KR20150126893A - 피라졸릴벤조[d]이미다졸 유도체 - Google Patents
피라졸릴벤조[d]이미다졸 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150126893A KR20150126893A KR1020157027305A KR20157027305A KR20150126893A KR 20150126893 A KR20150126893 A KR 20150126893A KR 1020157027305 A KR1020157027305 A KR 1020157027305A KR 20157027305 A KR20157027305 A KR 20157027305A KR 20150126893 A KR20150126893 A KR 20150126893A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- benzo
- mmol
- imidazole
- dimethoxyphenethyl
- Prior art date
Links
- IYTGPPNUOLLGBE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-3-yl)-1h-benzimidazole Chemical class N1C=CC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=N1 IYTGPPNUOLLGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 490
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- -1 3,5-dimethoxyphenethyl Chemical group 0.000 claims description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 118
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 9
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 2
- AXMODJGMGVEOES-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;morpholine Chemical compound O=C.C1COCCN1 AXMODJGMGVEOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000047 product Substances 0.000 description 107
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 80
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 41
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 37
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 23
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 21
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 17
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- MKWJZTFMDWSRIH-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 MKWJZTFMDWSRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZCWXYZBQDNFULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YADOEPHJIBKBCN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O YADOEPHJIBKBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 6
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- ZEUGCSHOYCSRQO-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1CCS(=O)(=O)O)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC(=C(C=C1CCS(=O)(=O)O)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] ZEUGCSHOYCSRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJVVMEBKHHZICW-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1CN1CCOCC1 SJVVMEBKHHZICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- OEKYJLOPJTXIRR-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 OEKYJLOPJTXIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GALBVKDHQBDIJR-UHFFFAOYSA-N (3,4-dinitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 GALBVKDHQBDIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASKUFLVXDHDGHZ-AOOOYVTPSA-N (3r,5s)-1-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]-3,5-dimethylpiperazine Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 ASKUFLVXDHDGHZ-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 2
- SALWCBSUYQUBNH-SNAWJCMRSA-N (e)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(\C=C\C(C)=O)=C1 SALWCBSUYQUBNH-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- SPTKZJCFWNIZDQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]-4-ethylpiperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 SPTKZJCFWNIZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRKYKXICDUFLRU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 DRKYKXICDUFLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYULTGCHJVVBOL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCC(N2CCCCC2)CC1 JYULTGCHJVVBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCUFFKJBWPIRGO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]piperidin-4-yl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(CC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)CC1 JCUFFKJBWPIRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBXMFIILQAYBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,4-diaminophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)C(N)=C1 BJBXMFIILQAYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDPQDTCJGLRGDO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N(C)C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 VDPQDTCJGLRGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJBRGVKPUHZKM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitro-n-(oxan-4-yl)benzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NC1CCOCC1 QIJBRGVKPUHZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPIIUGBPBXJCNU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCC(CC2)N2CCCCC2)=C1N HPIIUGBPBXJCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUGBTDLNYXOZMR-DTORHVGOSA-N 3-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-nitroaniline Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=CC=CC(N)=C1[N+]([O-])=O HUGBTDLNYXOZMR-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- KIHKSLSHFFDGDI-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1[N+]([O-])=O KIHKSLSHFFDGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUCOGUNHJVLNNP-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCOCC2)=C1N QUCOGUNHJVLNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAJZEJMFAWZNCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperazin-1-ylethyl)morpholine Chemical compound C1CNCCN1CCN1CCOCC1 SAJZEJMFAWZNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTDKAEOVZXYWJW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C(N)=C1 RTDKAEOVZXYWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGTNNCCNLZXLOD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-morpholin-4-ylphenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 AGTNNCCNLZXLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJVQDOCNXNUSDF-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1CN1CCCCC1 JJVQDOCNXNUSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHOQFMBDEGJNLR-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]morpholine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCOCC1 FHOQFMBDEGJNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFXYTYZWIAXDG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 ROFXYTYZWIAXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDWIMPLKQVKKHZ-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbenzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1N1CCOCC1 PDWIMPLKQVKKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFZIWWRRSSRDC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 RYFZIWWRRSSRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTASVJFNJXDROV-DTORHVGOSA-N 5-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-2-nitroaniline Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 OTASVJFNJXDROV-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- HBBXESCZZLQWHM-UHFFFAOYSA-N 5-morpholin-4-yl-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(N2CCOCC2)=C1 HBBXESCZZLQWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000009102 P57 compound Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DJWAJCQMODQGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)CCC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 DJWAJCQMODQGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- SIBIFAHWTXLCKS-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-ylethyl)-3,4-dinitrobenzamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 SIBIFAHWTXLCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LISDKWBYJGWZHX-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 LISDKWBYJGWZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLUORBCRRXCBP-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 MPLUORBCRRXCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFISVFQISOVFJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 LOFISVFQISOVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGHQINVBWEIRK-UHFFFAOYSA-N (3,4-dinitrophenyl)-(4-ethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 OPGHQINVBWEIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENXBQBOYXBODV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dinitrophenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 WENXBQBOYXBODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXZLWWJIFPMIJL-UHFFFAOYSA-N (3,4-dinitrophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 ZXZLWWJIFPMIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEOQKHGZZMSQHB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dinitrophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 IEOQKHGZZMSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- FFPQELNXDVTLEW-UHFFFAOYSA-N (6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound N1=CC(B(O)O)=CC=C1N1CCOCC1 FFPQELNXDVTLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZFLAAIVWAKA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DOHZFLAAIVWAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPGFFDTDYZFFR-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCCCC1 SFPGFFDTDYZFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAVXGYUAXCROD-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound CCCCC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 JNAVXGYUAXCROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONSFFEFZADMY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1N1CCCCC1 MLONSFFEFZADMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISKJKUMLVQGKE-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C1COCCN1C(=O)CN1CCNCC1 LISKJKUMLVQGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYUWAULZBEIST-UHFFFAOYSA-O 1-pyridin-1-ium-4-ylpyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=CC=[N+]1C1=CC=[NH+]C=C1 IYYUWAULZBEIST-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XNVYRPUGGKBVGA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dinitrophenyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 XNVYRPUGGKBVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMONODDYSFTJX-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCC(CC2)N2CCCCC2)=C1[N+]([O-])=O LMMONODDYSFTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULGVBIXDBKSCO-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=CC(N)=C1[N+]([O-])=O OULGVBIXDBKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLBMGPQZJDFKZ-UHFFFAOYSA-N 23491-48-7 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 MWLBMGPQZJDFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWEAXMDJIUCDRB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O HWEAXMDJIUCDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDLJQLWVIOEDFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=CC(N)=C1N NDLJQLWVIOEDFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTUAXDOJIXENG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propan-2-ylpiperidin-1-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1CC(C(C)C)CCN1C1=CC=CC(N)=C1N FPTUAXDOJIXENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUCYBPHVCSORP-DTORHVGOSA-N 3-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=CC=CC(N)=C1N NJUCYBPHVCSORP-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- SPIYYOYNKGZFGN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCN(CCN3CCOCC3)CC2)=C1[N+]([O-])=O SPIYYOYNKGZFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPXNEDVWOBFHL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperazin-1-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N2CCN(CCN3CCOCC3)CC2)=C1N NTPXNEDVWOBFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZADWOAYCTOQV-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethoxyphenyl)butan-2-one Chemical compound COC1=CC(CCC(C)=O)=CC(OC)=C1 TYZADWOAYCTOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZGYCBQCIYYMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(N)C(N)=C1 KTZGYCBQCIYYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPYRCYDQSNDEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N2CCOCC2)N=C1 ZGPYRCYDQSNDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGVEMZBFCNNDO-DTORHVGOSA-N 4-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=CC=C(N)C(N)=C1 GHGVEMZBFCNNDO-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- FOPWYALUTOTBNF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(N)C(N)=C1 FOPWYALUTOTBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWAHRANCIYWRPG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(N)C(N)=C1 RWAHRANCIYWRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULOKVQJIOGZLDO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1CN1CCC(N2CCCCC2)CC1 ULOKVQJIOGZLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKGPHYUMYNYGD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CN(CCN2CCOCC2)N=C1 XFKGPHYUMYNYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQBUVQYLXYMDK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[(3,4-dinitrophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl]morpholine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCN(CCN2CCOCC2)CC1 YRQBUVQYLXYMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJBACJICGPBZQF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 ZJBACJICGPBZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIHLEQUOWHDNP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(diethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1CN(CCN(CC)CC)CCN1C1=CC=C(N)C(N)=C1 YDIHLEQUOWHDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISJYHSKZUEMQO-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(morpholin-4-ylmethyl)thiophen-2-yl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(S1)=CC=C1CN1CCOCC1 CISJYHSKZUEMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NGVVBJZDZUUXHD-AOOOYVTPSA-N 4-[[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC1=CC=C(N)C(N)=C1 NGVVBJZDZUUXHD-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- CAOCEOAUKSPUPN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CCN1CCN(C=O)CC1 CAOCEOAUKSPUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN1CCN(C=O)CC1 JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEFUIBOKLKQPD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical group C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KYEFUIBOKLKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWHYGOVHRXJEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=C1 TZWHYGOVHRXJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQJHBXOUFMORX-UHFFFAOYSA-N 5-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=C1 YZQJHBXOUFMORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKCLURWKBDERN-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C2=CN(CCN3CCOCC3)N=C2)=C1 RRKCLURWKBDERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJFIGDLJRGTBN-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C=2C=C(CN3CCOCC3)C=CC=2)=C1 XSJFIGDLJRGTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMUWXIUKXLGTF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=C1 LOMUWXIUKXLGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXIMBNUDAAXBO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(diethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(CCN(CC)CC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 XIXIMBNUDAAXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJROWXDKKQKNF-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(morpholin-4-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-nitroaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(C=2SC(CN3CCOCC3)=CC=2)=C1 HUJROWXDKKQKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJKJQCGFWCJKJ-UHFFFAOYSA-N 6-(3,5-dimethoxyphenyl)-2,4-dioxohexanoic acid Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)CC(=O)C(O)=O)=CC(OC)=C1 KDJKJQCGFWCJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFJLXUIEADQSF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-6-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound NC1C=CC=CC1(F)[N+]([O-])=O OMFJLXUIEADQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003727 ADP Glo Kinase Assay Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical class CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- GADHAZJYEIJPBV-DTORHVGOSA-N [(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-(3,4-dinitrophenyl)methanone Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 GADHAZJYEIJPBV-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- KMNLIQJXZPBCDU-UHFFFAOYSA-N [4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 KMNLIQJXZPBCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLIPMSJZHRSUMD-UHFFFAOYSA-N [5-(morpholin-4-ylmethyl)thiophen-2-yl]boronic acid Chemical compound S1C(B(O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 DLIPMSJZHRSUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium(4+);pentanitrate Chemical compound [NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PCCNIENXBRUYFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- PVYBFVZRZWESQN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-piperazin-1-ylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCN1CCNCC1 PVYBFVZRZWESQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZRAQWGIUYTOH-UHFFFAOYSA-N n-chloro-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCl AWZRAQWGIUYTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical class [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical class CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
하기 일반식 (I)로 나타내는 화합물 및 이의 산 부가 염으로, 여기서 피라졸 및 벤조이미다졸 고리에 붙은 것으로 나타나는 수소 원자들은 상기 피라졸 또는 벤조이미다졸 고리의 질소 원자 중 하나에 각각 붙고; R1 은 -X-Q-P를 나타내고, 여기서 X는 부재(absent) 또는 -CH2-, -C(O)-, 또는 -C(O)NH-(CH2)k-를 나타내고, 여기서 k는 0, 1 또는 2이고; Q는 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5로 이루어진 군으로부터 선택되고; P는 부재 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬, -(CH2)l-NR2R3, 또는 -(CH2)m-C(O)-NR2R3 을 나타내고, 여기서 l 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, 단, Q1에서 B가 산소 원자를 나타내는 경우, 그 때 P는 부재이고; R2 및 R3은 독립적으로 C1 또는 C2 알킬을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 탄소 원자 중 하나는 산소, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬-로 치환될 수 있다.
상기 화합물은 암 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
상기 화합물은 암 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 피라졸릴벤조[d]이미다졸 유도체, 그것을 포함하는 약제학적 조성물 및 특히 암 질환의 치료에서 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.
암 질환의 치료방법에서 잠재적 표적 중 하나는 소-분자 티로신 키나아제 FGFR 억제제로 FGF 수용체(FGFR)를 저해함으로서 섬유아세포 증식인자(FGF)의 신호 전달 경로를 차단하는 것이다.
FGF 수용체과(FGF receptor family)는 5개의 구성원으로 이루어지며, 이들 중 4개(FGF(1-4))는 티로신 키나아제 수용체이다. 섬유아세포 증식인자 및 그의 수용체는 세포 발생 및 인체 생리학에서 중요한 역할을 한다. 그들의 정상 생리학적 역할 뿐만 아니라, FGFR 신호 전달 경로의 조절 장애의 결과로서, FGF 및 FGFR는 수많은 인간 암의 증식을 유래하는 암유전자(oncogenes)로서 역할을 할 수 있고, 또한, 세포 독성제 및 표적 치료에 대한 내성을 중재할 수 있다. FGF/FGFR의 신호 전달 경로의 조절장애 및 FGFR의 과발현은 다양한 유형의 암에서 발견되었다.
혼합형(멀티-표적)의 비-선택성 FGFR 키나아제 억제제가 알려졌고, 또한 FGFR 키나아제는 수많은 다른 티로신 키나아제에 작용할 뿐만 아니라, FGFR 키나아제에 선택적으로 작용한다. 수많은 티로신 키나아제의 억제는 약제의 부작용의 높아진 스펙트럼에 기여할 수 있다. 이것은 차례로 표적 지시에 대한 효과적인 용량의 투여의 가능성을 제한하지만, 활성의 광범위한 스펙트럼에 의해 강력하게 높아질 수 있는 그것의 효능에 의해 항상 균형을 맞추는 것은 아니다. FGFR 키나아제에 대한 혼합된 억제제의 상기 활성은 일반적으로 낮다. 최근에, 다른 티로신 키나아제와 비교할 때 FGFR 키나아제에 대한 높은 선택성 차이(margin)를 갖는 강력한 FGFR 억제제인 2 세대 화합물이 또한 보고되었다.
WO2006/070195 에서는 우레아 또는 아미드 모이어티로 상기 피라졸 고리의 4 위치에서 치환된 피라졸릴벤조[d]이미다졸 화합물을 개시하였다. 상기 화합물은 멀티표적-유형 키나아제에 대한 상호작용을 통해 항암 활성을 갖는 것으로 개시하였다.
US8,288,425는 하기 식의 혼합형의 키나아제 억제제를 개시하였다.
이것은 다른 벤조이미다졸 유도체들을 포함하며, 여기서, R1 은 피라졸로 치환될 수 있다. 화합물의 임의의 특정 기에 대한 개시는 없고, 여기서, 피라졸릴은 5 위치에서 3,5-디메톡시페네틸로 치환된다. 상기 화합물들은 단백질 키나아제 SYK (비장 티로신 키나아제), VEGFR2 (KDR 또는 FLK-1로 또한 알려짐) (혈관내피증식인자), ITK (IL2-유도성 T-세포 키나아제)를 포함하는 수많은 키나아제(멀티-표적)의 억제제, 혈관신생 억제제로서 잠재적 활성의 억제제로 기재되었고, 따라서 고형 암의 치료에서 적용될 수 있다. 비록 FGFR 키나아제가 언급되었지만, FGFR 키나아제, 특히 FGFR 키나아제의 선택적 억제의 조절 활성을 가질 수 있는 화합물은 확인되지 않았다.
다른 키나아제, 특히 VEGFR2 키나아제 (KDR)에 대한 선택적인 FGFR 키나아제 억제제인 신규한 소분자 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
높은 효능을 갖는 선택적인 FGFR 키나아제 억제제이고 암 질환의 치료에서의 용도를 발견할 수 있는 신규한 소분자 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
도 1은 4 및 40 nM에서 1시간 동안 본 발명의 선택된 화합물로 처리된 SNU-16 세포 중의 FGFR2 인산화 테스트의 결과를 나타내었다.
본 발명은 일반식 (I)의 신규한 화합물 및 이의 산 부가 염에 관한 것이다.
