KR20160003968A - 벤즈알데히드 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 벤즈알데히드 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989에서 분리된 항염증 효과를 갖는 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)을 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 벤즈알데히드 유도체인, 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)를 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물은 염증반응과 관련하여 NF-κB 활성화 억제 및 헴옥시게나제-1 발현 증가의 효과가 있으며, 세포독성이 없으므로 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 항염증용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤즈알데히드 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물 {Composition for Preventing and Treating Inflammatory Diseases Comprising Benzaldehyde Derivatives}
본 발명은 벤즈알데히드 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989에서 분리된 항염증 효과를 갖는 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)을 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
LPS(Lipopolysaccharide) 같은 외인성 세균 내독소에 반응하여 대식세포는 종양괴사인자-α(TNF-α), 인터루킨-1β(IL-1β) 및 인터루킨-6(IL-6)등의 염증성 사이토카인을 생산한다(Berenbaum, 2000; Karpurapu et al., Blood 118:52555266, 2011). 산화질소(NO)는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)에 의해 생성되는 염증성 분자로, 과도한 iNOS의 활성 증가 또는 산화질소의 생성은 다양한 염증성 질환의 병인이다(McCartney-Francis et al., J. Exp. Med. 178, 749754, 1993; Szabo et al., New Horiz. 3, 232, 1995). 시클로옥시제나제-2(COX-2) 효소에 의해 합성되는 프로스타글라딘 E2(PGE2)는 발열과 통증 같은 염증 증상의 중요한 매개체이므로(Samuelsson et al., Pharmacol. Rev. 59:207224, 2007; Simmons et al., Pharmacol. Rev. 56:387437, 2004), 이들 염증성 매개체의 생산 억제는 다양한 염증질환의 치료에 유용하다.
NF-κB(nuclear factor-kappa B)의 활성화는 면역 및 염증반응과 연관 있으며(Li and Verma et al., Nat. Rev. Immunol. 2:725734, 2002), TNF-α 및 LPS 등의 다양한 자극에 의해 NF-κB는 핵으로 이동하여 염증성 유전자의 발현을 유도함에 따라 염증관련 질환에 대한 제제 개발에 유용한 표적이다(Salminen et al., Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 15:2328, 2012).
헴옥시게나제-1(HO-1)은 헴(heme)이 분해되어 빌리베딘, 환원철 및 일산화탄소를 형성할 수 있도록, 반응을 유도하고 그 속도를 조절하는 효소이다(Chung et al., Curr. Pharm. Des. 14:422428, 2008). HO-1은 염증 반응을 조절하는 중요한 분자로 알려져 있으며, HO-1 자체 또는 그 산물은 활성화된 대식세포에서 TNF-α, IL-1β 및 IL-6 같은 염증성 사이토카인의 생산을 억제한다(Lee et al., J. Pharmacol. Sci. 116:283295, 2003; Otterbein et al., Nat. Med. 6:422428, 2000; Wiesel et al., J. Biol. Chem. 275:2484024846, 2000).
HO-1 유전자의 발현은 Nrf2(nuclear transcription factor-E2 related factor 2)에 의해 조절된다. 정상조건에서 Nrf2는 세포질 내의 Keap1(Kelch-like ECH-associated protein)과 결합하지만(Itoh et al., Genes Dev. 13:7686, 1999), 스트레스 조건에서 Nrf2는 Keap1과 분리되어 핵으로 이동 후, ARE(antioxidant response element)와의 결합을 통해 항산화 유전자의 전사를 활성화시킨다.
박테리아, 시아노박테리아, 미세조류 및 곰팡이를 포함한 해양 미생물은 새로운 약리학적 활성 이차대사산물의 중요한 원천이며(Bugni and Ireland et al., Nat. Prod. Rep. 21:143163, 2004), 특히 해양균류는 신규한 항바이러스, 항염증, 항균 및 항암제 물질의 풍부하고 유망한 근원이다(Bhadury et al., J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 33:325337, 2006). 이전 연구에서 본 발명자들은 디케토피페라진형 인돌 알칼로이드인 네오에키눌린 A 및 B를 분리하고, 항염증 효과를 입증하였다(Kim et al., Free Rad. Biol. Med. 53, 629640, 2013).
이에, 본 발명자들은 해양균류 Eurotium sp. SF-5989로부터 항염증 이차대사산물을 추가로 분리하고 그 효과를 검증하고자 예의 노력한 결과, 3가지 벤즈알데히드 유도체인 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 및 이소디히드로오로글로신(3)을 분리한 후, RAW264.7 대식세포에서 LPS로 유도되는 염증반응에 대해 상기 3가지 벤즈알데히드 유도체의 항염증 효과를 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명은 또한, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00003
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00004
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00005
본 발명은 또한, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00006
본 발명에 따른 벤즈알데히드 유도체인, 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물은 염증반응과 관련하여 NF-κB 활성화 억제 및 헴옥시게나제-1 발현 증가의 효과가 있으며, 세포독성이 없으므로 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 항염증용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 A: 플라보글로신(1), B: 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 C: 이소디히드로오로글로신(3)에 의한 세포 생존능(viability)을 측정한 결과이다.
도 2는 A: 플라보글로신(1), B: 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 C: 이소디히드로오로글로신(3)에 의한 질산염 생산을 측정한 측정한 결과이다.
도 3은 플라보글로신(1), 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 이소디히드로오로글로신(3)에 의한 A: PGE2, B: TNF-α, C: IL-1β 및 D: IL-6의 생산 감소를 확인한 결과이다.
도 4는 A: 플라보글로신(1), B: 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 C: 이소디히드로오로글로신(3)에 의한 iNOS와 COX-2 단백질 발현을 분석한 결과이다.
도 5는 A: 플라보글로신(1), B: 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 C: 이소디히드로오로글로신(3)에 의한 IκB-α의 인산화와 분해 및 NF-κB p65의 핵으로의 이동을 분석한 결과이다.
도 6은 A: 플라보글로신(1), B: 이소테트라히드로오로글로신(2) 또는 C: 이소디히드로오로글로신(3)에 의한 NF-κB의 DNA-binding 활성 억제를 확인한 결과이다.
도 7은 A, C: 플라보글로신(1) 및 B, D: 이소테트라히드로오로글로신(2)에 의한 헴옥시게나제-1의 발현 유도를 농도(A, B)와 시간(C, D)별로 분석한 것이다. 코발트 프로토포피린(CoPP)을 양성 대조군으로 사용하였다.
도 8은 A: 플라보글로신(1) 및 B: 이소테트라히드로오로글로신(2)에 의한 핵과 세포질 내의 Nrf2 수준을 측정하였다.
도 9는 LPS에 의해 유도되는 HO-1의 활성을 주석 프로토포피린(SnPP)을 이용하여 억제 후, 플라보글로신(1) 및 이소테트라히드로오로글로신(2)을 처리하여 HO-1에 의한 염증성 사이토카인의 발현을 분석하였다. (A) iNOS와 COX-2, (B) NF-κB, (C) NO, (D) PGE2, (E) TNF-α, (F) IL-1β, (G) IL-6
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 일 관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00007
본 발명의 플라보글로신은 남극 테라노바 만에서 분리한 해양진균 Eurotium sp. SF-5989(기탁번호: KCTC 12603BP)로부터 추출한 함염증 효과를 갖는 화합물로, 분자량이 303.1960이고, 분자식 C19H27O3의 화합물로 화학식 1의 구조를 가지는 것으로 확인되었다.
본 발명은 다른 관점에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure pat00008
본 발명의 이소테트라히드로오로글로신은 남극 테라노바 만에서 분리한 해양진균 Eurotium sp. SF-5989로부터 추출한 함염증 효과를 갖는 화합물로, 분자량이 301.1804이고, 분자식 C19H25O3의 화합물로 화학식 2의 구조를 가지는 것으로 확인되었다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure pat00009
본 발명의 이소디히드로오로글로신은 남극 테라노바 만에서 분리한 해양진균 Eurotium sp. SF-5989로부터 추출한 함염증 효과를 갖는 화합물로, 분자량이 299.1647이고, 분자식 C19H23O3의 화합물로 화학식 2의 구조를 가지는 것으로 확인되었다.
