KR20160004321A - 요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템 - Google Patents

요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20160004321A
KR20160004321A KR1020157033270A KR20157033270A KR20160004321A KR 20160004321 A KR20160004321 A KR 20160004321A KR 1020157033270 A KR1020157033270 A KR 1020157033270A KR 20157033270 A KR20157033270 A KR 20157033270A KR 20160004321 A KR20160004321 A KR 20160004321A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
fragments
gel
crosslinking
forming system
Prior art date
Application number
KR1020157033270A
Other languages
English (en)
Inventor
인고 그룬왈드
카타리나 리히터
아르카디우스 미에르닉
마틴 쇤탈레르
Original Assignee
프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우
알베르트-루드빅스-유니베르지텟 푸라이부르그
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우, 알베르트-루드빅스-유니베르지텟 푸라이부르그 filed Critical 프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우
Publication of KR20160004321A publication Critical patent/KR20160004321A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00831—Material properties
    • A61B2017/00876—Material properties magnetic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/26—Materials or treatment for tissue regeneration for kidney reconstruction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은
(i) 조성물 (A) 및 (B)를 제공하는 단계,
(ii) 조성물(A)와 조성물(B)의 접촉시 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합시켜 제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸는 가교결합 겔이 형성되는 조건에서, 제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로, 상기 조성물 (A) 및 (B)를 도입하는 단계,
(iii) 요도, 특히 신장으로부터 가교결합 겔에 의해 둘러싸인 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편과 함께 가교결합 겔을 제거하는 단계
를 포함하는, 제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로부터 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편, 특히 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 제거하기 위한 방법에서 사용하기 위한
1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 위한 1 종 또는 수 종의 가교제(들)를 포함하는 조성물(B)로 이루어지거나 이것을 포함하는 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템에 관한 것이다.

Description

요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템{GEL-FORMING SYSTEM FOR REMOVING URINARY CALCULI AND FRAGMENTS THEREOF}
본 발명은 기본적으로, 신체, 특히 요도로부터 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 제거하기 위한 방법에서 사용하기 위한, 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은, 1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 위한 1 종 또는 수 종의 가교제(들)를 포함하는 조성물(B)로 이루어지거나 이것을 포함하여, 조성물(A)와 조성물(B)의 접촉시, 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 더 구체적으로 신장 부위에서, 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸는 가교결합 겔이 형성되는, 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 본원에 개시된 바와 같은 조성물 (A) 및 (B)로 이루어지거나 이것을 포함하고 자화성 입자를 추가로 포함하며, 조성물(A)와 조성물(B)의 접촉시 자화성 입자를 함유하는 가교결합 겔을 형성함으로써 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸기 위한 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸기 위한 가교결합 겔, 특히 접착제에 관한 것으로, 상기 가교결합 겔은 자화성 입자를 함유하고, 본원에 개시된 바와 같은 조성물 (A) 및 (B) 그리고 임의로 조성물(C)를 제공하고[여기서, 조성물(A) 및/또는 조성물(B) 및/또는 조성물(C)는 자화성 입자를 포함함] 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합시켜 가교결합 겔이 형성되는 조건에서 상기 조성물 (A) 및 (B)[그리고, 경우에 따라 (C)]를 접촉시킴으로써 생성되거나 또는 생성될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 이하의 상세한 설명, 특히 실시예 및 첨부된 특허 청구범위에서 유래한다.
요결석은 유도 요도에서 발생할 수 있다. 비뇨기 폐색은 먼저 산통과 같은 극심한 고통을 유발한다(소위 신산통). 치료하지 않고 두면, 요결석은 심각한 건강 문제(신장 기능 손실, 염증)를 유발할 수 있고 환자의 생명을 위험하게 한다(감염된 요결석으로 유발되는 배뇨 장애에서의 패혈증). 역학적 관점에서, 요결석 병태는 인간을 괴롭히는 가장 일반적인 질병 중 하나이며, 그 증례는 독일에서 2000년에 1.45%에 달하였는데, 이것은 매년 1,200,000건의 신규 증례에 상응하는 것이다. 독일에서만 연간 대략 총 750,000건의 치료 증례를 예상할 수 있다. 독일에서 결석 제거 치료수는 연간 대략 400,000건으로 추산되며, 이의 약 반수는 재발성 결석의 치료이다. 상기 수치는 전세계적으로 백만배의 이러한 치료의 수행으로 추정될 수 있음을 의미하는 것이었다. 총 천오백만 유로가 넘는 비용으로, 요결석 병태는 독일 보건 분야에서 실질적인 비용 요인이다.
결석을 자연적인 경로로 체외로 배출하지 않거나 또는 즉각적 치료를 요하는 희학적 증상이 나타난 경우, 체외 충격파 치료(ESWT)를 제외하고는 내시경(최소 침습 내시경 기술)이 치료적 "골드 스탠다드"이다. ESWT의 나쁜 결과에 대한 증거가 증가하고 있는 것을 고려할 때, 내시경법이 바람직하게 이용된다. 현재 60∼70%의 결석 환자가 내시경으로 치료받고 있는 것으로 추산될 수 있다. 이러한 경향이 증가하고 있다. 내시경 기술의 도움으로, 결석은 국소적으로 파쇄되어 제거되고 있다. 지금까지, 치료 동안 효과적으로 제거될 수 없는 작은 잔류 단편(<2mm)이 미해결 문제로서 남아있다. 신장 결석의 나머지 단편이 "시드 결정"으로서 작용하여 이로부터 새로운 결석이 70%의 확률로 형성된다. 이것이 다시 의학적인 문제를 유도하며 치료를 필요로 한다.
유럽에서 약 3천만명(인구의 약 5%)이 신장 결석을 앓고 있으며, 요결석 병태의 발생 빈도는 선진국에서 증가하는 추세에 있다. 회복 후 신장 결석이 재발병할 위험이 특히 높다(약 60%). 신장 결석과 관련하여 일어날 수 있는 의학적 합병증은 신장 기능 손상 및 패혈증에까지 이르는 감염성 합병증이다. 이것은 보건 시스템에 있어서 심각한 부담이 된다.
체내에서 물질 또는 물체의 위치 및 분포를 구체적으로 찾는 하나의 옵션은 자기적 상호작용을 이용하는 것이다. 이 목적에서, 표적 물질 및 표적 물체는 자기화되어야 한다. 자성 (나노)입자는 생체적합성이 높고 상이한 작용기들로 변성될 수 있으므로 여러 생의학 적용예들에서 적합한 것으로 이미 입증되었다. 따라서, 예컨대 자성 입자는 체내에서 원하는 작용 부위로 활성 물질을 운반하는 데 이용된다. 따라서, 치료 및 진단 물질이 효율적으로 이용될 수 있고 잠재적인 부작용으로 인한 건강한 조직에서의 피해가 최소화될 수 있다.
이러한 맥락에서, US 2007/0231393호는 자성 약물 캐리어 입자를 외부 자기장에 의하여 체내에서 배치하는 방법을 개시한다.
US 2009/0136594호는 생물학적 입자를 이 생물학적 입자에 특이적으로 결합할 수 있도록 변성된 자성 입자와 접촉시킴으로써 생물학적 입자를 자화시키는 것에 관한 것이다. 신장 결석 및 이의 단편을 이러한 입자를 자기적으로 공격하는 장비에 의하여 체내로부터 제거하는 하나의 가능한 방법으로서 신장 결석 및 이의 단편을 자화시킬 수 있다. (예컨대 신장 결석과 같은) 칼슘계 광물질을 특이적으로 결합시키기 위하여, 입자를 특정 칼슘 결합 단백질 또는 이의 단편을 이용해 변성시킨다.
더 큰 결석은 통상 최소 침습 시술에 의하여 제거될 수 없으므로 각각 완전히 또는 적어도 부분적으로 용해되어야 한다. 4급 암모늄 염을 이용하여 침착물을 특이적으로 용해시킴으로써 신장 결석을 치료하는 방법은 예컨대 US 5,244,913호에 개시되어 있다.
신장 결석을 분쇄하지 않고 치료하는 다른 방법이 이전에 US 2006/0269512호에 개시되었다. 여기서는, 자연적인 연동 운동을 이용하여 고분자 덩어리를 내강으로 밀어냄으로써 내강으로부터 결석을 제거한다. 고분자 덩어리는 이온 상호작용에 의해 또는 온도나 pH 변화를 통해 인시츄로 형성될 수 있다.
쇄석술은 체외 충격파 또는 내시경으로 삽입된 레이저 또는 압축 공기 프로브에 의하여 신장 결석을 분쇄하는 방법이다. 이로써, 집기용 기구에 의하여 제거될 수 있거나 씻겨나갈 수 있는 상이한 크기의 단편이 형성된다. 쇄석술 동안 발생하는 한 문제는 단편이 분산되거나 접근하기 어려운 영역에 도달할 수 있다는 것이다.
WO 2005/037062호는 고분자 덩어리를 이용하여 특정 영역으로 신장 결석을 (둘러싸지 않고) 넣음으로써 분쇄 동안 형성되는 단편을 통한 조직에의 피해를 크게 방지할 수 있는 방법에 관한 것이다. WO 2005/037062호에 따르면, 겔 형성액, 예컨대 감열 폴리머를 신장 결석의 적어도 한 측부에서 내강으로 주입하여 체온에서 겔 응고물을 형성한다. 이로써 폴리머는 일반적으로 신장 결석과 접촉하지 않으나, 신장 결석의 이동을 방지하고 주위 조직을 단편화로 인한 손상으로부터 보호함으로써 쇄석술의 효율을 증가시키는 역할을 한다.
US 2008/0103481호에 따르면, 생체적합성 폴리머 덩어리는 특히 쇄석술 동안 신장 결석 또는 이의 단편의 후방 이동을 방지함으로써 주위 조직에의 손상을 최소화하기 위하여 사용된다.
접착제를 이용하여 예컨대 혈전과 같은 물체를 체외로 제거하는 방법은 US 2008/0065012호에 명시되어 있다. 상기 과정에서, 접착제는 표면에 분포되고 카테터에 의하여 체내로 삽입된다. 물체가 표면에 접착될 때, 카테터를 제거하여 이것과 함께 물체를 취한다.
생물학적 거대분자를 베이스로 하는 접착제, 특히 겔 형성 폴리머 시스템이 의학 기술에서 점점 더 사용되고 있다. 그 높은 생체적합성이 가장 중요한 선택 기준의 하나이다.
감열성 또는 이온 중합성 폴리머는 예컨대 손상된 혈관으로부터 혈류를 정지시키기 위해 사용된다. WO 2008/103891호는 폴리머 덩어리를 인시츄로 형성함으로써 조직 또는 혈관으로부터 생물학적 체액의 유출을 제어할 수 있는 방법을 개시한다.
WO 010544호는 접착성 단백질 발포체 및 이의 수술 및 치료 적용을 위한 용도에 관한 것이다. 상기 발포체는 액체 단백질 기질 및 생체적합성 가스로 이루어지며 손상된 조직을 피복 및 보호하거나 이식 조직을 생체 조직과 연결하는 역할을 한다.
WO 02/18448호는 수술 및 생체 의학 적용을 위한 생체 재료의 제조에서 퍼카르복실화 다당류의 약학적 용도를 개시한다. 이러한 재료는 임의의 면역 거부 반응을 유발하지 않고 내생으로서 간주되므로 특히 체내에서 사용하기 매우 적합하다. 따라서, 이식물의 코팅으로서 사용될 수 있다.
생체적합성 폴리머의 구체내에 신장 조직을 봉입하기 위한 방법이 2009/0162411호에 개시되어 있다. 이러한 봉입의 목적은 신장 기능 이상을 겪고 있는 환자에게 도입되어 신장 기능을 지원할 수 있는 신장 조직 이식물을 유지하기 위한 것이다.
개뇌(開腦)수술 후 두개 개구를 막기 위한 생체적합성 히드로겔 폴리머로서의 알긴산칼슘은 WO 2004/080343호에 개시되어 있다.
기관 이식 및 인공 조직 대체 분야에서 생물학적 활성 분자 또는 전체 세포를 결합시키는 데 있어서의 다당류 함유 폴리머의 적합성은 1998/012228호에 개시되어 있다.
알긴산염은 또한 의학 및 화장품 분야에서 피부 및 근육을 지원하는 필러로서도 사용된다. US 2011/0097367호 출원에는 순수한 고분자량 알긴산염 용액을 자발적 가교결합 및 조직에 주입함으로써 단일체 알긴산염 이식물을 인시츄로 형성하는 것이 개시되어 있다. 가교결합은 추가의 가교결합제를 첨가할 필요 없이 Ca2+ 이온 가교를 통해 일어난다. 개시된 알긴산염 이식물은 근육 구조가 약해지는 주름 또는 여러 병태의 치료에 적합하다.
US 6,663,594 B2호에는, 겔 형성액을 체내로 주입하는, 체내 물체, 예컨대 신장 결석의 부동화 방법이 개시되어 있다. 상기 물체와의 접촉시 겔이 형성되고, 이것이 적어도 부분적으로 상기 물체를 포획하고 부동화시킨다. 부동화는 단편이 분포되는 위험 없이 물체를 단편화할 수 있고 내시경 도구를 이용하여 물체 또는 단편을 각각 체외로 제거하는 역할을 한다. 이로써 겔은 물체 또는 단편이 이동하여 도구에 의해 잡히지 않는 것을 방지한다. 물체 또는 단편의 제거 후, 겔은 내시경 도구에 의하여 용해 또는 추출된다. 상기 방법의 단점은 신장 결석을 분쇄하는 동안 이미 응고된 겔이 파괴됨으로써 단편이 다시 방출되거나 별개의 단편들이 폴리머로부터 빠져나갈 수 있다는 것이다. 또한, 결석 또는 이의 단편을 개별적으로 잡아서 제거하여야 하므로 상기 개시된 절차는 매우 시간 소모적이다. 따라서, 개개의 결석 단편이 비교적 높은 확률로 남아있게 된다.
더 구체적으로, 쇄석술의 한 문제는 "자갈"이라고도 불리는 중간 크기 결석 단편(특히 < 2 mm)의 발생인데, 이들 단편은 효율적으로 잡히지도 않고 씻겨나가지도 않기 때문이다. 이러한 크기의 잔존 단편은 집기용 기구(집기용 집게 또는 바스켓)의 그물망을 통과하므로 자갈의 추출이 매우 시간 소모적이 되고 결석의 양이 많을수록 실제로 실시불가능하다. 지금까지, 중간 크기 및 작은 크기 결석 단편을 완전히 제거하기 위한 기술이 성공적으로 확립되어 있지 않다. 그러나, 많은 경우 잔존하는 이러한 신장 결석 단편은 "시드 결정"으로서 작용하므로 새로운 신장 결석의 형성을 유도한다.
임의 크기의 단편을 완전히 확실히 제거하기 위하여, 모든 단편을 이상적으로 확실히 포획하기에 적합한 신규 방법이 개발되어야 한다. 이로써, 바람직하게는 선행 기술에서 공지된 방법에 수반되는 (일부 상기 언급한) 문제 및 곤란이 회피되어야 한다.
본 발명의 주 과제는 특히 신체로부터 요결석 단편을 확실히 추출할 수 있기 위하여 이용되는 시스템을 제공하는 것이었다.
더 구체적으로, 본 발명의 과제는 신체로부터 작은 크기 및 중간 크기의 요결석 단편을 추출할 수 있기 위하여 이용되는 겔 형성 시스템을 제공하는 것이었다.
본 발명의 다른 과제는 최소 침습 시술에 의하여 신체로부터 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 제거하기 위한 방법을 구체화하는 것이었다.
본 발명의 다른 과제들은 이하의 상세한 설명, 특히 첨부된 특허 청구범위에서 유래한다.
상기 주 과제는
(i) 조성물 (A) 및 (B)를 제공하는 단계,
(ii) 조성물(A)와 조성물(B)의 접촉시 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합시켜, 제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸는 가교결합 겔이 형성되는 조건에서,
제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로, 상기 조성물 (A) 및 (B)를 도입하는 단계[여기서, 바람직하게는 조성물(B)가 조성물(A) 전에 도입됨],
(iii) 요도, 특히 신장으로부터 가교결합 겔에 의해 둘러싸인 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편과 함께 가교결합 겔을 제거하는 단계
를 포함하는, 제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로부터 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편, 특히 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 제거하기 위한 방법에서 사용하기 위한, 1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 위한 1 종 또는 수 종의 가교제(들)를 포함하는 조성물(B)로 이루어지거나 이것을 포함하는 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템에 의한 본 발명의 일 양태에 따라 해결된다.
본 발명의 범위에서, 요도 또는 신장 부위는 각각 유도 요로, 수뇨관, 방광 또는 요도 뿐만 아니라 특히 신우신배 시스템을 의미하는 것으로 이해할 수 있다.
"요결석 단편"은 본 발명의 맥락에서 특히 요결석을 분쇄함으로써(쇄석술) 형성되는 요결석, 특히 신장 결석 단편을 의미하는 것으로 이해할 수 있다.
본 발명에 따라 요결석을 매립하고 이어서 "접착제 복합체"를 추출함으로써, 바람직하게는 임의 크기의 단편을 완전히 제거하여 반복되는 결석 형성을 방지할 수 있다.
조성물(A)의 중합체 또는 중합체 단위는 각각 바람직하게는 이온 상호작용을 통해 가교결합된다(조성물(B) 참조). 따라서, 1가 또는 다가 양이온의 리간드로서 발생하여 킬레이트 착체를 형성할 수 있는 다수의 거대분자가 본 발명에 따른 적용에 적합하다. 이들은 더 구체적으로는 히드로겔, 생체적합성 당류계 (예컨대, 개질된 셀룰로오스) 또는 단백질 구성(proteinogenic) 접착제 또는 피브린계 또는 콜라겐계 시스템을 포함한다(특히 바람직한 중합체는 후술함).
예컨대, 폴리페놀성 단백질은 카테콜 옥시다아제의 도움으로 그 단백질 스캐폴드의 가교결합을 통해 경화될 수 있다. 이러한 가교결합은 예컨대 금속 이온의 도움으로 체외에서도 달성될 수 있다. 페놀성 아미노산과 합성 중합체의 조합에 기초하는 하이브리드 시스템의 이용도 생각할 수 있다. 예컨대, 후 변형(posttranslational) 아미노산 3,4-디히드록시페닐알라닌(DOPA)은 여러 작용기들과 반응할 수 있는 다양한 가능성 때문에 중합체 변성에 특히 적합하며 해당 겔 시스템은 개선된 접착성 및 응집성을 특징으로 한다.
적합한 양이온은 바람직하게는 조성물(B)의 가교제로서 작용한다. 유리하게도, 이것은 통상 생리학적 계에서 자연적으로 발생하는 양이온과 관련된다. 유리하게도, 생리학적 조건에서 가교결합 반응을 개시하기 위하여 추가의 (공격성) 시약을 첨가할 필요가 없다. 또한, 유리하게도 원치 않는 부산물이 형성되지 않는다.
본 발명에 따르면 생리학적 조건에서 응고할 수 있는 이러한 시스템이 바람직하다. 양이온성 가교를 통해 안정한 가교결합을 형성하기 위하여, 조성물(A)의 중합체가 (약간의) 산성 pH에서도 음으로 하전된 단위로서 이용될 수 있는 (충분한 수의) 작용기를 갖는다면 유리하다. 일부 시스템에서, 예컨대 가교결합도 또는 가교결합 속도는 농도 또는 pH 값과 같은 영향력 있는 요인을 통해 제어될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따르면 조성물(A) 및/또는 조성물(B)는 키토산을 함유한다. 특히 바람직하게는 조성물(B)가 키토산을 함유한다.
조성물 (A) 및 (B)는 순차적으로 또는 동시에 도입될 수 있으나, 각각 가교결합 개시 전 및 가교결합 동안, 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편의 적합한 분포 및 완전한 매립을 보장하기 위하여 조성물(B)를 조성물(A) 전에 도입하는 것이 바람직하다.
고화된 겔은 추후 가능한 가장 적은 노력으로, 바람직하게는 하나의 조각으로 체내로부터 제거되기에 충분한 안정성 및 연성을 갖는 것이 바람직하다. 겔-결석 단편-응고체(들)는 각각 4 mm 이하의 직경을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 시스템은 추가의 성분을 더 함유할 수 있다. 예컨대, 겔 형성 및/또는 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편의 매립을 지원하는 물질을 본 발명에 따른 시스템의 조성물 (A) 및/또는 (B) 및/또는 1 종 또는 수 종의 추가 조성물에 첨가할 수 있다. 이러한 물질은 예컨대 겔의 안정성 증가를 위한 가교결합제일 수 있다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 시스템의 조성물(들) (A) 및/또는 (B) 및/또는 1 종 또는 수 종의 추가 조성물(들)은, 내시경으로 (응고 전에) 사용된 조성물의 1 종, 2 종, 수 종 또는 전부 및 응고된 겔의 시각화를 돕는 1 종 또는 수 종의 염료(들)를 더 함유한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물(A)의 양이온 가교결합성 중합체(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부는 다당류, 특히 탈양성자화된 작용기 또는 탈양성자화 가능한 작용기, 바람직하게는 카르복시기를 갖는 다당류, 바람직하게는 폴리우로니드의 군으로부터의 다당류, 특히 바람직하게는 알긴산염 및 펙틴의 군으로부터의 다당류로 이루어지는 군에서 선택된다.
알긴산염 및 펙틴과 같은 다당류는 임의의 염증 반응 또는 면역 거부를 유발하지 않고 조직 외상 위험이 최소이므로 체내에서 사용하기에 특히 적합하다. 또한, 이들은 생분해성이고 다가 양이온과 킬레이트 착체를 형성할 수 있는 다량의 카르복실산 기를 가진다. 유리하게도, 이들은 물의 존재하에 생리학적 온도에서 가교결합할 수 있고 용액으로 용이하게 취급될 수 있다. 이로써 민감한 세뇨관 또는 내시경 기구를 교착시키지 않고 빠르게 가교결합이 일어난다. 형성되는 겔은 요결석 단편과 함께 추출되기에 충분한 안정성 및 연성을 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물(B)의 가교제(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부는 각각 2가 및 3가 양이온, 바람직하게는 철 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택된다.
철 및 칼슘 이온은 생리학적 계에서 자연적으로 발생하고 생물학적으로 적합한 용액의 형태로 용이하게 투여될 수 있는 양이온이다. 이들은 적합한 배위 화학을 가지므로 가교결합을 위한 안정한 킬레이트 착체를 형성할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물(B)는 산성 pH 값, 바람직하게는 3.5∼4.5 범위의 pH를 가진다.
3.5∼4.5 범위의 pH에서, 양이온은 용액 중에 자유롭게 존재하므로 착체 형성에 이용될 수 있다. 유리하게도, 이 pH 범위에서 다당류에 위치하는 산 기는 대부분 탈양성자화되므로 효과적인 가교결합 반응이 일어난다. 완충 용액(pH 약 4)이 제거되어야 할 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편의 부위에 제공되는 경우, 다당류를 함유하는 조성물(A)의 도입은 용해도의 감소를 유도한다(코아세르베이션). 코아세르베이션의 과정은 요결석 단편이 매립되는 동안 어느 정도의 시간이 걸린다. 이로써 유리하게도, 가교결합 반응의 속도도 사용되는 조성물의 pH를 통해 제어될 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 자화성 입자를 추가로 함유하는 상기 개시된 바와 같은 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템에 관한 것으로, 여기서
- 상기 자화성 입자는 조성물(A) 및/또는 조성물(B)의 일부이고
및/또는
- 중합성 시스템은 자화성 입자를 함유하는 조성물(C)을 추가로 함유하며, 단계 (i)에서는 조성물 (A) 및 (B) 외에 조성물(C)도 제공되고 단계 (ii)에서 조성물(C)는 조성물(A) 또는 조성물(B)와 동시에 또는 시간 지연적으로 도입되어,
가교결합 겔이 자화성 입자를 추가로 함유한다.
자화성 입자의 첨가는 자성을 이용하여 체내로부터 응고된 "접착제 복합체"(겔-결석단편-응집체)를 제거하는 신규하고 유리한 방법을 열어준다. 예컨대, 앵커 및 통상의 회수 바스켓의 이점을 겸비한 자기 피싱(fishing) 기구 또는 특히 자기 회수 바스켓을 이용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 자화성 입자는 철, 니켈 및 코발트와 같은 강자성 원소 및 AlNiCo, SmCo, Nd2Fe14B, Ni80Fe20, NiFeCo 및/또는 이의 산화물과 같은 합금을 포함하거나 이것으로 이루어지는 입자, 예컨대 산화철 입자, 특히 Fe3O4 및/또는 γ-Fe2O3로 구성되는 산화철 나노입자로부터 선택된다.
산화철 입자는 의료 기술 및 약학적 용도로, 에컨대 정맥 투여되는 종양 치료용 또는 자기 공명 이미징용 콘트라스트제로서 적합한 것으로 입증되었다. 생체적합성 및 콜로이드 안정성을 증가시키기 위하여, 이러한 입자는 통상 예컨대 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 디머캅토 숙신산 등으로 코팅된다.
또한, 산화철 입자는 거의 무색인 비변성 겔에 대한 콘트라스트에 있어서 시각적 측면에서 더 간단한 취급을 가능하게 하는 어두운 색을 접착제에 제공한다(이와 관련해서는 임의로 함유되는 염료와 관련한 상기 기재 참조).
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편의 제거 방법은 순서상 단계 (ii) 전에 일어나는 이하의 추가 단계:
요도, 특히 신장에서 하나 또는 몇몇의 요결석, 특히 신장 결석을 파쇄하여, 2개 또는 수개, 바람직하게는 복수개의 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 형성하는 단계를 포함한다.
요결석의 분쇄 동안 형성되는 자갈은 본 발명에 따른 겔 형성 시스템을 이용함으로써 특히 효율적으로 제거될 수 있다. 종래 기술에서 개시된 기술과 대조적으로, 중간 크기 단편들도 겔 형성 동안 확실히 포획되고 이상적으로 체내로부터 완전히 제거될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는, 1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 위한 1 종 또는 수 종의 가교제(들)를 포함하는 조성물(B)로 이루어지거나 이것을 포함하고 추가로 자화성 입자를 포함하며, 조성물(A)와 조성물(B)[및 경우에 따라 추가로 조성물(C)]의 접촉시 자화성 입자를 함유하는 가교결합 겔을 형성함으로써 요도, 특히 신장에서 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸기 위한 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템에 관한 것으로, 상기 자화성 입자는 조성물(A)의 일부 및/또는 조성물(B)의 일부이고 및/또는 중합성 시스템은 자화성 입자를 함유하는 조성물(C)를 추가로 포함한다.
따라서, 자화성 입자는 임의의 수단에 의하여 겔 형성 시스템으로 들어갈 수 있다. 이들은 조성물 (A) 및/또는 (B) 중 하나 또는 둘다의 일부일 수 있고 추가의 조성물(C)의 일부로서 첨가될 수 있다.
본 발명의 이 양태의 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물(A) 및/또는 조성물(B)는 (추가로) 키토산을 함유한다. 특히 바람직하게는 조성물(B)가 키토산을 함유한다.
본 발명의 (추가의) 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물(A)의 양이온 가교결합성 중합체(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부는 각각 다당류, 특히 탈양성자화된 작용기 또는 탈양성자화 가능한 작용기, 바람직하게는 카르복시기를 갖는 다당류, 바람직하게는 폴리우로니드의 군으로부터의 다당류, 특히 바람직하게는 알긴산염 및 펙틴의 군으로부터의 다당류로 이루어지는 군에서 선택된다.
이와 관련하여, 조성물(A)의 다당류에 관하여 상기에서 이미 언급한 것이 적용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 화합물(B)의 가교제(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부는 각각 2가 및 3가 양이온, 바람직하게는 철 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택된다.
또한, 조성물(B)의 가교제와 관련하여, 상기에서 이미 언급한 것이 적용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물(B)는 산성 pH 값, 바람직하게는 3.5∼4.5 범위의 pH를 가진다.
본원에 개시된 조성물(B)의 pH 값에 관하여 상기 언급한 것이 여기서도 적용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 자화성 입자는 철, 니켈 및 코발트와 같은 강자성 원소 및 AlNiCo, SmCo, Nd2Fe14B, Ni80Fe20, NiFeCo 및/또는 이의 산화물과 같은 합금을 포함하거나 이것으로 이루어지는 입자, 예컨대 산화철 입자, 특히 Fe3O4 및/또는 γ-Fe2O3로 구성되는 산화철 나노입자로부터 선택된다.
역시, 자화성 입자에 관하여 상기 언급한 것이 적용된다.
본 발명의 추가의 양태는 요도, 특히 신장에서 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸기 위한 가교결합 겔, 특히 접착제에 관한 것으로, 상기 가교결합 겔은 자화성 입자를 함유하고
(i) 1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 의한 1 종 또는 수 종의 가교제(들)를 포함하는 조성물(B) 및 임의로 조성물(C)를 제공하는 것[여기서, 조성물(A) 및/또는 조성물(B) 및/또는, 존재하는 경우, 조성물(C)가 자화성 입자를 함유함],
(ii) 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합시켜 겔을 형성하는 조건에서 조성물 (A) 및 (B) [그리고 경우에 따라 (C)]를 접촉시키는 것
에 의하여 생성되거나 또는 생성가능하다.
본 발명에 따른 가교결합 겔의 제조는 조성물 (A) 및 (B) [그리고 경우에 따라 (C)]를 접촉시킴으로써 이루어진다. 응고는 바람직하게는 특히 (바람직하게는 0.1∼4 mm, 바람직하게는 0.2∼3 mm, 특히 바람직하게는 0.5∼2 mm의 평균 중간 직경을 갖는) 작은 크기 및 중간 크기의 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편이 존재하는 요도, 특히 신장 부위에서 일어나므로, 이들이 현장에서 완전히 또는 적어도 부분적으로 둘러싸일 수 있다. 본 발명에 따른 가교결합 겔은 바람직하게는 생리학적 조건에서 응고하며 하나의 조각으로 체내로부터 바람직하게 추출되기에 충분한 안정성 및 연성을 가진다. 추가의 바람직한 실시양태는 상기 기재에서 유래한다.
가교결합 겔, 특히 접착제의 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물(A) 및/또는 화합물(B)는 키토산을 함유한다. 특히 바람직하게는 조성물(B)가 키토산을 함유한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는, 조성물(A)의 양이온 가교결합성 중합체(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 다당류, 특히 탈양성자화된 작용기 또는 탈양성자화 가능한 작용기, 바람직하게는 카르복시기를 갖는 다당류, 바람직하게는 폴리우로니드의 군으로부터의 다당류, 특히 바람직하게는 알긴산염 및 펙틴의 군으로부터의 다당류로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 개시된 바와 같은 가교결합 겔, 특히 접착제에 관한 것이다.
이와 관련하여, 조성물(A)의 다당류에 관하여 상기 언급된 것이 적용된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는, 조성물(B)의 가교제(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 2가 및 3가 양이온, 바람직하게는 철 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 개시된 바와 같은 가교결합 겔, 특히 접착제에 관한 것이다.
또한, 조성물(B)의 가교제와 관련하여, 상기 언급된 것이 적용된다.
본 발명의 범위 내에서
(i) 양이온 가교결합성 중합체, 바람직하게는 탈양성자화된 카르복시기를 갖는 다당류, 특히 바람직하게는 폴리우로니드의 군에서 선택되는 다당류, 더 특히 알긴산염 또는 펙틴을 포함하는 조성물(A),
및
양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 위한 가교제, 특히 철 및/또는 칼슘 이온을 포함하는 조성물(B)
를 제공하는 단계[여기서, 바람직하게는 조성물(A) 및/또는 (B)가 추가로 자화성 입자, 예컨대 산화철 입자를 함유하거나
또는
자화성 입자, 예컨대 산화철 입자를 함유하는 조성물(C)가 추가로 제공됨],
(ii) 조성물(A)와 조성물(B)의 접촉시 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합시켜 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸고 추가로 자화성 입자를 함유하는 가교결합 겔이 형성되는 조건에서
제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로, 상기 조성물 (A) 및 (B) 그리고 경우에 따라 (C)를 동시에 또는 시간 차를 두고 도입하는 단계[여기서, 조성물(B)를 조성물(A) 전에 도입하는 것이 바람직함],
(iii) 요도, 특히 신장으로부터 가교결합 겔에 의해 둘러싸인 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편과 함께 가교결합 겔을 제거하는 단계
로 이루어지거나 이것을 포함하는, 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로부터 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편, 특히 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 제거하기 위한 방법도 본원에 개시된다.
