JP2016519957A - 尿結石およびその断片を除去するためのゲル成形性系 - Google Patents

Abstract

主として、１つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）からなるか、またはこれらを含み、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を、以下の工程：で除去されるべき尿結石および／またはその断片、とりわけ、腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路の領域、とりわけ腎臓から除去するための方法において使用するためのゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系が記載され、（ｉ）組成物（Ａ）および（Ｂ）を与える工程；（ｉｉ）とりわけ組成物（Ａ）および（Ｂ）を、除去されるべき尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路、とりわけ腎臓の領域へ、カチオン架橋ゲルを、組成物（Ａ）および組成物（Ｂ）の接触により架橋することを可能とする条件下で導入し、除去されるべき架橋ゲルを形成し、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を部分的または完全に囲む工程、ここで組成物（Ｂ）は好ましくは組成物（Ａ）前に導入され；（ｉｉｉ）架橋ゲルを、尿路、とりわけ腎臓から架橋ゲルにより囲まれた尿結石および／またはその断片、とりわけ、腎臓結石および／またはその断片とともに除去する工程。

Description

本発明は、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を、身体から、とりわけ尿路から除去するための方法における使用のための主としてゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系に関する。

とりわけ、本発明は、１つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、および前記カチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）からなるか、またはこれらを含み、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）の接触により、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路の領域、とりわけ腎臓において、架橋ゲルを尿結石および／またはその断片、とりわけ、その腎臓結石および／または断片を部分的にまたは完全に囲むゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系に関する。

さらに、本発明は、本明細書に記載の成分（Ａ）および（Ｂ）からなるか、またはこれらを含み、さらに、部分的にまたは完全に尿結石および／またはその断片、より具体的には腎臓結石および／またはその断片を、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）の接触で架橋ゲルを形成することにより囲むための磁化可能な粒子を含み、架橋ゲルは磁化可能な粒子を含有するゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系に関する。

したがって、本発明はまた、尿結石および／またはその断片、より具体的には腎臓結石および／またはその断片を部分的にまたは完全に囲むための架橋ゲル、とりわけ接着剤に関し、架橋ゲルは、磁化可能な粒子を含有し、本明細書に記載の組成物（Ａ）および（Ｂ）、任意に組成物（Ｃ）を供給し、ここで、組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）および／または組成物（Ｃ）は、磁化可能な粒子を含み、および組成物（Ａ）および（（Ｂ）（ならびに適切な場合には（Ｃ））をカチオン架橋性ポリマーの架橋を可能とする条件下で接触させて架橋ゲルを形成することによって製造可能であるか、または製造される。

さらに、本発明の態様は、以下の記載、とりわけ実施例から、ならびに付属の特許請求の範囲から生じる。

尿結石は、誘導性尿路において形成され得る。尿路閉塞はまず、強く、苦しむ痛み（いわゆる腎疝痛）をもたらす。左側が未処理の場合、尿結石は重大な健康問題（腎機能の損失、炎症）をもたらし、致命的に、患者を危険（感染尿結石起因の尿輸送障害の間に敗血症）にさらす場合がある。疫学の視点から見て、尿結石条件は人類を苦しめる最も流行している疾患のうちの１つであり、ドイツにおいてその発生率は２０００年に合計１．４５％になり、これは１年当たり１，２００，０００の新しいケースに相当する。ドイツ単独において、１年当たり合計約７５０，０００件の処理を期待することできる。ドイツにおいて結石の除去の治療法の数は、１年当たり約４００，０００であると推測され、その約半分は、結石を再発する治療法である。引用される数は、そのような治療法の１００万倍の実施を世界的に推定することができる。合計１５億ユーロを超えて、尿結石条件は、ドイツのヘルスケアセクターのための実質的な費用要因を表わす。

結石が自然なルートによって身体から出ない場合、あるいは即時の治療のための医療的兆候が存在する場合、内視鏡検査（最小侵襲内視鏡検査技術）は、体外の衝撃波治療法（ＥＳＷＴ）に加えて治療の「代表的方法」を表わす。ＥＳＷＴのより悪い結果についての証拠が増加する観点から、好ましくは内視鏡検査法の方法を使用する。現在、結石患者の６０〜７０％を内向的に治療されることが推定される。この傾向は増加している。内視鏡検査法の技術の支援によって、ローカルに結石を砕き移動した。現在まで、小規模な残留物断片（＜２ｍｍ）（それは治療法中に有効に除去することができない）は、未解決の問題を提起する。腎臓結石の断片が残存することは、７０％の可能性で新しい結石を形成する「結晶種子」として働く。これは、今度は再び医薬の問題および治療法の必要に結びつく。

ヨーロッパにおいて約３０００万人（人口の約５％）が腎臓結石に苦しんでおり、尿結石条件の出現度数は工業先進国で増加する傾向を示す。回復後が腎臓結石によって繰り返し影響を受ける危険が特に高かった（約６０％）。腎臓結石に関して生じ得る医薬の厄介な問題は、敗血症までの腎機能の損失と感染合併症の損失である。これはヘルスケアシステムのための過酷な負荷に帰着する。

特に身体中の物質または物体の位置および分布を指図する１つのオプションは、磁気的相互作用の利用である。この目的のために、したがって、ターゲット物質およびターゲット物体は磁化されなければならない。磁気（ナノ）粒子は、異なったバイオ医学の応用に適当であると既に証明されているが、高い生物学的適合性を持っており、異なった官能基で変性することができるからである。したがって、磁気微粒子は、例えば身体中の所要の作用点へ活性物質を輸送するために、用いられる。従って、治療・診断の物質を効率的に使用することができ、潜在的な副作用によって引き起こされた健康な組織中の損傷を最小限にすることができる。

ここで、ＵＳ２００７／０２３１３９３は、外部磁界により身体において磁気薬担体粒子を配置する方法を記載する。

ＵＳ２００９／０１３６５９４は、特に生物学的粒子へ拘束されることができるように変性される磁気微粒子と生物学的粒子とを接触させることにより、生物学的粒子を磁化する方法に関する。腎臓結石およびその断片を、身体からそれらを取り除く１つの可能な用途として、磁気的にそのような粒子を引きつける設備によって磁化することができる。カルシウム系バイオ無機質（例えば腎臓結石）を特に拘束するために、カルシウム結合蛋白質あるいはその断片で粒子を変性する。

通常、最小侵襲法によっては、より大きな結石を削除することができず、したがって、まず、より小さい断片へ破壊されることが必要であり、それぞれ、完全にまたは少なくとも部分的に溶解される必要がある。第四級アンモニウム塩の使用による堆積物の特定の溶解を通した腎臓結石の治療のための方法が、例えばＵＳ５，２４４，９１３に記載される。

ＵＳ２００６／０２６９５１２には、腎臓結石を予め破壊することなく腎臓結石を治療する別の可能性を規定する。ここでは、自然蠕動を用いて内腔を通してポリマー塊を押し、これにより結石を内腔から取り除く。温度またはｐＨ変化、あるいはイオン性相互作用によってその場でポリマー塊を形成することができる。

