KR20150074390A

KR20150074390A - 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법 및 이를 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물

Info

Publication number: KR20150074390A
Application number: KR1020130162132A
Authority: KR
Inventors: 윤승민; 최은호; 조진훈
Original assignee: 코웨이 주식회사
Priority date: 2013-12-24
Filing date: 2013-12-24
Publication date: 2015-07-02

Abstract

본 발명은 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법 및 주름 개선용 화장료 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인지질을 글리콜 용매에 용해시킨 인지질 용액과, 콜레스테롤 화합물과 활성물질을 오일에 용해시킨 용액을 각각 준비하는 단계, 상기 인지질 용액과 활성물질 함유 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계, 상기 혼합 용액과 인지질 수용액을 혼합하여 리포좀 수용액을 제조하는 단계, 및 상기 리포좀 수용액을 시라스 다공성 유리막에 통과시켜 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자를 제조하는 단계를 거쳐 제조되는 리포좀 나노 입자의 제조방법과, 이를 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
상기 리포좀 나노 입자는 열 및 압력 인가 없이 활성물질을 높은 봉입률로 포접이 가능하고, 나노 수준의 입자 크기를 가져 피부 침투성이 향상될 뿐만 아니라 장기간 경시 안정성이 우수하여 각종 주름 개선용 화장료 제품에 적용될 수 있다.

Description

활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법 및 이를 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물{Preparation method of liposome nano particle included active compound and cosmetic composition for improving wrinkle comprising thereof}

본 발명은 산화가 쉽게 발생하는 활성물질을 열 및 압력 인가 없이 높은 수준으로 포접할 수 있는 리포좀 나노 입자의 제조방법 및 이를 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.

최근 주름에 대한 관심도가 증가하면서, 주름 개선용 화장료 조성물에 대해 많은 개발이 가해지고 있는 실정이다. 그 일례로 비타민 A인 레티놀 계열의 경우 그 효과가 강력하나 그 구조에 의해 상당히 불안정한 성질을 가진다. 또한 이 외의 주름 개선 성분들은 마찬가지로 불안정한 성질을 지니고 있어 이 주름 개선 화합물을 안정화하는데 많은 연구를 하고 있다.

주름 개선 화장료 조성물 제조에 관한 여러 가지 특허가 나와있으며, 또한 화장료에 직접적으로 투입하여 안정화하는 특허도 발명되어 공개되어 있다. 하지만 이러한 방법들은 제조 과정 중 산화반응이 일어나 그 효과가 현저히 떨어짐에 문제가 있다.

리포좀은 1960년대 뱅험이 제안한 W/O/W 형태의 에멀젼[J. Mol . Biol., 13, 238 (1965)]으로서, 양친매성의 인지질이 수상에서 소수성의 힘에 의해 자가배열 되어 있는 구조체이다.

리포좀을 의약이나 화장품 등에 효능물질의 전달체로 활용했을 때 가지는 장점을 열거하면, 인지질이라는 생체 구성성분으로 이루어져 생체 내에서 분해가 가능하고 독성이 없고, 수용성 또는 지용성 성분 모두를 리포좀 내로 포집할 수 있으며, 리포좀의 제조방법, 표면 전하, 지질 조성 등에 따라 크기 및 형태 특성 등을 조절하여 다양하게 만들 수 있고, 포접 물질과 리포좀 사이에 화학적 결합 없이 쉽게 제조가 가능하고, 포접 물질이 약물일 경우 특정 조직에 표적이 가능하여 약물의 치료 효과를 높이고 약물을 거의 모든 투여 경로(경구, 피하, 정맥, 근육 주사 또는 복강 주사)로 투여할 수 있는 등의 많은 이점이 있다.

이와 같은 많은 장점에도 불구하고 리포좀은 막 자체의 물리화학적 불안정성, 낮은 유화 안정성, 약물 포집 효율이 극히 낮고 용매를 제거하는 공정으로 제조 단가가 높아지는 등의 여러 문제점을 지니고 있어 널리 활용되기가 어려웠다. 또한, 리포좀은 정상적인 피부에서는 기대하는 만큼 피부에 침투가 충분히 이루어지지 않아 효과가 제한적인 경우가 많았다. 이러한 단점들을 개선하고 자 수많은 연구와 다양한 방법들이 시도되어 왔다.