이하, 선택된 몇가지 실시예에 기초하여 본 발명을 더 상세히 설명한다.
도 1: R에 요약된(하기 상자) DOPA 및 아미노산 중 하나에 의한 CMC(카르복시메틸 셀룰로오스)의 변성 전략; 사용된 아미노산은 부분적으로 보호된다; 왼쪽에서 오른쪽으로: 3,4-디히드록시페닐알라닌, N-Boc-리신, t-부틸-시스테인, 히스티딘.
도 2: 경시적으로 중력의 영향하에 파라필름 상에서 카테콜 변성 카르복시메틸 셀룰로오스(흑갈색 히드로겔, 상부) 및 무효소 레퍼런스 히드로겔(아이보리색, 하부, 여기서는 회색으로 표시)의 혼합물의 사진 기록.
실시예 1: 조성물 (A), (B) 및 (C)의 제조
예시 조성물(A)의 제조를 위해, 2 g의 알긴산염을 200 mL의 물에 용해시킨다.
예시 조성물(B)의 제조를 위해, FeCl3의 수용액(1M) 및 수계 키토산 용액(0.32 중량, pH 6) 및 수중 옥살산 용액(1M)을 먼저 제조한다. 약 5 방울의 옥살산 용액을 3 mL의 키토산 용액에 첨가하고 이 혼합물에 0.5 mL의 염화철 용액을 첨가한다.
예시 조성물(C)의 제조를 위해, 4∼40 mM의 철(리터당 0.35∼3.5)을 함유하는 생리학적 완충액 또는 수중 입자 현탁액을 제조한다(M. Geppert et al., Nanotechnology 22 (2011) 145101). 이 용액을 A 또는 B에 1% 내지 50% 첨가한다.
실시예 2(실험): 일례로서 아미노산-카르복시메틸 셀룰로오스-하이브리드를 사용한 변성 생체고분자에 의한 겔 형성
알긴산염 유사 당 유도체 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 각각 아미노산 DOPA, 리신, 시스테인 및 히스티딘(도 1)으로 작용화한다. DOPA 변성 CMC를 아민 작용성 다당류 키토산과 혼합하고 상이하게 하전된 당 사이의 정전기적 상호작용을 통해 형성되는 히드로겔을 그 접착성에 대하여 시험한다. 또한, 모든 아미노산-셀룰로오스-하이브리드를 혼합하여 젤리를 얻고 티타늄에 대한 접착에 대하여 복합체의 강도를 시험하였다. 실험의 목적은 각각 요결석 및 이의 단편의 인클루전 및 접착제의 연성을 변경하기 위하여 수분 환경에서 (예시) 하이브리드의 접착성을 개선하는 것이었다.
두 상이한 치환도는 DOPA에 의한 작용화를 위한 것이었다. CMC는 몰당 8몰의 아세테이트기를 가졌다. 이와 관련하여, 이것은 한편으로는 하프 퍼 밀(half per mil)로 변성되고(PA-S6) 다른 한편으로는 0.3 당량의 DOPA로 변성되었다(PA-S7).
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 먼저 비종래 절차[1]에 따라 아미노산 3,4-디히드록시페닐알라닌(DOPA)으로 작용화하였다. 따라서, 먼저 2 g의 CMC(2 mmol)를 40℃에서 90분에 걸쳐 30 mL의 중수소 감소수(dd-water)에 용해시켰다. 약 7의 용액 pH를 HCl 수용액(2 N)에 의하여 pH 4∼5로 조절하였다. 19 mg의 EDC(0.1 mmol) 및 12 mg의 NHS(0.1 mmol)를 점성 용액에 첨가하였다. 30분 후, 용액을 계속 교반하면서 1.5 mL의 중수소 감소수에 용해시킨 20 mg(0.1 mmol)의 DOPA를 미세한 주사기를 통해 서서히 적가하였다. 밤새 용액을 계속 교반하였다.
이 용액 중 10 mL를 제거하였다(PA-S6). 추가로 2 mL의 상기 용액을 ATR 분석을 위해 동결건조하였다. 나머지 용액(약 18 mL)을 1.1 g의 EDC(5.8 mmol) 및 0.7 g의 NHS(6.1 mmol)를 이용하여 30분 동안 재활성화하였다. 10 mL의 중수소 감소수 중 0.6 g의 DOPA(3 mmol)의 산성 용액 및 1 mL의 HCL 수용액(2 N)을, 앞서 PA-S6에 대하여 행한 바와 같이, 미세한 주사기를 통해 서서히 첨가하면서 혼합을 양호하게 하였다. 이 용액 PA-S7에 대해서도 ATR을 얻었다.
생성물(PA-S6)을 새로운 0.3%의 키토산 용액(pH 6)과 같은 부로 혼합하였다. 혼합물을 두 용기에 나누었다. 두 혼합물 중 하나에, 0.5 v%의 새로운 라카아제 용액(1 mg/mL)을 첨가하였다. 두 혼합물을 잘 혼합하고 이어서 로킹하고 가열식 교반 플레이트 위에 놓았다. 47℃ 및 650 rpm에서 4시간의 런타임으로 진탕기를 프로그래밍하였다.
DOPA-CMC-키토산 용액(PAChi) 및 DOPA-CMC-키토산 용액을 카테콜의 가교결합을 개시하는 퍼옥시다아제 라카아제(PAChiLA)의 존재하에 인큐베이팅하여 예상되는 히드로겔의 성질을 변경하였다. 이로써, 두 반응 용기에서 탄성 히드로겔이 형성되었다.
(PAChiLA) 포함 및 라카아제(PAChi) 불포함의 두 샘플을 그 상이한 접착능에 대하여 조사하였다. 따라서, 한 샘플(PAChiLA; PAChi)을 각각 파라필름에 적용하고 시험 설비를 수직으로 정렬하였다. 이로써, 중력이 파라필름의 표면과 셀룰로오스 히드로겔 사이의 접착 표면에 작용한다. 경시적으로 샘플에 작용하는 중력으로 인하여 샘플이 덮이는 경로 길이를 사진으로 기록하였다(도 2).
레퍼런스 히드로겔은 아이보리색을 특징으로 하는 반면, 라카아제의 도움으로 중합된 카테콜 함유 히드로겔은 흑갈색이었다. 이러한 변색은 폴리페놀의 특성이며 CMC 폴리머 주쇄에서 DOPA기의 산화를 나타내는 것이다.
키토산에 의해 제공되는 아민을 통해, 아민과의 Michael 반응 및 라디칼 첨가 반응의 결과로서 공유결합의 형성이 일어났을 수 있다. 키토산을 포함하고 요소를 포함하지 않는 카테콜 함유 셀룰로오스의 레퍼런스에 대한 히드로겔의 형성은 여전히 이용가능한 카르복시 셀롤로오스의 카르복실산과 키토산의 아민 사이의 정전기적 상호작용에 의하여 설명될 수 있다. 이어서, 파라필름에 대한 거시적 접착성에서의 차이에 관한 작용 실험으로 두 히드로겔을 조사하였다. 힘 벡터 중력의 영향하에서, 상호작용력은 커버된 경로 길이로부터 읽을 수 있는 바와 같이 정도가 달라졌다. 사진 기록 결과는 공유 가교결합하지 않고 효소 없이 인큐베이팅된 레퍼런스에 비하여 파라필름에 대한 가교결합 히드로겔의 접착성이 더 강한 것을 나타낸다.
이들 결과는 산화된 형태로 존재하는 DOPA-CMC-키토산(PAChi)이 공유 가교결합된 히드로겔이 아닐 수 있다는 가정을 뒷받침한다. 카테콜에 의해 야기된 당 기질에서의 변화와 접착성 사이의 연관은 히드로겔의 특성 제어가능성을 열어준다. 순수하게 정전기 상호작용 네트워크가 히드로겔 내에서 스스로 재배열하여 힘 벡터의 영향하에 진행한다. 순수한 정전기적 상호작용 네트워크는 히드로겔 내에서 재배열되고 힘 벡터의 영향하에 있다. 이 현상은 열가소성 물질의 크립 거동이라 알려져 있다.
효소 산화된 DOPA-CMC-키토산(PAChiLA)은 히드로겔 내에서 공유 가교결합되었고 전단력의 작용으로 재배향이 제한된다. 또한, 히드로겔 망상구조 중의 폴리페놀과 폴리올레핀 및 파라핀 필름 내부의 파라핀 왁스 사이의 상호작용이 일어날 수 있다.
카르복시메틸 셀룰로오스의 작용화는 카테콜 DOPA를 넘어 3개의 추가의 아미노산까지 연장되었다(도 1). 이 다양화의 목적은 이들 하이브리드의 조합을 통해 수분 환경에서 접착 특성을 향상시키는 것이었다.
합성을 위하여, 먼저 13.5 g의 CMC(14 mmol)를 1 L의 비이커에 계량해 넣고 40℃에서 약간 교반하면서 550 mL의 중수소 감소수에 용해시켰다. 90분 후 맑은 황색 용액을 교반하에 실온으로 냉각하였다. 상기 개시한 바와 같이, 본 CMC는 EDC/NHS를 이용함으로써 N-숙신이미드 활성 에스테르로 일부 전환되었다. 약 40분 후, 반응 혼합물을 5개의 삼각 플라스크에 83 mL(약 2 g CMC)로 나누었다. 이어서, 40 mmol의 아미노산을 반응 용기 중 하나에 첨가하였다.
76 mg의 DOPA 또는 60 mg의 히스티딘을 각각 100 μL의 HCl(2N) 및 1900 μL의 중수소 첨가수에 미리 용해시켰다. 보호기를 보존하기 위하여 95 mg의 H-Lys(Boc) 또는 83 mg의 H-Cys(tBut)-OH*HCl을 각각 2 mL의 중수소 첨가수에 흡수시켜야 했다. 레퍼런스로서, 아미노산을 첨가하지 않은 한 샘플을 실행시켰다. 24시간 후 반응을 중단하고 각 단계에서 10 mL의 용액을 동결건조시켰다.
잠재적 불순물에 의하여 야기되는 에러는 작용 실험의 에러 범위에 속하므로 에테르로 생성물을 추출하였다. 이 실험은 거시적 레벨에서 접착제 상호작용을 측정하기 위한 것으로, 타당한 것으로 간주되었다. 얻어지는 생성물(PX)을 -20℃에서 보관하였다. 명명은 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00001
생성되는 아미노산-셀룰로오스-하이브리드를 각각 젤리로서 제조하였다. 추가로, 15:20:30:35의 PH:PC:PA:PK 비율로 모든 4종의 아미노산의 변성 CMC의 혼합물을 사용하였다(PHCAK). 이들 젤리를 세포 배양판에 채우고 필요한 경화 조건에 관한 예비 연구에 제공하였다.
예비 연구의 결과에 기초하여, 티타늄에 대한 접착을 조사하기 위한 두 결합 강도 연구를 준비하였다. 연구 A에서는, 순수한 젤리(P0)를 카테콜 함유 젤리(PA) 및 시스테인 변성 젤리(PC) 및 PHCAKV 혼합물 외에 염수 하에 티타늄과 결합시켰다. 염수 용액은 샘플을 결합시킨 후 산화제로서의 FeCl3와 혼합되었다.
연구 B에서, 동일한 젤리를 포함하는 샘플들을 결합하였다. 그러나, 이들은 FeCl3로 전처리(프라이밍)되었다. 즉, 기재를 FeCl3 용액으로 적시고 건조시켰다. 이후 연구 A와 유사한 방식으로 진행하였으나, 염수 용액에 FeCl3는 첨가하지 않았다.
4일 보관한 후, 샘플을 시험하였더니, 연구 B의 시험편은 즉각적인 접착 불량을 나타내었다.
연구 A의 시험편을 6배 측정에서 결합시험기를 이용하여 평가하였다. 혼합물 PHCAK는 레퍼런스(약 2 N)의 시험과 비슷한 접착 강도를 나타내었다. PA는 거의 측정가능한 접착성을 나타내지 않았다(약 1 N). PC와 결합한 접착 샘플은 모든 케이스에서 접착 불량을 나타내었고 접합 장치로부터의 탈착을 견디지 못하였다.
파열 표면은 모든 케이스에서 경화된 젤리의 오렌지 브라운 탈색을 나타낸다. 이 탈색은 주로 가장자리 근처에서 나타난다. 또한, 젤리로 습윤된 큰 부분은 탈색되지 않고 겔과 같은 농도로 존재하였다. 전단력을 가장 오래 견뎌낸 샘플은 젖은 영역의 대부분에서 접착 실패를 나타낸다. 응집 실패는 단지 가장자리 근처에서 가끔 일어난다(약 5%).
PC 샘플의 때이른 접착 실패는 카테콜과 같은 잠재적 반응 파트너의 부족으로 설명될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이들 결합 및 PA 결합의 접착성이 레퍼런스보다 불량한 이유는 확정되어 있지 않다.
시험된 접착 샘플은 파열 표면에서의 연성 접합의 원인의 명백한 증거를 나타낸다. 경성 영역은 오직 가장자리 근처에서 발견될 수 있으며, 이것은 응집 실패로서 해석되는 개개의 케이스에 속한다. 착체 형성된 철 이온에 의하여 적갈색 탈색이 야기된다. 가장자리에서 더 떨어진 영역은 여전히 가시적으로 겔의 형태로 존재한다. 따라서, 이들 영역은 접합 강도에 대하여 어떤 응집력도 제공하지 않는다.
이것은 또한 전단 시험의 힘-시간 다이어그램(도시되어 있지 않음)의 진행으로 표현된다. 이것은 비경화 접착제를 수반하는 포물선형 함수로부터 유도될 수 있다. 이 효과는 또한 Cha et al. [2]에 의하여 확인되었다. 이것은 박테리아를 통해 근육 단백질을 발현시켰고 플라스크에서 티로신의 후 변성을 실행하였다. 비변성 단백질을 갖는 접착제 결합은 유사한 포물선형 진행을 나타내었다.
카테콜 함유 샘플(티로신에 의한 후 산화 후)은 일반적인 곡선을 나타내었고, 여기서 결합 분리는 인가된 전단력에 대하여 작용하는 힘의 빠른 감소에 의하여 측정될 수 있다.
파열 표면에서의 더 상세한 검토는 이들 결합이 균일하게 경화할 수 없는 이유를 드러낸다. 경화는 폴리우레탄의 경우와 마찬가지로 확산 제어된다. 임계 두께(이 경우에는 가장자리로부터의 거리)로부터, 필요한 철 이온의 부재로 인해 경화가 중단된다. 이 경화의 착체형성 의존성은 해당 실험, 히드로겔 연구에서 현저히 나타났다. 이 경우 비결합 부분은 젤리를 제한하므로, 경화 진행은 사진으로 기록될 수 있다. 혼합물 PHCAK 샘플의 결과가 모든 샘플 중에서 가장 균질한 경화 진행을 나타내었다. FeCl3 용액과 혼합된 염수 중에서 겔 펠릿의 보관 결과는 결합 강도에 관한 연구 A 뿐만 아니라 PHCAK 펠릿의 가장 균질한 경화 진행을 나타내었다.
[1] Leung, A. C. W.; Hrapovic, S.; Lam, E.; Liu, Y.; Male, K. B.; Mahmoud, K. A.; Luong, J. H. T. small 2011, 7, 302-305.
[2] Cha, H. J.; Hwang, D. S.; Lim, S.; White, J. D.; Matos-Perez, C. R.; Wilker, J. J. Biofouling 2009, 25, 99-107.
실시예 3: 본 발명에 따른 겔 형성 시스템의 적용
요도의 내강(예컨대 신우신배 시스템)으로의 입구를 (요도, 방광 또는 수뇨관을 통해) 요관신장경검사법(ureterorenoscopy)에 의해 또는 (옆구리에서 피부 천공을 통해) 경피적으로 생성한다. 내경 3∼9 mm의 특정 포트(적용가능한 경우 금속 샤프트)를 그 안에 넣는다. 내시경을 생성된 입구 샤프트를 통해 요도 내강으로(예컨대 신우신배 시스템 안으로) 삽입하고, 수술 부위를 검사하고, 요결석(들)을 각각 시각화한다. 요결석(들)을 각각 홀뮴 레이저로 분쇄한다. 큰 크기 및 중간 크기 단편을 결석 포획 기구를 이용하여 제거한다. 실시예 1에 따른 10 mL의 조성물(B)를 실시예 1에 따른 1 mL의 조성물(C)과 혼합 주사기에서 혼합한다. 이어서, 카테터를 (입구를 통해) 내시경 장치를 통해 삽입하고 조성물 (B) 및 (C)의 혼합물을 각각 분쇄된 요결석(들)의 단편을 함유하는 요도 부위로(예컨대, 신우신배 시스템 안으로) 삽입한다. 카테터를 0.9%의 NaCl 용액으로 플러싱하고 실시예 1에 따른 10 mL의 (필요에 따라 그 이상 또는 그 이하의) 조성물(A)을 적용함으로써, 약 1 분에 걸쳐 겔 형성이 일어난다. 이어서 입구축을 통해 수술용 내시경을 통해 집기용 기구를 삽입한다. 고화된 겔을 집기용 기구를 이용하여 하나의 조각 또는 수 개의 부분으로 잡아 추출에 의하여 체외로 제거한다.

Claims (15)

1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 위한 1 종 또는 수 종의 가교제(들)를 포함하는 조성물(B)로 이루어지거나 이것을 포함하는 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템으로서,
(i) 조성물 (A) 및 (B)를 제공하는 단계,
(ii) 조성물(A)와 조성물(B)의 접촉시 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합시켜 제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸는 가교결합 겔이 형성되는 조건에서,
제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로, 상기 조성물 (A) 및 (B)를 도입하는 단계로서, 바람직하게는 조성물(B)를 조성물(A) 전에 도입하는 단계,
(iii) 요도, 특히 신장으로부터 가교결합 겔에 의해 둘러싸인 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편과 함께 가교결합 겔을 제거하는 단계
를 포함하는, 제거되어야 할 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 함유하는 요도, 특히 신장 부위로부터 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편, 특히 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 제거하기 위한 방법에서 사용하기 위한, 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제1항에 있어서, 조성물(A)의 양이온 가교결합성 중합체(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 다당류, 특히 탈양성자화된 작용기 또는 탈양성자화 가능한 작용기, 바람직하게는 카르복시기를 갖는 다당류, 바람직하게는 폴리우로니드의 군에서 선택되는 다당류, 특히 바람직하게는 알긴산염 및 펙틴의 군에서 선택되는 다당류로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물(B)의 가교제(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 2가 및 3가 양이온, 바람직하게는 철 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물(B)가 산성 pH 값, 바람직하게는 3.5∼4.5 범위의 pH를 갖는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 자화성 입자를 추가로 함유하고,
- 상기 자화성 입자가 조성물(A) 및/또는 조성물(B)의 일부이고
및/또는
- 중합성 시스템이 자화성 입자를 함유하는 조성물(C)을 추가로 함유하고, 단계 (i)에서는 조성물 (A) 및 (B) 외에 조성물(C)도 제공되고 단계 (ii)에서 조성물(C)는 조성물(A) 또는 조성물(B)과 동시에 또는 시간 지연적으로 도입되어 가교결합 겔이 자화성 입자를 추가로 함유하는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제5항에 있어서, 자화성 입자는 철, 니켈 및 코발트와 같은 강자성 원소 및 AlNiCo, SmCo, Nd2Fe14B, Ni80Fe20, NiFeCo 및/또는 이의 산화물과 같은 합금을 포함하거나 이것으로 이루어지는 입자, 예컨대 산화철 입자, 특히 Fe3O4 및/또는 γ-Fe2O3로 구성되는 산화철 나노입자로부터 선택되는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 순서상 단계 (ii) 전에 일어나는 이하의 추가 단계, 즉
요도, 특히 신장에서 1 개 또는 수 개의 요결석(들), 특히 신장 결석을 파쇄하여, 2개 또는 수개, 바람직하게는 복수개의 요결석 단편, 특히 신장 결석 단편을 형성하는 단계
를 포함하는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 위한 1 종 또는 수 종의 가교제(들)를 포함하는 조성물(B) 및 추가로 자화성 입자로 이루어지거나 이것을 포함하는 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템으로서, 자화성 입자는 조성물(A)의 일부 및/또는 조성물(B)의 일부이고 및/또는 중합성 시스템이 자화성 입자를 함유하는 조성물(C)을 추가로 포함하며, 조성물(A)와 조성물(B)의 접촉시 자화성 입자를 함유하는 가교결합 겔을 형성함으로써 요도, 특히 신장에서 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸기 위한 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제8항에 있어서, 조성물(A)의 양이온 가교결합성 중합체(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 다당류, 특히 탈양성자화된 작용기 또는 탈양성자화 가능한 작용기, 바람직하게는 카르복시기를 갖는 다당류, 바람직하게는 폴리우로니드의 군에서 선택되는 다당류, 특히 바람직하게는 알긴산염 및 펙틴의 군에서 선택되는 다당류로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제8항 또는 제9항에 있어서, 조성물(B)의 가교제(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 2가 및 3가 양이온, 바람직하게는 철 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물(B)가 산성 pH 값, 바람직하게는 3.5∼4.5 범위의 pH를 갖는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 자화성 입자는 철, 니켈 및 코발트와 같은 강자성 원소 및 AlNiCo, SmCo, Nd2Fe14B, Ni80Fe20, NiFeCo 및/또는 이의 산화물과 같은 합금을 포함하거나 이것으로 이루어지는 입자, 예컨대 산화철 입자, 특히 Fe3O4 및/또는 γ-Fe2O3로 구성되는 산화철 나노입자로부터 선택되는 것인 겔 형성 시스템, 특히 접착제 형성 시스템.
요도, 특히 신장에서 요결석 및/또는 이의 단편, 특히 신장 결석 및/또는 이의 단편을 부분적으로 또는 완전히 둘러싸기 위한 가교결합 겔, 특히 접착제로서,
(i) 1 종 또는 수 종의 양이온 가교결합성 중합체(들)를 포함하는 조성물(A) 및 상기 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합하기 의한 1 종 또는 수 종의 가교결합제(들)를 포함하는 조성물(B) 및 임의로 조성물(C)을 제공하고, 여기서 조성물(A) 및/또는 조성물(B) 및/또는, 존재하는 경우, 조성물(C)가 자화성 입자를 함유하며,
(ii) 양이온 가교결합성 중합체(들)를 가교결합시켜 겔을 형성하는 조건에서 조성물 (A) 및 (B) 그리고 경우에 따라 (C)를 접촉시키는 것
에 의하여 생성되거나 또는 생성가능하고, 자화성 입자를 함유하는 가교결합 겔.
제13항에 있어서, 조성물(A)의 양이온 가교결합성 중합체(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 다당류, 특히 탈양성자화된 작용기 또는 탈양성자화 가능한 작용기, 바람직하게는 카르복시기를 갖는 다당류, 바람직하게는 폴리우로니드의 군에서 선택되는 다당류, 특히 바람직하게는 알긴산염 및 펙틴의 군에서 선택되는 다당류로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 가교결합 겔, 특히 접착제.
제13항 또는 제14항에 있어서, 조성물(B)의 가교제(들) 또는 이들 중 1 종, 수 종 또는 전부가 각각 2가 및 3가 양이온, 바람직하게는 철 및 칼슘 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 가교결합 겔, 특히 접착제.
KR1020157033270A 2013-04-23 2013-08-22 요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템 KR20160004321A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13164955.0A EP2796100B1 (de) 2013-04-23 2013-04-23 Gelbildendes System zum Entfernen von Nierensteinfragmenten
EP13164955.0 2013-04-23
PCT/EP2013/067434 WO2014173467A1 (de) 2013-04-23 2013-08-22 Gelbildendes system zum entfernen von harnsteinen und harnsteinfragmenten

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207010523A Division KR20200040931A (ko) 2013-04-23 2013-08-22 요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160004321A true KR20160004321A (ko) 2016-01-12

Family

ID=48143191

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157033270A KR20160004321A (ko) 2013-04-23 2013-08-22 요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템
KR1020207010523A KR20200040931A (ko) 2013-04-23 2013-08-22 요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207010523A KR20200040931A (ko) 2013-04-23 2013-08-22 요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10232079B2 (ko)
EP (2) EP2796100B1 (ko)
JP (1) JP2016519957A (ko)
KR (2) KR20160004321A (ko)
CN (1) CN105491966B (ko)
AU (1) AU2013387206B2 (ko)
CA (1) CA2910201C (ko)
DK (1) DK2796100T3 (ko)
ES (1) ES2577102T3 (ko)
PL (1) PL2796100T3 (ko)
WO (1) WO2014173467A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220094453A (ko) * 2020-12-29 2022-07-06 부산대학교병원 결석을 제거하기 위한 알긴산 겔 복합체 및 이의 제조방법

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3875075B1 (de) * 2020-03-02 2023-05-17 Technische Universität München Zubereitung zur magnetisierung von nierensteinen und nierensteinfragmenten und kit zur entfernung von nierensteinen und nierensteinfragmenten
CN112294842B (zh) * 2020-11-06 2022-12-09 合肥大族科瑞达激光设备有限公司 一种保护肾脏组织的钬激光碎石保护液
US11903666B2 (en) 2020-11-20 2024-02-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Magnetic wire for retrieval and elimination of calculus from the urinary tract
WO2022201161A1 (en) * 2021-03-25 2022-09-29 Clayman Ralph V Thermosensitive bio-adhesive hydrogel for removal of ureteral and renal stones
DE202021103106U1 (de) 2021-06-09 2022-06-20 Purenum Gmbh Mehr-Komponenten-Zusammensetzung zur Entfernung von Partikeln
EP4101398A1 (de) 2021-06-09 2022-12-14 Purenum GmbH Mehr-komponenten-zusammensetzung zur entfernung von partikeln
DE102021123107A1 (de) 2021-09-07 2023-03-09 Urotech Gmbh Gelbildendes System zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen wenigstens eines Fremdkörpers aus einem Trakt eines Patienten
CN114522277B (zh) * 2022-01-11 2022-11-18 广州医科大学附属第五医院 一种原位凝胶的设计合成及其在去除结石与碎片药物中的应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5244913A (en) 1991-11-19 1993-09-14 Baxter International Inc. Compositions and methods for dissolving body calculi
DE69739085D1 (de) 1996-09-19 2008-12-18 Univ Michigan Polymere enthaltend polysaccharide wie alginate oder modifizierte alginate
KR100420563B1 (ko) 1999-06-25 2004-03-02 니뽄 가야쿠 가부시키가이샤 가스 발생제 조성물
WO2001005443A1 (fr) 1999-07-21 2001-01-25 Imedex Biomateriaux Mousse proteique adhesive a usage chirurgical et/ou therapeutique
IT1317359B1 (it) 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi percarbossilati, quali l'acido ialuronico, processo perla loro preparazione e loro impiego in campo farmaceutico e
US6565530B2 (en) 2001-02-28 2003-05-20 Scimed Life Systems, Inc. Immobilizing objects in the body
CA2448570A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and mri diagnosis
WO2004080343A2 (en) 2003-03-10 2004-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for use of alginate dural sealants
US20050143678A1 (en) 2003-10-14 2005-06-30 Pluromed, Inc. Confinement of kidney-stone fragments during lithotripsy
WO2005110395A1 (en) 2004-05-19 2005-11-24 University Of South Carolina System and device for magnetic drug targeting with magnetic drug carrier particles
US20060074409A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-06 Scimed Life Systems, Inc. Detachable shaft medical retrieval device and related methods of use
EP1877096B1 (en) * 2005-05-02 2014-01-15 Pluromed, Inc. Non-lithotripsic kidney-stone therapy
US7993302B2 (en) 2006-05-09 2011-08-09 Stephen Hebert Clot retrieval device
WO2008042756A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Pluromed, Inc. Methods for preventing retropulsion of concretions and fragments during lithotripsy
WO2008105961A2 (en) 2006-10-10 2008-09-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Reducing contrast agent-induced toxicity
US20080208163A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Pluromed, Inc. Use of Reverse Thermosensitive Polymers to Control Biological Fluid Flow Following a Medical Procedure
US20090136594A1 (en) 2007-11-27 2009-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Functionalization of Micro-And Nano Particles for Selective Attachment to Calcium Biomineral Surfaces
PL2231209T3 (pl) 2007-12-20 2019-08-30 Ethicon, Incorporated Enkapsulowana tkanka nerkowa
CA2710986A1 (en) * 2007-12-29 2009-07-16 Physics Department M.V. Lomonosov Moscow State University Magnetic polymer pellets and a method of generating the blocking gel plug
EP2082755A1 (de) 2008-01-16 2009-07-29 CellMed AG Monolithische in-situ vernetzte Alginatimplantate
CN101700422A (zh) 2009-11-10 2010-05-05 上海英诺伟医疗器械有限公司 一种结构紧凑的体腔封堵器械
US8652366B2 (en) * 2010-11-01 2014-02-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Aerosol-mediated particle synthesis
EP2796101B1 (de) 2013-04-23 2016-04-20 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Kit zum Herstellen eines vernetzten Gels zum Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220094453A (ko) * 2020-12-29 2022-07-06 부산대학교병원 결석을 제거하기 위한 알긴산 겔 복합체 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
PL2796100T3 (pl) 2016-08-31
EP2796100B1 (de) 2016-04-20
US20160067373A1 (en) 2016-03-10
EP2796100A1 (de) 2014-10-29
CA2910201C (en) 2020-03-24
EP2988681A1 (de) 2016-03-02
US10232079B2 (en) 2019-03-19
CN105491966B (zh) 2018-06-26
KR20200040931A (ko) 2020-04-20
WO2014173467A1 (de) 2014-10-30
ES2577102T3 (es) 2016-07-13
DK2796100T3 (en) 2016-08-01
CN105491966A (zh) 2016-04-13
AU2013387206B2 (en) 2019-01-24
JP2016519957A (ja) 2016-07-11
AU2013387206A1 (en) 2015-11-12
CA2910201A1 (en) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160004321A (ko) 요결석 및 이의 단편을 제거하기 위한 겔 형성 시스템
KR20160004322A (ko) 요결석 및/또는 이의 단편을 둘러싸는 가교결합 겔의 생성을 위한 키트
Hong et al. A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds
CN103998068B (zh) 止血组合物
KR20200049781A (ko) 생체 손상 수선 또는 지혈용 제제 및 이를 위한 방법
US20110223255A1 (en) Implantable products comprising nanoparticles
Zhu et al. Responsive hydrogels based on triggered click reactions for liver cancer
TW200902097A (en) Method of formation of viscous, shape conforming gels and their uses as medical prosthesis
WO2001081460A1 (fr) Biomateriau a base de polymere hydrophile presentant un signal specifique en imagerie par resonance magnetique et procede de preparation d&#39;un tel biomateriau
US11571486B2 (en) Bilirubin derivative-based diagnostic and therapeutic ultrasound contrast agent
Daniel-da-Silva et al. Magnetic hydrogel nanocomposites and composite nanoparticles–a review of recent patented works
KR20030012742A (ko) 키틴 및/또는 키토산으로 구성되는 혈관 색전 물질 및 그제조방법
KR102521769B1 (ko) 국소 지혈 파우더 조성물 및 이의 제조방법
Bi et al. Pi-induced in-situ aggregation of sevelamer nanoparticles for vascular embolization
DE202013012287U1 (de) Gelbildendes System zum Entfernen von Nierensteinfragmenten
Winkler Bioinspired Adhesives for Fetal Membrane Presealing
CN117085166A (zh) 一种钽-海藻酸钙凝血酶微球及其制备方法和应用
신광수 Minimally Invasive Medical Procedures Utilizing Adhesion Property of Multifunctional Nanoparticles
CN114081990A (zh) 一种中药复合温敏凝胶栓塞剂及其制备方法和应用
CN114126672A (zh) 止血粉末
JPS5988418A (ja) 抗癌性物質徐放性塞栓剤
DE202013012275U1 (de) Kit zum Herstellen eines vernetzten Gels zum Umschließen von Nierensteinen und/oder Nierensteinfragmenten

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment