CN105491966B - 用于去除尿道结石和/或尿道结石碎片的形成凝胶的体系 - Google Patents

Abstract

本发明首先描述了一种形成凝胶的体系，所述体系由组合物(A)和(B)组成或包括组合物(A)和(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物，组合物(B)包含一种或多种用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物交联的交联剂，所述体系应用于从包含待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域，特别是肾脏区域中去除尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的方法，该方法包括以下步骤：(i)提供组合物(A)和(B)，(ii)将所述组合物(A)和(B)引入包含待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域，特别是肾脏区域，所述引入的条件是当组合物(A)与组合物(B)接触时能够实现所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联，从而产生经交联的凝胶，该凝胶部分或完全包封待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片，(iii)将经交联的凝胶与被其包封的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片一起从尿道，特别是肾脏中去除。

Description

用于去除尿道结石和/或尿道结石碎片的形成凝胶的体系

本发明主要涉及一种形成凝胶的体系，特别是形成胶粘剂的体系，该体系用于从体内，特别是尿道中去除尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的方法。

本发明特别是涉及一种形成凝胶的体系，极特别地涉及形成胶粘剂的体系，该体系由组合物(A)和(B)组成或包括组合物(A)和(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物(kationisch vernetzbare Polymer)，组合物(B)包含一种或多种用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物交联的交联剂，从而当组合物(A)与组合物(B)在包含尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片尿道区域中，特别是肾脏区域中接触时，产生经交联的凝胶，该凝胶部分或完全包封待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片。

本发明另外涉及一种形成凝胶的体系，极特别地涉及形成胶粘剂的体系，该体系由如上所述的组合物(A)和(B)组成或包括如上所述的组合物(A)和(B)，以及该体系还包括可磁化粒子，该体系用于部分或完全包封尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片，其中当组合物(A)与组合物(B)接触时产生经交联的凝胶，其中所述经交联的凝胶包含所述可磁化粒子。

本发明因此还涉及一种用于部分或完全包封尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的经交联的凝胶，特别是胶粘剂，其中所述经交联的凝胶包含可磁化粒子并且能够通过或通过提供组合物(A)和(B)以及可选地提供组合物(C)来制备，其中所述组合物(A)和/或组合物(B)和/或组合物(C)包含可磁化粒子，并且在能够实现所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联的条件下使组合物(A)和(B)(以及任选的(C))接触，从而产生经交联的凝胶。

本发明的其它方面由接下来的描述，特别是实施例，以及所附的权利要求给出。

尿道结石能够在泌尿道中形成。排尿障碍(尿道梗阻)首先导致强烈的、类似分娩的阵痛(wehenartigen Schmerzen)(所谓的肾绞痛)。如果不治疗的话，尿道结石可能导致严重的健康问题(肾功能丧失，炎症)并且危及患者的生命(当感染的尿道结石造成尿液传输障碍时，导致败血症(Sepsis))。从流行病学角度来看，尿道结石病是人类常见病症之一，2000年尿道结石病在德国的发病率为1.45％，而这大致相当于每年约1,200,000个新发病例。仅在德国每年就可预计总共约750,000个治疗病例。在德国，针对结石摘除的治疗次数估计为约400,000/年，其中约半数为针对复发性结石的治疗。所述数字能够外推到全球以百万倍计的这样的治疗的实施。由于总和超过15亿欧元，因而尿道结石病是德国卫生保健系统中重要的成本因素。

如果结石没有以自然的途径离开身体或者如果发出应用即时治疗的医学指征，则内窥镜检查(微创镜像技术)是除体外冲击波碎石治疗(extrakorporalen Stoβwellenbehandlung)(ESWL)以外的“金标准”。鉴于越来越多的关于ESWL较差结果的证据，内窥镜检查方法被优选地应用。为此认为，目前所有的结石患者中的60-70％都以内窥镜检查的方式治疗。该趋势在渐增。在内窥镜技术的辅助措施下，尿道结石被原位破碎并被去除。目前未解决的问题是，在治疗期间小的剩余碎片(<2mm)不能被有效去除。余留的肾结石碎片起到“晶核”的作用，由所述晶核成长出70％的新的结石。这再次导致了新的医疗问题和治疗需求。

在欧洲约3千万人患有肾结石(人口的约5％)，并且尿道结石病的概率在工业化国家中示出了渐增的趋势。在治愈后，肾结石反复的风险是特别高的(约60％)。可能与肾结石关联地出现的医疗并发症是，肾功能丧失和感染性并发症至败血症。对医疗系统所产生的负担加重。

有针对性地控制物质或物体在体内的位置或分布的可能性是利用磁性相互作用。为此，必须对目标物质或目标物体进行相应的磁化。磁性(纳米)颗粒为此已被证明适用于各种生物医学的应用，因为它们具有高的生物相容性并且能够用各种官能团来修饰。因此，例如磁性颗粒被用来将体内的活性物质输送到它们所希望的起作用的地点。从而，能够有效地使用治疗和诊断物质并使得在健康的组织中由可能的副作用产生的损害最小化。与此相关地，US 2007/0231393描述了一种方法，其中借助外部磁场将磁性活性物质载体颗粒在体内定位。

US 2009/0136594涉及一种通过使生物颗粒与磁性颗粒形成接触来磁化该生物颗粒的方法，这样来修饰所述磁性颗粒，以使它们能特异性地结合至生物颗粒。作为所述方法的一种可能应用，可以磁化肾结石或其碎片，以便借助磁性吸引这样的颗粒的装置，将所述肾结石或其碎片从体内去除。为了特异性结合钙基生物矿物质(例如肾结石)，将所述颗粒用特定的钙结合蛋白质或蛋白质片段来修饰。

较大的结石一般不能通过微创手术来去除，并且因此必须首先使其碎成较小的碎块或完全或至少部分溶解。US 5,244,913中例如描述了一种用于治疗肾结石的方法，该方法在使用季铵盐的情况下有针对性地溶解沉淀物。

