다. 삼량체성 항원 결합 분자의 하나의 예시적인 투여량은 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 의 범위일 것이다. 다른 비-제한적인 예에서, 투여량은 또한 투여 당 약 1 마이크로그램/kg 체중, 약 5 마이크로그램/kg 체중, 약 10 마이크로그램/kg 체중, 약 50 마이크로그램/kg 체중, 약 100 마이크로그램/kg 체중, 약 200 마이크로그램/kg 체중, 약 350 마이크로그램/kg 체중, 약 500 마이크로그램/kg 체중, 약 1 밀리그램/kg 체중, 약 5 밀리그램/kg 체중, 약 10 밀리그램/kg 체중, 약 50 밀리그램/kg 체중, 약 100 밀리그램/kg 체중, 약 200 밀리그램/kg 체중, 약 350 밀리그램/kg 체중, 약 500 밀리그램/kg 체중, 내지 약 1000 mg/kg 체중 이상, 및 그 사이에서 추론가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본원에 열거된 수로부터 추론가능한 범위의 비-제한적인 예에서, 약 5 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 5 마이크로그램/kg 체중 내지 약 500 밀리그램/kg 체중, 등의 범위가, 상기 기재된 수에 대해 투여될 수 있다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/kg 또는 10 mg/kg (또는 이의 임의의 조합) 의 하나 이상의 투여량이 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 간헐적으로, 예를 들어 매주 또는 매 3 주 (예를 들어, 환자가 약 2 내지 약 20, 또는 예를 들어, 약 6 투여량의 삼량체성 항원 결합 분자를 수여받는 식으로) 투여될 수 있다. 초기의 높은 로딩 투여량 후, 1 회 이상의 적은 투여량을 투여할 수 있다. 그러나, 다른 투여량 섭생법도 유용할 수 있다. 상기 요법의 과정은 통상의 기술 및 어세이에 의해 쉽게 모니터링된다.
본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 일반적으로 의도된 목적을 달성하기 위해 유효한 양으로 사용될 것이다. 질환 상태를 치료하거나 예방하기 위한 용도를 위해, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자, 또는 이의 약학 조성물은 치료학적 유효량으로 투여되거나 적용된다. 치료학적 유효량의 측정은 특히 본원에 제공된 상세한 설명의 견지에서 당업자의 능력 내에 있다.
전신 투여를 위해서는, 치료학적 유효 투여량을 시험관 내 어세이, 예컨대 세포 배양 어세이로부터 처음 추정할 수 있다. 이후 투여량을 세포 배양에서 측정된 바와 같이 IC50 을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 수립할 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 측정하는데 사용될 수 있다.
초기 투여량은 또한 당업계에 잘 공지된 기술을 사용하는, 생체 내 데이터, 예를 들어, 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 당업자는 동물 데이터에 기반하여 인간에 대한 투여를 쉽게 최적화할 수 있을 것이다.
투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 삼량체성 항원 결합 분자의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 주사에 의한 투여를 위해 유용한 환자 투여량은 약 0.1 내지 50 mg/kg/일, 전형적으로는 약 0.5 내지 1 mg/kg/일의 범위이다. 치료적으로 유효한 혈장 수준은 매일마다 복합 투여량을 투여함으로써 달성될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, HPLC 에 의해 측정될 수 있다.
국소 투여 또는 선택적 섭취의 경우, 삼량체성 항원 결합 분자의 유효한 국소적 농도는 혈장 농도와 관계없을 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 치료적으로 유효한 국소 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 삼량체성 항원 결합 분자의 치료적 유효 투여량은 일반적으로 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 치료적 유익함을 제공할 것이다. 삼량체성 항원 결합 분자의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 측정될 수 있다. 세포 배양 어세이 및 동물 연구는 LD50 (집단의 50% 에게 치명적인 투여량) 및 ED50 (집단의 50% 에게 치료학적으로 효과적인 투여량) 를 측정하는데 사용될 수 있다. 독성과 치료적 효능 사이의 투여량 비는 치료적 지표이고, 이것은 LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료적 지표를 나타내는 삼량체성 항원 결합 분자가 바람직하다. 하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 삼량체성 항원 결합 분자는 큰 치료적 지표를 나타낸다. 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기에 적합한 투여량 범위로 제형화하는데 사용될 수 있다. 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없이 ED50 을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 다양한 인자, 예를 들어, 사용되는 투여량 형태, 이용되는 투여 경로, 대상의 상태 등에 따라 상기 범위 내에서 가변될 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 비추어 개별적인 의사에 의해 선택될 수 있다 (예를 들어, 본원에 그 전체가 참조로서 인용되는 Fingl et al., 1975, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p. 1, 참조).
본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자로 치료되는 환자를 위해 참여하는 의사는 독성, 장기 기능부전 등으로 인해 투여를 어떻게 그리고 언제 종결시킬지, 중단할지 또는 조정할지를 알 것이다. 반대로, 참여하는 의사는 또한 임상적 반응이 충분하지 않았던 경우 (독성은 배재) 더 높은 수준으로 치료를 조정하는 방법도 알 것이다. 관심의 장애의 관리에서 투여되는 투여량의 규모는 치료하고자 하는 상태의 심각도, 투여 경로 등에 따라 달라질 것이다. 상태의 심각도는 예를 들어, 일부분, 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 추가로, 투여량 및 아마도 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 달라질 것이다.
다른 작용제 및 치료
본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 요법에서 하나 이상의 다른 작용제와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 하나 이상의 부가적인 치료제와 동시-투여될 수 있다. 용어 "치료제" 는 이러한 치료를 필요로 하는 개인에서 증상 또는 질환을 치료하기 위해 투여되는 임의의 작용제를 포함한다. 이러한 부가적인 치료제는 치료하게 되는 특정 징후에 적합한 임의의 활성 성분, 바람직하게는 서로에게 역효과를 가지지 않는 상보적 활성을 가진 것들을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 부가적인 치료제는 면역조절제, 세포 증식 억제제, 세포 부착 억제제, 세포독성제, 세포 세포자멸사의 활성화제, 또는 세포자멸사 유도제에 대한 세포의 민감성을 증가시키는 작용제이다. 특정 구현예에서, 부가적인 치료제는 항-암제, 예를 들어 미소관 교란제, 대사길항물질, 토포이소머라아제 억제제, DNA 삽입제, 알킬화제, 호르몬 요법, 키나아제 억제제, 수용체 길항제, 종양 세포 세포자멸사의 활성화제, 또는 혈관형성억제제이다.
이러한 기타 작용제는 의도되는 목적에 유효한 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 이러한 기타 작용제의 유효량은 사용되는 삼량체성 항원 결합 분자의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의되는 다른 인자에 따라 다르다. 삼량체성 항원 결합 분자는 일반적으로 동일한 투여량으로 그리고 본원에 기재되는 바와 같은 투여 경로로 사용되고, 또는 본원에 기재된 투여량의 약 1 내지 99%, 또는 적합한 것으로 경험적으로/임상적으로 결정된 임의의 투여량으로 그리고 임의의 경로에 의해 사용된다.
상기 명시된 이러한 조합 요법은 조합된 투여 (2 가지 이상의 치료제가 동일한 또는 개별 조성물에 포함됨), 및 분리된 투여를 포함하고, 이 경우, 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자의 투여는 부가적인 치료제 및/또는 면역보조제의 투여 전, 동시에, 및/또는 그 후에 일어날 수 있다. 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자는 또한 방사선 요법과 조합으로 사용될 수 있다.
제조품
본 발명의 또다른 양상에서, 상기 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 재료를 함유하는 제조품이 제공된다. 제조품은 용기 및 용기와 연합되거나 용기 위에 있는 라벨 또는 패키지를 포함한다. 적합한 용기에는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 조성물 그 자체 또는 상태를 치료, 예방 및/또는 진단하는데 유효한 또다른 조성물과 조합된 조성물을 담고 있고 멸균 접근 포트 (예를 들어 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 가진 바이알일 수 있음) 를 가질 수 있다. 조성물 중의 하나 이상의 활성제는 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 선택된 상태를 치료하는데 사용되는 것을 나타낸다. 게다가, 제조품은 (a) 내부에 함유된 조성물이 있는 제 1 용기로서, 상기 조성물은 본 발명의 삼량체성 항원 결합 분자를 포함하는 제 1 용기; 및 (b) 내부에 함유된 조성물이 있는 제 2 용기로서, 상기 조성물은 추가의 세포독성제 또는 그밖의 치료제를 포함하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 본 구현예에서 제조품은 조성물이 특정 상태를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타내는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 제조품은 추가로 약학적으로-허용가능한 완충제, 예컨대 주사용 세균발육저지수 (BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로오스 용액을 포함하는 제 2 (또는 제 3) 용기를 포함할 수 있다. 이것은 다른 완충액, 희석액, 필터, 바늘, 및 주사기를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
실시예
다음은 본 발명의 방법 및 조성물의 예이다. 상기 제공된 일반적인 설명을 제공하여, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있다는 것으로 이해된다.
일반적인 방법
재조합 DNA 기술
문헌 Sambrook et al., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989 에 기재된 바와 같이 DNA 를 조작하기 위해 표준 방법을 사용하였다. 분자 생물학 시약은 제조자의 지침에 따라 사용하였다. 인간 면역글로불린 경쇄 및 중쇄의 뉴클레오티드 서열과 관련된 일반적인 정보는 문헌: Kabat, E.A. et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., NIH Publication No. 91-3242 에 제시된다.
DNA 서열분석
DNA 서열을 디-데옥시 서열분석에 의해 측정하였다.
유전자 합성
필요한 원하는 유전자 분절을 적합한 주형을 사용하여 PCR 에 의해 생성하거나 또는 자동화 유전자 합성에 의해 합성 올리고뉴클레오티드 및 PCR 생성물로부터 Geneart AG (Regensburg, Germany) 에 의해 합성하였다. 정확한 유전자 서열이 이용가능하지 않았던 경우에는, 가장 가까운 상동으로부터의 서열에 근거하여 올리고뉴클레오티드 프라이머를 디자인하고, 적합한 조직으로부터 기원하는 RNA 로부터 RT-PCR 에 의해 유전자를 단리하였다. 단일 제한 엔도뉴클레아제 분할 부위가 측면에 있는 유전자 분절을 표준 클로닝 / 서열분석 벡터 내로 클로닝하였다. 형질전환된 박테리아로부터 플라스미드 DNA 를 정제하고, UV 분광학에 의해 농도를 측정하였다. 서브클로닝된 유전자 단편의 DNA 서열을 DNA 서열분석에 의해 확인하였다. 유전자 분절을 각각의 발현 벡터 내로 서브-클로닝을 가능하게 하는 적합한 제한 부위를 갖도록 디자인하였다. 모든 구조물을 진핵 세포 내로의 분비를 위한 단백질을 표적하는 선도 펩티드를 코딩하는 5'-말단 DNA 서열을 갖도록 디자인하였다.
실시예 1: CMP 유래된 삼량체화 도메인을 포함하는 삼량체성 1-특이적 항원 결합 분자의 제조 및 정제
특이적 표적에 대한 (특히 TNFR-Super 패밀리의 일원에 대한) Fab 분자의 결합을 향상시키고 이에 의해 상기 수용체의 향상된 교차-연결을 위해, 인간 사멸 수용체 5 (DR5, TRAIL-R2) 에 표적하는 삼량체화 Fab 분자를 생성하였다. Fab 유전자 (VHCH1) 를 표준 재조합 DNA 기술에 의해 인간 CMP (Uniprot Accession: P21941; 잔기 454 내지 496, SEQ ID NO.:2) 로부터 유도된 짧은 삼량체화 도메인에 융합하였다. 위치 458 및 460 에서 사슬간 디술피드 가교를 형성하는 시스테인 잔기를 잔기 467 내지 495 를 포함하는 코일-코일 도메인과 함께 사용하였다.
상기 도메인의 다운스트림에는 단백질의 용이한 검출을 위해 짧은 FLAG 태그 서열을 첨가하였다. 공통의 (Gly4Ser)2 링커를 Fab 분자와 삼량체화 도메인을 연결하기 위해 사용하였다. 상기 디자인 도식을 도 1a) 에 제시한다.
VHCH1 - CMP - FLAG 서열 (및 Fab 의 상응하는 VLCL 서열) 은 포유류 세포에서의 발현을 위해 재조합 키메라 MPSV 프로모터에 작동가능하게 융합된다. 사용된 발현 벡터는 또한 Epstein Barr 큰 핵 항원 (EBNA) 을 제공하는 세포에서 플라스미드의 안정한 유지를 위해 oriP 서열을 함유한다. 또한 합성 polyA 신호 서열은 CDS 의 3' 말단에 위치한다.
모든 항체 발현 벡터를 문헌 Sambrook, J. et al., Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989 에 기재된 바와 같은 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성하였다. 분자 생물학 시약을 제조자의 권고에 따라 사용하였다. 유전자 또는 유전자 단편은 폴리머라아제 연쇄 반응 (PCR) 에 의해 증폭시키거나 또는 자동화 유전자 합성에 의해 Geneart AG (Regensburg, Germany) 에서 합성 올리고뉴클레오티드로부터 생성하였다. PCR-증폭된 또는 서브클로닝된 DNA 단편은 DNA 서열분석 (Synergene GmbH, Switzerland) 에 의해 확인하였다. 플라스미드 DNA 를 표준 Maxiprep 키트 (Qiagen) 를 사용하여 트랜스펙션-등급 플라스미드 DNA 의 제조를 위해 적합한 E. 콜라이 숙주 균주 내로 형질전환시키고 증폭시켰다. 삼량체성 분자의 제조를 위해 HEK293 EBNA 세포를 표준 폴리에틸렌이민 (PEI) 기반 방법을 사용하여 각각의 유전자를 인코딩하는 플라스미드로 트랜스펙션시켰다. 2 개의 발현 벡터의 사용된 플라스미드 비는 1:1 이었다. 트랜스펙션된 세포를 7 일 동안 배양한 후, 정제를 위해 상청액을 수확하였다. 500 ml 진탕 플라스크에서의 제조를 위해, 트랜스펙션 전에 400 × 106 HEK293 EBNA 세포를 24 시간 시딩하였다. 트랜스펙션을 위해, 세포를 5 분 동안 210 x g 에서 원심분리하고, 상청액을 미리-가온된 CD CHO 배지로 대체하였다. 발현 벡터를 20 ml CD CHO 배지에 200 μg DNA 의 최종 양으로 혼합하였다. 540 μl PEI 의 첨가 후, 용액을 15 초 동안 보르텍스에 적용하고 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 DNA/PEI 용액과 혼합하고, 500 ml 진탕 플라스크로 옮기고, 5% CO2 분위기가 있는 습윤 인큐베이터에서 3 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시간 후, 160 ml F17 배지를 첨가하고, 세포를 24 시간 동안 배양하였다. 제조 배지에 5 μM 키푸넨신 (kifunensine) 을 보충하였다. 트랜스펙션 1 일 후에 1 mM 발프로산 및 7% Feed 1 (Lonza) 을 첨가하였다. 7 일의 배양 후, 상청액을 정제를 위해 15 분 동안 210 g 에서 원심분리에 의해 수집하였다. 용액을 멸균 여과하고 (0.22 μm 필터), 0.01 % w/v 의 최종 농도로 나트륨 아지드를 보충하여, 4℃ 에서 유지하였다.
분비된 단백질을 인간 IgG 항체의 CH1 도메인을 통해, 친화성 크로마토그래피에 의해 먼저 세포 배양 상청액으로부터 정제하였다. 두번째 크로마토그래피 단계는 크기 배제 크로마토그래피였다. 친화성 크로마토그래피의 경우, 상청액을 CaptureSelect IgG-CH1 매트릭스로 채우고 (Column Volume = 1 ml; BAC, The Netherlands), 5 ml 50 mM Tris(히드록시메틸)-아미노메탄 (TRIS), 100 mM 글리신, 150 mM 나트륨 클로라이드, pH 8.0 로 평형화된 컬럼 상에 로딩하였다. 미결합된 단백질을 10 이상의 컬럼 부피 50 mM TRIS, 100 mM 글리신, 150 mM 나트튬 클로라이드, pH 8.0 로 세정하여 제거하였다. 표적 단백질을 20 컬럼 부피 50 mM TRIS, 100 mM 글리신, 150 mM 나트튬 클로라이드 pH 8.0 에서 pH 2.0 에 대해 선형 pH-구배로 용리하였다. 이어서 컬럼을 10 컬럼 부피 50 mM TRIS, 100 mM 글리신, 150 mM 나트튬 클로라이드, pH 2.0 로 세정하였다.
