KR101419602B1 - 홍삼 유래 피토스테롤 기반의 약물 운반체 및 이를 함유하는 피부 외용제 - Google Patents

홍삼 유래 피토스테롤 기반의 약물 운반체 및 이를 함유하는 피부 외용제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 홍삼 또는 홍삼박 유래 피토스테롤 기반의 피부 약물 운반체에 관한 것으로서, 홍삼 오일로부터 분리한 식물성 스테롤인 홍삼 유래 피토스테롤을 나노 에멀션 또는 리포좀과 같은 약물 운반체의 지질 베이스로 사용함으로써 경피 흡수율이 향상된 안정적인 피부 운반체로서 효과적이므로 각종 피부 외용제에 있어서 활성 성분을 포집하여 효과적으로 경피내로 전달할 수 있는 약물 운반체로서 유용하게 이용할 수 있다.

Description

홍삼 유래 피토스테롤 기반의 약물 운반체 및 이를 함유하는 피부 외용제{Transdermal drug vehicle based on phytosterol from red ginseng and external preparation for skin comprising the same}
본 발명은 홍삼 유래 피토스테롤을 이용한 피부 약물 운반체 및 이를 함유하는 피부 외용제에 관한 것이다.
피토스테롤(phytosterol)은 식물성 스테롤 또는 식물성 스타놀이라 불리며 동물에서 합성되는 콜레스테롤과 구조적으로 비슷하고 동물의 세포막에 콜레스테롤이 필수 성분인 것과 마찬가지로 식물의 세포막에서는 식물성 스테롤이 없어서는 안 될 필수 구성성분 중의 하나이며, 식물성 스타놀은 스테롤이 포함된 형태이다. 대표적인 피토스테롤은 베타-시토스테롤, 베타-시토스타놀, 켐페스테롤, 스티그마스테롤 등이 있으며, 옥수수, 대두, 식물유, 씨앗, 식물성 기름으로 만든 마가린, 샐러드 드레싱 등에 많이 함유되어 있다. 1950년대부터 피토스테롤의 콜레스테롤 저하 효과에 대한 연구가 많이 진행되고 있다. 상기 베타-시토스테롤은 가장 널리 분포되어 있는 식물 스테롤로서, 비타민 D의 전구물, 즉 프로비타민 D의 일종이다. 베타-시토스테롤은 콜레스테롤 축척에 의한 동맥경화증, 협심증, 심근 경색, 뇌혈관성 질환 및 당뇨병에 널리 쓰인다.
이러한 피토스테롤은 생체막을 구성하는 지질의 일종으로 모든 세포는 세포막(즉, 원형질막)을 가지고 있다. 진핵 세포는 또한 핵과 미토콘드리아처럼 막에 둘러싸인 세포소기관을 가지고 있는데, 세포막 구조의 분자적 주성분은 지질과 단백질이다. 세포막은 단지 외부 환경으로부터 세포를 구별하는 것뿐만 아니라 세포 내외로의 물질 수송에 중요한 역할을 한다. 게다가 많은 중요한 효소들이 세포막에서 발견되고, 그들의 작용은 세포막에 의존한다.
지질 이분자층(lipid bilayer)은 소수성 상호 작용에 의하여 존재한다. 이들 이분자층은 소수성 내부 구조를 가진 점과 작은 분자와 이온들의 이동을 통제하는 능력을 가진 점에서 생체막과 공통되는 특징을 가지고 있으며, 사용이 용이하여 생체막을 위한 모델로 자주 이용된다. 지질 이분자층과 세포막의 가장 중요한 차이점은 후자는 지질뿐만 아니라 단백질도 포함한다는 것이다. 세포막의 단백질 구성성분은 세포막 총 무게의 20~80%까지 차지한다. 생체막은 지질 구성분으로써 포스포글리세리드 이외에 당지질을 가진다. 스테로이드는 진핵생물에 있는데 그 중 콜레스테롤은 동물의 세포막에 있고 콜레스테롤과 유사한 피토스테롤은 식물에 있다. 지질 이분자층에서 극성 머리 부분은 물과 접촉하고 있고 비극성 꼬리는 내부로 향한다. 이분자층 전체는 반데르발스(van der Waals) 상호 작용과 소수성 상호작용 같은 비공유 상호작용에 의한 결합으로 배열된다. 이분자층의 표면은 극성이며 하전된 부분을 포함하고 있다. 이분자층의 비극성 탄화수소 내부는 포화되거나 포화되지 않은 지방산과 융합 고리계의 콜레스테롤로 구성된다. 이분자층의 내부층과 외부층 모두는 지질의 혼합물을 가지고 있지만 그들의 구성은 상당히 차이가 있다. 거대한 분자들은 외부층에 존재하는 경향이 있고 작은 분자들은 내부층에서 발견되는 경향이 있다. 이분자층 내부에 있는 탄화수소 배열은 질서 정연하여 단단하거나 또는 무질서하여 유동적인 상태로 존재할 수 있다. 이분자층의 유동성은 그것의 구성성분에 따라 결정된다. 포화지방산의 경우 탄화수소 사슬의 일직선 배열에 의하여 이분자층 내부에 있는 분자들이 꽉 들어맞게 포개져서 단단하게 된다. 불포화지방산의 경우에는 포화지방산에는 존재하지 않는 탄화수소사슬의 꺾임(kink)이 있다. 꺾임 때문에 사슬이 무질서하게 포개져 직선의 포화된 사슬들로 인한 것보다 더 흩어진 구조를 갖는다. 따라서 불포화지방산에 의한 무질서한 구조로 인하여 이분자층은 더욱 유동적이 된다. 이분자층의 지질성분들은 항상 움직이는데 유동적인 상태에서 더 많이 그리고 경직된 상태에서 더 적게 움직인다. 또 콜레스테롤에 의해 막은 더욱 질서를 가지며 경직될 수 있다. 콜레스테롤의 융합 고리 구조 자체가 매우 경직되어 반데르발스 상호 작용으로 포화지방산의 펼쳐진 직선 사슬 사이에 끼어들어 배열을 안정시킨다.