US 2006/0269512中给出了在不采用前述的破碎的情况下治疗肾结石的另一可能性。在此，利用自然的蠕动将聚合物栓塞(Polymerpfropfen)按压经过管腔，并由此将结石从所述管腔中去除。可以通过温度或pH变化或通过离子相互作用来原位形成所述聚合物栓塞。

在体外碎石(Lithotripsie)中，肾结石是由体外冲击波或者以内窥镜引入的激光或压缩空气探头来破碎的。在此产生了不同大小的碎块，所述碎块要么可借助抓取仪器(Fassinstrumenten)来去除，要么被冲掉。在体外碎石中产生的问题是，所述碎片可能在破碎期间散布开来并且由此损伤周围的组织或者到达难以触及的区域。

WO 2005/037062涉及一种方法，用该方法借助聚合物栓塞将肾结石封入(不是包封)特定区域，其中能够进一步防止由在破碎期间产生的碎片所造成的组织损伤。根据WO2005/037062，在肾结石的至少一侧上将形成凝胶的液体如热敏性聚合物注入管腔中，所述聚合物在体温下形成凝胶栓塞。该聚合物在此通常不与肾结石形成接触，而是用来以以下方式提高体外碎石的效率，即通过防止肾结石移动并且通过保护周围组织免受碎片的损伤。

根据US 2008/0103481，特别使用生物相容的聚合物栓塞来防止在体外碎石期间肾结石或者肾结石碎片的向后移动并且由此使得周围组织的损伤最小化。

US 2008/0065012中描述了一种利用胶粘剂从身体中去除目标物如血块的途径。该胶粘剂在此分布在表面上并且借助导尿管被引入身体。当该目标物在所述表面上附着时，导尿管被再次取出并且携带着该目标物。

基于生物大分子的胶粘剂和特别是形成凝胶的聚合物体系在医学技术中的应用日益增多。在此，其高的生物相容性是重要的选择标准之一。

热敏或离子型可聚合的聚合物例如被用来止住来自受伤血管的血流。WO 2008/103891描述了一种方法，其中通过原位形成聚合物栓塞能够控制生物液体从组织或血管中流出。

WO 010544涉及一种粘附性蛋白质泡沫及其在外科手术和治疗应用中用途。该泡沫由液状蛋白质基体和生物相容性气体构成并且用来覆盖或保护受伤组织或者使植入的组织与生物组织结合。

WO 02/18448描述了过羧化(percarboxyliert)的多糖在制备用于外科手术和生物医学应用的生物材料中的药物用途。这样的材料特别是适合于在体内使用，因为它们被认为是内源性的并且不引起免疫排斥反应。它们因此可以用作植入体的涂层。

US 2009/0162411描述了用于将肾脏组织封装在由生物相容的聚合物制成的球中的方法。这样的封装的目的是，获得能够给患有肾功能障碍的患者注入的肾脏组织植入物，以支持肾脏的功能。

WO 2004/080343公开的是，在开颅手术后使用海藻酸钙作为生物相容的水凝胶聚合物来封闭颅骨开口。

WO 1998/012228描述了，含多糖的聚合物适合在器官移植和人造组织替代物的领域中用于连接生物活性分子或整个细胞。

藻酸盐在医学和化妆品领域中还作为填料用于支撑皮肤和肌肉。在US2011/0097367中描述了这样的用途，其中通过向组织中注入纯的高分子量的藻酸盐溶液和自发交联来原位形成整体式(monolithisch)的藻酸盐植入物。所述交联通过Ca²⁺离子桥接来实现，而无须加入额外的交联剂。所述藻酸盐-植入物适合于处理皱纹或不同的疾病，其中所述肌肉结构变弱。

US 6,663,594 B2中描述了一种用于固定体内目标物如肾结石的方法，其中向体内注入形成凝胶的液体。当与所述目标物接触时形成凝胶，该凝胶至少部分地捕获和固定所述目标物。所述固定用于使所述目标物随后能被碎片化，而不会产生碎块分散的风险，或者以使用内窥镜式的工具从体内去除所述目标物或碎块。在此，所述凝胶防止了目标物或碎块打滑并且不能被工具捕获。在去除目标物或碎块后将所述凝胶溶解或者借助内窥镜工具提取。该方法的缺点是，在碎裂肾结石的过程中可能破坏已凝固的凝胶并且因此会再次释放碎片或者个别的碎片会从聚合物中离开。另外，因为逐个地捕获并去除结石或结石碎片，所以所述流程成本高昂。结果是，余留下个别的结石碎片的可能性相对较大。

体外碎石的问题尤其在于，亦称为“砂砾(Gries)”的中等尺寸的结石碎片(特别是<2mm)的出现，因为这些碎块既不能被有效抓取又不能被冲掉。这种尺寸的余留碎片滑过抓取装置(抓取手术钳或者抓取篮)的网孔并且使得砂砾的提取非常费时并且对于较大的结石质量来说实际上不可实施。目前尚未成功地建立将中等尺寸和小的结石碎片完全去除的技术。然而，这样的肾结石碎片的余留以非常高的几率导致新的肾结石的形成，因为碎块或碎片起着“晶核”的作用。

因此，如果能够确保完全去除任意尺寸的碎片，则必须开发一种简单的方法，其适合以理想的方式可靠地捕获全部碎块。在此，应优选避免现有技术的已知方法本身所带有的(部分在上文提及的)问题和困难。

本发明的主要目的在于，提供一种体系，其被适配成能够从体内可靠地提取特别是尿道结石碎片。

特别地，本发明的目的是提供一种形成凝胶的体系，其被适配成，能够从体内可靠地提取小的和中等尺寸的尿道结石碎片。

本发明的另一目的是提供一种方法，以便于使用微创操作从体内去除尿道结石碎片，特别是肾结石碎片。

本发明的其它目的由接下来的描述以及尤其所附的权利要求给出。

根据本发明的一个方面，所述主要目的通过形成凝胶的体系，特别是形成胶粘剂的体系来实现，所述体系由组合物(A)和(B)组成或包括组合物(A)和(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物，组合物(B)包含一种或多种用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物交联的交联剂，所述体系用于从包含待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域，特别是肾区域中去除尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的方法，该方法包括以下步骤：