단백질 용액을 1/40 (v/v) 의 2M Tris, pH8.0 를 첨가하여 중화한 후 농축 단계에 적용했다. 마지막으로, 단백질을 20 mM 히스티딘, 140 mM 나트륨 클로라이드, 0.01% (v/v) Tween-20 용액 (pH 6.0) 으로 평형화된 HiLoad Superdex 200 컬럼 (GE Healthcare) 상에 로딩 전에 여과하였다.
실시예 2: CMP 유래된 삼량체화 도메인을 포함하는 삼량체성 1-특이적 항원 결합 분자의 특징분석
정제된 huCMP 융합 단백질의 단백질 농도를 아미노산 서열에 기반하여 계산된 몰 흡수 계수를 사용하여, 280 nm 에서 광학 밀도 (OD) 를 측정함으로써 계산하였다.
huCMP 함유 구조물의 순도 및 분자량을 환원제 (5 mM 1,4-디티오트레이톨, DTT) 의 존재 및 부재 하에 SDS-PAGE 에 의해 분석하고 Coomassie 로 염색하였다 (SimpleBlue™ SafeStain, Invitrogen; 도 2). NuPAGE® Pre-Cast 젤 시스템 (Invitrogen, USA) 을 제조자의 지침에 따라 사용하였다 (4-12% Tris-Acetate gels 또는 4-12% Bis-Tris). huCMP 함유 구조물의 순도 및 분자량을 또한 LabChipGXII (Caliper) 을 사용하여 환원제 (Invitrogen) 의 존재 및 부재 하에 CE-SDS 에 의해 분석하였다 (도 3).
샘플의 응집물 함량을 25 mM K2HPO4, 125 mM NaCl, 200mM L-아르기닌 모노히드로클로라이드, 0.02 % (w/v) NaN3, pH 6.7 실행 완충액으로 25℃ 에서 평형화된 TSKgel G3000 SW XL 분석용 크기-배제 컬럼 (Tosoh) 을 사용하여 분석하였다.
huCMP 함유 구조물의 분자량은 TOF 6441 질량 분석기 (Agilent) 에 커플링된 Agilent HPLC 1200 을 사용하여 LC-MS 에 의해 비-환원 및 환원 조건 하에서 측정하였다. 환원 조건 하에서의 분석을 위해 샘플을 30 분 동안 37℃ 에서 10 μl 8 M 구아니딘-HCl 및 4 M 구아니딘-HCl 에 희석된 10 μl 0.5 mM TCEP 에 인큐베이션하였다. 비-환원된 샘플을 LC-MS 분석에 직접 사용하였다. 크로마토그래피 분리를 표 1 에 제시된 프로그램을 사용하여 Macherey Nagel Polysterene 컬럼; RP1000-8 (8 μm 입자 크기, 4.6 x 250 mm; cat. No. 719510) 상에서 수행하였다. 용리액 A 는 5 % 아세토니트릴 및 물 중의 0.05 % (v/v) 포름산이었고, 용리액 B 는 95 % 아세토니트릴, 5 % 물 및 0.05 % 포름산이었다. 분리는 40 ℃ 에서 1 ml/분의 흐름으로 수행하였고, 7 μg (15 μl) 의 샘플을 주입하였다.
처음 4 분 동안 용리액을 질량 분석기를 염 오염으로부터 방지하기 위해 폐기물로 직행시켰다. ESI-공급원을 12 l/분의 건조 기체 흐름, 350 ℃ 의 온도 및 60 psi 의 분무기 압력으로 흘려보냈다. MS 스펙트럼은 350 V 의 단편화 전압 및 질량 범위 700 내지 3200 m/z 을 사용하여 양성 이온 방식으로 습득한다. MS 데이터를 4 내지 17 분까지 기기 소프트웨어에 의해 습득한다.
표 1: Mass Spectrometry 분석을 위해 개별 화합물의 분리를 위한 HPLC 크로마토그래피 중의 용매의 혼합물. 용매 A 는: 5 % 아세토니트릴 및 물 중의 0.05 % (v/v) 포름산이고, 용매 B 는: 95 % 아세토니트릴, 5 % 물 및 0.05 % 포름산이다.
모든 사용된 분석 방법은 삼량체화 분자의 균질한 제조를 확인시켜주었다. 표 2 는 huCMP 함유 구조물의 순도, 및 최종 단량체 함량 및 질량을 보여준다. 표 3 은 2-특이적 huCMP 함유 구조물과 비교한 수율 및 열 안정성을 보여준다.
표 2: 1-특이적 huCMP 함유 구조물의 생화학적 분석.
정제된 분자의 삼량체 함량을 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 에 의해, 또는 SDS 젤 내 모세관 전기영동 (CE SDS) 을 통해 측정하였다. 질량 분석 (LC/MS) 으로 개별 성분의 크로마토그래피 분리 후 분자의 질량을 측정하였다.
실시예 3: 삼량체성 1-특이적 항원 결합 분자의 결합
삼량체화 항-DR5 Fab 의 결합 능력의 평가를 세포 기반 FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) 어세이 (TagLite) 를 사용하여 측정하였다. huDR5 발현 세포의 제조를 위해, 부착 HEK293 EBNA 세포를 Lipofectamine 을 사용하여 PDGFR Transmembrane 도메인을 함유하는 huDR5-SNAP 구조물로 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 1 일 전 4 x 106 세포를 T75 플라스크에 시딩하고, 습윤화된 인큐베이터에서 5% CO2 분위기 하에 37℃ 에서 밤새 성장시켰다. 트랜스펙션을 위해, 2 μg 의 플라스미드 DNA 를 30 μl Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Cat No 11668-019) 및 4 ml OptiMEM 배지 (Gibco) 와 혼합하고, 20 분 동안 RT 에서 인큐베이션하였다. 세포를 D-PBS (Gibco) 로 1 회 세척하고, 트랜스펙션 믹스를 6 ml 의 배양 배지 (Glutamax, 10% FCS 및 NEAA 를 함유하는 DMEM) 와 함께 세포에 첨가하였다. 5℃ CO2 분위기의 습윤 인큐베이터에 37℃ 에서 20 시간 인큐베이션 후, 발현된 항원을 인큐베이터 내에 37℃ 에서 1 시간 동안 1x TagLite 완충액 (Cisbio) 중의 100 nM Lumi4-Tb (Cisbio) 로 세포를 인큐베이션함으로써 FRET 기증자를 표지하였다. TagLite 완충액으로의 4 회 세척 단계 후, 세포를 세포 해리 완충액을 사용하여 탈락시키고, TagLite 완충액에서 세척하고, 384 웰 플레이트 중의 10000 세포/웰로부터의 Tb 의 방출을 Victor3 형광 판독기에서 620 nm 에서 측정하였다. 여기 파장은 343 nm 였다. 세포를 분취하고, 동결 배지 (10% DMSO 가 보충된 배양 배지) 중에 -80℃ 에서 저장하였다. 어세이를 수행하기 위해, 세포를 해동시켜야 하고, TagLite 완충액으로 1 회 세정하고, 적합한 세포 수까지 TagLite 완충액에 재현탁시키고, 어세이 웰에 직접 파이펫팅하였다.
경쟁 어세이를 수행하기 위해, DR5 결합제 (IgG 로서) 를 제조자의 메뉴얼에 따라 d2 표지화 키트 (Cisbio) 를 사용하여 FRET 수용자 (d2) 로 표지하였다.