한편, 식물 세포막의 지방부분은 동물 세포막의 지방부분보다 불포화 지방산의 비율이 더 높으며, 불포화지방산 중에서도 특히 둘 이상의 이중결합을 포함하는 불포화 지방산을 많이 포함한다. 콜레스테롤은 식물막보다 동물막에서 발견되며, 식물막에는 피토스테롤과 같은 다른 스테로이드가 발견된다. 결과적으로, 동물막은 식물막보다 덜 유동적, 즉 경직되어 있다. 스테로이드를 거의 함유하지 않은 원핵생물의 막이 가장 유동적이다. 질서 정연한 이분자층에 열을 가하면 질서를 잃게 되며 비교적 무질서한 이분자층도 더욱 무질서하게 된다. 이는 결정체가 용해될 때처럼 특정 온도에서 발생하는 협동 전이(cooperative transition) 과정이다. 상대적으로 유동적이고 무질서한 막보다 경직되고 질서 정연한 막의 전이 온도가 더 높다. 이러한 콜레스테롤과 피토스테롤은 인지질 사이에 들어가 막 사이의 유동성을 감소시키며, 탄화수소 사슬의 응집, 결정화를 방해해서 전이 온도를 낮추어주며, 수용성 저분자의 막투과를 감소시킨다. 또한 막의 변형을 받을 경우 플립플롭(Flip-flop)하여 변형을 촉진하여 막의 유연성을 증대시킨다고 볼 수도 있다. 피부 내의 차수벽(barrier wall)은 마치 벽돌과 같이 각질세포(corneocytes)가 모르타르(mortar)처럼 밀폐작용을 하기 때문에 피부 내부의 수분 증발을 효과적으로 관리해준다. 각질세포는 피부 지질에 속해 있어 이들의 구조가 라멜라(lamellar) 구조 방식을 가지고 지질의 양친매성 성질을 가지므로 물 분자 등이 공존한다.
생물학적 세포와 유사한 리포솜(liposome)은 막 내의 양친매성 물질에 의해서 친수성 물질을 저장할 수 있고, 친유성 물질과도 친화력이 우수하여 불안정하고 취급이 어려운 원료들을 쉽게 다룰 수 있다. 니오좀(niosome) 또는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬에스테르, 사카로스 디에스테르와 같은 비이온성 계면활성제 운반체도 사용된다. 니오솜과 리포솜이 구조적인 면은 유사하지만 일부 차이가 있으며, 이들 운반체의 안정화는 막을 유지시켜주는 콜레스테롤 성분에 의해 좌우된다. 비이온성 계면활성제로 구성된 니오솜은 비이온성 계면활성제 자체만으로는 지질과 같은 역할을 기대할 수 없고 천연 지질성분과 유사하도록 만들어야 하는데 주로 이용되는 것이 글리세린 골격에 포스페이트 유도체를 접목시켜 양친매성 성질을 갖도록 만들어 사용하고 있다.
일반적으로 리포좀은 폐쇄 소포체(인지질)로 사이즈가 50 ~ 10,000 nm인 1개 또는 2개 이상의 막(유니라멜라(unilamellar) 또는 멀티라멜라(multilamellar))으로서, 막 사이 또는 막 내에 수상 또는 유상의 미용 성분을 넣을 수 있다. 리포솜을 분류하면 유니라멜라와 멀티라멜라로 나눌 수 있는데, 유니라멜라는 SUV(small unilamella vesicles), LUV(large unilamella vesicles), GUV(giant unilamella vesicles)로 나뉘며, 이분자층이 5개 이상이면 멀티라멜라 베지클(MLV(MULTI LAMELLA VESICLES))이라 한다. 식물유 유래의 글리세린을 탈수 축합에 의해서 폴리글리세린으로 만든 뒤, 똑같이 식물유 유래의 지방산을 에스테르 결합시켜 얻을 수 있다. 폴리글리세린의 중합도와 지방산의 종류 및 에스테르화 정도에 따라 다양한 폴리글리세린 계면활성제가 만들어진다. 글리세린을 평균 10개 중축합한 폴리글리세린에 지방산을 에스테르 결합한 모델 구조식이며, 폴리글리세린의 중합도는 평균이므로 10개를 사이에 두고 분포를 띄고 있다. 또한, 지방산의 에스테르화 정도도(몇 가지의 지방산이 결합하고 있는지) 및 결합하는 장소(수산기=OH와 결합)도 다양하다. 따라서, 폴리글리세린 지방산 에스테르는 많은 종류의 구조식을 가진 에스테르 혼합물이고, 친수기로 사용하는 폴리글리세린의 평균 중합도, 친유기로 사용하는 지방산의 종류, 결합하는 지방산의 수(에스테르화 정도)에 따라 친수성으로부터 친유성까지 폭넓은 친수성 친유성 평형(hydrophilic lipophilic balance, HLB)의 제품을 얻을 수 있다.
한편, 홍삼은 인삼 중에서 6년근 이상의 수삼을 찌고 말려 수분 함량 13% 정도로 제조한 것으로 붉은색이 감도는 것이 특징이다. 홍삼은 중추신경에 대하여 진정작용과 흥분작용이 있으며, 순환계에 작용하여 고혈압이나 동맥경화 예방 효과가 있다. 그러면서도 조혈작용과 혈당치를 저하시켜 주고, 간을 보호하며, 내분비계에 작용하여 성행동이나 생식효과에 간접적으로 유효하게 작용하며, 항염 및 항종양 작용이 있고, 방사선에 대한 방어효과, 피부를 보호하며 부드럽게 하는 작용도 있다. 또한, 홍삼의 효과 중 중요한 것은 어댑토겐(adaptogen) 효과로서 주위 환경으로부터 오는 각종 유해작용인 누병, 각종 스트레스 등에 대해 방어 능력을 증가시켜 생체가 보다 쉽게 적응하도록 하는 능력이 있음이 과학적으로 입증되고 있다. 홍삼 제품을 제조하는데 있어서, 홍삼을 물로 추출한 후 배출되는 부산물인 홍삼 잔사물, 즉 홍삼박은 산업적으로 동물 사료 또는 퇴비로 이용되거나 대부분은 폐기되고 있는 실정이다.
따라서, 이러한 홍삼 가공 부산물인 홍삼박을 이용함으로써 폐자원 활용 및 폐기물 감소를 위한 방안이 모색될 필요가 있다. 또한, 홍삼 또는 홍삼박으로부터 유래된 홍삼 오일에는 식물성 스테롤이 다량 함유된 것으로 알려져 있으나 이를 이용한 나노운반체 기술에 대해서는 연구된 바 없으므로, 홍삼 유래 피토스테롤을 이용함으로써 피부 침투를 용이하게 하는 안전한 경피 약물 운반체의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 홍삼 유래 피토스테롤을 이용한 피부 약물 운반체 및 이를 함유하는 피부 외용제를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 홍삼 또는 홍삼박 유래 피토스테롤을 주성분으로 하는 홍삼 지질 기반의 약물 운반체를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 홍삼은 통상적인 공정을 통해 제조된 것을 사용할 수 있고, 상기 홍삼박은 홍삼으로부터 홍삼 엑기스를 분리하고 남은 부산물을 수득한 것으로서 이를 물로 세척하고 열풍 건조하여 얻어진 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 홍삼 또는 홍삼박 유래 피토스테롤은 홍삼 또는 홍삼박의 지용성 성분을 유기 용매로 추출한 홍삼 오일로부터 정제할 수 있으며, 상기 추출은 용매 추출법, 냉침법, 온침법, 침적법 등 본 기술분야에 공지된 여러 방법이 가능하며, 초임계 용매 추출법을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 높은 추출 수율을 얻기 위하여 홍삼 또는 홍삼박 분말과 유기 용매의 혼합물을 초임계 추출조에 넣고, 초임계 유체(예컨대, 이산화탄소)를 공급한 다음, 추출조의 압력은 300 ~ 500 bar로 유지하며 상온에서 3 ~ 4시간 동안 추출할 수 있다. 상기 추출 용매의 함량, 온도 및 시간은 추출 수율에 영향을 주는 것으로서, 경제적인 면을 고려하여 최대의 추출 수율을 얻기 위한 범위이다.
상기 유기용매로는 홍삼 또는 홍삼박 내 지용성 성분인 식물성 스테롤을 효과적으로 추출하기 위한 용매를 사용할 수 있고, 예컨대 주정, 핵산, 아세톤, 사이클로핵산, 클로로포름, 디클로로포름, 푸르푸롤, 트리에틸아민, 아세토니트릴 및 이들의 혼합용매 등을 들 수 있으며, 주정, 핵산, 아세톤 또는 이들의 혼합용매가 보다 바람직하며, 핵산인 것이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기와 같이 추출한 홍삼 오일은 다양한 성분을 포함하며, 주성분으로 80 중량% 이상이 유지로 구성되어 있고, 0.1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 8 ~ 10%의 피토스테롤, 0.1 ~ 10 중량%의 인지질 및 0.1 ~ 5 중량%의 폴리아세틸렌을 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 운반체는 10 ~ 500 nm의 입자 크기 분포를 가질 수 있으며, 10 ~ 200 nm의 입자 크기 분포를 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약물 운반체를 이루는 상기 홍삼 지질은 비이온성 계면활성제, 유화제, 식물성 스테롤 및 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 함유할 수 있고, 특별히 홍삼 유래 피토스테롤 5 ~ 30 중량%, 비이온성 계면활성제 5 ~ 20 중량%, 유화제 1 ~ 15 중량%, 식물성 스테롤 10 ~ 30 중량% 및 콜레스테롤 10 ~ 20 중량%를 함유하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 비이온성 계면활성제는 유화 분산성을 부여하기 위한 필수 성분으로서, 특별히 한정된 것은 아니지만, 폴리글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 및 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 폴리글리세린-10-트리이소스테아레이트, 폴리글리세린-2-폴리하이드록시스테아레이트, 글리세린모노스테아레이트, 폴리글리세린-3-디이소스테아레이트, 폴리글리세린알킬레이트, 소르비탄모노올레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에틸렌세틸에테르 및 포리옥시에틸렌화 스테롤이며 목적에 따라서 적절하게 선택하여 이용할 수 있다.
상기 유화제는 세테스-3, 세테스-2, 세테스-1, 세테아레스-2, 폴리에틸렌글리콜, 세틸알코올, 세테아릴알코올, 글리세릴스테아레이트, 디세틸포스페이트 및 레시틴으로 구성된 군으로부터 선택할 수 있으며, 상기 식물성 스테롤은 유채 유래 스테롤, 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 데스모스테롤, 찰리노스테롤, 포리페라스테롤 및 클리오나스테롤로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
상기 약물 운반체는 식물성 오일을 추가로 함유할 수도 있으며, 상기 식물성 오일로는 홍삼 오일, 마카다미아넛 오일, 호호바 오일, 올리브 오일 또는 포도씨 오일 등의 다양한 오일류를 사용할 수 있다.
본 발명의 약물 운반체는 리포좀, 미셀, 에멀션 또는 나노입자와 같은 제형인 것이 바람직하며, 리포좀 또는 나노 에멀션인 것이 보다 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 홍삼 지질 기반의 나노 에멀션 또는 리포좀 입자의 입자 분포도를 측정한 결과, 80 ~ 200 nm의 입경으로 입자 형성이 잘 되었음을 확인하였다(도 1 내지 도 3 참조). 이와 같이 형성된 약물 운반체의 경피 흡수 촉진성에 대해 확인하기 위하여 상기 리포좀에 레티놀을 첨가하고, 마우스 피부에 흡수 확산시킨 후 레티놀 함량을 측정하였다. 그 결과, 일반 에멀션과 비교하여 본 발명의 리포좀을 사용한 경우 경피 흡수 증가율이 약 7배 정도 증가하는 것으로 나타나 홍삼 피토스테롤을 이용한 리포좀이 피부에 매우 빠르게 침투되는 탁월한 효과가 있음을 알 수 있다(표 1 참조). 이는 일반적인 세포간 지질 간격이 100 ~ 200 nm이므로 본 발명의 약물 운반체의 사이즈가 상기 간격 이하이므로 경피흡수 촉진 효과가 더욱 우수한 것으로 이해할 수 있다. 또, 다른 식물성 스테롤을 이용한 운반체와 경피 흡수량을 비교하기 위하여, 본 발명의 홍삼 지질 기반 리포좀과 유채꽃 또는 콩 유래 피토스테롤을 이용한 리포좀의 코엔자임큐텐의 경피 흡수량을 확인하였다(표 2 참조). 그 결과, 본 발명의 홍삼 피토스테롤을 이용한 리포좀이 유채꽃 또는 콩 피토스테롤을 이용한 리포좀 보다 경피흡수율이 약 12.5% 높은 것으로 나타났다(표 3 참조). 이는 홍삼 유래 피토스테롤에는 사포닌이 다량 포함되어 있어 리포좀의 피부 친화도를 더욱 높인 것으로 예상할 수 있다. 따라서, 본 발명의 홍삼 피토스테롤을 이용한 홍삼 지질 기반의 피부 약물 운반체는 나노 크기의 입경으로 이루어진 미세 입자로서 경피 흡수율이 탁월하여 피부로의 약물 전달을 위한 효과적인 운반체로서 유용하게 이용할 수 있다.
또한, 본 발명은
1) 홍삼 또는 홍삼박 유래 피토스테롤 5 ~ 30 중량%, 비이온성 계면활성제 5 ~ 20 중량%, 유화제 1 ~ 15 중량%, 식물성 스테롤 10 ~ 30 중량% 및 콜레스테롤 10 ~ 20 중량%를 혼합 및 가열하여 홍삼 지질 베이스를 제조하는 단계; 및
2) 상기 홍삼 지질 베이스와 계면활성제 수용액을 혼합하고 유화시켜 미세 유화 입자를 제조하는 단계를 포함하는 홍삼 지질 기반의 약물 운반체 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 및 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르 중 어느 하나 이상일 수 있고, 상기 유화제는 세테스-3, 세테스-2, 세테스-1, 세테아레스-2, 폴리에틸렌글리콜, 세틸알코올, 세테아릴알코올, 글리세릴스테아레이트, 디세틸포스페이트 및 레시틴 중 어느 하나 이상일 수 있으며, 상기 식물성 스테롤은 유채 유래 스테롤, 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 데스모스테롤, 찰리노스테롤, 포리페라스테롤 및 클리오나스테롤 중 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
상기 단계 2)에 있어서, 상기 계면활성제 수용액은 계면활성제 및 유기용매를 포함하는 수용액이고, 상기 계면활성제는 나트륨스테아로일글루타메이트인 것이 바람직하며, 상기 유기용매로는 글리세린인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 유화 과정은 홍삼 지질 베이스와 계면활성제 수용액을 혼합 및 균질화하여 고압미세유화기에 약 800 ~ 1500 bar의 압력으로 2 ~ 5회 통과시켜 나노 입경의 미세 유화를 제조하는 것이 바람직하다. 상기와 같이 제조된 미세 유화 입자는 리포좀, 미셀, 에멀션 및 나노입자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 홍삼 또는 홍삼박으로부터 분리한 홍삼 오일에서 정제된 피토스테롤, 또는 상업적으로 사용가능한 홍삼 유래 피토스테롤 5 ~ 30 중량%에, 비이온성 계면활성제로 폴리글리세린-10-트리이소스테아레이트 5 ~ 20 중량%와 보조유화제인 세테스-3 1 ~ 15 중량%, 운반체 형성을 원활하게 하기 위한 유채스테롤 10 ~ 30 중량%, 및 콜레스테롤 10 ~ 20%를 혼합하고 80 ~ 120℃ 온도로 가열하여 홍삼 지질 베이스를 제조한다.
그런 다음, 상기 홍삼 지질 베이스를 이용하여 피부 약물 운반체를 제조한다. 구체적으로, 나노 에멀션 제형일 경우, 상기 홍삼 지질 베이스에 계면활성제 수용액 및 식물성 오일을 혼합할 수 있다. 상기 계면활성제 수용액은 계면활성제인 나트륨스테아로일글루타메이트와 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트 및 정제수를 혼합한 것이며, 상기 식물성 오일로는 홍삼 오일 등을 사용할 수 있다. 상기 운반체가 리포좀 제형일 경우에는, 상기 홍삼 지질 베이스에 상기 계면활성제 수용액을 고온(80 ~ 120℃)에서 혼합한 후 오일 성분으로서 중쇄트리글리세라이드를 혼합할 수 있다. 상기 약물 운반체에는 홍삼 추출물과 같은 천연물 유래 추출물을 추가로 혼합할 수도 있다.
이와 같이 혼합물을 제조하여 호모믹서로 혼합 및 균질화한 후 고압미세유화기로 1000 ~ 1300 bar 압력에서 연속 2 ~ 5회 통과시켜 유화시킴으로써 홍삼 지질을 기반으로 하는 나노 어멀션 또는 리포좀 제형의 미세 유화 입자로 이루어진 약물 운반체를 제조할 수 있다.
상기와 같이 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 홍삼 지질 기반의 나노 에멀션 및 리포좀의 입자 분포를 측정한 결과, 나노 에멀션은 약 85 ~ 90 nm, 리포좀은 약 115 ~ 127 nm의 나노 입경을 갖는 미세 입자임을 알 수 있다(도 1 및 도 2 참조).
아울러, 본 발명은 본 발명의 홍삼 지질 기반의 약물 운반체를 함유하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약물 운반체를 함유하는 피부 외용제 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 약물 운반체의 피부 흡수의 촉진 및 안정도를 증가시킴으로서 탁월한 한 효과를 지닐 수 있는 분야로서 기초 화장료, 색조 화장료, 세정료, 정발제, 양모제, 염모제 등과 로션, 연고, 크림, 겔, 패치 또는 분무제와 같은 의약품 및 의약외품 등으로 폭넓게 적용할 수 있다. 구체적으로, 유연화장수, 영양화장수, 스킨, 로션, 마사지크림, 영양크림, 에센스, 팩, 젤, 립스틱, 메이크업베이스, 파운데이션 및 바디로션과 같은 화장료; 샴푸, 린스, 바디 클렌저, 비누, 세안제, 치약 및 구강청정제와 같은 세정료; 연고, 겔, 크림, 패취 및 분무제와 같은 경피 투여용 의약품 및 의약외품일 수 있다.
상기 약물 운반체의 내상에는 하나 이상의 오일 또는 생리 활성 성분을 포집하여 사용할 수 있고, 포집하여 사용할 수 있는 생리 활성 성분에는 오일에 가용화될 수 있는 유용성 성분인 것 이외에는 특별히 한정되지 않으며, 나노입자 내부에 포집하는 생리 활성 성분의 종류 및 함량은 목적과 경우에 따라 조절하여 사용할 수 있다.
상기 오일로는 동물성 또는 식물성 기원의 오일, 광물성 오일, 합성 오일 및 실리콘 오일 및 이들의 혼합물들을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 세틸에틸 헥사노에이트, 옥틸도데세스 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 펜타에리스리틸 테트라옥타노에이트, 옥틸 도데카놀, 디카프릴릴 카보네이트, 히드로지네이티드 폴리데센, 디메티콘, 시클로메티콘, 페닐 트리메티콘, 스쿠알란, 피토스쿠알란, 선플라워 시드오일, 메도우폼 시드 오일, 호호바 오일, 폴리 글리세릴-2 트리이소스테아레이트, 디이소스테아일 말레이트, 코코넛 오일, 헥실 라우레이트, 세틸 옥타노에이트, 트리옥타노인, 미네랄 오일, 디알킬 말레이트 등을 사용할 수 있다.
상기 생리 활성 성분으로는 보습제, 미백제, 자외선 차단제, 육모제, 비타민, 아미노산, 미백제, 항 염증제, 여드름 치료제, 살균제 및 천연물로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 보습제로 쓰이는 미용 성분으로는 크레아틴, 폴리글루탐산, 젖산 나트륨, 하이드로 프로린, 2-피톨리포-5-카르본산 나트륨, 히아루론산, 히아루론산 나트륨, 세라마이드, 피토스테롤, 콜레스테롤, 씨토스테롤 등이 있고, 자외선 차단제로 쓰이는 벤조페논 유도체, 파라아미노안식향산 유도체, 메톡시계피산 유도체, 살리실산 유도체 등이 있으며, 미백용 활성 성분인 알부틴 및 알부틴 유도체, 코직산, 비타민 C 및 비타민 C 유도체 등이 있고, 육모용 원료 및 혈행 촉진제인 월견초 엑기스, 세파라틴, 비타민 E 및 그 유도체, 감마 오리자놀 등이 있다. 또, 국소 자극제인 고추 틴크, 생강 틴크, 칸타리스 틴크, 니코틴산 벤질에스테르 등이 있고, 비타민류 및 그 유도체로서 비타민 A 및 그 유도체, B1, B2, B6, E 및 그 유도체, D, H, K, 판토텐산 및 그 유도체, 비오틴, 판테놀 등이 있으며, 아미노산류로 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 세린, 로이신,트립토판, 아미노산 엑기스, EGF, 쿠퍼-펩타이드 등이 있다. 여성 호로몬제인 에스트로겐으로서 에스트라니올, 에티닐 에스트라리올, 이소프라본 등이며 프라센타, 알란토인 등이 있고, 항염증제로 쓰이는 베타-글리틸리틴산, 글리틸리 탄산 유도체, 아프렌, 아미노카프론산, 하이드로코티손, 베타글루칸, 리코러스 등을 사용할 수도 있다. 여드름제인 에스트라디올, 에스트로, 에티닐에스트라리올, 트리크로산, 아젤릭액씨드 등이 있고, 각질 박리용해제로 유황, 살리실산, 아하, 바하, 레소로신 등이 있으며, 살균제로 염화벤잘코늄, 염화 벤젤 토니올, 하로 칼반 등이 있고, 그 외에 천연물(동식물, 해양 동식물, 해조류)의 추출 엑스 또는 그들로부터 얻어진 성분으로 풍년화, 광대수염, 백화, 대왕, 감초, 알로에, 카모마일, 로즈 힙, 히노키티올, 마로니에, 베타카로틴, 인삼 엑스, 수세미, 오이, 김 추출물, 미역 추출물 등이 있다. 그 외에도 효모 추출물, 콜라겐, 엘라스틴, DHA, EPA, 일반적인 향 성분 등도 사용할 수 있다. 상기 오일 또는 생리활성성분의 함량은 운반체 총량에 대하여 2 ~ 30 중량%이며, 5 ~ 30 중량%인 것이 바람직하나, 적절히 조절하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약물 운반체는 홍삼 유래 피토스테롤을 사용함으로써 물리화학적으로 안정하고 생리 활성 성분의 경피 흡수를 촉진할 수 있으므로, 생리 활성 성분의 경피 운반체로서 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 홍삼 유래 피토스테롤을 이용한 피부 약물 운반체는 안정적이며 경피 흡수율이 우수하므로 이를 포함하는 각종 화장료 조성물에 다양하게 이용할 수 있다.