(i)提供组合物(A)和(B)，

(ii)将所述组合物(A)和(B)引入包含待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域，特别是肾区域，其中组合物(B)优选在组合物(A)之前被引入，

所述引入的条件是当组合物(A)与组合物(B)接触时能够实现所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联，从而产生经交联的凝胶，该凝胶部分或完全包封待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片，

(iii)将经交联的凝胶与被其包封的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片一起从尿道，特别是肾脏中去除。

在本发明的范围内，尿道区域或肾脏区域，尤其被理解成肾盂肾盏系统(Nierenbeckenkelchsystem)以及泌尿道(ableitenden Harnwege)、输尿管、膀胱或者尿道。

在本发明的上下文中，“尿道结石碎片”要理解为尿道结石的碎块，特别是肾结石的碎块，其尤其通过碎裂尿道结石(体外碎石)而产生。

通过根据本发明的尿道结石碎片的嵌入和随后的“胶粘剂-复合物”的提取，能够有利地完全去除任何尺寸的碎片并且进而防止重新形成结石。

组合物(A)的聚合物或聚合物单元优选通过离子交换作用(参见组合物(B))来交联。因此，作为单价或多价阳离子的配体出现并且能够形成螯合物的许多大分子适合于本发明的用途。特别地，水凝胶、生物相容的基于糖(例如改性纤维素)的胶粘剂或者蛋白原胶粘剂或者基于纤维蛋白或基于胶原蛋白的体系属于所述大分子(特别优选的聚合物在下文中描述)。

例如，多酚类蛋白质能够借助于儿茶酚氧化酶通过它们的蛋白质骨架的交联来凝固(abbinden)。在体外，这样的交联例如也能够通过金属离子来实现。可设想的还有基于合成的聚合物与酚类氨基酸的组合的杂化体系。转译后(posttranslational)的氨基酸3,4-二羟基苯基丙氨酸(DOPA)例如由于它们的与不同的官能团的多种反应可能性而特别适合于聚合物改性，并且相应的凝胶体系的特征在于改善的胶粘性和内聚性。

适合的阳离子优选用作组合物(B)的交联剂。在这种情况下，有利地，所述阳离子通常为天然存在于生理系统中的阳离子。有利地，其不需要添加额外的(进攻型)试剂，以在生理条件下使交联进行。另外有利的是不产生不希望的副产物。

根据本发明优选的是，在生理条件下能够凝固的体系。为了通过阳离子桥形成稳定的交联，有利的情形是，组合物(A)的聚合物(以足够数量)具有这样的官能团，其即使在(弱)酸性pH的情况下也能作为带负电的单元存在。在一些体系中交联度或交联速度例如能够由可影响的数值，如各组合物的浓度或pH值来控制。

根据优选的实施方式，组合物(A)和/或组合物(B)包含壳聚糖。优选地，组合物(B)包含壳聚糖。

组合物(A)和(B)可以相继或共同被加入，其中优选的是，组合物(B)在组合物(A)之前加入，以确保在交联开始之前或在交联期间所有尿道结石碎片、特别是肾结石碎片的适度分布和完全嵌入。

经凝固的凝胶优选地具有足够的稳定性和柔性以随后用尽可能低的耗费、优选整个地将其从体内去除。一个凝胶-结石碎片-聚集物或多个凝胶-结石碎片-聚集物的直径优选为4mm或者更小。

另外，本发明的体系可以包含进一步的组分。例如，可将促进凝胶形成和/或促进尿道结石碎片、特别是肾结石碎片的整合(Einbindung)的物质加入本发明体系的组合物(A)和/或(B)和/或一种或者多种进一步的组合物。这样的物质可以例如是用于提高凝固稳定性的交联剂。

根据优选的实施方式，本发明体系的组合物(A)和/或(B)和/或一种或多种另外的组合物还包含一种或多种染料，所述染料有助于以内窥镜的方式观察经凝固的凝胶或所使用的组合物(在凝固前)中的一种、两种、多种或全部。

根据本发明的优选实施方式，组合物(A)的所述或一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自多糖，特别是具有脱质子的或可脱质子(deprotonierbar)的官能团(优选羧基)的多糖，优选来自多糖醛酸苷的群组的多糖，特别优选来自藻酸盐和胶质(Pektine)的群组的多糖。

多糖如藻酸盐和胶质特别适合于在人体内使用，因为它们不会造成炎症反应或免疫排斥并且其本身所带来的组织创伤的风险低。另外，它们是可生物降解的并且提供许多能够与多价阳离子形成螯合物的羧酸基团。为此，它们有利地能够在水下并且在生理温度下交联并且易于在溶液中处理。所述交联进行迅速，同时却不粘连纤弱的肾小管(feine)或内窥镜仪器。所产生的凝胶具有足够的稳定性和柔性，从而能与尿道结石碎片一起被提取。

根据本发明的进一步优选的实施方式，组合物(B)的所述或一种、多种或所有交联剂选自(包括)二价或三价阳离子，优选(包括)铁离子和钙离子。

铁离子和钙离子是天然存在于生理系统中的阳离子，其易于以生物相容的溶液的形式给药。它们具有适合的配位化学并且能够形成稳定的用于交联的螯合物。

根据本发明的进一步优选的实施方式，组合物(B)具有酸性pH值，优选地，该pH为3.5至4.5。

在3.5至4.5的pH范围，组合物(B)的阳离子在溶液中处于游离状态并且由此能够用于络合。优选地，在该pH范围，多糖中存在的酸基团大部分被脱质子，由此导致有效的交联反应。如果在待去除的尿道结石碎片、特别是肾结石碎片的区域中提供缓冲溶液(pH约4)，则由于引入含多糖的组合物(A)而导致溶解度降低(凝聚)。凝聚过程花费一些时间，而同时尿道结石碎片，特别是肾结石碎片被嵌入。因此，有利的方式是，交联反应的速度也能够通过所使用的组合物的pH来控制。

本发明的另一优选实施方式涉及一种如上所述的形成凝胶的体系，特别是形成胶粘剂的体系，其中所述形成凝胶的体系还包含可磁化粒子，其中

-所述可磁化粒子是组合物(A)的组分和/或组合物(B)的组分，

和/或

-所述可聚合的体系还包括组合物(C)，该组合物(C)包含可磁化粒子，其中随后在步骤(i)中除了组合物(A)和(B)以外还提供组合物(C)并且在步骤(ii)中还将组合物(C)与组合物(A)或组合物(B)在时间上错开地或者同时地引入，

于是经交联的凝胶还包含可磁化粒子。

可磁化粒子的添加提供了一种新的并且有利的方法，该方法通过利用磁性将凝固的“粘合剂-复合物”(凝胶-结石碎片-聚集物)从体内去除。例如可使用磁性捕捞器或者特别是磁性抓取篮，该磁性抓取篮结合了锚和常规的抓取篮的优点。

根据本发明的优选的实施方式，可磁化粒子选自包含一种或多种铁磁性元素或由一种或多种铁磁性元素组成的粒子，所述铁磁性元素例如为铁、镍和钴以及合金如AlNiCo、SmCo、Nd₂Fe₁₄B、Ni80Fe20、NiFeCo和/或它们的氧化物如氧化铁颗粒，特别是包括Fe₃O₄和/或γ-Fe₂O₃的氧化铁颗粒。

氧化铁颗粒已被证实适合在医疗技术和药物应用中例如作为用于核磁共振成像或用于肿瘤治疗的静脉给药的造影剂。为了提高生物相容性和胶体稳定性，这样的颗粒通常被涂覆有例如右旋糖苷、聚乙烯醇、二巯基琥珀酸等。

此外，氧化铁颗粒给粘合剂提供了深的颜色，相对于近似无色的未修饰的凝胶，这能够实现取决于视觉方面的更简单的处理(为此也比较以上与可选包含的染料有关的实施方式)。

根据本发明的优选实施方式，所述用于去除尿道结石碎片，特别是肾结石碎片的方法包括以下的进一步的步骤，所述步骤在时间上于步骤(ii)之前进行：

将尿道中，特别是在肾脏中的一个或多个尿道结石，特别是肾结石碎片化，从而产生两个或多个，优选数个尿道结石碎片，特别是肾结石碎片。

在破碎过程中由尿道结石产生的砂砾能够通过使用本发明的形成凝胶的体系特别有效地去除。相对于现有技术中描述的技术，中等尺寸的碎片也在凝胶形成期间被可靠地捕获并且能够以理想的方式完全从体内去除。

本发明的另一方面涉及一种形成凝胶的体系，特别是形成胶粘剂的体系，该体系由组合物(A)和组合物(B)组成或包括组合物(A)和组合物(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物，组合物(B)包含用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的一种或多种交联剂，该体系还包括可磁化粒子，其中所述可磁化粒子是组合物(A)的组分和/或组合物(B)的组分和/或其中所述可聚合的体系还包括组合物(C)，该组合物(C)包含可磁化粒子，该体系用于部分或完全包封在尿道，特别是在肾脏中的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片，其中当组合物(A)与组合物(B)(以及还有任选的组合物(C))接触时形成经交联的凝胶，其中所述经交联的凝胶包含可磁化粒子。

可磁化粒子因此能够以任意方式到达所述形成凝胶的体系中。它们不仅可以是组合物(A)和/或(B)之一或二者中的组分而且可以作为另一组合物(C)的组分被添加。

根据本发明该方面的优选实施方式，组合物(A)和/或组合物(B)(另外)包含壳聚糖。特别优选地，组合物(B)包含壳聚糖。

根据本发明的(另)一优选实施方式，组合物(A)的所述或一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自多糖，特别是具有脱质子的或可脱质子的官能团、优选羧基的多糖，优选来自多糖醛酸苷的群组的多糖，特别优选来自藻酸盐和胶质的群组的多糖。

在此，相应地适用上文关于组合物(A)的多糖的已被说明的内容。

根据本发明的进一步优选的实施方式，组合物(B)的所述或一种、多种或所有交联剂选自(包括)二价或三价阳离子，优选(包括)铁离子和钙离子。

同样，关于组合物(B)的交联剂也相应地适用上文的说明。

根据本发明的进一步优选的实施方式，组合物(B)具有酸性pH值，优选地，该pH为3.5至4.5。

同样，上文关于本文描述的组合物(B)的pH值的说明在这里也相应地适用。

根据本发明的进一步优选的实施方式，可磁化粒子选自包含一种或多种铁磁性元素或由一种或多种铁磁性元素组成的粒子，所述铁磁性元素例如为铁、镍和钴以及合金如AlNiCo、SmCo、Nd₂Fe₁₄B、Ni80Fe20、NiFeCo和/或它们的氧化物如氧化铁颗粒，特别是包括Fe₃O₄和/或γ-Fe₂O₃的氧化铁颗粒。

再次，上文关于可磁化粒子的说明在这里也相应地适用。

本发明的另一方面涉及一种用于部分或完全包封尿道中，特别是肾脏中的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的经交联的凝胶，特别是胶粘剂，其中所述经交联的凝胶包含可磁化粒子并且可如下制备或是按如下制备的：

(i)提供组合物(A)和组合物(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物，组合物(B)包含用于交联所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的一种或多种交联剂，以及可选地提供组合物(C)，其中组合物(A)和/或组合物(B)和/或(若存在时)组合物(C)包含可磁化粒子，

(ii)在能够实现所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联的条件下使组合物(A)和(B)(以及任选的(C))形成接触，从而产生经交联的凝胶。

本发明的经交联的凝胶的制备通过使组合物(A)和(B)(以及任选的(C))形成接触来实现。所述凝固优选地在尿道区域中，特别是在肾脏区域中进行，在所述区域中特别存在小的和中等尺寸的(优选地，平均中位直径为0.1至4mm，优选0.2至3mm，优选0.5至2mm)尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片，由此它们在原位被完全或至少部分地包封。本发明的经交联的凝胶优选在生理条件下凝固并且具有足够的稳定性和柔性，从而优选能被整个地从体内被提取。从前述实施方式中得出进一步优选的设计方案。

根据所述经交联的凝胶，特别是所述胶粘剂的优选的实施方式，组合物(A)和/或组合物(B)包含壳聚糖。特别优选地，组合物(B)包含壳聚糖。

本发明的特别优选的实施方式涉及一种如上所述的经交联的凝胶，特别是胶粘剂，其中组合物(A)的所述或一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自多糖，特别是具有脱质子的或可脱质子的官能团、优选羧基的多糖，优选来自多糖醛酸苷的群组的多糖，特别优选来自藻酸盐和胶质的群组的多糖。

在此，相应地再次适用上文关于组合物(A)的多糖的已被说明的内容。

本发明的另一优选的实施方式涉及一种如上所述的经交联的凝胶，特别是胶粘剂，其中组合物(B)的所述或一种、多种或所有交联剂选自(包括)二价或三价阳离子，优选(包括)铁离子和钙离子。

同样，关于组合物(B)的交联剂在这里也相应地适用上文的说明。

在本发明的范围内，此处也描述一种用于从包含待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域，特别是肾脏区域中去除尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的方法，该方法由以下步骤组成或包括以下步骤：

(i)提供组合物(A)和组合物(B)，

组合物(A)包含阳离子型可交联聚合物，优选地包含具有脱质子的羧基的多糖，特别优选地包含选自多糖醛酸苷，特别地藻酸盐或胶质群组的多糖；以及组合物(B)包含用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联剂，优选包含二价和/或三价阳离子，特别是铁离子和/或钙离子，

其中组合物(A)和/或组合物(B)优选还包含可磁化粒子，例如氧化铁纳米颗粒，或者

其中还提供组合物(C)，其包含可磁化粒子，例如氧化铁纳米颗粒，

(ii)同时或者在时间上错开地将组合物(A)和(B)以及任选的(C)引入包含待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片的尿道区域，特别是肾区域，其中将组合物(B)在组合物(A)之前引入，

所述引入的条件是当组合物(A)与组合物(B)(以及任选的组合物(C))接触时能够实现所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联，从而产生经交联的凝胶，该凝胶部分或完全包封待去除的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片并且还包含可磁化粒子，

(iii)将经交联的凝胶与被其包封的尿道结石和/或尿道结石碎片，特别是肾结石和/或肾结石碎片一起从尿道，特别是肾脏中去除。

接下来借助所选实施例对本发明进行更详细的阐述。

附图简述：

图1：用DOPA和以R概括的氨基酸(下面的框图)修饰(Modifkationsstrategie)CMC(羧甲基纤维素)的方案；所使用的氨基酸一部分被保护；从左到右：3,4-二羟基苯丙氨酸、N-Boc-赖氨酸、叔丁基半胱氨酸、组氨酸。

图2：儿茶酚修饰的羧甲基纤维素的混合物(黑褐色水凝胶，上图)和不含酶的对照物水凝胶(象牙色，下图，此处以灰色示出)在Parafilm封口膜上于重力作用下的随时间推的的照片记录。

实施例1：组合物(A)、(B)和(C)的制备

为了制备示例性组合物(A)，将2g藻酸盐溶解于200mL水。

为了制备示例性组合物(B)，首先制备FeCl₃水溶液(1M)以及基于水的壳聚糖溶液(0.32重量％，pH 6)和草酸水溶液(1M)。3mL壳聚糖溶液中加入5滴草酸溶液并且向该混合物中加入0.5mL氯化铁溶液。

为了制备示例性组合物(C)，准备含4至40mM铁(0.35至3.5g/L)的在水中或生理缓冲液中的颗粒悬浮液(M.Geppert等人,Nanotechnology 22(2011)145101)。该溶液向A或B中添加1％至50％。

实施例2(试验)：以氨基酸羧甲基纤维素混合物作为示例的用改性的生物聚合物 形成凝胶

将类似于藻酸盐的糖衍生物即羧甲基纤维素钠(CMC)分别用氨基酸即DOPA、赖氨酸、半胱氨酸和组氨酸官能化(图1)。将DOPA-修饰的CMC与胺官能的多糖即壳聚糖混合并且对通过在带有不同电荷的糖之间的静电相互作用而产生的水凝胶的粘附性能进行了研究。另外，将所有氨基酸-纤维素-混合物均混合为冻胶(Gelees)并且检查在钛上附着时的粘结强度。该试验的目的是，改善所述(示例性)混合物在潮湿环境中的粘附性能，以改变尿道结石或尿道结石碎片的整体性(Einbindung)以及胶粘剂的柔性。

对于用DOPA的官能化，寻求两种不同的取代程度。每摩尔CMC具有8摩尔乙酸基团。基于此，一方面用千分之0.5(PA-S6)另一方面用0.3当量的DOPA(PA-S7)修饰。

首先按照非传统的方法将羧甲基纤维素钠(CMC)用氨基酸3,4-二羟基苯基丙氨酸(DOPA)官能化[1]。为此，首先将2g CMC(2mmol)在30mL二次水(二次蒸馏水)中于40℃溶解90min。用HCl水溶液(2N)将该溶液的约7的pH调节至pH 4-5。向该粘稠的溶液中添加19mg的EDC(0.1mmol)和12mg的NHS(0.1mmol)。30min后，将经由细导管缓慢地滴加溶解在1.5mL二次蒸馏水中的20mg(0.1mmol)DOPA，同时不断搅拌该溶液。该溶液被继续搅拌过夜。

从该溶液中取出10mL(PA-S6)。另外的2mL溶液被冻干用于ATR分析。该溶液的余留部分(约18mL)用1.1g EDC(5.8mmol)和0.7g NHS(6.1mmol)再次活化30min。将0.6g DOPA(3mmol)在10mL二次蒸馏水中的酸性溶液和1mL HCl水溶液(2N)，如先前PA-S6的情况，缓慢地经由细导管添加，同时确保良好的混合。该溶液PA-S7同样进行ATR。

将产物(PA-S6)以同样的份与新鲜的0.3m％壳聚糖溶液(pH 6)混合。该混合物被分配到两个容器中。向所述两个溶液之一中添加0.5体积％的新鲜漆酶溶液(1mg/mL)。所述两个溶液均充分搅拌并且之后置于可加热的搅拌盘上锁定。该搅拌器的程序设定为，在47℃和650rpm下运行4小时。

在引发儿茶酚交联的漆酶过氧化物酶(PAChiLA)的存在下培养DOPA-CMC-壳聚糖-溶液(PAChi)和OPA-CMC-壳聚糖-溶液，以改变所希望的水凝胶的性能。在此，在两个反应容器中均产生了弹性水凝胶。

随后，对所述两个含有(PAChiLA)和不含漆酶(PAChi)的样品，检查它们的不同的粘附潜力。为此，分别将样品(PAChiLA；PAChi)施加至Parafilm并且使该测试装置正交地取向。由此，重力作用于纤维素水凝胶和Parafilm表面之间的粘附面。用拍照的方式记录下所述样品因作用在其上的重力而随时间所移动的的路径长度(图2)。

作为对照物的水凝胶的特征是类似象牙色的着色，而通过漆酶聚合的含儿茶酚的水凝胶呈黑褐色。该着色是多酚类的典型特征并且对应于DOPA基团在CMC聚合物主链上的氧化。通过从壳聚糖方面所提供的胺(die seitens des Chitosans angebotenen Amine)，能够由与胺的迈克尔反应而形成共价网络并且导致自由基加成。对于含儿茶酚的纤维素的对照物(其含有壳聚糖而不含酶)，水凝胶的形成能够通过羧基纤维素的仍游离的羧酸和壳聚糖的胺之间的静电相互作用来解释。随后在功能实验中对两种水凝胶均就它们在封口膜上的宏观粘附性区别进行研究。在力矢量的影响下，重力不同程度地屈服于所述相互作用力，正如在所移动的距离上能够看到的那样。照片记录的结果示出了，与在不含酶的情况下培养的、非共价交联的对照物相比，经交联的水凝胶在封口膜上的粘附更强。

该结果支持了这样的假设，即以氧化形式存在的DOPA-CMC-壳聚糖(PAChi)是非共价交联的水凝胶。在粘附和糖基体中通过儿茶酚而诱发的变化之间的关联提供了可控的水凝胶特性。纯的静电相互作用的网络在水凝胶内重新排列并且屈服在力矢量的影响下。该现象已知为热塑性材料的蠕变性质。

用酶氧化的DOPA-CMC-壳聚糖(PAChiLA)在水凝胶内提供共价交联并且在重新取向中因起作用的剪切力而受限。另外，可能会出现水凝胶网络中的多酚和封口膜中的聚烯烃和固体石蜡之间的相互作用。

羧甲基纤维素的官能化通过儿茶酚DOPA扩大到三个另外的氨基酸(图1)。该多样化的目的是，通过这些混合物的组合来改善在潮湿环境中的粘附特性。

对于该合成，首先在1L烧杯中称取13.5g CMC(14mmol)并且于40℃下在轻微搅拌下使其溶解于550mL二次蒸馏水中。90分钟后，在搅拌下将清澈的黄色溶液冷却到室温。如上所述，通过使用EDC/NHS将前述的CMC部分地转化成N-琥珀酰亚胺-活性酯。在约40分钟后，将反应混合物分到5个锥形烧瓶中，每个约83mL(à83mL)(约2g CMC)。现在，在剧烈搅拌下，分别向所述反应容器之一加入40mmol氨基酸。

76mgDOPA或60mg组氨酸事先分别溶解于100μL HCl(2N)和1900μL二次水中。必须使95mg H-Lys(Boc)或83mg H-Cys(tBut)-OH*HCl必须溶解在2mL二次蒸馏水中以获得保护基团。作为对照物，一同进行不添加氨基酸的样品。24小时后，中断该反应并且分阶段地每次冻干10mL所述溶液。

因为由可能的杂质导致的偏差处于该功能实验的误差范围内，所以放弃从产物中提取醚。从该实验是为了在宏观层面上评估粘附性的相互作用这一角度来看，这是合理的。所得到的产物(PX)在-20℃储存。命名被总结在表1中。

表1：经合成的CMC、PX的命名；a)PH、PC、PA和PK(15:20:30:35)的混合物

氨基酸

DOPA

赖氨酸

半胱氨酸

组氨酸

混合物a

-

氨基酸-CMC-混合物

PA

PK

PC

PH

PHCAK

P0

所得到的氨基酸-纤维素-混合物分别混合成冻胶。另外，按比例PH:PC:PA:PK 15:20:30:35使用所有4种氨基酸的改性CMC的混合物(PHCAK)。这些冻胶被抹在细胞培养板上并且对所须的硬化条件进行初步研究。

基于所述初步研究的结果，进行对两种粘结强度的研究以分析在钛上的附着力。在研究A中，除了含儿茶酚的冻胶(PA)和半胱氨酸改性的冻胶(PC)、以及混合物PHCAKV以外，也将纯冻胶(P0)在盐水下附着在钛上。在粘附了这些样品之后，将FeCl₃作为氧化剂加入该盐水溶液。

在研究B中，附着具有同样的冻胶的样品。然而，之前将它们用FeCl₃预处理(涂底漆)，即，将衬底用FeCl₃溶液润湿并且干燥。随后，以类似于研究A的方式进行操作，然而无需向盐水溶液中添加FeCl₃。

储存4天后，检测这些样品，其中研究B的样品显示出即时的粘附失效。

用粘结测试仪按6次测定来评估研究A的样品。对于附着力，混合物PHCAK显示出类似于对照物检测的强度(约2N)。PA几乎没有显示出还可测量的附着力(约1N)。用PC附着的粘附样品在所有的情况下都导致粘附失效并且未能幸免于从附着装置上分离。

断开面在所有的情况下均展示出硬化冻胶的橙棕色。该着色主要出现在靠近边缘的区域。另外，用冻胶润湿的大部分未被着色并且其质地仍处于凝胶状。承受剪切力时间最长的样品在大部分的经润湿区域中具有胶粘失效。内聚失效仅偶尔(约5％)显示在边缘处。

PC样品的过早的胶粘失效能够通过可能的反应伴侣如儿茶酚的失效来解释。但是还不清楚为何这些接合以及PA的那些与对照物相比粘附地更差。

经测试的胶粘性样品在断裂面中展示出关于柔性接合的原因(die Ursache dernachgiebigen)的明确证据。仅在边缘处存在刚性区域，该刚性区域在个别情况下要被解释为内聚失效的证据。红褐色的着色由络合的铁离子造成。那些进一步远离边缘的区域明显地仍然作为凝胶存在。这些区域因此对于粘结强度没有做出内聚力贡献。

这同样也反映在剪切测试的力-时间-图的走向中(未示出)。从抛物线式函数中可以得出，它是未硬化的胶粘剂。该效果也被Cha等人所证明[2]。他们通过细菌表达了蚌蛋白并且在烧瓶中进行酪胺酸的转译后修饰。使用未修饰蛋白的胶粘接合展示出类似的抛物线式走向。

然而，含儿茶酚的样品(由酪氨酸酶转译后的氧化之后)展示出典型曲线，其中在作用于所施加的剪切力的力迅速下降时可以确定键断开。

对断裂面的进一步观察得知该接合不能均匀硬化的原因。类似于在聚氨酯的情况下，硬化是扩散控制的。从临界层厚(在该情况下到边缘的距离)开始，硬化由于缺少必须的铁离子而停止。硬化对形成络合的依赖性在相应的实验即水凝胶研究中被突出地研究。因为在该情况下没有接合部位(Fügeteile)限制冻胶，所以可以用摄影的方式记录硬化步骤。混合物PHCAK的样品的结果示出了所有样品中最均匀的硬化过程。相应地将凝胶粒料储存在添加有FeCl₃-溶液的盐水中的结果，为PHCAK的粒料以及在关于粘结强度的研究A中带来了最均匀的硬化步骤。

[1]Leung,A.C.W.；Hrapovic,S.；Lam,E.；Liu,Y.；Male,K.B.；Mahmoud,K.A.；Luong,J.H.T.small 2011,7,302-305.

[2]Cha,H.J.；Hwang,D.S.；Lim,S.；White,J.D.；Matos-Perez,C.R.；Wilker,J.J.Biofouling 2009,25,99-107.

实施例3：本发明的形成凝胶的体系的用途：

通至尿道腔(例如通至肾盂肾盏系统)的入口要么以输尿管肾镜(ureterorenoskopisch)的方式(经由尿道、膀胱和输尿管)要么经皮(经由边缘的皮肤穿刺)来形成的。在其中放置内径为3至9mm的专门接口(必要时，金属轴)。通过所提供的入口轴将内窥镜引入尿道腔中(例如引入肾盂肾盏系统中)，检查手术区域并且使一个尿道结石或多个尿道结石可视化。借助钬激光破碎所述一个尿道结石或多个尿道结石。用结石抓取仪去除大的和中等尺寸的碎片。在混合注射器中将10mL的根据实施例1的组合物(B)与1mL的根据实施例1的组合物(C)混合。随后，经由内窥镜设备(通过所述入口)引入导尿管并且将组合物(B)和(C)的混合物注入含有一个或多个被破碎的尿道结石的尿道区域中(例如注入肾盂肾盏系统中)。用0.9％NaCl溶液冲洗导尿管并且施用10mL(或按需或多或少)根据实施例1的组合物(A)，由此使得在约1分钟的时间段内形成凝胶。随后，通过手术内窥镜将抓取仪器引导通过所述入口轴。使用抓取仪器整个地或分几个地抓取凝固的凝胶并且通过提取将其从体内去除。

Claims (47)

1.一种形成凝胶的体系在制备用于从包含待去除的尿石和/或尿石碎片的尿路区域中去除尿石和/或尿石碎片的药物中的用途，其中所述体系由组合物(A)和组合物(B)组成或包括组合物(A)和组合物(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物，组合物(B)包含一种或多种用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物交联的交联剂，其中从包含待去除的尿石和/或尿石碎片的尿路区域中去除尿石和/或尿石碎片包括以下步骤：

(i)提供组合物(A)和组合物(B)，

(ii)将所述组合物(A)和组合物(B)引入包含待去除的尿石和/或尿石碎片的尿路区域，

所述引入的条件是当组合物(A)与组合物(B)接触时能够实现所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联，从而产生经交联的凝胶，所述凝胶部分或完全包封待去除的尿石和/或尿石碎片，

(iii)将经交联的凝胶与被其包封的尿石和/或尿石碎片从尿路中去除，

其中包括以下的进一步的步骤，所述步骤在时间上于步骤(ii)之前进行：

将尿路中的一个或多个尿石碎片化，从而产生两个或多个尿石碎片。

2.根据权利要求1所述的用途，其中该形成凝胶的体系为形成胶粘剂的体系。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述形成凝胶的体系用于从包含待去除的肾结石和/或肾结石碎片的肾脏区域中去除肾结石和/或肾结石碎片。

4.根据权利要求1所述的用途，其中在组合物(A)之前引入组合物(B)。

5.根据权利要求3所述的用途，其中将经交联的凝胶与被其包封的肾结石和/或肾结石碎片从肾脏中去除。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中组合物(A)的所述阳离子型可交联聚合物或者一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自多糖。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述多糖具有脱质子的或可脱质子的官能团。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述官能团为羧基。

9.根据权利要求6所述的用途，其中组合物(A)的所述阳离子型可交联聚合物或者一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自来自多糖醛酸苷的群组的多糖。

10.根据权利要求6所述的用途，其中组合物(A)的所述阳离子型可交联聚合物或者一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自来自藻酸盐和胶质的群组的多糖。

11.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中组合物(B)的所述交联剂或者一种、多种或所有交联剂包括二价或三价阳离子。

12.根据权利要求11所述的用途，其中组合物(B)的所述交联剂或者一种、多种或所有交联剂包括铁离子和钙离子。

13.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中组合物(B)具有酸性pH值。

14.根据权利要求13所述的用途，其中pH值为3.5至4.5。

15.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述形成凝胶的体系还包含可磁化粒子，其中

-所述可磁化粒子是组合物(A)的组分和/或组合物(B)的组分，

和/或

-可聚合的体系还包括组合物(C)，该组合物(C)包含可磁化粒子，其中随后在步骤(i)中除组合物(A)和组合物(B)外还提供组合物(C)并且在步骤(ii)中还将组合物(C)与组合物(A)或组合物(B)在时间上错开地或者同时地引入，

从而经交联的凝胶还包含可磁化粒子。

16.根据权利要求15所述的用途，其中可磁化粒子选自包括如下或由如下组成的粒子：一种或多种铁磁性元素以及合金和/或它们的氧化物。

17.根据权利要求16所述的用途，其中所述铁磁性元素为铁、镍和钴。

18.根据权利要求16所述的用途，其中所述合金为AlNiCo、SmCo、Nd₂Fe₁₄B、Ni80Fe20、NiFeCo。

19.根据权利要求16所述的用途，其中所述氧化物为氧化铁颗粒。

20.根据权利要求19所述的用途，其中氧化铁颗粒为包含Fe₃O₄和/或γ-Fe₂O₃的氧化铁纳米颗粒。

21.一种形成凝胶的体系，该体系由组合物(A)和组合物(B)组成或包括组合物(A)和组合物(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物，组合物(B)包含一种或多种用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物交联的交联剂，该体系还包括可磁化粒子，其中所述可磁化粒子是组合物(A)的组分和/或组合物(B)的组分和/或其中可聚合的体系还包括组合物(C)，该组合物(C)包含可磁化粒子，

所述体系用于部分或完全包封在尿路中的尿石和/或尿石碎片，其中当组合物(A)与组合物(B)接触时形成经交联的凝胶，其中所述经交联的凝胶包含可磁化粒子，

其中在形成经交联的凝胶之前将尿路中的一个或多个尿石碎片化，从而产生两个或多个尿石碎片。

22.根据权利要求21所述的形成凝胶的体系，其中该形成凝胶的体系为形成胶粘剂的体系。

23.根据权利要求21所述的形成凝胶的体系，其中所述体系用于部分或完全包封在肾中的肾结石和/或肾结石碎片。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的形成凝胶的体系，其中组合物(A)的所述阳离子型可交联聚合物或者一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自多糖。

25.根据权利要求24所述的形成凝胶的体系，其中所述多糖具有脱质子的或可脱质子的官能团。

26.根据权利要求25所述的形成凝胶的体系，其中所述官能团为羧基。

27.根据权利要求24所述的形成凝胶的体系，其中组合物(A)的所述阳离子型可交联聚合物或者一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自来自多糖醛酸苷的群组的多糖。

28.根据权利要求24所述的形成凝胶的体系，其中组合物(A)的所述阳离子型可交联聚合物或者一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自来自藻酸盐和胶质的群组的多糖。

29.根据权利要求21至23中任一项所述的形成凝胶的体系，其中组合物(B)的所述交联剂或者一种、多种或所有交联剂包括二价或三价阳离子。

30.根据权利要求29所述的形成凝胶的体系，其中组合物(B)的所述交联剂或者一种、多种或所有交联剂包括铁离子和钙离子。

31.根据权利要求21至23中任一项所述的形成凝胶的体系，其中组合物(B)具有酸性pH值。

32.根据权利要求31所述的形成凝胶的体系，其中pH值为3.5至4.5。

33.根据权利要求21至23中任一项所述的形成凝胶的体系，其中所述可磁化粒子选自包括如下或由如下组成的粒子：一种或多种铁磁性元素以及合金和/或它们的氧化物。

34.根据权利要求33所述的形成凝胶的体系，其中所述铁磁性元素为铁、镍和钴。

35.根据权利要求33所述的形成凝胶的体系，其中所述合金为AlNiCo、SmCo、Nd₂Fe₁₄B、Ni80Fe20、NiFeCo。

36.根据权利要求33所述的形成凝胶的体系，其中所述氧化物为氧化铁颗粒。

37.根据权利要求36所述的形成凝胶的体系，其中氧化铁颗粒为包含Fe₃O₄和/或γ-Fe₂O₃的氧化铁纳米颗粒。

38.一种用于部分或完全包封尿路中的尿石和/或尿石碎片的经交联的凝胶，其中所述经交联的凝胶包含可磁化粒子并且是如下可制备的或者按如下制备：

(i)提供组合物(A)和组合物(B)，组合物(A)包含一种或多种阳离子型可交联聚合物，组合物(B)包含一种或多种用于使所述一种或多种阳离子型可交联聚合物交联的交联剂，以及任选地提供组合物(C)，其中组合物(A)和/或组合物(B)和/或若存在时组合物(C)包含可磁化粒子，

(ii)在能够实现所述一种或多种阳离子型可交联聚合物的交联的条件下，使组合物(A)和组合物(B)以及任选的组合物(C)形成接触，从而产生经交联的凝胶，

其中在形成经交联的凝胶之前将尿路中的一个或多个尿石碎片化，从而产生两个或多个尿石碎片。

39.根据权利要求38所述的经交联的凝胶，其中所述经交联的凝胶为胶粘剂。

40.根据权利要求38所述的经交联的凝胶，其中所述经交联的凝胶用于部分或完全包封肾中的肾结石和/或肾结石碎片。

41.根据权利要求38至40中任一项所述的经交联的凝胶，其中组合物(A)的所述或一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自多糖。

42.根据权利要求41所述的经交联的凝胶，其中所述多糖具有脱质子的或可脱质子的官能团。

43.根据权利要求42所述的经交联的凝胶，其中所述官能团为羧基。

44.根据权利要求41所述的经交联的凝胶，其中组合物(A)的所述或一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自来自多糖醛酸苷的群组的多糖。

45.根据权利要求41所述的经交联的凝胶，其中组合物(A)的所述或一种、多种或所有阳离子型可交联聚合物选自来自藻酸盐和胶质的群组的多糖。

46.根据权利要求38至40中任一项所述的经交联的凝胶，其中组合物(B)的所述或一种、多种或所有交联剂包括二价或三价阳离子。

47.根据权利要求46所述的经交联的凝胶，其中组合物(B)的所述或一种、多种或所有交联剂包括铁离子和钙离子。