경쟁 어세이를 25 nM 최종 농도의 d2 표지된 항-DR5 를 웰 당 1000 DR5-Tb 를 발현하는 HEK293 EBNA 세포에 첨가한 후, 미표지된 항-DR5 또는 항-DR5 삼량체화 Fab 를 웰 중에 750 내지 5.8 nM 최종으로부터 1:2 희석물로 첨가함으로써 384 웰 포맷으로 실시하였다. 세포는 오직 빈 대조군으로서 담당하였다. 모든 샘플을 이중으로 분석하였다. 플레이트를 2 시간 동안 RT 에서 인큐베이션하고, 620 nm 에서의 Tb 뿐 아니라 665 nm 에서의 d2 의 방출 신호를 Tecan Infinite 200 (Tecan) 로 측정하였다. 각각의 웰로부터의 665 nm 신호를 동일한 웰로부터의 620 nm 신호에 정규화시키고 빈 대조군을 뺐다.
경쟁 어세이는 삼량체화 Fab 가 세포 상의 huDR5 에 대해 미표지된 IgG 보다 표지된 IgG 의 결합에 대해 훨씬 강하게 경쟁하여 구조물의 기능적 삼량체성 형태를 확인시켜준다는 것을 보여준다 (도 4).
실시예 4: 콜라겐 XV 유도된 삼량체화 도메인을 포함하는 삼량체성 1-특이적 항원 결합 분자의 제조 및 정제
CMP 도메인을 통해 삼량체화를 지시하는 실험과 동시에, 콜라겐 XV 삼량체화 도메인을 사용하는 Fab 의 삼량체화를 시험하였다 (Cuesta et al.; 2012, mAbs, Volume 4, Issue 2, 226 - 232). 디자인은 CMP 에 대한 것과 본질적으로 동일하였고, N-말단에 Fab 에 이어, 삼량체화 도메인 전에 짧은 Gly-Ser 링커 그 다음 FLAG 태그가 이어진다. 발현을 HEK293-EBNA 세포에서 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 불행히도, 수율은 매우 낮았고, 생성물은 주로 응집물로 이루어졌다. (데이터는 제시되지 않음).
실시예 5: DR5 의 표적화된 교차-연결을 위한 2-특이적, 6-원자가 DR5-FAP 분자의 제조 및 정제
제 2 삼량체성 표적화 모이어티를 통해 DR5 의 과-교차-연결의 영향을 평가하기 위해, FAP (섬유아세포 활성화 단백질) 특이적 결합제를 삼량체화 DR5 Fab (5E11) 구조물에 대해 C-말단에서 융합하였다. 상기 디자인 도식을 도 1 b) 에 제시한다. 2 개의 상이한 분자를 CrossFab (VHCL) 로서 또는 삼량체성 DR5 VHCH1 사슬에 (G4S)4 링커를 통해 융합된 디술피드 안정화된 scFv (H44/L100) 로서 동일한 FAP 항체 (28H1) 를 사용하여 발생시켰다. 분자를 HEK293 EBNA 세포 (400 ml 규모, PEI 기반 트랜스펙션) 에서 일시적으로 생성하고, 하기와 같이 정제하였다: Capture Select IgG CH1 컬럼 후 용리된 항체를 크기 배제 크로마토그래피 (Superose 6 10/300 GL) 에 의해 추가로 정제하였다. CMP 삼량체화 도메인의 C-말단에 융합된 삼량체성 FAP (28H1) CrossFab 를 포함하는 대조군 분자를 또한 HEK293 EBNA 세포에서 생성하였다. 모든 분자를 실시예 2 에 기재된 바와 같이 생산 수율, 품질 및 활성도와 관련하여 특징분석하였다. 결과를 표 3 에 제시한다.
표 3: 1-특이적 또는 2-특이적 삼량체성 분자의 분석
분자의 열 안정성을 동적 광 산란 (Dynamic Light Scattering (DLS)) 실험에 의해 분석하였고, 1-특이적 분자와 비교한 2-특이적 분자의 안정성의 약간의 감소를 나타내었다. 요약하면, 1 mg/ml 의 단백질 농도를 가진 30 μg 의 여과된 단백질 샘플을 Dynapro 플레이트 판독기 (Wyatt Technology Corporation; USA) 에 이중으로 적용한다. 온도를 25 에서 75 ℃ 로 0.05 ℃/분으로 증가시키고, 반경 및 총 산란 강도는 통제한다.
실시예 6: 1-특이적 및 2-특이적 삼량체성 항원 결합 분자의 세포-기반 표적 결합
상이한 분자의 세포 기반 표적 결합을 평가하기 위해, DR5 또는 FAP 가 세포외 전시를 위한 SNAP 태그 및 PDGFR 막관통 영역 (TM) 을 가지고 발현되는 FRET 어세이 (TagLite, CisBio) 를 사용하였다. FRET 신호의 감소를 야기하는 표지된 항 DR5 또는 항 FAP IgG 와의 경쟁으로서 결합을 측정하였다. DR5 특이적 이원자가 IgG 항체 ("5E11 IgG") 및 FAP 에 특이적인 2 개의 크로스오버 Fab 단편이 C-말단 (5E11_28H1 (2+2)) 에 융합되는, DR5 에 특이적인 2 개의 결합 부위를 가진 IgG 항체가 대조군 분자로서 담당하였다. 표 4 에 요약되듯이, 5E11 IgG 및 5E11_28H1 2-특이적 분자 (2+2 포맷) 는 예상되는 바와 같이, 유사한 경쟁 행동을 보여준다. 한편, scFv 를 함유하는 삼량체성 5E11 Fab 및 2-특이적 DR5-FAP 삼량체가 또한 매우 유사한 경쟁 결과를 보여주나, 이미 훨씬 더 낮은 항체 농도로 보여주어, 상기 분자가 DR5 에 대해 높은 결합능으로 결합하는 것을 나타낸다. 반대로, 2-특이적 삼량체성 Crossfab 분자는 상기 2 개 그룹 사이에서 어느 정도의 경쟁 행동을 보여주어, 이원자가 DR5 결합을 가진 분자보다 높은 결합능으로 그러나, 삼량체성 구조물보다 낮은 결합능으로 결합한다는 것을 나타낸다.
표 4: DR5 결합에 대한 EC50 값
2-특이적 삼량체화 DR5-FAP 분자의 기능적인 활성을 평가하기 위해 MDA-MB-231 유방암 세포의 세포자멸사의 유도를 FAP 발현 섬유아세포 세포 주 GM05389 와 함께 공동-배양 어세이에서 측정하였다. 표적 세포의 세포자멸사는 사멸 수용체 DR5 의 교차-연결에 의해 유도되었고, 작동적 DR5 항체에 의해 달성될 수 있다. 세포자멸사의 정도가 DR5 의 과-교차-연결에 직접적으로 의존하므로, 제 2 세포 상에서 발현되는 DR5 및 항원 (이 경우 섬유아세포 세포주) 에 대한 결합이, 각각 3-원자가 형태에서 세포자멸사 유도를 상당히 증가시킬 것이라고 추정되었다. 도 5 는 세포자멸사 활성에 대한 DR5-FAP 2-특이적 이량체성 대 2-특이적 삼량체성 분자의 비교를 요약한다. 대조군 분자로서 상응하는 1-특이적 삼량체성 DR5 및 FAP 결합제가 사용되었다. 섬유아세포 세포주 GM05389 를 104 세포/웰의 밀도로 시딩하였고, 밤새 인큐베이션 한 후, 2-특이적 구조물 (및 대조 분자) 을 상이한 농도로 첨가하였다. FAP 에 결합하는 구조물의 경우 10 분 동안의 부가적인 인큐베이션 후, 104 MDA-MB-231 세포를 첨가하고 24 시간 동안 인큐베이션한 후, 세포 사멸 검출 ELISA 어세이를 사용하여 세포자멸사를 측정하였다. 구조물을 FAP 발현 섬유아세포의 존재 또는 부재 하에서 어세이하였다. DR5-FAP 2-특이적 분자는 2+2 포맷으로, 0.007 nM 에서 활성의 상당한 하강과 함께 오로지 섬유아세포의 존재하에 넓은 농도 범위 (7.0 - 0.07 nM) 에 걸쳐 적절한 세포자멸사 유도 활성을 나타내었다. 이와 반대로, 고 농도에서, 2-특이적 삼량체성 분자 (둘다 DR5 삼량체에 융합된 CrossFab 또는 scFv 를 가짐) 는 FAP 발현 GM05389 의 부재 하에 이미 명백한 세포자멸사 활성을 나타냈다. 섬유아세포를 통한 추가의 가교-연결은 세포자멸사 유도를 상당히 증가시켰고, 심지어 최저 농도 (0.007 nM) 에서도 DR5 및 FAP 에 결합하는 삼량체화 구조물은 매우 높은 활성을 보였다. 대조군 분자 (삼량체성 5E11 및 삼량체성 28H1) 는 각각 세포자멸사 활성을 오직 조금만 보이거나 보이지 않았다.
