KR102177196B1 - 초임계 상태에서 거대 니오좀으로 형성되고 나노 입자화되어 형성된 다중층 라멜라 니오좀 및 이를 함유하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물 - Google Patents

초임계 상태에서 거대 니오좀으로 형성되고 나노 입자화되어 형성된 다중층 라멜라 니오좀 및 이를 함유하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 초임계 상태에서 형성되고 나노 입자화된 다중층 라멜라 니오좀을 함유하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 복합비이온성계면활성제를 초임계 상태(Supercritical state)에서 용해하고 활성 성분을 첨가한 후, 이산화탄소와 공존하는 아임계 상태(Sub-critical state)에서 형성된 거대 다중층 니오좀을 고압 마이크로플루다이저에 연속적으로 통과하여 나노 다중층 라멜라 니오좀을 제조하고, 이를 포함하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물을 개발하여 제공하는 것이다. 본 발명에서는 수크로오스다이스테아레이트(sucrose distearate), 폴리글리세릴-10다이올리에이트(polyglyceryl-10 dioleate), 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 유채스테롤(Brassica campestris (Rapeseed) sterols) 및 다이포타슘포스페이트(dipotassium phosphate)를 포함하는 복합비이온성계면활성제를 이용하고 초임계 공법을 통해 제조한 다중층 라멜라 니오좀을 이용하여 화장품 내 다양한 활성성분을 안정성 있게 피부 내로 전달할 수 있다. 또한, 본 발명은 다중층 라멜라 니오좀을 이용하여 기존의 인지질 베이스를 이용한 일반 제조법으로 제조한 리포좀을 사용할 때에 비해 장기 안정성이 월등하였으며, 경피 흡수력, 피부 보습, 항산화 효능 및 탄력도 개선이 탁월한 화장료 조성물을 제공할 수 있다.

Description

초임계 상태에서 거대 니오좀으로 형성되고 나노 입자화되어 형성된 다중층 라멜라 니오좀 및 이를 함유하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물 {Nanoparticle multi-layered lamellar niosomes which is formed by nanoparticlation after being formed large niosomes in a supercritical state and cosmetic composition thereof}
본 발명은 초임계 상태에서 거대 니오좀이 형성되고 나노 입자화 공정을 통해 나노 입자화된 다중층 라멜라 니오좀 및 이를 함유하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 복합비이온성계면활성제를 초임계 상태(Supercritical state)에서 용해하고 봉입대상물질을 첨가한 후, 이산화탄소와 공존하는 아임계 상태(Sub-critical state)에서 형성된 거대 다중층 니오좀을 고압 마이크로플루다이저에 연속적으로 통과하여 나노 다중층 라멜라 니오좀을 제조하고, 이를 포함하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물을 개발하여 제공하는 것이다.
통상의 리포좀은 인지질을 사용하여 피부에 유해한 유기용매에 넣어 가온 용해한 후에 활성성분을 넣어 봉입하고, 이를 가열하여 유기용매를 제거하는 과정에서 높은 온도로 가온하게 됨으로써 봉입대상물질이 파괴되거나 분해되어 그 효능을 제대로 발휘할 수 없게 된다는 한계가 있다.
리포좀을 형성하기 위한 계면활성제로는 통상적으로 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 다이팔미토일포스파티딜콜린 등의 인지질성분이나 대두콩에서 추출한 레시틴 및 그 유도체들을 사용하여 베지클을 만드는 방법에 대한 연구가 많이 알려져 있다. 이러한 제형들은 열역학적으로 불안정하기도 하며 변색, 변취, 변폐되는 현상으로 경시 변화에 따라 그 역가가 많이 떨어져 예상치 못하는 피부의 부작용을 유발할 수 있다는 문제가 있다.
한편, 초임계 상태(Supercritical state)란 물질의 상태가 임계 상태를 넘어간 상태를 일컫는 말로, 화장품 산업에서 이를 이용한 기술은 식물이나 해양성분을 초임계 상태로 신선하게 추출하는 것으로 대부분 이용해왔으며, 추가적인 연구가 많이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 10-2004-0102766호(공개일자 : 2004.12.08.)는, 트라넥삼산 및 상황버섯 초임계 추출물 함유 니오좀을 함유하는 화장료 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 니오좀으로 안정화된 트라넥삼산 및 상황버섯 초임계 추출물을 함유하는 화장료 조성물에 대해 기재되어 있다.
본 발명은 수크로오스다이스테아레이트(sucrose distearate), 폴리글리세릴-10다이올리에이트(polyglyceryl-10 dioleate), 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 유채스테롤(Brassica campestris (Rapeseed) sterols) 및 다이포타슘포스페이트(dipotassium phosphate)를 초임계 상태(Supercritical state)에서 용해하고 봉입대상물질을 첨가한 후, 이산화탄소와 공존하는 아임계 상태(Sub-critical state)에서 형성된 거대 다중층 니오좀을 연속적으로 고압 마이크로플루다이저에 통과하여 나노 다중층 라멜라 니오좀을 제조하고, 이를 포함하여 경피 흡수력이 증진된 화장료 조성물을 개발하여 제공하고자 한다.
본 발명은 비이온성계면활성제를 초임계 이산화탄소에 첨가한 후, 교반하여 니오좀을 형성시키는 단계 (a); 상기 단계 (a) 후, 봉입대상물질을 첨가한 후, 교반하여 니오좀 내에 봉입대상물질을 봉입시키는 단계 (b); 상기 단계 (b) 후, 수용성 용매를 투입하여 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에서 니오좀을 분산시키는 단계 (c); 및 상기 단계 (c) 후, 초임계 이산화탄소를 제거하여, 상기 단계 (c)의 용매 내에 안전하게 분산되어 있는 니오좀을 수득하는 단계 (d);를 포함하는 것을 특징으로 하는 니오좀의 제조방법을 제공한다.
한편, 본 발명에 있어서, 상기 단계 (c)와 단계 (d) 사이에, 바람직하게 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에 분산되어 있는 거대 니오좀을 연속적으로 고압마이크로플루다이저에 통과시켜 나노니오좀으로 형성시키는 단계 (c-1); 을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, 상기 단계 (c-1)의 고압마이크로플루다이저는, 바람직하게 725~17,400psi의 압력, 0~30℃의 온도, 통과횟수 1~10회의 운전 조건을 갖는 것일 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, 상기 단계 (a)는, 바람직하게 10~3,000rpm의 속도로 교반하여, 30~1200nm 크기의 다중층 라멜라 니오좀을 생성시키는 것일 수 있다.
본 발명에서는 수크로오스다이스테아레이트(sucrose distearate), 폴리글리세릴-10다이올리에이트(polyglyceryl-10 dioleate), 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 유채스테롤(Brassica campestris (Rapeseed) sterols) 및 다이포타슘포스페이트(dipotassium phosphate)를 포함하는 복합비이온성계면활성제를 이용하고 초임계 공법을 통해 제조한 다중층 라멜라 니오좀을 이용하여 화장품 내 다양한 봉입대상물질을 안정성 있게 피부 내로 전달할 수 있다.
또한, 본 발명은 다중층 라멜라 니오좀을 이용하여 기존의 인지질 베이스를 이용한 일반 제조법으로 제조한 니오좀을 사용할 때에 비해 장기 안정성이 월등하였으며, 경피 흡수력, 피부 보습, 항산화 효능 및 탄력도 개선이 탁월한 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 복합비이온성계면활성제의 원료명과 분자구조를 나타낸 그림이다.
도 2는 완성된 복합비이온성계면활성제의 일예를 나타낸 사진이다.
도 3은 다중층 라멜라 니오좀이 형성되는 모양을 나타낸 그림이다.
도 4는 복합비이온성계면활성제가 초임계상에서 용해되어 회합체를 만들어 다중층 라멜라 구조를 형성하고 있는가를 나타낸 그림이다.
도 5는 복합비이온성계면활성제의 분자구조를 이용하여 이들이 다중층 라멜라 니오좀 소포체를 형성하고 있는 것을 나타낸 그림이다.
도 6은 초임계 장치와 고압마이크로플루다이저가 하나의 장치로 설계된 구조를 나타낸 그림이다.
도 7은 본 발명에서 형성된 다중층 라멜라 니오좀이 피부 내부로 침투되는 피부 흡수 경로를 나타낸 그림이다.
도 8은 전자현미경인 크라이오템(Cryo-TEM) 분석을 통하여 본 발명의 거대 다중층 라멜라 니오좀의 일예를 나타낸 사진이다.
도 9는 전자현미경인 크라이오템(Cryo-TEM) 분석을 통하여 본 발명의 거대 다중층 라멜라 니오좀(아데노신 봉입)의 일예를 나타낸 사진이다.
도 10은 본 발명의 다중층 라멜라 니오좀과 일반 리포좀의 장기 안정성을 비교실험한 결과 그림이다.
도 11은 본 발명의 다중층 라멜라 니오좀과 일반 리포좀의 경피 흡수력을 비교실험한 결과 그래프이다.
도 12는 본 발명의 다중층 라멜라 니오좀과 일반 리포좀의 피부 보습 효능을 비교실험한 결과 그래프이다.
도 13은 본 발명의 다중층 라멜라 니오좀과 일반 리포좀의 DPPH 항산화 효능을 비교실험한 결과 그래프이다.
도 14는 본 발명의 다중층 라멜라 니오좀과 일반 리포좀의 탄력도를 비교실험한 결과 그래프이다.
통상의 리포좀은 인지질을 사용하여 유기용매에 넣어 가온 용해한 후에 활성성분을 넣어 봉입하고, 이를 가열하여 유기용매를 제거하는 과정에서 높은 온도로 가온하게 됨으로써 봉입대상물질이 파괴되거나 분해되어 그 효능을 제대로 발휘할 수 없게 된다는 한계가 있다. 또한, 계면활성제로 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 다이팔미토일포스파티딜콜린 등의 인지질성분이나 대두콩에서 추출한 레시틴 및 그 유도체들을 사용하여 리포좀을 형성할 때, 열역학적으로 불안정하기도 하며 변색, 변취, 변폐되어 경시 변화에 따라 그 역가가 많이 떨어져 예상치 못하는 피부의 부작용을 유발할 수 있다는 문제가 있다.
이에 본 발명에서는 상기와 같은 문제를 해결하고자 예의 노력하였고, '초임계 공법'을 이용하여 상기와 같은 문제점 (봉입대상물질의 파괴 및 리포좀 불안정성)이 해결될 수 있음을 확인하였다. 아울러, 본 발명에서는 고압으로 초임계 상태가 만들어져 있던 용기를 개봉할 시, 압력이 낮아짐에 따라 이산화탄소가 증발되면서 기 생성된 리포좀이 파괴되거나 불안정해질 수 있는 문제도 극복하였는데, 본 발명의 과정 중 친수성 용매를 추가함으로써 이산화탄소의 제거에 따른 니오좀 제형 안정성 문제를 해결하였다. 이와 같은 과정을 통해, 활성성분의 높은 역가를 발휘할 수 있는 다중층 라멜라 니오좀을 제조할 수 있었다.