砕石術は、体外の衝撃波によって腎臓結石を内視鏡的に挿入されたレーザーまたは圧縮空気プローブにより破壊する。これにより、異なったサイズの断片が形成され、これは計器を用いてつかんで除去するか、またはフラッシングすることができる。砕石術中に生じる１つの問題は、断片が、アクセスするのが難しい領域を広げるかまたはそこへ到達することである。

ＷＯ２００５／０３７０６２は、ポリマー塊によってあるエリアで腎臓結石を囲む（その中に封じ込まない）ことによって、破壊中に形成される断片による組織への損傷を大いに防ぐことができる方法に関する。ＷＯ２００５／０３７０６２によれば、腎臓結石の少なくとも片側の内腔にゲル形成性液体、例えば感熱性ポリマーを射出し、これは体温でゲル塊を形成する。これにより、ポリマーは、通常、腎臓結石と接触することなく、腎臓結石のシフトを防ぐことにより、および断片による損傷から周囲組織を保護することにより砕石術の効率を増加させる役目をする。

ＵＳ２００８／０１０３４８１によれば、とりわけ、生物学的適合性ポリマー塊を用いて、砕石術中の腎臓結石あるいはその断片の後方シフトを防止し、これにより周囲の組織への損傷を最小限にする。

接着剤を用いて物体、例えば凝血などを身体から除去する試みはＵＳ２００８／００６５０１２に規定される。この方法では、接着剤を表面上で分配し、カテーテルにより身体へ挿入される。物体が表面へ接着されるとき、カテーテルを外し、物体をカテーテルと共に取る。

医療技術の中で生体高分子およびとりわけゲル形成性ポリマー系に基づいた接着剤はますます使用される。そのために、それらの高い生物学的適合性はそれらの最も重要な選択基準のうちの１つである。

熱感応性、またはイオン重合することができるポリマーを用いて、例えば傷ついた血管から血流を止める。ＷＯ２００８／１０３８９１は、ポリマー塊のその場での形成によって組織または血管からの生体液のアウトフローをコントロールすることができる方法を規定する。

ＷＯ０１０５４４は接着性タンパク質フォームおよび外科・治療の応用のためのその使用に関する。フォームは、液体タンパク質マトリックスおよび生体適合性のガスからなり、傷ついた組織をそれぞれ覆い、保護し、または注入された組織を生物学的組織に結び付けるために働く。

ＷＯ０２／１８４４８は、外科・バイオ医学の応用のためのバイオマテリアルの製造にパーカルボキシル化多糖類の製薬の使用を記載する。そのような材料は、特によく身体での使用に適しているが、それらは内因性であると認められ、任意の免疫の拒絶反応を引き起こさないからである。したがって、被覆物としてそれらをインプラントに使用することができる。

ＵＳ２００９／０１６２４１１には、生体適合性ポリマーの球体中の腎臓組織のカプセル化のための方法について記載されている。そのようなカプセル化の目標は、腎臓組織インプラントを維持することであり、それは腎機能を支援するために腎機能障害に苦しむ患者に注入することができる。

ＷＯ２００４／０８０３４３には、開放脳外科手術後の開いた頭蓋骨を閉じるための生物学的適合性ヒドロゲルポリマーとしてアルギン酸カルシウムが開示される。

ＷＯ１９９８／０１２２２８には、器官移植および人工組織置換の分野での生物学的活性分子または全体セルを拘束するための多糖類含有ポリマーの適合性について記載されている。

医薬・化粧用の分野で皮膚と筋肉を支援するために充填剤としてアルギネートを使用する。ＵＳ２０１１／００９７３６７出願には、組織および自発的架橋への純粋で高い分子量アルギネート溶液の射出によってその場所で単一体アルギネートインプラントを形成することが記載されている。架橋は、Ｃａ^２＋イオン性架橋より、さらなる架橋剤を添加する必要なく行われる。記載されたアルギネートインプラントは、筋肉構造を弱めるしわあるいは異なる条件の治療法に適当である。

ＵＳ６，６６３，５９４Ｂ２では、ゲル形成性液体を身体へ吹き込む、身体中の物体、例えば腎臓結石の固定化のための方法を記載する。物体との接触に際して、ゲルを形成し、それは少なくとも部分的に物体を捕らえて動けなくする。固定化は、次いで、断片の分布の虞が無く物体を砕くことを可能とするために、および内視鏡検査法ツールで身体から物体または断片をそれぞれ除去するために働く。ゲルはそれにより、シフトから物体またはフラグメントがシフトすることおよびツールでつかめなくなることから防ぐ。物体または断片のそれぞれの除去の後、内視鏡検査法ツールによってゲルを溶解するか抽出する。この方法の欠点は、腎臓結石の粉砕中に、既に固定されているゲルを破壊し得るということであり、これにより、断片は再び解放され、または離散した断片がポリマーから逃れ得ることである。更に、記載された手順は非常に時間がかかるが、結石あるいはその断片を個々につかんで削除しなければならないからである。従って、個々の結石断片は比較的高い可能性で残存する。

とりわけ、粉砕術の１つの問題は、中間サイズの結石断片（とりわけ＜２ｍｍ）、いわゆる「小石」の発生であり、これらの断片は、効率的につかむこともフラッシュすることもできない。このサイズの残存の断片は、つかむための計器（把握性鉗子あるいはバスケット）のメッシュを通してスライドし、および小石の抽出を実際に実施し難いより大きな量の結石とともに非常に時間のかかるようする。これまで、完全に中間サイズおよび小さいサイズの結石断片を除去するために成功した技術は確立していない。しかしながら、残存するそのような腎臓結石断片は、ケースの大きな割合で新しい腎臓結石の形成に結びつくが、断片は「結晶種子」として働くからである。

任意のサイズの断片の完全除去を確保するために、断片の全てを理想的に確実に捕らえるために適した新たな方法が開発されなければならない。これにより、最先端技術で既知の方法で要される問題および障害（部分的に上で述べた）を好ましくは回避される。

米国特許出願公開第２００７／０２３１３９３号明細書 米国特許出願公開第２００９／０１３６５９４号明細書 米国特許第５，２４４，９１３号明細書 米国特許出願公開第２００６／０２６９５１２号明細書 国際公開第２００５／０３７０６２号パンフレット 米国特許出願公開第２００８／０１０３４８１号明細書 米国特許出願公開第２００８／００６５０１２号明細書 国際公開第２００８／１０３８９１号パンフレット 国際公開第０１０５４４号パンフレット 国際公開第０２／１８４４８号パンフレット 米国特許出願公開第２００９／０１６２４１１号明細書 国際公開第２００４／０８０３４３号パンフレット 国際公開第１９９８／０１２２２８号パンフレット 米国特許出願公開第２０１１／００９７３６７号明細書 米国特許第６，６６３，５９４号明細書

