KR20150083126A - 직동형 반응 처리장치 및 그 방법 - Google Patents

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Abstract

직동형 반응 처리장치 및 그 방법에 관한 것으로, 교차 오염을 확실히 방지하고, 또한 반응 처리에 관하여 작업 공간의 삭감이나 작업 시간의 단축을 목적으로 한다.
1 또는 2 이상의 각 반응 용기, 및 2 이상의 각 액 수용부가 적어도 1열의 직렬 형상으로 배열된 용기군과, 반응 용기 및 액 수용부에 삽입 가능한 선단부를 통하여 액체의 흡인 및 토출을 행하는 1 또는 2 이상의 분주 팁이 탈착 가능하게 장착되고, 장착한 분주 팁과 용기군의 사이를 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 이동 가능한 분주 헤드와, 분주 헤드에 마련되고, 각 분주 팁 내에 자기장을 미치게 하여 각 분주 팁 내의 액체에 함유하는 자성 입자를 그 내벽에 흡착시켜서 분리하고, 또한 자기장을 제거하여 흡착된 자성 입자를 이탈시켜서 액 중에 재현탁시키는 것이 가능한 자력부와, 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여, 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하는 초음파 진동기를 가지도록 구성한다.

Description

직동형 반응 처리장치 및 그 방법{LINEAR MOVEMENT TYPE REACTION PROCESSING DEVICE AND METHOD FOR SAME}
본 발명은, 직동형 반응 처리장치 및 그 방법에 관한 것이다.
종래, 자성 입자를 이용한 DNA 등의 생체 물질의 처리에 있어서는, 전(前)처리로서 최초에, 처리의 공정수와 동일한 액 수용부를 준비하고, 필요한 처리용 시약 용액 등의 액을 시약용 용기로부터 각 공정마다 분주(分注)하여 배열한다. 배열이 완료된 후에, 상기 분주 장치를 이용하여, 각 액 수용부마다, 수용되어 있는 액을 흡인하거나 또는 흡인 토출을 반복한 후에 흡인하고, 자기장을 미치게 하여 자성 입자를 분주 팁의 내벽에 흡착시켜서 분리하고, 잔여액을 상기 액 수용부마다 토출하여, 자성 입자를 내벽에 흡착시킨 채로 상기 분주 팁을 다음의 액 수용부에까지 이동하게 하여, 동일 처리를, 처리 공정 수만큼 반복하게 된다(특허 문헌 1, 2).
이와 같이, 종래에는, 미리 시약 등이 수용된 시약용 용기 등 외에, 처리의 공정수에 상당하는 비어있는 액 수용부를 준비하여, 전(前)처리로서 시약 등을 분주하여 배열해 둘 필요가 있었기 때문에, 공정수나 사용하는 시약수가 많은 경우에는, 분주 팁의 커버 영역이 넓어져서, 분주 팁의 이동거리나 작업 공간이 커지거나, 분주 팁이 복잡한 이동 경로를 지나기 때문에 이동 기구나 제어가 복잡해질 우려가 있고, 또한 공간적인 작업 효율이 저하될 우려가 있다는 문제점을 가지고 있었다.
또한, 종래의 처리에서는, 처리에 필요한 시약 등을, 공정 수만큼 준비한 각 액 수용부에 분주를 행하는 전처리가 완료된 후에, 상기 분주 장치의 노즐에 다른 분주 팁을 다시 장착하여, 처리의 실행이 개시되고 있었기 때문에, 전체적으로 처리 시간이 걸리고, 시간적인 작업 효율이 저하될 우려가 있다는 문제점도 가지고 있었다.
특히, 샘플로서 세균 등의 생체 조직, 가래, 변, 식품 등의 고형물이나 점성이 높은 물질, 식물 등의 검사를 행하는 경우, 예를 들면, 결핵균이나 MRSA(methicillin resistant staphylococcus aureus) 등의 포도상구균의 경질(硬質)의 껍질을 가진 세균의 검사나 처리에는, 액 중에의 목적 물질의 적출, 현탁화나 균질화에 의한 시약 등과의 반응의 촉진을 위해서 전(前)처리에 수고가 필요하고, 시간적인 작업 효율이 저하되거나, 또는, 목적 물질과 시약 등과의 충분한 반응을 행할 수 없고, 신뢰성이 높은 효율적인 반응 처리를 행할 수 없을 우려가 있다는 문제점을 가지고 있었다.
또한, 추출한 DNA에 대해서 증폭 등의 처리 및 그 광학적인 측정을 행하는 경우에는, 종래에는, 분리 추출한 목적 물질은 반응용 용액과 함께 반응 용기 내에 용수법(用水法) 등으로 이송 그리고 도입하고, 상기 반응 용기를 용수법 등으로 밀폐한 후 반응용의 온도 제어장치를 이용하여 반응시킬 때에, 반응 용기에 대해서 광측정기를 이용하여 광학적인 측정을 행하고 있었다.
이와 같이 각 공정을 용수법으로 실행하는 경우에는, 유저에게 큰 부담을 강요하게 되고, 각 공정을 분주기, 원심 분리기, 자력 장치, 온도 제어기, 반응 용기의 밀폐용 장치, 광측정 장치 등을 조합하여 실행하는 경우에는, 사용하는 장치 규모가 증대되어 작업 면적이 확대될 우려가 있었다. 특히, 복수의 샘플(검체)로부터 추출한 각 핵산을 취급하기 위해서는, 각각 증폭할 필요가 있기 때문에, 그 수고는 한층 커지고, 또한, 작업 면적도 한층 확대될 우려가 있었다.
일본 공개 특허 공보 평08-62224호 일본 공개 특허 공보 평08-320274호 국제 공개 공보 WO96/29602
여기서, 본 발명은 이상의 문제점을 해결하기 위해서 이루어진 것으로, 그 제1의 목적은, 교차오염(cross-contamination)을 확실히 방지하고, 또한 반응 처리에 사용하는 용기 또는 액 수용부의 개수나 작업 공간을 삭감하여, 공간적 효율성이 높은 직동형 반응 처리장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
제2의 목적은, 전(前)처리 시간을 삭감하고, 또한 검사 대상의 반응성을 높이는 것에 의해서 반응 처리의 전체적으로의 작업 시간을 단축하여 시간적 효율성이 높은 직동형 반응 처리장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
제3의 목적은, 전(前)처리도 높은 신뢰성을 가지고 자동화하는 것에 의해서, 처리 전체적으로의 신뢰성을 높일 수 있는 자동화에 적절한 직동형 반응 처리장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
제4의 목적은, 광학계의 구조를 간단화하고, 또한 복수의 반응 용기에 대해서 소수의 측정기를 이용하여 측정을 행하는 것으로, 장치 규모의 확대나, 장치 구조의 복잡화를 방지하고, 염가로 제조하여 사용할 수 있는 직동형 반응 처리장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
제5의 목적은, 핵산의 증폭 등의 반응을 하는 복수의 반응 용기에 대한, 광학 측정 및 이에 부수하는 처리를 병행하여 일관적으로 자동화하는 것으로, 복수의 반응 용기 내로의 외부로부터의 이물의 침입, 복수의 반응 용기로부터의 액 누출 등에 의한 콘터미네이션 및 광의 혼입을 확실히 방지하여, 신뢰성이 높은 처리를 행할 수 있는 직동형 반응 처리장치 및 그 방법을 제공하는 것이다.
제1의 발명은, 1 또는 2 이상의 각 반응 용기, 및 2 이상의 각 액 수용부가 적어도 1열의 직렬 형상으로 배열된 용기군과, 상기 반응 용기 및 상기 액 수용부에 삽입 가능한 선단부를 통하여 액체의 흡인 및 토출을 행하는 1 또는 2 이상의 분주 팁이 탈착 가능하게 장착되고, 장착된 상기 분주 팁과 상기 용기군의 사이를 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 이동 가능한 분주 헤드와, 상기 분주 헤드에 마련되고, 상기 각 분주 팁 내에 자기장을 미치게 하여 상기 각 분주 팁 내의 액체에 함유되는 자성 입자를 그 내벽에 흡착시켜서 분리하고 또한 자기장을 제거하여 흡착된 자성 입자를 이탈시켜서 액 중에 재현탁시키는 것이 가능한 자력부와, 상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여, 상기 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하는 초음파 진동기를 가지는 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 「분주 헤드」에는, 실린더 방식의 경우에는, 기체의 흡인 토출을 행하는 1 또는 2 이상의 노즐이 마련되고, 상기 분주 팁의 상측에 마련된 장착용 개구부를 노즐에 끼워맞추어서, 탈착 가능하게 장착하여 이용한다. 「상대적」이므로, 분주 헤드가 움직이는 경우와, 용기군이 움직이는 경우와, 쌍방이 움직이는 경우가 있을 수 있다. 상기 직동형 반응 처리장치에는, 분주 헤드를 용기군에 대해서 적어도 직렬 형상 배열 방향으로 상대적으로 이동시키는 「직렬 이동 기구」로서의 분주 헤드 이동 기구 또는 용기군 이동 기구가 마련되어 있게 된다. 그러나, 분주 팁과 상기 용기군 사이의 이동은, 상기 직렬 형상 배열 방향의 이동을 포함하는 것 외에, 수직 방향으로의 이동이 필요하다. 분주 팁의 직렬 형상 배열 방향으로의 이동은 상기 분주 헤드 이동 기구 또는 용기군 이동 기구를 이용할 수 있지만, 분주 팁의 상기 수직 방향의 이동은 상기 분주 헤드 이동 기구 또는 용기군 이동 기구가 담당하게 하는 경우와, 분주 팁의 「수직 이동 기구」를 상기 분주 헤드 이동 기구 또는 용기군 이동 기구와 별개로 마련하는 경우가 있다. 분주 헤드에 여러 가지 기구가 조립되는 경우에는, 후자의 경우에 있어서는, 분주 헤드 또는 용기군은 직렬 형상 배열 방향만의 이동으로 충분하므로, 분주 헤드 또는 용기군 및 이동 기구에 걸리는 부하를 작게 하고, 장치 수명을 늘려서 장치 구조를 간단화할 수 있다.
「반응 용기」는 반응이 행해지는 용기이며, 「액 수용부」는, 액체를 수용 가능한 용기이다. 「(2 이상의 각 대상물이) 직렬 형상으로 배열되었다」는 것은, 예를 들면, 배열된 각 대상물의 기능 발휘 부분(예를 들면, 대상물이 용기 또는 수용부이면, 용기 또는 수용부가 분주 헤드의 노즐이나 분주 팁과 서로 관련되는 수용 가능 공간이나 개구부)에 대해서, 대상물이 배열되어 있는 기준의 평면(용기의 경우는 통상, 수평면) 상에 투영된 도형의 기능 발휘가 가능한 점(분주 팁의 선단부의 삽입 가능한 점)의 위치(예를 들면, 기하학적인 무게중심 위치)가, 상기 평면상에 형성된 일직선에 놓이도록 배열되어 있는 경우이다. 그 직선의 방향이 「직렬 형상 배열 방향」이다.
「용기군」으로서는, 예를 들면, 액 수용부를 포함하는 복수의 각종 수용부로서의 웰이 매트릭스 형상 또는 열(행) 형상으로 배열된 마이크로 플레이트나, 복수의 수용부로서의 웰이 열(列) 형상으로 배열된 카트리지 형상 용기를 포함한다.
상기 「반응 용기」의 용량은, 예를 들면, 10μl에서 10 ml 정도이며, 따라서, 취급하는 액량은, 이것보다 작아서, 1μl로부터 수천μl 정도가 되고, 분주 팁의 용량은, 상기 반응 용기의 용량에 동일하거나 그것보다 크게 형성할 필요가 있으며, 예를 들면, 10μl에서 10 ml 정도이다. 반응 용기는, 예를 들면, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 아크릴 등의 유기물질, 또는 세라믹스, 금속 등의 무기물질로 형성된다.
반응 용기 안은 온도 제어기에 의해서 온도 제어가 가능한 것이 바람직하다.
「온도 제어기」는, 온도 제어의 대상이 되는 액체를 수용하는 반응 용기 내의 온도를, 외부로부터의 신호 등에 근거하여 상승 또는 하강이 가능한 온도원을 가지는 것이며, 온도원으로서는, 블록 형상 부재에, 예를 들면, 펠티에 소자, 히터, 냉각 장치 등을 마련한 것이다. PCR 등의 처리를 행하기 위해서는, 온도 제어기로서는, 예를 들면, 펠티에 소자를 이용한 써멀 사이클러(thermal cycler)가 바람직하다. 즉, 상기 용기군 또는 스테이지에는, 온도원으로서 펠티에 소자에 의해서 온도가 승강하는 온도 제어용 블록을, 상기 반응 용기의 일부(예를 들면, 하측 벽부분) 또는 전체에 접촉 또는 근접하여 마련하는 것에 의해서 온도 제어가 이루어지는 것이 바람직하다. 또한, LAMP법에 의한 아이소써멀(isothermal)의 증폭의 온도 제어를 행하는 것도 가능하다.
「온도 제어」는, 그 대상이 되는 액체 또는 용기에 대해서, 1 또는 2 이상의 설정된 소정 온도에, 설정된 시간 유지하는 것을, 정해진 순서에 따라서, 정해진 회수 실행하는 것이다. 상기 온도 제어기에의 지시는, 프로그램에 근거하여 해당하는 신호를 보내는 것에 의해서 이루어진다.
「소정 온도」는, 대상이 되는 액체 등의 물질이 도달해야 할 목표로 하는 온도이며, 예를 들면, 상기 액체에 함유하는 DNA 등의 핵산이나 핵산의 단편(斷片)인 올리고뉴클레오티드 등을 PCR법에 의해서 증폭하는 경우에는, 설정되는 소정 온도로서는, 예를 들면, PCR법으로 행해지는 온도 사이클, 즉, DNA의 변성, 어닐링 혹은 하이브리디제이션(hybridization), 신장(伸長)에 각각 필요한 각 온도, 약 94℃, 50℃에서 60℃의 사이의 온도, 및 약 72℃이다. 한편, SPIA법(등록상표)에 의한 경우에는, 일정 온도, 예를 들면, 55℃ 등으로 설정된다.
또한, 상기 소정 온도에는, 예를 들면, 고온도의 소정 온도로부터 저온도의 소정 온도로의 이행의 경우에, 온도 제어기에 의해서, 이들의 소정 온도보다 낮은 이행 촉진용 온도로 냉각을 행하는 것으로, 또는, 저온도의 소정 온도로부터 고온도의 소정 온도로의 이행시에, 이들의 소정 온도보다 더 높은 이행 촉진용 온도로 가열을 행하는 것으로, 이행 시간을 단축하여 1 사이클 시간을 소정 사이클 시간 내로 수렴하게 하기 위한 이행 촉진용 온도를 포함한다. 「소정 시간」은, 각 온도의 유지에 필요한 시간이며, 증폭법의 종류나, PCR법에서 이용하는 시약이나 액량, 노즐의 형상, 소재, 크기, 두께 등에 의존하나, 1 사이클에서, 합계가, 예를 들면, 수초로부터 수십초, PCR법 전체적으로의 처리 시간은, 예를 들면, 약 수분으로부터 수십분 정도이다. 또한, 이행 시간도 소정 시간에 포함시킨다.
「자성 입자」는, 자성을 가지는 입자이며, 그 크기는, 예를 들면, 약 1 nm로부터 수십 μm이다. 상기 사이즈, 질량, 재료, 구조(단일 도메인, 표면에 여러 가지 피복 물질로 피복 등), 그 성질(상자성(常磁性), 초상자성, 강자성 등, 페리자성, 자력의 크기) 등은, 그 처리 목적에 대응하여 정할 수 있다. 상기 재료로서는, 수산화철, 산화철 수화물, 산화철, 혼합 산화철, 혹은 철, γ-Fe2O3, Fe3O4 등으로 이루어진다. 자성 입자는, 상기 재료에 종(種)의 피복 물질로 피복하는 것에 의해서 얻어진다. 피복 물질로서는, 각종 관능기를 생기게 하는 유기물질, 이온을 생기게 하는 이온성 물질, 자기장에 의한 응집이나 침전을 방지하는 표면 안정화 물질(지방족지, 폴리카복실산 및 이들의 치환 생성물 및 유도체 등), 특이적 결합 물질(리간드, 수용체 등), 약리적 활성 물질 등이 있다. 또는, 비자성 담체(擔體), 예를 들면, 실리카, 유리, 세라믹스, 금속 등의 무기물, 또는 셀룰로오스, 아가로오스ㆍ겔, 고무, 나일론 등의 유기물에, 자성체를 부착, 내장 또는 결합하는 것으로 자화시켜서 자성 입자로서 이용하도록 해도 좋다.
「리간드」는, 특정의 수용체에 의해 결합되는 분자이며, 예를 들면, 핵산 등의 유전 물질, 단백질, 당, 당쇄, 펩티드 등의 생체 물질을 포함한다. 예를 들면, 세포막 수용체에 대한 아고니스트(agonist) 및 안타고니스트(antagonist), 독소(toxin 및 venom), 바이러스 에피토프, 호르몬, 호르몬 수용체, 펩티드, 효소, 효소 기질(基質), 렉틴, 당, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고당, 항체 등이다. 천연 물질이라도 인공 물질이라도 좋다. 「수용체」는, 상기 리간드에 결합성을 가지는 것이며, 예를 들면, 핵산 등의 유전 물질, 단백질, 당, 당쇄, 펩티드 등의 생체 물질을 포함하는 것이다. 보다 구체적인 수용체와 리간드와의 조합으로서는, 예를 들면, 핵산과 상보적(相補的) 핵산, 말토오스 결합 단백질과 말토오스, 효소와 기질, 각종 항원과 항체(예를 들면, 비오틴과 아비딘, 비오틴과 스트렙토아비딘 등), IgG와 프로테인 A, ATP 결합 단백질과 ATP 등이 있다.
「분주 팁」은, 예를 들면, 두꺼운 관부와 얇은 관부와 상기 두꺼운 관부와 상기 얇은 관부를 연통하는 이행부로 이루어지고, 상기 두꺼운 관 지름부에는, 상기 노즐의 하단이 삽입되어서 상기 노즐에 장착되는 장착용 개구부를 가지고, 상기 얇은 관부에는, 상기 흡인 토출 기구에 의한 기체의 흡인 토출에 의해서 액체가 유입 및 유출 가능한 선단 입구부를 가지는 것이 바람직하다. 상기 분주 팁 및 노즐은, 예를 들면, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 아크릴 등의 수지 등의 유기물, 유리, 세라믹스, 스테인리스 스틸 등의 금속, 금속 화합물, 반도체 등의 무기물에 의해서 제조된다.
「초음파 진동을 (대상물에) 가한다」는, 초음파 진동기가 가지는 초음파 진동자를 대상물에 조립하거나, 직접적 또는 간접적으로 접촉시키게 된다. 간접적인 접촉으로서는, 예를 들면, 초음파 진동자와 접촉하는 혼(horn)을 개재하여 접촉하는 경우이며, 접촉 개소로서는, 대상물이 「샘플 수용부」인 경우에는, 예를 들면, 상기 샘플 수용부의 바닥부가 바람직하다. 그 외, 예를 들면, 측벽, 또는 샘플 수용부의 외표면 전체와 접촉하는 경우가 있다.
사용에 적합한 「초음파」의 주파수는, 대상물에 대응하여 정해지는데, 예를 들면, 1 kHz에서 1000 kHz의 크기, 바람직하게는, 수 kHz ~ 수백 KHz의 범위이다. 초음파 진동의 실행 시간은, 대상물에 대응하여 정해지는데, 수 초 ~ 수 시간이다. 또한, 초음파의 진폭은, 수 μm ~ 수십 μm의 정도이다.
목적 물질을 샘플 현탁액으로부터 분리 추출을 행하기 위해서는, 적어도 액 수용부의 하나에는, 상기 목적 물질을 흡착 가능한 상기 자성 입자 현탁액이 수용되어 있게 된다. 또한, 상기 용기군에는, 후술하는 바와 같이, 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서, 그 외, 분주 팁 수용부, 천공용 팁 수용부, 비산 방지용 마개 수용부, 밀폐 덮개 수용부, 측정단 등에 대해서도 배열되는 것이 바람직하다.
제2의 발명은, 1 또는 2 이상의 반응 용기, 및 2 이상의 액체를 수용 가능한 액 수용부가 적어도 1열의 직렬 형상으로 배열된 용기군과, 상기 반응 용기 및 상기 액 수용부에 삽입 가능한 선단부를 통하여 액체의 흡인 및 토출을 행하는 1 또는 2 이상의 분주 팁이 탈착 가능하게 장착되고, 장착한 상기 분주 팁과 상기 용기군 사이를 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 이동 가능한 분주 헤드와, 상기 분주 헤드에 마련되고, 상기 각 분주 팁 내에 자기장을 미치게 하여 상기 각 분주 팁 내의 액체에 함유되는 자성 입자를 그 내벽에 흡착시켜서 분리하고 또한 자기장을 제거하여 흡착된 자성 입자를 이탈시켜서 액 중에 재현탁시키는 것이 가능한 자력부를 가지고, 상기 용기군은, 1조의 분주 팁이 진입하고, 다른 조의 분주 팁이 진입하지 않도록, 각 조의 분주 팁에 대응한 2 이상의 각 전용 영역을 가지고, 각 전용 영역에는, 적어도 하나의 상기 반응 용기, 처리에 필요한 용액 및 자성 입자 현탁액을 수용하는 1 또는 2 이상의 상기 액 수용부, 및 1 또는 2 이상의 상기 분주 팁이 장착 가능하게 되도록 수용 가능한 1 또는 2 이상의 팁 수용부가 직렬 형상으로 배열되고, 상기 각 조의 분주 팁은 상기 전용 영역 내를 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 일제히 이동하고, 또한 각 전용 영역의 상기 반응 용기, 상기 액 수용부 또는 상기 팁 수용부의 어느 한 쪽에 상기 선단부가 일제히 삽입 가능하게 마련된 직동형 반응 처리장치이다.
상기 초음파 진동기는, 상기 각 전용 영역에 있는 상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여 초음파 진동을 가하는 것이 바람직하다. 초음파 진동기로서는, 각 전용 영역에 각각 초음파 진동자를 마련하는 경우, 또는 1 또는 2 이상의 공통의 초음파 진동자를 이용하여, 각 전용 영역에 있는 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하는 경우가 있다.
상기 각 전용 영역 사이에서는, 각 직렬 형상 배열 방향이 서로 평행하며 또한 상기 직렬 형상 배열 방향에 대해서 동일한 순서 및 동일한 위치 좌표에 배열되는 것이 바람직하다. 이 경우에는, 각 전용 영역에 대응하는 전용의 분주 팁의 각 조가, 분주 헤드에 있어서 상기 직렬 형상 배열 방향에 교차하는 직렬 형상 배열 방향으로 배열하는 것으로, 동일 종류의 수용부에 대해서 일제히 삽입 가능하게 마련할 수 있다.
「전용 영역」을 1조의 상기 분주 팁이 진입하고 다른 분주 팁의 그룹이 진입하지 않도록, 제어상 설정하고, 각 조에 대응한 2 이상의 전용 영역을 다른 샘플마다 할당하는 것으로, 샘플 간의 교차오염을 확실히 방지할 수 있다. 또한, 각 전용 영역 사이를, 상기 각 수용부의 개구부의 위치보다 높은 소정 높이를 가지는 격벽으로 이간시키면, 더 확실히 교차오염을 방지할 수 있다.