도 1은 나노 에멀션의 입자 분포를 나타낸 도면이다.
도 2는 GLB 리포좀의 입자 분포를 나타낸 도면이다.
도 3은 GLB 리포좀(A) 및 나노 에멀션(B)의 입자 사진을 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 홍삼 피토스테롤의 분리
홍삼 분말 1 kg에 핵산 60 ㎖을 가하여 65℃에서 60분간 환류시켜 지용성 성분을 추출하였다. 얻어진 여액을 감압하에서 핵산을 제거하여 검붉은색의 홍삼 오일을 얻었다. 이 중 식물성 스테롤만을 따로 분리하였다.
< 실시예 2> 홍삼 피토스테롤을 함유한 홍삼 지질 베이스의 제조
상기 실시예 1에서 분리한 홍삼 피토스테롤 5 ~ 30%, 비이온성 계면활성제로 폴리글리세린-10-트리이소스테아레이트 5 ~ 20% 및 보조 유화제인 세테스-3 1 ~ 15%, 베지클 형성을 원활히 하기 위해서 유채 스테롤 10 ~ 30%, 및 콜레스테롤 10 ~ 20%를 사용하였으며, 이 모든 원료를 넣고 100℃에서 혼합하여 녹여 홍삼 지질 베이스(Gine Lipid Base, GLB)를 제조하였다.
< 실시예 3> 홍삼 지질 베이스( GLB )를 이용한 나노 에멀션의 제조
하기 배합비에 따라 나노 에멀션을 제조하였다. 구체적으로, 상기 실시예 2에서 제조한 GLB를 100℃로 직화하여 녹인 후, GLB에 나트륨스테아로일글루타메이트, 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트 및 정제수를 넣고 호모믹서로 혼합한 후에 고압미세유화기로 1200 bar 연속 3회 통과시켜 나노에멀션을 제조하였다.
GLB 5.00%
나트륨스테아로일글루타메이트 0.50%
글리세린 7.00%
나트륨아스코빌포스페이트 0.30%
정제수 잔량
홍삼 오일 20.00%
< 실시예 4> 홍삼 지질 베이스를 이용한 리포좀의 제조
하기 배합비에 따라 리포좀을 제조하였다. GLB를 100℃로 직화하여 녹인 후, 나트륨스테아로일글루타메이트, 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트 및 정제수를 90℃로 높인 후 상기 GLB에 이를 넣은 후 홍삼추추물 및 중쇄트리글리세라이드를 넣고 호모믹서로 혼합한 후에 고압미세유화기로 1200 bar 연속 3회 통과시켜 리포좀을 제조하였다.
GLB 5.00%
나트륨스테아로일글루타메이트 0.50%
글리세린 7.00%
나트륨아스코빌포스페이트 0.30%
정제수 잔량
홍삼추출물 20.00%
중쇄트리글리세라이드 5.00%
< 실험예 1> GLB 나노 에멀션 및 리포솜의 입자 분포 측정
상기 실시예 3 및 실시예 4에서 각각 제조한 GLB 나노 에멀션과 리포솜의 입자 분포를 측정하기 위하여 Photal, ELS-Z 측정을 실시하였다.
그 결과, 입자의 크기는 나노 에멀션이 89.1 nm이고, 리포좀이 120.7 nm임을 알 수 있었다(도 1 및 도 2).
< 실험예 2> GLB 나노 에멀션 및 리포좀의 입자 확인
GLB 나노 에멀션과 리포솜의 입자 형태를 확인하기 위하여, 입자 크기가 너무 미세하여 일반적인 광학 현미경으로는 측정이 불가능하기 때문에 동결 전자현미경인 photo Graphing Freeze-Fracture Scanning Electron Microscopy를 사용하여 입자 사진을 촬영하였다.
그 결과, 나노 에멀션과 리포좀이 각각 잘 형성되어 있는 것을 확인하였다(도 3).
< 실험예 3> GLB 리포좀의 경피 흡수 촉진 효과 확인
8주 정도의 암컷 무모 기니아피그(strain IAF/HA-hrBR)의 복부 피부를 절취한 후, 피부투과장치인 Franz-type diffusion cell(Lab fine instruments, 한국)에 장착하여 실험하였다. Franz-type diffusion cell의 리셉터(receptor) 용기(5 ㎖)에 50 mM 인산염 완충액(pH 7.4, 0.1M NaCl)을 넣어준 후, 상기 diffusion cell을 32℃, 600rpm으로 혼합, 분산시켜 주었으며, 레티놀을 함유한 GLB 리포좀과 일반 에멀션 50 ㎕를 도너(donor) 용기에 넣어 주었다. 미리 예정한 시간(12시간 및 24시간)에 따라 흡수 확산시켜 주었으며, 흡수 확산이 일어나는 피부가 0.64 cm2가 되도록 하였다. 유효성분의 흡수 확산이 끝난 후에는 건조된 휴지 또는 10 ㎖의 에탄올로 흡수되지 못하고 피부에 남아 있는 유화물을 씻어주고, 팁-타입 균등기를 사용하여 유효성분이 흡수 확산되어 있는 피부 조직을 갈아준 후, 피부 내부로 흡수된 레티놀을 4 ㎖의 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 이후 추출액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인(nylon membrane) 여과막으로 여과하고, 다음 조건으로 HPLC법으로 레티놀의 함량을 측정하였다.
그 결과, 세포간 지질 사이가 100~200 nm인데 GLB 리포좀 및 나노 에멀션의 입자 사이즈는 리포좀 120.7 nm 및 나노 에멀션 89.1 nm로, 경피 흡수 촉진을 확인한 결과 본 발명의 GLB 리포좀 또는 나노 에멀션은 피부에 매우 빠르게 침투되는 탁월한 효과를 나타내었다(표 1).
경피 흡수량(㎍) 경피 흡수 증가율
GLB 리포좀 2.44 6.97배
일반 에멀션 0.35
A) 컬럼: C18 (3.9 ×150 mm, 5 ㎛)
B) 이동상: 메탄올:물=90:10
C) 유속: 1.0 ㎖/min
D) 검출기: UV 325 nm
< 실험예 4> 홍삼 유래 피토스테롤 , 유채꽃 유래 피토스테롤 및 콩 유래 피토스테롤의 경피 흡수 촉진 효과 비교
상기 실험예 3의 방법에 따라 홍상, 유채꽃 및 콩으로부터 유래한 각각의 피토스테롤의 경피 흡수 촉진 효과를 측정하였다. 이때, 코엔자임큐텐을 함유한 각각의 리포좀 50 ㎕를 도너 용기에 넣어 주었고, 나머지 성분은 하기 표 2에 따라 배합하였다. 피부 내부로 흡수된 코엔자임큐텐을 4 ㎖의 디클로로메탄을 사용하여 추출하여 함량을 측정하였다.
그 결과, 유채꽃 또는 콩 유래 피토스테롤은 경피 흡수가 비슷한 정도였으나 홍삼 유래 피토스테롤은 유채꽃 또는 콩 유래 피토스테롤보다 경피 흡수율이 12.50% 더 높게 나타났다. 그 이유는 홍삼 유래 피토스테롤에는 사포닌이 포함되어 있어 리포좀이 피부와의 친화도를 더욱 높인 것으로 추측되었다(표 3).
실험군 비교군 1 비교군 2
레시틴 3.00 3.00 3.00
홍삼 유래 피토스테롤 3.00 - -
유채꽃 유래 피토스테롤 - 3.00 -
콩 유래 피토스테롤 - - 3.00
MCT 10.00 10.00 10.00
알코올 10.00 10.00 10.00
코엔자임큐텐 1.00 1.00 1.00
정제수 잔량(100 까지) 잔량(100 까지) 잔량(100 까지)
EDTA-2Na 0.01 0.01 0.01
나트륨아스코빌포스페이트 0.30 0.30 0.30
경피 흡수량(㎍) 경피 흡수 증가율(%)
홍삼 유래 피토스테롤(실험군) 0.4512 12.50%
유채꽃 유래 피토스테롤(대조군 1) 0.4011
콩 유래 피토스테롤(대조군 2) 0.4021
A) 컬럼: C18(5 mm×150 mm, 5 ㎛)
B) 이동상: 메탄올:무수에탄올혼합액=13:7
C) 유속: 5 ㎕/min
D) 검출기: UV 275 nm
이하, 본 발명의 제조예를 상세히 설명한다.
< 제조예 1> 홍삼 지질 베이스를 함유하는 스킨의 제조
하기 배합비에 따라 스킨을 제조하였다. 구체적으로, GLB를 100℃로 직화하여 녹인 후 나트륨스테알릴글루타메이트, 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트, 정제수, 히아루론산 및 폴리글루탐산을 90℃로 높인 후 상기 GLB에 넣은 후 호모믹서로 혼합하여 스킨 화장품을 제조하였다.
GLB 5.00%
나트륨스테아로일글루타메이트 0.50%
글리세린 7.00%
나트륨아스코빌포스페이트 0.30%
정제수 잔량
히아루론산 1.00%
폴리글루탐산 1.00%
< 제조예 2> 홍삼 지질 베이스를 함유하는 로션의 제조
하기 배합비에 따라 로션을 제조하였다. 구체적으로, GLB를 100℃로 직화하여 녹인 후 나트륨스테아로일글루타메이트, 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트 및 정제수를 90℃로 높인 후 상기 GLB에 넣은 후에 호호바오일, 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드, 실리콘오일, 정제수 및 카보풀을 넣고 호모믹서로 혼합하여 로션을 제조하였다.
GLB 5.00%
나트륨스테아로일글루타메이트 0.50%
글리세린 7.00%
나트륨아스코빌포스페이트 0.30%
정제수 잔량
호호바오일 7.00%
카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드 5.00%
실리콘오일 4.00%
정제수 10.00%
카보폴 0.10%
< 제조예 3> 홍삼 지질 베이스를 함유하는 바디 로션의 제조
하기 배합비에 따라 바디 로션을 제조하였다. 구체적으로, GLB를 100℃로 직화하여 녹인 후 나트륨스테아로일글루타메이트, 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트 및 정제수를 90℃로 높인 후 상기 GLB에 이를 넣은 후 스쿠알란, 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드, 썬플라워오일 및 올리브 오일을 넣고 호모믹서로 혼합하여 바디 로션을 제조하였다.
GLB 5.00%
나트륨스테아로일글루타메이트 0.50%
글리세린 7.00%
나트륨아스코빌포스페이트 0.30%
정제수 잔량
스쿠알란 3.00%
카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드 2.00%
썬플라워오일 5.00%
올리브 오일 5.00%
< 제조예 4> 홍삼 지질 베이스를 함유하는 크림의 제조
하기 배합비에 따라 크림을 제조하였다. 구체적으로, GLB를 100℃로 직화하여 녹인 후 나트륨스테아로일글루타메이트, 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트 및 정제수를 90℃로 높인 후 상기 GLB에 이를 넣은 후 호호바오일, 디메치콘오일, 카보폴 및 정제수를 넣고 호모믹서로 혼합하여 크림을 제조하였다.
GLB 5.00%
나트륨스테아로일글루타메이트 0.50%
글리세린 7.00%
나트륨아스코빌포스페이트 0.30%
정제수 잔량
호호바오일 12.00%
디메치콘오일 4.00%
카보폴 0.45%
정제수 20.00%
< 제조예 5> 홍삼 지질 베이스를 함유하는 에센스의 제조
하기 배합비에 따라 에센스를 제조하였다. 구체적으로, GLB를 100℃로 직화하여 녹인 후 나트륨스테아로일글루타메이트, 글리세린, 나트륨아스코빌포스페이트 및 정제수, 카보폴, 히아루론산, 폴리글루탐산, 나트륨이디티에이, 수산화칼슘 및 피이지-1500을 90℃로 높인 후 상기 GLB에 이를 넣은 후 호모믹서로 혼합하여 에센스를 제조하였다.
GLB 5.00%
나트륨스테아로일글루타메이트 0.50%
글리세린 7.00%
나트륨아스코빌포스페이트 0.30%
정제수 잔량
카보폴 0.40%
히아루론산 1.00%
폴리글루탐산 5.00%
나트륨이디티에이 0.05%
수산화칼슘 0.03%
피이지-1500 3.00%

Claims (15)

  1. 홍삼 또는 홍삼박 유래 피토스테롤 5 ~ 30 중량%, 비이온성 계면활성제 5 ~ 20 중량%, 유화제 1 ~ 15 중량%, 식물성 스테롤 10 ~ 30 중량% 및 콜레스테롤 10 ~ 20 중량%를 함유하는 홍삼 지질, 및 계면활성제를 함유하는 홍삼 또는 홍삼박 유래 피토스테롤을 포함하는 홍삼 지질 기반의 약물 운반체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 및 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약물 운반체.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 유화제는 세테스-3, 세테스-2, 세테스-1, 세테아레스-2, 폴리에틸렌글리콜, 세틸알코올, 세테아릴알코올, 글리세릴스테아레이트, 디세틸포스페이트 및 레시틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약물 운반체.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 식물성 스테롤은 유채 유래 스테롤, 시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤, 브라시카스테롤, 데스모스테롤, 찰리노스테롤, 포리페라스테롤 및 클리오나스테롤로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 약물 운반체.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물 운반체는 리포좀, 미셀, 에멀션 및 나노입자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형인 약물 운반체.
  8. 홍삼 또는 홍삼박 유래 피토스테롤 5 ~ 30 중량%, 비이온성 계면활성제 5 ~ 20 중량%, 유화제 1 ~ 15 중량%, 식물성 스테롤 10 ~ 30 중량% 및 콜레스테롤 10 ~ 20 중량%를 혼합 및 가열하여 홍삼 지질 베이스를 제조하는 단계; 및
    상기 홍삼 지질 베이스와 계면활성제 수용액을 혼합하고 유화시켜 미세 유화 입자를 제조하는 단계를 포함하는 홍삼 지질 기반의 약물 운반체 제조 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 미세 유화 입자는 리포좀, 미셀, 에멀션 및 나노입자로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 제조 방법.
  10. 청구항 1에 기재된 홍삼 지질 기반의 약물 운반체를 함유하는 피부 외용제 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 피부 외용제 조성물은 유연화장수, 영양화장수, 스킨, 로션, 마사지크림, 영양크림, 에센스, 팩, 젤, 립스틱, 메이크업베이스, 파운데이션 및 바디로션으로 구성된 군으로부터 선택되는 화장료 조성물인 피부 외용제 조성물.
  12. 청구항 10에 있어서,
    상기 피부 외용제 조성물은 샴푸, 린스, 바디클렌저, 비누, 세안제, 치약 및 구강청정제로 구성된 군으로부터 선택되는 세정료 조성물인 피부 외용제 조성물.
  13. 청구항 10에 있어서,
    상기 피부 외용제 조성물은 연고, 겔, 크림, 패취 및 분무제로 구성된 군으로부터 선택되는 경피 투여용 조성물인 피부 외용제 조성물.
  14. 청구항 10에 있어서,
    상기 피부 외용제 조성물은 비타민, 보습제, 미백제, 자외선 차단제, 육모제, 아미노산, 항염증제, 항여드름제 및 살균제로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 생리 활성 성분을 추가로 함유하는 피부 외용제 조성물.
  15. 청구항 10에 있어서,
    상기 피부 외용제 조성물은 홍삼 오일, 마카다미아넛 오일, 호호바 오일, 올리브 오일 및 포도씨 오일로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 식물성 오일을 추가로 함유하는 피부 외용제 조성물.
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