本発明の第１の課題は、尿結石断片をとくに身体から確実に抽出することができるために使用される系を提供することであった。

とりわけ、本発明の課題は、小サイズおよび中サイズの尿結石断片を身体から抽出することができるようにするために使用されるゲル形成性系を提供することであった。

本発明のさらなる課題は、尿結石断片、とりわけ腎臓結石断片を、最小侵襲法で身体から除去する方法を規定することであった。

本発明のさらなる目的は、とりわけ付属の特許請求と同様に以下の記載からも生じる。

第１の課題は、本発明の一態様にしたがって、１つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）からなるか、またはこれらを含み、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を、以下の工程において、除去すべき尿結石および／またはその断片、とりわけ、腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路の領域、とりわけ腎臓から除去するための方法において使用するためのゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系により達成される：
（ｉ）組成物（Ａ）および（Ｂ）を与える工程；
（ｉｉ）とりわけ組成物（Ａ）および（Ｂ）を、除去すべき尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路、とりわけ腎臓の領域へ、カチオン架橋性ポリマーの架橋を組成物（Ａ）および組成物（Ｂ）の接触により可能とする条件下で導入し、除去すべき架橋ゲルを形成し、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を部分的にまたは完全に囲む工程、ここで組成物（Ｂ）は好ましくは組成物（Ａ）前に導入され；
（ｉｉｉ）架橋ゲルを、尿路、とりわけ腎臓から架橋ゲルにより囲まれた尿結石および／またはその断片、とりわけ、腎臓結石および／またはその断片とともに除去する工程。

図１：ＤＯＰＡおよびＲで集約されたアミノ酸（下段四角内）の１つでのＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）についての変性戦略；用いたアミノ酸は、部分的に保護する；左から右へ：３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、Ｎ−Ｂｏｃリシン、ｔ−ブチルシステイン、ヒスチジン。 図２：経時での重力の影響下でのパラフィン上のカテコール変性カルボキシメチルセルロースの混合物（黒っぽい褐色のヒドロゲル、上）および酵素不含ヒドロゲルの混合物（アイボリー、下、灰色で示される）の写真記録。

本発明の範囲内で、尿路または腎臓の領域はそれぞれ、腎盂腎杯系、特に誘導尿路、輸尿管、膀胱あるいは尿道として理解される。

「尿結石断片」は、とりわけ尿結石を破壊すること（砕石術）により形成される尿結石、とりわけ腎臓結石の断片を意味すると理解される。

本発明による尿結石の埋め込みおよび「接着剤複合材料」の引き続きの抽出によって、好ましくは任意のサイズの断片を完全に除去し、これにより繰り返しの結石形成を防ぐことができる。

好ましくはそれぞれ、組成物（Ａ）のポリマーまたはポリマー単位を、イオン相互作用（組成物（Ｂ）を参照）によって架橋する。したがって、一価または多価のカチオンのリガンドとして生じるキレート錯体を形成することができる多くの高分子は、本発明による用途に適当である。これらは、とりわけヒドロゲル、生体適合性糖ベース（例えばセルロース変性）またはタンパク新生接着剤またはフィブリンベースまたはコラーゲンベース系（特に好ましいポリマーを下記に述べる）を含む。

例えばポリフェノールタンパク質は、カテコール・オキシダーゼによってそれらのタンパク質足場より固めることができる。そのような架橋は、金属イオンにより生体外で達成することができる。さらに、フェノール酸アミノ酸での合成高分子の組み合わせに基づくハイブリッド系の使用もまた考慮される。翻訳後アミノ酸３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）は、例えば、異なった官能基との反応のための種々の可能性に起因してポリマー変性改良に特に適当であり、対応するゲル系は、改良された接着剤および凝集性特性を特徴とする。

適当なカチオンは、好ましくは、組成物（Ｂ）の架橋剤として働く。有利には、これは、通常、生理学的システムで当然生じるカチオンに関与する。有利には、生理学的条件下の架橋反応を始めるために更なる（積極的）反応剤を添加してはならない。更に、有利に、望ましくない副産物を形成しない。

好ましいのは、本発明によれば、生理学的条件下で固めることができる系である。安定性カチオン架橋を形成するために、組成物（Ａ）のポリマーが、（わずかに）酸性のｐＨでさえ負に充填された単位として利用可能な官能基（十分な数において）を有する場合に有利である。幾つかの系では、架橋の程度あるいは架橋の速度は、例えば、影響力のある要因（例えば濃度あるいはｐＨ値など）によってコントロールすることができる。

好適である態様によれば、組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）はキトサンを含有する。特に好ましくは、組成物（Ｂ）はキトサンを含有する。

組成物（Ａ）および（Ｂ）を交互にまたは一緒に導入することができ、それによって適当な分布を確保するために組成物（Ａ）前に組成物（Ｂ）を導入し尿結石断片、とりわけ腎臓結石断片のすべての埋め込みを、それぞれ架橋の開始およびその架橋中に完了することが好ましい。

凝固されたゲルは、十分な安定性およびたわみ性を有し、好ましくは続いてできるだけ少ない努力で（好ましくは１個において）身体から取り除かれる。ゲル結石断片凝集体は、好ましくは４ｍｍ以下の直径を有する。

本発明による系は、さらなる成分をさらに含有することができる。物質は、例えば、ゲル形成および／または尿結石断片、とりわけ腎臓結石断片の埋め込みを支持し、組成物（Ａ）および／または（Ｂ）へおよび／または１以上の本発明の系の更なる組成物へ添加することができる。そのような物質は、例えばゲルの安定性を増加させるための架橋剤であり得る。

好適である実施態様によれば、本発明による系の組成物（Ａ）および／または（Ｂ）および／または１つまたは幾つかの更なる成分は、固まったゲル、および内視鏡的に（固まる前に）用いる組成物の１つ、両方の、幾つかのまたは全てを視覚化するのを助ける１つまたは幾つかの染料をさらに含有する。

本発明の好適である態様によって、１つ、幾つかの、または全ての組成物（Ａ）のカチオン架橋性ポリマーはそれぞれ、多糖類、とりわけ脱プロトン化または脱プロトン性官能基、好ましくはカルボキシ基を有する多糖類、好ましくはポリウロナイドからなる群から選択される多糖類、特に好ましくはアルギネートおよびペクチンの群からの多糖類からなる群から選択される。

多糖類、例えばアルギネートおよびペクチンなどは特に身体での使用に適しているが、それらは炎症反応あるいは免疫の拒絶を引き起こさず、組織外傷のおそれが最小であるからである。さらに、それらは生物分解性で、多価カチオンを有するキレート錯体を形成することができる大量のカルボン酸基を有する。有利には、それらは水の下で、および生理学的温度で架橋することができ、溶液中で容易に扱うことができる。れにより、架橋は速くしかし微妙な尿細管あるいは内視鏡検査計器を膠着させずに起こる。形成されたゲルは十分な安定性および尿結石断片と一緒に抽出される柔軟性を示す。

本発明の好ましい一実施態様によれば、組成物（Ｂ）の１つ、幾つかのまたは全ての架橋剤はそれぞれ、二価および三価カチオン、好ましくは鉄およびカルシウムイオンからなる群から選択される。