여기서
피라졸 및 벤조이미다졸 고리에 붙은 것으로 나타나는 수소 원자들은 상기 피라졸 또는 벤조이미다졸 고리의 질소 원자 중 하나에 각각 붙고;
R1 은 -X-Q-P를 나타내고, 여기서
X는 부재(absent) 또는 -CH2-, -C(O)-, 또는 -C(O)NH-(CH2)k-를 나타내고, 여기서 k는 0, 1 또는 2이고;
Q는 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Q1은 
이고
여기서 A는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고, B는 -CH-, 산소 원자 O 또는 질소 원자를 나타내고, Q1이 피페라지닐렌을 나타내는 경우, 그것은 3,5 위치에서 두 개의 메틸기로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
Q2는 
이고
여기서 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 나머지는 C를 나타내고;
Q3은 
이고
여기서 A5, A6, A7 및 A8 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 나머지는 C를 나타내고, 특히 Q3는 Q31를 나타내고,
Q31은 
이고,
여기서 A5, A6 및 A7 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 나머지는 C를 나타내고;
Q4는 
이고, Q5는 
이고;
P는 부재 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬, -(CH2)l-NR2R3, 또는 -(CH2)m-C(O)-NR2R3 을 나타내고, 여기서 l 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, 단, Q1에서 B가 산소 원자를 나타내는 경우, 그 때 P는 부재이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1 또는 C2 알킬을 나타내거나, 또는
R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬-로 임의로 치환될 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 호변이성 현상(tautomerism phenomen)을 나타내고 이것은 피라졸 및 벤조이미다졸 고리 내의 질소 원자들 사이에서 수소의 이동과 관련된다. 두 개의 호변이성체 형태(tautomeric forms)가 피라졸 고리 및 벤조이미다졸 고리 양 쪽 모두에서 가능한데, 여기서 수소 원자는 두 개의 질소 원자 중 하나에 붙는다. 호변이성체 형태는 서로 평형 상태이다.
따라서, 본 발명의 화합물에서 4개의 호변이성체 형태가 전체로서 가능하고, 하기의 등가 식 (IA, (IB), (IC), 및 (ID)에 의해 나타내었다.
상기 구조 (IA), (IB), (IC) 및 (ID) 모두는 등가(equivalent)이고 동일한 화학적 화합물을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 섬유아세포 증식인자 수용체의 티로신 키나아제의 저해 활성을 나타내고 따라서 암 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 일반식(I)의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 암 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 상기에서 정의된 일반식(I)의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기에서 정의된 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 암 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기에서 정의된 일반식(I)의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기에서 정의된 일반식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 암 질환의 치료 방법이다.
식 (I)에서 나타내는 것과 같이 R1 은 벤조이미다졸 모이어티의 벤젠 고리에 붙는다.
바람직하게는, R1은 벤조이미다졸 모이어티의 4(7) 또는 5(6) 위치에 붙는다.
본 발명의 일 실시 형태는 R1이 벤조이미다졸 모이어티의 4(7) 위치에 붙는, 식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 R1이 벤조이미다졸 모이어티의 5(6) 위치에 붙는, 식 (I)의 화합물이다.
식 (I)의 본 발명의 화합물의 제 1 군에서 X는 부재(absent)이다.
식 (I)의 본 발명의 화합물의 제 2 군에서 X는 -C(O)-를 나타낸다.
식 (I)의 본 발명의 화합물의 다른 군에서 X는 -CH2-를 나타낸다.
식 (I)의 본 발명의 화합물의 또 다른 군에서 X는 -C(O)NH-(CH2)k-를 나타내고, 여기서 k는 0, 1 또는 2이다. 특정 경우에서 k는 0이다. 다른 특정 경우에서 k는 0 또는 1, 0 또는 2, 또는 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물의 다른 군은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 P는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 다른 군은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 P는 부재이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 군은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 P는 -(CH2)l-NR2R3 또는 -(CH2)m-C(O)-NR2R3를 나타내고, 여기서 l 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R2 및 R3은 알킬 C1 또는 C2를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
이 군의 일 부분군(subgroup)은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 P는 -(CH2)l-NR2R3 를 나타낸다.
이 군의 다른 부분군은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 P는 -(CH2)m-C(O)-NR2R3 를 나타낸다.
이 군의 일 부분군은 상기 화합물이고, 여기서 R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
이 군의 다른 부분군은 상기 화합물이고, 여기서 R2 및 R3은 C1 또는 C2 알킬을 나타낸다.
다른 군은 상기 화합물이고 여기서 Q는 Q1, Q2, Q3, 특히 Q31, 및 Q5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 군은 상기 화합물이고 여기서 Q는 Q1, Q2, Q3, 특히 Q31으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 군은 상기 화합물이고 여기서 Q는 Q1이다.
다른 군은 상기 화합물이고 여기서 R1은 4(7) 위치에 붙고, X는 부재이고, Q는 Q1, Q2, Q3, 특히 Q31으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이 군의 일 부분군은 상기 화합물이고 여기서 P는 부재이다.
이 군의 다른 부분군은 상기 화합물이고, 여기서 P는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 C1-C3, -(CH2)l-NR2R3 및 -(CH2)m-C(O)-NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 l 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R2 및 R3은 알킬 C1 또는 C2를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
추가의 군은 상기 화합물이고, 여기서 R1은 5(6) 위치에 붙고, X는 부재이고, Q는 Q1이다. 이 군에서 바람직한 것은 상기 화합물이고 여기서 P는 부재이다.
이 군의 다른 부분군은 상기 화합물이고, 여기서 P는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 C1-C3, -(CH2)l-NR2R3 및 -(CH2)m-C(O)-NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 l 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R2 및 R3은 알킬 C1 또는 C2를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬-로 임의로 치환될 수 있다.
추가의 군은 상기 화합물이고, 여기서 R1 은 5(6)에서 치환되고, X 는 -CH2-, -C(O)- 및 -C(O)NH-(CH2)k-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 k 는 0, 1 또는 2이고, Q 는 Q1이다.
이 군의 일 부분군은 상기 화합물이고 여기서 P는 부재이다.
이 군의 다른 부분군은 상기 화합물이고, 여기서 P는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 C1-C3, -(CH2)l-NR2R3 및 -(CH2)m-C(O)-NR2R3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 l 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R2 및 R3은 알킬 C1 또는 C2를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬로 임의로 치환될 수 있다.
상기 군, 부분군 또는 실시형태에서, R2 및 R3이 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 형성되고, 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬 형태로 임의로 치환될 수 있는 상기 6원 포화 헤테로사이클릭 고리는, 특히 피페리딘, 피페라진, 4-메틸 또는 4-메틸 피페라진, 또는 모르폴린 일 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 피라졸 및 벤조이미다졸 고리에서의 호변이성(tautomerism)으로 인해, 상기 고리의 질소 원자들 사이에서 수소 원자의 이동이 있고, 식 (I)의 화합물은 4개의 호변이성체 형태의 평형 혼합물이다. 수소 원자가 붙은 고리에서의 질소 원자에 따라, IUPAC 규칙에 따른 위치의 넘버링(numbering)이 달라질 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 피라졸 및 벤조이미다졸 고리의 위치를 나타내는 숫자 옆에 있는 화합물의 명칭은 수소 원자가 다른 질소 원자에 있는 형태에 상응하는 위치를 포함한다. 즉, 식 (I) 중의 벤조이미다졸의 치환기로서 피라졸릴은 피라졸-3(5)-일로 명명될 수 있고, 3,5-디메톡시페네틸로 치환된 피라졸에서의 위치는 5(3)으로 명명될 수 있고, 벤조이미다졸 모이어티의 치환된 위치는 5(6) 및 4(7)로서 명명될 수 있다. 그러나, 단순함(simplicity)을 위해, 본 발명의 화합물의 구조식은 단일 호변이성체 형태로서 나타내었고, 이것은 4 또는 5 위치에서 R1 으로 치환된 5-(3,5-디메톡시페네틸)피라졸-3(5)-일-치환된 벤조이미다졸 모이어티와 상응한다.
본 발명의 식 (I)의 특정 화합물 및 이의 산 부가 염은 하기 군으로부터 선택된다:
1. 4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)메틸)모르폴린;
2. (2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)(모르폴리노)메탄온;
3.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-카르복시아미드;
4.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-N-(3-모르폴리노프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-카르복시아미드;
5.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
6.
(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
7.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
8.
(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
9.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
10.
(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메탄온;
11.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
12.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-(4-메틸-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
13.
5(6)-([1,4'-비피페리딘]-1'-일메틸)-2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
14.
4-(2-(4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)메틸)피페라진-1-일)에틸)모르폴린;
15.
2-(4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
16.
4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)모르폴린;
17.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
18.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
19.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
20.
2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)피페라진-1-일)-N,N-디에틸에탄아민;
21.
2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)피페라진-1-일)-1-모르폴리노에탄온;
22.
4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-4(7)-일)모르폴린;
23.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-4(7)-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈[d]이미다졸;
24.
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-4(7)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
25.
4(7)-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
26.
4-(2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-4(7)-일)피페라진-1-일)에틸)모르폴린;
27.
4-(2-(3-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린;
28.
4-((5(3)-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)티오펜-2-일)메틸)모르폴린;
29.
4-(3-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)벤질)모르폴린
30.
(4-(2-(5(3)3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
31.
(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)페닐)(모르폴리노)메탄온;
32.
4-(4-(2-(3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)페닐)모르폴린; 및
33.
4-(5(3)-(2-(3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)피리딘-2-일)모르폴린.
일반식(I)로 나타내는 본 발명의 상기 화합물은 일반식 (II)의 상응하는 1H-피라졸카보닐 화합물과 일반식 (III)의 상응하는 벤젠아민 유도체를 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
여기서 X는 OR을 나타내고, 여기서 R은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다.
여기서 R1 은 식 (I)에 대한 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
이 반응은 하기 스킴 1에 나타내었다.
스킴 1
식 (II)의 화합물로 식 (I) 의 화합물의 반응은 주어진 출발 화합물로 적절하게 이러한 기술들을 적용한, 문헌에서 기재된 바와 같이 이러한 반응을 수행하는 공지의 기술에 따라 수행될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 제조 반응은 비활성 용매 또는 용매의 혼합물, 염기의 존재하에, 상온에서 또는 환류 하에, 촉매 또는 산화제, 예를 들면 산소 (J.J. V. Eynde et al., Bulletin des Societes Chimiques Belges, 102, No. 5, 1993, 357 - 364), 또는 요오드 (K. Osowska et. al., Journal of the American Chemical Society, 133, 4, 2011, 724 - 727)의 첨가에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 DMSO, DMF, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸렌 글리콜, 및 물이다. 수소화 나트륨, 나트륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부탄올레이트, DBU, 피리딘, 피페리딘, 또는 트리에틸아민이 염기로 사용될 수 있다. 촉매로서 [비스(아세톡시)-요오드]-벤젠 ((Du Li-Hua, Synthesis, No. 5, 2007, 675 - 678), 이터븀(III) 트리플레이트 (S. Ming-Gui, Journal of Fluorine Chemistry,128, 3,2007, 232 - 235), 또는 세륨 암모니움(IV) 질산염 (M. Kidwai et al., Journal of Chemical Sciences, 122, 4, 2010, 607 - 612) 이 사용될 수 있다.
식 (II)의 화합물의 반응은, 여기서 R은 식 (III) 의 화합물을 갖는 수소 원자임, 비활성 용매 또는 용매의 혼합물, 산의 존재하에, 상온에서 또는 환류 하에, 촉매의 첨가, 마이크로파의 사용으로 수행 될 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 자일렌, DMF, 및 피리딘이다. 황산, 폴리인산, 또는 아세트산이 산으로서 사용될 수 있다. 바람직한 것은 아세트산 또는 폴리인산(R. Dubey, S. H. Narayana, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 1, 2007, 115 - 117)이다. 반응을 위한 촉매로서 바나듐(IV) 옥사이드 아세틸아세테이트(Ch. K. Lee, et al., Heterocycles, 78, 2, 2009, 425 - 433; M. Dey, et al., Chinese Chemical Letters, 22, 3, 2011, 296 - 299), 루브 실폭스(lub silphox) (POCl3-n(SiO2)n) (A. Hasaninejad, et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; 184, 1, 2009, 147 - 155)가 사용될 수 있다.
식 (II)의 화합물의 반응은, 여기서 R은 식 (III) 의 화합물을 갖는 메틸 또는 에틸임, 비활성 용매 또는 용매의 혼합물, 산 또는 염기의 존재하에, 상온에서 또는 환류 하에, 촉매의 첨가로 수행될 수 있다. 적절한 용매는 DMSO, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌 또는 DMF이다. 바람직하게는, 톨루엔 또는 아세토니트릴이 사용되었다. 황산, 폴리인산, 아세트산, 및 루이스산 및 그의 에테르 복합체가 산으로서 사용될 수 있다. 바람직한 것은 아세트산 또는 폴리인산 (Hein et al., Journal of the American Chemical Society, 1957, 79, 427) 또는 디에틸알루미늄 클로라이드의 사용이다. 염기로서, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이 사용될 수 있다. 반응의 촉매로서, 염화 구리(I)의 플루오르화 칼륨이 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 형성은 평형 과정(equilibrium process)으로, 따라서, 그것은 부산물로서 반응에서 형성되는 물 또는 알코올을 제거하는 이점이 있다. 부산물을 제거하기 위해 흡수제/흡착제를 사용할 수 있는데, 예컨대, 예를 들면 분자 체 3Å 또는 4Å, 무수염 또는 옥사이드, 예를 들면, 무수 황산 마그네슘, 오산화인, 또는 아제오트로픽(azeotropic) 혼합물의 형성에 관련된 물리적 과정이다.
유리하게도, 식(III) 의 화합물을 갖는 식 (II) 의 화합물의 반응은, 여기서 R은 수소 원자임, 용매에서 수행될 수 있고, 물로 아제오트로픽 혼합물을 형성하고, 반응 중에 생성된 물은 예를 들면, 딘-스탁(Dean-Stark)장치와 같은 적절한 장치를 이용하여 아제오트로픽 혼합물로서 환류 하에 제거된다.
식 (II)의 출발 화합물은, 여기서 X는 OR임, 식 (IV)의 3,5-디메톡시벤즈알데하이드로부터 수득할 수 있다.
상기 식 (IV)의 화합물은 아세톤과 축합 반응에서 반응하여 식 (V)의 중간체 화합물 ((3E)-4-(3,5-디메톡시페닐)부트-3-엔-2-온)을 얻었다.
축합은 예컨대 아세톤 같은 비활성 용매에서, 0 내지 60℃의 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 상온에서 수행된다.
식 (V)의 화합물의 제조의 다른 방법은 비활성 용매, 즉 예를 들면 테트라히드로퓨란 중에 상온에서 수행되는 촉매의 존재 하에서, α-트리메틸실릴아세테이트로 식 (IV)의 화합물의 반응 (K. Wadhawa, J.G. Verkade, J. Org . Chem., 2009, 76, 4697-4702), 또는 되브너-크뇌페나겔 (Doebner-Knoevenagel) 축합에서 아릴알데히드 및 모노에틸말로네이트로부터 신남산 유도체의 제조의 공지된 반응 (J. Lu, P. H. Toy, Synlett, 2011, 1723-1726), 또는 대응하는 인 유도체를 사용하는 α,β-불포화 카보닐 화합물의 제조의 공지된 비티히 및 워즈워스-에몬스 반응(Wittig and Wadsworth-Emmons reactions)(T. D. W. Claridge et al., Org . Lett., 2008, 10, 5437-5440; A. El-Batta et al., J. Org . Chem ., 2007, 72, 5244-5259; F. Orsini et al., Synlett ., 2006, 1717-1718) 이다.
그 후에, 상기 식 (V)의 화합물을 촉매의 존재하에 수소를 이용하여 환원시키고, 식 (VI) 의 중간체 화합물 (4-(3,5-디메톡시-페닐)부탄-2-온)을 얻었다.
환원은 예컨대 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서, 0 내지 80℃의 범위, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 귀금속은 촉매로서, 즉, 팔라듐, 백금 그들의 산화물 또는 예컨대 활성 탄소, 실리카 또는 폴리스티렌과 같이 담체 상에 증착된 염 또는 예를 들면, 염화 니켈(II)과 같은 니켈 및 그것의 염 (F. Alonso et. al., Synlett, 2006, 3017-3020), 또는 유기 수소화주석의 군으로부터의 촉매 혼합물, 예를 들면, 수소화 트리부틸주석(IV), 수소화 규소, 예를 들면 수소화 페닐실리콘(IV)(D. S. Hays et al., J. Org . Chem., 1996, 61, 6751-6752) 이 사용될 수 있다.