실시예 7: 진단 설정에서의 삼량체성 항원 결합 분자의 용도
또다른 삼량체화 분자는 CMP 삼량체화 도메인의 N-말단에서 디곡시게닌 (Digoxigenin) (Metz et al.; 2011, Proc Natl Acad Sci U S A. 108(20):8194-8199 에 의해 기재됨) 에 대해 결합하는 Fab 단편의 융합에 의해 생성되었다. 이의 C-말단에서 CEA (암배아 항원) 에 특이적으로 결합할 수 있는 scFv 분자가 종양 표적화에 사용되었다. 산출되는 분자는 SEQ ID NO 19 및 20 을 가졌다. 최종 분자는 오직 2 개의 사슬로만 이루어지고, 실시예 6 에 기재된 바와 같이 CrossMab 기술의 도입 및 최적화를 필요로 하지 않는다. 상기 기재된 바와 같이 상기 분자를 클로닝하고, 발현시키고, 정제하였다. 표 5 는 정제 후 분석적 SEC 의 결과를 나타낸다. 재료의 >98% 가 단량체성 분획이고, 오직 <2% 가 몇몇 올리고머성 종이라는 것이 명백하게 제시될 수 있다. 이것은 CMP 도메인이 안정한 6-원자가 구조물을 Fab-CMP-scFv 포맷으로도 제작하는데 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
표 5: 항-디곡시게닌(Fab-HC)-CMP-항-CEA(scFv)디곡시게닌의 분석적 SEC
하기 서열은 본 발명의 항원 결합 분자에 포함된 아미노산 서열이다.
하기 서열은 본 발명의 항원 결합 분자에 포함된 아미노산 서열을 인코딩하는 본 발명의 폴리뉴클레오티드이다.
*
*
*
상기 발명이 이해의 명확성을 목적으로 설명과 예시에 의해 어느정도 상세히 기재되어 있지만, 상기 설명과 예시가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에 언급된 모든 특허 및 과학 문헌의 설명은 그 전체가 참조로서 표현적으로 인용된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Roche Glycart AG
<120> TRIMERIC ANTIGEN BINDING MOLECULES
<130> 31450 WO
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Full length human CMP
<400> 1
Met Arg Val Leu Ser Gly Thr Ser Leu Met Leu Cys Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Gln Ala Leu Cys Ser Pro Gly Leu Ala Pro Gln Ser Arg Gly
20 25 30
His Leu Cys Arg Thr Arg Pro Thr Asp Leu Val Phe Val Val Asp Ser
35 40 45
Ser Arg Ser Val Arg Pro Val Glu Phe Glu Lys Val Lys Val Phe Leu
50 55 60
Ser Gln Val Ile Glu Ser Leu Asp Val Gly Pro Asn Ala Thr Arg Val
65 70 75 80
Gly Met Val Asn Tyr Ala Ser Thr Val Lys Gln Glu Phe Ser Leu Arg
85 90 95
Ala His Val Ser Lys Ala Ala Leu Leu Gln Ala Val Arg Arg Ile Gln
100 105 110
Pro Leu Ser Thr Gly Thr Met Thr Gly Leu Ala Ile Gln Phe Ala Ile
115 120 125
Thr Lys Ala Phe Gly Asp Ala Glu Gly Gly Arg Ser Arg Ser Pro Asp
130 135 140
Ile Ser Lys Val Val Ile Val Val Thr Asp Gly Arg Pro Gln Asp Ser
145 150 155 160
Val Gln Asp Val Ser Ala Arg Ala Arg Ala Ser Gly Val Glu Leu Phe
165 170 175
Ala Ile Gly Val Gly Ser Val Asp Lys Ala Thr Leu Arg Gln Ile Ala
180 185 190
Ser Glu Pro Gln Asp Glu His Val Asp Tyr Val Glu Ser Tyr Ser Val
195 200 205
Ile Glu Lys Leu Ser Arg Lys Phe Gln Glu Ala Phe Cys Val Val Ser
210 215 220
Asp Leu Cys Ala Thr Gly Asp His Asp Cys Glu Gln Val Cys Ile Ser
225 230 235 240
Ser Pro Gly Ser Tyr Thr Cys Ala Cys His Glu Gly Phe Thr Leu Asn
245 250 255
Ser Asp Gly Lys Thr Cys Asn Val Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
260 265 270
Ala Thr Asp Leu Val Phe Leu Ile Asp Gly Ser Lys Ser Val Arg Pro
275 280 285
Glu Asn Phe Glu Leu Val Lys Lys Phe Ile Ser Gln Ile Val Asp Thr
290 295 300
Leu Asp Val Ser Asp Lys Leu Ala Gln Val Gly Leu Val Gln Tyr Ser
305 310 315 320
Ser Ser Val Arg Gln Glu Phe Pro Leu Gly Arg Phe His Thr Lys Lys
325 330 335
Asp Ile Lys Ala Ala Val Arg Asn Met Ser Tyr Met Glu Lys Gly Thr
340 345 350
Met Thr Gly Ala Ala Leu Lys Tyr Leu Ile Asp Asn Ser Phe Thr Val
355 360 365
Ser Ser Gly Ala Arg Pro Gly Ala Gln Lys Val Gly Ile Val Phe Thr
370 375 380
Asp Gly Arg Ser Gln Asp Tyr Ile Asn Asp Ala Ala Lys Lys Ala Lys
385 390 395 400
Asp Leu Gly Phe Lys Met Phe Ala Val Gly Val Gly Asn Ala Val Glu
405 410 415
Asp Glu Leu Arg Glu Ile Ala Ser Glu Pro Val Ala Glu His Tyr Phe
420 425 430
Tyr Thr Ala Asp Phe Lys Thr Ile Asn Gln Ile Gly Lys Lys Leu Gln
435 440 445
Lys Lys Ile Cys Val Glu Glu Asp Pro Cys Ala Cys Glu Ser Leu Val
450 455 460
Lys Phe Gln Ala Lys Val Glu Gly Leu Leu Gln Ala Leu Thr Arg Lys
465 470 475 480
Leu Glu Ala Val Ser Lys Arg Leu Ala Ile Leu Glu Asn Thr Val Val
485 490 495
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CMP trimerization domain
<400> 2
Cys Ala Cys Glu Ser Leu Val Lys Phe Gln Ala Lys Val Glu Gly Leu
1 5 10 15
Leu Gln Ala Leu Thr Arg Lys Leu Glu Ala Val Ser Lys Arg Leu Ala
20 25 30
Ile Leu Glu Asn Thr Val Val
35
<210> 3
<211> 308
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VHCH1-CMP-Flag DR5 clone 2A11
<400> 3
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Tyr Gly Arg Tyr Ala Ala Leu Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Glu Asp
245 250 255
Pro Cys Ala Cys Glu Ser Leu Val Lys Phe Gln Ala Lys Val Glu Gly
260 265 270
Leu Leu Gln Ala Leu Thr Arg Lys Leu Glu Ala Val Ser Lys Arg Leu
275 280 285
Ala Ile Leu Glu Asn Thr Val Val Ala Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp
290 295 300
Asp Lys Ser Gly
305
<210> 4
<211> 305
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VHCH1-CMP-Flag DR5 clone 5E11
<400> 4
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Val Arg Val Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
165 170 175
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
180 185 190
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
195 200 205
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
210 215 220
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
225 230 235 240
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Glu Asp Pro Cys Ala
245 250 255
Cys Glu Ser Leu Val Lys Phe Gln Ala Lys Val Glu Gly Leu Leu Gln
260 265 270
Ala Leu Thr Arg Lys Leu Glu Ala Val Ser Lys Arg Leu Ala Ile Leu
275 280 285
Glu Asn Thr Val Val Ala Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser
290 295 300
Gly
305
<210> 5
<211> 528
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> DR5 (5E11) Fab molecule- CMP-_FAP(28H1)CrossFab
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Val Arg Val Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly Gly Gly
210 215 220
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Glu Asp Pro Cys Ala Cys Glu Ser
225 230 235 240
Leu Val Lys Phe Gln Ala Lys Val Glu Gly Leu Leu Gln Ala Leu Thr
245 250 255
Arg Lys Leu Glu Ala Val Ser Lys Arg Leu Ala Ile Leu Glu Asn Thr
260 265 270
Val Val Ala Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Gly Gly Gly
275 280 285
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
305 310 315 320
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
325 330 335
His Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
340 345 350
Val Ser Ala Ile Trp Ala Ser Gly Glu Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
355 360 365
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
370 375 380
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
385 390 395 400
Ala Lys Gly Trp Leu Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
405 410 415
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
420 425 430
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
435 440 445
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
450 455 460
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln
465 470 475 480
Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser
485 490 495
Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His
500 505 510
Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
515 520 525
<210> 6
<211> 289
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> DR5 (5E11) Fab molecule- CMP-_FAP(28H1) scFv VHCH1-CMP-VHVL
<400> 6
Gly Ser Glu Glu Asp Pro Cys Ala Cys Glu Ser Leu Val Lys Phe Gln
1 5 10 15
Ala Lys Val Glu Gly Leu Leu Gln Ala Leu Thr Arg Lys Leu Glu Ala
20 25 30
Val Ser Lys Arg Leu Ala Ile Leu Glu Asn Thr Val Val Ser Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
50 55 60
Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
65 70 75 80