한편, 시라스 다공성 유리막(Shirasu Porous Glass membrane, SPG membrane)은 화산재에서 얻어진 다공성 유리막으로, 1981년 미야쟈끼 현공업 시험장에서 남구주의 풍부한 시라스를 주원료로 하여 개발한 신소재이며, 다양한 크기의 균일한 세공을 무수히 많이 가지고 있고, 그 세공의 크기를 자유로이 조절할 수 있는 특징이 있다. 따라서, 필요에 따라 시라스 다공성 유리막의 세공 크기를 조절하고, 그 표면에 친수성 또는 소수성 기능기 등 다양한 기능기를 도입함으로써, 의료 및 식품용 입자 제조 연구에 많이 이용되고 있다 [Colloid Surf . A Physicochem . Eng . Asp., 340, 20 (2009); J. Control . Release, 103, 31 (2005)].

본 발명자는 대한민국 공개특허 제2011-0105666호를 통해 리포좀 수용액을 제조한 후 시라스 다공성 유리막을 통과시켜 나노 수준의 입자 크기를 갖는 리포좀 입자를 제조한 바 있다. 그러나 이러한 방법은 지질막을 제조하기 위해 인지질을 클로로포름에 용해시킨 후 회전증발 응축기를 이용하는데, 이때 활성물질인 레티놀이나 비타민은 상기 회전증발 응축기의 사용에 따른 온도 및 압력 인가에 의해 쉽게 산화되는 문제를 안고 있다.

대한민국 특허공고 제2005-0509848호 대한민국 특허공고 제2005-0479741호 대한민국 공개특허 제2011-0105666호

이에 본 발명자들은 열이나 압력에 의해 산화가 발생하는 활성물질을 포접한 리포좀 나노 입자 제조시 상기 열 및 압력을 인가하지 않고 제조하기 위해, 인지질을 글리콜 용매에 웨팅(wetting)시켜 활성물질과 혼합 후, 이를 인지질 수용액으로 수화시켜 지질막을 제조하면 상기 활성물질을 높은 수준으로 봉입할 수 있으며 장기간 동안 높은 안정성을 유지함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 산화가 쉽게 발생하는 활성물질을 안정하게 포접할 수 있는 리포좀 나노 입자의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제조된 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자를 유효 성분으로 포함하여, 피부 침투성이 향상된 주름 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은

인지질을 글리콜 용매에 용해시킨 인지질 용액과, 콜레스테롤 화합물과 활성물질을 오일에 용해시킨 용액을 각각 준비하는 단계,

상기 인지질 용액과 활성물질 함유 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계,

상기 혼합 용액과 인지질 수용액을 혼합하여 리포좀 수용액을 제조하는 단계, 및

상기 리포좀 수용액을 시라스 다공성 유리막에 통과시켜 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자를 제조하는 단계를 포함하는

활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 제조된 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자를 유효 성분으로 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 리포좀 입자는 산화되기 쉬운 레티놀 등의 활성물질을 열, 압력을 인가하지 않고 지질막에 봉입한 것으로, 75% 이상의 높은 봉입률을 가지며 장기간 동안 우수한 경시 안정성을 가질 뿐만 아니라, 나노 수준의 입자 크기로 인해 피부 침투성이 높아 주름 개선용 화장료 제품에 적용될 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 리포좀 나노 입자의 제조방법을 보여주는 순서도이다.

본 발명에서는 화장료 조성에서 주름 개선에 효과적인 레티놀과 같이 산화가 쉽게 일어나 화장료 제조에 곤란성이 있는 물질을 열이나 압력 인가 없이 상온에서 간단한 공정을 통해 높은 봉입률로 포접하고, 안정성을 향상시킬 수 있는 리포좀 입자의 제조방법을 제시한다.

도 1은 본 발명에 따른 리포좀 나노 입자의 제조방법을 보여주는 순서도이며, 도 1을 참조하여 리포좀 나노 입자의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.

먼저, 인지질을 글리콜 용매에 용해시킨 인지질 용액과, 콜레스테롤과 활성물질을 오일에 용해시킨 용액을 각각 준비한다.

인지질은 구조 특성상 물에 분산되면 단층막의 미셀이 아니라 이중층(bilayer)으로 둘러싸인 소포체를 형성하고, 이 지질 이중층 내부 빈 공간에 활성물질이 담지된다.

인지질은 천연 인지질 또는 합성 인지질일 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 상기 인지질의 구체적인 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 달걀 포스파티딜콜린(EPC), 달걀 포스파티딜글리세롤(EPG), 달걀 포스파티딜에탄올아민(EPE), 달걀 포스파티딜세린(EPS), 달걀 포스파티드산(EPA), 달걀 포스파티딜이노시톨(EPI), 콩 포스파티딜콜린(SPC), 콩 포스파티딜글리세롤(SPG), 콩 포스파티딜에탄올아민(SPE), 콩 포스파티딜세린(SPS), 콩 포스파티드산(SPA), 콩 포스파티딜이노시톨(SPI), 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 다이팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 다이올렐포스파티딜글리세롤(DOPG), 다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 헥사데실포스포콜린(HEPC), 수소화된 콩 포스파티딜콜린(HSPC), 다이스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 다이올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일스테아로일포스파티딜콜린(PSPC), 팔미토일스테아로일포스파티딜글리세롤(PSPG), 모노올레오일포스파티딜에탄올아민(MOPE), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE), 다이팔미토일포스파티딜세린(DPPS), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜세린(DOPS), 다이미리스토일포스파티딜세린(DMPS), 다이스테아로일포스파티딜세린(DSPS), 다이팔미토일포스파티드산(DPPA), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티드산(DOPA), 다이미리스토일포스파티드산(DMPA), 다이스테아로일포스파티드산(DSPA), 다이팔미토일포스파티딜이노시톨(DPPI), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜이노시톨(DOPI), 다이미리스토일포스파티딜이노시톨(DMPI), 다이스테아로일포스파티딜이노시톨(DSPI) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.

본 발명에서는 예를 들면, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PC) 계열인 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DSPC)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

글리콜 용매는 인지질을 용해하기 위한 것으로, 글리세린, 에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디프로필렌글리콜, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.

콜레스테롤은 인지질로 형성되는 리포좀을 견고하게 하기 위해 사용되고, 본 발명에 있어서, 상기 콜레스테롤의 구체적인 종류는 특별히 한정되지 않으며, 이 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 일반적인 성분을 사용할 수 있다. 구체적으로, 콜레스테롤, 콜레스테릴 클로라이드, 콜레스테릴 옥타노에이트, 콜레스테릴 노나노에이트, 콜레스테릴올리일 카보네이트, 콜레스테릴 이소스테아릴 카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.

활성물질은 주름 개선 효과가 있는 지용성 물질이 사용되며, 이들은 오일에 용해시킨다. 대표적으로, 활성물질은 레티놀(비타민 A), 레티날, 레티노인산, 레티닐 아세테이트, 레티닐 프로피오네이트, 레티닐 리놀리에이트, 레티닐 팔미테이트, 아데노신, 폴리에톡실레이티트 레틴아마이드, 아세틸 헥사펩타이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.

오일은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 상기 콜레스테롤과 활성물질을 효과적으로 용해시킬 수 있는 것이면 어느 것이든 사용 가능하고, 대표적으로 탄화수소 오일, 에스테르 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.

구체적으로, 상기 탄화수소 오일로는 C10~C40 지방알코올이 가능하며, 하이드로제네이티드, 하이드로제네이티드 피이지-60 캐스터오일, 하이드로제네이티드 폴리이소부텐, 하이드로제네이티드폴리데센, 바틸 알코올, 베헤닐 알코올, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 옥타도데카놀, 스테아릴 알코올, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.

또한, 에스테르 오일로는 디카프릴릭카보네이트, 스쿠알란, 네오펜틸글리콜디헵타노에이트, 토코페릴아세테이트, 트리옥타노인, C12-15 알킬에틸헥사노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 트리카프릴린, 옥틸도데실스테아로일스테아레이트, 비스-하이드록시에톡시프로필디메치콘, 카프릴릭/카프릭트리글리세라이드, 이소트리데실이소노나노에이트, 폴리글리세릴-2트리이소스테아레이트, 디이소스테아릴말레이트, 디펜타에리스라이트패티애씨드에스테르, 세틸에틸헥사노에이트, 세틸옥타노에이트, 오조케라이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 이소프로필미리스테이트, 옥틸팔미테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다.

이때 활성물질이 높은 함량으로 리포좀에 담지되어야 하며 높은 피부 침투력을 가져야 하는바, 상기 인지질, 및 콜레스테롤의 함량 제어가 필요하고, 이들을 효과적으로 용해시키기 위한 용매의 함량 또한 제어하는 것이 바람직하다.

구체적으로, 상기 각 조성의 함량은 하기 다공성 시라스 유리막을 통과하는 리포좀 수용액 100 중량% 조성 내에서 인지질은 0.5∼15 중량%, 글리콜 용매 5∼15 중량%, 콜레스테롤 0.1∼1.0 중량%, 활성물질 0.5∼5 중량%, 오일 3∼15 중량%를 포함한다.

인지질은 활성물질을 높은 함량으로 포접하고 피부 침투에 용이하게 나노 입자를 형성할 수 있도록 그 함량을 한정하고 있으며, 상기 범위 미만이면 활성물질의 포접이 원활히 이루어지지 않고, 반대로 상기 범위를 초과하면 입자 하나 당 담지되는 활성물질의 함량이 줄어들게 되므로 상기 범위 내에서 사용한다.

또한, 콜레스테롤은 상기 언급한 바와 같이 인지질로 형성된 리포좀을 견고하게 하기 위한 것으로, 상기 함량 범위 미만으로 사용하게 되면 이러한 효과를 확보할 수 없고, 반대로 상기 함량 범위를 초과하여 사용하면 리포좀이 너무 견고해져 피부에 대한 침투가 쉬워지지 않으므로 상기 범위 내에서 적절히 사용한다.

활성물질의 함량은 인지질의 함량과 리포좀 내 포접량을 고려하여 한정한 것으로, 상기 범위 미만이면 리포좀 내 담지되는 함량이 너무 적고, 상기 범위를 초과하더라도 리포좀 내 담지되지 않으므로 상기 범위 내에서 사용한다.

상기 글리콜 용액 및 오일의 함량은 인지질과 콜레스테롤 및 활성물질을 효과적으로 용해시킬 수 있는 범위로 사용한다.

다음으로, 상기 단계에서 제조한 인지질 용액과 활성물질 함유 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조한다.

이때 혼합은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 교반 장치가 구비된 혼합기를 사용한다.

다음으로, 상기 제조한 혼합 용액과 인지질 수용액을 혼합하여 리포좀 수용액을 제조한다.

인지질 수용액은 인지질을 물에 수화시킨 것으로, 이때 사용한 인지질은 이전 단계와 동일 또는 전술한 바의 것에서 선택하고, 그 함량 또한 상기 언급한 함량 범위에서 사용한다.

바람직하기로, 상기 인지질 수용액은 리포좀 수용액 100 중량% 내에서 인지질 0.5∼15 중량%, 물을 잔부로 사용한다.

상기 리포좀 수용액은 혼합 용액과 인지질 수용액을 혼합에 의해 얻어진 것으로, 수용액 내 인지질과 콜레스테롤에 의해 리포좀이 형성되고, 그 내부에 활성물질이 담지된 입자를 포함한다. 부연하면, 지질막을 증류수에서 수화시키게 되면, 소수성의 힘에 의해 자가배열이 일어나면서 친수성을 가진 머리 부분이 물과 접촉하게 되고, 소수성을 가진 꼬리 부분끼리 안쪽으로 모여 지질막층을 형성할 수 있다. 이에 따라, 내부에 수용성 용액을 담지한 W/O/W 타입의 리포좀이 형성된 조성물을 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명에서는 인지질을 두 번에 나뉘어서 첨가하는데, 첫 번째 글리콜 용매로 사용함으로써 지질막을 얻고, 두 번째 인지질 수용액 형태로 사용함으로써 상기 지질막을 보다 안정적으로 형성할 수 있으며, 수용액 형태로 사용하여 지질막을 충분히 수화시키는 효과가 있다.

이는 대한민국 특허공개 제2011-0105666호에서 제시하는 인지질을 클로로포름에 용해시킨 후 회전증발 응축기를 이용하여 지질막을 제조하는 방식과 차이가 있으며, 이 특허에서 안고 있는 회전증발 응축기의 사용에 따른 활성물질의 오염을 방지하고, 클로로포름과 같은 유기 용매의 사용 또한 근본적으로 차단하는 이점이 있다. 본 발명의 실험예 1에서 활성물질의 첨가 단계에 따른 봉입률을 측정한 결과, 상기와 같이 인지질과 나뉘어 혼합할 경우에 높은 봉입률을 가짐을 확인하였다.

다음으로, 상기 단계에서 제조한 리포좀 수용액을 시라스 다공성 유리막에 통과시켜 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자를 제조한다.

시라스 다공성 유리막을 통과하여 얻어진 리포좀 나노 입자는 나노 수준의 직경을 가지며, 그 크기가 매우 균일하다. 이러한 입자 크기는 사용하는 시라스 다공성 유리막의 세공 크기, 통과 시 압력, 통과 횟수 등의 파라미터에 의해 적절히 조절할 수 있다.

구체적으로, 시라스 다공성 유리막의 세공 크기가 작을수록, 통과시 압력이 증가할수록, 통과 횟수가 증가할수록 최종 얻어지는 리포좀 입자의 크기는 작아진다.

바람직하기로, 시라스 다공성 유리막의 세공 크기는 0.1㎛ 내지 20㎛, 바람직하게는 0.1㎛ 내지 10㎛, 보다 바람직하게는 0.1㎛ 내지 5㎛일 수 있다. 본 발명에서는 상기 범위 내에서 시라스 다공성 유리막의 세공 크기를 조절함으로써, 리포좀의 사용 용도에 따라 원하는 크기의 리포좀을 제조할 수 있다.

또한, 압출 압력은 0.1Mpa 내지 1.0Mpa, 바람직하게는 0.2Mpa 내지 0.8Mpa일 수 있다. 본 발명에서 상기 리포좀 수용액의 압출 압력이 상기 범위 미만이면, 압력이 미비하여 리포좀 수용액이 시라스 다공성 유리막을 통과할 수 없고, 상기 범위를 초과하면, 시라스 다공성 유리막에 균열이 생길 우려가 있다.

그리고, 통과시키는 횟수는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 1회 내지 80회, 바람직하게는 40회 내지 70회, 보다 바람직하게는 50 내지 60회 수행한다.

상기한 단계를 거쳐 제조된 리포좀 나노 입자는 평균 입자 크기가 50 내지 500nm, 바람직하기로 60 내지 200nm, 더욱 바람직하기로 70 내지 90nm을 가져 피부 간극 사이즈와 유사함에 따라 높은 피부 침투율을 갖는다. 하기 실시예 5의 리포좀 나노 입자의 경우 입자 크기가 70∼80nm 수준이고, 4주 동안 경시 안정성을 살펴본 결과 입자 크기가 상기 범위를 그대로 유지하여 안정성 또한 높음을 확인하였다.

더욱이, 상기 리포좀 나노 입자는 리포좀 내 활성물질의 봉입률이 75 내지 99%로서, 종래 다른 방식으로 봉입을 수행하던 것과 비교하여 동등 이상의 봉입률을 달성할 수 있다.

본 발명에 따른 리포좀 나노 입자는 활성물질로 인해 주름 개선용 화장료에 적용시 높은 유효 성분의 함량으로 인해 우수한 효과를 야기할 수 있으며, 리포좀으로 인해 피부 침투를 용이하게 할 뿐만 아니라 리포좀의 막이 견고하여 안정성 또한 우수한 이점이 있다.

이러한 리포좀 나노 입자는 전체 주름 개선용 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 99.0 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%로 포함한다. 상기 리포좀 나노 입자의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 효과를 나타내는데 문제점이 있고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하는 경우에는 제형 상의 안전 및 안정성에 문제가 있으며 경제적이지도 못한 문제점이 있다.

상기 입자를 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물은 공지된 바의 어떠한 제형으로 제조될 수 있으며, 화장수, 영양로션, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 팩, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 오일, 파운데이션, 왁스 또는 스프레이 형태로 제형화할 수 있다.

또한, 각 제형의 화장료 조성물에 있어서, 상기의 리포좀 나노 입자 이외에 다른 성분들을 기타 화장료의 제형 또는 사용 목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 또한, 각 제형의 조성들은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종의 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 곤충 기피제, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 포함하여 제조된다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 하이드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 및 비교예 : 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자의 제조

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-distearoyl-sn-glcero-3-phosphocholine, DSPC), 글리세린, 디프로필렌글리콜을 혼합하여 인지질 용액을 준비하였다.

이어 콜레스테롤, 비타민 A 아세테이트를 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 옥타도데카놀에 용해하였다.

상기 준비한 인지질 용액 및 활성물질 함유 용액을 혼합한 후, DSPC 수용액과 혼합하여 리포좀 수용액을 제조하였다.

상기 리포좀 수용액을 시라스 다공성 유리막(기공 크기: 1.1㎛)에 60회 통과시켜 리포좀 입자를 제조하였다. 이때 통과시 조건은 수용액을 60℃의 온도로 유지하고, 0.6 Mpa의 압력 하에 통과시켜 리포좀 나노 입자를 제조하였다.

하기 표 1 및 표 2에 각 조성의 함량을 변화시켜가며 리포좀 나노 입자를 제조하였다.

함량(중량%)		실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
인지질	DSPC	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5
글리콜 용매	글리세린	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
글리콜 용매	디프로필렌글리콜	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
콜레스테롤 화합물	콜레스테롤	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
활성물질	비타민 A 아세테이트	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
오일	카프릴릭/카프릴 트리글리세라이드	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
오일	옥타도데카놀	3.0	3.0	3.0	3.0	3.0
인지질 수용액	DSPC	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5
인지질 수용액	물	잔부	잔부	잔부	잔부	잔부

함량(중량%)		실시예 6	실시예 7	실시예 8	비교예 1
인지질	DSPC	2.5	2.5	2.5	-
글리콜 용매	글리세린	5.0	5.0	5.0	-
글리콜 용매	디프로필렌글리콜	5.0	1.0	5.0	-
콜레스테롤 화합물	콜레스테롤	0.5	0.5	0.5	0.5
활성물질	비타민 A 아세테이트	1.0	1.0	1.0	1.0
오일	카프릴릭/카프릴 트리글리세라이드	5.0	5.0	5.0	5.0
오일	옥타도데카놀	3.0	3.0	3.0	5.0
인지질 수용액	DSPC	2.5	2.5	2.5	5.0
인지질 수용액	물	잔부	잔부	잔부	잔부

비교예 2: 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자의 제조

특허공개 제2011-105666호에서 제시한 방법을 통해 리포좀 입자를 제조하였다. 이때 인지질은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 3.0g과 콜레스테롤 1.0g을 사용하였으며, 그외 시라스 다공성 유리막을 이용한 처리조건은 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다.

상기 제조된 리포좀 입자 0.1g을 물 10ml에 용해시킨 후 하이드로퀴논 0.05g을 첨가하여 균일하게 혼합 후, 물을 제거하여 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자를 제조하였다.

실험예 1: 리포좀 나노 입자 분석

(1) 입자 크기 및 경시 안정도

상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 입자의 크기를 측정하기 위해, 정제수 10ml에 희석하여 동적광산란 측정기(DLS, Dynamic Light Scattering)를 이용하여 입자의 크기를 측정한 다음, 입자 크기 변화를 측정하였다.

(2) 봉입률 분석

상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 입자 내 사이클릭 화합물의 봉입률을 고순도 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다.

상기 (1) 및 (2)의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

	평균 입자크기(nm)	입자 크기 범위(nm)	봉입률 (%)	경시안정도 (입자크기, nm)
	평균 입자크기(nm)	입자 크기 범위(nm)	봉입률 (%)	1일차	2일차	3일차	7일차	14일차	28일차
실시예 1	423	410∼460	75	423	433	448	451	453	451
실시예 2	336	330∼370	81	336	341	346	345	357	362
실시예 3	241	230∼270	84	241	235	242	254	261	270
실시예 4	157	140∼170	88	157	160	159	163	167	165
실시예 5	73	70∼85	89	73	72	75	81	78	80
실시예 6	75	70∼85	72	75	74	75	76	78	82
실시예 7	82	75∼90	77	82	83	85	84	88	91
실시예 8	121	110∼130	92	121	125	126	128	132	135
비교예 1	314	180∼350	42	314	578	-	-	-	-
비교예 2	482	480∼680	61	482	495	516	534	570	635

상기 표 3을 참조하면, 본 발명의 실시예에서 제조된 입자의 경우 입자 크기 범위가 매우 좁을 뿐만 아니라 비타민 A 아세테이트를 높은 수준으로 포접함을 알 수 있었으며, 장기간 안정성 또한 우수하였다.

이와 비교하여 비교예 1의 경우의 입자는 입자 크기가 nm 수준이나 각 조성의 함량 범위에 따라 입자 크기의 범위가 넓고 봉입률 또한 낮은 수준을 나타내었으며, 시간 경과 후 응집이 발생하여 더 이상의 입자 크기 측정이 불가하여 경시 안정도가 매우 낮음을 알 수 있다. 또한, 비교예 2의 경우 초기에는 봉입률이 낮고, 경시 안정성 또한 낮은 결과를 나타내었다.

실험예 2: 리포좀 나노 입자 분석

상기 실시예 5의 리포좀 나노 입자의 제조 조건을 이용하여 다공성 시라스 유리막의 기공 크기를 변화시켜가며, 입자 크기 및 경시 안정도를 측정한 후, 하기 표 4에 나타내었다.

	다공성 시라스 유리막의 기공 크기에 따른 리포좀 나노 입자의 크기 변화
	0.6㎛	1.1㎛	1.6㎛	2.1㎛
제조 직후	72nm	73nm	92nm	142nm
1일차	74nm	72nm	94nm	138nm
3일차	75nm	75nm	99nm	147nm
7일차	77nm	81nm	102nm	150nm
14일차	73nm	78nm	98nm	145nm
28일차	74nm	80nm	110nm	152nm

상기 표 4를 참조하면, 다공성 시라스 유리막의 기공 크기가 증가함에 따라 제조된 리포좀 나노 입자의 크기가 증가하는 경향을 보였으나, 28일 후에도 입자 크기가 거의 동일하게 유지됨을 확인하였다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제형예를 제시한다. 그러나 하기의 제형예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 제형예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

제형예 1: 영양 크림의 제조

하기의 표 5와 같이 실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자를 함유하는 영양 크림을 통상의 방법에 따라 제조하였다.

원료	함량(중량%)
실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자	3.0
친유형 모노스테아린산글리세린	2.0
세테아릴알코올	2.2
스테아린산	1.5
폴리솔베이트 60	1.5
솔비탄스테아레이트	0.6
스쿠알란	3.0
트리옥타노인	5.0
디메치콘	1.0
소듐마그네슘실리케이트	0.1
글리세린	5.0
베타인	3.0
소듐히아루로네이트	4.0
방부제, 향, 색소	미량
증류수	잔량
합계	100

제형예 2: 유연 화장수(스킨로션)의 제조

하기의 표 6과 같이 실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자를 함유하는 유연 화장수를 통상의 방법에 따라 제조하였다.

원료	함량(중량%)
실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자	1.0
글리세린	3.0
부틸렌 글리콜	2.0
프로필렌 글리콜	2.0
폴리옥시에칠렌 경화피마자유	1.0
에탄올	10.0
트리에탄올아민	0.1
방부제	미량
색소	미량
향료	미량
정제수	잔량

제형예 3 : 맛사지 크림

하기의 표 7과 같이 실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자를 함유하는 맛사지 크림을 통상의 방법에 따라 제조하였다.

성분	함량 (중량%)
실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자	3.0
친유형 모노스테아린산 글리세린	1.5
세테아릴알코올	1.5
스테아린산	1.0
폴리솔베이트 60	1.5
솔비탄스테아레이트	0.6
이소스테아릴 이소스테레이트	5.0
스쿠알란	5.0
광물유	35
디메치콘	0.5
히드록시에틸셀룰로오스	0.12
글리세린	6.0
1,3-부틸렌글리콜	3.0
트리에탄올아민	0.3
향	적량
방부제	적량
색소	적량
증류수	잔량

제형예 4 : 에센스

하기의 표 8과 같이 실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자를 함유하는 에센스를 통상의 방법에 따라 제조하였다.

성분	함량 (중량%)
실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자	3.0
글리세린	6.0
베타인	5.0
PEG 1500	2.0
알란토인	0.1
DL-판테놀	0.3
EDTA-2Na	0.02
하이드로제네이티드 레시친	0.6
히드록시에틸 셀룰로오스	0.1
소듐 히아루로네이트 파우더	0.08
카르복시비닐폴리머	0.2
트리에탄올아민	0.2
세라마이드	0.2
옥틸도데칸올	3.0
스쿠알란	3.0
폴리소르베이트 60	0.4
글리세릴 스테아레이트 SE	1.5
향	적량
방부제	적량
색소	적량
증류수	잔량

제형예 5: 팩

하기의 표 9와 같이 실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자를 함유하는 팩을 통상의 방법에 따라 제조하였다.

성분	함량 (중량%)
실시예 1의 비타민 A 포접 리포좀 나노 입자	1.0
폴리비닐알코올	15
셀룰로오스 검	0.15
글리세린	3.0
PEG 1500	2.0
베타인	2.0

Claims

인지질을 글리콜 용매에 용해시킨 인지질 용액과, 콜레스테롤 화합물과 활성물질을 오일에 용해시킨 용액을 각각 준비하는 단계,
상기 인지질 용액과 활성물질 함유 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계,
상기 혼합 용액과 인지질 수용액을 혼합하여 리포좀 수용액을 제조하는 단계, 및
상기 리포좀 수용액을 시라스 다공성 유리막에 통과시켜 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자를 제조하는 단계를 포함하는
활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 리포좀 수용액은 전체 100 중량% 조성 내에서 인지질은 1∼30 중량%, 글리콜 용매 5∼15 중량%, 콜레스테롤 화합물 0.1∼1.0 중량%, 활성물질 0.5∼5 중량%, 오일 3∼15 중량%, 및 잔부로 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 인지질은 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티드산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 달걀 포스파티딜콜린(EPC), 달걀 포스파티딜글리세롤(EPG), 달걀 포스파티딜에탄올아민(EPE), 달걀 포스파티딜세린(EPS), 달걀 포스파티드산(EPA), 달걀 포스파티딜이노시톨(EPI), 콩 포스파티딜콜린(SPC), 콩 포스파티딜글리세롤(SPG), 콩 포스파티딜에탄올아민(SPE), 콩 포스파티딜세린(SPS), 콩 포스파티드산(SPA), 콩 포스파티딜이노시톨(SPI), 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DOPC), 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 다이팔미토일포스파티딜글리세롤(DPPG), 다이올렐포스파티딜글리세롤(DOPG), 다이미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 헥사데실포스포콜린(HEPC), 수소화된 콩 포스파티딜콜린(HSPC), 다이스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 다이스테아로일포스파티딜글리세롤(DSPG), 다이올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 팔미토일스테아로일포스파티딜콜린(PSPC), 팔미토일스테아로일포스파티딜글리세롤(PSPG), 모노올레오일포스파티딜에탄올아민(MOPE), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 폴리에틸렌글리콜 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(PEG-DSPE), 다이팔미토일포스파티딜세린(DPPS), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜세린(DOPS), 다이미리스토일포스파티딜세린(DMPS), 다이스테아로일포스파티딜세린(DSPS), 다이팔미토일포스파티드산(DPPA), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티드산(DOPA), 다이미리스토일포스파티드산(DMPA), 다이스테아로일포스파티드산(DSPA), 다이팔미토일포스파티딜이노시톨(DPPI), 1,2-다이올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜이노시톨(DOPI), 다이미리스토일포스파티딜이노시톨(DMPI), 다이스테아로일포스파티딜이노시톨(DSPI) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 글리콜 용매는 글리세린, 에틸렌글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌글리콜, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 콜레스테롤 화합물은 콜레스테롤, 콜레스테릴 클로라이드, 콜레스테릴 옥타노에이트, 콜레스테릴 노나노에이트, 콜레스테릴올리일 카보네이트, 콜레스테릴 이소스테아릴 카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 활성물질은 레티놀(비타민 A), 레티날, 레티노인산, 레티닐 아세테이트, 레티닐 프로피오네이트, 레티닐 리놀리에이트, 레티닐 팔미테이트, 아데노신, 폴리에톡실레이티트 레틴아마이드, 아세틸 헥사펩타이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 오일은 하이드로제네이티드, 하이드로제네이티드 피이지-60 캐스터오일, 하이드로제네이티드 폴리이소부텐, 하이드로제네이티드폴리데센, 바틸 알코올, 베헤닐 알코올, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 옥타도데카놀, 스테아릴 알코올, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 탄화수소 오일;
디카프릴릭카보네이트, 스쿠알란, 네오펜틸글리콜디헵타노에이트, 토코페릴아세테이트, 트리옥타노인, C12-15 알킬에틸헥사노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 트리카프릴린, 옥틸도데실스테아로일스테아레이트, 비스-하이드록시에톡시프로필디메치콘, 카프릴릭/카프릭트리글리세라이드, 이소트리데실이소노나노에이트, 폴리글리세릴-2트리이소스테아레이트, 디이소스테아릴말레이트, 디펜타에리스라이트패티애씨드에스테르, 세틸에틸헥사노에이트, 세틸옥타노에이트, 오조케라이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 이소프로필미리스테이트, 옥틸팔미테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 에스테르 오일; 및
이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 통과는 세공 크기가 0.1㎛ 내지 20㎛인 시라스 다공성 유리막을 0.1Mpa 내지 1.0Mpa의 압출 압력으로 1회 내지 80회 수행하는 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 리포좀 입자는 평균 입자 크기가 50 내지 500nm이고, 리포좀 내 활성물질의 봉입률이 75 내지 99%인 것을 특징으로 하는 활성물질이 포접된 리포좀 나노 입자의 제조방법.
제1항에서 제조한 리포좀 나노 입자를 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물.
제10항에 있어서, 상기 주름 개선용 화장료 조성물은 화장수, 영양로션, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 팩, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 오일, 파운데이션, 왁스 또는 스프레이의 제형인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.