식 (VI)의 화합물의 제조의 다른 방법은 에틸 아세틸아세테이트 또는 그의 유도체를, 문헌에서 잘 기재된 적절한 할라이드(halide)를 가지고 치환할 수 있고 (W. A. Benjamin: House Modern Synthetic Reactions, 2nd ed., New York, 1972, 492-570, 586-595; X.W. Fenget et al., Green Chemistry, 2009 11, 12, 1933 - 1936), 여기서 산성 또는 염기성 조건 하에 에스테르기의 동시의 가수분해 및 이후의 디카르복실레이션(decarboxylation)의 결과로 원하는 4-아릴-3-부텐-2-온 유도체를 얻었다(Meier et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5253).
그 후에, 상기 식(VI)의 화합물은 디에틸 또는 디메틸 옥살레이트로 축합 반응에서 반응하였고, 식 (VII)의 6-(3,5-디메톡시페닐)-2,4-디옥소-헥사노익) 산의 중간체 에틸 또는 메틸 에스테르를 얻었는데, 여기서 R은 메틸 또는 에틸이다.
나트륨 에탄올레이트, tert-부탄올레이트, 수소화물(hydride) 또는 아미드는 염기로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기는 나트륨 에탄올레이트이고 상기 용매는 에탄올이다. 축합 반응은 가속되고 그의 수율은 크라운 에테르의 존재 하에 상당히 향상된다.
상기 식 (VII) 의 화합물은 그 후 하이드라진 NH2-NH2로 축합 반응에서 반응하고, 식 (VIII)의 에스테르를 형성하는데, 여기서 R은 에틸 또는 메틸이다.
하이드라진으로 식 (VII) 의 화합물의 반응은 용매 중에서, 20℃ 내지 환류 온도의 범위의 온도, 바람직하게는 상온에서 수행되었다. 하이드라진은 하이드라진 수용액 20 내지 65%, 수화물 또는 예를 들면, 염산염인 무기염으로 고리화 반응(cyclisation reaction)에서 사용될 수 있다. 상기 용매는 알코올(메탄올, 에탄올), 에테르(테트라히드로퓨란, 디옥산) 또는 에탄올 및 아세트산의 용매 혼합물, 또는 에탄올 및 THF 및 물일 수 있다; 아세트산 단독 역시 사용될 수 있다 (S. T. Heller et al., Org . Lett ., 2006, 8, 2675-2678).
하이드라진과의 반응에서, 고리에서 두 개의 질소 원자 중 하나에서 수소 원자의 부착 위치와 피라졸 고리, 즉, VIIA 및 VIIB 에서 불포화 결합의 배열이 상이한 식 (VIII)의 화합물의 호변이성질체(tautomers)의 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물은 예를 들면 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 이성질체 내로 분리될 수 있다.
상기 식 (VIII) 의 상기 에스테르는 그 후 식 (IX) 의 카복실산으로 가수분해되었다.
식 (IX) 의 카복실산으로의 가수분해는 염기(나트륨, 칼륨 또는 리튬 수산화물)을 사용하여 수행되었다. 용매로서 디옥산, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드가 사용된다. 반응 온도는 상온으로부터 (바람직하게는) 환류 온도까지의 범위이다.
식 (II)의 화합물의 제조는, 여기서 R은 H 또는 에틸임, 하기 스킴 2에서 도시되었다.
스킴 2
식 (III)의 출발 화합물
치환기 R1 의 부착 위치에 따라, 그리고 그것의 제조를 위해 사용되는 시약의 결과로 하기 일반식 (IIIA) 및 (IIIB)로 나타내어지는 두개의 군으로 나뉘어질 수 있다.
X 가 부재일 때의 경우, R1 중의 Q는 Q1을 나타내고, 여기서 A 는 질소 원자, 즉, 사이클릭 아민, 예를 들면, 모르폴린, 피페라진, 치환된 피페라진 또는 피페리딘이고, 식 (IIIA)의 화합물은 3-클로로-2-니트로아닐린으로부터 수득하였고, 식 (IIIB)의 화합물은 방향족 친핵성 치환의 반응에서 적절한 알킬아민 HR1 과의 반응에 의해 5-클로로-2-니트로아닐린로부터 얻었고 (D. P. Self, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1980, 281-282; V. A. Kuznetsov et al., Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation), 1986, 22, 403 - 404; B. Sreedhar, Synthesis, 2009, 15, 2517-2522; Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Patent: US6358946 B1, 2002), 그 후 니트로기에서 아미노기로의 환원은 예를 들면 활성 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에 수소를 이용하였다.
X 가 부재일 때의 경우, R1 중의 Q는 Q2, Q3, Q4 또는 Q5를 나타내고, 상기 식 (IIIA)의 화합물은 3-클로로-2-니트로아닐린로부터 얻었고, 식 (IIIB) 의 화합물은 공지의 스즈키 반응(Suzuki reaction)에서 상응하는 보로닉산 R1-B(OH)2 또는 그것의 피나콜 에스테르와의 반응에 의해 5-클로로-2-니트로아닐린으로 부터 얻었고, 그 후 니트로기에서 아미노기로의 환원은 예를 들면 활성 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에 수소를 이용하였다.
X 가 -C(O)-를 나타낼 때의 경우, 상기 식 (IIIB)의 화합물은 3,4-디니트로벤조산으로부터 얻었고, 이것은 산염화물로 전환되었고, 그 후에, 산염화물은 적절한 아민 HR1으로 치환되었고, 그 후 니트로기에서 아미노기로의 환원이, 예를 들면 활성 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 수행되었다.
X 가 -CH2-를 나타낼 때의 경우, 상기 식 (IIIB)의 화합물은 3,4-디니트로벤조산으로부터 얻었고, 이것은 산염화물로 전환되었고, 그 후에, 산염화물은 적절한 아민 H-Q-P으로 치환되었고, -C(O)-기는 -CH2- 로 환원되었고, 그 후 니트로기에서 아미노기로, 예를 들면 활성 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원되었다.
R1 중의 X가 -CH2-를 나타낼 때, 상기 식 (IIIB)의 화합물은 3,4-디니트로벤조산으로부터 얻었고, 이것은 보레이트-THF 복합체와 함께 (3,4-디니트로페닐)메탄올으로 전환되었고, 이것은 염화 메타노설폰산으로 처리하여 3,4-디니트로벤질메틸 메탄설포네이트를 얻었고, 그 후, 메탄설포네이트는 식 H-Q-P의 적절한 아민으로 치환되었고, 니트로기에서 아미노기로, 예를 들면 활성 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원되었다.
R1 중의 X가 -C(O)NH-(CH2)k-를 나타낼 때, 여기서 k는 0, 1 또는 2이고, 상기 식 (IIIB)의 화합물은 3,4-디니트로벤조산으로부터 얻었고, 이것은 산염화물로 전환되었고, 산염화물은 식 H-R1 의 적절한 아민으로 치환 반응이 되게 하였고, 그 후 니트로기에서 아미노기로, 예를 들면 활성 탄소 상의 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원되었다.
본 발명의 식 (I)의 화합물이 상기 언급된 질환의 치료에서 화학적 화합물로서 투여될 수 있지만, 그러나 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 유효 물질로서 상기에서 정의된 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 운반체 및 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
상기 언급된 질환의 치료에서, 본 발명의 상기 조성물은 임의의 경로에 의해, 바람직하게는 경구 또는 비경구적 경로에 의해 투여될 수 있고, 투여의 의도된 경로에 따라 의술(medicine)에서 사용을 위해 결정된 제조의 형태를 가질 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 고형 또는 액상 제제의 형태를 가질 수 있다. 고형 제제는 예컨대, 결합제 (예를 들면, 호화 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 필러 (예를 들면, 락토오스, 사카로오스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 습윤제 (예를 들면, 나트륨 라우릴설페이트)와 같은 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제로부터 전통적인 방식으로 생산된, 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 예컨대, 단순 코팅, 지연된/방출-조절 코팅 또는 장용성 코팅과 같이 당업계에서 잘 공지된 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 운반체(vehiculum)중에서 재구성을 위한 건조 고형 제품의 형태를 가질 수 있다. 이러한 액상 제제는 예컨대 현탁화제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소첨가 식용유), 유화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아 검), 비수용성 부형제 (예를 들면, 만델릭 오일, 오일 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별화된 식물성 오일), 및 보존제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제로부터 전통적인 수단을 이용하여 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 완충 제제, 착향료 및 감미료를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 유효 화합물의 방출 조절을 얻기 위하여 제형화 될 수 있다.
투여의 비경구 경로는 근육내 및 정맥내 주사 뿐만 아니라 정맥내 주입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 조성물은, 예를 들면, 단위 제형, 예컨대 앰플 또는 보존제가 첨가된 다복용량(multidosage) 용기의 형태를 가질 수 있다. 조성물은 예컨대, 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 운반체 내의 유화액의 형태를 가질 수 있으며, 예컨대 현탁제제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 부형제를 포함할 수 있다. 그 대신에, 상기 유효 성분은 적합한 담체, 예를 들면, 멸균, 주사용 증류수에서의 사용 전에 재구성을 위한 분말로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량, 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안된 복용량은 일회량 또는 분할량에서, 일일 0.1 내지 약 1000 mg이다. 다양한 요인, 예를 들면, 특정 화합물, 지시, 투여 방식, 환자의 연령 및 건강 상태에 의해 결정될 수 있는 원하는 생물학적 효과를 얻기 위한 필요 복용량의 선택은 당업자에게 명확할 수 있고, 이러한 정확한 복용량은 결국 주치의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 기재된 실시예에서 예시되었다. 실시예에 기재된 합성은 수율, 시약의 양 및 수득된 화합물의 최종 형태에 대하여 최적화된 것은 아니다. 모든 유기 용액은 무수 황산 나트륨으로 건조되었다.
하기 분석 절차가 수득된 화합물을 위해 사용되었다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란과 비교하여 Varian Mercury 500 또는 Varian Unity Inova 300 분광기 상에서 측정되었다. 화학적 이동 δ의 값은 [ppm]으로 주어졌다. 결합 상수 J 는 [Hz]로 주어졌다.
화합물의 질량(m/z)의 결정은 ESI technique에서 Agilent Technologies 질량 분석기로부터 Quadrupole LC/MS 6130을 이용하여 이루어졌다.
TLC 분석은 상업적으로 입수가능한 실리카겔 플레이트 MERCK 60 F254 상에서 수행되었다.
크로마토그래픽 정제는 Agilent Technologies사로부터의 크로마토그래프 FP-971 Flash Purification System을 사용하여 실리카겔 60 MERCK, 크기 40-63μm (230-400 메쉬 ASTM) 상에서 수행되었다.
하기 실시예에서 기재된 합성을 위한 출발 화합물은 순서(routine) 또는 당업자에게 공지된 문헌 절차에 기재된 것에 따라 수득하였다.
출발 및 중간체 화합물의 제조
화합물 P1. 4-(3,5-디메톡시페닐)부트-3-엔-2-온 (방법 1)
아세톤 (25 ml)중의 3,5-디메톡시벤즈알데하이드 (2.0 g, 12.04 mmol)용액에 24 ml의 1M 수산화나트륨 용액을 30분 동안 적가하였다. 그 반응은 상온에서 3시간 동안 수행되었다. 이 반응 과정은 TLC 크로마토그래피 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 3/1)로 관찰하였다. 이 생성물은 반응 혼합물로부터 클로로포름 (1 x 100 ml, 2 x 50 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매의 제거 후 조(crude) 생성물은 컬럼 크로마토그래피 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 90/10)로 정제하였다. 1.39 g의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다 (수율 56%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H14O3Na [M + Na]+: 229.09, 측정된 값은 229이다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J=16.2Hz, 1H,) 6.66-6.69 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.38 (s, 3H) ppm.
화합물 P1. 4-(3,5-디메톡시페닐)부트-3-엔-2-온 (방법 2)
2l의 플라스크 3,5-디메톡시벤즈알데하이드 (16 g, 96 mmol)에 트리페닐포스핀 (33.3 g, 105 mmol)및 500 ml 의 톨루엔을 첨가하였다. 이 반응은 48시간 동안 75℃ 에서 수행하였고 TLC 분석 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트 3/1)으로 관찰하였다. 용매는 증발하였고, 에틸 아세테이트에 용해된 고체를 얻었다. 트리페닐포스핀 산화물의 대부분은 헵탄의 첨가로 결정화하였다. 여과물은 실리카겔 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 3/1)상의 크로마토그래피에 의해 농축하고 정제하였다. 18.5 g 의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 93%).
화합물 P2. 4-(3,5-디메톡시페닐)부탄-2-온
4-(3,5-디메톡시페닐)부트-3-엔-2-온 (화합물 P1, 1,39 g, 6,74 mmol)을 20 ml의 에탄올에 용해하였다. 이 반응물에 에탄올 중 활성 탄소 상의 10% 팔라듐 현탁액을 0.27 g 첨가하였다. 이 반응은 하룻밤 동안 상온에서 수소 분위기 하에 수행하였다. 이 반응과정은 TLC 분석 (시스템: 헵탄/톨루엔: 6/4)으로 관찰하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고 용매의 증발 후 실리카겔 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트: 8/1->5/1)상의 크로마토그래피로 정제하였다. 1.167 g의 생성물을 무색의 오일 형태로 얻었다(수율 83%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H17O3 [M + H]+: 209.11, 측정된 값은 209.1이다.
1H NMR (300Hz CDCl3): δ 6.34 (d,J=2.1Hz,2H), 6.30 (t, J=2.1Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm.
화합물 P3: 6-(3,5-디메톡시페닐)-2,4-디옥소헥사노익산 에틸 에스테르
20 ml 의 건조 에탄올을 포함한 플라스크에 금속 나트륨 (0.166 g)을 소량 (portionwise) 첨가하였다. 이 전체 시스템은 아르곤 분위기 하에서 유지하였다. 나트륨의 용해 후 이 플라스크는 물/얼음 배스로 냉각하였고 디에틸 옥살레이트 (0.53 g, 7.20 mmol)와 그후 에탄올 중의 4-(3,5-디메톡시페닐)부탄-2-온 (화합물 P2, 0.75 g, 3.60 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응은 0-5℃에서 두 시간 동안 그 후 상온에서 20시간 동안 수행하였다. 이 반응과정은 TLC 분석 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 4/1)으로 관찰하였다. 이 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하였고 1M HCl 용액으로 중화하였다. 유기상은 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 이 화합물은 컬럼 크로마토그래피 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 8/1)으로 분리하였다. 0.665 g 의 생성물을 무색의 오일 형태로 얻었다(수율 60%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C16H19O6 [M - H]-: 307.11, 측정된 값은 307.1이다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.37-6.32 (m, 3H), 4.44-4.32 (m, 3H), 3.78 (s, 6H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 3H) ppm.
화합물 P4: 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 에틸 에스테르.
70 ml 의 에탄올 중에 6-(3,5-디메톡시페닐)-2,4-디옥소헥사노익산 에틸 에스테르 (화합물 P3, 3.6 g, 11.68 mmol) 용액에 하이드라진 수화물 (1.9 ml, 23.4 mmol) 및 아세트산 (1 ml, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 이 반응은 5 시간 동안 80℃에서 수행하였다. 이 반응은 TLC 분석 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 1/1)으로 관찰하였다. 물을 첨가하였고 이 혼합물을 1M NaHCO3 로 중화하였다. 수상은 클로로포름 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 분획을 물과 염수로 세척하였고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 농축 후 이 반응 혼합물은 실리카겔 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 9/1->1/1)상의 크로마토그래피로 정제하였다. 3.4 g 의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 95,7%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C16H20N2O4Na [M + Na]+: 327.14, 측정된 값은 327.1이고, 계산된 값은 C16H19N2O4 [M - H]-: 303.13, 측정된 값은 303.1이다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.63 (s, 1H), 6.32 - 6,50(m, 3H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.0 -2.88 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
화합물 P5: 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산
5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 에틸 에스테르 (화합물 P4, 2.0 g, 6.57 mmol)을 25 ml 의 메탄올에 용해하였고 그 후 25 ml 의 수산화나트륨 2M 용액을 첨가하였다. 이 반응은 상온에서 20 시간 동안 수행하였다. 메탄올은 증발하였고 그 후 60 ml의 물을 첨가하였다. 얻어진 수용액은 1M 염산으로 pH = 2가 되게 하였다. 침전된 고체를 여과하였고 물 (20 ml) 및 톨루엔 (20 ml)으로 세척하였다. 1.385 g 의 표제의 화합물을 백색 고체의 형태로 얻었다(수율 76.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C14H15N2O6 [M - H]-: 275.10, 측정된 값은 275.1이다.