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
85 90 95
Ser His Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
100 105 110
Trp Val Ser Ala Ile Trp Ala Ser Gly Glu Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser
115 120 125
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
130 135 140
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
145 150 155 160
Cys Ala Lys Gly Trp Leu Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
165 170 175
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
180 185 190
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
195 200 205
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
210 215 220
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
225 230 235 240
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
245 250 255
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
260 265 270
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
275 280 285
Cys
<210> 7
<211> 289
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CMP-FAP(28H1) CrossFab
<400> 7
Gly Ser Glu Glu Asp Pro Cys Ala Cys Glu Ser Leu Val Lys Phe Gln
1 5 10 15
Ala Lys Val Glu Gly Leu Leu Gln Ala Leu Thr Arg Lys Leu Glu Ala
20 25 30
Val Ser Lys Arg Leu Ala Ile Leu Glu Asn Thr Val Val Ser Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
50 55 60
Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
65 70 75 80
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
85 90 95
Ser His Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
100 105 110
Trp Val Ser Ala Ile Trp Ala Ser Gly Glu Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser
115 120 125
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
130 135 140
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
145 150 155 160
Cys Ala Lys Gly Trp Leu Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
165 170 175
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
180 185 190
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
195 200 205
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
210 215 220
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
225 230 235 240
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
245 250 255
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
260 265 270
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
275 280 285
Cys
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<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VLCL DR5 clone 2A11
<400> 8
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
20 25 30
Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile
35 40 45
Arg Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys
100 105 110
Leu Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 9
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VLCL DR5 clone 5E11
<400> 9
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
20 25 30
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Thr
100 105 110
Thr His Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VLCH1 FAP clone 28H1
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ile Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Val Ile Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser Ser Ala Ser
100 105 110
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
115 120 125
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
130 135 140
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
145 150 155 160
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
180 185 190
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210
<210> 11
<211> 924
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VHCH1-CMP-Flag DR5 clone 2A11
<400> 11
atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctaccggtgt gcattccgag 60
gtgcaattgt tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ccggattcac ctttagcagt tatgccatga gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcagctatt agtggtagtg gtggtagcac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
cagatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgcg tggtccgtac 360
ggtcgttacg ctgctctgga ctactggggc caaggaaccc tggtcaccgt ctcgagtgct 420
agcacaaagg gacctagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagtctac atctggcgga 480
acagccgccc tgggctgcct cgtgaaggac tactttcccg agcccgtgac cgtgtcctgg 540
aactctggcg ctctgacaag cggcgtgcac acctttccag ccgtgctgca gagcagcggc 600
ctgtactctc tgagcagcgt cgtgacagtg cccagcagct ctctgggcac ccagacctac 660
atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaggt ggaacccaag 720
agctgcgacg gcggaggggg atctggcggc ggaggatccg aagaagatcc ttgcgcctgc 780
gagagcctcg tgaaattcca ggccaaggtg gaaggactgc tgcaggccct gacccggaaa 840
ctggaagccg tgtccaagcg gctggccatc ctggaaaaca ccgtggtggc cagcgactac 900
aaggacgacg acgacaagtc cgga 924
<210> 12
<211> 915
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VHCH1-CMP-Flag DR5 clone 5E11
<400> 12
atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctaccggtgt gcattccgag 60
gtgcaattgt tggagtctgg gggaggcttg gtacagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ccggattcac ctttagcagt tatgccatga gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ctcagctatt agtggtagtg gtggtagcac atactacgca 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 300
cagatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgaa aggggtgagg 360
gtgtcttttg actactgggg ccaaggaacc ctggtcaccg tctcgagtgc tagcacaaag 420
ggacctagcg tgttccccct ggcccccagc agcaagtcta catctggcgg aacagccgcc 480
ctgggctgcc tcgtgaagga ctactttccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaactctggc 540
gctctgacaa gcggcgtgca cacctttcca gccgtgctgc agagcagcgg cctgtactct 600
ctgagcagcg tcgtgacagt gcccagcagc tctctgggca cccagaccta catctgcaac 660
gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaagg tggaacccaa gagctgcgac 720
ggcggagggg gatctggcgg cggaggatcc gaagaagatc cttgcgcctg cgagagcctc 780
gtgaaattcc aggccaaggt ggaaggactg ctgcaggccc tgacccggaa actggaagcc 840
gtgtccaagc ggctggccat cctggaaaac accgtggtgg ccagcgacta caaggacgac 900
gacgacaagt ccgga 915
<210> 13
<211> 1584
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 5E11_28H1 CrossFab VHCH1-CMP-VHCL
<400> 13
gaggtgcaat tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagc agttatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaggggtg 300
agggtgtctt ttgactactg gggccaagga accctggtca ccgtctcgag tgctagcaca 360
aagggaccta gcgtgttccc cctggccccc agcagcaagt ctacatctgg cggaacagcc 420
gccctgggct gcctcgtgaa ggactacttt cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaactct 480
ggcgctctga caagcggcgt gcacaccttt ccagccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540
tctctgagca gcgtcgtgac agtgcccagc agctctctgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aggtggaacc caagagctgc 660
gacggcggag ggggatctgg cggcggagga tccgaagaag atccttgcgc ctgcgagagc 720
ctcgtgaaat tccaggccaa ggtggaagga ctgctgcagg ccctgacccg gaaactggaa 780
gccgtgtcca agcggctggc catcctggaa aacaccgtgg tggccagcga ctacaaggac 840
gacgacgaca agtccggagg cggcggaagc ggaggaggag gatccggagg agggggaagt 900
ggcggcggag gatctgaggt gcagctgctg gaatccggcg gaggcctggt gcagcctggc 960
ggatctctga gactgtcctg cgccgcctcc ggcttcacct tctcctccca cgccatgtcc 1020
tgggtccgac aggctcctgg caaaggcctg gaatgggtgt ccgccatctg ggcctccggc 1080
gagcagtact acgccgactc tgtgaagggc cggttcacca tctcccggga caactccaag 1140
aacaccctgt acctgcagat gaactccctg cgggccgagg acaccgccgt gtactactgt 1200