鉄およびカルシウムイオンは、生理学的系で自然に生じ、容易に生物学上適合する溶液の形態で投与することができるカチオンである。それらは適当な配位化学を持っており、架橋のための安定性キレート錯体を形成することができる。

本発明のさらなる好ましい実施態様によれば、組成物（Ｂ）は酸性ｐＨ値、好ましくは３．５〜４．５の範囲中のｐＨを有する。

３．５〜４．５の範囲中のｐＨでは、カチオンは、溶液中で自由に存在し、したがって、錯体生成に利用可能である。有利には、このｐＨ領域では、多糖類に位置する酸性基をかなりプロトン脱離させ、それによって有効な架橋反応は起こる。尿結石断片、とりわけ除去されるべき腎臓結石断片の領域で緩衝溶液（約４のｐＨ）を供給する場合、多糖類含有組成物（Ａ）の導入は溶解度の低下に結びつく（コアセルベーション）。コアセルベーション法は、尿結石断片を埋め込む間、ある量の時間がかかる。有利には、これにより架橋反応の速度は、用いる組成物のｐＨより制御可能である。

本発明のさらなる実施態様によれば、ゲル形成性系、とりわけ上記の接着剤形成性系に関し、ゲル形成性系は、磁化可能粒子を含有し、
・磁化可能粒子は組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）の一部であり、および／または
・重合性系は、磁化可能粒子をさらに含有する組成物（Ｃ）を含み、この場合、工程（ｉ）において、組成物（Ｃ）もまた、組成物（Ａ）および（Ｂ）に加えて供給され、工程（ｉｉ）において、組成物（Ｃ）は、組成物（Ａ）または組成物（Ｂ）と共に時間遅延的にまたは同時に導入され、
架橋ゲルは磁化可能粒子をさらに含有する。

磁化可能粒子の添加は、磁気特性を利用することにより身体から固化「接着剤複合材料」（ゲル結石断片凝集体）を除去する新しくおよび有利な方法を利用可能とする。磁石フィッシング計器またはとりわけ磁気回収バスケットを使用することができるが、これは、アンカーおよび通常の回収バスケットの利点を組み合わせる。

本発明の好適な実施態様によれば、磁化可能な粒子は、強磁性元素、例えば鉄、ニッケルおよびコバルトならびに合金、例えばＡｌＮｉＣｏ、ＳｍＣｏ、Ｎｄ_２Ｆｅ_１４Ｂ、Ｎｉ_８０Ｆｅ_２０、ＮｉＦｅＣｏおよび／またはそのオキシド、例えば酸化鉄粒子など、とりわけＦｅ_３Ｏ_４および／またはγ−Ｆｅ_２Ｏ_３からなる酸化鉄ナノ粒子から選択される。

酸化鉄粒子は、例えば磁気共鳴画像あるいは腫瘍治療のための静脈内に投与された造影剤として医療技術および製薬応用に適することが証明された。生物学的適合性およびコロイド安定性を増加させるために、そのような粒子は通常、例えばデキストリン、ポリビニルアルコール、ジメルカプトコハク酸および他で被覆される。

さらに、酸化鉄粒子は、接着剤に暗色を与え、それはほとんど無色である非変性ゲルとは対照的な視覚的な面によってより簡単なハンドリングを可能にする（これに関して、任意に含有される染料に関して上を参照されたい）。

本発明の好適な実施態様によれば、尿結石断片、とりわけ腎臓結石断片を除去する方法は、次のさらなる工程を含み、これは工程（ｉｉ）前に順番に行われる：
尿路中で、とりわけ腎臓中で、２つまたは幾つかの、好ましくは複数の尿結石断片、とりわけ、腎臓結石断片を形成する、１つまたは幾つかの尿結石／結石、とりわけ腎臓結石の断片化。

尿結石の粉砕中に形成される小石は、本発明によるゲル形成性系の使用により特に効率的に除去することができる。最先端技術に記載の技術とは対照的に、中サイズ断片は、ゲル形成中に確実に捕らえられ、身体から理想的に完全に取り除くことができる。

本発明の更なる態様は、１つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）、ならびに磁化可能粒子からなるか、またはこれらを含み、磁化可能粒子は、組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）の一部であり、重合性系は、部分的にまたは完全に尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）（適切な場合にはさらなる組成物（Ｃ））の接触により架橋ゲルを形成することにより、尿路において、とりわけ腎臓において囲むための磁化可能粒子を含む組成物（Ｃ）を含み、架橋ゲルは磁化可能粒子を含む。

したがって、磁化可能粒子は、ゲル形成性系へ任意の手段によって入れることができる。これらはいずれも組成物（Ａ）および／または（Ｂ）の一方または両方の一部であってもよいし、更なる組成物（Ｃ）の一部として加えてもよい。

本発明の好適な実施態様によれば、組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）は、キトサンを（さらに）含有する。特に好ましくは、組成物（Ｂ）はキトサンを含有する。

本発明の（さらに）好適な実施態様によれば、組成物（Ａ）の１つ、幾つかのまたは全てのカチオン架橋性ポリマーは、多糖類、とりわけ脱プロトン化または脱プロトン化可能官能基、好ましくはカルボキシ基を有する多糖類、好ましくはポリウロナイドの群からの多糖類、特に好ましくはアルギネートおよびペクチンの群からの多糖類からなる群から選択される。

ここで、したがって、組成物（Ａ）の多糖類に関して上で既に述べたものがあてはまる。

本発明のさらに好ましい実施態様によれば、組成物（Ｂ）の１つ、幾つかのまたは全ての架橋剤はそれぞれ、二価および三価カチオン、好ましくは鉄およびカルシウムイオンから成る群から選択される。

さらに、組成物（Ｂ）の架橋剤に関しても、したがって、上で述べたものが当てはまる。

本発明のさらなる好ましい実施態様によれば、組成物（Ｂ）は、酸性ｐＨ値、好ましくは３．５〜４．５の範囲のｐＨを有する。

したがって、本明細書に記載の組成物（Ｂ）のｐＨ値に関して上で述べたものがあてはまる。

本発明のさらなる好ましい実施態様によれば、磁化可能粒子は、強磁性体元素、例えば鉄、ニッケルおよびコバルト、ならびに合金、例えばＡｌＮｉＣｏ、ＳｍＣｏ、Ｎｄ_２Ｆｅ_１４Ｂ、Ｎｉ_８０Ｆｅ_２０、ＮｉＦｅＣｏおよび／またはその酸化物、例えば酸化鉄粒子とりわけＦｅ_３Ｏ_４および／またはγ−Ｆｅ_２Ｏ_３からできた酸化鉄ナノ粒子などからなるか、またはこれらを含む粒子から選択される。

また、したがって磁化可能粒子に関して上で述べたものが当てはまる。

本発明のさらなる態様は、尿結石および／またはその断片、とりわけ、その腎臓結石および／または断片を、尿路において、とりわけ腎臓において部分的にあるいは完全に囲むための架橋ゲル、とりわけ接着剤に関し、架橋ゲルは、磁化可能粒子を含み、以下の方法により製造可能であるか、または製造される：
（ｉ）１つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）、ならびに任意に組成物（Ｃ）を供給する工程、ここで組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）および／または存在すれば組成物（Ｃ）は磁化可能粒子を含む；
（ｉｉ）組成物（Ａ）および（Ｂ）（ならびに適切には（Ｃ））を、カチオン架橋性ポリマーの架橋を可能とする条件下で接触させてゲルを形成する。

本発明による架橋ゲルの生成は、組成物（Ａ）および（Ｂ）（ならびに適切な場合には（Ｃ））を接触されることにより起こる。固化は好ましくは、小サイズおよび中サイズ（好ましくは、０．１〜４ｍｍ、好ましくは０．２〜３ｍｍ、特に好ましくは０．５〜２ｍｍの平均平均径を有する）の尿結石および／またはその断片、腎臓結石および／またはその断片が存在する尿路、とりわけ腎臓の領域において行い、これらは、サイト上で完全にまたは少なくとも部分的に囲むことができる。本発明による架橋ゲルは、好ましくは、物理的条件下で固化し、好ましくは身体から一片で抽出される十分な安定性および柔軟性を有する。さらなる好ましい実施態様は、上記の記載から生じる。

架橋ゲル、とりわけ接着剤の好適な実施例態様によれば、化合物（Ａ）および／または化合物（Ｂ）はキトサンを含有する。特に好ましくは、化合物（Ｂ）はキトサンを含有する。

本発明の特に好適な実施態様は、上記の架橋ゲル、とりわけ接着剤に関し、組成物（Ａ）の１つ、幾つかの、または全てのカチオン架橋性ポリマーは、多糖類、とりわけ脱プロトン化または脱プロトン化可能官能基、好ましくはカルボキシ基を有する多糖類、好ましくはポリウロナイドの群からの多糖類、特に好ましくはアルギネートおよびペクチンの群からの多糖類からなる群から選択される。

ここで、したがって、組成物（Ａ）の多糖類に関して上で述べたものがあてはまる。

本発明のさらなる実施態様は、上記の通り、架橋ゲル、とりわけ接着剤に関し、組成物（Ｂ）の１つ、幾つかの、または全ての架橋剤はそれぞれ、二価および三価カチオン、好ましくは鉄およびカルシウムイオンからなる群から選択される。

組成物（Ｂ）の架橋剤に関しても、したがって、上で述べたものが当てはまる。

本発明の範囲内に、尿結石および／またはその断片、腎臓結石および／またはその断片を、尿結石および／またはその断片、腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路、とりわけ腎臓の領域から除去するための方法は、本明細書に記載され、以下の工程からなるか、またはこれらを含む：
（ｉ）カチオン架橋性ポリマー、好ましくは脱プロトン化カルボキシ基を有する多糖類、特に好ましくは、ポリウロナイドの群から選ばれた多糖類、とりわけアルギネートまたはペクチンを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための架橋剤、とりわけ鉄および／またはカルシウムイオンを含む組成物（Ｂ）を供給する工程、
ここで、組成物（Ａ）および／または（Ｂ）は、好ましくは、さらなる磁化可能粒子、例えば酸化鉄粒子を含有するか、または
組成物（Ｃ）がさらに供給され、これは磁化可能粒子、例えば酸化鉄粒子を含有する；
（ｉｉ）組成物（Ａ）および（Ｂ）、ならびに（Ｃ）を、適切には、除去すべき尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路、とりわけ腎臓の領域へ、同時にあるいは時間遅延により導入する工程、ここで、組成物（Ｂ）は好ましくは、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）の接触により（適切な場合には、組成物（Ｃ））のカチオン架橋性ポリマーの架橋を可能とする条件下で、組成物（Ａ）前に導入し、架橋ゲルが形成され、尿結石断片、とりわけ腎臓結石断片を、部分的に、または完全に囲み、磁化可能粒子をさらに含有する；
（ｉｉｉ）架橋ゲルを、これに囲まれた尿結石および／またはその断片、腎臓結石および／またはその断片と共に尿路から、とりわけ、腎臓から除去する工程。

以下では、本発明は、より詳細に幾つかの選択された実施例に基づいて説明する。

図の簡潔な性状：
図１：ＤＯＰＡおよびＲで集約されたアミノ酸（下段四角内）の１つでのＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）についての変性戦略；用いたアミノ酸は、部分的に保護する；左から右へ：３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、Ｎ−Ｂｏｃリシン、ｔ−ブチルシステイン、ヒスチジン。
図２：経時での重力の影響下でのパラフィン上のカテコール変性カルボキシメチルセルロースの混合物（黒っぽい褐色のヒドロゲル、上）および酵素不含ヒドロゲルの混合物（アイボリー、下、灰色で示される）の写真記録。

実施例１：組成物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の製造
典型的な組成物（Ａ）の製造のために、２ｇのアルギネートを２００ｍＬの水中に溶解する。

典型的な組成物（Ｂ）の製造については、まず、ＦｅＣｌ_３（１Ｍ）の水溶液ならびに水系キトサン溶液（０．３２重量％、ｐＨ６）およびシュウ酸水溶液（１Ｍ）を製造する。シュウ酸溶液の約５滴をキトサン溶液の３ｍＬに添加して、この混合物へ、０．５ｍＬの塩化鉄溶液を添加する。

典型的な組成物（Ｃ）の製造については、４〜４０ｍＭ鉄を含有する水または生理学的緩衝液（１リットル当たり０．３５〜３．５）中での粒子懸濁液を調整する（Ｍ．Ｇｅｐｐｅｒｔら、ナノテクノロジー２２、２０１１年、１４５１０１）。この溶液を、ＡまたはＢへ１％〜５０％まで添加する。

実施例２（実験）：例としてアミノ酸−カルボキシメチルセルロースハイブリッドを用いる変性生体高分子でのゲル形成
アルギネート状糖誘導体カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）を、アミノ酸ＤＯＰＡ、リシン、システインおよびヒスチジンでそれぞれ官能基化した（図１）。ＤＯＰＡ変性ＣＭＣアミンは、アミン官能性多糖類キトサンと混合し、および異なった装填糖間に静電的相互作用によって形成されるヒドロゲルは、その接着剤特性を検査する。さらに、ゼリーを得るためにアミノ酸セルロースハイブリッドをすべて混合し、チタンへの接着でのコンポジット強度をテストした。試験の目標は、尿結石およびその断片の混在物をそれぞれ変えるために湿潤環境中で（典型的）ハイブリッドの接着剤特性、および接着剤のたわみ性を改良することであった。

ＤＯＰＡでの官能基化のために２つの異なる置換基等級を目指した。ＣＭＣのモルはそれぞれ８モルのアセテート基を得た。それに関して、一方では１ミル（ＰＡ−Ｓ６）当たり半分、他方ではＤＯＰＡ（ＰＡ−Ｓ７）の０．３当量で変性した。

まず、従来法に従わない手順［１］によってアミノ酸３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）でカルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）を官能基化した。したがって、最初に、２ｇのＣＭＣ（２ｍｍｏｌ）を、４０℃で９０分間にわたり、３０ｍＬのｄｄ−水中に溶解した。約７の水溶液のｐＨを４〜５のｐＨへＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で調節した。１９ｍｇのＥＤＣ（０．１ｍｍｏｌ）および１２ｍｇのＮＨＳ（０．１ｍｍｏｌ）を粘着性の溶液へ添加した。３０分後に、１．５ｍＬのｄｄ−水中に溶解した２０ｍｇのＤＯＰＡ（０．１ｍｍｏｌ）を、溶液を連続的に撹拌しながら微細注射器上にゆっくり滴下した。溶液を一夜攪拌し続けた。

１０ｍＬのこの溶液を除去した（ＰＡ−Ｓ６）。さらなる２ｍＬの溶液を、ＡＴＲ分析のために凍結乾燥した。１．１ｇのＥＤＣ（５．８ｍｍｏｌ）および０．７ｇのＮＨＳ（６．１ｍｍｏｌ）で残りの溶液（約１８ｍＬ）を３０分間再活性した。１０ｍＬのｄｄ−水中で０．６ｇのＤＯＰＡ（３ｍｍｏｌ）の酸性溶液および水性ＨＣＬ溶液（２Ｎ）を、良好な混合を確保しながら、ＰＡ−Ｓ６のために前に行った通り、微細注射器よりゆっくり添加した。ＡＴＲを、この溶液ＰＡ−Ｓ７を得た。

生成物（ＰＡ−Ｓ６）を、新たな０．３％キトサン溶液（ｐＨ６）で等部で混合した。その混合物を２つの容器中へ分けた。２つの混合物のうちの１つへ、０．５ｖ％の新たなラッカーゼ溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を添加した。両方の混合物は十分に混合し、次いで加熱可能な撹拌板の上へ置いてロックした。振盪機を、４７Ｃおよび６５０ｒｐｍで４時間の運転時間にプログラムした。

ＤＯＰＡ−ＣＭＣキトサン溶液（ＰＡＣｈｉ）およびペルオキシダーゼラッカーゼの存在下でのＤＯＰＡ−ＣＭＣキトサン溶液（ＰＡＣｈｉＬＡ）は、カテコールの架橋を開始し、予期されたヒドロゲルの特性を変えるために培養した。これにより、弾性ヒドロゲルが両方の反応容器中で形成した。

異なった接着潜在力に関してラッカーゼ（ＰＡＣｈｉ）での、およびラッカーゼのない（ＰＡＣｈｉＬＡ）両方のサンプルを検査した。したがって、パラフィルムに１つのサンプル（ＰＡＣｈｉＬＡ；ＰＡＣｈｉ）をそれぞれ適用し、試験施設は直角に配置した。そのために、重力は、セルロースヒドロゲルとパラフィルムの表面の間での接着剤表面に作用する。サンプルが時間にわたって作用した重力により覆った経路長さは、写真のように記録した（図２）。

参考のヒドロゲルは、アイボリー状の色を特徴とし、一方、ラッカーゼによって重合されたヒドロゲルを含有するカテコールは褐色を帯びた黒色を有した。この変色はポリフェノールの特徴であり、ＣＭＣポリマー骨格上のＤＯＰＡ基の酸化を示す。

アミンはキトサンによって与えられたが、アミンとラジカル付加でのミカエル反応の結果、共有結合ネットワークの形成が起こった可能性があった。酵素のないキトサンでのセルロースを含有するカテコールの参考についてのヒドロゲルの形成は、利用可能なカルボキシセルロースのカルボン酸とキトサンのアミンの間の静電的相互作用により説明することができる。次いで、両方のヒドロゲルは、パラフィルム上でそれらの巨視的な接着性の差に関して、官能性試験において試験した。力ベクトル重力の影響下で、相互作用力は、覆われた経路長さから読むことができる通り、可変な程度へ与えた。写真記録の結果は、共有結合的架橋せず、酵素なしで培養された参考と比較して、パラフィルムに架橋ヒドロゲルのより強い接着を示す。

これらの結果は、酸化形態で存在するＤＯＰＡ−ＣＭＣキトサン（ＰＡＣｈｉ）が共有結合架橋ヒドロゲルではないという仮定を支持する。接着とカテコールにより起こった糖マトリックスの変化との間の関係性は、ヒドロゲルの特性を拡大する。純粋な静電気学的相互作用ネットワークは、ヒドロゲル内でそれら自身を再配置し、力ベクトルの影響下で取って代わられる。この現象は、熱可塑性プラスチックのためのクリープ去総として既知である。

酵素酸化ＤＯＰＡ−ＣＭＣキトサン（ＰＡＣｈｉＬＡ）は、ヒドロゲル内で共有結合架橋を得ており、せん断力の作用により、再配列中で限定される。さらに、ヒドロゲルネットワーク中のポリフェノールとパラフィルム内のポリオレフィンおよびパラフィンワックスとの間の相互作用が生じ得る。

カルボキシメチルセルロースの官能基化は、カテコールＤＯＰＡを越えて３つの更なるアミノ酸へ延長した（図１）。この多様化の目標は、これらのハイブリッドの組み合わせによって湿潤環境中での接着性を改善することであった。

合成のために、最初に、１３．５ｇのＣＭＣ（１４ｍｍｏｌ）を１Ｌビーカー中へ計量し、５５０ｍＬのｄｄ水中に４０℃にて僅かな撹拌下、溶解させた。９０分後、撹拌下、透明で黄色がかった溶液を室温へ冷却した。上述したように、ＥＤＣ／ＮＨＳの使用により存在するＣＭＣを部分的にＮ−スクシンイミド活性エステルに変換した。約４０分後、反応混合物を５つの三角フラスコ中に８３ｍＬ（約２ｇＣＭＣ）に分けた。その後、アミノ酸の４０ｍｍｏｌを、反応槽の１つにそれぞれ添加した。

７６ｍｇのＤＯＰＡまたは６０ｍｇのヒスチジンはそれぞれ、１００μＬのＨＣｌ（２Ｎ）および１９００μＬのｄｄ−水中にあらかじめそれぞれ溶媒和した。９５ｍｇのＨ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）または８３ｍｇのＨ−Ｃｙｓ（ｔＢｕｔ）−ＯＨ＊ＨＣＬはそれぞれ、保護基を保存するために２ｍＬのｄｄ−水中に取り込まれる必要があった。参考として、アミノ酸の添加のない１つのサンプルを通じて運ばれた。２４時間後、反応を停止し、段階的に各１０ｍＬの溶液を凍結乾燥した。

エーテルでの生成物の抽出をまず行ったが、潜在的不純物によって引き起こされた誤差は、官能性試験の許容誤差の内側にある。この試験は、巨視的なレベルでの接着剤相互作用の評価に特化したという局面下で、これは妥当に見える。得られた生成物（ＰＸ）を−２０℃で貯蔵した。表１に用語体系を集約する。

得られるアミノ酸セルロースハイブリッドをそれぞれ、ゼリーとして調製した。さらに、ＰＨの比率中の４つのアミノ酸のすべての変性ＣＭＣの混合物：ＰＣ：ＰＡ：ＰＫ １５：２０：３０：３５を使用した（ＰＨＣＡＫ）。これらのゼリーを細胞培養プレートへ充填し、要求される硬化条件に関する予備的研究に従った。

予備的研究の結果に基づきながら、チタンへの接着を試験するための２つの接着強度研究を調節した。研究Ａでは、純粋なゼリー（Ｐ０）を、カテコール含有ゼリー（ＰＡ）およびシステイン変性ゼリー（ＰＣ）ならびに混合物ＰＨＣＡＫＶの他に塩水下でチタンと接合した。サンプルを接合した後に、塩水溶液に、酸化剤としてＦｅＣｌ_３を混ぜた。

研究Ｂでは、同一のゼリーでのサンプルを接合した。しかしながら、あらかじめＦｅＣｌ_３でそれらを処理（下塗）し、基材を、ＦｅＣｌ_３溶液で湿潤させ、乾燥させた。しかしながら、その後、研究Ａに類似した方法で、しかしながら、ＦｅＣｌ_３の塩水溶液への添加なしで、行った。

４日間の貯蔵の後、サンプルをテストし、それによって研究Ｂの試験片は即時の接着不調を示した。

６倍の測定でのボンドテスターで研究Ａの試験片を評価した。混合物ＰＨＣＡＫは、参考（約２Ｎ）の試験として同様の接着強さを示した。ＰＡは、かろうじて測定することができる接着（１Ｎ約）を示した。ＰＣに接合した接着サンプルは、全ての場合において接着不調をもたらし、接合デバイスからの分離に耐えられなかった。

破面は、すべての場合において固化ゼリーのオレンジの褐色変色を示す。この変色は主として端に近く見える。さらに、ゼリーで湿した大部分は、変色せず、ゲル状コンシステンシーに存在した。せん断力に耐えた最長の試料は、湿った領域の大部分の接着破壊を示す。凝集破壊のみが、端の近くで時々（約５％）見える。

潜在的反応パートナー、例えばカテコールなどの不足により、ＰＣサンプルの時期尚早の接着破壊について説明することができる。しかしながら、なぜＰＡ接着の１つと同様にこれらの溶着も参考より悪いのかは付着するかは開いたままである。

試験接着剤サンプルは、破面における柔軟性接合のための証拠を明らかに示す。硬質領域のみが、端の近くで見出され、これは凝集破壊の証拠として解釈される個々のケースにある。錯体鉄イオンは赤い褐色変色を引き起こす。端からさらに離れている領域はまだ、ゲルの形態でなお視覚的に存在する。したがって、これらの面積は、接合強度への凝集に寄与しない。

これはまた、剪断試験（図示せず）の力タイムチャートの進行において表される。それが確固としていない接着剤を含んでいたことは機能の様な放物線に由来するかもしれない。Ｃｈａらもこの結果を確認した［２］。それらは細菌によってムラサキイガイタンパク質を表現しており、フラスコ中のチロシンの翻訳後の改良を行なった。非変性タンパク質での接着は、進行の様な同様の放物線を示した。

サンプル（チロシナーゼによる翻訳酸化後）を含有するカテコールは、典型的な曲線を示し、接合解離を適用せんだん力に対して作用する地下の素早い減少により決定することができる。

破面でのより詳細な視界は、これらの接合が均質的に硬化することができなかったことを明らかにする。その固化は、ポリウレタンの場合に似ていながら、拡散律速である。深刻な厚みから、この場合、端からの距離は、硬化は要求される鉄イオンの欠如のために止まる。錯体化への硬化の依存は、対応する試験、ヒドロゲル試験において著しく試験した。この場合、接合部分はゼリーを制限しないので、硬化進行は、写真で記録することができた。混合物ＰＨＣＡＫのためのサンプルの結果は、サンプルのすべての最も均質な硬化法を示した。ＦｅＣｌ_３溶液と混ぜたゲルペレットの対応する貯蔵の結果は、接着強度に関する研究Ａと同様にＰＨＣＡＫのペレットのための最も均質な硬化進行を与えた。

［１］Ｌｅｕｎｇ、Ａ．Ｃ．Ｗ．；Ｈｒａｐｏｖｉｃ、Ｓ．；Ｌａｍ，Ｅ．；Ｌｉｕ、Ｙ．；Ｍａｌｅ、Ｋ．Ｂ．；Ｍａｈｍｏｕｄ，Ｋ．Ａ．；Ｌｕｏｎｇ、Ｊ．Ｈ．Ｔ．ｓｍａｌｌ、２０１１年、７、第３０２〜３０５頁。
［２］Ｃｈａ，Ｈ．Ｊ．；Ｈｗａｎｇ，Ｄ．Ｓ．；Ｌｉｍ、Ｓ．；白色、Ｊ．Ｄ．；Ｍａｔｏｓ−Ｐｅｒｅｚ，Ｃ．Ｒ．；Ｗｉｌｋｅｒ，Ｊ．Ｊ．「Ｂｉｏｆｏｕｌｉｎｇ 」、２００９年、２５、第９９〜１０７頁。

実施例３：本発明によるゲル形成性系の用途
尿路（例えば腎盂腎杯系への）の内腔への入口を尿管鏡検査的に（尿道、膀胱あるいは輸尿管による）あるいは経皮的に（側面の皮膚穿刺による）作成する。３〜９ｍｍの内径での特定のポート（適用可能な場合には金属シャフト）をそこに置く。作成された入口シャフトによって尿路内腔（例え腎盂腎杯系中へ）に内視鏡を挿入し、外科エリアを検査し、および尿結石は視覚化される。尿結石は、ホルミウムレーザーによって粉砕される。大きく中間のサイズの断片は、結石捕獲装置により除去される。例１による組成物（Ｂ）の１０ｍＬを、混合注射器中の例１による組成物（Ｃ）の１ｍＬと混合する。続いて、カテーテルは、内視鏡検査デバイス（入口より）により挿入され、および組成物（Ｂ）および（Ｃ）の混合物は、粉砕された尿結石あるいは結石の断片をそれぞれ含有する尿路（例えば腎盂腎杯系中へ）の領域へ注入する。０．９％ＮａＣｌ溶液でカテーテルをフラッシングし、実施例１による組成物（Ａ）の１０ｍＬ（多かれ少なかれ要求通り）を適用し、これにより、ゲル形成は約１分間生じる。その後、入口シャフトによって外科の内視鏡によって把握装置を挿入する。固化ゲルは一片のまたは数片中に、把握装置でつかんで、抽出より身体から除去する。

Claims (15)

1. １つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）からなるか、またはこれらを含むゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系であって、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を、以下の工程：
   （ｉ）組成物（Ａ）および（Ｂ）を与える工程；
   （ｉｉ）組成物（Ａ）および（Ｂ）を、除去すべき尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路、とりわけ腎臓の領域へ、カチオン架橋ゲルの架橋を組成物（Ａ）および組成物（Ｂ）の接触により可能とする条件下で導入し、除去すべき架橋ゲルを形成し、尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を部分的または完全に囲む工程、ここで組成物（Ｂ）は好ましくは組成物（Ａ）前に導入され；
   （ｉｉｉ）架橋ゲルを、尿路、とりわけ腎臓から架橋ゲルにより囲まれた尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片とともに除去する工程
   により除去すべき尿結石および／またはその断片、とりわけ、腎臓結石および／またはその断片を含有する尿路、とりわけ腎臓の領域から除去するための方法において使用するためのゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
2. 化合物（Ａ）の１つ、幾つかのまたは全てのカチオン架橋性ポリマーはそれぞれ、多糖類、とりわけ脱プロトン化または脱プロトン性官能基、好ましくはカルボキシ基を有する多糖類、好ましくはポリウロナイドの群からの多糖類、特に好ましくはアルギネートおよびペクチンの群からの多糖類からなる群から選択される、請求項１に記載のゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
3. 化合物（Ｂ）の１つ、幾つかのまたは全ての架橋剤はそれぞれ、二価および三価カチオン、好ましくは鉄およびカルシウムイオンからなる群から選択される、請求項１または２に記載のゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
4. 組成物（Ｂ）は酸性ｐＨ値、好ましくは３．５〜４．５の範囲中のｐＨを有する、請求項１〜３のいずれかに記載のゲル形成性系、とりわけ粘着性形成性系。
5. ゲル形成性系は、磁化可能粒子を含有し、
   ・磁化可能粒子は、組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）の一部であり、および／または
   ・重合性系は、磁化可能粒子をさらに含有する組成物（Ｃ）を含み、この場合、工程（ｉ）において、組成物（Ｃ）もまた、組成物（Ａ）および（Ｂ）に加えて供給され、工程（ｉｉ）において、組成物（Ｃ）は、組成物（Ａ）または組成物（Ｂ）と共に時間遅延的にまたは同時に導入され、
   架橋ゲルは磁化可能粒子をさらに含有する、
   請求項１〜４のいずれかに記載のゲル形成性系、とりわけ上記の接着剤形成性系。
6. 磁化可能粒子は、強磁性体元素、例えば鉄、ニッケルおよびコバルト、ならびに合金、例えばＡｌＮｉＣｏ、ＳｍＣｏ、Ｎｄ_２Ｆｅ_１４Ｂ、Ｎｉ_８０Ｆｅ_２０、ＮｉＦｅＣｏおよび／またはその酸化物、例えば酸化鉄粒子、とりわけＦｅ_３Ｏ_４および／またはγ−Ｆｅ_２Ｏ_３からできた酸化鉄ナノ粒子などからなるかまたは含む粒子から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載のゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
7. 前記方法は、次のさらなる工程：
   尿路中で、とりわけ腎臓中で、２つまたは幾つかの、好ましくは複数の尿結石断片、とりわけ、腎臓結石断片を形成する、１つまたは幾つかの尿結石／結石、とりわけ腎臓結石の断片化
   を含み、これは工程（ｉｉ）前に順番に行われる、請求項１〜６のいずれかに記載のゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系
8. １つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）、ならびに磁化可能粒子からなるか、またはこれらを含み、磁化可能粒子は、組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）の一部であり、重合性系は、部分的にまたは完全に尿結石および／またはその断片、とりわけ腎臓結石および／またはその断片を、尿路において、とりわけ腎臓において、組成物（Ａ）と組成物（Ｂ）（適切な場合にはさらなる組成物（Ｃ））の接触で架橋ゲルを形成することにより囲むための磁化可能粒子を含む組成物（Ｃ）を含み、架橋ゲルは磁化可能粒子を含む、ゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
9. 組成物（Ａ）の１つ、幾つかのまたは全てのカチオン架橋性ポリマーはそれぞれ、多糖類、とりわけ脱プロトン化または脱プロトン性官能基、好ましくはカルボキシ基を有する多糖類、好ましくはポリウロナイドの群からの多糖類、特に好ましくはアルギネートおよびペクチンの群からの多糖類からなる群から選択される、ゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
10. 化合物（Ｂ）の１つ、幾つかのまたは全ての架橋剤はそれぞれ、二価および三価カチオン、好ましくは鉄およびカルシウムイオンからなる群から選択される、請求項８または９に記載のゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
11. 組成物（Ｂ）は酸性ｐＨ値、好ましくは３．５〜４．５の範囲のｐＨを有する、請求項８〜１０のいずれかに記載のゲル形成性系、とりわけ、粘着性形成性系。
12. 磁化可能粒子は、強磁性体元素、例えば鉄、ニッケルおよびコバルトならびに合金、例えばＡｌＮｉＣｏ、ＳｍＣｏ、Ｎｄ_２Ｆｅ_１４Ｂ、Ｎｉ_８０Ｆｅ_２０、ＮｉＦｅＣｏおよび／またはその酸化物、例えば酸化鉄粒子、とりわけＦｅ_３Ｏ_４および／またはγ−Ｆｅ_２Ｏ_３からできた酸化鉄ナノ粒子などからなるかまたは含む粒子から選択される、請求項８〜１１のいずれかに記載のゲル形成性系、とりわけ接着剤形成性系。
13. 尿結石および／またはその断片、とりわけ、腎臓結石および／またはその断片を、尿路において、とりわけ腎臓において部分的にあるいは完全に囲むための架橋ゲル、とりわけ接着剤であって、
    架橋ゲルは、磁化可能粒子を含み、および以下の方法：
    （ｉ）１つまたは幾つかのカチオン架橋性ポリマーを含む組成物（Ａ）、およびカチオン架橋性ポリマーを架橋するための１つまたは幾つかの架橋剤を含む組成物（Ｂ）、ならびに任意に組成物（Ｃ）を供給する工程、ここで組成物（Ａ）および／または組成物（Ｂ）および／または存在すれば組成物（Ｃ）は磁化可能粒子を含む；
    （ｉｉ）組成物（Ａ）および（Ｂ）（ならびに適切には（Ｃ））を、カチオン架橋性ポリマーの架橋を可能とする条件下で接触させてゲルを形成する工程
    により製造可能であるか、または製造される、架橋ゲル、とりわけ接着剤。
14. 化合物（Ａ）の１つ、幾つかのまたは全てのカチオン架橋性ポリマーはそれぞれ、多糖類、とりわけ脱プロトン化または脱プロトン性官能基、好ましくはカルボキシ基を有する多糖類、好ましくはポリウロナイドの群からの多糖類、特に好ましくはアルギネートおよびペクチンの群からの多糖類からなる群から選択される、請求項１３に記載の架橋ゲル、とりわけ接着剤。
15. 化合物（Ｂ）の１つ、幾つかのまたは全ての架橋剤はそれぞれ、二価および三価カチオン、好ましくは鉄およびカルシウムイオンからなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の架橋ゲル、とりわけ接着剤。

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