본 발명은 비이온성계면활성제를 초임계 이산화탄소에 첨가한 후, 교반하여 니오좀을 형성시키는 단계 (a); 상기 단계 (a) 후, 봉입대상물질을 첨가한 후, 교반하여 니오좀 내에 봉입대상물질을 봉입시키는 단계 (b); 상기 단계 (b) 후, 수용성 용매를 투입하여 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에서 니오좀을 분산시키는 단계 (c); 및 상기 단계 (c) 후, 초임계 이산화탄소를 제거하여, 상기 단계 (c)의 용매 내에 안전하게 분산되어 있는 니오좀을 수득하는 단계 (d);를 포함하는 것을 특징으로 하는 니오좀의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 상기 니오좀 제조방법에 대해 각 단계별로 상세히 설명하고자 한다.
<단계 (a): 니오좀 형성>
본 단계는 비이온성계면활성제를 초임계 이산화탄소에 첨가한 후, 교반하여 니오좀을 형성시키는 과정이다.
상기 비이온성계면활성제는, 바람직하게 수크로오스다이스테아레이트(sucrose distearate), 폴리글리세릴-10다이올리에이트(polyglyceryl-10 dioleate), 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 유채스테롤(Brassica campestris (Rapeseed) sterols), 다이포타슘포스페이트(dipotassium phosphate) 중 선택되는 어느 하나 이상을 사용하는 것이 좋다. 더욱 바람직하게는 20~40중량%의 수크로오스다이스테아레이트(sucrose distearate), 20~40중량%의 폴리글리세릴-10다이올리에이트(polyglyceryl-10 dioleate), 1~30중량%의 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 5~15중량%의 유채스테롤(Brassica campestris (Rapeseed) sterols), 5~15중량%의 다이포타슘포스페이트(dipotassium phosphate)를 혼합하여 사용하는 것이 좋다.
일반적인 계면활성제를 별도의 고려없이 사용할 경우에는 초임계 이산화탄소상에서 니오좀을 형성시키기 어려운 문제가 있는데, 본 발명에서는 상기의 비이온성계면활성제를 사용할 경우 초임계 이산화탄소 상에서 니오좀 형성이 가능함을 확인할 수 있었다. 더욱이 상기의 조성비로 사용할 경우, 보다 안정한 니오좀 제형의 형성이 가능함을 확인할 수 있었다.
폴리글리세릴-10-다이올리에이트(Polyglyceryl-10-dioleate)는 불포화지방산인 올레익애씨드(olleic acid)와 폴리글리세린-10(polygelycerin-10)의 다이에스터(diester)이다. 폴리글리세릴-10-다이올리에이트는 주로 피부컨디셔닝제(유연제), 계면활성제(유화제)로 쓰이며, 피이지(PEG) 대체 원료로 많이 이용되고, 화장품을 구성하는 성분들의 계면에 흡착하여 비혼화성 성분들의 분산과 유화에 도움을 주는 원료로도 사용된다.
글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate)는 글리세린의 3개의 하이드록시(-OH) 중에 지방산인 스테아릭 애씨드가 1개(mono)가 에스테르결합하여 만들어지는 계면활성제로, 주로 착향제, 피부연화제 및 유화제로 사용된다. 글리세릴모노스테아레이트는 피부에 유분기를 공급해 매끄럽게 가꾸어주며 피부 보호 장벽을 형성해 수분 손실을 막아주는 역할을 한다.
유채스테롤(Brassica campestris (Rapeseed) sterols)은 서양 유채(Brassica campestris)의 씨로부터 얻어진 스테롤의 혼합물로, 주로 피부유연화제로 사용된다. 식물성 스테롤 성분으로 피부에 보습 효과를 주고 헤어케어 제품에 사용시 모발에 볼륨감을 부여해주는 역할을 한다.
수크로오스다이스테아레이트(sucrose distearate)는 직접 합성하여 사용하였으며, 다중층의 라멜라 니오좀이 형성되는 원료로 사용되었고, 다이포타슘포스페이트(dipotassium phosphate)는 시중에서 구입해서 사용하거나, 제조하여 사용할 수 있으며, 초임계상에서 형성된 다중층 니오좀의 안정성을 증가시키는 작용을 한다.
한편, 상기 단계 (a)의 교반은, 초임계 반응 셀 내부에 호모믹서(homo-mixer)나 디스퍼믹서(disper miser)가 장착된 것을 말하며, 바람직하게 10~3,000rpm의 속도로 교반하는 것이 좋은데, 이를 통해 30~1200nm 크기의 다중층 라멜라 니오좀을 만들 수 있다. 또한, 상기의 초임계 상태는 반응 셀 내의 반응 온도를 -10 ~ 30℃, 이산화탄소의 투입 압력을 70 ~ 500 Bar, 1~10회 통과의 조건으로 유지시키는 것이 좋다.
<단계 (b): 봉입대상물질의 봉입>
본 단계는 상기 단계 (a) 후, 봉입대상물질을 첨가한 후, 교반하여 니오좀 내에 봉입대상물질을 봉입시키는 과정이다.
본 단계에서는 피부에 유용한 효능을 발휘할 수 있는 물질인 봉입대상물질을 첨가한 후, 교반하여 니오좀 내 봉입대상물질을 봉입시키게 된다.
상기 봉입대상물질은, 일 예로, 에칠아스코빅애씨드(ethyl ascorbic acid), 아스코빅애씨드(ascorbic acd) 및 그 유도체, 토코페롤(tocopherol) 및 그 유도체, 레티놀(retinol) 및 그 유도체, 아데노신(adenosine), 니아신아마이드(niasinamide), 이데베논(idebenone), 알파리포산(alpha lipoic acid), 카테킨(catechin), 카이네틴(kinetin), 알란토인(allantoin), 다이포타슘글리시리지헤지에이트(dipotassium glycyrrhizate), 카르니틴(carnitine), 센텔라아시아티카정량추출물(Centella asiatica extract), 루테인(lutein), 아스타잔틴(astaxanthine), 코엔자임(coenzyme) Q10, 우르솔산(ursolic acid), 제니스테인(genistein), 비사보롤(bisabolol), 온천수(hot spring water), 해양심층수(deep sea water)를 단독 혹은 두 종 이상의 성분을 함께 용해 봉입할 수 있다.
<단계 (c): 수용성 용매 첨가>
본 단계는 상기 단계 (b) 후, 수용성 용매를 투입하여 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에서 니오좀을 분산시키는 과정이다.
본 단계는, 봉입대상물질이 봉입되어 있는 니오좀에, 용매를 투입하여 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에서 니오좀을 분산시키는 것이다. 이를 통해 이산화탄소와 공존하는 상태(아임계 상태)가 만들어지게 된다.
초임계 이산화탄소 상으로부터 니오좀을 수득하기 위해서는 이산화탄소를 제거하게 되는데, 아무 고려 없이 이산화탄소를 제거할 경우 니오좀이 깨지거나 불안정해 질 수가 있다.
본 발명에서는 초임계 이산화탄소의 제거 전, 본 단계에서와 같이 친수성 용매를 첨가하였는데, 이를 통해 이산화탄소의 제거에 따른 니오좀 제형 안정성 문제를 해결하였다. 궁극적으로 이와 같은 과정을 통해, 활성성분의 높은 역가를 발휘할수 있는 다중층 라멜라 니오좀을 제조할 수 있었다.
상기 수용성 용매는 바람직하게 정제수, 에탄올, 글리세롤, 부틸렌글라이콜, 다이프로필렌글라이콜, 플로필렌글라이콜, 메칠프로판다이올로 구성되는 용매 중에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
한편, 본 발명에서는, 상기 단계 (c)와 단계 (d) 사이에, 바람직하게 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에 형성된 거대 니오좀을 고압마이크로플루다이저에 통과시켜 나노니오좀으로 개량하는 단계 (c-1); 을 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 단계 (c-1)의 고압마이크로플루다이저는, 바람직하게 725~17,400psi의 압력, 0~30℃의 온도, 통과횟수 1~10회의 운전 조건을 갖는 것일 수 있다. 이를 통해 상기 단계에서 30~1200nm 크기로 제조된 다중층 라멜라 니오좀을 나노 사이즈의 니오좀으로 제조할 수 있다.
<단계 (d): 니오좀 수득>
본 단계는 상기 단계 (c) 후, 초임계 이산화탄소를 제거하여, 상기 단계 (c)의 용매 내에 안전하게 분산되어 있는 니오좀을 수득하는 과정이다.
본 단계는 초임계 이산화탄소를 제거하여 상기 단계 (c)의 수용성 용매 내 안전하게 분산되어 있는 니오좀을 수득하는 과정으로, 초임계 이산화탄소의 제거는 당업계에서 이용되는 방법이면 어느 것이든 사용해도 좋다. 다만, 바람직하게는 '진공 탈기'의 방법을 사용하는 것이 좋다.
한편, 하기 실험에 의하면, 본 발명에서 복합비이온성계면활성제를 이용하고 초임계 공법을 통해 제조한 다중층 라멜라 니오좀은 기존의 인지질 베이스를 이용한 일반 제조법으로 제조한 니오좀을 사용할 때에 비해 장기 안정성이 월등하였으며, 외관, 순도, 경피 흡수력, 피부 보습, 항산화 효능 및 탄력도 개선이 탁월하였다. 또한, 이데베논, 카테킨 등의 활성성분을 안정하게 함유하고 있는 효과를 발휘할 수 있었다. 따라서, 본 발명은 피부 산업 분야에서 제형이 안정하면서, 활성성분을 안정하게 피부 내로 전달할 수 있는 효과가 높은 본 발명의 다중층 라멜라 니오좀을 다양한 제형의 화장료 조성물을 제조하는 것에 적용 가능성이 있을 것으로 판단된다.
한편, 본 발명의 방법에 의해 제조된 니오좀은 화장료 조성물에 첨가하여 사용될 수 있는데, 화장료 조성물은, 일 예로, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 크림, 에센스, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 수중유(O/W)형 및 유중수(W/O)형 중 선택되는 어느 하나의 기초화장료 제형; 스킨; 로션; 아이크림; 수딩젤; 연고; 마스크팩용 제형; 바디워시용 제형; 필링젤; 수중유형 및 유중수형 메이크업베이스; 파운데이션; 스킨커버; 립스틱, 립그로스, 페이스파우더, 투웨이케익, 아이새도, 치크칼라 및 아이브로우 펜슬류, 유해자외선차단 제품류 중 선택되는 어느 하나의 색조화장료 제형; 두피용 제형; 중에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있으며, 바람직하게 투명스킨토너, 투명에센스, 저점성의 유화형 로션 에센스, 고점성 유화형 크림으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 제형인 것이 좋으나 바람직하게는 투명스킨토너, 투명에센스, 저점성의 유화형 로션 에센스, 고점성 유화형 크림,시트마스크로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 제형에 사용되는 것이 좋다. 더욱 바람직하게는 경피흡수의 증가, 보습작용, 항산화효과, 피부탄력도 개선 중에서 어느 하나를 위한 로션, 에센스, 크림, 아이크림 또는 시트마스크에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 본 발명 이외의 다른 화장료 조성물과 중복하여 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 통상적인 사용방법에 따라 사용될 수 있으며, 사용자의 피부 상태 또는 취향에 따라 그 사용횟수를 달리할 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[실시예 1: 복합비이온성계면활성제 제조 및 이를 이용한 다중층 라멜라 니오좀 제조]
본 실시예 1에서는 복합비이온성계면활성제를 제조하고 이를 이용하여 초임계 상태에서 형성되고 나노 입자화된 다중층 라멜라 니오좀을 제조하고자 하였다.
1) 복합비이온성계면활성제 제조 및 이의 용해도 측정
실시예 1-1 내지 1-5는 총 중량 100중량%를 기준으로 하여 계면활성제로 수크로오스다이스테아레이트(sucrose distearate), 폴리글리세릴-10다이올리에이트(polyglyceryl-10 dioleate), 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate)를 사용하였고, 보조 안정화제로써 유채스테롤(Brassica campestris (Rapeseed) sterols), 다이포타슘포스페이트(dipotassium phosphate)를 사용하였다. 도 1에 사용한 구성성분의 원료명과 분자구조를 나타내었다.
구체적으로는 20~40중량%의 수크로오스다이스테아레이트, 20~40중량%의 폴리글리세릴-10다이올리에이트, 1~30중량%의 글리세릴모노스테아레이트, 5~15중량%의 유채스테롤 및 5~15중량%의 다이포타슘포스페이트를 모두 포함하고 이산화탄소를 주입하여 초임계 상태에서 이들을 용해하여 복합이온성계면활성제를 제조하였다. 하기 표 1과 같이 각 성분의 조성을 달리하여 복합비이온성계면활성제인 실시예 1-1 내지 1-5를 제조하였고, 비교를 위해 일반 인지질 베이스인 비교예 1 내지 4를 제조하였다.
실시예 1-1 내지 1-5의 복합비이온성계면활성제 조성
구분 성분명 실시예
1-1함량
(wt%)		 실시예
1-2함량
(wt%)		 실시예
1-3함량
(wt%)
실시예
1-4함량
(wt%)
 실시예
1-5함량
(wt%)
1 수크로오스다이스테아레이트 20 23 30 36 40
2 폴리글리세릴-10다이올리에이트 40 32 30 25 20
3 글리세릴모노스테아레이트 30 25 20 15 10
4 유채스테롤 7 5 10 16 25
5 다이포타슘포스페이트 3 15 10 8 5
소 계 100 100 100 100 100
비교예 1 내지 4의 일반 인지질 베이스
구분 성분명 비교예1
함량(wt%)		 비교예2
함량(wt%)		 비교예3
함량(wt%)		 비교예4
함량(wt%)
1 인지질 (포스파티딜콜린75%함유) 30 50 70 90
2 콜레스테롤(동물성) 70 50 30 10
소 계 100 100 100 100
상기 실시예 1-1 내지 실시예 1-5의 복합비이온성계면활성제의 용해도를 확인하는 실험을 수행하였고, 그 결과는 하기 표 3과 같았다.
용해도 확인
구분 성분명 실시예
1-6		 실시예
1-7		 실시예
1-8		 실시예
1-9		 실시예
1-10
1 CO2 가스 주입압력 (bar) 50 100 200 300 500
2 [실시예1-1]의 복합비이온성계면활성제 10g - - - -
3 [실시예1-2]의 복합비이온성계면활성제 - 10g - - -
4 [실시예1-3]의 복합비이온성계면활성제 - - 10g - -
5 [실시예1-4]의 복합비이온성계면활성제 - - - 10g -
6 [실시예1-5]의 복합비이온성계면활성제 - - - - 10g
7 에탄올 20% 수용액 30g 30g 30g 30g 30g
교반시간 30분 30분 30분 30분 30분
결 과 용해됨 용해됨 용해됨 용해됨 용해됨
하기에서는 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제(도 2)를 사용하여 초임계 공법의 다중층 라멜라 니오좀을 제조하였다. 이는 수크로다이스테아레이트, 폴리글리세릴-10다이올리에이트가 주 계면활성제로 쓰이면서, 보조 안정화제로 글리세릴모노스테아레이트, 유채스테롤, 다이포타슘포스페이트가 배합된 것에서 초임계 상태에서 거대 니오좀이 가장 잘 형성한 것이 실시예 1-3이었기에 대표적으로 선정하였다.
2) 복합비이온성계면활성제를 이용한 초임계 공법의 다중층 라멜라 니오좀 제조
본 실시예에서는 상기 실시예 1-3의 비이온성계면활성제를 초임계 이산화탄소에 첨가한 후, 교반하여 니오좀을 형성시키는 단계 (a); 상기 단계 (a) 후, 봉입대상물질을 첨가한 후, 교반하여 니오좀 내에 봉입대상물질을 봉입시키는 단계 (b); 상기 단계 (b) 후, 수용성 용매를 투입하여 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에서 니오좀을 분산시키는 단계 (c); 및 상기 단계 (c) 후, 초임계 이산화탄소를 제거하여, 상기 단계 (c)의 용매 내에 안전하게 분산되어 있는 니오좀을 수득하는 단계 (d);를 포함하는 과정으로부터 다중층 라멜라 니오좀을 제조하였다.
각 단계에 대해서 구체적으로 서술하자면, 단계 (a)에서는, 상기 실시예 1-3의 비이온성계면활성제를 용해하기 위해 초임계 이산화탄소에 첨가한 후, 반응온도 25℃; 압력 200 Bar; 반응조 내의 교반기 속도를 120 rpm의 속도로 교반하였다.
또한, 단계 (b)에서는 봉입대상물질로, 에칠아스코빅애씨드(ethyl ascorbic acid), 아스코빅애씨드(ascorbic acd) 및 그 유도체, 토코페롤(tocopherol) 및 그 유도체, 레티놀(retinol) 및 그 유도체, 아데노신(adenosine), 니아신아마이드(niasinamide), 이데베논(idebenone), 알파리포산(alpha lipoic acid), 카테킨(catechin), 카이네틴(kinetin), 알란토인(allantoin), 다이포타슘글리시리지헤지에이트(dipotassium glycyrrhizate), 카르니틴(carnitine), 센텔라아시아티카정량추출물(Centella asiatica extract), 루테인(lutein), 아스타잔틴(astaxanthine), 코엔자임(coenzyme) Q10, 우르솔산(ursolic acid), 제니스테인(genistein), 비사보롤(bisabolol), 온천수(hot spring water), 해양심층수(deep sea water)를 단독 혹은 두 종 이상을 선택해 사용하였다. 교반은 상기 단계 (a)의 조건과 동일하게 수행하였다.
한편 단계 (c)에서는 용매로 정제수(water), 에탄올(ethanol), 글리세롤, 부틸렌글라이콜, 다이프로필렌글라이콜, 프로필렌글라이콜, 메칠프로판다이올 중에서 그 어느 하나 이상의 용매를 투입하여 이산화탄소와 용매가 공존하는 아임계 상태에서 니오좀을 분산시켰다. 교반은 상기 단계 (a)의 조건과 동일하게 수행하였다.
도 3은 다중층 라멜라 니오좀이 형성되는 모양을 그림으로 나타내었으며, 도 4는 복합비이온성계면활성제가 초임계상에서 용해되어 회합체를 만들어 다중층 라멜라 구조를 형성하고 있는가를 그림으로 나타냈다. 즉, 여러 겹의 마이셀이 겹쳐진 모양으로 그 안에 친수성 활성성분과 친유성 활성 성분이 봉입되는 현상을 나타내었다. 또한, 도 5는 복합비이온성계면활성제의 분자구조를 이용하여 이들이 다중층 라멜라 니오좀 소포체를 형성하고 있는 것을 그림으로 나타낸 것이다.
한편, 단계 (c)와 단계 (d) 사이에, 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에 분산되어 있하는 니오좀을 고압마이크로플루다이저에 통과시켜 나노니오좀으로 형성시키는 단계를 추가하는게 좋은데, 호모믹서나 교반기가 장착된 초임계 장치와 고압분산장치인 마이크로플루다이저가 연속적으로 연결된 장치를 통과시키게 된다. 초임계반응셀에서는 거대 다중층 라멜라 니오좀이 형성되고, 이를 연속적으로 고압마이크로플루다이저에 통과시켜 제조의 효율성을 높이면서 안정하게 나노 입자의 나노 니오좀이 형성된다. 도 6은 초임계 장치와 고압마이크로플루다이저가 하나의 장치로 설계된 구조를 그림으로 나타내었다. 이때, 고압마이클로플루다이저의 통과 압력은 15,000psi, 냉각쿨러 장착하여 온도 20℃, 통과 횟수는 3회 통과하여 나노입자의 베지클이 형성된 입자가 100 ~ 500nm의 다중층 라멜라 니오좀으로 형성된다. 이후, 이를 진공탈기하여 공기를 없애고 안정한 다중층 라멜라 니오좀을 최종적으로 얻게 된다.
본 발명에서 제조한 다중층 라멜라 니오좀이 피부 내부로 침투되는 피부 흡수 경로는 도 7과 같으며, 약물이 각질층에서 시작하여 과립층, 유극층, 기저층으로 전달되어 피부 흡수가 이루어지게 된다. 하기에서는 다중층 라멜라 니오좀 형성이 잘 이루어졌는지를 확인하는 실험을 수행하였다.
3) 다중층 라멜라 니오좀 형성 여부 확인 실험
상기 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 사용하여 다중층 라멜라 니오좀 구조가 형성되는지를 확인하였으며 상세 조성 및 결과는 하기 표 4와 같았다. 이 때 이산화탄소 주입압력 100~400 bar에서 실험을 수행하였다.
구분 성분명 실시예
1-11함량
(wt%)		 실시예
1-12함량
(wt%)		 실시예
1-13함량
(wt%)		 실시예
1-14함량
(wt%)		 비교예5
함량
(wt%)
1 [실시예1-3]의 복합비이온성계면활성제 1 3 5 30 -
2 [비교예3]의 인지질 베이스 - - - - 5
3 에탄올 10 10 10 10 10
4 다이프로필렌글라이콜 5 5 5 5 5
5 글리세롤 7 7 7 7 7
6 정제수 77 75 73 48 73
소 계 100 100 100 100 100
셋팅온도 25℃ 25℃ 25℃ 25℃ 90℃
CO2 가스 주입압력 (bar) 100 200 300 400 -
다중라멜라니오좀 형성여부 형성됨 형성됨 형성됨 형성됨 형성됨
안정성 양호 양호 양호 양호 변색
그 결과, 복합비이온성계면활성제를 1 wt%의 적은 양이나 30 wt%의 많은 양을 사용한 경우에도, 니오좀이 잘 형성되었으며 변색된 비교예 5와 달리 안정된 상태임을 확인하였다. 특히 실시예 1-13에 대해서 크라이오템(Cryo-TEM)으로 분석한 전자현미경 사진을 도 8에 나타내었고, 안정하게 다중층 라멜라 니오좀이 형성되었음을 확인할 수 있었다.
4) 활성 성분을 봉입하는 다중 라멜라 니오좀 형성 여부 확인 실험
상기 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 사용하여 활성 성분(아데노신, 니아신아마이드, 이데베논, 순수레티놀)을 봉입하는 다중층 라멜라 니오좀 구조가 형성되는지를 확인하였으며 상세 조성 및 결과는 하기 표 5와 같았다. 이 때 이산화탄소 주입압력 100~400 bar에서 실험을 수행하였다.
구분 성분명 실시예
1-15함량
(wt%)		 실시예
1-16함량
(wt%)		 실시예
1-17함량
(wt%)		 실시예
1-18함량
(wt%)		 비교예6
함량(wt%)
1 [실시예1-3]의 복합비이온성계면활성제 5 5 5 5 -
2 [비교예3]의 인지질 베이스 - - - - 5
3 아데노신 0.04 - - - 0.04
4 니아신아마이드 - 2 - - -
5 이데베논 - - 0.2 - -
6 순수레티놀 - - - 0.05 -
7 에탄올 10 10 10 10 10
8 다이프로필렌글라이콜 5 5 5 5 5
9 글리세롤 7 7 7 7 7
10 정제수 72.96 71 72.8 72.95 72.96
소 계 100 100 100 100 100
CO2 가스 주입압력 (bar) 200 200 300 400
셋팅온도 25℃ 25℃ 25℃ 25℃ 90℃
다중라멜라니오좀 형성여부 작게
형성됨		 형성됨 형성됨 형성됨 형성됨
안정성 양호 양호 양호 양호 변색
그 결과, 복합비이온성계면활성제를 5 wt%로 고정하고(실시예 1-13 참고), 활성성분을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀이 잘 형성되는 것을 확인하였다. 특히, 아데노신을 봉입한 실시예 1-15에 대해서 크라이오템(Cryo-TEM)으로 분석한 전자현미경 사진을 도 9에 나타내었고, 안정하게 다중층 라멜라 니오좀이 형성되었음을 확인할 수 있었다.
[실시예 2: 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 이용한 다중층 라멜라 니오좀 함유 화장료 조성물(앰플 에센스) 제조]
본 실시예에서는 상기에서 제조된 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 사용하여 활성 성분(이데베논, 카테킨)을 봉입하는 다중층 라멜라 니오좀 구조를 함유하는 화장료 조성물을 제조하였다. 일예로 앰플 에센스를 제조하였고(실시예2-1, 2-2), 비교예 7 및 8과 비교하였다. 상세 조성 및 결과는 하기 표 6과 같았다.
구분 성분명 실시예
2-1함량
(wt%)		 비교예7
함량(wt%)		 실시예
2-2함량
(wt%)		 비교예8
함량wt%)
1 [실시예1-3]의 복합비이온성계면활성제 5 - 5 -
2 [비교예3]의 인지질 베이스 - 5 - 5
3 이데베논 1 1 - -
4 카테킨 - - 1 -
5 에탄올 20 20 20 20
6 다이프로필렌글라이콜 5 5 5 5
7 글리세롤 5 5 5 5
64 64 64 64
8 정제수
소 계 100 100 100 99
CO2 가스 주입압력 (bar) 200 200 200 200
셋팅온도 25℃ 25℃ 25℃ 25℃
다중라멜라니오좀 형성여부 작게 형성됨 형성됨 형성됨 형성됨
안정성 양호 양호 양호 양호
[실시예 3: 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 이용한 다중층 라멜라 니오좀 함유 화장료 조성물(스킨 에센스) 제조]
본 실시예에서는 상기에서 제조된 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 사용하여 활성 성분(이데베논)을 봉입하는 다중층 라멜라 니오좀 구조를 함유하는 화장료 조성물을 제조하였다. 일예로 스킨 에센스를 제조하였다. 상세 조성은 하기 표 7과 같았다.
구분 성분명 응용예1
함량(wt%)
수상 다이프로필렌글라이콜 2
글리세린 3
1,3-부틸렌글라이콜 5
폴리글리세릴-10올리에이트 1
1,2-헥산다이올 2
베타인 0.05
EDTA-2Na 0.5
정제수 75.18
가용화 폴리글리세릴-10올리에이트 0.5
향료 0.05
첨가 소듐하이알루로네이트 0.02
[실시예2-1]의 이데베논 초임계니오좀 10
잔탄검 0.1
병풀잎추출물 0.1
알로에베라잎추출물 0.3
녹차추출물 0.2
100
[실시예 4: 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 이용한 다중층 라멜라 니오좀 함유 화장료 조성물(유화 크림) 제조]
본 실시예에서는 상기에서 제조된 실시예 1-3의 복합비이온성계면활성제를 사용하여 활성 성분(카테킨)을 봉입하는 다중층 라멜라 니오좀 구조를 함유하는 화장료 조성물을 제조하였다. 일예로 유화 크림을 제조하였다. 상세 조성은 하기 표 8과 같았다.
구분 성분명 응용예1
함량(wt%)
수상 메칠글루세스-20 3
글리세린 5
1,3-부틸렌글라이콜 3
에칠헥실글리세린 0.1
1,2-헥산다이올 2
카보머 0.4
잔탄검 0.2
EDTA-2Na 5
정제수 52.95
유상 세테아일알코올 3
스테아릭애씨드 2
비스왁스 2
폴리글리세릴-10올리에이트/폴리글리세릴-10스테아레이트 3
유기농 아르간오일 3
유기농 마카다미아오일 2
유기농 포도씨오일 2
세틸에틸헥사노에트 2
트리에칠헥사노인 3
천연토코페롤 0.1
중화 L-알기닌 0.5
첨가 병풀잎추출물 0.3
[실시예2-2]의 카테킨 초임계니오좀 5
큐컴버추출물 0.1
홍삼추출물 0.2
쇠비름추출물 0.1
향료 0.05
소 계 100
[실험예 1 : 본 발명의 초임계 공법으로 제조한 다중층 라멜라 니오좀의 장기 안정성 시험]
본 실험예에서는 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 아데노신을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-15)과 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 6)의 장기 안정성을 비교하였다.
그 결과, 도 10과 같이 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 6)에서는 냄새(진한 이취)가 강하게 나타났으며, 갈색으로 변화되는 현상으로 베이스가 산폐되어 불안정하였으나, 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-15)에서는 주성분의 함량이 98%이상 존재하여 냄새, 변색 등의 면에서 월등하게 안정하다는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2 : 본 발명의 초임계 공법으로 제조한 다중층 라멜라 니오좀의 경피 흡수력 확인]
본 실험예에서는 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 아데노신을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-15)과 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 6)의 경피 흡수력을 비교하였다. 실험기기는 트렌스포아필름이 장착된 플렌츠셀을 이용하여 측정하였다.
평가방법은 각각의 프렌치셀장치 두 개에 시료 1 g씩 정밀하게 취하여 0.5 g을 프렌치셀 필름 표면에 먼저 바르고, 10분 경과 후에 나머지 0.5 g을 추가로 발랐다. 이것을 37℃로 조정하고 마그네틱 스토롤러를 작동시켜 활성성분이 침투되는 가를 실험하였다. 프렌츠셀 안에 투입된 용매는 트윈 20 (Tween 20)이 1 % 용해된 정제수를 넣어서 실험하였다. 샘플링은 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 경과에서 샘플링하여 HPLC로 정량한 결과를 경피흡수량으로 하였다.
그 결과, 도 11과 같이 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 6)에 비해 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 아데노신을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-15)의 경피 흡수력이 유의차 있게 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2 : 본 발명의 초임계 공법으로 제조한 다중층 라멜라 니오좀의 피부 보습, 항산화 효능 및 탄력도 평가]
본 실험예에서는 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 아데노신을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀과 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀의 피부 보습, 항산화 및 탄력도를 비교하였다.
1) 피부 보습 효능 평가
복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 아데노신을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-15)과 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 6)의 피부 보습 효능을 비교하였다.
그 결과, 도 12와 같이 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 6)에 비해 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 아데노신을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-15)이 시간이 지남에 따라서 유의차 있게 피부 보습 효능이 우수함을 확인할 수 있었다.
2) 항산화 효능 평가
복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 2-1(이데베논 봉입) 및 2-2(카테킨 봉입))과 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 7 및 8)의 항산화 효능을 비교하였다. 캡슐하지 않은 이데베논 또는 카테킨을 함께 비교하였으며, 제조 즉시 항산화 효과를 측정하였고, 45℃에 인큐베이션하여 1개월 경과 후에 항산화 효과를 다시 측정한 결과를 나타내었다.
그 결과, 도 13과 같이 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 7 및 8)에 비해 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 아데노신을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 2-1 및 2-2)이 시간이 지남(1개월 후)에 따라서 유의차 있게 항산화 효능이 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.
3) 탄력도 평가
복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 이데베논을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-17)과 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 7)의 탄력도를 비교하였다.
그 결과, 도 14와 같이 인지질 베이스를 사용하여 일반 제조법으로 제조한 리포좀(상기 비교예 7)에 비해 복합비이온성계면활성제를 사용하여 초임계 공법으로 제조하고 이데베논을 봉입한 다중층 라멜라 니오좀(상기 실시예 1-17)이 유의차 있게 탄력도가 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (4)

  1. 비이온성계면활성제를 초임계 이산화탄소에 첨가한 후, 교반하여 니오좀을 형성시키는 단계 (a);
    상기 단계 (a) 후, 봉입대상물질을 첨가한 후, 교반하여 니오좀 내에 봉입대상물질을 봉입시키는 단계 (b);
    상기 단계 (b) 후, 수용성 용매를 투입하여 이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에서 니오좀을 분산시키는 단계 (c); 및
    상기 단계 (c) 후, 초임계 이산화탄소를 제거하여, 상기 단계 (c)의 용매 내에 안전하게 분산되어 있는 니오좀을 수득하는 단계 (d);를 포함하되,
    상기 단계 (c)와 단계 (d) 사이에,
    이산화탄소와 용매가 공존하는 상태에 분산되어 있는 거대 니오좀을 연속적으로 고압 마이크로플루다이저에 통과시켜 나노니오좀으로 형성시키는 단계(c-1);을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 니오좀의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (c-1)의 고압마이크로플루다이저는,
    725~17,400psi의 압력, 0~30℃의 온도, 통과횟수 1~10회의 운전 조건을 갖는 것을 특징으로 하는 니오좀의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)는,
    10~3,000rpm의 속도로 교반하여, 30~1200nm 크기의 다중층 라멜라 니오좀을 생성시키는 것을 특징으로 하는 니오좀의 제조방법.
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