본 발명의 염증질환은 관절염, 비염, 간염, 각막염, 위염, 장염, 신장염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 췌장염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 화상 염증, 피부염, 치주염 및 치은염으로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
본 발명의 항염증 활성을 갖는 화합물은 하기 특성 중 하나 이상을 갖는다.
1) 세포내 산화질소(NO)의 생성을 억제;
2)프로스타글라딘 E2(PGE2), 종양괴사인자-α(TNF-α; tumor necrosis factor-α), 인터루킨-1β(IL-1β; interleukin-1β) 및 인터루킨-6(IL-6; interleukin-6)의 생성을 억제;
3) 유도성 산화질소 효소(iNOS) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)의 발현을 억제; 및
4) NF-κB(nuclear factor kappa B)의 활성화를 억제.
본 발명의 화합물 중 플라보글로신 및 이소테트라히드로오로글로신은 헴옥시게나제-1의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수용액제, 현탁액, 동결 건조제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00010
본 발명은 또 다른 관점에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure pat00011
본 발명은 또 다른 관점에서, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure pat00012
본 발명의 식품조성물은, 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 건강기능 식품은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 벤즈알데히드 유도체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 벤즈알데히드 유도체를 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 건강 기능식품 또한, 식품조성물로써 기능성 식품, 영양보조제, 건강 식품, 식품 첨가제 등의 다양한 형태를 포함하는 것이며, 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태, 예컨대, 앞서 언급한 벤즈알데히드 유도체를 차, 쥬스, 드링크의 형태로 제조하거나, 과립화, 캡슐화, 분말화 하거나, 이러한 화합물 또는 추출물을 음료, 과실 및 가공식품, 어류, 육류 및 그 가공식품, 빵류, 면류, 조미료 등 각종 식품에 첨가하여 제조함으로써 제공될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명 등에서 사용되는 주요 용어의 정의는 다음과 같다.
본원에서 "염증"이란, 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 각종 유해한 자극에 의한 상해를 제거하여 원래의 상태로 회복하려는 생체방어 기전이다. 염증의 자극에는, 감염 혹은 화학적, 물리적 자극이 있으며, 염증의 과정은 급성과 만성 염증의 2가지로 나눌 수 있다. 급성염증은 수일이내의 단기적인 반응이며, 혈장성분이나 혈구 등이 미소순환계를 게재하여 이물 제거에 관련한다. 만성염증은 지속시간이 길며, 조직의 증식등이 보여진다.
본원에서 "산화질소"는 세포 내 염증반응 유발시 산화질소 합성효소에 의해 생성량이 증가하는 물질로, 염증반응의 지표가 되는 분자이다.
본원에서 "COX-2"는 염증반응과 관련된 단백질인 프로스타글라딘을 생성하는데 관여하는 효소로, 세포내 COX-2 발현 수준의 증가는 염증반응이 진행되고 있음을 나타내는 지표가 될 수 있다.
본원에서 "NF-κB"는 염증성 매개체의 전사를 조절하는 인자로, 정상조건에서는 세포질 안에서 IκB와 결합하여 있으나, 활성화가 되면 핵으로 이동한다.
[실시예]
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명 할 것이다.
실시예 1: 해양진균 Eurotium sp. SF-5989의 분리와 확인
Eurotium sp. SF-5989(기탁번호: KCTC 12603BP)은 2012년 1월 남극 테라노바 만(74, 37' 39.895" S, 164, 14' 26.895" E)에서 수심 4.5-21m 아래의 산호로부터 채취한 후, 멸균 플라스틱 백에 보관하여 실험실로 옮겨 와 동결 보관하였다. 샘플은 멸균된 해수로 10번에 걸쳐 10배로 희석되었으며, 희석된 샘플 1ml은 3% NaCl이 포함된 PDA(potato dextrose agar) 배지에 접종하여, 25℃에서 14일간 배양하였다. 몇 번 분리하고 정제한 후, 최종 순수한 균주를 선별하여 -70℃에 보관하였다. 균주의 확인은 rRNA 서열 분석을 수행하였으며, SF-5989의 28S rRNA 유전자(GenBank accession number KF573431) 분석 결과는, Eurotium rubrum (AY004346), Eurotium epens (FR839678), Aspergillus proliferans (FR848827), Eurotium chevalieri (JN938915), Eurotium amstelodami (JN938912), Eurotium herbariorum (JN938918) 및 Eurotium niveoglaucus (HE578069)와 100%, 99.48%, 99.48%, 99.48%, 99.48%, 99.48% 및 99.35%의 유사성을 나타냈다. 따라서, 해양진균 유래의 SF-5989은 Eurotium sp.인 것으로 확인되었다.