gccaagggct ggctgggcaa cttcgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 1260
agcgctagcg tggccgctcc cagcgtgttc atcttcccac ccagcgacga gcagctgaag 1320
tccggcacag ccagcgtggt gtgcctgctg aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg 1380
cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc ggcaacagcc aggaatccgt gaccgagcag 1440
gacagcaagg actccaccta cagcctgagc agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac 1500
gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc 1560
aagagcttca accggggcga gtgc 1584
<210> 14
<211> 1617
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 5E11_28H1 scFv VHCH1-CMP-VHVL
<400> 14
gaggtgcaat tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggatt cacctttagc agttatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcagatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaggggtg 300
agggtgtctt ttgactactg gggccaagga accctggtca ccgtctcgag tgctagcaca 360
aagggaccta gcgtgttccc cctggccccc agcagcaagt ctacatctgg cggaacagcc 420
gccctgggct gcctcgtgaa ggactacttt cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaactct 480
ggcgctctga caagcggcgt gcacaccttt ccagccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540
tctctgagca gcgtcgtgac agtgcccagc agctctctgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aggtggaacc caagagctgc 660
gacggcggag ggggatctgg cggcggagga tccgaggaag atccttgcgc ctgcgagagc 720
ctcgtgaagt tccaggccaa ggtggaagga ctgctgcagg ccctgacccg gaaactggaa 780
gccgtgtcca agcggctggc catcctggaa aacaccgtgg tgtccggagg cgggggtagc 840
ggcggagggg gctctggcgg tggcgggtct ggaggcgggg gttcagaagt gcagctgctg 900
gaatctggcg gcggactggt gcagcctggc ggatctctga gactgagctg tgccgccagc 960
ggcttcacct ttagcagcca cgccatgagc tgggtgcgcc aggcccctgg aaagtgcctg 1020
gaatgggtgt ccgccatctg ggccagcggc gagcagtact acgccgatag cgtgaagggc 1080
cggttcacca tcagccggga caacagcaag aacaccctgt acctgcagat gaacagcctg 1140
cgggccgagg acaccgccgt gtactattgt gccaagggct ggctgggcaa cttcgactat 1200
tggggccagg gcaccctcgt gaccgtgtct agcggagggg gcggaagtgg tggcggggga 1260
agcggcgggg gtggcagcgg agggggcgga tctgaaattg tgctgaccca gagccctggc 1320
accctgagcc tgtctccagg cgaaagagcc acactgagct gcagagccag ccagagcgtg 1380
tccagaagct acctggcctg gtatcagcag aagcccggac aggcccccag actgctgatc 1440
atcggcgcct ctacaagagc caccggcatc cccgatagat tcagcggctc tggcagcggc 1500
accgacttca ccctgaccat cagcagactg gaacccgagg actttgccgt gtattactgc 1560
cagcagggcc aagtgatccc ccccaccttt ggctgtggca caaaggtgga aatcaaa 1617
<210> 15
<211> 867
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CMP-28H1 CrossFab
<400> 15
ggatccgagg aagatccttg cgcctgcgag agcctcgtga agttccaggc caaggtggaa 60
ggactgctgc aggccctgac ccggaaactg gaagccgtgt ccaagcggct ggccatcctg 120
gaaaacaccg tggtgtccgg aggcggcgga agcggaggag gaggatccgg aggaggggga 180
agtggcggcg gaggatctga ggtgcagctg ctggaatccg gcggaggcct ggtgcagcct 240
ggcggatctc tgagactgtc ctgcgccgcc tccggcttca ccttctcctc ccacgccatg 300
tcctgggtcc gacaggctcc tggcaaaggc ctggaatggg tgtccgccat ctgggcctcc 360
ggcgagcagt actacgccga ctctgtgaag ggccggttca ccatctcccg ggacaactcc 420
aagaacaccc tgtacctgca gatgaactcc ctgcgggccg aggacaccgc cgtgtactac 480
tgtgccaagg gctggctggg caacttcgac tactggggcc agggcaccct ggtcaccgtg 540
tccagcgcta gcgtggccgc tcccagcgtg ttcatcttcc cacccagcga cgagcagctg 600
aagtccggca cagccagcgt ggtgtgcctg ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag 660
gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag agcggcaaca gccaggaatc cgtgaccgag 720
caggacagca aggactccac ctacagcctg agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac 780
tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg 840
accaagagct tcaaccgggg cgagtgc 867
<210> 16
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VLCL DR5 clone 2A11
<400> 16
atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctaccggtgt gcattccgac 60
atccagatga cccagagccc cagcagcctg agcgccagcg tgggcgacag agtgaccatc 120
acctgcagcg ccagccaggg catccggaac tacctgaact ggtatcagca gaagcccggc 180
aaggccccca agctgctgat ctactacacc agcagcctgc acagcggcgt gcctagccgg 240
tttagcggca gcggctccgg caccgacttc accctgacca ttagctccct gcagcccgag 300
gacttcgcca cctactactg ccagcagtac agcaagctgc cctggacctt cggccaggga 360
acaaaggtgg agatcaagcg tacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 600
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 699
<210> 17
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VLCL DR5 clone 5E11
<400> 17
atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctaccggtgt gcattccgaa 60
atcgtgttaa cgcagtctcc aggcaccctg tctttgtctc caggggaaag agccaccctc 120
tcttgcaggg ccagtcagag tgttagcagc agctacttag cctggtacca gcagaaacct 180
ggccaggctc ccaggctcct catctatgga gcatccagca gggccactgg catcccagac 240
aggttcagtg gcagtggatc cgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 300
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag ggtactactc atcccattac gttcggccag 360
gggaccaaag tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 702
<210> 18
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VLCH1FAP clone 28H1
<400> 18
gagatcgtgc tgacccagtc tcccggcacc ctgagcctga gccctggcga gagagccacc 60
ctgagctgca gagccagcca gagcgtgagc cggagctacc tggcctggta tcagcagaag 120
cccggccagg cccccagact gctgatcatc ggcgccagca cccgggccac cggcatcccc 180
gatagattca gcggcagcgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatcag ccggctggaa 240
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagggccagg tgatcccccc caccttcggc 300
cagggcacca aggtggaaat caagagctcc gctagcacca agggcccctc cgtgtttcct 360
ctggccccca gcagcaagag cacctctggc ggaacagccg ccctgggctg cctggtgaaa 420
gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc tggaactctg gcgccctgac cagcggcgtg 480
cacacctttc cagccgtgct gcagagcagc ggcctgtact ccctgagcag cgtggtgaca 540
gtgccctcca gcagcctggg cacccagacc tacatctgca acgtgaacca caagcccagc 600
aacaccaaag tggacaagaa ggtggaaccc aagagctgcg ac 642
<210> 19
<211> 561
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Anti-Digoxigenin(Fab-HC)-CMP-anti-CEA(scFv)Digoxigenin
<400> 19
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Asp Tyr Ala Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ser Ser Ile Asn Ile Gly Ala Thr Tyr Ile Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
85 90 95
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Pro Gly Ser Pro Tyr Glu Tyr Asp Lys Ala Tyr
115 120 125
Tyr Ser Met Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
145 150 155 160
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
210 215 220
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
225 230 235 240
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Glu Asp Pro Cys Ala Cys Glu Ser Leu Val
260 265 270
Lys Phe Gln Ala Lys Val Glu Gly Leu Leu Gln Ala Leu Thr Arg Lys
275 280 285
Leu Glu Ala Val Ser Lys Arg Leu Ala Ile Leu Glu Asn Thr Val Val
290 295 300
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Lys Leu Glu Gln
305 310 315 320
Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys
325 330 335
Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser Tyr Met His Trp Leu Arg
340 345 350
Gln Gly Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Ile Gly Trp Ile Asp Pro Glu
355 360 365
Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Phe
370 375 380
Thr Thr Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr Leu Gly Leu Ser Ser Leu
385 390 395 400
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Glu Gly Thr Pro Thr
405 410 415
Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
420 425 430
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
435 440 445
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
450 455 460
Met Ser Val Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Ser Ala Ser
465 470 475 480
Ser Ser Val Pro Tyr Met His Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser
485 490 495
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
500 505 510
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
515 520 525
Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg
530 535 540
Ser Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
545 550 555 560
Arg
<210> 20
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Anti-Digoxigenin(Fab-LC)
<400> 20
Met Glu Ala Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Ile Lys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ser Ser Thr Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ile
100 105 110
Thr Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 21
<211> 1686
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Anti-Digoxigenin(Fab-HC)-CMP-anti-CEA(scFv)
<400> 21
atgggctggt cctgcatcat cctgtttctg gtggccaccg ctaccggcgt ccatagccag 60
gtgcagctgg tggaaagcgg cggaggcctg gtgaaaccgg gaggctctct gagactgtct 120
tgcgctgcga gcggctttac ctttagcgat tatgcgatga gctggattcg ccaggcgccg 180
ggcaaaggcc tggaatgggt gagcagcatt aacattggcg cgacctatat ttattatgcg 240
gatagcgtga aaggccgctt taccattagc cgcgataacg cgaaaaacag cctgtatctg 300
cagatgaata gcctcagagc ggaagataca gcggtgtatt attgcgcgcg cccgggcagc 360
ccgtatgaat atgataaagc gtattatagc atggcgtatt ggggccaggg caccaccgtg 420
acagtgagca gcgcgtcgac taagggccct tcagtttttc cactcgcccc cagtagcaag 480
tccacatctg ggggtaccgc tgccctgggc tgccttgtga aagactattt ccctgaacca 540
gtcactgtgt catggaatag cggagccctg acctccggtg tacacacatt ccccgctgtg 600
ttgcagtcta gtggcctgta cagcctctcc tctgttgtga ccgtcccttc aagctccctg 660
gggacacaga cctatatctg taacgtgaat cataagccat ctaacactaa ggtagataaa 720
aaagtggagc ccaagagttg cgacaaaaca cacggaggtg gtggatctgg cggaggtggc 780
agtgaggaag acccctgcgc ctgtgagagc ctggtgaagt tccaggctaa agtcgagggc 840
ctcctgcagg cacttaccag gaagctggaa gccgtgtcca agagactcgc tatcctggag 900
aacacagtcg tgggcggagg cggttcaggg ggaggcggta gccaagtgaa gctggagcag 960
agcggcgccg aagtcgtgaa acccggggct tccgtcaagc tctcttgcaa ggcatcagga 1020
ttcaacatca aagacagcta catgcactgg ctgaggcagg gccctggtca gtgccttgag 1080
tggattggct ggatcgatcc agagaatggc gacaccgaat atgcccccaa gtttcaagga 1140
aaggctacat tcaccactga tacatccgca aacaccgcct acctgggtct ctcaagtctg 1200
cgccctgagg acactgctgt gtattactgt aatgagggca ccccaacagg gccctactat 1260
tttgactact ggggacaggg caccttggtt acagtgagct ccgggggagg cggttccggg 1320
ggcggaggtt ctgggggcgg aggttctggc gggggaggct cagagaacgt gctgacccag 1380
agcccctcct ctatgtcagt cagcgtgggc gacagggtca caatcgcctg ctccgcttct 1440
agtagcgtgc cttacatgca ctggctccag cagaagccag ggaaatcccc caagctgctt 1500
atttattcta cctcaaatct ggcaagcgga gttcctagca gattctctgg cagtggtagc 1560
gggactgatt actccctcac aatctcaagt gtgcagccag aagacgccgc tacctattac 1620
tgtcaacagc gcagctccta ccccctgact tttggctgtg gcaccaagtt ggagattaaa 1680
cggtga 1686
<210> 22
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Anti-Digoxigenin(Fab-LC)
<400> 22
atggaagccc cagctcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga 60
gatattcaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcga gcgtgggcga tcgcgtgacc 120
attacctgcc gcgcgagcca ggatattaaa aactatctga actggtatca gcagaaaccg 180
ggcaaagcgc cgaaactgct gatttattat agcagcaccc tgctgagcgg cgtgccgagc 240
cgctttagcg gcagcggcag cggcaccgat tttaccctga ccattagcag cctgcagccg 300
gaagattttg cgacctatta ttgccagcag agcattaccc tgccgccgac ctttggcggc 360
ggcaccaaag tggaaattaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag 705
Claims (30)
- 인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP, SEQ ID NO.: 1) 로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 각각 포함하는 3 개의 융합 폴리펩티드를 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자로서, 상기 삼량체화 도메인이 삼량체성 항원 결합 분자의 안정한 연합을 매개할 수 있는, 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항에 있어서, 상기 삼량체화 도메인이 SEQ ID NO.: 2 에 대해 95% 이상의 일치성을 갖는 서열을 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 삼량체화 도메인이 SEQ ID NO.: 2 의 서열을 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 3 개의 융합 폴리펩티드가 디술피드 결합에 의해 연결되는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 모이어티가 항원 또는 항체 단편인 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 모이어티가 Fab 분자, 크로스오버 (Crossover) Fab 분자, 단일 사슬 Fab 분자, Fv 분자, scFv 분자 및 단일 도메인 항체로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 항체 단편인 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 폴리펩티드가 각각 상기 삼량체화 도메인에 융합된 1 개의 항원 결합 모이어티를 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 7 항에 있어서, 상기 항원 결합 모이어티가 Fab 분자인 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 8 항에 있어서, 상기 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C-말단 아미노산에서 상기 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 모이어티가 세포 표면 항원에 대해 특이적 결합을 할 수 있는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 10 항에 있어서, 상기 세포 표면 항원이 종양 세포 항원인 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 융합 폴리펩티드 각각이 상기 삼량체화 도메인에 융합된 2 개의 항원 결합 모이어티를 포함하는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 12 항에 있어서, 제 1 항원 결합 모이어티가 상기 삼량체화 도메인의 N-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되고, 제 2 항원 결합 모이어티가 상기 삼량체화 도메인의 C-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 제 1 항원 결합 모이어티가 Fab 분자이고 제 2 항원 결합 모이어티가 scFv 분자 또는 크로스오버 Fab 분자인 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 14 항에 있어서, 상기 Fab 분자가 Fab 중쇄의 N-말단 아미노산에서 상기 삼량체화 도메인의 C-말단 아미노산에, 임의로 펩티드 링커를 통해 융합되는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 또는 제 2 항원 결합 모이어티가 세포 표면 항원에 대해 특이적 결합을 할 수 있는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 또는 제 2 항원 결합 모이어티가 합텐에 대해 특이적 결합을 할 수 있는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 펩티드 링커를 통해, 상기 삼량체화 도메인에 융합된 항원 결합 모이어티로 각각 이루어지는 3 개의 융합 폴리펩티드로 본질적으로 이루어지는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 12 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 펩티드 링커를 통해, 상기 삼량체화 도메인에 융합된 제 1 및 제 2 항원 결합 모이어티로 각각 이루어지는 3 개의 융합 폴리펩티드로 본질적으로 이루어지는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 3 개의 융합 폴리펩티드가 일치하는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 인간 연골 매트릭스 단백질 (CMP, SEQ ID NO: 1) 로부터 유래된 삼량체화 도메인에 융합된 항원 결합 모이어티를 포함하는 융합 폴리펩티드로서, 상기 삼량체화 도메인이 상기 융합 폴리펩티드와 2 개의 추가의 이러한 융합 폴리펩티드와의 안정한 연합을 매개할 수 있는, 융합 폴리펩티드.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항의 삼량체성 항원 결합 분자 또는 제 21 항의 융합 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제 22 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
- 제 22 항의 폴리뉴클레오티드 또는 제 23 항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제 24 항의 숙주 세포를 상기 삼량체성 항원 결합 분자의 발현에 적합한 조건 하에 배양하는 단계 및 상기 삼량체성 항원 결합 분자를 단리하는 단계를 포함하는, 삼량체성 항원 결합 분자의 제조 방법.
- 제 25 항의 방법에 의해 제조되는 삼량체성 항원 결합 분자.
- 제 1 항 내지 제 20 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항의 삼량체성 항원 결합 분자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항의 삼량체성 항원 결합 분자, 또는 제 27 항의 약학 조성물.
- 암 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항의 삼량체성 항원 결합 분자, 또는 제 27 항의 약학 조성물.
- 본원에 기재된 발명.
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