제3의 발명은, 상기 모든 전용 영역을 횡단하도록 상대적으로 이동 가능하고, 각 전용 영역의 상기 반응 용기 또는 상기 액 수용부에 삽입 가능한 선단부를 통하여 액체의 흡인 및 토출을 행하는 1 또는 2 이상의 분주 팁을 장착하는 횡단 헤드를 상기 분주 헤드에 마련함과 함께, 상기 전용 영역 외에 마련되고 상기 횡단 헤드에 장착된 상기 분주 팁이 진입 가능하고, 상기 선단부가 삽입 가능한 적어도 하나의 액 수용부를 가지는 공통 영역을 상기 용기군에 마련한 직동형 반응 처리장치이다.
상기 횡단 헤드가 모든 전용 영역을 횡단하도록 장착된 분주 팁과 상기 용기군 사이를 상대적으로 이동 가능하게 하는 횡단 이동부가 마련된다.
또한, 횡단 헤드는 분주 헤드에 마련되어 있으므로, 상기 횡단 헤드에 대해서도, 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 이동하는 것은 가능하고, 이동 기구의 구성이 간단하게 된다.
상기 공통 영역에는, 상기 횡단 헤드에 탈착 가능하게 장착되는 1 또는 2 이상의 분주 팁을 상기 횡단 헤드에 장착 가능하도록 수용하는 팁 수용부를 마련하여, 분주 헤드에 분주 팁을 탈착 가능하게 장착하고, 상기 횡단 헤드에 의해서 각 전용 영역의 상기 액 수용부 또는 상기 반응 용기에 공급되어야 할 샘플과 관계없는 공통의 여러 가지 시약 등의 액, 또는 각 전용 영역에서 정제 또는 생산된 샘플과 관계없는 결과물을 수용하는 1 또는 2 이상의 시약 등 수용부로서의 액 수용부를 가지는 것이 바람직하다.
여기서, 상기 시약 등 수용부에 수용되어야 할 시약 등의 액으로서는, 각 샘플에 공통적으로 사용하는 시약으로서, 신속히 공급할 필요가 있는 것, 예를 들면, 일정 온도로 설정한 시약 등을 공급하는 경우나, 변질되기 쉬운, 생체 물질 등으로 이루어지는 열화되기 쉬운 시약이며 프리팩트 해 둘 수 없는 것 등을 공급하는 경우, 또는, 처리에 의해서 생성한 생성물, 생산물, 추출물을, 정제하여 수용하여 보관하거나 또는 온도 관리를 해 두는 경우에는, 상기 각 전용 영역과는 다른 공통 영역에 시약 등을 수용해 두고, 상기 「횡단 헤드」를 이용하여, 이송한다. 전자의 「시약 등」으로서는, 예를 들면, 실시간 PCR와 같은 경우에는, 예를 들면, 온도 관리가 필요한 효소, 표지화에 이용하기 위한 프라이머, 프로브 등, 또는, 대량으로 이용되는 물, 버퍼 등이다.
제4의 발명은, 상기 액 수용부의 적어도 일부는, 처리에 필요한 액 또는 자성 입자 현탁액을 각각 미리 수용하여 천공 가능한 필름에 의해서 밀폐된 프리팩트 수용부이며, 상기 필름을 천공하는 천공용 팁이 상기 팁 수용부에, 상기 분주 헤드에 장착 가능하게 되도록 수용 가능한 직동형 반응 처리장치이다.
상기 액 수용부 내 프리팩트 수용부에 수용되는 액은, 처리 목적에 따라서 다르고, 예를 들면, 처리 목적이 핵산의 분리 추출의 경우에는, 각종 분리 추출용 용액으로서, 샘플에 함유하는 세포벽 등을 형성하는 단백질을 분해 또는 용해하여 확산 또는 그 단편을 세균이나 세포 외에 유출시키는 용해액, 상기 자성 입자에의 핵산 또는 그 단편의 포획을 용이화시키는 버퍼액, 자성 입자에 포획되지 않은 잔류물이나 불순물을 제거하기 위한 세정액, 또한 상기 자성 입자에 포획한 핵산 또는 핵산의 단편을 상기 자성 입자로부터 해리시키는 해리액 등을 각각 프리팩트 수용부에 수용해 둔다. 또한, 각 수용부에서는, 자성 입자가 현탁되는 혼합 용액의 흡인 토출을 반복하여 반응을 촉진하는 것이 바람직하다.
또한, 예를 들면, 처리 목적이 핵산의 증폭인 경우에는, 각종 증폭용 용액으로서, 예를 들면, PCR법에 의한 증폭을 행하는 경우에는, 증폭 대상의 주형(鑄型) DNA 용액, 프라이머 용액, DNA 폴리메라아제 용액, 뉴클레오티드 용액, 반응 버퍼 용액 등이며, SPIA법에 의한 증폭을 행하는 경우에는, DNA/RNA 키메라 프라이머 용액, DNA 폴리메라아제 용액, RNaseH 용액 등이다.
상기 천공용 팁은, 예를 들면, 상기 분주 헤드에 마련된 기체의 흡인 토출을 행하는 노즐의 선단에 상기 천공용 팁의 상측에 마련된 장착용 개구부를 노즐에 장착하여 이용한다.
제5의 발명은, 상기 초음파 진동기는, 1 또는 2 이상의 상기 샘플 수용부를, 진동 가능하게 지지하는 샘플 수용부 지지대를 가지는 직동형 반응 처리장치이다.
상기 「샘플 수용부 지지대」는, 상기 초음파 진동자와는, 지지되어야 할 상기 샘플 수용부를 통하여 접촉하고, 상기 초음파 진동자와 직접적, 또는 상기 샘플 수용부를 개재하지 않고 간접적으로 접촉하는 일은 없다. 상기 샘플 수용부 지지대는, 상기 샘플 수용부를 개별적으로 지지하는 경우와, 상기 전용 영역을 횡단하도록, 각 전용 영역 사이에서 상기 직렬 형상 배열 방향에 대해서 동일 위치 좌표에서 지지하도록 마련하는 것이 바람직하다.
제6의 발명은, 상기 샘플 수용부는, 그 개구부를 폐색하기 위한 비산 방지용 마개를 가지고, 상기 마개에는 천공 가능한 필름이 마련된 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 천공 가능한 필름은, 예를 들면, 상기 분주 헤드에 장착한 천공용 팁에 의해서 천공한다.
제7의 발명은, 적어도 상기 반응 용기 및 상기 액 수용부와 직렬 형상으로 배열되고, 끼워맞춤에 의해서 상기 샘플 수용부의 개구부에 장착되는 적어도 하나의 상기 비산 방지용 마개를 가지고, 상기 비산 방지용 마개의 상측은, 상기 분주 헤드에 장착 가능하도록 형성되고, 상기 비산 방지용 마개를 상기 샘플 수용부의 개구부에 장착하고, 상기 분주 헤드로부터 탈착시킨 비산 방지용 마개로 상기 샘플 수용부의 개구부를 폐색 가능한 직동형 반응 처리장치이다.
상기 비산 방지용 마개는, 각 전용 영역 사이에서 상기 직렬 형상 배열 방향에 대해서 동일한 위치 좌표에 배열되는 것이 바람직하다.
상기 비산 방지용 마개는, 그 하측이 상기 샘플 수용부의 개구부에 끼워맞춤 등에 의해서 장착 가능하며, 그 상측이 상기 분주 헤드의, 예를 들면, 분주 헤드에 마련한 기체의 흡인 토출을 행하는 노즐에 끼워맞춤 등에 의해서 장착 가능하게 마련하는 것이 바람직하다. 비산 방지용 마개는, 예를 들면, 상기 분주 팁의 분주 헤드로부터의 탈착 기구를 이용하여 탈착한다. 상기 분주 팁의 탈착 기구는, 예를 들면, 상기 분주 팁의 수직 이동 기구를 이용하여 행한다.
제8의 발명은, 상기 분주 헤드에는, 상기 반응 용기와 직접적 또는 간접적으로 연계 가능하고, 연계한 상기 반응 용기 내부와 광학적으로 접속하는 가요성이 있는 1 또는 2 이상의 도광부의 선단이 설치된 2 이상의 연계부를 가지는 도광용 마운트와, 상기 연계부에 그 선단이 설치된 도광부의 후단이 설치된 2 이상의 접속단을, 소정 경로를 따라서 배열하여 지지하는 배열면을 가지는 접속단 배열체와, 상기 배열면에 근접 혹은 접촉하여 마련되고, 상기 각 접속단과 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속 가능한 1 또는 2 이상의 측정단을 가지고, 상기 접속단과 상기 측정단과의 광학적 접속에 의해서 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 광을 수광 가능한 측정기와, 상기 접속단 배열체에 배열된 상기 각 접속단과 상기 각 측정단을 순차로 광학적으로 접속하도록 상대적으로 이동시키는 도광 전환 기구를 가지는 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 「광학적 상태」는, 발광, 정색(呈色), 변색 또는 변광 등의 상태이다. 광학적 상태에 근거하는 광은, 발광 혹은 변광에 의한 광, 정색 혹은 변색에 대해서 조사한 광의 반사광 혹은 투과광, 산란광 등이다. 예를 들면, 핵산(DNA, RNA 등)이나 그 단편(斷片)(올리고뉴클레오티드, 뉴클레오티드 등)의 증폭 등의 반응을 행할 때에, 유전자 발현량의 해석 등의 정량성이 요구되는 검사에 있어서, 각 핵산의 상대적인 양의 비를 알 수 있도록 증폭시키는 SPIA(Single Primer Isothermal Amplification)법이나 실시간 PCR법을 이용한 경우에서의, DNA 증폭산물의 생성 과정에서 발생하는 반응 용기 내에서의 광학적 상태가 있다.
상기 SPIA법에서는, DNA/RNA 키메라 프라이머, DNA 폴리메라아제, RNaseH를 이용한 등온 반응에 의한 리니어 DNA 증폭법이 이용된다.
또한, 실시간 PCR법에서는, 통상 형광 물질을 함유하는 형광 시약을 이용하여 행하는 방법으로서 인터칼레이션법, 하이브리다이제이션법, 및 LUX법이 있다. 「인터칼레이션법」은, SYBR(등록상표) GREEN I, 에티디움브로마이드 등의 형광 물질이 신장(伸長) 반응 시에, 이중 가닥 DNA에 들어가고, 여기광의 조사에 의해서 형광을 발하는 특성을 이용하여 DNA량을 측정하는 방법이다. 따라서, 증폭용 용액 중에는, 적어도, 상기 형광 물질과 상기 형광 물질의 발광을 억제하는 소광제(quencher)를 함유시키게 된다. 「하이브리다이제이션법」은, PCR 프라이머에 더하여, 형광 물질로 표지한 DNA 프로브를 이용하여 목적의 PCR 산물만을 검출하는 방법이다. 즉, 형광으로 표지한 DNA 프로브가 목적의 이중 가닥 PCR 산물에 하이브리다이제이션하는 것으로, 그 하이브리다이즈한 DNA(양)가 검출된다. 「LUX법」은, 올리고 핵산에 표지한 형광 물질의 형광 시그널이, 그 올리고 핵산의 형상(배열이나 한 가닥 또는 이중 가닥 등)에 의해서 영향을 받는 성질을 이용한 것이다. 실제의 실시간 PCR에서는, 1 종류의 형광 물질로 표지화한 PCR 프라이머(LUX 프라이머)와 그에 반하는 아무것도 표지화되어 있지 않은 PCR 프라이머를 이용하여 실시간 PCR를 행한다. 그 LUX 프라이머는, 형광 물질을 3' 말단 부근에 표지하고 있고, 5' 말단과의 사이에서 헤어핀 구조를 취하도록 설계되어 있다. LUX 프라이머가 헤어핀 구조를 취하고 있을 때는 소광(消光) 효과가 해제되어 형광 시그널이 증대하게 된다. 이 시그널 증대를 측정하는 것에 의해서, PCR 산물량을 측정할 수 있다.
「연계부」는, 상기 반응 용기와 직접적 또는 밀폐 덮개 등을 개재하여 간접적으로 해제 가능하게 연계 가능한 부재이다. 상기 연계부에는, 상기 반응 용기 내와 광학적으로 접속하여 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 광을 도광 가능한 도광부의 선단이 설치되어 있다. 여기서, 「반응 용기와의 연계」는, 반응 용기의 개구부, 외벽, 바깥 바닥부 또는 장착된 밀폐 덮개나 시스(sheath) 등에 근접하거나 또는 연결하는 것이며, 「근접」은 접촉하지 않고 도광부와의 사이의 광학적 접속이 가능한 정도로 접근하는 것이며, 「연결」에는, 접촉, 밀접, 밀착, 끼워맞춤, 장착을 포함하고, 도광부와의 사이의 광학적 접속이 가능하도록 적어도 접촉하는 것이다. 이 연계에 의해서, 연계부에 마련된 도광부와 반응 용기 안이 광학적으로 접속하기 때문이다. 연계부로서는, 예를 들면, 상기 도광용 마운트의 판 형상 부분로서, 도광부의 선단은, 그 판 형상 부분에 천설(穿設)된 구멍, 광섬유 등의 투광성 부분 혹은 렌즈 등의 광학계 요소이다. 또는, 예를 들면, 상기 도광용 마운트로부터 돌출하도록 마련된 원통 형상 등의 부재로서, 도광부의 선단은, 상기 원통 형상 등의 부재에 마련된 공동(空洞), 광섬유 등의 투광성 부분 혹은 렌즈 등의 광학계 요소이다. 가요성이 있는 도광부는, 예를 들면, 광섬유 또는 광섬유 다발이다. 형광을 측정하는 경우에는, 2 이상의 도광부를 가지고, 그 일부는 조사용, 그 외는 수광용으로서 이용한다. 또한, 상기 반응 용기의 개구부와 직접적으로 연계하는 경우에는, 미네랄 오일 등을 이용하여 반응 용기 내를 밀폐하는 경우로서, 이 경우에는 상기 연계부는 상기 반응 용기를 직접적으로 밀폐 가능하도록 형성하는 것이 바람직하다. 또한, 개구부 이외로 연계하는 경우에는, 상기 반응 용기 또는 그 연계 부분은 투광성을 가질 필요가 있다.
「소정 경로」는, 상기 측정단과 상기 접속단 배열체가 상대적으로 이동하는 것으로, 상기 측정단이 그것을 따라서 배열된 모든 접속단을 주사 가능한 평면 또는 곡면상의 경로이며, 모든 접속단을 연결하는 경로가, 1중 또는 다중의 교차하지 않는 선분(지그재그선, 폐직선도 포함한다), 곡선(나선, 폐곡선도 포함한다), 또는 이들의 조합 등을 따른 경로이다. 바람직하게는, 1중 또는 다중의 각 경로는, 연속적으로, 첨점(尖点)이나 모서리가 없는 똑바른 선분이나, 측정단이 도달할 수 있는 곡률을 가지는 매끄러운 곡선을 따른 것이 바람직하다.
상기 연계부와 접속단은, 대응하여 마련되고, 1 대 1로 대응하는 경우, 복수 대 1로 대응하는 경우, 1 대 복수로 대응하는 경우가 있다. 이것은, 도중에, 도광부가 분기 또는 합류하고, 또는 복수의 도광부로 이루어지는 도광부 다발을 분기하거나 또는 합류시키는 것이 가능하다.
상기 소정 경로는, 측정기의 측정단의 개수, 형상, 배치, 또는 사이즈에 근거하여, 원활한 주사가 가능하도록 정하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 접속단의 측정단에 대한 이동에 있어서, 급격한 방향 전환, 예를 들면, 진행 방향에 대해, 둔각적, 직각적인 방향으로의 전환이 없는 직선을 따른 소정 경로가 바람직하다.
연계부의 배열 패턴은, 예를 들면, 행렬 형상, 열 형상 또는 행 형상이며, 접속단의 배열 패턴은, 예를 들면, 그것과 동일한 배열, 그것과 사이즈만 다른 유사한 배열, 또는 배열 패턴이 다른 경우, 예를 들면, 원형 형상, 그 외의 폐곡선 형상, 1열 형상이나 혹은 보다 적은 열수 또는 행수를 가지는 행렬 형상의 경우가 있다. 배열된 접속단을 모두 통과하도록 상기 소정 경로가 정해진다.
또한, 상기 접속단의 배열은, 상기 연계부의 배열에 대해서 집적화되어 있는 것이 바람직하다. 「집적화」는, 상기 소정 경로(또는 상기 접속단의 배열 패턴)가, 상기 도광용 마운트의 연계부의 배열 패턴을 둘러싸는 영역 면적 또는 인접하는 연계부 사이의 간격보다 작은 영역 면적 또는 작은 간격으로서, 모든 주사 거리가 짧게 되는 것에 의해서 행하는 것이 바람직하다. 이것에 의해서 속도를 동일하게 한 경우에는, 상기 연계부를 직접 측정단이 주사하는 경우보다 짧은 시간에 처리 가능하다.
집적화의 정도는, 예를 들면, 상기 접속단 배열체와 상기 측정기의 사이의 상대적인 이동 또는 주사가, 안정적 수광 가능 시간 내에 측정해야 할 모든 반응 용기로부터의 수광을 완료할 수 있을 정도인 것이 바람직하다. 여기서, 「안정적 수광 가능 시간」은, 반응 용기 내의 수광 가능한 광학적 상태가 안정적으로 유지되는 시간으로서, 예를 들면, 실시간 PCR의 인터칼레이션법이나 LUX법 또는 하이브리다이제이션법의 TaqMan 프로브의 경우에는, PCR의 각 사이클의 신장 반응이 행해지는 시간이 이것에 상당한다. 또한, 하이브리다이제이션법으로 FRET 프로브를 이용하는 경우는 어닐링이 행해지는 시간이 이것에 상당한다.
이것에 의해서, 안정적 수광 가능 시간이 짧은 발광체 등에 대해서도 적용할 수 있으므로 범용성이 높다.
1 사이클에 걸리는 시간이, 예를 들면, 수십 초부터 수 분으로 하면, 이 안정적 수광 가능 시간은, 예를 들면, 수 초부터 십 초 정도가 된다. 단, PCR 반응의 초기의 사이클에서는 형광 검출량은 검출 한계 이하이며, PCR 반응의 후기의 사이클은 플래토(plateau) 상태가 되고 엄밀한 의미에서 정량성을 확보하기 위해서는, 지수함수적인 PCR 증폭을 관찰할 수 있는 증폭 곡선의 범위 내가 된다. 본 발명은, 안정적 수광 가능 시간이, 측정단의 반응 용기 간의 이동 시간으로 이용할 수 있는 것을 이용하여, 각 반응 용기로부터의 광의 수광에 필요한 상대적인 이동을 이 안정적 수광 가능 시간 내에 행하는 것으로, 복수의 반응 용기로부터의 수광을, 복잡한 광학계 요소를 이용하는 일 없이, 또한 장치 규모를 확대하는 일 없이 반응 용기수와 비교하여 충분히 적은 개수 혹은 하나의 측정기에 의해, 거의 병행하여 행할 수 있는 것이다.
「상기 각 접속단과 상기 측정단을 순차로 광학적으로 접속한다」는 것은, 상기 접속단과 상기 측정단이, 매우 가까운 거리에서 서로 마주 보는 것으로 광학적으로 접속시키는 것이다. 접속의 순간은, 상기 측정기가 수광하는 광량의 극대치에 상당하므로, 상기 측정 제어부는, 상기 광량의 극대치를 산출하는 것으로 측정해야 할 데이터를 특정하게 된다.
「측정기」는, 예를 들면, 형광, 화학 발광의 측정을 가능하게 하는 것으로서, 전자의 경우에는, 1 또는 2 이상의 종류의 여기광의 조사, 1 또는 2 이상의 종류의 파장을 가지는 형광의 수광, 그것을 위한 필터를 가진다. 이것들을 광섬유를 이용하여 도광하는 것이 바람직하다.
「측정단」은, 상기 측정기에 마련된 수광해야 할 광의 입사구를 적어도 가지고, 형광의 측정의 경우에는 조사(照射)해야 할 광의 출사구를 가진다. 이것들은, 다른 측정단으로서 마련할 수 있다. 또한 상기 입사구 또는 출사구는, 내부에 마련한 광전 소자로 이루어지는 수광부 또는 조사원과 광학적으로 접속한다. 그 때, 각각 수광용의 도광부 또는 조사용의 도광부를 개재하여 접속할 수 있다. 또한, 상기 접속단 배열체, 측정단, 측정기는, 가열 제어나 온도 제어가 행해지는 반응 용기나 장착용 마운트와 직접적으로 접촉하거나 근접하지 않은 떨어진 위치에 마련하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 직동형 반응 처리장치에는, 그 외, 명시하고 있지 않지만 「측정 제어부」를 가지고, 「측정 제어부」는, 상기 측정기 및 도광 전환 기구를 제어하고, 상기 직동형 반응 처리장치에 내장한 컴퓨터(CPU) 및 상기 컴퓨터를 구동하는 프로그램으로 이루어지고, 예를 들면, DA변환기를 통하여 신호를 상기 각 이동 기구를 구동하는 각 제어부에 보내는 것에 의해서 측정 제어가 이루어지게 된다.
후술하는 마운트 이동 기구는, 상기 분주 헤드 이동 기구를, 적어도 일부 이용하는 것이 바람직하다. 분주 팁 자체를 Z축 방향으로 이동하는 분주 팁의 상기 수직 이동 기구(예를 들면, 노즐 Z축 이동 기구)와, 마운트 이동 기구는, Z축 방향의 이동에 대해서는 독립하여 이동 가능하게 하는 것이 바람직하다(마운트의 수직 이동 기구로서).
제9의 발명은, 상기 측정기에 의한 수광시에는, 적어도 상기 측정단을 제외한 측정기 내는 상기 반응 용기 및 그것에 연계한 연계부를 가지는 상기 도광용 마운트에 대해서 움직이지 않게 마련되어 있는 직동형 반응 처리장치이다.
따라서, 상기 접속단 배열체가 상기 측정단에 대해 이동하거나, 또는 측정단이 상기 접속단 배열체에 대해서 이동하는 경우가 있고, 상기 측정기 본체는 상기 반응 용기에 상기 도광용 마운트가 연계할 때까지는, 상기 반응 용기 또는 상기 도광용 마운트에 대해서 이동 가능하게 마련되어도 좋다. 전자의 경우는, 예를 들면, 측정기 본체가 상기 도광용 마운트와 연동하는 경우 또는 일부 방향의 이동에 연동하는 경우이며, 후자의 경우는, 측정기 본체가 상기 반응 용기와 연동하거나, 또는 반응 용기와 함께 스테이지에 고정되어 있는 경우이다. 또한, 측정단에는, 혹시 존재하는 경우에는 측정기 본체의 바깥에 있어서 측정단까지의 도광부도 포함한다.
제10의 발명은, 상기 연계부가 2 이상의 상기 반응 용기와 일제히 직접적 또는 간접적으로 연계하도록 상기 도광용 마운트를 상기 용기군에 대해서 상대적으로 이동하는 마운트 이동 기구를 가지는 직동형 반응 처리장치이다.
상기 마운트 이동 기구는 상기 도광용 마운트를 상기 용기군에 대해서 상하 방향으로 상대적으로 이동 가능하게 하는 경우에는, 상기 반응 용기의 개구부를 피복하도록 장착된 밀폐 덮개를 가압 또는 쉐이크할 수 있다. 즉, 상기 측정 제어부는, 상기 반응 용기의 개구부를 피복하도록 밀폐 덮개를 개재하여 상기 연계부와 간접적으로 연계한 후, 상기 밀폐 덮개를 가압 또는 쉐이크하도록 제어하는 것이 바람직하다. 가압에 의해서, 반응 용기의 밀폐를 확실히 할 수 있음과 함께, 쉐이크에 의해서, 반응 용기의 개구부와 밀폐 덮개의 사이의 밀폐 상태를 신속하고 용이하게 해제하여 개방할 수 있다. 따라서, 높은 처리 효율 및 신뢰성을 얻을 수 있다.
또한, 연계부가 상기 반응 용기의 개구부와 직접적 또는 간접적으로 끼워맞춤 등의 연결에 의해서가 아니라, 반응 용기에 근접하는 것으로 반응 용기와 연계하는 경우에는, 상하 방향의 상대적인 이동을 행하는 일 없이 수평 방향의 이동에 의해서, 연계부와 반응 용기 사이의 연계와 그 해제를 순차로 원활히 반복할 수 있다.
또한, 상기 도광용 마운트에 마련된 2 이상의 연계부는, 2 이상의 반응 용기와 직접적 또는 간접적으로 일제히 연계 가능한 상태에서 상기 도광용 마운트에 대해서 수평 방향으로 이동 가능한 연계부 배열체에 배열되고, 상기 연계부 배열체를 상기 도광용 마운트에 대해서 이동하는 것에 의해서, 상기 도광용 마운트를 이동하는 일없이 상기 연계부 배열체에 의해 일제히 연계 가능한 반응 용기수보다 많은 반응 용기와 연계 가능하게 하는 직동형 반응 처리장치를 제공할 수 있다. 이 경우에는, 각 연계부와 반응 용기와의 연계를, 각 연계부가 삽입 가능하고 그 연계부 배열체가 이동 가능한 수평 방향으로 연장됨과 함께 상기 도광용 마운트에 상기 연계부마다 마련한 2 이상의 홈 내 또는 서로 격벽으로 구분된 2 이상의 영역 등의 서로 차폐된 차폐 영역 내에서 행하는 것이 바람직하다. 이것에 의해서, 다른 반응 용기로부터의 광의 혼입을 확실히 방지할 수 있다.
이 경우에는, 상기 연계부는, 상기 도광용 마운트의 상하 방향의 이동에 의하지 않고, 수평 방향으로 이동하는 것만으로 용이하고 또한 고속으로 반응 용기와 연계시킬 수 있다. 따라서, 연계부 배열체의 수평 방향의 이동을 포함하여 상기 안정적 수광 가능 시간 내에 행할 수 있도록 연계부 배열체의 속도를 설정하는 것에 의해서, 한층 더의 다수의 반응 용기에 대해서, 1 조의 측정기에 의해서, 거의 병행하여 수광 및 측정을 행할 수 있다.
제11의 발명은, 상기 측정기는, 상기 각 접속단과 광학적으로 접속 가능한 1 또는 2 이상의 측정단을 가지고 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 수광 가능한 복수 종류의 특정 파장 측정기와, 상기 소정 경로를 따라서 상기 각 접속단과 광학적으로 접속 가능하도록 복수의 상기 각 측정단을 정렬시키는 측정단 정렬부를 가지는 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 형광을 측정하는 경우에는, 상기 측정기 또는 각 특정 파장 측정기에는, 대응하는 여기광을 조사(照射)하는 여기광의 조사원과 수광부를 가진다. 상기 측정단에는, 상기 조사원과 접속하는 조사구, 수광부와 접속하는 수광구를 동일한 측정단 또는 별개의 측정단으로서 마련한다. 측정단에는, 예를 들면, 공동(空洞), 렌즈 등의 광학계 요소, 광섬유 등의 도광부가 마련된다.
「정렬」은, 일체적 또는 연쇄적으로 행해진다. 「일체적」은, 상기 측정단 사이가 자유도(自由度) 없이 서로 고정되도록 배열되는 것. 「연쇄적」은, 상기 측정단 사이가 사슬과 같이 어느 정도의 자유도를 가지고 배열되는 것이다. 「정렬」은, 상기 소정 경로의 주사 방향 또는 주사 방향에 수직인 방향을 따라서 각 측정단이 나열되는 경우가 있다. 후자의 경우에는, 소정 경로로서는, 복수의 경로가 병렬적으로 나열된다.
본 발명에 의하면, 복수 종류의 발광 물질, 정색(呈色) 물질, 변색 물질 또는 변광 물질을 이용하는 것으로, 복수 종류의 증폭 대상을 하나의 반응 용기에서, 동일 조건으로 병행으로 증폭 처리하는 것으로, 복수 종류의 증폭 대상으로 대해서, 복수 종류의 발광 물질 등으로 표지화한 프라이머를 이용하는 것 등에 의해서 다중 PCR 증폭이나 다중 실시간 PCR를 행하는 것이 가능하다.
「특정 파장 또는 특정 파장대의 광」이므로, 예를 들면, 가시광선으로 말하자면, 적색, 황색, 녹색, 청색, 보라색 등의 파장의 범위이다.
제12의 발명은, 상기 각 전용 영역 내에, 적어도 상기 반응 용기 및 상기 액 수용부와 직렬 형상으로 배열되고, 적어도 하나의 상기 반응 용기의 개구부에 장착되어서 상기 반응 용기를 밀폐하는 투광성을 가지는 밀폐 덮개를 가지고, 상기 밀폐 덮개의 상측은, 상기 분주 헤드에 장착 가능하도록 형성되고, 상기 반응 밀폐 덮개를 탈착하는 것에 의해서 상기 밀폐 덮개를 상기 반응 용기의 개구부에 장착 가능한 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 「밀폐 덮개」에는, 판 형상 또는 블록 형상의 비가요성의 것 외에, 유연성이 있는 필름 형상 또는 막 형상의 것도 포함한다. 상기 「장착」에는, 끼워맞춤, 나사결합, 마찰, 흡착, 부착, 접착 등이 포함된다. 이 경우, 탈착 가능하게 장착하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 도광용 마운트의 각 연계부를 각 반응 용기의 개구부에 있어서 연계시켰을 경우에는, 상기 반응 용기의 개구부를 피복하는 밀폐 덮개에 대해서, 상기 연계부 또는 노즐을 가압 또는 쉐이크 가능하게 하는 것이 바람직하다.
상기 연계부는 상기 도광용 마운트의 하방으로 돌출하도록 마련되는 것이 바람직하다. 이 경우, 연계부는, 예를 들면, 막대 형상, 통 형상, 추 형상 등의 형상을 가지고, 상기 부재의 하단부가 상기 밀폐 덮개와 접촉 가능한 것이 바람직하다.
상기 밀폐 덮개는, 1개로 1 또는 2 이상의 반응 용기의 개구부를 피복한다. 밀폐 덮개는, 예를 들면, 후술하는 노즐에 장착시켜서 이동하고, 팁 탈착 기구를 이용하여 반응 용기의 개구부를 피복시키게 된다. 그것을 위해서는, 밀폐 덮개의 상측에는, 1 또는 2 이상의 상기 노즐에 장착 가능한 1 또는 2 이상의 장착용의 오목부가 마련된다. 1 또는 2 이상의 상기 연계부는, 상기 도광용 마운트의 상하 방향의 이동에 의해서 이 오목부(연계용의 오목부이기도 하다) 내에 삽입되어서 반응 용기와 연계시킬 수 있다.
밀폐 덮개를 노즐에 의해 이동하지 않고, 전용의 밀폐 덮개 반송 기구를 마련할 수도 있다. 상기 밀폐 덮개 반송 기구로서, 상기 직동형 반응 처리장치는, 예를 들면, 상기 용기군에 대해서 이동 가능한 반송체와, 각 반응 용기의 개구부를 피복하는 피복판, 및 광이 투과 가능한 상기 피복판의 중앙부를 제외한 부분에서 하측으로 돌출하여 상기 반응 용기에 상기 피복판을 장착 가능한 장착부를 가지는 밀폐 덮개에 대해서, 상기 장착부가 상기 반응 용기에 장착 가능한 상태에서 하측에 노출하도록 상기 피복판을 파지하고, 상기 반응 용기의 배열에 대응하여 상기 반송체에 배열된 1 또는 2 이상의 파지부를 가지는 밀폐 덮개 반송체를 가지는 것이다. 또한, 밀폐 덮개 반송체는, 상기 도광용 마운트와 연동시키도록 하면, 장치 구조를 간소화하고, 장치 규모의 확대를 방지할 수 있다.
이 경우에는, 밀폐 덮개의 상측에는, 노즐 장착용 등의 오목부를 마련할 필요가 없기 때문에, 상기 연계부는, 상기 도광용 마운트의 상하 방향의 이동에 의하지 않고, 밀폐 덮개 상에서 반응 용기의 개구부 사이를 수평 방향으로 이동하는 것만으로 용이하게 연계시킬 수 있다. 이 경우, 연계부의 수평 방향의 이동을 상기 안정적 수광 가능 시간 내에 행할 수 있으면, 한층 더의 다수의 반응 용기에 대해서, 거의 병행하여 수광 및 측정이 가능해진다. 또한, 밀폐 덮개는, 각 전용 영역 사이에서 상기 직렬 형상 배열 방향에 대해서 동일 좌표 위치에 마련되는 것이 바람직하다.
제13의 발명은, 상기 도광용 마운트에는, 상기 밀폐 덮개를 가열 가능한 가열부를 가지는 직동형 반응 처리장치이다.
예를 들면, 상기 측정 제어부는, 상기 연계부에 상기 밀폐 덮개를 일제히 장착한 후에, 상기 광학적 연계부가 2 이상의 반응 용기와 일제히 간접적으로 연계하도록 상기 마운트 이동 기구를 제어한 후, 상기 밀폐 덮개를 가열하도록 상기 가열부를 제어한다. 「가열부」는, 예를 들면, 가하는 전류의 크기에 의해서 또는 온·오프 제어에 근거하여 설정되는 온도에서의 가열 기능을 가진다.
여기서, 상기 가열부에 의한 밀폐 덮개의 가열은, 상기 밀폐 덮개가 밀폐한 상기 반응 용기의 온도 제어시의 결로 방지를 위해서 행한다.
제14의 발명은, 상기 반응 용기의 하측 벽부분에 접촉 또는 근접하여 마련된 온도원을 가지는 온도 제어기와, 상기 반응 용기의 상기 하측 벽부분보다 상측에 위치한 상기 반응 용기의 상측 벽부분에 접촉 또는 근접하여 마련되어서, 상기 상측 벽부분을 가열 가능한 가열원을 가지는 가열부를 가지는 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 「하측 벽부분」은, 반응 용기의 전체 용량의 일부(예를 들면, 1%에서 90%)의 미리 정한 소정 액량이 수용 가능한 용량 부분을 둘러싸는 바닥부를 포함하는 벽부분 또는 그 일부이다. 상기 하측 벽부분은, 예를 들면, 상기 규정 액량의 액체를 수용 가능한 부분의 벽부분이다. 예를 들면, 상기 연계부와 연계하는 넓은 입구관부 및 좁은 입구관부로 이루어지는 반응 용기의 경우에는, 좁은 입구관부에 마련된다. 「상측 벽부분」은, 반응 용기의 전체 용량 중, 상기 규정 액량이 수용된 하측 용기 부분의 나머지의 용량을 둘러싸는 용기 부분 또는 그 일부이다. 「상측 벽부분」은, 통상, 상기 하측 벽부분과 간격을 띄운 반응 용기의 상측에 마련되는 것이 바람직하다. 상측 벽부분은, 하측 벽부분보다 개구부, 밀폐 덮개, 또는 연계부에 가깝게 된다. 예를 들면, 상기 넓은 입구관부 및 상기 좁은 입구관부로 이루어지는 용기의 경우에서, 연계부가 넓은 입구관부와 끼워맞추는 것으로 연계하는 경우에는, 넓은 입구관부의 벽부분에 상측 벽부분이 마련된다. 상측 벽부분은, 예를 들면, 상기 용기벽의 주위를 따른 띠 형상에 상당하는 부분이다.
상기 측정 제어부는, 상기 연계부가 반응 용기와 일제히 직접적 또는 간접적으로 연계하도록 마운트 이동 기구를 제어한 후에, 상기 연계부의 직접적 또는 간접적인 결로를 방지하도록 상기 가열부를 제어한다. 「간접적인 연계」는, 밀폐 덮개, 반응 용기의 외벽 등을 개재하여 상기 연계부가 반응 용기와 연계하는 경우이다. 「가열부의 제어」는, 결로 방지를 위해서 「온도 제어」에 대응하여 행해진다. 예를 들면, 가열 온도는, 온도 제어로 설정된 각 소정 온도보다, 수 도(결로 방지에 필요한 수증기의 이슬점을 초과하는 온도)로부터 수십 ℃(반응 용기의 소재의 융점보다는 충분히 낮은 온도), 예를 들면, 1℃에서 60℃, 바람직하게는, 약 5℃ 정도 높게 설정하도록 제어한다. 예를 들면, 증폭이 PCR의 경우에는, 94℃로부터 수도 높은 온도, 예를 들면, 100℃로 가열하고, 아이소써멀의 경우에는, 소정 온도가 약 55℃의 경우에는, 예를 들면, 그것보다 수도 높은 온도, 예를 들면, 60℃에서 70℃ 정도로 가열된다.
가열부가, 직접, 연계부 또는 밀폐부가 아니라 반응 용기에 대해서 가열을 행하는 것에 의해서, 연계부에 마련된 광학계 요소, 또는 연계부에 가까운 측정단에의 열적인 영향을 경감 또는 제거하고, 프리즘, 광섬유, 요철 렌즈, 볼 렌즈, 비구면 렌즈, 드럼 렌즈, 굴절률 분포형의 로드 렌즈 등의 각종 렌즈, 거울, 도파관 등의 광학계 요소의 열화를 방지하고, 또한, 광학계 요소를 통하여 얻어지는 화상의 신뢰성을 높일 수 있다. 연계부에 상기 광학계 요소인, 볼 렌즈, 비구면 렌즈 등의 각종 렌즈를 이용하는 것에 의해, 상기 반응 용기 내에서 발생하여 개구부 방향으로 출사되는 광을 확실히 집광하여 광섬유 등의 도광부에 입사하여 도광할 수 있다.
여기서, 반응 용기와, 상기 반응 용기의 상기 하측 벽부분과 접촉 또는 근접하여 마련된 온도원을 가지고 상기 반응 용기 내의 온도 제어를 행하는 온도 제어기와, 상기 상측 벽부분에 접촉 또는 근접하여 마련되어서, 상기 상측 벽부분을 가열 가능한 가열원을 가지는 가열부는, 반응 용기 제어 시스템을 구성한다.
이 경우, 상기 반응 용기는, 넓은 입구관부와 상기 넓은 입구관부의 하측에 마련되고 상기 넓은 입구관부와 연통하고 상기 넓은 입구관부보다 가늘게 형성된 좁은 입구관부로 이루어지고, 상기 넓은 입구관부는 상기 연계부의 선단이 끼워맞춤 가능하고, 상기 좁은 입구관부에는 액체가 수용 가능하고, 상기 하측 벽부분은 상기 좁은 입구관부에, 상기 상측 벽부분은 상기 넓은 입구관부에 마련되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 가열부에 의해 가열되는 반응 용기의 상측 벽부분 혹은 그것과 접촉하는 밀폐 덮개와, 상기 연계부와의 사이의 접촉면은 가능한 한 작은 것이 바람직하다. 이것에 의해서, 가열부에 의한 연계부의 광학계 요소에의 영향을 경감하거나 또는 제거할 수 있다.
또한, 상기 각 연계부에 복수 라인의 도광부로 이루어지는 도광부 다발의 선단이 설치되고, 상기 도광부 다발의 일부의 도광부 다발의 후단은 상기 접속단 배열체의 제1의 접속단에 마련되고, 상기 도광부 다발의 나머지의 일부 또는 전부는, 상기 접속단 배열체의 제2의 접속단에 마련되고, 상기 소정 경로는, 제1의 경로와 제2의 경로를 가지고, 상기 접속단 배열체의 이동에 의해서, 상기 측정기에 마련된 제1의 측정단은 상기 제1의 접속단으로 이루어지는 제1의 경로를 따라서, 제2의 측정단은, 상기 제2의 접속단으로 이루어지는 제2의 경로를 따라서 각각 상대적으로 이동하는 직동형 반응 처리장치이다.
따라서, 1 또는 복수의 측정기를 가지는 복수의 측정단과 동시에 접속시키는 것으로, 복수 종류의 파장 또는 파장대의 수광이나, 반응 용기에 대한 여기광의 조사와, 수광을 동시에 행할 수 있으므로, 다중의 형광의 처리를 행할 수 있다.
또한, 상기 제1의 측정단은, 상기 측정기의 수광부와 광학적으로 접속하고, 상기 제2의 측정단은, 상기 측정기의 조사원과 접속하고, 상기 제1의 접속단에 대응하는 선단과 상기 제2의 접속단에 대응하는 선단이 혼재하도록 배열되고, 상기 제1의 측정단은, 상기 제1의 접속단과 접속 가능하고, 상기 제2의 측정단은, 상기 제2의 접속단과 접속 가능한 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 「선단의 혼재」는, 2 종류 이상의 도광부의 선단이 균질화 되도록 서로 혼합하도록 배치하는 것이 바람직하다.
따라서, 형광의 측정 시에는, 반응 용기 내에 얼룩 없이 여기광을 조사하여, 확실하고 형광량에 대응한 강도를 측정하는 것이 가능하다.
제15의 발명은, 상기 각 전용 영역에는, 샘플을 식별하고 또는 관리하는 검체 정보 및 검사 내용을 나타내는 검사 정보가 가시적으로 표시되고, 상기 검체 정보 및 상기 검사 정보를 포함하는 상기 각 전용 영역에 표시된 내용을 촬영하여 화상 데이터를 얻는 디지털ㆍ카메라가 상기 횡단 헤드에 마련된 직동형 반응 처리장치이다.
여기서, 「검체 정보」는, 샘플을 식별하고 또는 관리하는데 필요한 정보로서, 샘플을 식별하는 정보로서는, 예를 들면, 샘플이 채취된 환자, 동물, 식재, 토양, 오수 등의 샘플의 속성, 예를 들면, 환자의 이름, 연령, 성별, ID 번호, 식재의 판매 장소, 토양의 채취 장소, 채취 일시 등, 또는 채취한 샘플의 물성, 예를 들면, 환자의 혈액, 뇨, 변, 체액, 세포 등의 종별, 식재의 종별, 토양의 종별, 오수의 종별 등이다. 샘플을 관리하는 정보로서는, 예를 들면, 그 샘플의 채취자, 채취 일자, 상기 샘플에 대한 검사의 담당자, 그 샘플에 대한 검사의 일자 등이다.
「검사 정보」는, 샘플에 대해서 행해지는 검사의 내용을 나타내는 정보로서, 예를 들면, 검사 항목, 예를 들면, 각종 유전자 정보(예를 들면 SNPs, 염기 배열 결정), 유전자 진단, 혹은 그 외의 각종 단백 정보, 또는 검사에서 사용하는 시약의 종류, 시약의 제조 로트 번호, 시약의 검량 곡선, 혹은 검사용 기구의 종류, 구조, 담체 등에 고정되어 있는 생체 물질의 종류 등을 함유할 수 있다. 이들의 정보는, 자필의 경우, 인자(印字)된 경우, 바코드에 의한 경우 또는 QR(등록상표) 코드(매트릭스형 2차원 코드)에 의한 경우 등으로 표시된다. 화상 데이터는 해석되어서, 상기 코드 데이터에 대응하는 해석 데이터로 변환되어서 출력된다.
제16의 발명은, 상기 초음파 진동기는, 초음파 진동자 및 그 진동에 공명하는 혼을 가지는 초음파 진동부와, 상기 초음파 진동부와 상기 샘플 수용부와의 사이에서 상대적으로 이동 가능하게 하는 진동부 이동 기구를 가지고, 상기 혼으로 상기 샘플 수용부를 가압하여 초음파 진동을 가하는 직동형 반응 처리장치이다.
복수의 샘플 수용부는 1열의 직렬 형상으로 배열된 용기군 내에 마련되는 경우와, 각 전용 영역에 배열된 용기군에 마련되는 경우 등이 있다. 상기 진동부 이동 기구 외에, 또한, 상기 혼을 상기 초음파 진동부의 바깥 방향에 대해서 진퇴 동작 가능하게 하는 진퇴 동작 기구를 가지는 것이 바람직하다. 또한, 상기 바깥 방향을 따라서, 상기 혼 또는 상기 샘플 수용부는 탄성적으로 바이어스되도록 지지되어 있는 것이 바람직하다. 복수의 샘플 수용부가 각 전용 영역 사이에서 상기 직렬 형상 배열 방향에 대해서 동일한 위치 좌표에 배열되는 경우에는, 상기 초음파 진동부의 이동 방향은, 모든 전용 영역을 횡단하도록 상기 직렬 형상 배열 방향에 직교하는 방향으로 이동 가능하게 마련된다.
제17의 발명은, 용기군으로서 적어도 하나의 반응 용기 및 2 이상의 각 액 수용부를 적어도 1열의 직렬 형상으로 배열하고, 1 또는 2 이상의 분주 팁을 분주 헤드에 탈착 가능하게 장착하고, 상기 분주 헤드를 상기 용기군에 대해서 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 이동하고, 상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여, 상기 샘플 수용부에, 상기 분주 팁을 이용하여 샘플 현탁액을 수용하고, 상기 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하고, 상기 분주 팁을 이용하여, 각 샘플 현탁액을, 직렬 형상으로 배열되어 있는 다음의 상기 액 수용부 또는 상기 반응 용기까지 직렬 형상 배열 방향을 따라서 이송하는 직동형 반응 처리방법이다.
상기 샘플 수용부에의 샘플 현탁액을 수용하기 위해서는, 예를 들면, 부모 검체가 수용된 다른 용기로부터, 상기 분주 헤드에 의해서 흡인하고, 이송하고, 상기 샘플 수용부 내에 선단부를 삽입시켜서 토출하는 것에 의해서 행해진다. 또한, 분주 헤드에는, 상기 자력부가 마련되고, 또한, 액 수용부의 일부에는, 자성 입자 현탁액이 수용되어 있는 것이, 목적 물질의 분리 추출을 행하는 경우에는 바람직하다. 또한, 상기 용기군에 공통 영역을 마련하고, 상기 공통 영역에 횡단 헤드를 진입시키고, 공통 영역에 마련한 적어도 하나의 액 수용부에 분주 팁의 선단부가 삽입되도록 하는 것이 바람직하다.
제18의 발명은, 상기 용기군으로서 1조의 분주 팁이 진입하고, 다른 조의 분주 팁이 진입하지 않도록, 각 조의 분주 팁에 대응한 2 이상의 각 전용 영역을 마련하고, 각 전용 영역에는, 적어도 하나의 상기 반응 용기, 처리에 필요한 용액 및 자성 입자 현탁액을 수용하는 2 이상의 상기 액 수용부, 및 1 또는 2 이상의 상기 분주 팁이 장착 가능하게 되도록 수용 가능한 1 또는 2 이상의 팁 수용부를 직렬 형상으로 배열하고, 상기 분주 헤드에 상기 각 조의 분주 팁을 탈착 가능하게 장착하고, 상기 분주 헤드를 상기 각 전용 영역 내를 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 일제히 이동하고, 각 전용 영역의 상기 반응 용기, 상기 액 수용부 또는 상기 팁 수용부의 어느 한 쪽에 상기 분주 팁의 선단부를 일제히 삽입하여 선단부를 통하여 액체의 흡인 또는 토출을 행하고, 상기 각 전용 영역에 있는 상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여 초음파 진동을 가하는 직동형 반응 처리방법이다. 따라서, 초음파 진동이 가해지기 전에, 상기 샘플 수용부에는, 샘플 현탁액이, 상기 분주 팁에 의해서, 그 선단부를 통하여 토출되어서, 수용된다.
제19의 발명은, 상기 용기군에는, 상기 전용 영역 외에 적어도 하나의 액 수용부 및 1 또는 2 이상의 분주 팁이 장착 가능하게 되도록 수용 가능한 1 또는 2 이상의 팁 수용부를 가지는 공통 영역을 마련하고, 상기 분주 헤드에 마련되고, 상기 공통 영역의 상기 액 수용부 및 각 전용 영역의 상기 반응 용기 또는 상기 액 수용부에 대해서 상대적으로 이동 가능하게 마련한 횡단 헤드에, 상기 공통 영역에 마련한 1 또는 2 이상의 분주 팁을 탈착 가능하게 장착하고, 상기 횡단 헤드를 상기 모든 전용 영역 및 공통 영역에 진입시켜서, 상기 전용 영역의 상기 반응 용기 혹은 상기 액 수용부 또는 상기 공통 영역의 상기 액 수용부에 삽입하여 선단부를 통하여 액체의 흡인 또는 토출을 행하는 직동형 반응 방법이다.
제20의 발명은, 상기 각 샘플 수용부에 각 샘플 현탁액을 수용한 후에, 상기 직렬 형상 배열 방향을 따른 위치에 수용되어 있는 각 비산 방지용 마개를, 상기 분주 헤드에 장착하여 이송하고, 상기 비산 방지용 마개를 상기 샘플 수용부의 개구부에 장착하여 폐색하고, 상기 마개를 상기 분주 헤드로부터 탈착한 후에, 상기 각 샘플 수용부를 초음파 진동시키는 직동형 반응 처리방법이다.
따라서, 비산 방지용 마개는, 샘플 수용부, 반응 용기, 액 수용부와 함께, 직렬 형상 배열 방향을 따라서 배열되어 있다.
또한, 샘플 수용부에 초음파 진동이 가해진 후, 상기 분주 헤드에, 상기 직렬 형상 배열 방향을 따른 위치에 수용되어 있는 천공용 팁을 장착하여, 상기 비산 방지용 마개를 천공하고, 상기 천공용 팁을 탈착한 후, 상기 분주 팁을 분주 헤드에 장착하여 파쇄한 샘플을 흡인하여 액 수용부에까지 이동하여 토출하는 것으로, 예를 들면, 자성 입자에 의해 목적 물질을 포획시키고, 상기 자성 입자 현탁액을 상기 분주 팁에 의해서 흡인하고, 직렬 형상 배열 방향을 따라서 다음의 액 수용부에까지 이동하여 토출하게 된다.
제21의 발명은, 초음파 진동이 가해진 상기 각 샘플 수용부 내에 수용된 샘플 현탁액을 이용하여 목적 물질을 추출하고, 상기 목적 물질을 직렬 형상 배열 방향을 따라서 이동하여, 상기 용기군에 마련된 2 이상의 상기 각 반응 용기에 수용하고, 상기 각 반응 용기에 대해서, 가요성이 있는 1 또는 2 이상의 도광부의 선단이 설치된 2 이상의 연계부를 가지는 도광용 마운트를 이동하고, 상기 각 반응 용기와 상기 연계부를 직접적 또는 간접적으로 일제히 연계하여, 연계한 상기 반응 용기 내부와 상기 도광부를 광학적으로 접속하고, 상기 반응 용기 내에서 온도 제어를 행하고, 상기 반응 용기로부터의 광을, 상기 연계부에 그 선단이 설치된 상기 도광부의 후단이 설치된 2 이상의 접속단을 소정 경로를 따라서 배열하여 지지하는 배열면을 가지는 접속단 배열체로 안내하고, 상기 배열면에 근접 혹은 접촉하여 마련되고, 측정기에 마련된 1 또는 2 이상의 측정단과 상기 각 접속단을, 상대적으로 이동시키는 것으로, 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속시켜서, 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 광을 측정기가 수광하는 직동형 반응 처리방법이다.
제22의 발명은, 상기 측정기는 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 수광 가능한 특정 파장 측정기를 복수 종류 가지고, 각 특정 파장 측정기는 상기 각 접속단과 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속 가능한 적어도 하나의 측정단을 가지고, 복수의 상기 각 측정단을 측정단 정렬부에 의해서 정렬시키고, 상기 각 측정단이 상기 경로를 따라서 상기 각 접속단과 순차로 광학적으로 접속하여, 각 특정 파장 측정기가 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 수광하는 직동형 반응 처리방법이다.
또한, 상기 용기군에 배열되고, 상기 반응 용기의 개구부와 끼워맞춤 가능한 투광성을 가지는 2 이상의 밀폐 덮개를 반응 용기에 일제히 장착시키고 나서, 상기 도광용 마운트를 상기 반응 용기의 각 밀폐 덮개에 대해서, 이동시키는 직동형 반응 처리방법이 바람직하다.
또한, 상기 반응 용기의 개구부를 피복하는 밀폐 덮개에 대해서 가압 또는 진탕하는 직동형 반응 처리방법이 바람직하다.
따라서, 상기 반응 용기의 개구부를 피복하는 밀폐 덮개를 가압하도록 제어하는 것에 의해서, 반응 용기의 밀폐를 확실히 할 수 있다. 또한, 밀폐 덮개를 진탕하는 것에 의해서, 반응 용기의 개구부와 밀폐 덮개의 사이의 밀폐 상태를 신속하고 용이하게 해제하고 개방할 수 있다. 따라서, 높은 처리 효율 및 신뢰성을 얻을 수 있다.
또한, 상기 반응 용기의 개구부와 상기 연계부를 직접적 또는 간접적으로 연계하여, 상기 반응 용기 내의 온도 제어를 행할 때에, 상기 반응 용기의 하측 벽부분에 접촉 또는 근접하여 마련된 온도원을 가지는 온도 제어기의 온도 제어에 대응하여, 상기 하측 벽부분보다 상측에 위치한 상기 반응 용기의 상측 벽부분을, 상기 상측 벽부분에 접촉 또는 근접하여 마련된 가열부의 가열원에 의해서 가열하고, 상기 연계부의 직접적 또는 간접적인 결로를 방지하도록 해도 좋다.
제23의 발명은, 분주 헤드에 탈착 가능하게 분주 팁을 장착하고, 상기 분주 헤드와 용기군의 사이를 상대적으로 직렬 형상 배열 방향으로 이동하는 것으로, 용기군에 직렬 형상으로 배열된, 적어도 목적 물질을 포획 가능한 자성 입자가 현탁된 자성 입자 현탁액, 초음파 진동이 가해진 샘플 수용부에 수용된 샘플 현탁액, 및 목적 물질의 분리 추출용 용액을 이용하여 목적 물질을 분리하고, 분리한 목적 물질 및 반응에 이용하는 반응용 용액을 상기 용기군의 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 위치한 복수의 상기 반응 용기에 도입하고, 상기 반응 용기에 대해서, 상기 분주 헤드에 마련됨과 함께 1 또는 2 이상의 도광부의 선단이 설치된 2 이상의 연계부를 가지는 도광용 마운트를, 도중에 상기 분주 헤드와 함께 이동하고, 상기 반응 용기와 상기 연계부를 직접적 또는 간접적으로 일제히 연계하여, 연계한 상기 반응 용기 내부와 상기 도광부를 광학적으로 접속하고, 상기 반응 용기 내에서 온도 제어를 행하고, 상기 반응 용기로부터의 광을, 상기 각 연계부에 대응하여 마련되고, 상기 연계부에 그 선단이 설치된 상기 도광부의 후단이 설치된 2 이상의 접속단을 소정 경로를 따라서 배열하여 지지하는 접속단 배열체로 안내하고, 상기 배열면에 근접 혹은 접촉하여 마련되고, 측정기에 마련된 1 또는 2 이상의 측정단과 상기 각 접속단을, 상대적으로 이동시키는 것으로, 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속시켜서, 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 광을 측정기가 수광하는 직동형 반응 처리방법이다.
제24의 발명은, 상기 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하는 공정은, 초음파 진동자 및 그 진동에 공명하는 혼을 가지는 초음파 진동부와 상기 샘플 수용부의 사이를 상대적으로 이동시키고, 상기 혼으로 샘플 수용부를 가압하여 초음파 진동을 가하는 직동형 반응 처리방법이다. 상기 혼은, 상기 샘플 수용부에 접근한 상기 초음파 진동부로부터 그 바깥 방향을 따라서 전진하고, 샘플 수용부를 가압하는 것이 바람직하다. 「접근」은, 예를 들면, 상기 혼의 선단이 상기 샘플 수용부의 바닥부나 측면 등에 대해서, 상기 혼의 전진 도달 거리 내에 접근하는 것이다. 또한, 상기 바깥 방향을 따라서, 상기 혼 또는 상기 샘플 수용부는 탄성적으로 바이어스 되도록 지지되어 있는 것이 바람직하다. 상기 혼이 상기 바깥 방향을 따라서 탄성적으로 바이어스되어 있는 경우에는, 상기 샘플 수용부는 상기 바깥 방향에 대해서는 움직이지 않도록 지지되어 있는 것이 바람직하다(제16의 발명에서도 동일).
제1의 발명, 제17의 발명, 제18의 발명 또는 제23의 발명에 의하면, 처리에 이용하는 반응 용기, 액 수용부, 샘플 수용부를 직렬 형상으로 배열하는 것으로, 분주 헤드를 직렬 형상 배열 방향을 따라서 이동하는 것만으로, 전처리를 포함한 처리를 일관하여 실행할 수 있으므로, 분주 팁의 이동 경로가 단순화되어 제어가 용이하고, 이동거리가 최단이므로, 전처리를 포함한 처리를 신속하고 효율적으로 행할 수 있다. 또한, 유저의 부담을 경감할 수 있다. 또한, 이동 경로가 단순화되고, 샘플마다 이동 경로를 상호 이간시키는 것에 의해서 교차오염을 확실히 방지할 수 있다. 샘플에 초음파 진동을 가하는 것에 의해서, 샘플로부터 얻어지는 목적 물질의 적출, 샘플의 균질화, 현탁화를 촉진할 수 있다. 그러면, 그 후의 반응이 촉진되고, 처리의 신속화, 효율화를 도모할 수 있게 된다. 또한, 처리의 신뢰성을 높일 수 있다.
제2의 발명 또는 제18의 발명에 의하면, 전용 영역을 설정하고, 1조의 상기 분주 팁이 진입하고, 다른 분주 팁의 조가 진입하지 않는 각 조에 대응한 2 이상의 전용 영역 내이며, 반응 용기 등을 직렬 형상으로 배열할 뿐만 아니라, 제어상, 분주 팁의 각 조의 움직임을 각각 직렬 형상 배열 방향을 따른 이동으로 한정하는 것으로, 전용 영역 사이의 교차오염을 확실히 방지할 수 있다. 또한, 전처리에 필요한 수단을 포함하는 분리 수단을 각 전용 영역 내에 마련하는 것에 의해서, 일관하여 처리를 각 전용 영역 내로 한정하여 실행할 수 있으므로, 교차오염의 방지가 보다 확실하다.
제3의 발명 또는 제19의 발명에 의하면, 모든 전용 영역을 횡단하도록 상대적으로 이동 가능한 횡단 헤드를 마련하는 것에 의해서, 복수의 전용 영역에 마련된 액 수용부에 프리팩트해 두는 것에 적합하지 않는 공통의 시약 등, 예를 들면, 가열 또는 냉각을 필요로 하는 시약이나, 열화되기 쉬운 시약 등을 수용해 두고, 상기 액 수용부에 공급하는 경우나, 각 전용 영역에서 생성된 생성물, 생산물이나, 결과물을 전용 영역과는 떨어진 영역에 보관 및 보존하는 경우에 적합하다.
제4의 발명에 의하면, 액 수용부의 적어도 일부를, 처리에 필요한 액 또는 자성 입자 현탁액을 각각 미리 수용하여 천공 가능한 필름에 의해서 밀폐된 프리팩트 수용부이므로, 처리시에 있어서는, 비어있는 액 수용부에의 분주 처리가 불필요하고, 또한, 분주 헤드에 직렬 형상 배열 방향에 위치한 천공용 팁을 장착하여 천공하고, 또한 탈착하여 분주 팁을 장착하는 것에 의해서, 신속하고 신뢰성이 높은 처리를 행하는 것이 가능해진다.
제5의 발명에 의하면, 샘플 수용부를 진동 가능하게 지지하는 샘플 수용부 지지대를 마련하는 것으로, 초음파 진동을 가해야 할 샘플 수용부 이외로의 초음파 진동의 전파를 방지하여, 초음파 진동을 샘플 수용부에 효율적에 가할 수 있게 된다.
제6의 발명 또는 제20의 발명에 의하면, 샘플을 샘플 수용부에 수용한 후, 그 개구부를 비산 방지용 마개로 폐색하는 것에 의해서, 진동중의 샘플의 튀어나옴을 방지하여, 샘플에 의한 샘플 수용부 외의 오염을 방지할 수 있다. 샘플에 진동을 가한 후는, 상기 마개를 천공하여 분주 팁으로 흡인하여 꺼낼 수 있으므로, 유저가 상기 마개를 열 필요가 없고, 유저의 부담을 경감시키고, 또한 유저에게의 오염을 방지할 수 있다. 또한, 상기 마개는 탈거 가능한 상태로 장착할 필요가 없기 때문에, 진동 등에 의해서는 탈거되지 않도록 견고하게 장착할 수 있어서 안전하다.
제7의 발명에 의하면, 상기 샘플 수용부를 밀폐하기 위한 비산 방지용 마개는, 끼워맞춤에 의해서 상기 샘플 수용부에 장착되고, 상기 비산 방지용 마개의 상측이 상기 분주 헤드에 장착 가능해지고 있다. 게다가, 상기 비산 방지용 마개는, 상기 반응 용기나 액 수용부와 함께, 직렬 형상 배열 방향을 따라서 배열되어 있다. 따라서, 상기 분주 헤드를 직렬 형상 배열 방향을 따른 이동을 조합하는 것에 의해서, 비산 방지용 마개로 샘플 수용부를 용이하게 밀폐할 수 있다.
제8의 발명, 또는 제21의 발명에 의하면, 복수의 반응 용기를 도광용 마운트에 마련된 연계부에 의해 연계하여 반응 용기내와 광학적으로 접속하는 것으로써 복수의 상기 반응 용기와 도광용 마운트 및 도광부를 개재하여 접속단 배열체의 배열면의 접속단에까지 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 신호를 전달하고, 접속단 배열체의 배열면 상에서의 소정 경로를 따라서 배열된 접속단과 측정기의 측정단을 순차로 광학적으로 접속하도록 하고 있다. 따라서, 반응 용기의 개구부에 대해서 직접적으로 측정단을 주사하는 경우와 비교하여, 측정단과 액면의 사이에서의 광의 산란에 의한 감쇠나 광의 누설을 방지함과 함께, 접속단의 배열을, 측정단과의 접속이 확실, 신속, 또한 원활히 행해지도록 다시 배열할 수 있으므로, 신뢰성이 높은 측정, 및 보다 효율적으로 신속한 반응 용기 내의 광학적 상태의 측정을 행할 수 있다.
그러기 위해서는, 안정적 수광 가능 시간, 측정단의 구조 등을 고려하여, 전체의 상기 접속단의 배열 영역 또는 인접하는 접속단 사이의 거리를 연계부의 배열 영역 또는 인접하는 거리보다 작게 하는 집적화나, 연계부의 배열과 비교하여, 소정 경로의 직선화나 곡률 반경의 확대에 의한 측정단의 이동의 원활화에 의해 달성할 수 있다.
측정단과 접속단과의 사이의 배열면 상의 상기 소정 경로를 따른 이동에 의해서 광학계의 전환을 행하므로, 광학계의 구조를 간단화할 수 있다. 또한, 접속단, 측정단, 및 측정기를 온도 제어나 가열 제어를 하는 반응 용기나 도광용 마운트보다 멀리하는 것에 의해서 광학적 요소의 열적 영향을 배제하여 신뢰성이 높은 처리를 행할 수 있다.
상기 측정단에 대한 접속단의 이동은, 연속적 또는 간헐적인 이동을 포함한다. 실시간 PCR에 의한 측정의 결과, 증폭 곡선을 작성하여, DNA의 초기 농도의 결정 등의 여러 가지 해석에 이용할 수 있다. ]
또한, 안정적 수광 가능 시간을 이용하여 하나의 측정기로, 복수의 반응 용기의 측정을 병행하여 행할 수 있으므로, 측정기의 개수를 삭감하여 장치 규모의 확대를 억제하고, 제조 비용을 삭감할 수 있다. 또한, 미리 정한 소정 경로를 따라서 순차로 최단 거리로 측정단과 접속단 사이를 이동하는 것으로 측정 가능하므로, 이동 기구만의 간단한 기구에서 측정을 병행하여 행할 수 있게 된다.
반응 용기의 개구부를 연계부에서 직접적 또는 간접적으로 연계하는 것으로 반응 용기를 폐색하여 반응 및 측정을 행하는 경우에는, 교차오염 및 광의 혼입을 확실히 방지할 수 있는 신뢰성이 높은 자동 측정을 행할 수 있다.
제9의 발명에 의하면, 상기 접속단 배열체에 배열된 상기 각 접속단과 상기 각 측정단에 대한 이동시에는, 상기 측정기가 상기 반응 용기 및 그것에 연계한 도광용 마운트에 대해서 움직이지 않으므로, 측정시에, 측정기 본체에 내장된 광학계 요소나 전자계 요소에는, 이동에 수반하는 가속도 등에 의한 관성력의 부하가 걸리지 않고, 광학계 요소의 어긋남이나 전자계 요소의 파괴를 방지하고, 신뢰성이 높은 정밀한 측정을 행할 수 있다. 또한, 측정 이외의 경우에는, 상기 측정기 본체는 반응 용기 등에 대해서 이동 가능하므로, 측정기를 반응 용기의 근처에 운반하여 측정하는 것이 가능하다.
제10의 발명에 의하면, 도광용 마운트를 이동시키는 마운트 이동 기구를 마련하는 것에 의해, 상기 연계부를 사람의 수고를 통하지 않고 각 반응 용기와 직접적 또는 간접적으로 일제히 연계할 수 있도록 하고 있으므로, 교차오염을 방지하여, 처리를 효율적으로 행할 수 있다.
제11의 발명, 또는 제22의 발명에 의하면, 하나의 반응 용기내에서 복수 종류의 발광 물질, 정색 물질, 변색 물질 또는 변광 물질을 이용하는 것으로, 예를 들면, 복수 종류의 증폭 대상을 하나의 반응 용기로 동일 조건으로 병행으로 증폭 처리하는 경우에, 복수 종류의 증폭 대상에 대해서, 복수 종류의 발광 물질 등으로 표지화한 프라이머를 이용하는 것 등에 의해서 다중 PCR 증폭이나 다중 실시간 PCR를 행하는 것이 가능하다. 그 때, 복수 종류의 발광 물질 등으로부터의 복수 종류의 특정 파장 또는 특정 파장대의 광의 수광의 전환을, 안정적 수광 가능 시간을 이용하여 복수의 반응 용기 간의 이동 시에 이용하는 기구와 겸용하는 것으로, 특별한 광전환 기구를 별도로 마련할 필요가 없고, 장치 기구를 간략화하고, 제조 비용을 삭감할 수 있다. 또한, 각 특정 파장 측정기마다 단독의 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 수광하도록 하고 있으므로, 다른 특정 파장 또는 특정 파장대로부터의 영향을 받지 않고 고정밀도의 측정을 행할 수 있다. 또한, 각 특정 파장 측정기마다 모듈화하여 제거 추가를 행할 수 있으므로, 처리 목적에 대응한 범용성이 높은 처리를 행할 수 있다.
제12의 발명, 또는 제23의 발명에 의하면, 용기군에 배열된 밀폐 덮개를 연계부 또는 노즐에 장착하는 것으로 분주 헤드 등의 이동에 의해 상기 반응 용기의 개구부에 장착하는 것이 가능하므로, 반응 용기내의 수용물이 상기 마운트의 연계부에 직접 접촉하지 않기 때문에, 교차오염을 유효하게 방지할 수 있다. 또한, 상기 밀폐 덮개를 반응 용기에 장착하기 위한 전용의 기구를 마련할 필요가 없기 때문에, 장치 규모를 확대하는 일이 없고, 제조 비용을 삭감하게 된다.
제13의 발명에 의하면, 상기 밀폐 덮개를 가열하도록 제어하는 것에 의해서, 상기 밀폐 덮개가 밀폐한 상기 반응 용기의 온도 제어시의 결로를 방지하고, 투광성이 있는 밀폐 덮개를 통한 측정을 확실하고 높은 정밀도로 행할 수 있다.
제14의 발명에 의하면, 반응 용기의 하측 벽부분의 온도 제어에 대응하여, 반응 용기의 상측 벽부분의 가열을 행하는 것에 의해서, 연계부의 직접적 또는 간접적인 결로를 방지할 수 있다. 이 경우, 연계부나 밀폐 덮개를 직접적으로 가열하는 것이 아니라, 반응 용기의 상측 벽부분에 있어서, 가열을 행하도록 하고 있으므로, 연계부에 마련된 광학계 요소에의 직접적인 가열의 영향을 경감 혹은 제거할 수 있다. 이것에 의해서 광학계 요소의 열화나 변질에 의한 화상의 일그러짐 등을 경감 혹은 제거함과 함께, 연계부에 여러 가지 광학계 요소를 마련할 수 있으므로, 정밀하고 범용성이 높은 측정을 행할 수 있다. 또한, 용기의 바로 위에 가열부를 마련할 필요가 없고, 용기 바로 위의 구조, 즉, 장치 전체의 구조가 간단화되고, 또한 광학계 요소를 가지는 연계부를 용기에 한층 접근시켜서 광학적 측정을 확실히 행할 수 있다. 또한, 하측 벽부분에 대해서는, 상측 벽부분의 가열에 대응하여, 냉각이 가능한 펠티에 소자 등을 이용하여 설정한 각 소정 온도로 안내하도록 온도 제어하여 신뢰성이 높은 측정을 행할 수 있다.
제15의 발명에 의하면, 각 전용 영역에 정보를 표시하고, 횡단 가능 노즐의 이동에 수반하여, 각 전용 영역에 표시된 정보를 카메라로 읽어내는 것으로, 장치 규모를 확대하는 일 없이, 신뢰성이 높은 반응, 측정 처리를 행할 수 있다.
제16의 발명 또는 제24의 발명에 의하면, 복수의 샘플 수용부와 적어도 하나의 초음파 진동부의 사이를 상대적으로 이동시키므로, 초음파 진동자, 혼 등의 부품 수를 삭감하여 장치 구조를 간단화시키고, 또한 장치의 제조 비용을 삭감할 수 있게 된다. 또한, 초음파 진동기는, 샘플 수용부를 개재하여 그 내부의 대상물에 진동을 부여하므로, 대상물과의 직접적인 접촉이 없고 교차오염의 우려가 적다. 또한, 진퇴 동작 기구를 마련하는 경우에는, 초음파 진동부의 혼에서 매우 가까운 거리로부터 상기 샘플 수용부를 순차로 가압하여 상기 샘플 수용부에 초음파 진동을 확실히 가할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치를 나타내는 전체 블럭도이다.
도 2는 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치의 일례를 나타내는 전체 사시도이다.
도 3은 도 2에 나타낸 직동형 반응 처리장치의 평면도이다.
도 4는 도 2에 나타낸 초음파 진동기의 일부를 확대하여 나타내는 사시도이다.
도 5는 도 2, 도 4에 나타낸 샘플 수용부의 확대도이다.
도 6은 다른 실시예에 관한 샘플 수용부를 나타내는 도이다.
도 7은 도 2에 나타낸 직동형 반응 처리장치를 이용한 초음파 진동 처리의 실험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 제2의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치를 나타내는 전체 블럭도이다.
도 9는 제2의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치의 일례를 나타내는 전체 사시도이다.
도 10은 도 9의 직동형 반응 처리장치를 배면측에서 나타내는 전체 사시도이다.
도 11은 도 9에 나타낸 직동형 반응 처리장치의 평면도이다.
도 12는 도 9에 나타낸 직동형 반응 처리장치의 측정단을 나타내는 확대 단면도이다.
도 13은 본 발명의 제3의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치를 나타내는 전체 사시도이다.
도 14는 도 13에 나타낸 초음파 진동기의 일부를 확대하여 나타내는 사시도이다.
도 15는 본 발명의 제4의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치를 나타내는 전체 사시도이다.
계속하여, 도면에 근거하여 본 발명의 실시형태에 대해서 설명한다. 또한, 이 실시형태는 특별히 지정이 없는 한 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 또한, 각 실시형태 사이 또는 각 실시형태의 예 사이에 있어서 동일한 것은 동일한 부호로 나타내고 설명을 생략했다.
도 1은, 본 발명의 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(10)의 블럭도를 나타낸다.
상기 직동형 반응 처리장치(10)는, 복수(이 예에서는 12개)의 전용 영역(20i)(i = 1, …, 12, 이하 생략) 및 공통 영역(200)으로 이루어지는 용기군(20)과, 상기 각 전용 영역(20i)에 마련된 반응 용기 및 액 수용부에 그 선단부가 삽입 가능한 각 분주 팁(211i)을 탈착 가능하게 장착하는 복수(이 예에서는 12개)의 노즐(71i)이 배열된 노즐 배열부(70), 및 상기 모든 전용 영역(20i)을 횡단하도록 이동 가능하고, 상기 전용 영역(20i) 및 상기 공통 영역(200)에 마련된 액 수용부에 그 선단부가 삽입 가능한 분주 팁(2110)을 탈착 가능하게 장착하는 1개의 횡단 가능 노즐(710)을 가지는 분주 헤드(50)와, 상기 분주 헤드(50)에 마련되고 상기 노즐 배열부(70)에 장착된 각 분주 팁(211i)에 자기장을 미치는 자력부(57)를 가진다. 여기에서는, 상기 횡단 가능 노즐(710)은, 「횡단 헤드」의 일례에 상당한다.
상기 직동형 반응 처리장치(10)는, 또한, 상기 분주 헤드(50)를, 직렬 형상 배열 방향인 Y축 방향을 따라서 이동 가능하게 하는 「직렬 이동 기구」로서의 분주 헤드 이동 기구(51)와, 상기 각 전용 영역(20i)내에 있는 반응 용기군(23i)의 온도 제어를 행하는 온도 제어기(29)와, 상기 각 전용 영역(20i)내에 있는 샘플 수용부(22i)에 초음파 진동을 가하기 위한 초음파 진동자를 제어하는 초음파 진동기(80)와, CPU, ROM, RAM, 각종 메모리, LAN 등의 통신 기능, 및 ROM 등에 저장된 프로그램 등으로 이루어지는 CPU + 프로그램(60)과, 액정 디스플레이 등의 표시부나 조작 키, 터치 패널 등의 조작부를 가지는 조작 패널(13)을 가진다.
상기 분주 헤드(50)에는, 또한, 상기 노즐 배열부(70)를 상기 용기군(20)에 대해서 Z축으로 이동 가능하게 하는 「수직 이동 기구」로서의 노즐 Z축 이동 기구(75)와, 상기 노즐(71i)에 대해서 기체의 흡인 및 토출을 행하는 것으로 노즐(71i)에 장착된 분주 팁(211i)에 대해서 액체의 흡인 토출을 가능하게 하는 흡인 토출 기구(53)와, 상기 노즐(71i)에 탈착 가능하게 장착된 분주 팁(211i)을 탈착 가능한 팁 탈착 기구(59)와, 상기 횡단 가능 노즐(710)에 대해서 기체의 흡인 및 토출을 행하는 것으로 노즐(710)에 장착된 분주 팁(2110)에 대해서 액체의 흡인 토출을 가능하게 하는 흡인 토출 기구(530)와, 상기 횡단 가능 노즐(710)을 상기 직렬 형상 배열 방향(Y축 방향)에 직교하는 X축 방향 및 Z축 방향에 대해서 이동 가능하게 하는 횡단 가능 노즐 XZ축 이동 기구(75)와, 상기 횡단 가능 노즐(710)에 마련한 디지털ㆍ카메라(19)를 가진다.
상기 CPU + 프로그램(60)은, 핵산 또는 그 단편에 대한, 추출(초음파 파쇄를 포함한다), 증폭, 증폭용 용액의 밀폐 등의 일련의 처리를 위한 지시를, 온도 제어기(29), 분주 헤드 이동 기구(51), 팁 탈착 기구(59), 흡인 토출 기구(53), 자력부(57), 노즐 Z축 이동 기구(75), 초음파 진동기(80), 횡단 가능 노즐(710), 카메라(19), 횡단 가능 노즐 XZ축 이동 기구(750), 흡인 토출 기구(530)에 대해서 행한다.
상기 용기군(20)은, 하나(이 예에서는, 1조(組)는 하나에 상당)의 노즐(70i)이 진입하고 다른 노즐(70K)(k≠i)이 진입하지 않는 각 노즐(70i)에 대응한 복수(이 예에서는 12개)의 전용 영역(20i) 및 공통 영역(200)으로 이루어진다. 각 전용 영역(20i)에는, 시약 등을 수용하거나 또는 수용 가능한 복수의 수용부로 이루어지는 액 수용부군(27i)과, 노즐(70i)에 탈착 가능하게 장착되는 복수의 분주 팁(211i)이나 샘플 등을 수용하는 팁 등 수용부군(21i)을 가진다. 상기 액 수용부군(27i)에는, 적어도 자성 입자 현탁액을 수용하는 1 또는 2 이상의 액 수용부, 핵산 또는 그 단편, 및 그 추출에 이용하는 분리 추출용 용액을 수용하는 2 이상의 액 수용부를 가지고, 필요하다면, 또한, 핵산의 증폭에 이용하는 증폭용 용액을 수용하는 2 이상의 액 수용부, 상기 반응 용기로서의 PCR용 튜브(231i)내에 밀폐하기 위한 밀폐액을 수용하는 액 수용부를 가진다. 또한, 각 전용 영역(20i)에는, 초음파 진동기(80)에 의해서 제어되는 초음파 진동자와 직접적 또는 간접적으로 접촉하여, 초음파 진동이 가해지는 액 수용부로서의 샘플 수용부(22i)를 가지고 있다.
한편, 공통 영역(200)은, 상기 전용 영역(20i)외에 마련되고, 상기 횡단 헤드로서의 상기 횡단 가능 노즐(700)에 탈착 가능하게 장착된 분주 팁(2110)의 선단부가 통과 가능한 영역으로서, 상기 선단부가 삽입 가능한 시약 등 수용부군(270)과, 상기 횡단 가능 노즐(700)에 탈착 가능하게 장착되는 상기 분주 팁(2110)을 수용하는 팁 수용부군(210)을 가진다. 이러면, 횡단 가능 노즐(700)을 이용하여 시약 등 수용부군(270)에 수용되어 있는 시약 등을 각 전용 영역(20i)에 이송 그리고 공급하고, 또는, 각 전용 영역에 수용되어 있는 생성물이나 생산물을 상기 시약 등 수용부군(270)에 이송 그리고 수용할 수 있다. 또한, 한 전용 영역(20i)에 수용한 DNA 등의 용액을, 다른 전용 영역(20K)(k≠i)에 분주 그리고 배송할 수 있다.
이하, 도 2로부터 도 5에 근거하여, 상술한 본 발명의 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(10)에 대한 보다 구체적인 실시의 형태예를 설명한다.
도 2는, 본 발명의 실시 형태예에 관한 직동형 반응 처리장치(10)의 전체 사시도이다.
상기 직동형 반응 처리장치(10)는, 예를 들면 세로(Y축 방향), 가로(X축 방향), 높이(Z축 방향)가 600 mm정도의 크기이며, 스테이지상에, 주로, 상기 용기군(20)과, 상기 용기군(20)에 대해서 직렬 형상 배열 방향(Y축 방향)으로 이동 가능한 분주 헤드(50)와, 상기 분주 헤드(50)를 Y축 방향으로 이동시키는 분주 헤드 이동 기구(51)와, 온도 제어기(29)와, 초음파 진동기(80)가 스테이지상에 마련되어 있다. 또한, 조작 패널(13) 및 CPU + 프로그램(60)에 대해서는, 이들의 용기군(20)과 분주 헤드(50)가 수납되는 케이스(도시하지 않음)에 장착되어 있다.
상기 분주 헤드(50)는, 직렬 형상 배열 방향(Y축 방향)으로 이동 가능하게 마련된 기체(基體)(501)와, 상기 기체(501)에 대해서 상하 방향(Z축 방향)으로 이동 가능하게 마련된 12개의 노즐(71i)이 소정 피치(예를 들면, 18 mm)로, X축 방향으로 배열된 노즐 배열부(70)와, 상기 노즐(71i)에 장착된 12개의 분주 팁(211i)과, 횡단 방향(X축 방향)으로 이동 가능한 1개의 분주 팁(2110)이 장착된 횡단 가능 노즐(710)을 가지는 것이다.
상기 분주 헤드 이동 기구(51)는, Y축 이동용 모터(511)와, 상기 Y축 이동용 모터(511)에 의해 구동되는 볼 나사나 타이밍 벨트에 의해서, Y축 방향을 따라서 이동 가능한 Y축 이동 프레임(512)을 가진다.
상기 분주 헤드(50)의 기체(501)는, 상기 Y축 이동 프레임(512)에 지지되고, 상기 노즐 배열부(70)를 Z축 방향으로 이동 가능하게 지지함과 함께, 상기 노즐 배열부(70)를 Z축 방향으로 이동시키기 위한 Z축 이동용 모터(751)가 마련되어 있다.
상기 노즐 배열부(70)에는, 그 하방에 실린더 및 상기 실린더와 연통하는 노즐을 상기 피치로 배열하도록 지지하고, 노즐에 대해서 기체의 흡인 토출을 행하기 위해서, 상기 노즐과 연통하는 실린더 내를 슬라이딩 가능한 12개의 플런저를 상하 방향으로 구동하는 내장된 실린더 구동판과 상기 실린더 구동판을 구동하기 위한 흡인 토출 구동용의 모터(531)가 마련되어 있다.
상기 노즐 배열부(70)의 하방에 팁 탈착 부재가 마련되고, 상기 팁 탈착 부재는 상방향으로 바이어스되면서 하방향으로 이동 가능한 2개의 샤프트에 의해서 상기 노즐 배열부(70)에 수평으로 지지되고, 실린더의 상단보다 상방이지만, 상기 실린더용 구동판의 통상의 흡인 토출의 상하동 범위의 하한 위치보다 하방에 그 샤프트의 상단이 위치하고 있다. 상기 실린더용 구동판이 상기 상하 범위를 초과하여, 실린더의 상단 근처까지 하강하는 것에 의해서, 상기 샤프트가 하방향으로 밀려서, 실린더 상단 근처까지 하강하는 것으로 하방향으로 밀려서 팁 탈착 부재를 하강시키는 팁 탈착 기구(59)가 마련되어 있다. 상기 팁 탈착 부재에는, 상기 노즐의 외경보다 크지만 상기 분주 팁(211i)의 최대 외경인 장착부보다 작은 내경을 가지는 12개의 구멍이 상기 노즐(71i)이 관통하도록 상기 피치로 마련되어 있다.
상기 자력부(57)는, 상기 분주 팁(211i)의 세경부(細徑部)(211ia)에 대해서 접근 이간 가능하게 마련하여 상기 분주 팁(211i)내에 자기장을 미치게 하고, 또한 제거하는 것이 가능한 12개의 자석(571)을, Y축 방향을 따라서 이동 가능한 가동체(572)에 마련한 것이다.
상기 횡단 가능 노즐(710)은, 상기 분주 헤드(50)의 상기 기체(501) 또는 상기 Y축 이동 프레임(512)에 장착되어서 X축 방향을 따라서 마련된 측 판(754)에 의해 X축 방향을 따라서 이동 가능하게 마련된 횡단용 이동체(752)와, 실린더 및 노즐을 지지하는 횡단용 기체(7100)와, 횡단용 기체(7100)에 마련된 노즐에 장착되는 분주 팁(2110)과, 상기 횡단용 기체(7100)에 마련된 상기 실린더의 플런저를 구동하여 기체의 흡인 토출을 구동하는 흡인 토출용 모터(5310)와, 상기 횡단용 기체(7100)를 상하 방향(Z축 방향)으로 구동하는 Z축 구동용 모터(7510)와, 상기 측판(754)에 마련된 X축 구동용 모터(7530)를 가지고 있다. 또한, 부호(211ic)는, 분주 팁(211i)의 선단부이며, 부호(211ib)는 태경부(太徑部)이다.
도 2 또는 도 3에 나타내는 바와 같이, 스테이지상에는, 상기 분주 헤드(50) 외에, 상기 용기군(20)으로서, 상기 공통 영역(200)과, 각 전용 영역(20i)과, 초음파 진동기(80)와, 온도 제어기(29)가 마련되어 있다.
상기 공통 영역(200)에는, 8행×12열의 웰(2700)을 가지는 마이크로플레이트로 이루어지는 시약 등 수용부군(270)과, 상기 횡단 가능 노즐(710)에 장착 가능하게 수용된 4행×6열의 분주 팁을 수용하는 팁 수용부군(210)과, 상기 횡단 가능 노즐(710)에 장착된 분주 팁(2110)을 상기 노즐(710)로부터 탈착하기 위한 노치부(5910)가 형성된 플레이트를 가지는 분주 팁 탈착부(590)를 가진다.
상기 12개의 각 전용 영역(20i)에는, 각각 14개의 반응 용기 또는 각종 수용부가 직렬 형상으로 배열된 카트리지 용기(24i), 4개의 각종 수용부가 직렬 형상으로 배열된 카트리지 용기(28i), 부모 검체용 튜브(26i), 초음파 진동을 가하는 것이 가능한 샘플 수용부(221i)가 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서, 서로 평행하게, 동일 종류의 수용부 및 반응 용기, 부모 검체용 튜브가 상기 직렬 형상 배열 방향(Y축 방향)에 관하여 동일 위치에 오도록 배열되어 있다.
여기서, 상기 카트리지 용기(24i)에는, 용량이 다른 2개의 반응 용기(23i)와, 10개의 프리팩트 또는 비어있는 액 수용부군(27i), 2개의 분주 팁(211i, 212i)을 수용하는 팁 수용부군(210i)이 마련되어 있다.
상기 카트리지 용기(28i)에는, 2개의 비산 방지용 마개(221ia)를 수용하는 수용부와 천공용 팁(213i, 214i)을 수용하는 수용부가 마련되어 있다.
도 4는, 도 2의 상기 샘플 수용부(221i)(i = 1, 2, …, 12)에 초음파 진동을 가하는 초음파 진동기(80)를 나타내는 것이다. 상기 초음파 진동기(80)는, 초음파 진동자의 진동에 공명함과 함께 상기 각 샘플 수용부(221i)의 각 바닥부에 눌러진 복수 라인(이 예에서는 12개)의 혼(horn)(81i)과, 복수 개(이 예에서는 12개)의 상기 초음파 진동자가 내장되는 진동원 내장부(81)와, 상기 샘플 수용부(221i)를 유지하기 위한 복수 개(이 예에서는 12개)의 유지용 구멍이 천설되고, 상기 혼(81i)이나 초음파 진동자와는 직접적으로 접촉하지 않게 마련된 샘플 수용부 지지대(82)를 가진다. 상기 진동원 내장부(81)에는, 상기 샘플 수용부(221i)의 각 바닥부에 상기 혼(81i)을 누르기 위해서, 상기 초음파 진동자 및 혼을 상방향으로 탄성적으로 바이어스하는 스프링이 마련되어 있다. 또한, 상기 샘플 수용부 지지대(82)는, 상기 샘플 수용부(221i)를 후술하는 플랜지(221d)로 유지시킨 후에 상방향으로 상기 샘플 수용부(221i)가 튀어 나오지 않도록, 예를 들면, 수평 방향으로 슬라이드시켜서 탈착 가능한 슬라이드식의 누름판(도시하지 않음)이 상기 샘플 수용부 지지대(82)의 상측에 장착되어 있다.
도 5의 (a) (b) (c) (d)는, 샘플 수용부(221)를 상세하게 나타내는 것이다. 상기 샘플 수용부(221)는, 수용부의 본체(221b)와, 본체의 상측의 외표면에 형성된 미끄럼 방지(221c)와, 개구부(221m)와, 상기 개구부(221m)의 가장자리에 끼워맞추는 끼워맞춤부(221i)를 가지는 비산 방지용 마개(221a)와, 상기 혼(81)과 접촉하는 바닥부(221f)와, 샘플 수용부(221)를 상기 샘플 수용부 지지대(83)에 천설한 유지용 구멍으로 유지하기 위한 플랜지(221d)와, 상기 본체의 개구부(221m) 근방의 외주에 형성된 외주 돌출부(221l)를 가진다. 또한, 상기 비산 방지용 마개(221a)는, 상기 끼워맞춤부(221i)의 상측을 구분하도록 형성된 천공 가능한 필름(221g)과, 상기 마개(221a)의 가장자리에서 안쪽을 향하여 내주를 따라서 돌출된 내주 돌출부(221k)와, 상기 필름(221g)의 상측의 상기 노즐(71)에 끼워맞춤 가능한 끼워맞춤부(221h)와, 외주면에 바깥쪽을 향하고, 또한 축 방향을 따라서 신장하는 복수(이 예에서는, 10개)의 날개 형상 돌기(221e)를 더 가지고, 상기 팁 탈착 기구를 이용하여 노즐(71)로부터의 탈착에 이용한다.
도 5의 (e) (f)는, 다른 실시예에 관한 샘플 수용부(222)를 나타내는 것으로서, 샘플 수용부(221)의 각 부분과 대응하는 주요한 부분에는, 동일한 알파벳으로 표시하여, 설명을 생략한다. 샘플 수용부(222)와 샘플 수용부(221)의 구성상의 차이는, 샘플 수용부(222)의 비산 방지용 마개(222a)에, O링(222j)이 마련되어, 밀폐성을 높이고 있다는 점에 있다.
이들의 비산 방지용 마개(221a, 222a)는, 일단 장착되면, 상기 외주 돌출부(221l)와 내주 돌출부(221k)가 걸어맞춤하여, 탈거되지 않게 된다.
도 6은, 다른 실시의 형태예에 관한 샘플 수용부(223, 224)를 나타내는 것이다.
상기 샘플 수용부(223, 224)는, 도 5에 나타낸 샘플 수용부(221, 222)와 달리, 각 비산 방지용 마개(223a, 224a)가, 끼워맞춤이 아니라, 나사결합에 의해서 장착되는 것이다. 또한, 도 5의 각 샘플 수용부(221, 222)와 대응하는 부분은 동일한 알파벳으로 표시하고 있고, 내주 돌출부(221k, 222k), 외주 돌출부(221l, 222l)가 마련된 끼워맞춤부(221i, 222i) 대신에, 나사산(223n, 224n)이 마련된 나사결합부(223p, 224p)가 마련되어 있다.
계속하여, 본 실시예에 관한 직동형 반응 처리장치(10)의 동작에 대해서, 이하에 설명한다.
스텝 S1에서, 상기 조작 패널(13)의 터치 패널 등의 조작에 의해, 분리 추출 처리의 개시를 지시한다.
그러면, 스텝 S2에서, 상기 직동형 반응 처리장치(10)의 CPU + 프로그램(60)에 마련된 추출 제어부(61)는, 상기 분주 헤드 이동 기구(51)에 지시하여, 상기 분주 헤드(50) 및 상기 분주 헤드에 마련한 상기 횡단 가능 노즐(71)을 X축 방향(직렬 형상 배열 방향과 수평면 내에서 직교)으로 이동시켜서, 상기 공통 영역(200)의 팁 수용부(210)의, 하나의 분주 팁(2110)의 상방에 위치시킨 후, 상기 노즐(710)을 하강시키는 것에 의해서 상기 노즐에 분주 팁(2110)을 장착한다. 다음에, 장착된 상기 분주 팁(2110)을 이동시켜서 상기 시약 등 수용부군(270)의 마이크로 플레이트상에 위치시켜서, 물, 각종 세정액, 각종 시약을 수용한 웰(2700)내에 그 선단부를 삽입시켜서, 흡인한 후, 상승시키고, 상기 각 전용 영역(20i)의 해당하는 수용부에 분주하여, 각종 세정액, 각종 시약을, 시약 등이 프리팩트된 액 수용부를 제외한 일부 수용부에 공급한다. 예를 들면, 정량화가 불충분한 검사 대상의 샘플 현탁액이 미리 수용되어 있는 부모 검체용 튜브(26i)에 각각 다른 양의 물을 가하여 정량화시킨다.
스텝 S3에서, 상기 분주 헤드(50)를 Y축 방향(직렬 형상 배열 방향)을 따라서 이동하여, 상기 상기 카트리지 용기(28i)의 팁 등 수용부(21i)에 수용된 천공용 팁(213i)의 상방에 위치한 후 하강하는 것에 의해서 천공용 팁(213i)을 장착하여, 상기 용기군(20)의 액 수용부군(27i)의 최초의 액 수용부의 상방에 상기 노즐(71i)에 장착한 상기 천공용 팁(213i)을 위치시키고 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해 상기 노즐(71i)을 하강시키는 것으로, 상기 액 수용부의 개구부를 피복하는 필름을 천공하고, 동일하게 하여, 상기 분주 헤드(50)를 Y축 방향으로 이동시켜서 상기 액 수용부군(27i)의 다른 액 수용부 및 반응 용기군(23i)에 대해서도 순차로 천공한다.
스텝 S4에서, 상기 카트리지 용기(28i)에까지 이동시키고, 상기 천공용 팁(213i)을 원래의 수용부 내에 탈착한 후, 상기 각 노즐(71i)을 Y축 방향을 따라서 상기 카트리지 용기(24i)의 팁 등 수용부(210i)에까지 이동시켜서 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해서 하강시켜서 분주 팁(211i)을 장착시킨다. 다음에, 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해서 상승시킨 후, 상기 분주 팁(211i)을 상기 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해서 분주 헤드(50)와 함께 Y축을 따라서 이동시켜서, 상기 액 수용부군(27i)의 제8의 액 수용부로 진행시키고, 상기 액 수용부로부터 소정량의 isopropanol을 흡인하고, 다시 Y축을 따라서 이동시켜서 제3의 액 수용부와 제5의 액 수용부에 수용되어 있는 용액 성분(NaCl, SDS 용액), 및 상기 제6의 액 수용부에 수용한 증류수에, 소정량씩 분주하는 것에 의해서, 제3, 제5, 제6의 각 액 수용부 내에 분리 추출용 용액으로서 각각 결합 버퍼액(NaCl, SDS, isopropanol)이 500μL, 세정액 1(NaCl, SDS, isopropanol)이 700μL, 세정액 2(물 50%, isopropanol50%)가 700μL 조제된다.
스텝 S5에서는, 부모 검체가 수용되어 있는 부모 검체용 튜브(26i)에까지 이동한 후, 노즐 Z축 이동 기구(75)를 이용하여, 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)의 선단부를 하강 삽입시켜서, 상기 흡인 토출 기구(53)의 구동판을 상승 및 하강시키는 것으로 상기 부모 검체용 튜브(26i)에 수용되어 있는 샘플의 현탁액에 대해서, 흡인 토출을 반복하는 것으로 상기 샘플을 액 중에 현탁시킨 후, 상기 샘플 현탁액을 분주 팁(211i)내에 흡인한다. 상기 샘플 현탁액은 상기 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해서 Y축을 따라서 이동하고, 샘플 수용부(221i)에 선단부를 삽입하고, 상기 샘플 현탁액을 토출하여 수용하고, 그 후, 상기 분주 팁(211i)을, 팁 탈착부에 의해 상기 팁 등 수용부(210i)에서 탈착한 후, 상기 비산 방지용 마개(221ia)가 수용되어 있는 카트리지 용기(28i)에까지 이동하여, 노즐의 선단에 장착하여 상기 샘플 수용부(221i)의 상방에까지 이동하고, 하강하는 것에 의해서 노즐의 선단에 장착한 비산 방지용 마개(221ia)를 상기 샘플 수용부(221i)의 개구부(221im)에 끼워맞춘 후, 상기 팁 탈착 기구를 이용하여 상기 비산 방지용 마개(221ia)를 노즐로부터 탈착시켜서, 샘플 수용부(221i)를 밀폐하여, 상기 초음파 진동기(80)에 의해, 샘플 수용부(221i)를 진동시켜서, 샘플, 예를 들면, 세균의 껍질을 파쇄하여 내부의 목적물을 액 중에 적출하게 한다.
다음에, 상기 노즐을 다시 상기 카트리지 용기(28i)에 이동하고, 천공용 팁(213i)의 상방에까지 이동한 후, 하강하는 것으로 천공용 팁(213)을 노즐에 장착하여 이동하고, 상기 샘플 수용부(221i)의 상방까지 오면, 하강하는 것으로 상기 비산 방지용 마개(221ia)를 천공한다. 상기 천공용 팁을 상기 카트리지 용기(28)의 상기 소정 수용부에서 탈착한 후, 상기 분주 팁(211i)을 장착하고, 상기 샘플 현탁액을 흡인하여, 분리 추출용 용액으로서의 Lysis 1(효소)가 수용되어 있는 액 수용부군(27i)의 제1의 액 수용부에까지 이동시켜서, 천공된 필름의 구멍을 통해서 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)를 삽입하여 상기 샘플 현탁액과 상기 Lysis 1를 교반하기 위해 흡인 토출을 반복한다.
스텝 S6에서, 교반한 상기 액의 전량을, 상기 분주 팁(211i)에 의해서 흡인하고, 상기 항온 제어기(290)에 의해서 55℃로 설정된 상기 수용구멍에 유지된 각 반응용 튜브로 이루어지는 상기 반응 용기(23i)에 수용하여 인큐베이션을 행한다. 이것에 의해서, 상기 샘플에 포함되는 단백질을 파괴하여 저분자화한다. 소정 시간 경과후, 상기 반응액을 상기 반응용 튜브에 남긴 채, 상기 분주 팁(211i)을 상기 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해서 상기 액 수용부군(27i)의 제2의 액 수용부에까지 이동하고, 노즐 Z축 이동 기구(75) 및 상기 흡인 토출 기구(53)를 이용하여 상기 제2의 액 수용부 내에 수용되어 있는 액의 전량을 흡인하고, 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해 상기 분주 팁(211i)을 이용하여 이송하고, 상기 제3의 액 수용부 내에 상기 필름의 구멍을 관통하여 상기 세경부를 삽입하여 상기 반응 용액을 토출시켰다.
스텝 S7에서, 상기 제3의 액 수용부 내에 수용되어 있는 분리 추출 용액으로서의 결합 버퍼액과, 상기 반응 용액을 교반하여, 가용화된 단백질을 더 탈수시키고, 핵산 또는 그 단편을 용액 중에 분산시킨다.
스텝 S8에서, 상기 분주 팁(211i)을 이용하여 상기 제3의 액 수용부 중에 그 세경부를 상기 필름의 구멍을 관통하여 삽입하고, 전량을 흡인하여 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해 상기 분주 팁(211i)을 상승시키고, 상기 반응 용액을, 제4의 액 수용부에까지 이송하고, 상기 제4의 액 수용부 내에 수용되어 있는 자성 입자 현탁액과 상기 반응 용액을 교반한다. 상기 자성 입자 현탁액내에 포함되는 자성 입자의 표면에 형성된 수산기에 Na+이온이 결합하는 양이온 구조가 형성되어 있다. 이 때문에 음으로 대전한 DNA가 자성 입자에 포획된다.
스텝 S9에서, 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)에 상기 자력부(57)의 자석(571)을 접근시키는 것에 의해서 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)의 내벽에 상기 자성 입자를 흡착시킨다. 상기 자성 입자를 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)의 내벽에 흡착시킨 상태에서, 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해 상승시키고, 상기 분주 헤드 이동 기구(51)를 이용하여 상기 분주 팁(211i)을 상기 제4의 액 수용부로부터 제5의 액 수용부에까지 이동시키고 상기 필름의 구멍을 관통하여 상기 세경부(211ia)를 삽입한다.
상기 자력부(57)의 상기 자석(571)을 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)로부터 이간시키는 것에 의해서 상기 세경부(211ia)내에의 자력을 제거한 상태에서, 상기 제5의 액 수용부에 수용되어 있는 세정액 1(NaCl, SDS, isopropanol)에 대해서 흡인 토출을 반복하는 것에 의해 상기 자성 입자를 상기 내벽으로부터 이탈시켜서 세정액 1 중에서 교반하는 것으로 단백질을 세정한다. 그 후, 상기 자력부(57)의 자석(571)을 다시 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)에 접근시키는 것으로 상기 자성 입자를 세경부(211ia)의 내벽에 흡착시킨 상태에서, 상기 분주 팁(211i)을, 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해 상기 제5의 액 수용부로부터 제6의 액 수용부에까지 상기 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해 이동시킨다.
스텝 S10에서, 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)를 노즐 Z축 이동 기구(75)를 이용하여 상기 필름의 구멍을 관통하여 삽입한다. 상기 자력부(57)의 자석(571)을 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)로부터 이간시키는 것으로 상기 세경부(211ia)내에의 자력을 제거한 상태에서, 상기 제6의 액 수용부에 수용되어 있는 세정액 2(isopropanol)에 대해서 흡인 토출을 반복하는 것으로, 상기 자성 입자를 액 중에서 교반시켜서 NaCl 및 SDS를 제거하고, 단백질을 세정한다. 그 후, 상기 자력부(57)의 자석(571)을 다시 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)에 접근시키는 것으로 상기 자성 입자를 세경부(211ia)의 내벽에 흡착시킨 상태에서, 상기 분주 팁(211i)을, 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해 상승시킨 후, 상기 제6의 액 수용부로부터, 증류수가 수용되어 있는 상기 제7의 액 수용부에 상기 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해서 이동시킨다.
스텝 S11에서, 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해서, 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)를 상기 구멍을 통하여 하강시키고, 상기 자력을 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)내에 미치게 한 상태에서, 느린 유속에서의 상기 증류수의 흡인 토출을 반복하는 것으로, 세정액 2(isopropanol)를 물과 치환하여 제거한다. 그 후, 상기 자력부(57)의 자석(571)을 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)로부터 이간시켜서 자력을 제거한 상태에서 상기 자성 입자를 상기 해리액으로서의 증류수 중에서 흡인 토출을 반복하는 것으로 교반하여, 상기 자성 입자가 유지하고 있던 핵산 또는 그 단편을 자성 입자로부터 액 중에 해리(용출)한다. 그 후, 상기 분주 팁(211i)의 세경부(211ia)에 상기 자석(571)을 접근시키는 것으로 세경부내에 자기장을 미치게 하여 자성 입자를 내벽에 흡착시키고, 상기 제8의 액 수용부 내에 상기 추출한 핵산 등을 함유하는 용액을 잔류시킨다. 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해 상기 분주 팁(211i)을 상기 팁 등 수용부군(21i)의 상기 분주 팁(211i)이 수용되어 있던 수용부에까지 이동시키고, 상기 팁 탈착 기구(59)의 상기 탈착 부재(591)를 이용하여 상기 노즐(71i)로부터 자성 입자를 흡착한 상기 분주 팁(211i)을 상기 자성 입자와 함께 상기 수용부 내에 탈착시킨다.
본 실시의 형태예에 관한 직동형 반응 처리장치(10)에 있어서는, 초음파 진동을 가하여 샘플 현탁액 중에 샘플인 세균의 껍질을 파쇄하여 내부의 목적물을 액 중에 적출한 후에, 분리 추출용 용액과 교반시켜서 단백질을 가용화하도록 하고 있으므로, 목적물인 핵산의 분리 추출을, 확실히, 높은 신뢰성으로, 또한 효율적으로 행할 수 있게 된다.
도 7(a), 도 7(b)는, 본 실시의 형태예에 관한 직동형 반응 처리장치에 상당하는 장치를 이용한 초음파 진동 처리에 의한 세균 파쇄와 세균 DNA의 회수량과의 상관성을 평가하기 위한 실험 결과를 나타내는 2개의 그래프이다.
도 7(a)는, 대장균에 대해서 초음파 진동 처리 시간과 그 파쇄의 정도를 나타내는 실험 결과를 나타내는 그래프이다. 이 실험에서는, 대장균 배양액 용액(E.coli JM109, 배양액: LB배양지)을 1.5 mL의 샘플 수용부의 합계 6개에 300μL씩 분주하고, 원심분리(1000 g, 5분, 실온)를 행했다. 원심분리 후, 상청(上淸)을 제거하고, 300μL의 생리 식염수로 펠릿(pellet)을 현탁시켰다. 초음파 진동기를 이용하여, 200W의 출력으로, 초음파 진동 처리를 행했다. 30초 이상의 처리의 경우, 30초간의 연속 출력의 후 30초간의 휴식을 반복하는 설정 조건으로 했다. 또한, 300μL의 생리 식염수를 봉입한 더미의 1.5μL의 샘플 수용부를 이용하여, 합계 6개가 되도록 했다. 처리 시간(출력 시간의 합계)은, 10, 30, 60, 150, 300초로 했다. 초음파 처리 후, 미처리 및 각 처리액의 탁도(파장 600 nm의 흡광도)를 NanoDrop에 의해서 측정했다.
도 7(b)는, 초음파 진동 처리에 의한 대장균 DNA의 회수 효율을 나타내는 그래프이다. 이것은, 미진동 처리 및 각 진동 처리액(30초, 150초, 300초 처리의 시료)으로부터 200μL를 분취(分取)하고, 본 장치를 이용하여 DNA 정제 조작을 행했다. 얻어진 회수액을 NanoDrop으로 측정하고, 핵산으로부터 유래된 흡광도를 나타내는 지표인 파장 260 nm의 흡광도를 측정한 것이다.
이상의 결과, 도 7(a)에 나타내는 바와 같이, 초음파 진동 처리 시간의 길이에 따라서, 탁도가 감소하고, 따라서 투명도가 향상하는 것이, 실제로 얻어진 액의 투명도로부터도 확인되었다.
도 7(b)에서는, DNA 정제 처리에 의해서, 초음파 미처리의 시료로부터 얻어진 DNA로부터 유래된 것으로 여겨지는 파장 260 nm의 흡광도는, 1.493(NanoDrop은 광로 길이가 1 mm이기 때문에, 1 cm의 길이로 환산한 값)이며, 이 값을 1로서 각 회수액의 흡광도비를 나타낸 것이다. 초음파 진동 처리 시간의 길이에 대응하여, 흡광도가 상승하고, 150초, 300초의 시간 처리에 의해서, 각각 1.5배, 2배 이상의 흡광도를 얻었다. 이 결과로부터, 초음파 진동 처리가 대장균의 세포막을 파쇄하는 효과를 가지고, DNA를 세포 바깥에 적출 또는 유리시키는 것에 의해서 DNA의 추출 효율을 높일 수 있게 된다.
도 8은, 제2의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(100)를 나타내는 블럭도이다. 또한, 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(10)에서 이용한 부호와 동일한 부호는, 동일한 것 또는 유사(사이즈만 상이)한 것을 나타내므로 그 설명을 생략했다.
상기 직동형 반응 처리장치(100)는, 복수(이 예에서는 12개)의 전용 영역(120i)(i = 1, …, 12, 이하 생략) 및 공통 영역(1200)으로 이루어지는 용기군(120)과, 상기 각 전용 영역(120i)에 마련된 반응 용기 및 액 수용부에 그 선단부가 삽입 가능한 각 분주 팁(211i)을 탈착 가능하게 장착하는 복수(이 예에서는 12개)의 노즐(71i)이 배열된 노즐 배열부(70), 및 상기 모든 전용 영역(120i)을 횡단하도록 이동 가능하고, 상기 전용 영역(120i) 및 상기 공통 영역(1200)에 마련된 액 수용부에 그 선단부가 삽입 가능한 분주 팁(2110)을 탈착 가능하게 장착하는 1개의 횡단 가능 노즐(710) 및 가지는 분주 헤드(150)와, 상기 분주 헤드(150)에 마련되고 상기 노즐 배열부(70)에 장착된 각 분주 팁(211i)에 자기장을 미치는 자력부(57)를 가진다. 상기 횡단 가능 노즐(71)은, 「횡단 헤드」에 상당한다.
상기 직동형 반응 처리장치(10)는, 또한, 상기 분주 헤드(150)를, 직렬 형상 배열 방향인 Y축 방향을 따라서 이동 가능하게 하는 「직렬 이동 기구」로서의 분주 헤드 이동 기구(51)와, 상기 각 전용 영역(120i)내에 있는 반응 용기군(123i)의 온도 제어를 행하는 온도 제어기(129)와, 상기 각 전용 영역(120i)내에 있는 샘플 수용부(22)에 초음파 진동을 가하기 위한 초음파 진동자를 제어하는 초음파 진동기(80)와, 상기 반응 용기를 가열하기 위한 가열기로서의 히터(37)와, CPU, ROM, RAM, 각종 메모리, LAN 등의 통신 기능, 및 ROM 등에 저장된 프로그램 등으로 이루어지는 CPU + 프로그램(160)과, 액정 디스플레이 등의 표시부나 조작 키, 터치 패널 등의 조작부를 가지는 조작 패널(13)을 가진다.
본 실시의 형태에 있어서는, 상기 분주 헤드(150)에는, 또한, 상기 각 반응 용기의 각 개구부와 직접적 또는 간접적으로 연계 가능하고, 연계한 상기 반응 용기 내부와 광학적으로 접속하는 가요성이 있는 2 이상의 도광부의 선단이 설치된 복수(이 예에서는 12개)의 연계부(31i)를 가지는 도광용 마운트(32)와, 상기 분주 헤드(150)에 고정하여 마련된 측정기(40)를 가진다.
상기 분주 헤드(150)에는, 상기 노즐 배열부(70)와는 독립적으로 상기 도광용 마운트(32)를 상기 용기군(120)에 대해서 Z축 방향으로 이동 가능하게 하는, 도광용 마운트(32)의 「수직 이동 기구」인 마운트 Z축 이동 기구(35)를 가진다. 상기 마운트 이동 기구는 상기 분주 헤드 이동 기구와 마운트 Z축 이동 기구(35)에 상당한다.
상기 분주 헤드(150)에는, 또한, 상기 각 연계부(31i)에 대응하여 마련되고, 상기 연계부(31i)에 그 선단이 설치된 도광부로서의 광섬유(다발)(33)의 후단이 설치된 복수(이 예에서는 12개)의 접속단(34i)을, 배열면으로서 수직 평면상에 마련한 소정 경로(이 예에서는, X축 방향을 따른 일직선 형상의 경로)를 따라서 상기 연계부(31i) 사이의 간격보다 좁은 간격으로 집적화하도록 배열하여 지지하는 접속단 배열체(30)를 가진다. 또한, 상기 접속단 배열체(30)는, 도광용 마운트(32)나 반응 용기군(23i)으로부터 떨어진 위치에 마련되어 있다.
상기 측정기(40)는, 6종류의 형광의 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 각각 수광 가능함과 함께, 상기 형광의 발광을 위해서 조사하는 6종류의 특정 파장 또는 특정 파장대의 여기광을 조사 가능한 6종류의 특정 파장 측정기(40j)(j = 1, …, 6, 이하 생략)를 가진다.
각 특정 파장 측정기(40j)에는, 상기 배열면에 근접 혹은 접촉하여 마련되고, 상기 각 접속단(34i)과 상기 소정 경로(X축 방향을 따른 직선 형상 경로)를 따라서 순차로 접속 가능한 측정단(44j)을 가지고 있다. 후술하는 도 10의 실시예에서는, 상기 각 접속단(34i)은 2개의 제1의 접속단(341i)(연계부로부터의 수광을 수광부에 도광한다)과, 제2의 접속단(342i)(조사원으로부터의 광을 연계부에 도광한다)으로 이루어지고, 각 측정단(44j)은, 이들의 접속단(341i, 342i)과 광학적으로 접속하는, Y축 방향(직렬 형상 배열 방향)을 따라서 배열된 2개의 제1의 측정단(441j) 및 제2의 측정단(442j)을 가지고 있다. 상기 제1의 측정단(441j)은, 각 특정 파장 측정기(40j)에 마련된 수광부로서의 광전자 증배관 등의 광전 소자와 광학적으로 접속하고, 제2의 측정단(442j)은, 해당 특정 파장 측정기(40j)에 마련된 조사원과 광학적으로 접속하고 있다.
또한, 상기 분주 헤드(150)에는, 상기 접속단 배열체(30)에 배열된 상기 각 접속단(34i)과, 상기 각 측정단(44j)을 순차로 접속하도록, 상기 접속단 배열체(30)를 X축 방향(횡단 방향)을 따라서 분주 헤드(150)상에서 이동시키는 도광 전환 기구로서의 배열체 X축 이동 기구(41)를 가진다.
상기 용기군(120)은, 하나(이 예에서는, 1조는 하나에 상당)의 노즐이 진입하고 다른 노즐이 진입하지 않는 각 노즐에 대응한 복수(이 예에서는 12개)의 전용 영역(120i)으로 이루어진다. 각 전용 영역(120i)에는, 시약액 등을 수용하거나 또는 수용 가능한 복수의 수용부로 이루어지는 액 수용부군(127i)과, 상기 연계부(31i)에 탈착 가능하게 장착되는 투광성이 있는 1 또는 2 이상의 상기 밀폐 덮개(251i)를 수용하거나 또는 수용 가능한 밀폐 덮개 수용부(25i)와, 노즐에 탈착 가능하게 장착되는 복수의 분주 팁(211i)이나 샘플 등을 수용하는 팁 등 수용부군(121i)을 가진다. 상기 액 수용부군(127i)에는, 적어도 자성 입자 현탁액을 수용하는 1 또는 2 이상의 액 수용부, 핵산 또는 그 단편의 분리 및 추출에 이용하는 분리 추출용 용액을 수용하는 2 이상의 액 수용부를 가지고, 또한, 핵산의 증폭에 이용하는 증폭용 용액을 수용하는 2 이상의 액 수용부, 상기 반응 용기로서의 PCR용 튜브(231i)에 수용한 상기 증폭용 용액을 상기 PCR용 튜브(231i)내에 밀폐하기 위한 밀폐액을 수용하는 액 수용부를 가지고, 이것들이 그 길이 방향인 Y축 방향(직렬 형상 배열 방향)을 따라서 직렬 형상으로 배열되어 있다.
또한, 상기 각 전용 영역(120i)에는, 각 전용 영역(120i)을 식별하기 위한 상기 검체 정보 및 검사 정보로서의 바코드가 표시되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 상기 분주 헤드(150)에는, 상기 전용 영역(120i)을 횡단하여(X축 방향으로 이동하여) 액체를 이송 또는 분주 가능한 하나의 횡단 가능 노즐(710)을 마련하고, 상기 흡인 토출 기구(53)와는 다른 횡단 가능 노즐 흡인 토출 기구(530)에 의해서 흡인 토출을 행하도록 하고 있다. 이것에 의해서 있는 전용 영역(120i)에 수용한 DNA 등의 용액을, 다른 전용 영역(120K)(k≠i)에 분주 또는 배송할 수 있다.
상기 CPU + 프로그램(160)은, 핵산 또는 그 단편에 대한, 추출, 증폭, 증폭용 용액의 밀폐 등의 일련의 처리를 위한 지시를, 온도 제어기(129), 분주 헤드 이동 기구(51), 팁 탈착 기구(59), 흡인 토출 기구(53, 530), 자력부(57), 노즐 Z축 이동 기구(75), 밀폐 덮개 탈착 기구(39), 횡단 가능 노즐 XZ축 이동 기구(39)에 대해서 행하는 핵산 처리 제어부(63)와, 상기 연계부(31i)가 복수(이 예에서는 12개)의 상기 PCR용 튜브(231i)의 개구부와 일제히 직접적 또는 간접적으로 연계하도록 상기 분주 헤드 이동 기구(51) 및 마운트 Z축 이동 기구(35)를 제어한 후, 상기 연계부(31i)의 상기 도광부로서의 광섬유(다발)(33i)와, 상기 측정기(40j)의 측정단(44j)의 후술하는 제1의 측정단(441j), 제2의 측정단(442j)을 광학적으로 접속하도록 상기 배열체 Y축 이동 기구(41)를 제어하는 것으로 상기 측정기(40j)에 의한 측정을 지시하는 측정 제어부(62)를 적어도 가진다.
또한, 상기 핵산 처리 제어부(63)에는, 추출 제어부(65) 및 밀폐 덮개 제어부(67)를 가지고, 상기 추출 제어부(65)는, 상기 팁 탈착 기구(59), 흡인 토출 기구(53), 자력부(57), 노즐 Z축 이동 기구(75) 및 분주 헤드 이동 기구(51), 마운트 Z축 이동 기구(35)에 대해서 상기 핵산 또는 그 단편의 추출에 대한 일련의 처리의 지시를 행하는 추출 제어부(65)와, 상기 마운트 Z축 이동 기구(35) 및 분주 헤드 이동 기구(51)에 대해서, 밀폐 덮개에 의한 밀폐 처리에 대해서 지시를 행하는 밀폐 덮개 제어부(67)를 가진다. 상기 반응 용기(23i), 온도 제어기(129), 히터(37)는, 반응 용기 제어 시스템(90)에 상당한다.
도 9 내지 도 12는, 제2의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(100)의 보다 구체적인 실시의 형태예를 나타내는 것이다.
도 9는, 본 발명의 실시의 형태예에 관한 직동형 반응 처리장치(100)의 개략의 사시도이다.
도 2에 나타낸 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(10)와의 차이는, 주로, 상기 분주 헤드(150)에 마련된 도광용 마운트(321(32)), 측정기(40), 용기군(120)에 관한 것이다.
도 9 및 도 11에 나타내는 바와 같이, 스테이지상에는, 상기 분주 헤드(150)외에, 상기 공통 영역(1200)과, 각 전용 영역(120i)과, 초음파 진동기(80)와, 온도 제어기(129)가 마련되어 있다.
상기 공통 영역(1200)에는, 8행×12열의 웰(2700)을 가지는 2매의 마이크로플레이트(2710, 2720)로 이루어지는 시약 등 수용부군(1270)과, 상기 횡단 가능 노즐(710)에 장착 가능하게 수용된 4행×6열의 분주 팁(2110)을 수용하는 팁 수용부군(210)과, 상기 횡단 가능 노즐(710)에 장착된 분주 팁(2110)을 상기 노즐(710)로부터 탈착하기 위한 노치부(5910 ) 가 형성된 플레이트를 가지는 분주 팁 탈착부(590)를 가진다.
상기 12개의 각 전용 영역(120i)에는, 제1의 실시형태에서 설명한 각 전용 영역(20i)의 각 수용부에 더하여, 또한 핵산 증폭에 이용하는 시약 등을 수용한 액 수용부(273i)와, 반응 용기로서의 PCR용 튜브(231i)를 수용하는 수용부(231)와, 상기 PCR용 반응 용기를 밀폐하는 밀폐 덮개(251i)를 수용하는 수용부(25i)와, PCR용 분주 팁 수용부(215, 216)를 가지는 PCR 증폭용의 증폭용 카트리지 형상 용기(124i)가, 상술한 핵산 추출용의 카트리지 용기(24i) 등과 함께, 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 마련되어 있다.
이들의 수용부는, 예를 들면, 피치 18 mm이며, Y축 방향으로 평행하게 배열된 것이다. 상기 PCR용 튜브(231i)는, 후술하는 도광용 마운트(321)에 마련된 12개의 상기 연계부(31i)에 탈착 가능하도록 보다 투광성이 있는 하나의 밀폐 덮개(251i)를 개재하여 연계된다. 또한, 상기 액 수용부(273i)에는, PCR용 반응에 필요한 버퍼액을 수용한다. 상기 PCR용 팁 수용부(215, 216)에는, 상기 PCR용 튜브(231i) 및 상기 액 수용부(273)을 피복하는 필름을 천공하기 위한 천공용 팁(216i) 및 분주 팁(215i)이 수용되고, 상기 증폭용 카트리지 용기(124i)에 관한 상기 검체 정보 및 검사 정보를 표시하는 바코드(81i)가 마련되어 있다.
또한, 제2의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(100)의, 상기 분주 헤드(150)는, 도 9에 나타내는 바와 같이, 광섬유(다발)(33)의 존재를 제외하고, 도 2에 나타낸 분주 헤드(50)와 동일한 구성으로 보인다.
그러나, 실제로는, 도 10에 나타내는 바와 같이, 상기 분주 헤드(150)는, 도 2에서 설명한 노즐 Z축 이동 기구(75)와, 횡단 가능 노즐 흡인 토출 기구(53)와, 상기 자력부(57)를 가지는 것 외에, 독자적인 것으로서, 상기 도광용 마운트(321), 배열체 X축 이동 기구(41), 마운트 Z축 이동 기구(35), 상기 측정기(40), 접속단 배열체(30), 및 광섬유(다발)(33)를 가지고 있는 것이 나타나 있다.
상기 도광용 마운트(32)에는, 12개의 연계부(31)가 마련되고, 상기 분주 헤드(150)에는, 연계부(3)로부터 후측으로 연장되는 가요성이 있는 도광부로서의 광섬유(다발)(33)와, 접속단 배열체(30)와, 상기 배열체 Y축 이동 기구(41)와, 측정단(44)을 가지는 측정기(40)를 가지고 있다.
상기 도광용 마운트(321)는, X축 방향을 따라서 연장되는 블록 형상으로 형성되고, 상기 PCR용 튜브(231)의 각 개구부와 직접적 또는 간접적으로 연계 가능하고, 연계한 상기 PCR용 튜브(231) 내부와 광학적으로 접속하는 광섬유(다발)(33)의 선단을 가지는 12개의 원기둥 형상의 연계부(31)가 상기 마운트(321)로부터 하방향으로 돌출하여 마련되고, X축 방향을 따라서 배열되어 있다. 상기 마운트(321)는, 분주 헤드(150)의 기체(501)에 상기 마운트 Z축 이동 기구(35)에 의해 Z축 방향으로 이동 가능하게 지지되어 있으므로, Y축 방향 및 Z축 방향으로 이동 가능하게 되어 있다. 상기 마운트 Z축 이동 기구(35)에는, Z축 구동용 모터(351)와, 마운트 Z축 가동 지지체(352)가 마련되어 있다.
상기 연계부(31)에는 광섬유(다발)(33)의 선단이 설치되고, 상기 도광용 마운트(321)를 관통하여, 그 후단이 각 연계부(31i)에 대응해서 마련된, 제1의 접속단(341i) 및 제2의 접속단(342i)의 2개로 분기한 접속단(34i)이 소정 경로로서의 X축 방향의 2 직선을 따른 경로상에 각 연계부(31i)의 간격보다 짧은 간격으로, 각각 배열면에 배열된 접속단 배열체(30)와, 상기 배열면에 근접 또는 접촉하여 마련되고, 상기 각 접속단(34i)으로서의 제1의 접속단(341i)과 제2의 접속단(342i)이 배열된 상기 2 직선을 따라서 순차로 광학적으로 접속 가능한 6 개씩의 제1의 측정단(441j)과 제2의 측정단(442j)의 2개로 분기한 측정단(44j)을 가지고, 상기 제1 및 제2의 접속단과 상기 제1 및 제2의 측정단의 이 순서로의 각 광학적 접속에 의해서 상기 PCR용 튜브(231i)내의 광학적 상태로서의 형광을 수광 가능함과 함께 여기광을 조사 가능한 측정기로서의 광학계 내장체(401) 및 회로 기판(402)을 가진다.
여기서, 상기 제1의 접속단(341i)은, 상기 연계부(31i)로부터의 PCR용 튜브(231i)내의 광학적 상태로서의 형광을 수광하기 위한 것이며, 수광부와 광학적으로 접속하는 상기 제1의 측정단(441j)과 접속 가능하고, 제2의 접속단(342i)은, 연계부(31i)를 통하여 PCR용 튜브(231i)내에 여기광을 조사하기 위한 것이며, 여기광을 조사하는 조사원과 광학적으로 접속하는 상기 제2의 측정단(442j)과 접속 가능하다.
또한, 상기 도광용 마운트(321)에는, 상기 연계부(31i)로부터 후측에 연장되는 광섬유(다발)(33i)를, 절곡(折曲)을 방지하기 위해서 내부를 통과하도록 유지하는 통 형상체가 연계부(31i) 바로 위의 수평판(32a)으로부터 상방으로 돌출 형성되어 있다. 동일하게, 상기 접속단 배열체(30)에도 접속단(34i)으로부터 연장되는 광섬유(다발)(33i)를, 절곡을 방지하기 위해서 내부를 통과하도록 유지하는 통 형상체가 접속단(34i)측에 마련되어 있다.
상기 측정기(40)는, 형광의 측정에 대응한 것으로서, 6종류의 형광의 측정에 대응하도록 상기 소정 경로로서의 X축 방향의 직선을 따라서 직렬 형상으로 정렬시킨 6종류의 특정 파장 측정기(40j)로 이루어지고, 예를 들면, 분주 헤드(150)의 기체(501), Y축 이동 프레임(512), 또는 그것을 지지하는 부재에 고정하여 마련되어 있다. 따라서, 상기 노즐 Z축 이동 기구(75), 상기 마운트 Z축 이동 기구(35), 또는 배열체 Z축 이동 기구(41)에 따라서는 측정기(40)는 이동하지 않는다.
상기 광학계 내장체(401)에는, 복수 종류(이 예에서는 6종류)의 특정 파장 측정기(40j)(j = 1, 2, 3, 4, 5, 6)의 각 측정단(44j)이 상측에 마련되고, 그 내부에는, 특정 파장 측정기(40j) 자체의 광학계 부분을 직렬 형상으로 정렬시켜서 마련되고, 상기 분주 헤드의 기체(501)와 연결하여 고정하여 마련되어 있다. 각 특정 파장 측정기(40j)의 측정단(44j)으로서 분기한 2개의 제1의 측정단(441j)과, 제2의 측정단(442j)은, 상기 접속단(34i)과의 분기한 2개의 제1의 접속단(341i) 및 제2의 접속단(341i)과 각각 순차로 광학적으로 접속하도록, 소정 경로로서 상기 X축 방향의 직선 형상의 경로를 따라서 배열되어 있다.
각 접속단(34i) 사이의 피치는, 예를 들면, 연계부(31i) 사이의 피치를 18 mm로 하면, 그 반의 9 mm이다. 그러면, 상기 측정단(44j) 사이의 피치는, 예를 들면, 9 mm 이하이다.
상기 각 특정 파장 측정기(40j)와 연결한 측정단(44j)의 제1의 측정단(441j)과 제2의 측정단(442j)은, 상기 소정 경로를 따라서 X축 방향의 하나의 직선을 따라서 횡방향으로 나열하여 배열되는 경우와, 세로 방향(Y축 방향)으로 나열하여 2개의 직선을 따라서 배열되는 경우가 있다.
전자의 경우에는, 여기광의 발광은 정지하지 않고, 상기 접속단 배열체의 속도, 및 접속단 사이의 피치 및 측정단의 제1의 측정단과 제2의 측정단의 사이의 거리, 측정단 사이의 피치에 근거하여 정해지는 수광의 타이밍에 각 측정기가 순차로 수광하게 된다.
한편, 후자의 경우에는, 도 10에 나타내는 바와 같이, 제1의 접속단(341i)은, 상기 제1의 측정단(441j)과만 접속하고, 제2의 측정단(442j)은 제2의 접속단(342i)과만 접속하고, 상기 소정 경로는 2개의 경로이며, 광섬유(다발)(33i)는, 상기 제1의 접속단을 가지는 수광용의 광섬유(다발)(331i)와 제2의 접속단을 가지는 조사용의 광섬유(다발)(332i)를 가지게 된다. 이 경우에는, 전자의 경우와 비교하여, 조사원과 수광부가 전용의 광섬유에 의해서 상기 연계부와 접속하고 있으므로, 제어가 용이하고, 조사와 수광에 각각 적합한 광섬유를 이용할 수 있어서 신뢰성이 높다.
상기 접속단 배열체(30)의 상기 측정단(44j)에 대한 속도는, 상기 안정적 수광 가능 시간, 여기 광조사에 대한 형광의 수명, 접속단의 개수, 및 접속단 사이의 피치 등(소정 경로의 거리)을 고려하여 정해지고, 예를 들면, 실시간 PCR의 측정의 경우에는, 초속 100 mm에서 500 mm가 되도록 제어한다. 본 실시의 형태예에서는, 상기 측정단(44j)에 대해서 배열면을 슬라이딩하여 이동하므로, 측정단(44j)에의 잡광의 입사를 방지할 수 있다. 또한, 상기 접속단 배열체(30)는, 상기 접속단 사이 또는 측정단 사이의 1 피치 진행시마다 순간적으로 정지하도록 간헐적으로, 또는, 연속적으로 상기 측정단에 대해서 이동하게 된다.
도 12는, 실시예에 관한 반응 용기 제어 시스템(90) 및 상기 반응 용기 제어 시스템(90)의 복수 개(이 예에서는 12개)의 반응 용기로서의 PCR용 튜브(231i)가 마련된 반응 용기군의 개구부에, 도광용 마운트(321)로부터 하측으로 돌출하는 상기 연계부(31i)(여기에서는, 예를 들면 i = 1)가, 상기 전용 영역(120i)에 있는 상기 PCR용 튜브(231i)의 개구부에 장착된 투광성이 있는 밀폐 덮개(251i)를 개재하여, 상기 PCR용 튜브(231i)와 간접적으로 연계한 상태를 나타내는 것이며, 상기 밀폐 덮개(251i)의 연계용의 오목부(253i)내에 상기 연계부(31i)가 끼워맞춰지는 것으로 PCR용 튜브(231i)와 연계하고 있다.
도 12에 나타내는 바와 같이, 상기 연계부(311)는, PCR용 튜브(231i)와 밀폐 덮개(251)를 개재하여 간접적으로 연계하는 것으로, 상기 도광용 마운트(321)보다 하방향으로 돌출 형성된 대략 원통 형상의 연계통(31ai)을 가지고, 상기 연계통(31ai)의 바닥판의 중앙부에, 좁은 입구관부에 수용되는 액의 액면에 상당하는 크기의 개구를 가지는 원 구멍(31bi)이 천설되고, 상기 바닥판의 둘레가장자리에는 하방으로 돌출 형성된 환 형상 가장자리부(31di)가 마련되어 있다. 이것에 의해서, 연계부와 밀폐 덮개와의 밀착을 방지하고 있다. 상기 연계통의 내경에 상당하는 지름을 가지는 구 형상의 볼 렌즈(381i)가, 상기 연계통(31ai)내에 헐겁게 삽입되어서 상기 원 구멍(31bi)상에 탑재되어 있다. 상기 볼 렌즈(381i)의 상방 소정 거리에는 선단이 위치하고 또한 상기 도광용 마운트(321)를 관통하여 외부에 도달하는 수지제의 페룰(ferrule)(31ci)로 피복된 광섬유(33i)가 마련되어 있다. 광섬유(33i)에는, 후단이 상기 제1의 접속단(341i)에 연결되는 수광용의 광섬유(331i)와, 상기 제2의 접속단(342i)에 연결되는 조사용의 광섬유(332i)로 이루어져 있다. 이 연계통(31ai), 원 구멍(31bi), 볼 렌즈(381i) 및 광섬유(33i)의 다발은, 연계통(31ai) 내부에서는 동일 축에 배치되어 있다.
도 12에 나타내는 바와 같이, 상기 반응 용기 제어 시스템(90)은, 목적 염기 배열을 가지는 DNA 등의 목적 용액을 수용하여 증폭 등의 반응이 행해지는 반응 용기로서의 PCR용 튜브(231i), 히터(37), 및 PCR용의 온도 제어기(291i)를 가진다. 히터(37)는, 높은 열전도성을 가지는 알루미늄판으로 이루어지는 가열용 블록(37c)과, 시트 히터(37a)와, 단열재(37b)가 적층되어 마련되어 있다. 복수의(이 예에서는 12개의) 상기 PCR용 튜브(231i)를 수용 유지하는 12개의 관통 구멍(37di)이 동일한 히터(37)에 천설되고, 넓은 입구관부(235i)가 상기 가열용 블록(37c)으로 지지되어 있다.
PCR용의 온도 제어기(291)는, 상기 반응 용기로서의 PCR용 튜브(231i)의 좁은 입구관부(233i)에 접촉하여 수용 가능한 온도 제어용 블록(292i)과, 펠티에 소자(293i), 및 히트 싱크(294i)를 가진다.
상기 PCR용 튜브(231i)의, 좁은 입구관부(233i)는, 상기 PCR용 블록(292i)이 접촉하여 마련되어 있는 부분의 하측 벽부분(233ai)을 가지고, 상기 하측 벽부분(233ai)과 간격을 띄운 상측에 마련되고, 상기 히터의 가열용 블록(137c)과 접촉하는 넓은 입구관부(235i)의 벽부분에 상당하는 상측 벽부분(235ai)을 가진다.
본 실시의 형태예에 의하면, 우선, 밀폐 덮개 제어부(67)(CPU + 프로그램(160))의 지시에 의해, 상기 노즐 헤드 이동 기구(51)에 지시하여, 상기 도광용 마운트(321)의 각 연계부(31i)를 밀폐 덮개 수용부(25i)에 이동시킨 후, 상기 마운트 Z축 이동 기구(35)에 지시하여 상기 연계부(31i)에 밀폐 덮개(251i)에 끼워맞춰서 장착한다. 다음에, 소정의 PCR용 튜브(231i)의 개구부를 밀폐 덮개(251i)로 끼워맞추는 것으로, 동시에 연계부(31i)를 PCR용 튜브(231i)에 연계시킨다.
다음에, 측정 제어부(62)의 지시에 의해 온도 제어기(129)에 의한 온도 제어에 대응하여, PCR의 경우에는, 최고의 소정 온도(예를 들면, 94℃)보다 수 도, 바람직하게는 약 5℃ 높은 일정 온도(예를 들면, 100℃)로 상기 상측 벽부분(235ai)을 가열하도록 히터(137)를 제어하는 것으로, 상기 PCR용 튜브(231i)의 상기 넓은 입구관부(235i)에 끼워맞춘 밀폐 덮개(251i)가 가열되어서 상기 밀폐 덮개의 결로를 방지할 수 있다. 이 때, 상기 상측 벽부분(235ai)은, 상기 온도 제어가 이루어지는 하측 벽부분(233ai)과, 소정 간격만큼 이격시키고, 또한 하측 벽부분보다 작은 표면적을 가지는 상측 벽부분(235ai)에 가열원을 접촉 또는 근접시켜서 가열한다. 따라서, 상측 벽부분(235ai)의 가열의 영향은, 상측 벽부분(235ai)에 가까운 위치에 마련되어 있는 밀폐 덮개(251i)의 하면을 가열하여 결로를 방지할 수 있다.
한편, 연계부(31i)는, 밀폐 덮개(251i)의 상측과는, 환 형상 가장자리부(31di)를 개재하여 접촉하고 있는 것에 지나지 않기 때문에 밀폐 덮개(251i)에 비할 정도의 가열의 영향은 없다. 동일하게, 상기 하측 벽부분(233ai)에 대해서는 가열 냉각 기능을 가지는 펠티에 소자를 이용하여 상기 소정 온도로 온도 제어되고, 또한 동시에 측정이 행해지게 된다. 측정 종료후, 밀폐 덮개 제어부(67)의 지시에 의해, 상기 탈착 부재(391)를 이용하여, 연계부(31i)에 접근시킨 후, 상기 마운트 Z축 이동 기구(35)에 의해 도광용 마운트(321)를 상방으로 이동시키는 것에 의해 밀폐 덮개(251i)를 상기 연계부로부터 탈착시켜서 PCR용 튜브(231i)에 남긴 채, 연계부를 이동시켜서 연계를 해제하게 된다.
계속하여, 제2의 실시 형태예에 관한 직동형 반응 처리장치(100)의 동작에 대해서, 이하에 설명한다.
샘플로부터 목적 물질인 핵산을 분리 추출하는 공정 스텝 S1로부터 스텝 S11에 대해서는, 상기 직동형 반응 처리장치(100)의 CPU + 프로그램(160)의 핵산 처리 제어부(63)의 추출 제어부(65)에 의해서 제어되는 점을 제외하고, 상기 제1의 실시의 형태예에 관한 직동형 반응 처리장치(10)의 동작과 거의 동일하므로, 그 기재를 생략하고, 핵산의 증폭 및 측정 처리를 행하는 스텝 S12로부터, 스텝 S16에 대해서 설명한다.
스텝 S12에 있어서, 상기 노즐(71i)에 새로운 분주 팁(211i)을 장착하고, 상기 제8의 액 수용부 내에 수용된 핵산 등을 함유하는 용액을 흡인하여, 미리 증폭용 용액(234i)이 수용된 상기 PCR용 튜브(231i)에까지 이송하여 토출하여 상기 용기 내에 도입한다. 상기 분주 헤드 이동 기구(51)에 의해서 상기 분주 헤드(50)를 이동시켜서, 상기 노즐(71i)에 상기 용기군(120)의 밀폐 덮개(251i)를 수용하는 밀폐 덮개 수용부(25i)의 상방에까지 이동시킨다. 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)를 이용하여 하강시키는 것에 의해서 상기 밀폐 덮개(251)의 상측의 연계용의 오목부(253i)를 노즐(71i)의 하단에 끼워맞추는 것으로 장착한다.
상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해서 상승시킨 후, 상기 분주 헤드 이동 기구(51)를 이용하여 상기 밀폐 덮개(251)를 상기 PCR용 튜브(231i)상에 위치시키고, 상기 노즐 Z축 이동 기구(75)에 의해서, 밀폐 덮개(251i)를 하강시켜서 상기 PCR용 튜브(231i)의 넓은 입구관부(235i)의 개구부와 끼워맞춰서 장착 밀폐한다.
스텝 S13에 있어서, 상기 측정 제어부(62)의 지시에 의해, 상기 분주 헤드 이동 기구(51)를 지시하여, 분주 헤드(50)를 Y축을 따라서 이동시키는 것에 의해, 상기 도광용 마운트(321)의 상기 연계부(31i)가 상기 밀폐 덮개(251i)가 장착된 PCR용 튜브(231i) 상방에 위치시키고, 상기 마운트 Z축 이동 기구(35)에 의해서, 상기 도광용 마운트(32)를 하강시키는 것에 의해서, 상기 연계부(31i)를 상기 밀폐 덮개(251i)의 오목부 내에 삽입시켜서, 그 하단을 상기 오목부 바닥면에 접촉 또는 밀착시킨다.
스텝 S14에 있어서, 상기 핵산 처리 제어부(63)에 의한 지시에 의해 상기 온도 제어기(129)는 실시간 PCR에 의한 온도 제어의 사이클, 예를 들면, 상기 PCR용 튜브(231i)를 96℃에서 5초간 가열하고, 60℃에서 15초간 가열하는 사이클을, 예를 들면 49회 반복하도록 지시한다.
스텝 S15에 있어서, 상기 측정 제어부(62)는, 상기 핵산 처리 제어부(63)에 의한 각 사이클에서의 온도 제어가 개시되면, 각 사이클에서의 신장 반응 공정의 개시를 판단하고, 상기 접속단 배열체(30)를 상기 측정기(40)의 각 측정단(44j)에 대해서, 연속적 또는 간헐적인 이동을 지시한다. 그 이동 속도는, 상기 안정적 수광 가능 시간, 형광 수명 및 상기 전용 영역(120i)의 개수(이 예에서는 12개) 등에 근거하여 산출된 속도로 이동시키게 된다. 이것에 의해서 상기 안정적 수광 가능 시간 내에서의 모두 12개의 PCR용 튜브(231i)로부터의 수광이 완료하게 된다.
스텝 S16에 있어서, 상기 측정 제어부(62)는, 예를 들면 상기 연계부(31i)의 광섬유(다발)(33i)와 상기 측정단(44j)의 제1의 측정단, 제2의 측정단과의 각 광학적 접속의 순간을 판단하여 수광을 상기 측정기(40)에 지시한다.
이 측정은, 지수함수적 증폭이 행해지는 사이클에 대해서 실행되고, 상기 측정에 근거하여 증폭 곡선이 얻어지고, 상기 증폭 곡선에 근거하여 여러 가지 해석이 행해지게 된다. 또한, 측정 시에, 상기 측정 제어부(62)는 상기 도광용 마운트(321)에 내장된 히터(37)를 가열하여 상기 밀폐 덮개(251)의 결로를 방지하여, 명료한 측정을 행할 수 있다.
또한, 본 실시 형태예에 관한 직동형 반응 처리장치(100)에 있어서는, 초음파 진동을 가하여 샘플 현탁액 중에 샘플인 세균의 껍질을 파쇄하여 내부의 목적물을 액 중에 적출한 후, 분리 추출용 용액과 교반시켜서 단백질을 가용화(可溶化)하도록 하고 있으므로, 목적물인 핵산의 분리 추출을, 확실하고 효율적으로 행할 수 있기 때문에, 핵산의 증폭이 비약적으로 향상하고, 또한, 신뢰성이 높은 광측정을 행하는 것에 귀착하게 된다.
또한, 일실시예로서 밀폐 덮개(251i)의 가열을, PCR용 튜브(231i)측에 가열부(37)를 마련하는 대신에, 도광용 마운트(32)의 각 연계부(31i)의 근부(根部)에, 가열부인 히터를 마련하여, 예를 들면, 105℃ 정도로 가열할 수 있다.
도 13은, 제3의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(11)를 나타내는 것이며, 도 2에 나타낸 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(10)에 있어서, 초음파 진동기(80) 대신에, 다른 실시예에 관한 초음파 진동기(180)를 넣은 것이다.
상기 초음파 진동기(180)는, 초음파 진동자 및 그 진동에 공명하는 바깥 방향으로 탄성적으로 바이어스된 혼을 가지는 초음파 진동부(183)와, 상기 초음파 진동부(183)를 상기 샘플 수용부(2211 ~ 22112)에 대해서 이동 가능하게 하는 진동부 이동 기구(186, 187, 188, 189)와, 상기 혼 및 초음파 진동자를 상하 방향에 대해서 진퇴 동작 가능하게 하여 상기 혼을, 상기 각 샘플 수용부(2211 ~ 22112)에 접근한 초음파 진동부로부터 전진시켜서 상기 각 샘플 수용부(2211 ~ 22112)에 누르는 것이 가능한 진퇴 동작용 모터(185)(진퇴 동작 기구에 상당)를 가지는 것이다.
상기 진동부 이동 기구(186, 187, 188, 189)는, 플레이트(189)상에 X축을 따라서 부설(敷設)된 가이드용 금속봉(188)과, 상기 가이드용 금속봉(188)에 안내되는 롤링면을 가지는 슬라이더가 장착된 캐리어(187)와, 상기 초음파 진동부(183)의 각 기둥 형상의 케이스 측면에 마련된 로터에 걸린 타이밍 벨트(도시하지 않음)를 구동하는 상기 플레이트(189)에 마련된 모터(186)를 가진다. 상기 캐리어(187)에는, 상기 진퇴 동작용 모터(185) 및 상기 초음파 진동부(183)가 마련되어 있다.
도 14에 상세하게 나타낸 바와 같이, 상기 초음파 진동부(183)는, 상기 혼(1810)을 상기 진퇴 동작용 모터(185)에 의해 하방향으로 후퇴시킨 상태에서, 상기 피진동 대상인 샘플 수용부(2211)의 바닥부(2211f)의 근방의 하방에, 상기 진동부 이동 기구(186, 187, 188, 189)의 캐리어(187)에 의한 X축 방향의 이동에 의해서 위치시킨다. 상기 캐리어(187)에 마련된 상기 진퇴 동작용 모터(185)에 의해서, 상기 혼(1810)(및 초음파 진동자)을 상방향으로 전진시켜서 상기 혼(1810)의 선단(184)이 중앙 상기 바닥부(2211f)에 눌린다. 상기 선단(184)의 중앙 부분은 오목해져 있고, 그곳에 상기 샘플 수용부(2211)의 바닥부(2211f)로 안내되어서 유지된다. 상기 샘플 수용부(2211)는 상기 샘플 수용부 지지대(82)에 상하 방향이 고정되는 상태로 유지되어 있으므로 샘플 수용부(2211)는 튀어나오는 일은 없다. 또한, 상기 샘플 수용부는 수평 방향에 대해서는 어느 정도의 마진이 마련되어 있다.
본 실시예에 의하면, 상기 초음파 진동부(183)가 상기 샘플 수용부(211i) 사이를 이동 가능하게 마련되어 있기 때문에, 각 샘플 수용부(211i)에 초음파 진동자 및 혼 등을 마련할 필요가 없고, 1개의 초음파 진동부(183)를 이용하여 각 샘플 수용부를 혼으로 가압하여 확실히 초음파 진동을 가하도록 하고 있으므로, 샘플 수용부를 다수 이용하는 경우라도, 품질을 떨어뜨리는 일 없이, 장치 구조를 간단화 하고, 제조 비용을 삭감할 수 있게 된다.
도 15에는, 제4의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(101)를 나타내는 것이며, 도 9에 나타낸 제1의 실시형태에 관한 직동형 반응 처리장치(100)에 있어서, 초음파 진동기(80) 대신에, 다른 실시예에 관한 초음파 진동기(180)를 넣은 것이다.
동일한 부호는 동일한 것을 나타내고 있으므로 설명을 생략한다.
이상의 실시 형태예는, 본 발명을 보다 잘 이해시키기 위해서 구체적으로 설명한 것이며, 다른 형태를 제한하는 것은 아니다. 따라서, 발명의 주지를 변경하지 않는 범위에서 변경 가능하다. 예를 들면, 노즐, 분주 팁, 천공 팁, 용기군, 그 전용 영역, 공통 영역, 수용부, 측정단, 측정기, 특정 파장 측정기, 흡인 토출 기구, 이동 기구부, 팁 탈착 기구, 자력부, 가열부, 반응 용기, 밀폐 덮개, 비산 방지용 마개, 초음파 진동기, 도광용 마운트, 연계부, 도광부, 접속단, 접속단 배열체, 연계부 배열체, 분주 헤드, 온도 제어기, 밀폐 덮개 탈착 기구, 초음파 진동부 등의 구성, 형상, 재료, 배열, 양, 개수, 및 사용한 시약, 샘플 등에 대해서도 실시의 형태예에 나타낸 예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 분주 헤드를 용기군에 대해서 이동시키도록 했지만, 용기군을 분주 헤드에 대해서 이동시키는 것도 가능하다.
또한, 이상의 설명으로는, PCR용의 반응 용기의 밀폐에 밀폐 덮개를 이용하여 증폭용 용액을 밀폐했지만, 대신에, 또는 병용하여, 미네랄 오일 등의 밀폐액을 이용하여 밀폐하도록 해도 좋다. 또한, 상기 노즐에 천공용 팁을 장착하여 천공하는 대신에, 흡인 토출 기구로 구동하는 천공 핀을 이용하는 것도 가능하다. 또한, 이상의 설명에서는, 실시간 PCR의 측정에 대해서 설명했지만, 이 측정으로 한정되는 일 없이, 온도 제어가 행해지는 다른 여러 가지 측정에도 적용할 수 있다. 또한, 이상의 설명에 있어서는, 상기 측정기를 분주 장치에 마련했을 경우에 대해서 설명했지만 반드시 이것으로 한정되는 것은 아니다. 측정기 내부에는, 광섬유를 이용한 광학계에 대해서만 설명했지만, 렌즈계를 이용한 광학계를 채용하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명의 각 실시의 형태예에서 설명한 장치, 이들의 장치를 형성하는 부품 또는 이들의 부품을 형성하는 부품은 적당하게 선택하여 적당한 변경을 가하여 서로 조합할 수 있다. 또한, 본 출원내의 「상방」, 「하방」, 「내부」, 「외부」, 「X축」, 「Y축」, 「Z축」 등의 공간적인 표시는, 도해를 위한 것만으로, 상기 구조의 특정의 공간적인 방향 또한 배치로 제한하는 것은 아니다.
본 발명은, 예를 들면, 주로 DNA, RNA, mRNA, rRNA, tRNA를 포함한 핵산에 대한 처리, 검사, 해석이 요구되는 분야, 예를 들면, 공업 분야, 식품, 농산, 수산 가공 등의 농업 분야, 약품 분야, 제재 분야, 위생, 보험, 질병, 유전 등의 의료 분야, 생화학 혹은 생물학 등의 이학 분야 등에 관계하는 것이다. 본 발명은, 특히, PCR, 실시간 PCR 등의 여러 가지 핵산 등을 취급하는 처리나 해석에 이용할 수 있다.
10, 11, 100, 101 : 직동형 반응 처리장치
20, 120 : 용기군
20i, 120i(i = 1, …, 12) : 전용 영역
200, 1200 : 공통 영역
211i, 212i(i = 1, …, 12) : 분주 팁
231i(i = 1, …, 12) : PCR용 튜브(반응 용기)
29, 129 : 온도 제어기
30 : 접속단 배열체
31i(i = 1, …, 12) : 연계부
32(321) : 도광용 마운트
33i : 광섬유(도광부)
40(401, 402) : 측정기
40j(j = 1, …,6) : 특정 파장 측정기
44j : 측정단
50, 150 : 분주 헤드
53 : 흡인 토출 기구
59 : 팁 탈착 기구
60, 160 : CPU + 프로그램
61, 65 : 추출 제어부
70 : 노즐 배열부
71i(i = 1, …, 12) : 노즐
710 : 횡단 가능 노즐
80, 180 : 초음파 진동기
82 : 샘플 수용부 지지대
183 : 초음파 진동부
185 : 진퇴 동작용 모터

Claims (24)

1 또는 2 이상의 각 반응 용기, 및 2 이상의 각 액 수용부가 적어도 1열의 직렬 형상으로 배열된 용기군과,
상기 반응 용기 및 상기 액 수용부에 삽입 가능한 선단부(先端部)를 통하여 액체의 흡인 및 토출을 행하는 1 또는 2 이상의 분주 팁이 탈착 가능하게 장착되고, 장착한 상기 분주 팁과 상기 용기군의 사이를 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 이동 가능한 분주 헤드와,
상기 분주 헤드에 마련되고, 상기 각 분주 팁 내에 자기장을 미치게 하여 상기 각 분주 팁 내의 액체에 함유되는 자성 입자를 그 내벽에 흡착시켜서 분리하고, 또한 자기장을 제거하여 흡착된 자성 입자를 이탈시켜서 액 중에 재현탁시키는 것이 가능한 자력부와,
상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여, 상기 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하는 초음파 진동기를 가지는 직동형(直動型) 반응 처리장치.
제 1 항에 있어서,
상기 용기군은, 1조(組)의 분주 팁이 진입하고, 다른 조의 분주 팁이 진입하지 않도록, 각 조의 분주 팁에 대응한 2 이상의 각 전용 영역을 가지고, 각 전용 영역에는, 적어도 하나의 상기 반응 용기, 처리에 필요한 용액 및 자성 입자 현탁액을 수용하는 1 또는 2 이상의 상기 액 수용부, 및 1 또는 2 이상의 상기 분주 팁이 장착 가능하게 되도록 수용 가능한 1 또는 2 이상의 팁 수용부가 직렬 형상으로 배열되고,
상기 각 조의 분주 팁은 상기 전용 영역 내를 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 일제히 이동하고, 또한 각 전용 영역의 상기 반응 용기, 상기 액 수용부 또는 상기 팁 수용부의 어느 한 쪽에 상기 선단부가 일제히 삽입 가능하게 마련되고,
상기 초음파 진동기는, 상기 각 전용 영역에 있는 상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여 초음파 진동을 가하는 직동형 반응 처리장치.
제 2 항에 있어서,
상기 모든 전용 영역을 횡단하도록 상대적으로 이동 가능하고, 각 전용 영역의 상기 반응 용기 또는 상기 액 수용부에 삽입 가능한 선단부를 통하여 액체의 흡인 및 토출을 행하는 1 또는 2 이상의 분주 팁을 장착하는 횡단 헤드를 상기 분주 헤드에 마련함과 함께, 상기 전용 영역 외에 마련되고 상기 횡단 헤드에 장착된 상기 분주 팁이 진입 가능하고, 상기 선단부가 삽입 가능한 적어도 하나의 액 수용부를 가지는 공통 영역을 상기 용기군에 마련한 직동형 반응 처리장치.
제 2 항에 있어서,
상기 액 수용부의 적어도 일부는, 처리에 필요한 액 또는 자성 입자 현탁액을 각각 미리 수용하여 천공 가능한 필름에 의해서 밀폐된 프리팩트(prepack) 수용부이며, 상기 필름을 천공하는 천공용 팁이 상기 팁 수용부에, 상기 분주 헤드에 장착 가능하게 되도록 수용 가능한 직동형 반응 처리장치.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 초음파 진동기는, 1 또는 2 이상의 상기 샘플 수용부를, 진동 가능하게 지지하는 샘플 수용부 지지대를 가지는 직동형 반응 처리장치.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 샘플 수용부는, 그 개구부를 폐색하기 위한 비산 방지용 마개를 가지고, 상기 마개에는 천공 가능한 필름이 마련된 직동형 반응 처리장치.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 상기 반응 용기 및 상기 액 수용부와 직렬 형상으로 배열되고, 끼워맞춤에 의해서 상기 샘플 수용부의 개구부에 장착되는 적어도 하나의 상기 비산 방지용 마개를 가지고, 상기 비산 방지용 마개의 상측은, 상기 분주 헤드에 장착 가능하도록 형성되고, 상기 비산 방지용 마개를 상기 샘플 수용부의 개구부에 장착하고, 상기 분주 헤드로부터 탈착시킨 비산 방지용 마개로 상기 샘플 수용부의 개구부를 폐색 가능한 직동형 반응 처리장치.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분주 헤드에는, 상기 반응 용기와 직접적 또는 간접적으로 연계 가능하고, 연계한 상기 반응 용기 내부와 광학적으로 접속하는 가요성이 있는 1 또는 2 이상의 도광부의 선단이 설치된 2 이상의 연계부를 가지는 도광용 마운트(架臺)와,
상기 연계부에 그 선단이 설치된 도광부의 후단이 설치된 2 이상의 접속단을, 소정 경로를 따라서 배열하여 지지하는 배열면을 가지는 접속단 배열체와,
상기 배열면에 근접 혹은 접촉하여 마련되고, 상기 각 접속단과 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속 가능한 1 또는 2 이상의 측정단을 가지고, 상기 접속단과 상기 측정단과의 광학적 접속에 의해서 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 광을 수광 가능한 측정기와,
상기 접속단 배열체에 배열된 상기 각 접속단과 상기 각 측정단을 순차로 광학적으로 접속하도록 상대적으로 이동시키는 도광 전환 기구를 가지는 직동형 반응 처리장치.
제 8 항에 있어서,
상기 측정기에 의한 수광시에는, 적어도 상기 측정단을 제외한 측정기 내는 상기 반응 용기 및 그것에 연계한 연계부를 가지는 상기 도광용 마운트(架臺)에 대해서 움직이지 않게 마련되어 있는 직동형 반응 처리장치.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
상기 연계부가 2 이상의 상기 반응 용기와 일제히 직접적 또는 간접적으로 연계하도록 상기 도광용 마운트(架臺)를 상기 용기군에 대해서 상대적으로 이동하는 마운트 이동 기구를 가지는 직동형 반응 처리장치.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 측정기는, 상기 각 접속단과 광학적으로 접속 가능한 1 또는 2 이상의 측정단을 가지고 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 수광 가능한 복수 종류의 특정 파장 측정기와, 상기 소정 경로를 따라서 상기 각 접속단과 광학적으로 접속 가능하도록 복수의 상기 각 측정단을 정렬시키는 측정단 정렬부를 가지는 직동형 반응 처리장치.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각 전용 영역 내에, 적어도 상기 반응 용기 및 상기 액 수용부와 직렬 형상으로 배열되고, 적어도 하나의 상기 반응 용기의 개구부에 장착되어서 상기 반응 용기를 밀폐하는 투광성을 가지는 밀폐 덮개를 가지고, 상기 밀폐 덮개의 상측은, 상기 분주 헤드에 장착 가능하도록 형성되고,
상기 반응 밀폐 덮개를 탈착하는 것에 의해서 상기 밀폐 덮개를 상기 반응 용기의 개구부에 장착 가능한 직동형 반응 처리장치.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 도광용 마운트(架臺)에는, 상기 밀폐 덮개를 가열 가능한 가열부를 가지는 직동형 반응 처리장치.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 반응 용기의 하측 벽부분에 접촉 또는 근접하여 마련된 온도원을 가지는 온도 제어기와, 상기 반응 용기의 상기 하측 벽부분보다 상측에 위치한 상기 반응 용기의 상측 벽부분에 접촉 또는 근접하여 마련되어서, 상기 상측 벽부분을 가열 가능한 가열원을 가지는 가열부를 가지는 직동형 반응 처리장치.
제 2 항에 있어서,
상기 각 전용 영역에는, 샘플을 식별하고 또는 관리하는 검체 정보 및 검사 내용을 나타내는 검사 정보가 가시적으로 표시되고, 상기 검체 정보 및 상기 검사 정보를 포함하는 상기 각 전용 영역에 표시된 내용을 촬영하여 화상 데이터를 얻는 디지털·카메라가 상기 횡단 헤드에 마련된 직동형 반응 처리장치.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 초음파 진동기는, 초음파 진동자 및 그 진동에 공명하는 혼(horn)을 가지는 초음파 진동부와, 상기 초음파 진동부와 상기 샘플 수용부의 사이에서 상대적으로 이동 가능하게 하는 진동부 이동 기구를 가지고, 상기 혼으로 상기 샘플 수용부를 가압하여 초음파 진동을 가하는 직동형 반응 처리장치.
용기군으로서, 적어도 하나의 반응 용기 및 2 이상의 각 액 수용부를 적어도 1열의 직렬 형상으로 배열하고,
1 또는 2 이상의 분주 팁을 분주 헤드에 탈착 가능하게 장착하고,
상기 분주 헤드를 상기 용기군에 대해서 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 이동하고,
상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여, 상기 샘플 수용부에, 상기 분주 팁을 이용하여 샘플 현탁액을 수용하고,
상기 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하고,
상기 분주 팁을 이용하여, 각 샘플 현탁액을, 직렬 형상으로 배열되어 있는 다음의 상기 액 수용부 또는 상기 반응 용기까지 직렬 형상 배열 방향을 따라서 이송하는 직동형 반응 처리방법.
용기군으로서, 1조의 분주 팁이 진입하고, 다른 조의 분주 팁이 진입하지 않도록,
각 조의 분주 팁에 대응한 2 이상의 각 전용 영역을 마련하고, 각 전용 영역에는, 적어도 하나의 상기 반응 용기, 처리에 필요한 용액 및 자성 입자 현탁액을 수용하는 2 이상의 상기 각 액 수용부, 및 1 또는 2 이상의 상기 분주 팁이 장착 가능하게 되도록 수용 가능한 1 또는 2 이상의 팁 수용부를 직렬 형상으로 배열하고,
상기 분주 헤드에 상기 각 조의 분주 팁을 탈착 가능하게 장착하고,
상기 분주 헤드를 상기 각 전용 영역 내를 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 상대적으로 일제히 이동하고, 각 전용 영역의 상기 반응 용기, 상기 액 수용부 또는 상기 팁 수용부의 어느 한 쪽에 상기 분주 팁의 선단부를 일제히 삽입하여 선단부를 통하여 액체의 흡인 또는 토출을 행하고,
상기 각 전용 영역에 있는 상기 액 수용부의 적어도 하나를 샘플 수용부로 하여 초음파 진동을 가하는 직동형 반응 처리방법.
제 18 항에 있어서,
상기 용기군에는, 상기 전용 영역 외에 적어도 하나의 액 수용부를 가지는 공통 영역을 마련하고,
상기 분주 헤드에 마련되고, 상기 공통 영역의 상기 액 수용부 및 각 전용 영역의 상기 반응 용기 또는 상기 액 수용부에 대해서 상대적으로 이동 가능하게 마련한 횡단 헤드를 상기 모든 전용 영역 및 공통 영역에 진입시켜서, 상기 전용 영역의 상기 반응 용기 혹은 상기 액 수용부 또는 상기 공통 영역의 상기 액 수용부에 삽입하여 선단부를 통하여 액체의 흡인 또는 토출을 행하는 직동형 반응 처리방법.
제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각 샘플 수용부에 각 샘플 현탁액을 수용한 후에, 상기 직렬 형상 배열 방향을 따른 위치에 수용되어 있는 각 비산 방지용 마개를, 상기 분주 헤드에 장착하여 이송하고, 상기 비산 방지용 마개를 상기 샘플 수용부의 개구부에 장착하여 폐색하고, 상기 마개를 상기 분주 헤드로부터 탈착한 후에, 상기 각 샘플 수용부를 초음파 진동시키는 직동형 반응 처리방법.
제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
초음파 진동이 가해진 상기 각 샘플 수용부 내에 수용된 샘플 현탁액으로부터 목적 물질을 추출하고,
상기 목적 물질을 직렬 형상 배열 방향을 따라서 이동하여, 상기 용기군에 마련된 2 이상의 상기 각 반응 용기에 수용하고,
상기 각 반응 용기에 대해서, 가요성이 있는 1 또는 2 이상의 도광부의 선단이 설치된 2 이상의 연계부를 가지는 도광용 마운트를 이동하고,
상기 각 반응 용기와 상기 연계부를 직접적 또는 간접적으로 일제히 연계하여, 연계한 상기 반응 용기 내부와 상기 도광부를 광학적으로 접속하고,
상기 반응 용기 내에서 온도 제어를 행하고,
상기 반응 용기로부터의 광을, 상기 연계부에 그 선단이 설치된 상기 도광부의 후단이 설치된 2 이상의 접속단을 소정 경로를 따라서 배열하여 지지하는 배열면을 가지는 접속단 배열체로 안내하고, 상기 배열면에 근접 혹은 접촉하여 마련되고, 측정기에 마련된 1 또는 2 이상의 측정단과 상기 각 접속단을, 상대적으로 이동시키는 것으로, 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속시켜서, 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 광을 측정기가 수광하는 직동형 반응 처리방법.
제 21 항에 있어서,
상기 측정기는 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 수광 가능한 특정 파장 측정기를 복수 종류 가지고, 각 특정 파장 측정기는 상기 각 접속단과 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속 가능한 적어도 하나의 측정단을 가지고, 복수의 상기 각 측정단을 측정단 정렬부에 의해서 정렬시키고, 상기 각 측정단이 상기 경로를 따라서 상기 각 접속단과 순차로 광학적으로 접속하여, 각 특정 파장 측정기가 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 특정 파장 또는 특정 파장대의 광을 수광하는 직동형 반응 처리방법.
분주 헤드에 탈착 가능하게 분주 팁을 장착하고,
상기 분주 헤드와 용기군의 사이를 상대적으로 직렬 형상 배열 방향으로 이동하는 것으로, 용기군에 직렬 형상으로 배열된, 적어도 목적 물질을 포획 가능한 자성 입자가 현탁된 자성 입자 현탁액, 초음파 진동이 가해진 샘플 수용부에 수용된 샘플 현탁액, 및 목적 물질의 분리 추출용 용액을 이용하여 목적 물질을 분리하고,
분리한 목적 물질 및 반응에 이용하는 반응용 용액을 용기군의 상기 직렬 형상 배열 방향을 따라서 위치한 복수의 반응 용기에 도입하고,
상기 반응 용기에 대해서, 상기 분주 헤드에 마련됨과 함께 1 또는 2 이상의 도광부의 선단이 설치된 2 이상의 연계부를 가지는 도광용 마운트를, 도중에 상기 분주 헤드와 함께 이동하고,
상기 각 반응 용기와 상기 연계부를 직접적 또는 간접적으로 일제히 연계하여, 연계한 상기 반응 용기 내부와 상기 도광부를 광학적으로 접속하고,
상기 반응 용기 내에서 온도 제어를 행하고,
상기 반응 용기로부터의 광을, 상기 각 연계부에 대응하여 마련되고, 상기 연계부에 그 선단이 설치된 상기 도광부의 후단이 설치된 2 이상의 접속단을 소정 경로를 따라서 배열하여 지지하는 접속단 배열체로 안내하고, 상기 배열면에 근접 혹은 접촉하여 마련되고, 측정기에 마련된 1 또는 2 이상의 측정단과 상기 각 접속단을, 상대적으로 이동시키는 것으로, 상기 소정 경로를 따라서 순차로 광학적으로 접속시켜서, 상기 반응 용기 내의 광학적 상태에 근거하는 광을 측정기가 수광하는 직동형 반응 처리방법.
제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 샘플 수용부에 초음파 진동을 가하는 공정은, 초음파 진동자 및 그 진동에 공명하는 혼을 가지는 초음파 진동부와 상기 샘플 수용부의 사이를 상대적으로 이동시키고, 상기 혼으로 샘플 수용부를 가압하여 초음파 진동을 가하는 직동형 반응 처리방법.
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