실시예 2: Eurotium sp. SF-5989로부터의 발효, 추출 및 분리
ESIMS(Electrospray ionization)는 Q-TOF micro LC-MS/MS 기기(Waters, U.K.)를 이용하여 분석하였으며, NMR은 JEOL JNM ECP-400을 사용하였다.
균주 배양은 0.4% (w/v) potato starch, 2% (w/v) dextrose, 3% (w/v) NaCl, 1.5% (w/v)이 포함된 PDA(potato dextrose agar) 배지에서 25℃로 14일간 배양하였다. 아가 배지는 (4x1000ml)로 추출하여 1.4g의 추출물로 진공 농축하였다. 에틸아세테이트 추출물은 실리카겔(C18, 12nm, S-75m, YMC, Japan)이 충진된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 로딩하고, 20%, 40%, 60%, 80% 및 100%(v/v) 메탄올로 계단식으로 농도구배를 주어, 각각의 분획물을 수득하였다. 상기 100% 메탄올로 용출하여 얻은 분획물 1.0g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3x19.5cm)에 로딩하고 구배용출(노멀 헥산/에틸아세테이트 8:1~4:1)을 이용하여 25.2mg의 화합물 3(이소디히드로오로글로신)과 9개의 소분획(52~510 분획)을 얻었다. 53 분획을 실리카겔 MPLC(Medium-pressure liquid chromatography, Yamazen, Japan)을 사용하여, 디클로로메탄에 녹인 노멀헥산 농도를 50%에서 33%로 구배를 주어 1.3mg의 화합물 1(플라보글로신)과 2.7mg의 화합물 2(이소테트라히드로오로글로신)를 분리하였다.
2-1: 플라보글로신(1), yellow needles 결정
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:11.90 (1H, s, 2-OH), 10.23 (1H, s, CHO-7), 6.87 (1H, s, H-4), 5.26 (1H, m, H-2"), 4.33 (1H, br s, 5-OH), 3.27 (2H, d, J = 6.96 Hz, H-1"), 2.86 (2H, t, J = 7.7 Hz, H-1'), 1.74 (3H, s, H-5'), 1.68 (3H, s, H-4'), 1.56 (2H, m, H-2'), 1.24 - 1.37 (8H, m, H-3', 4', 5', 6'), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz, H-7'); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ:195.7(C-7), 156.0(C-2), 145.1(C-5), 134.0(C-3), 128.7 (C-3), 128.6 (C-6), 125.8 (C-4), 121.3 (C-2"), 117.4 (C-1), 32.1 (C-2'), 31.9 (C-5'), 29.7 (C-3'), 27.1 (C-1"), 26.0 (C-5"), 24.1 (C-1'), 22.8 (C-6'), 18.0 (C-4"), 14.2 (C-7'). HRESIMS: m/z 303.1963 [M-H]- (calcd for C19H27O3, 303.1960).
[화학식 1]
Figure pat00013

2-2: 이소테트라히드로오로글로신(2), yellow needles 결정
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:11.90 (1H, s, 2-OH), 10.22 (1H, s, CHO-7), 6.87 (1H, s, H-4), 5.39 (1H, m, H-5'), 5.27 (1H, m, H-2"), 5.26 (1H, m, H-6'), 4.40 (1H, s, 5-OH), 3.27 (2H, d, J = 7.32 Hz, H-1"), 2.86 (2H, t, J = 8.4 Hz, H-1'), 2.01 (2H, m, H-2'), 1.74 (3H, s, H-5"), 1.68 (3H, s, H-4"), 1.64 (3H, d, J = 4.8 Hz, H-7'); 13C-NMR(100MHz,CDCl3) δ:195.6(C-7), 156.1(C-2), 145.2(C-5), 133.9(C-3"), 133.1 (C-5'), 128.9 (C-3), 128.6 (C-6), 125.9 (C-4), 125.5 (C-6'), 121.4 (C-2"), 117.6 (C-1), 32.4 (C-4'), 31.4 (C-2'), 29.5 (C-3'), 27.2 (C-1"), 25.9 (C-5"), 23.9 (C-1'), 17.8 (C-7'), 17.7 (C-4"). HRESIMS: m/z 301.1809 [M-H]-(calcd for C19H25O3,301.1804).
[화학식 2]
Figure pat00014

2-3: 이소디히드로오로글로신(3), yellow needles 결정
1H-NMR (400 MHz, acetone-d 6 ) δ: 11.93 (1H, s, 2-OH), 10.31 (1H, s, CHO-7), 7.04 (1H, s, H-4), 6.01 (1H, m, H-5'), 5.99 (1H, m, H-4'), 5.62 (1H, m, H-3'), 5.53 (1H, m, H-6'), 5.27 (1H, m, H-2"), 3.24 (2H, d, J = 7.7 Hz, H-1"), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz, H-1'), 2.34 (2H, q, J = 7.36 Hz, H-2'), 1.71 (3H, s, H-5"), 1.70 (3H, s, H-4"), 1.69 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-7'); 13C-NMR(100MHz,acetone-d 6 ) δ: 197.4 (C-7), 155.4 (C-2), 147.7 (C-5), 133.6 (C-3"), 132.6 (C-3'), 132.3 (C-4'), 131.2 (C-6'), 130.4 (C-3), 128.9 (C-5'), 127.8 (C-6), 126.2 (C-4), 122.7 (C-2"), 118.5 (C-1), 35.0 (C-2'), 27.7 (C-1"), 25.9 (C-5"), 24.4 (C-1'), 18.1 (C-7'), 17.8 (C-4"). HRESIMS: m/z 299.1653 [M-H]-(calcd for C19H23O3, 299.1647).
[화학식 3]
Figure pat00015

실시예 3: 세포배양 및 세포독성 확인
본 실시예에서는 상기 실시예 2에서 분리한 화합물이 세포독성에 미치는 영향을 MTT 분석법을 이용하여 확인하였다.
RAW264.7 세포 5x105cell/ml을 페니실린 G(100U/ml), 스트렙토마이신(100mg/ml), L-글루타민(2mM)과 열에 의해 비활성화된 FBS(10%)가 함유된 DMEM(Gibco BRL Co. USA) 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 그 다음, 5x105cell/ml의 세포가 있는 96-well plate에 실시예 2에서 분리한 각각의 화합물을 처리하여 배양한 후, 0.5mg/ml MTT를 첨가하여 3-4시간 동안 배양하고 590nm 파장의 흡광도를 측정하였다. 음성 대조군의 A590을 100%로 변환하여 실험군의 생존률을 계산하였다.
그 결과, 플라보글로신(1) 및 이소테트라히드로오로글로신(2)은 5-40μM의 농도에서 세포독성이 없었으나, 이소디히드로오로글로신(3)은 40μM 이상의 농도에서 세포독성이 나타나는 것을 확인하였다(도 1A, B, C).
실시예 4: 화합물 1-3의 질산염, 전염증성 매개체 및 사이토카인 생성 억제에 미치는 영향
NO 산화의 최종산물인 질산염의 생산은 iNOS 활성을 측정하여 분석하였다. 그리스(Griess, Titheradge, 1998) 반응을 이용하여 질산염을 측정하였으며, PGE2, TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 측정은 96-well plate(ELISA kit, R&D systems)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
12 시간 동안 각각의 화합물 1-3로 전처리된 RAW264.7 대식세포에 LPS를 18시간 동안 처리한 결과, 농도 의존적으로 NO의 생성이 억제되었으며(도 2), PGE2, TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 생성이 농도 의존적으로 억제되는 것을 확인하였다(도 3). 이에, 상기 화합물 1-3(플라보글로신, 이소테트라히드로오로글로신, 이소디히드로오로글로신)의 항염증 효과를 조사하였다.
실시예 5: 화합물 1-3의 iNOS 및 COX-2 단백질 발현에 미치는 영향
실시예 2에서 얻은 화합물 1-3의 iNOS 및 COX-2 단백질 발현에 미치는 영향을 웨스턴블롯을 이용하여 확인하였다.
화합물 1-3을 처리한 RAW264.7 대식세포를 수확 후, 프로테아제 저해제(0.1mM PMSF, 5mg/ml 아프로티닌, 5mg/ml 펩스타틴 A 및 1mg/ml 키모스타틴)가 함유된 라이시스 버퍼(20mM Tris-HCl, pH7.4)를 이용하여 단백질을 추출하였다. 단백질 농도는 Lowry 단백질 분석 키트(Sigma Chemical Co.)로 측정하였고, 30g 단백질을 12% SDS-PAGE로 전기영동하여 ECL 니트로셀룰로스 막(Bio-Rad, USA)으로 이동시켰다. 단백질이 이동된 막은 5% 스킴 밀크로 반응시킨 후, 각각의 1차 항체(Santa Cruz, ISA) 및 ECL(Amersham, USA) 검출을 위한 2차 항체를 반응시켜 단백질 발현을 분석하였다.
그 결과, LPS에 의해 iNOS 및 COX-2 단백질 발현이 증가하였지만, 화합물 1-3(플라보글로신, 이소테트라히드로오로글로신, 이소디히드로오로글로신)으로 처리된 RAW264.7 대식세포에서의 iNOS 및 COX-2 단백질 발현은 감소하는 것을 확인하였다(도 4).
실시예 6: 화합물 1-3의 IκB-α 인산화 및 NF-κB 활성에 미치는 영향
본 실시예에서는 화합물 1-3이 IκB-α의 인산화 및 NF-κB 활성에 미치는 영향을 실시예 5의 웨스턴블롯 방법 및 TransAM 키트(Active Motif, USA)를 이용하여 확인하였다.
RAW264.7 대식세포를 화합물 1-3으로 처리 후, 프로테아제 저해제 칵테일 I(EMD Bioscience, USA) 및 1mM PMSF가 포함된 PER-포유류 단백질 추출 버퍼(1:20, w:v)(Pierce Biotechnology, USA)에서 균질화 하였다. 핵과 세포질 추출물은 NE-PER 핵 및 세포질 추출 시약(Pierce Biotechnology, USA)를 사용하여 준비하였고, 세포질 부분은 15,000x g로 10분간 원심분리하여 준비하였다.
RAW264.7 대식세포에 각각 다른 농도의 화합물 1-3을 처리하여 얻은 핵추출물로 NF-κB의 DNA 결합 활성을 측정하였으며, 상세한 실험방법은 다음과 같다. 핵 추출물을 바인딩 버퍼(DTT, herring sperm DNA 및 바인딩 버퍼 AM3)로 상온에서 1시간 동안 100rpm의 진동대에서 반응시킨 후, NF-κB 1차 항체와 HRP 2차 항체를 처리하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 화합물 1-3(플라보글로신, 이소테트라히드로오로글로신, 이소디히드로오로글로신)은 RAW264.7 대식세포에서 LPS로 30분간 자극 후 유도되는IκB-α의 인산화와 분해를 억제하였고, p65의 핵으로의 이동도 저해하였다(도 5). 또한, 핵 추출물내 NF-κB의 DNA 결합 활성이 화합물 1-3에 의해 억제되는 것을 확인하였다(도 6). 이에, 화합물 1-3(플라보글로신, 이소테트라히드로오로글로신, 이소디히드로오로글로신)은 LPS에 의해 증가되는 NF-κB 결합 활성을 농도 의존적으로 억제함을 확인하였다.
실시예 7: 화합물 1, 2에 의한 Nrf2의 핵으로의 이동 및 HO-1 발현에 미치는 영향
헴옥시게나제-1(HO-1) 및 그 산물은 항산화, 항염증 및 항세포사멸 활성을 갖는 것으로 알려져 있으므로(Ryter et al., Curr. Opin. Pharmacol. 6:257262, 2006), 염증질환 치료제로의 가능성이 고려된다(Jun et al., Phytother. Res. 26:605612, 2012). 또한, Nrf2는 항산화 및 항염증 반응의 조절자로서 헴옥시게나제-1의 발현 유도와 밀접한 관련이 있다(Kim et al., Free Rad. Biol. Med. 53:629640, 2012).
실험방법은 상기 실시예 5의 웨스턴블롯을 수행하였으며, 코발트 프로토포피린(CoPP)을 양성 대조군으로 사용하였다.
그 결과, RAW264.7 대식세포에서 헴옥시게나제-1의 발현은 농도 및 시간 의존적으로 화합물 1, 2(플라보글로신, 이소테트라히드로오로글로신)에 의해 유도된(도 7) 반면, 화합물 3(이소디히드로오로글로신)은 헴옥시게나제-1의 발현을 유도하지 못하였다.
또한, Nrf2는 헴옥시게나제-1 유전자 발현의 전사 활성에 중요한 역할을 하므로(Choi et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15:919, 1996), 화합물 1, 2에 의해 유도되는 Nrf2의 핵으로의 이동을 분석하였다. 40μM 농도의 화합물 1, 2(플라보글로신, 이소테트라히드로오로글로신)로 0.5, 1, 1.5 시간 동안 반응시킨 결과, 핵 안의 Nrf2는 증가하였으며, 세포질 안의 Nrf2는 감소한 것을 확인하였다(도 8).
실시예 8: HO-1 활성 억제를 통한 화합물 1, 2의 염증성 매개체, 사이토카인 및 NF-κB 활성에 대한 효과 확인
실시예에서는, 주석 프로토포피린(SnPP)를 이용하여 헴옥시게나제-1의 활성을 저해하여, 헴옥시게나제-1의 발현을 통하여 염증성 매개체, 사이토카인 및 NF-κB 경로까지 조절됨을 확인하였다.
RAW264.7 대식세포를 주석 프로토포피린(50μM)이 있는 조건 및 없는 조건에서 화합물 1, 2(40μM)로 12시간 전처리 후, LPS 자극으로 유도되는 염증성 매개체, 사이토카인 및 NF-κB 활성의 억제 효과를 분석하였다.
그 결과, iNOS 및 COX-2의 단백질 발현 억제가 프로토포피린에 의해 저해되었으며, NF-κB 결합 활성 억제 또한 프로토포피린에 의해 저해되었다(도 9A, B). 또한, NO, PGE2, TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 생산 억제가 프로토포피린에 의해 회복되는 것을 확인하였다(도 9C, D, E, F). 따라서, 이는 화합물 1(플라보글로신) 및 화합물 2 (이소테트라히드로오로글로신)에 의해 유도되는 헴옥시게나제-1이 NF-κB 경로를 통하여 염증성 매개체의 생산을 억제한다는 것을 알 수 있다.
한국생명공학연구원 KCTC12603BP 20140605

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989(KCTC12603BP) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00016

  2. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989(KCTC12603BP) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물.
    [화학식 2]
    Figure pat00017

  3. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin), 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989(KCTC12603BP) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환 예방 및 치료용 조성물.
    [화학식 3]
    Figure pat00018

  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증질환은 관절염, 비염, 간염, 각막염, 위염, 장염, 신장염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 췌장염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 화상 염증, 피부염, 치주염 및 치은염으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    1) 세포내 산화질소(NO)의 생성을 억제;
    2) 프로스타글라딘 E2(PGE2), 종양괴사인자-α(TNF-α; tumor necrosis factor-α), 인터루킨-1β(IL-1β; interleukin-1β) 및 인터루킨-6(IL-6; interleukin-6)의 생성을 억제;
    3) 유도성 산화질소 효소(iNOS) 및 시클로옥시게나제-2(COX-2)의 발현을 억제; 및
    4) NF-κB(nuclear factor kappa B)의 활성화를 억제.
  6. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 헴옥시게나제-1의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 1로 표시되는 화합물(플라보글로신, flavoglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989(KCTC12603BP) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00019

  9. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물(이소테트라히드로오로글로신, isotetrahydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989(KCTC12603BP) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물.
    [화학식 2]
    Figure pat00020

  10. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin), 그의 식품학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물(이소디히드로오로글로신, isodihydroauroglaucin)을 포함하는 해양진균 Eurotium sp. SF-5989(KCTC12603BP) 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 개선용 식품조성물.
    [화학식 3]
    Figure pat00021
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