1H NMR (300Hz DMSO-d6): δ 12.57 (bs, 1H), 6.39 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.29 (t, J=2.4Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.46 (bs, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.51 (m, 2H) ppm.
화합물 P6: (3,4-디니트로페닐)메탄올
THF (30 ml) 중의 3,4-디니트로벤조산 (10.0 g, 46.2 mmol)용액에 THF (92.4 ml)중의 -78℃로 냉각된 보란-THF 복합체 1M 용액을 45분 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물은 0℃로 천천히 따뜻해지도록 하였고 그 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 색이 짙은 녹색으로 변화하였다. 교반은 하룻밤 동안 계속되었다. 이 반응 혼합물에 4 ml의 아세트산-물 혼합물 (1:1, v/v)을 적가하였다 (첨가하는 동안 가스가 유리되었고 이 혼합물이 따뜻해졌고 황색으로 변하였다). 이 혼합물을 농축하였고 잔류물은 포화 나트륨 탄산수소염 용액에 얼음과 함께 부었다. 전체는 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합하였고 포화 나트륨 탄산수소염 및 염수로 세척하였고 고체 Na2SO4로 건조하였다. 용매의 증발 후 짙은 황색 고체(정량적 수율)를 고체화한 갈색 오일을 얻었다. 생성물은 정제없이 추가 반응에 이용하였다.
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C7H6ClN2O5 [M + Cl]-: 232.99, 측정된 값은 233.0이다.
화합물 P7: 3,4-디니트로벤질 메탄설포네이트
물/얼음 배스로 냉각된 DCM (50 ml)중의 3,4-디니트로페닐)-메탄올 (화합물 P6, 3.0 g, 15.1 mmol) 및 트리에틸아민 (3.17 ml, 22.7 mmol)의 혼합물에 염화 메탄술폰산 (1.41 ml, 18.2 mmol)을 10분 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물은 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응과정은 TLC 분석 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 1/2)로 관찰하였다. 포화 염화 암모늄 용액 (40 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 황색 고체가 침전되었다. 물을 고체가 용해될 때까지 첨가하였다. 용매는 증발하였고 잔류 수상은 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합하였고 고체 Na2SO4로 건조하였다. 농축 후 4.092 g의 갈색 오일을 얻었다(수율 97.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.0 Hz, J=0.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.15 (s, 3H) ppm.
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 140.7, 132.2, 125.7, 124.1, 67.2, 38.2 ppm.
화합물 P8: (3,4-디니트로페닐)(모르폴린-4-일)메탄온
20 ml 의 THF 중의 3,4-디니트로벤조산 (2.0 g, 9.43 mmol)용액에 100 μl 의 건조 DMF (1.41 mmol) 그 후 염화 티오닐 (0.97 ml, 12.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 2.5시간 동안 환류를 유지하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고 트리에틸아민을 5℃가 넘지 않는 온도에서 천천히 적가(1.97 ml, 14.1 mmol)하였다. 그 후 모르폴린(1.44 ml, 16.5 mmol)을 10℃에서 적가하였다. 이 반응과정은 TLC (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 1/1)로 관찰하였다. 30 ml의 물을 첨가하여 여과하고 건조한 고체를 침전하였다. 2.458 g 의 표제의 화합물을 베이지색 고체의 형태로 얻었다(수율 92.7%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C11H12N3O6 [M + H]+: 282.07, 측정된 값은 282이다.
1H NMR (500Hz CDCl3): δ 8.00-7.98 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.43 (m, 2H) ppm. (
화합물 P9: 4-(3,4-디니트로벤질)모르폴린
22 ml의 건조 테트라히드로퓨란 중의 수소화붕소 나트륨(0.218 g, 5.75 mmol)용액에 0℃로 냉각한 삼불화붕소 에테르(0.816 g, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 이 반응은 아르곤의 유동하에 수행하였다. (주의: 발열 반응, 수소의 진화(evolution)) (3,4-디니트로페닐)(모르폴린-4-일)메탄온 (화합물 P8, 0.763 g, 2.71 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 이 반응은 상온에서 3시간 동안 수행하였다. 5 ml의 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하였고 전부는 가열하여 환류하였고 그 온도에서 추가로 20분동안 유지하였다. 이 반응 과정은 TLC (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 9/1)로 관찰하였다. 생성물은 실리카겔 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 2/1 + 0.5% 트리에틸아민)상의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.438 g의 표제의 화합물을 황색 오일의 형태로 얻었다(수율 60.4%).
MS-ESI: 계산된 값은 C11H12N3O5 [M - H]-: 266.07, 측정된 값은 266.0이다.
1H NMR (500Hz CDCl3): δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 3.74 (t, J=5Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.49 (t, J=5Hz, 4Hz) ppm.
화합물 P10: 4-(3,4-디아미노벤질)모르폴린
4-(3,4-디니트로벤질)모르폴린 (화합물 P9, 0.149 g, 0.56 mmol)은 2.5 ml 의 에틸 아세테이트에 용해하였고 그후 8 ml 의 에탄올을 첨가하였다. 에탄올 중 활성 탄소 (0.40 g) 상의 10% 팔라듐 현탁액을 첨가하였다. 이 니트로기의 환원반응은 하룻밤동안 수소 분위기 하에 수행하였다. 이 반응과정은 TLC (시스템: 에틸 아세테이트/메탄올, 2/1)로 관찰하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 용매는 증발하였다. 얻어진 0.114 g (수율 98.6%) 양의 표제의 화합물은 추가의 정제없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
1H NMR (500Hz CDCl3): 6.70 (m, 1H), 6.32 (m, 2H), 3.70 (t, J= 3Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.43 (bs, 4H), 2.45-2.38 (m, 4H) ppm.
13C NMR (75Hz CDCl3): 134.6, 133.7, 129.5, 121.1, 117.6, 116.5, 66.9, 63.3, 53.5 ppm.
화합물 P11: (3,4-디아미노페닐)(모르폴린-4-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(모르폴린-4-일)메탄온 (화합물 P8, 0.390 g, 1.390 mmol)로부터 시작하여 10 ml 의 에탄올 및 8 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.255 g 의 10% 팔라듐을 이용하여 0.261 g의 표제의 생성물을 갈색 고체의 형태로 얻었고, 이것은 뒤따르는 반응에 정제없이 이용하였다.
화합물 P12: 3,4-디니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
상기 화합물은 화합물 P8에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤조산 (1.54 g, 7.11 mmol) 및 4-아미노테트라히드로피란(1.28 g, 12.40 mmol)으로부터 시작하여 0.700 g 의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 33.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H12N3O6 [M - H]-: 294.07, 측정된 값은 294.0이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.4, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H) ppm.
화합물 P13: 3,4-디아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드 (화합물 P12, 0.253 g, 0.857 mmol)로부터 시작하여 5 ml 의 에탄올 및 8 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소상에 0.200 g 의 10% 팔라듐을 이용하여 0.183 g 의 표제의 생성물 고체를 얻었고, 이것은 뒤따르는 반응에 정제없이 이용하였다.
화합물 P14: N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디니트로벤즈아미드
상기 화합물은 화합물 P8에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤조산 (1.51 g, 6.98 mmol) 및 4-모르폴리노에탄아민(1.61 g, 12.1 mmol)으로부터 시작하여 1.060 g의 표제의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 얻었다(수율 46.9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C13H15N4O6 [M - H]-: 323.10, 측정된 값은 323.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 - 8.93 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 3.43 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 2.43 - 2.41 (m, 4H) ppm.
화합물 P15: 3,4-디아미노-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]벤즈아미드
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3,4-디니트로벤즈아미드 (화합물 P14, 0.322 g, 0.993 mmol)로부터 시작하여 5 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.200 g 의 10% 팔라듐을 이용하여 0.236 g 의 표제의 생성물을 포함하는 회색 고체를 얻었고, 이것은 정제없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P16: (3,4-디니트로페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P8에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤조산 (2.00 g, 9.43 mmol) 및 1-에틸피페라진 (1.87 g, 16.4 mmol)으로부터 시작하여 2.29 g의 표제의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 얻었다 (수율 78.8%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C13H16N4O5 [M - H]-: 307.10, 측정된 값은 307.1이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm.
화합물 P17: 1-(3,4-디니트로벤질)-4-에틸피페라진
상기 화합물은 화합물 P9에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온 (화합물 P16, 0.418 g, 1.36 mmol), 나트륨 수소화붕소 (0.111 g, 2.87 mmol) 및 10 ml 의 건조 THF 중의 삼불화붕소 에테르 (0.408 g, 2.87 mmol)로부터 시작하여 0.260 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 오일 형태로 얻었다(수율 65.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C13H19N4O4 [M + H]+: 295.14, 측정된 값은 295.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s, 8H), 2.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
화합물 P18: 4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 1-(3,4-디니트로벤질)-4-에틸피페라진 (화합물 P17, 0.197 g, 0.669 mmol)으로부터 시작하여 12 ml 의 에탄올 및 3 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소상에 0.050 g 의 10% 팔라듐을 이용하여 0.190 g의 표제의 생성물을 갖는 고체를 얻었고, 이것은 정제없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P19: (3,4-디아미노페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온 (화합물 P16, 0.300 g, 0.993 mmol) 으로부터 시작하여 4ml 의 에탄올 및 16 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소상에 0.080 g 의 10% 팔라듐을 이용하여 0.154 g의 표제의 생성물을 포함하는 회색 고체를 얻었고, 이것은 정제없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P20: (3,4-디니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P8에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤조산 (1.50 g, 6.93 mmol) 및 1-메틸피페라진 (1.22 g, 12.1 mmol)으로부터 시작하여 0.734 g 의 표제 생성물을 황색고체의 형태로 얻었다 (수율 36.0%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H15N4O5 [M + H]+: 295.10, 측정된 값은 295.1이다.
1H NMR 500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.28 (d, J = 8.3 Hz 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.20 (s, 2H) ppm.
화합물 P21: 1-(3,4-디니트로벤질)-4-메틸피페라진
상기 화합물은 화합물 P9에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 (화합물 P20, 0.318 g, 1.08 mmol), 나트륨 수소화붕소 (0.088 g, 2.29 mmol) 및 10 ml 의 건조 THF 중의 삼불화붕소 에테르 (0.325 g, 2.29 mmol)로부터 시작하여 0.140 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 얻었다(수율 46.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H17N4O4 [M + H]+: 281.12, 측정된 값은 281.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.48 - 2.26 (m, 8H), 2.19 (s, 3H) ppm.
화합물 P22: 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 1-(3,4-디니트로벤질)-4-메틸피페라진 (화합물 P21, 0.127 g, 0.453 mmol)로부터 시작하여 8 ml 에탄올 및 2 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소상에 0.040 g 의 10% 팔라듐을 이용하여 0.100 g 의 표제의 생성물을 갖는 고체를 얻었고, 이것은 정제없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P23: (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)-메탄온 (화합물 P20, 0.275 g, 0.935 mmol)로부터 시작하여 5 ml 에탄올 및 7 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.200 g 의 10% 팔라듐을 이용하여 0.243 g 의 표제의 생성물을 갖는 보라색 고체를 얻었고, 이것은 정제없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P24: [(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일](3,4-디니트로페닐)메탄온
상기 화합물은 화합물 P8에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤조산 (0.200g, 0.943 mmol) 및 cis-2,6-디메틸피페라진 (0.198 g, 1.70 mmol)로부터 시작하여 0.222 g 의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 76.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C13H17N4O5 [M + H]+: 309.12, 측정된 값은 309.1이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.44 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.02 (s, 3H) ppm.
화합물 P25: (3R,5S)-1-(3,4-디니트로벤질)-3,5-디메틸피페라진
DCM (5 ml)중의 3,4-디니트로벤질 메탄설포네이트 (화합물 P7, 0.498 g, 1.80 mmol) 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.503 ml, 3.61 mmol)과 뒤따라서 cis-2,6-디메틸피페라진 (0.315 g, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 0℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 과정은 TLC (시스템: 클로로포름/메탄올, 95/5)로 관찰하였다. 이 반응 혼합물은 DCM (50 ml)으로 희석하였고 물 (2 x 50 ml)로 세척하였고, 수상이 결합하였고 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기상은 결합하였고 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조하였다. 용매의 증발 후 실리카겔 (시스템: 클로로포름/메탄올 5% -> 10% 구배)상의 크로마토그래피로 정제한 갈색오일을 얻었다. 0.283 g 의 표제의 화합물을 갈색 오일의 형태로 얻었다(수율 53.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C13H19N4O4 [M + H]+: 295.14, 측정된 값은 295.1이고, 계산된 값은 C13H17N4O4 [M - H]-: 293.12, 측정된 값은 293.1이다
화합물 P26: 4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]메틸}벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3R,5S)-1-(3,4-디니트로벤질)-3,5-디메틸피페라진 (화합물 P25, 0.280 g, 0.951 mmol)로부터 시작하여 15 ml의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.192 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.160 g 의 표제의 생성물 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P27: (3,4-디아미노페닐)[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]메탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. [(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일](3,4-디니트로-페닐)메탄온 (화합물 P24, 0.350 g, 1.14 mmol)으로부터 시작하여, 40 ml 의 에탄올 및 10 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.130 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.231 g 의 표제 생성물 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P28: (3,4-디니트로페닐)(피페리딘-1-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P8에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤조산 (0.500 g, 2.36 mmol) 및 피페리딘 (0.442 g, 5.19 mmol)으로부터 시작하여, 0.130 g 의 표제 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 19.7%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H13N3O5 [M + H]+: 280.09, 측정된 값은 280.1이다.
화합물 P29: 1-(3,4-디니트로벤질)피페리딘
상기 화합물은 화합물 P25에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤질 메탄설포네이트 (화합물 P7, 0.600 g, 2.17 mmol), 트리에틸아민 (0.605 ml, 4.34 mmol) 그리고 5 ml 의 건조 DCM 중의 피페리딘 (0.462 g, 5.43 mmol)으로부터 시작하여, 0.220 g 의 표제 생성물을 오렌지색 고체 형태로 얻었다(수율 38.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H16N3O4 [M + H]+: 266.11, 측정된 값은 266.1이다.
화합물 P30: 4-(피페리딘-1-일메틸)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 1-(3,4-디니트로벤질)피페리딘 (화합물 P29, 0.170 g, 0.641 mmol)으로부터 시작하여, 10 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.120 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.190 g 의 표제의 생성물 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P31: (3,4-디아미노페닐)(피페리딘-1-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 P28, 0.110 g, 0.394 mmol)로부터 시작하여, 16 ml 의 에탄올 및 4 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.040 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.080 g 의 표제의 생성물 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P32: 1-(1-(3,4-디니트로벤질)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
상기 화합물은 화합물 P25에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤질 메탄설포네이트 (화합물 P7, 0.537 g, 1.94 mmol), 트리에틸아민 (0.535 ml, 3.89 mmol) 그리고 5 ml 의 건조 DCM 중의 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (0.535 g, 2.92 mmol)으로부터 시작하여, 0.550 g의 표제의 생성물을 황색 오일의 형태로 얻었다(수율 77,8%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C17H26N5O4 [M + H]+: 364.19, 측정된 값은 364.2이다.
화합물 P33: 4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메틸)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 1-(1-(3,4-디니트로벤질)피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진 (화합물 P32, 0.550 g, 1.51 mmol)로부터 시작하여, 8 ml 의 에탄올 및 2 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.120 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.450 g 의 표제의 생성물을 포함하는 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P34: 1'-(3,4-디니트로벤질)-1,4'-비피페리딘
상기 화합물은 화합물 P25에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤질 메탄설포네이트 (화합물 P7, 0.506 g, 1.83 mmol), 트리에틸아민 (0.511 ml, 3.66 mmol) 그리고 5 ml 의 건조 DCM 중의 1,4'-비피페리딘 (0.472 g, 2.75 mmol)로부터 시작하여, 0.550 g 의 표제의 생성물을 옅은 갈색 오일의 형태로 얻었다(수율 86.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C17H25N4O4 [M + H]+: 349.18, 측정된 값은 349.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO d-6) δ 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 11.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.75 (m, J = 11.7 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 9.3, 7.5 Hz, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.35 (m, J = 5.2 Hz, 2H) ppm.
화합물 P35: 4-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 1'-(3,4-디니트로벤질)-1,4'-비피페리딘 (화합물 P34, 0.100 g, 0.287 mmol)로부터 시작하여, 8 ml 의 에탄올 및 2 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.105 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.130 g 의 표제의 생성물을 포함하는 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P36: (3,4-디니트로페닐)(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P8에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3,4-디니트로벤조산 (1.48 g, 6.84 mmol) 및 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진 (2.45 g, 11.9 mmol)으로부터 시작하여, 0.895 g의 표제의 생성물을 결정화된 황색 오일 형태로 얻었다(수율 33.3%).
MS-ESI: 계산된 값은 C17H24N5O6 [M + H]+: 394.17, 측정된 값은 394.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.2, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.43 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.38 (m, 6H) ppm.
화합물 P37: (3,4-디아미노페닐)(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)-메탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)메탄온 (화합물 P36, 0.302 g, 0.768 mmol)로부터 시작하여, 5 ml 의 에탄올 및 5 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.200 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.294 g 의 표제의 생성물 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P38: 4-(2-(4-(3,4-디니트로벤질)피페라진-1-일)에틸)모르폴린
상기 화합물은 화합물 P9에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3,4-디니트로페닐)(4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)메탄온 (화합물 P36, 0.319 g, 0.811 mmol), 나트륨 수소화붕소 (0.066 g, 1.72 mmol) 그리고 10 ml 의 건조 THF 중의 삼불화붕소 에테르 (0.244 g, 1.72 mmol)로부터 시작하여 , 0.286 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 오일의 형태로 얻었다(수율 93.0%).
MS-ESI: 계산된 값은 C17H26N5O5 [M + H]+: 380.19, 측정된 값은 380.2이다.
화합물 P39: 4-(2-(4-(3,4-디니트로벤질)피페라진-1-일)에틸)모르폴린
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 4-(2-(4-(3,4-디니트로벤질)피페라진-1-일)에틸)-모르폴린 (화합물 P38, 0.360 g, 1.04 mmol)으로부터 시작하여, 5 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.070 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.303 g 의 표제의 생성물 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P40: 2-(4-(3,4-디니트로벤질)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
3,4-디니트로벤질 메탄설포네이트 (화합물 P7, 0.500 g, 1.81 mmol), 트리에틸아민 (0.378 ml, 2.72 mmol) 그리고 10 ml 의 건조 DCM 중의 N-N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (0.489 g, 2.72 mmol)로부터 시작하여, 0.570 g 의 표제의 생성물을 갈색 오일의 형태로 얻었다(수율 89.6%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C15H22N5O5 [M + H]+: 352.16, 측정된 값은 352.1이다.
화합물 P41: 2-(4-(3,4-디아미노벤질)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2-(4-(3,4-디니트로벤질)피페라진-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드 (화합물 P40, 0.570 g, 1.62 mmol)로부터 시작하여, 5 ml 의 에탄올 및 10 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.150 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.470 g의 표제의 생성물 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P42: 5-(모르폴린-4-일)-2-니트로아닐린
2-아미노-3-니트로-6-클로로피리딘 (1.50 g, 8.47 mmol) 플라스크에 탄산칼륨 (1.30 g, 9.32 mmol) 및 모르폴린 (10.5 ml, 119 mmol)을 첨가하였다. 이 반응은 아르곤 유동하에 130℃에서 하룻밤 동안 수행하였다. 이 반응 과정은 TLC (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 1/1)로 관찰하였다. 이 혼합물은 실온으로 냉각하였고 얼음물에 부었다. 침전된 황색 고체를 여과하고 건조하였다. 1.789 g 의 표제의 생성물을 얻었다(수율 94.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C1oH14N3O3 [M + H]+: 224.10, 측정된 값은 224.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.28 (dd, J = 16.0, 11.0 Hz, 5H) ppm.
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 155.18, 148.17, 127.05, 123.21, 105.07, 97.56, 65.65, 46.37 ppm.
화합물 P43: 4-(모르폴린-4-일)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-(모르폴린-4-일)-2-니트로아닐린 (화합물 P42, 0.300 g, 1.340 mmol)으로부터 시작하여, 30 ml 의 에탄올 및 30 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.060 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.150 g의 표제의 생성물을 갖는 짙은 갈색 고체로 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P44: 5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (1.50 g, 8.69 mmol), 탄산칼륨 (1.35 g, 9.74 mmol) 그리고 2 ml 의 DMF 중의 1-메틸피페라진 (2.61 g, 26.1 mmol)으로부터 시작하여, 2.021 g 의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 98.4%).
MS-ESI: 계산된 값은 C11H15N4O2 [M - H]-: 235.12, 측정된 값은 235.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.39 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 7H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.52 (tt, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 4H), 2.20 (d, J = 11.9 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 154.97, 148.30, 127.13, 122.90, 105.38, 97.50, 54.13, 46.13, 45.60 ppm.
화합물 P45: 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 (화합물 P44, 0.389 g, 1.68 mmol) 그리고 5 ml 의 에탄올 및 7 ml 의 에틸 아세테이트의 용액 중 활성 탄소 상에 0.090 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.124 g 의 표제의 생성물을 갖는 짙은 갈색 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P46: 5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (1.50 g, 8.69 mmol), 탄산칼륨 (1.32 g, 9.56 mmol) 그리고 2 ml 의 DMF 중의 1-에틸피페라진 (1.98 g, 17.3 mmol) 으로부터 시작하여, 2.021 g의 표제의 생성물을 황색의 고체 형태로 얻었다 (수율 92.9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H19N4O2 [M + H]+: 251.15, 측정된 값은 251.1이다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 9,6 Hz;2,1Hz 1H), 6.22 (d, J = 2,1Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 4,5Hz, 4,8Hz, 4H), 2,44 (dd, J = 4,5Hz, 4,8Hz, 4H) 2,35 (q, J = 7.2 Hz, 2H),1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
화합물 P47: 4-(4-에틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-니트로아닐린 (화합물 P46, 0.390 g, 1.56 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.085 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.100 g 의 표제의 생성물을 갖는 짙은 갈색 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P48: 5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0.800 g, 4.64 mmol), 탄산칼륨 (0.705 g, 5.10 mmol) 그리고 5 ml 의 DMF 중의 cis-2,6-디메틸피페라진 (1.620 g, 13.9 mmol) 으로부터 시작하여, 1.144 g 의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 98.6%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C12H19N4O2 [M + H]+: 251.15, 측정된 값은 251.1이다.
화합물 P49: 4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-니트로아닐린 (화합물 P48, 0.200 g, 0.799 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 및 5 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.045 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.193 g 의 표제의 생성물을 갖는 짙은 갈색 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P50: 5-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0.387 g, 2.20 mmol), 탄산칼륨 (0.304 g, 2.20 mmol) 그리고 2 ml 의 DMF 중의 1-(2-디에틸아미노에틸)피페라진 (0.500 g, 2.64 mmol)으로부터 시작하여, 0.199 g의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 28.1%).
MS-ESI: 계산된 값은 C16H28N5O2 [M - H]-: 322.22, 측정된 값은 322.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.38 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 6H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H).ppm.
화합물 P51: 4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}-2-니트로-아닐린 (화합물 P50, 0.199 g, 6.19 mmol) 그리고 15 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.040 g의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.180 g 의 표제의 생성물을 갖는 짙은 갈색 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P52: 2-[4-(3-아미노-4-니트로페닐)피페라진-1-일]-1-(모르폴린-4-일)-에탄온
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-클로로-2-니트로아닐린 (0.288 g, 1.64 mmol), 탄산칼륨 (0.249 g, 1.80 mmol) 그리고 1-(모르폴린-4-일)-2-(피페라진-1-일)에탄온 (1.008 g, 4.91 mmol)로부터 시작하여, 0.386 g의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다(수율 70.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C16H26N5O3 [M + H]+: 350.18, 측정된 값은 350.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.38 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 8H), 3.44 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.50 (s, 4H) ppm.
화합물 P53: 2-[4-(3,4-디아미노페닐)피페라진-1-일]-1-(모르폴린-4-일)-에탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2-[4-(3-아미노-4-니트로페닐)피페라진-1-일]-1-(모르폴린-4-일)에탄온 (화합물 P52, 0.250 g, 0.745 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.062 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.150 g 의 표제의 생성물을 짙은 갈색 고체의 형태로 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P54: 3-(모르폴린-4-일)-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-클로로-2-니트로아닐린 (1.50 g, 8.52 mmol), 탄산칼륨 (1.30 g, 9.37 mmol) 그리고 모르폴린 (10.4 g, 119 mmol)으로부터 시작하여, 1.778 g 의 표제의 생성물을 붉은 고체의 형태로 얻었다(수율 93.5%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C10H13N3O3Na [M + Na]+: 246.08, 측정된 값은 246.0이다.
화합물 P55: 3-(모르폴린-4-일)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-(모르폴린-4-일)-2-니트로아닐린 (화합물 P54, 0.421 g, 1.89 mmol) 그리고 5 ml 의 에탄올 및 5 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.090 g 의 10% 팔라듐 로부터 시작하여, 0.100 g 의 표제의 생성물을 갖는 짙은 갈색 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P56: 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-클로로-2-니트로아닐린 (1.50 g, 8.52 mmol), 탄산칼륨 (1.30 g, 9.37 mmol) 그리고 cis-2,6-디메틸피페라진 (2.98 g, 25.6 mmol)으로부터 시작하여, 1.007 g의 표제의 생성물을 짙은 갈색 고체의 형태로 얻었다(수율 47.2%).
MS-ESI: 계산된 값은 C12H19N4O2 [M + H]+: 251.15, 측정된 값은 251.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 - 6.45 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.50 (dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
화합물 P57: 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-2-니트로아닐린 (화합물 P56, 0.212 g, 0.842 mmol), 10 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.043 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.199 g 의 고체 표제 생성물을 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P58: 2-니트로-3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-클로로-2-니트로아닐린 (0.459 g, 2.61 mmol), 탄산칼륨 (0.368 g, 2.66 mmol) 그리고 1-이소프로필피페라진 (1.00 g, 0.741 mmol)으로부터 시작하여, 0.602 g의 표제의 생성물을 붉은 고체의 형태로 얻었다(수율 91.9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C13H21N4O2 [M + H]+: 265.16, 측정된 값은 265.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.85 (dd, J = 17.4, 12.8 Hz, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.47 (dd, 4H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
화합물 P59: 3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2-니트로-3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아닐린 (화합물 P58, 0.602 g, 2.57 mmol) 그리고 5 ml 의 에탄올 및 5 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.090 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.166 g 의 표제의 생성물을 갖는 짙은 갈색 고체를 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P60: 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-클로로-2-니트로아닐린 (1.50 g, 8.52 mmol), 탄산칼륨 (4.41 g, 31.9 mmol) 그리고 1,4'-비피페리딘 (4.50 g, 26.2 mmol)으로부터 시작하여, 1.007 g 의 표제의 생성물을 짙은 갈색 고체의 형태로 얻었다(수율 47.2%).
MS-ESI: 계산된 값은 C12H25N4O2 [M + H]+: 305.20, 측정된 값은 305.2이다.
화합물 P61: 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-니트로아닐린 (화합물 P60, 0.220 g, 0.723 mmol)으로부터 시작하고, 10 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.044 g 의 10% 팔라듐을 이용하여, 0.117 g 의 고체 표제 생성물을 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P62: 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진-1-일}-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P42에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-클로로-2-니트로아닐린 (0.342 g, 1.98 mmol), 탄산칼륨 (0.312 g, 2.26 mmol) 그리고 4-[2-(피페라진-1-일)에틸]-모르폴린 (0.502 g, 2.26 mmol)으로부터 시작하여, 0.350 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 고체의 형태로 얻었다(수율 50.5%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C16H24N5O4 [M + H]+: 350.18, 측정된 값은 350.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.10 (dd, 12H), 6.52 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.55 (dd, 4H), 2.85 (dd, 4H), 2.46 - 2.33 (m, 12H) ppm.
화합물 P63: 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진-1-일}벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진-1-일}-2-니트로아닐린 (화합물 P62, 0.200 g, 0.745 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.062 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.150 g 의 표제의 생성물을 짙은 갈색 고체의 형태로 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C16H26N5O2 [M + H]+: 320.20, 측정된 값은 320.2이다.
화합물 P64: 5-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-니트로아닐린
5-클로로-2-니트로아닐린 (0.128 g, 0.744 mmol), 피나콜 에스테르의 1-(2-모르폴리노-에틸)-1H-피라졸-4-보로닉산 (0.343 g, 1.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.086 g, 0.074 mmol) 을 아르곤 유동 하에 쉬렝크형(Shlenk-type) 플라스크에 넣었고 그 후 이 시스템을 탈기하였다. 아르곤 유동하에 20분 후 플라스크에 10.5 ml 의 탈기된 2-메톡시에틸 메틸 에테르 및 0.744 ml 의 탈기된 2M Na2CO3 용액을 적가하였다. 이 반응은 환류하에 수행하였다. 이 반응 과정은 TLC 분석 (시스템: 헵탄/에틸 아세테이트, 5/4)으로 관찰하였다. 에테르는 증발하였고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 이 여과물에 물을 첨가하였고 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물과 염수로 세척하였고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 갈색 오일을 얻었고 여과와 농축 후 실리카겔 (시스템: 디클로로메탄/메탄올, 9/1)상에 크로마토그래피로 정제하였다. 0.152 g 의 결정화된 오일을 얻었다(수율 64.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C15H20N5O3 [M + H]+: 318.16, 측정된 값은 318.2이다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (bs, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.56 - 3.53 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 2.43 - 2.40 (m, 4H).
화합물 P65: 4-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-{1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-니트로아닐린 (화합물 P66, 0.136 g, 0.429 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 및 2 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.032 g의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.168 g의 표제의 생성물을 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P66: 5-[5-(모르폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P64에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0.186 g, 1.08 mmol), 피나콜 에스테르의 5-(4-모르폴리닐메틸)티오펜-2-보로닉산 (0.510 g, 1.62 mmol) 그리고 1 ml 의 2M Na2CO3 용액을 첨가한 15 ml의 (2-메톡시)에틸메틸 에테르 용액 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.125 g, 0.074 mmol)으로부터 시작하여, 0.210 g의 표제의 생성물을 짙은 오렌지색 고체의 형태로 얻었다(수율 61.0%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C15H16N3O3S [M - H]-: 318.09, 측정된 값은 318.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H).
화합물 P67: 4-[5-(모르폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-[5-(모르폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]-2-니트로아닐린 (화합물 P66, 0.210 g, 0.658 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 및 4 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.050 g의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.190 g 의 표제의 생성물을 갈색 고체의 형태로 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P68: 3'-(모르폴린-4-일메틸)-4-니트로비페닐-3-아민
상기 화합물은 화합물 P64에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0.190 g, 1.10 mmol), 피나콜 에스테르의 3-(4-메틸모르폴리노)벤젠보론산 (0.511 g, 1.65 mmol) 그리고 1.1 ml의 2M Na2CO3 용액을 첨가한 15 ml 의 (2-메톡시)에틸메틸 에테르 용액 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.127 g, 0.110 mmol)으로부터 시작하여, 0.277 g 의 표제 생성물을 황색 오일 형태로 얻었다(수율 80.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C17H18N3O3 [M - H]-: 312.13 측정된 값은 312.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 4H).
화합물 P69: 3'-(모르폴린-4-일메틸)비페닐-3,4-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 3'-(모르폴린-4-일메틸)-4-니트로비페닐-3-아민 (화합물 P68, 0.185 g, 0.590 mmol) 그리고 7.5 ml 의 에탄올 용액 중 활성 탄소 상에 0.044 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여 0.167 g 의 표제의 생성물을 갈색 고체의 형태로 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용하였다.
화합물 P70: (3'-아미노-4'-니트로비페닐-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P64에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0.490 g, 2.84 mmol), 4-(모르폴리노카보닐)페닐보로닉산 (1.020 g, 4.26 mmol) 그리고 2.8 ml 의 2M Na2CO3 용액을 첨가한 40 ml 의 (2-메톡시)에틸메틸 에테르 용액 중 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.328 g, 0.284 mmol)으로부터 시작하여, 0.812 g의 표제의 생성물을 황색 오일의 형태로 얻었다(수율 87.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C17H16N3O4 [M - H]-: 326.11, 측정된 값은 326.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (bs, 2H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.34 (m, J = 115.9 Hz, 8H).
화합물 P71: (3',4'-디아미노비페닐-4-일)(모르폴린-4-일)메탄온
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. (3'-아미노-4'-니트로비페닐-4-일)(모르폴린-4-일)-메탄온 (화합물 P70), 0.200 g, 0.611 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 및 4 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.091 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여 0.182 g 의 표제의 생성물을 갈색 고체의 형태로 얻었고, 이것은 정제없이 뒤따르는 반응에 이용했다.
화합물 P72: 4'-(모르폴린-4-일메틸)-4-니트로비페닐-3-아민
상기 화합물은 화합물 P64에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0.164 g, 0.952 mmol), 피나콜 에스테르의 4-(4-모르폴리노메틸)페닐보로닉산 염화수화물 (0.500 g, 1.43 mmol) 그리고 2.37 ml의 2M Na2CO3 용액을 첨가한 15 ml 의 (2-메톡시)에틸메틸 에테르 용액 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.110 g, 0.095 mmol)으로부터 시작하여, 0.233 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 고체의 형태로 얻었다(수율 78.1%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C17H18N3O3 [M - H]-: 312.13, 측정된 값은 312.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (bs, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 4H).
화합물 P73: 4'-(모르폴린-4-일메틸)비페닐-3,4-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 4'-(모르폴린-4-일메틸)-4-니트로비페닐-3-아민 (화합물 P72), 0.233 g, 0.744 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 및 4 ml의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.056 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여, 0.210 g의 고체 표제 생성물을 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용했다.
화합물 P74: 4'-(모르폴린-4-일)-4-니트로비페닐-3-아민
상기 화합물은 화합물 P64에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0.200 g, 1.16 mmol), 피나콜 에스테르의 4-모르폴리노페닐보로닉산 (0.513 g, 1.74 mmol) 그리고 1.6 ml 의 2M Na2CO3 용액을 첨가한 16 ml 의 (2-메톡시)에틸메틸 에테르 용액 중 그리고 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.328 g, 0.284 mmol)으로부터 시작하여, 0.232 g의 표제의 생성물을 갈색 고체의 형태로 얻었다(수율 66.9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C16H16N3O3 [M - H]-: 298.12, 측정된 값은 298.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42 (bs, 2H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.23 - 3.17 (m, 4H).
화합물 P75: 4'-(모르폴린-4-일)비페닐-3,4-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 4'-(모르폴린-4-일)-4-니트로비페닐-3-아민 (화합물 P74, 0.232 g, 0.775 mmol) 그리고 10 ml 의 에탄올 및 2 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.058 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여 0.210 g 의 표제의 생성물을 갈색 고체의 형태로 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용했다.
화합물 P76: 5-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-니트로아닐린
상기 화합물은 화합물 P64에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-클로로-2-니트로아닐린 (0,200 g, 1,16 mmol), 피나콜 에스테르의 2-(모르폴리노)피리딘-5-일보로닉산 (0.525 g, 1.74 mmol) 그리고 1.2 ml 의 2M Na2CO3 용액을 첨가한 16 ml 의 (2-메톡시)에틸메틸 에테르 용액 중 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.134 g, 0.116 mmol)으로부터 시작하여, 0.118 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 고체의 형태로 얻었다(수율 33.9%).
MS-ESI: 계산된 값은 C15H15N4O3 [M - H]-: 299.11, 측정된 값은 299.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (bs, 2H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 4H).
화합물 P77: 4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]벤젠-1,2-디아민
상기 화합물은 화합물 P10에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-2-니트로아닐린 (화합물 P76, 0.115 g, 0.383 mmol) 그리고 13 ml 의 에탄올 및 8 ml 의 에틸 아세테이트 용액 중 활성 탄소 상에 0.029 g 의 10% 팔라듐으로부터 시작하여 0.104 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 얻었고, 이것은 정제 없이 뒤따르는 반응에 이용했다.
실시예
본 발명의 화합물
실시예 1: 4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)메틸)모르폴린
아르곤 분위기하에 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.159 g, 0.58 mmol) 용액을 포함하는 플라스크에 EDCI (0.121 g, 0.63 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.086 g, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (100 μl, 0.69 mmol) 을 첨가하였다. 30분 후 4-(3,4-디아미노벤질)모르폴린 (화합물 P10, 0.131 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 이 반응은 상온에서 20시간 동안 수행하였다. 용매를 감압하에 증발시켰고, 남은 갈색 오일에 7.1 ml 의 아세트산을 첨가하였다. 순환 반응은 끓는 온도에서 2시간 동안 수행하였다. 이 반응 과정은 TLC (시스템: 아세톤/톨루엔, 4/1)으로 관찰하였다. 반응 완료 후 아세트산을 증발시켰다. 잔류물은 클로로포름으로 용해하였고 포화 나트륨 탄산수소염 용액으로 세척하였다. 수상은 클로로포름으로 두차례 추출하였다. 결합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 생성물은 실리카겔 컬럼 (시스템: 클로로포름/메탄올. 99/1)상에 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피 후 화합물은 톨루엔으로 결정화하였다. 0.145 g의 표제의 생성물을 크림색 결정의 형태로 얻었다(수율 56.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C25H30N5O3 [M+H]+: 448.23, 측정된 값은 448.2이고, 계산된 값은 C25H29N5O3Na [M + Na]+: 470.23, 측정된 값은 470.2이고, 계산된 값은 C25H28N5O3 [M-H]-: 446,22, 측정된 값은 446,2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40 (bs, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.22 (m, 3H), 3.64 (m, 10H), 3.50 (s, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.39 (m, 4H) ppm.
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 160.7, 142.9, 132.5, 124.0, 106.2, 103.3, 97.9, 66.9, 63.6, 55.1, 53.6, 35.2 ppm.
실시예 2: (2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)(모르폴리노)메탄온
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5 ml DMF 중의 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.100 g, 0.362 mmol), EDCI (0.077 g, 0.402 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.054 g, 0.402 mmol), (3,4-디아미노페닐)(모르폴린-4-일)-메탄온 (화합물 P11, 0.089 g, 0.402 mmol)으로부터 시작하고, 8 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.071 g 의 표제의 생성물을 크림색 고체의 형태로 얻었다 (수율 42.5%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C25H26N5O4 [M - H]-: 460.20, 측정된 값은 460.2이다.
실시예 3: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-카르복시아미드
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.100 g, 0.362 mmol), EDCI (0.077 g, 0.402 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.054 g, 0.402 mmol), 3,4-디아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-벤즈아미드 (화합물 P13, 0.094 g, 0.402 mmol)로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.085 g 의 표제의 생성물을 황색 고체의 형태로 얻었다 (수율 49.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C26H28N5O4 [M - H]-: 474.21, 측정된 값은 474.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 12.87 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 0,5H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 0,5H), 8.15 (s, 0,5H), 7.94 (s, 0,5H), 7.69 (dd, J = 24.0, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 0,5H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 0,5H), 6.65 (s, 1H), 6.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.37 (dd, J = 11.7, 10.1 Hz, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (tt, J = 3.6, 1.8 Hz, 4H) ppm.
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 166.56, 160.83, 149.90, 149.35, 146.18, 144.70, 143.69, 143.57, 136.90, 134.47, 129.27, 128.56, 122.43, 121.22, 118.32, 118.08, 111.53, 111.02, 106.83, 103.23, 103.17, 98.30, 66.70, 55.47, 46.26, 46.19, 35.11, 32.98, 26.76, 26.71 ppm.
실시예 4: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-N-(3-모르폴리노-프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-카르복시아미드
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.150 g, 0.543 mmol), EDCI (0.116 g, 0.603 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.081 g, 0.603 mmol), 3,4-디아미노-N-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-벤즈아미드 (화합물 P15, 0.159 g, 0.603 mmol)로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.052 g 의 표제의 생성물을 크림색 고체 형태로 얻었다 (수율 19.0%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C27H31N6O4 [M - H]-: 503.24, 측정된 값은 503.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 - 7.29 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.36 - 6.05 (m, 3H), 3.92 - 3.22 (m, 12H), 3.11 - 2.73 (m, 4H), 2.49 (m, 6H) ppm.
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.36, 160.73, 142.88, 128,82, 106.36, 103.58, 97.93, 66.30, 55.12, 53.18, 45.78, 35.97, 35.25, 29.66 ppm.
실시예 5: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-에틸-피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 6 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.224 g, 0.811 mmol), EDCI (0.173 g, 0.900 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.122 g, 0.900 mmol), 3,4-디아미노-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-벤즈아미드 (화합물 P18, 0.190 g, 0.811 mmol)로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.044 g 의 표제의 생성물을 백색 결정 형태로 얻었다 (수율 11.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C27H33N6O2 [M - H]-: 473.27, 측정된 값은 473.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.29 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (d, J = 43.7 Hz, 6H), 2.46 (dd, J = 33.2, 25.8 Hz, 10H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 6: (2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 4 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.206 g, 0.744 mmol), EDCI (0.132 g, 0.688 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.093 g, 0.688 mmol), 4-(3,4-디아미노벤질)모르폴린 (화합물 P19, 0.154 g, 0.620 mmol)으로부터 시작하고 6 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.075 g 의 표제의 생성물을 백색 고체 형태로 얻었다 (수율 24.8%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C27H33N6O3 [M + H]+: 489.26, 측정된 값은 489.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.37 - 6.20 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.51 (s, 2H), 3.04 - 2.79 (m, 4H), 2.57 - 2.30 (m, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
실시예 7: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.119 g, 0.431 mmol), EDCI (0.087 g, 0.454 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.031 g, 0.227 mmol), 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P22, 0.100 g, 0.454 mmol)으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.030 g 의 표제의 생성물을 무정형의 황색 분말 형태로 얻었다 (수율 14,4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C26H31N6O2 [M - H]-: 459.25, 측정된 값은 459.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40 (bs, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.26 (m, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.45 (m, 8H), 2.22 (s, 3H) ppm.
13C NMR (175 MHz, CDCl3): δ 160.7, 146.7, 142.9, 132.0, 124.2, 106.3, 103.3, 98.0, 63.0, 55.1, 54.8, 52.4, 45.8, 35.4 ppm.
실시예 8: (2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.100 g, 0.362 mmol), EDCI (0.077 g, 0.402 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.054 g, 0.402 mmol), (3,4-디아미노페닐)(4-메틸피페라진-1-일)-메탄온 (화합물 P23, 0.094 g, 0.402 mmol)으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.090 g 의 표제의 생성물을 크림색 고체 형태로 얻었다 (수율 52.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C26H29N6O3 [M - H]-: 473.23, 측정된 값은 473.2이다.
실시예 9: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 5 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.170 g, 0.615 mmol), EDCI (0.130 g, 0.677 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.091 g, 0.677 mmol), 4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-메틸}벤젠-1,2-디아민 (화합물 P26, 0.159 g, 0.677 mmol)으로부터 시작하고 6 ml 의 아세트산을 이용하여, 0,135 g 의 표제의 생성물을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다 (수율 46.2%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25-13.05 (bs, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, 8.3, 1H), 7.52-7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J=7.5 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.6 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (J=8.02 Hz, 1H), 6.64 (bs, 1H), 6.47-6.37 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.02-2.82 (m, 6H), 2.07 (t, J=11.4 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H) ppm.
실시예 10: (2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5-일)((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메탄온
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 6 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.308 g, 1.12 mmol), EDCI (0.198 g, 1.03 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.140 g, 1.03 mmol), (3,4-디아미노페닐)[(3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일]-메탄온 (화합물 P27, 0.231 g, 0.930 mmol) 으로부터 시작하고 8 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.120 g 의 표제의 생성물을 크림색 고체 형태로 얻었다 (수율 26.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C27H31N6O3 [M - H]-: 487.25, 측정된 값은 487.2이다.
실시예 11: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 4 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.213 g, 0.771 mmol), EDCI (0.163 g, 0.848 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.115 g, 0.848 mmol), 4-(피페리딘-1-일메틸)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P30, 0.190 g, 0.925 mmol)으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.045 g 의 표제의 생성물을 무정형 베이지색 분말 형태로 얻었다 (수율 13.1%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C26H32N5O2 [M + H]+: 446.26, 측정된 값은 446.2이고, 계산된 값은 C26H31N5O2Na [M + Na]+: 468.25, 측정된 값은 468.2이고, 계산된 값은 C26H30N5O2 [M-H]-: 444.24, 측정된 값은 444.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.46 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.72 (m, 3H), 3.65 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.38 (m, 2H) ppm.
실시예 12: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-(4-메틸-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.341 g, 1.24 mmol), EDCI (0.261 g, 1.36 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.184 g, 1.36 mmol), 4-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-메틸)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P33, 0.450 g, 1.48 mmol) 으로부터 시작하고 4 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.210 g 의 표제의 생성물을 무정형 황색 분말 형태로 얻었다 (수율 31.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C31H42N7O2 [M + H]+: 544.34, 측정된 값은 544.2이고, 계산된 값은 C31H40N7O2 [M - H]-: 542.32, 측정된 값은 542.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43 (bs, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.78 (bs, 1H), 6.24 (m, 3H), 3.66 (s, 6H), 3.48 (bs, 2H), 3.04-2.70 (m, 6H), 2.66-2.31 (m, 9H), 2.88-2.18 (m, 5H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H) ppm.
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 160.7, 142.9, 128.9, 128.2, 125.2, 124.2, 106.4, 103.3, 98.1, 63.2, 61.7, 55.3, 55.1, 52.9, 48.8, 45.8, 44.86, 35.4, 27.9 ppm.
실시예 13: 5(6)-([1,4'-비피페리딘]-1'-일메틸)-2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 4 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.149 g, 0.541 mmol), EDCI (0.096 g, 0.500 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.068 g, 0.500 mmol), 4-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P35, 0.130 g, 0.451 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.069 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 머랭 형태로 얻었다 (수율 43.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C31H39N6O2 [M - H]-: 527.31, 측정된 값은 527.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 6H), 7.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.78 (s, 3H), 6.26 (s, 10H), 3.67 (s, 24H), 3.49 (s, 6H), 2.90 (s, 23H), 2.51 (s, 15H), 2.30 (s, 4H), 1.88 (s, 7H), 1.70 (s, 8H), 1.58 (s, 24H), 1.40 (s, 8H) ppm.
실시예 14: 4-(2-(4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)메틸)피페라진-1-일)에틸)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 10 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.262 g, 0.950 mmol), EDCI (0.200 g, 1.040 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.141 g, 1.04 mmol), 4-((4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)-메틸)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P39, 0.303 g, 0.950 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.159 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다 (수율 29.9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C31H39N7O3 [M - H]-: 558.32, 측정된 값은 558.3이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.52 - 6.28 (m, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 6H), 3.58 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 14H), 2.94 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.46 (s, 2H) ppm.
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 160.82, 143.28, 126.60, 124.38, 119.29, 110.40, 106.83, 98.29, 66.50, 55.61, 55.47, 55.03, 53.98
실시예 15: 2-(4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조-[d]이미다졸-5(6)-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 6 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.481 g, 1.74 mmol), EDCI (0.334 g, 1.74 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.196 g, 1.45 mmol), 2-(4-(3,4-디아미노벤질)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (화합물 P41, 0.423 g, 1.45 mmol)로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.038 g 의 표제의 생성물을 크림색 분말 형태로 얻었다 (수율 4,9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C29H37N7O3 [M - H]-: 530.28, 측정된 값은 530.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.83 (m, 1H), 6.52-6.40 (m, 2H), 6.36 -6.28 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 3H), 3.02-2.72 (m, 7H), 2.71-2.12 (m, 8H) ppm.
실시예 16: 4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 10 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.150 g, 0.543 mmol), EDCI (0.115 g, 0.600 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.081 g, 0.600 mmol), 4-(모르폴린-4-일)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P43, 0.116 g, 0.600 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0,050 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 머랭 형태로 얻었다 (수율 21.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C24H28N5O3 [M + H]+: 434.22, 측정된 값은 434.2이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.66 (s, 6H), 3.02 (s, 4H), 2.77 (s, 4H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.74, 160.79, 148.95, 142.77, 114.84, 106.37, 103.52, 97.97, 66.88, 55.17, 50.58, 35.24, 27.45 ppm.
실시예 17: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.150 g, 0.543 mmol), EDCI (0.116 g, 0.603 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.081 g, 0.603 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P45, 0.124 g, 0.603 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.100 g 의 표제의 생성물을 얻었다 (수율 41.2%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C25H31N6O2 [M + H]+: 447.25, 측정된 값은 447.3이다.
실시예 18: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-에틸-피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 1 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.100 g, 0.362 mmol), EDCI (0.077 g, 0.402 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.054 g, 0.402 mmol), 4-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]벤젠-1,2-디아민 (화합물 P47, 0.089 g, 0.402 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.108 g 의 표제의 생성물을 얻었다 (수율 64.8%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C26H33N6O2 [M + H]+: 461.26, 측정된 값은 461.2이다.
실시예 19: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-에틸-피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.218 g, 0.789 mmol), EDCI (0.168 g, 0.876 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.118 g, 0.876 mmol), 4-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P49, 0.193 g, 0.876 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.145 g 의 표제의 생성물을 백색 분말 형태로 얻었다 (수율 39.9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C26H31N6O2 [M + H]+: 459.25, 측정된 값은 459.2이다.
실시예 20: 2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조-[d]이미다졸-5(6)-일)피페라진-1-일)-N,N-디에틸에탄아민
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 10 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.171 g, 0.618 mmol), EDCI (0.130 g, 0.679 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.092 g, 0.679 mmol), 4-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]피페라진-1-일}-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P51, 0.180 g, 0.618 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.150 g 의 표제의 생성물을 오렌지색 오일 형태로 얻었다 (수율 45.6%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C30H41N7O2 [M + H]+: 532.34, 측정된 값은 532.3이다.
실시예 21: 2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조-[d]이미다졸-5(6)-일)피페라진-1-일)-1-모르폴리노에탄온
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 10 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.157 g, 0.570 mmol), EDCI (0.120 g, 0.627 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.084 g, 0.627 mmol), 4-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진-1-일}-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P53, 0.182 g, 0.579 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.070 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다 (수율 21.9%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C30H38N7O4 [M + H]+: 560.29, 측정된 값은 560.3이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.28 (t, J = 13.0 Hz, 4H), 3.72 - 3.57 (m, 16H), 3.21 (s, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (s, 4H) ppm.
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.15, 160.82, 148.4, 143.01, 106.43, 98.09, 77.25, 77.00, 76.74, 66.89, 60.9, 55.23, 55.19, 53.25, 50.49, 46.09, 42.23, 35.46 ppm.
실시예 22: 4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-4(7)-일)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.100 g, 0.362 mmol), EDCI (0.077 g, 0.402 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.054 g, 0.402 mmol), 3-(모르폴린-4-일)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P55, 0.078 g, 0.402 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.148 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다 (수율 94.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C24H27N5O3 [M - H]-: 432.20, 측정된 값은 432.1이다.
실시예 23: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-4(7)-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.100 g, 0.362 mmol), EDCI (0.077 g, 0.402 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.054 g, 0.402 mmol), 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P57, 0.078 g, 0.402 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.148 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다 (수율 94.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C24H27N5O3 [M - H]-: 432.20, 측정된 값은 432.1이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 0,5H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 0,5H), 7.39 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 0,5H), 7.33 - 7.27 (m, 0,5H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.33 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.48 (br, 2H), 3.01 - 2.90 (m, J = 13.8, 6.5 Hz, 4H), 2.83 (dd, J = 11.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm.
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 160.82, 143.72, 143.31, 141.12, 136.11, 135.24, 128.13, 126.20, 124.21, 123.39, 119.21, 110.59, 107.06, 106.84, 104.80, 102.97, 98.29, 55.48, 52.38, 51.18, 49.04, 35.27, 26.86, 21.53, 16.32.
실시예 24: 2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-4(7)-(4-이소-프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.178 g, 0.644 mmol), EDCI (0.136 g, 0.708 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.096 g, 0.708 mmol), 3-[4-(프로판-2-일)피페리딘-1-일]벤젠-1,2-디아민 (화합물 P59, 0.166 g, 0.708 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.124 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다 (수율 40.6%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C27H33N6O2 [M - H]-: 473.27, 측정된 값은 473.3이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 0,5H), 7.63 (d, J = 5.7 Hz, 0,5H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (br, 2H), 6.81 - 6.78 (br, 2H), 6.54 (br, 2H), 6.24 (br, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.53 (s,4H), 2.82 (s, 1H), 1.12 (s, 1H) ppm.
실시예 25: 4(7)-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.080 g, 0.289 mmol), EDCI (0.061 g, 0.321 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.043 g, 0.321 mmol), 3-(1,4'-비피페리딘-1'-일)벤젠-1,2-디아민 (화합물 P61, 0.088 g, 0.321 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.062 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다 (수율 41.8%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C30H38N6O2 [M - H]-: 513.29, 측정된 값은 513.3이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 4H), 3.70 (d, J = 26.5 Hz, 9H), 2.90 (t, J = 45.3 Hz, 7H), 2.60 (s, 9H), 1.85 (s, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 8H), 1.41 (s, 3H) ppm.
실시예 26: 4-(2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4(7)-일)피페라진-1-일)에틸)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 2 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.100 g, 0.362 mmol), EDCI (0.077 g, 0.402 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.054 g, 0.402 mmol), 3-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페라진-1-일}-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P63, 0.123 g, 0.402 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.054 g 의 표제의 생성물을 황색 고체 형태로 얻었다 (수율 27.3%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C30H39N7O3 [M - H]-: 544.30, 측정된 값은 544.3이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.52 - 6.28 (m, 3H), 3.79 - 3.65 (m, 6H), 3.58 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 14H), 2.94 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.46 (s, 2H) ppm.
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 160.82, 143.28, 126.60, 124.38, 119.29, 110.40, 106.83, 98.29, 66.50, 55.61, 55.47, 55.03, 53.98, 53.43 ppm.
실시예 27: 4-(2-(3-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 6 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.147 g, 0.531 mmol), EDCI (0.113 g, 0.589 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.080 g, 0.589 mmol), 4-[5-(모르폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P65, 0.168 g, 0.584 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.072 g 의 표제의 생성물을 크림색 고체 형태로 얻었다 (수율 29.5%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C29H32N7O3 [M - H]-: 526.25, 측정된 값은 526.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (bs, 1H), 12.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.76, 7.53 (2 x s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 3.03 - 2.89 (m, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 4H) ppm.
실시예 28: 4-((5(3)-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)티오펜-2-일)메틸)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 7 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.163 g, 0.591 mmol), EDCI (0.126 g, 0.657 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.089 g, 0.657 mmol), 4-[5-(모르폴린-4-일메틸)티오펜-2-일]-벤젠-1,2-디아민 (화합물 P67, 0.190 g, 0.657 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.016 g 의 표제의 생성물을 크림색 고체 형태로 얻었다 (수율 5.1%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C29H30N5O3S [M - H]-: 528.20, 측정된 값은 528.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.06 (bs, 1H), 12.71 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 6.65 (bs, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.01 - 2.90 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H) ppm.
실시예 29: 4-(3-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조-[d]이미다졸-5(6)-일)벤질)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 6 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.147 g, 0.531 mmol), EDCI (0.113 g, 0.589 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.080 g, 0.589 mmol), 3'-(모르폴린-4-일메틸)비페닐-3,4-디아민 (화합물 P69, 0.167 g, 0.589 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.059 g 의 표제의 생성물을 크림색 고체 형태로 얻었다 (수율 21.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C31H32N5O3 [M - H]-: 522.25, 측정된 값은 522.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (bs, 1H), 12.71 (bs, 1H), 7.96, 7.69 (2 x d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 4H) ppm.
실시예 30: (4-(2-(5(3)3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조-[d]이미다졸-5(6)-일)페닐)(모르폴리노)메탄온
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 9 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.217 g, 0.871 mmol), EDCI (0.167 g, 0.871 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.118 g, 0.871 mmol), (3',4'-디아미노비페닐-4-일)(모르폴린-4-일)-메탄온 (화합물 P71, 0.260 g, 0.871 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.069 g 의 표제의 생성물을 얻었다 (수율 16.4%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C31H30N5O4 [M - H]-: 536.23, 측정된 값은 536.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (bs, 1H), 12.77 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.68 - 3.48 (m, 8H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H) ppm.
실시예 31: (4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)페닐)(모르폴리노)메탄온
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 8 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.185 g, 0.671 mmol), EDCI (0.143 g, 0.745 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.101 g, 0.745 mmol), 4'-(모르폴린-4-일메틸)비페닐-3,4-디아민 (화합물 P73, 0.211 g, 0.745 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.154 g 의 표제의 생성물을 백색 분말 형태로 얻었다 (수율 43.7%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C31H32N5O4 [M - H]-: 536.23, 측정된 값은 536.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (bs, 1H), 12.72 (bs, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.35 - 6.30 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.61 - 3.56 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 4H) ppm.
실시예 32: 4-(4-(2-(3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)페닐)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 8 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.193 g, 0.776 mmol), EDCI (0.149 g, 0.776 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.105 g, 0.776 mmol), 4'-(모르폴린-4-일)비페닐-3,4-디아민 (화합물 P75, 0.209 g, 0.776 mmol) 으로부터 시작하고 5 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.069 g 의 표제의 생성물을 얻었다 (수율 17.1%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C30H30N5O3 [M - H]-: 508.2, 측정된 값은 508.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 12.65 (bs, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.45 - 7.37 (m, J = 10.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.36 - 6.30 (m, J = 2.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.18- 3.12 (m, J = 9.6 Hz, 4H), 3.03 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H).
실시예 33: 4-(5(3)-(2-(3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조-[d]이미다졸-5(6)-일)피리딘-2-일)모르폴린
상기 화합물은 실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방법으로 얻었다. 10 ml 의 DMF 중 5(3)-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-1H-피라졸-3(5)-카복실산 (화합물 P5, 0.097 g, 0.350 mmol), EDCI (0.074 g, 0.388 mmol), 히드록시-벤조트리아졸 (0.052 g, 0.388 mmol), 4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]벤젠-1,2-디아민 (화합물 P77, 0.104 g, 0.385 mmol) 으로부터 시작하고 4 ml 의 아세트산을 이용하여, 0.146 g 의 표제의 생성물을 얻었다 (수율 81.8%).
MS-ESI: (m/z) 계산된 값은 C29H29N6O3 [M - H]-: 509.23, 측정된 값은 509.2이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (ds, 1H), 12.71 - 12.64 (m, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.92-7.79 (m, 2H), 7.66-7.37 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (ds, 1H), 6.43 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 3.74 - 3.70 (m, J = 2.6 Hz, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H).
본 발명의 화합물의 생물학적 활성
생체 외(
in vitro)
에서
FGFR1
,
FGFR2
,
FGFR3
및
KDR
키나아제의 억제
본 발명의 화합물의 효과는 하기 기재된 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 KDR 키나아제 어세이의 억제를 사용하여 분석되었다.
100% DMSO 중에 상기 화합물을 용해시켰고, 수득된 용액을 반응 버퍼 (50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.25 mM EGTA, 0.1 mM Na3VO4, 0,01% Triton X-100, 2.5 mM DTT) 중에 순차로 희석하였다. 재조합체 FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 KDR 키나아제(Carna Biosciences)를 희석하여 희석 버퍼(50 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT)중에 최종 농도가 0.1 ng/μl이 되었다. 5 μL 의 상기 화합물의 제조된 용액은 5 μL 의 선택된 키나아제 용액과 함께 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 400 rpm에서 오비탈 쉐이킹(orbital shaking)과 함께 플레이트 쉐이커 서모스탯(thermostat) 내에서 10분 동안 25℃에서 배양하였다. 음성 대조군 웰에 화합물 및 키나아제를 제외한 모든 시약을 첨가한 반면, 양성 대조군 웰에 - 테스트된 화합물을 제외한 모든 시약을 첨가하였다. 상기 반응은 5x 농축된 반응 버퍼 (50 mM Tris pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.25 mM EGTA, 0.1 mM Na3VO4, 0.01% Triton X-100, 2.5 mM DTT), 물, 50 μM ATP, 16.67 μM IGF-1Rtide 펩티드 (Millpore)로 이루어진 15 μL의 용액을 첨가함으로써 개시되었다. 그 후, 상기 플레이트를 400 rpm에서 오비탈 쉐이킹과 함께 플레이트 쉐이커 서모스탯 내에서 1시간 동안 25℃에서 배양하였다. 효소 반응에서 수득한 ADP의 탐지는 ADP-Glo Kinase Assay (Promega)를 이용하여 수행하였다. 25 μL 의 ADP-Glo 시약을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였고 상기 플레이트를 400 rpm에서 오비탈 쉐이킹과 함께 플레이트 쉐이커 서모스탯 내에서 40분 동안 25℃에서 배양하였다. 그 후 50 μL 의 키나아제 탐지 시약을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였고 상기 플레이트를 400 rpm에서 오비탈 쉐이킹과 함께 플레이트 쉐이커 서모스탯 내에서 30분 동안 25℃에서 배양하였다. 최종적으로 발광(luminescence) 강도를 Victor Light luminometer (Perkin Elmer, Inc.)를 이용하여 측정하였다. IC50 값은 화합물들의 상이한 농도를 포함하는 웰 및 대조군 웰의 발광 강도에 근거하여 결정되었다. IC50 값은 Graph Pad software (ver. 5.03)에서 비선형 회귀 분석 모델에서 각각의 점에 곡선을 맞춤으로서 계산되었다. 각각의 화합물은 2개의 96-웰 플레이트 상에서 적어도 3개의 대조군 웰로 적어도 6번 (6개의 웰에서) 분석하였다.
본 발명의 선택된 화합물의 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 KDR 억제의 평균 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | FGFR1 IC50 [nM] | FGFR2 IC50 [nM] | FGFR3 IC50 [nM] | KDR IC50 [nM] |
| 실시예 18 | 4.72 | 2.05 | 8.65 | 81.57 |
| 실시예 2 | 7.80 | 2.19 | 25.30 | 114.40 |
| 실시예 8 | 9.65 | 2.13 | 22.25 | 79.28 |
| 실시예 14 | 16.00 | 1.63 | 33.09 | 124.90 |
| 실시예 21 | 3.52 | 0.95 | 10.47 | 44.00 |
| 실시예 27 | 6.54 | 1.26 | 17.75 | 88.14 |
| 실시예 4 | 11.32 | 2.18 | 29.78 | 82.94 |
| 실시예 3 | 11.30 | 1.07 | 40.50 | 70,37 |
상기 결과는 본 발명의 대표 화합물이 혈관내피증식인자 수용체 VEGFR (KDR) 억제와 비교하여 FGFR 키나아제 억제, 특히 FGFR1에 대한 높은 선택성이 있음을 나타낸다.
생체 외에서 세포
증식에 대한 상기 화합물의
영향 분석
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 적합한 생체 외 모델로 분석하였다. 세포주는 화합물들이 약제로서 유효할 수 있는 종양성 장애(neoplastic disorder)를 최적으로 반영하도록 선택되었다. FGFR-의존형 세포주는 예를 들면, FGFR2 증폭을 갖는 SNU-16 위암 세포주, FGFR3 변이 [S249]를 갖는 UM-UC-14 신우(renal pelvis) 세포주, FGFR2 변이 N549K를 갖는 AN3CA 자궁내막암 세포주 및 인간 FGFR1가 발현되는 Ba/F3 TEL-FGFR1 뮤린 pro-B 세포에서 선택되었다. 세포 증식에 대한 화합물의 영향 분석은 ATPlite 테스트 (Promega)를 이용하여 결정되었다. 이 테스트는 세포에서 정량적 ATP 탐지에 근거하였고, 이것은 세포 대사 및 생존력을 증명하였다.
상기 세포들은 억제제 없이 배지에서 96-웰 플레이트 상에 뿌려졌다. 24시간 후, 그 세포들은 화합물의 증가된 농도로 처리되었다. 그 후, 화합물로 항온처리 하고 72 시간 후에, ATPlite 테스트가 제조자의 프로토콜에 따라 수행되었다. 최종적으로, 각각의 웰에서 발광 강도를 Victor Light luminometer (Perkin Elmer, Inc.)를 이용하여 측정하였다. 발광 값은 ATPlite 테스트 중의 상기 웰에서 ATP 양에 의존하는 비율이다. IC50 값은 화합물들의 상이한 농도를 포함하는 웰 및 대조군 웰의 발광 강도에 근거하여 결정되었다. IC50 값은 Graph Pad software (ver. 5.03)에서 비선형 회귀 분석 모델에서 각각의 점에 곡선을 맞춤으로서 계산되었다.
본 발명의 선택된 화합물의 SNU-15, UM-UC-14, AN3CA 및 Ba/F3 TEL-FGFR1 세포주 억제의 증식결과는 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | SNU-16 IC50 [nM] |
UM-UC-14 IC50 [nM] |
AN3CA IC50 [nM] |
Ba/F3 TEL-FGFR1 IC50 [nM] |
| 실시예 18 | 212 | 216 | 863 | 207 |
| 실시예 2 | 131 | 281 | 1982 | 1031 |
| 실시예 8 | 196 | 646 | 1268 | 4256 |
| 실시예 14 | 330 | 324 | 658 | 411 |
| 실시예 21 | 59 | 197 | 818 | 1100 |
| 실시예 27 | 272 | 758 | 1945 | 955 |
| 실시예 4 | 903 | 4262 | 2814 | >2500 |
| 실시예 3 | 981 | 1572 | 2333 | 2407 |
FGFR2
단백질 인산화의
웨스턴
블롯
분석
세포에서 FGFR2 키나아제의 인산화 수준은 그것의 활성에 달려있다 - 억제제(분석된 화합물)로 인한 FGFR2 키나아제의 억제는 FGFR2 인산화의 감소를 유발하고, 이것은 웨스턴 블롯 어세이에서 anti-pFGFR (Tyr653/654) 항체로 면역탐지된 밴드의 감소로서 관찰되었다. FGFR2 키나아제의 억제는 FGFR 단백질의 총량을 방해하지 않아야 한다 - FGFR2의 면역탐지에 근거함.
FGFR2 단백질의 인산화는 FGFR2 증폭이 잠복하는(harboring) SNU-16 위암 세포주 모델에서 평가되었다. 이 세포주는 FGFR2 키나아제 억제제의 생물학적 활성을 연구하기 위해 수용된 모델이다 (K. Kunii et al., Cancer Res 2008;68:2340-2348).
상기 세포들은 억제제 없이 배지에서 0.5x106/mL의 밀도로 6-웰 플레이트 내로 뿌려졌다. 24시간 후, 세포들은 4 및 40 nM의 최종 농도에서 1시간 동안 화합물로 처리되었다. 그 후, 세포들은 프로테아제 억제제 (Halt Protease Inhibitor Cocktail, Thermo) 및 포스파타아제 억제제(PhosSTOP, Roche)를 함유하는 RIPA 버퍼 (Sigma-Aldrich)로 용해되었다. 세포 용해물 중의 단백질 농도는 제조자의 지시에 따라 BCA 어세이 (Pierce)로 측정되었다. 세포 용해물은 Mini Protean III 시스템 (BioRad)에서 100 V 에서 2 시간 내내 SDS-PAGE로 분리되었다. 전기영동적으로-분획된 단백질은 그 후, Mini Protean III 시스템에서 100 V에서 1시간 내내 니트로셀룰로오스 멤브레인 상에서 전기이동되었다. 선택된 단백질의 웨스턴 블롯 분석은 항체 제조자의 지시에 따라 수행되었다. 이러한 분석에서 하기의 1차 항체가 사용되었다; anti-pFGFR (Tyr653/654), anti-FGFR2 (Cell Signaling Technology). 멤브레인 상에 고정화된 1차 항체들을 탐지하기 위해, 2차 홀스래디쉬 퍼옥시다아제-콘쥬게이티드 항체(secondary horseradish peroxidase-conjugated antibodies)를 사용하였다 (Sigma-Aldrich). 고정화된 단백질은 LumiLight substrate (Roche)로 시각화되었고, 그 후 현상된 Light Film BioMax (Kodak)에 노출되었다.
4 및 40 nM에서 1시간 동안 본 발명의 선택된 화합물로 처리된 SNU-16 세포 중의 FGFR2 인산화 테스트의 결과를 도 1에 나타내었고, 여기서 하기 약어가 사용되었다; C - 대조군; 21 - 실시예 21 의 화합물; 20 - 실시예 20 의 화합물; 19 - 실시예 19의 화합물.
Claims (23)
- 하기 일반식 (I)로 나타내는 화합물 및 이의 산 부가 염:
여기서
피라졸 및 벤조이미다졸 고리에 붙은 것으로 나타나는 수소 원자들은 상기 피라졸 또는 벤조이미다졸 고리의 질소 원자 중 하나에 각각 붙고;
R1 은 -X-Q-P를 나타내고, 여기서
X는 부재(absent) 또는 -CH2-, -C(O)-, 또는 -C(O)NH-(CH2)k-를 나타내고, 여기서 k는 0, 1 또는 2이고;
Q는 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
Q1은이고
여기서 A는 -CH- 또는 질소 원자를 나타내고, B는 -CH-, 산소 원자 O 또는 질소 원자를 나타내고, Q1이 피페라지닐렌을 나타내는 경우, 그것은 3,5 위치에서 두 개의 메틸기로 임의로 추가로 치환될 수 있고;
Q2는이고
여기서 A1, A2, A3, A4, 및 A5 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 나머지는 C를 나타내고;
Q3은이고
여기서 A5, A6, A7 및 A8 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 나머지는 C를 나타내고, 특히 Q3는 Q31를 나타내고,
Q31은이고,
여기서 A5, A6 및 A7 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 나머지는 C를 나타내고;
Q4는이고, Q5는
이고;
P는 부재 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬, -(CH2)l-NR2R3, 또는 -(CH2)m-C(O)-NR2R3 을 나타내고, 여기서 l 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, 단, Q1에서 B가 산소 원자를 나타내는 경우, 그 때 P는 부재이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1 또는 C2 알킬을 나타내거나, 또는
R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬-로 임의로 치환될 수 있다. - 청구항 1에 있어서, R1은 벤조이미다졸 고리의 4(7) 위치에 붙는, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1은 벤조이미다졸 고리의 5(6) 위치에 붙는, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, X는 부재(absent)인, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, X는 -C(O)-를 나타내는, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2-를 나타내는, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, X는 -C(O)NH-(CH2)n-를 나타내는, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, P는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬을 나타내는, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, P는 부재인, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, P는 -(CH2)l-NR2R3 또는 -(CH2)m-C(O)-NR2R3를 나타내고, 여기서 l 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R2 및 R3은 독립적으로 알킬 C1 또는 C2를 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
- 청구항 10에 있어서, P는 -(CH2)l-NR2R3 를 나타내는, 화합물.
- 청구항 10에 있어서, P는 -(CH2)m-C(O)-NR2R3를 나타내는, 화합물.
- 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서, R2 및 R3은 이들 둘 다에 붙은 질소 원자와 함께 6원 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소 원자 중 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(C1-C2)알킬로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
- 청구항 11 또는 청구항 12에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1 또는 C2 알킬을 나타내는, 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, Q는 Q1, Q2, Q3, 특히 Q31, 및 Q5로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 청구항 15에 있어서, Q는 Q1, Q2, Q3, 특히 Q31으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 청구항 15에 있어서, Q는 Q1을 나타내는, 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 산 부가 염:
4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)메틸)모르폴린;
(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)(모르폴린)메탄온;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일로)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-카르복시아미드;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-N-(3-모르폴린프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-카르복시아미드;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메탄온;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(피페리딘-1-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-((4-(4-메틸-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸;
5(6)-([1,4'-비피페리딘]-1'-일메틸)-2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
4-(2-(4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)메틸)피페라진-1-일)에틸)모르폴린
2-(4-((2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)메틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)모르폴린;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-에틸피페라진-1-일로)-1H-벤조[d]이미다졸;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-5(6)-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)피페라진-1-일)-N,N-디에틸에탄아민;
2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)피페라진-1-일)-1-(모르폴린)에탄온;
4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4(7)-일)모르폴린;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-4(7)-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈[d]이미다졸;
2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-4(7)-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
4(7)-([1,4'-비피페리딘]-1'-일로)-2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸;
4-(2-(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-4(7)-일)피페라진-1-일)에틸)모르폴린;
4-(2-(3-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린;
4-((5(3)-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]-이미다졸-5(6)-일)티오펜-2-일)메틸)모르폴린;
4-(3-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)벤질)모르폴린;
(4-(2-(5(3)3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)페닐)(모르폴린)메탄온;
(4-(2-(5(3)-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)페닐)(모르폴린)메탄온;
4-(4-(2-(3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일로)페닐)모르폴린, 및
4-(5(3)-(2-(3-(3,5-디메톡시페네틸)-1H-피라졸-3(5)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5(6)-일)피리딘-2-일)모르폴린. - 유효 성분으로서 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(I)의 화합물.
- 암 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(I)의 화합물의 용도.
- 암 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(I)의 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에서 정의된 일반식(I)의 화합물의 치료적 유효량 또는 청구항 19에서 정의된 상기 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 인간을 포함하는 포유류 대상(mammal subject)의 암 질환의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL403149A PL403149A1 (pl) | 2013-03-14 | 2013-03-14 | Nowe związki pochodne pirazolilobenzo[d]imidazolu |
| PL403149 | 2013-03-14 | ||
| PCT/IB2014/059515 WO2014141015A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-07 | Pyrazolylbenzo[d]imidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150126893A true KR20150126893A (ko) | 2015-11-13 |
| KR102266546B1 KR102266546B1 (ko) | 2021-06-21 |
Family
ID=50382512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157027305A KR102266546B1 (ko) | 2013-03-14 | 2014-03-07 | 피라졸릴벤조[d]이미다졸 유도체 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9776988B2 (ko) |
| EP (1) | EP2970210B1 (ko) |
| JP (1) | JP6594779B2 (ko) |
| KR (1) | KR102266546B1 (ko) |
| CN (1) | CN105008348B (ko) |
| AU (1) | AU2014229401B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015023092B1 (ko) |
| CA (1) | CA2900629C (ko) |
| DK (1) | DK2970210T3 (ko) |
| EA (1) | EA026782B1 (ko) |
| ES (1) | ES2622376T3 (ko) |
| HR (1) | HRP20170190T1 (ko) |
| HU (1) | HUE031368T2 (ko) |
| IL (1) | IL241234A0 (ko) |
| MX (1) | MX364172B (ko) |
| PL (2) | PL403149A1 (ko) |
| PT (1) | PT2970210T (ko) |
| SI (1) | SI2970210T1 (ko) |
| WO (1) | WO2014141015A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201507548B (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3296297A1 (en) * | 2016-09-15 | 2018-03-21 | Centre National De La Recherche Scientifique | Benzimidazol derivatives for treating filovirus infection |
| CN107698538B (zh) * | 2016-11-30 | 2020-02-14 | 内蒙古京东药业有限公司 | 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法 |
| CN107163030B (zh) * | 2017-06-20 | 2020-03-24 | 河南工业大学 | 具有吡唑母核的小分子杂环化合物及其用于制备抗菌、抗肿瘤药物的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080125418A1 (en) * | 2001-10-26 | 2008-05-29 | Aventis Pharma S.A. | Benzimidazole derivatives and their use as kdr kinase protein inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU779686B2 (en) | 1999-08-02 | 2005-02-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | C-6 ring-substituted pyrido(1,2-a)benzimidazole derivatives useful in treating central nervous system disorders |
| US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
| AU2005287170B2 (en) * | 2004-09-17 | 2012-03-29 | Exelixis, Inc | Pyrazole kinase modulators and methods of use |
| MX2007008008A (es) | 2004-12-30 | 2007-11-12 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora. |
| US8399442B2 (en) * | 2005-12-30 | 2013-03-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
| MX2010014234A (es) * | 2008-06-19 | 2011-03-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos pirazol 436. |
| EP2649062B1 (en) * | 2010-11-30 | 2015-04-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Bicyclic compounds as inhibitors of acetyl-coa carboxylase (acc) |
| CA2835644C (en) * | 2011-05-13 | 2021-06-15 | Novartis Ag | Pre-fusion rsv f antigens |
-
2013
- 2013-03-14 PL PL403149A patent/PL403149A1/pl unknown
-
2014
- 2014-03-07 MX MX2015012346A patent/MX364172B/es active IP Right Grant
- 2014-03-07 CA CA2900629A patent/CA2900629C/en active Active
- 2014-03-07 EP EP14712781.5A patent/EP2970210B1/en active Active
- 2014-03-07 PT PT147127815T patent/PT2970210T/pt unknown
- 2014-03-07 ES ES14712781.5T patent/ES2622376T3/es active Active
- 2014-03-07 US US14/775,240 patent/US9776988B2/en active Active
- 2014-03-07 KR KR1020157027305A patent/KR102266546B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-07 CN CN201480008829.4A patent/CN105008348B/zh active Active
- 2014-03-07 EA EA201591617A patent/EA026782B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-07 PL PL14712781T patent/PL2970210T3/pl unknown
- 2014-03-07 SI SI201430168A patent/SI2970210T1/sl unknown
- 2014-03-07 HU HUE14712781A patent/HUE031368T2/en unknown
- 2014-03-07 WO PCT/IB2014/059515 patent/WO2014141015A1/en active Application Filing
- 2014-03-07 JP JP2015562456A patent/JP6594779B2/ja active Active
- 2014-03-07 AU AU2014229401A patent/AU2014229401B2/en active Active
- 2014-03-07 DK DK14712781.5T patent/DK2970210T3/en active
- 2014-03-07 BR BR112015023092-0A patent/BR112015023092B1/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-07 IL IL241234A patent/IL241234A0/en unknown
- 2015-10-12 ZA ZA2015/07548A patent/ZA201507548B/en unknown
-
2017
- 2017-02-06 HR HRP20170190TT patent/HRP20170190T1/hr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080125418A1 (en) * | 2001-10-26 | 2008-05-29 | Aventis Pharma S.A. | Benzimidazole derivatives and their use as kdr kinase protein inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX364172B (es) | 2019-04-15 |
| SI2970210T1 (sl) | 2017-05-31 |
| HUE031368T2 (en) | 2017-07-28 |
| EA026782B1 (ru) | 2017-05-31 |
| AU2014229401B2 (en) | 2018-05-17 |
| BR112015023092B1 (pt) | 2021-11-16 |
| PT2970210T (pt) | 2017-04-07 |
| JP2016516024A (ja) | 2016-06-02 |
| US9776988B2 (en) | 2017-10-03 |
| US20160039794A1 (en) | 2016-02-11 |
| PL403149A1 (pl) | 2014-09-15 |
| ZA201507548B (en) | 2017-02-22 |
| PL2970210T3 (pl) | 2017-09-29 |
| KR102266546B1 (ko) | 2021-06-21 |
| MX2015012346A (es) | 2016-02-03 |
| WO2014141015A1 (en) | 2014-09-18 |
| HRP20170190T1 (hr) | 2017-04-07 |
| CN105008348B (zh) | 2018-07-10 |
| JP6594779B2 (ja) | 2019-10-23 |
| CA2900629C (en) | 2020-12-15 |
| ES2622376T3 (es) | 2017-07-06 |
| DK2970210T3 (en) | 2017-04-10 |
| EP2970210A1 (en) | 2016-01-20 |
| CN105008348A (zh) | 2015-10-28 |
| BR112015023092A2 (pt) | 2017-07-18 |
| EP2970210B1 (en) | 2017-01-04 |
| AU2014229401A1 (en) | 2015-08-20 |
| EA201591617A1 (ru) | 2016-01-29 |
| CA2900629A1 (en) | 2014-09-18 |
| IL241234A0 (en) | 2015-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK3087070T3 (en) | PYRAZOLO [1,5-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR THEIR USE | |
| EP0470514B1 (en) | Carbostyril derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| US7745641B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
| KR100191258B1 (ko) | 치료제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1h-인돌 및 그의 제조방법 | |
| US20030171359A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| KR20170118681A (ko) | Ｅｇｆｒ 억제제, 및 이의 제조 및 적용 | |
| IL146403A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| JP2003503351A (ja) | Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物 | |
| BG63163B1 (bg) | Пиримидо/5,4-d/пиримидини, лекарствени средства, съдържащи тези съединения, приложението им и методза тяхното получаване | |
| CA2334970A1 (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| CZ281511B6 (cs) | Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté | |
| WO2012044090A2 (ko) | 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물 | |
| MX2011004680A (es) | Moduladores de beta amiloide. | |
| EP1020453B1 (en) | 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, addition salts thereof, and processes for the preparation of both | |
| NO173445B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater | |
| KR102266546B1 (ko) | 피라졸릴벤조[d]이미다졸 유도체 | |
| EP2379529A1 (de) | Neue verbindungen | |
| JP7426939B2 (ja) | 置換ベンゾジアゾールおよび療法におけるその使用 | |
| CA2293480A1 (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands | |
| KR101121662B1 (ko) | 도파민 ｄ3, ｄ4 수용체 길항제인 신규 3-(메톡시메틸)피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |