KR20150042882A - 개인맞춤약물 적용을 위한 한국인 약물유전형 동시다중분석 및 분석 결과를 활용한 약물반응 예측 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물유전형 진단방법과 약물반응 예측 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련된 약물유전자들을 조합하여, 많은 약물유전형을 대용량으로 분석 가능한 최적의 분석방법으로 분석하고, 그 유전형 분석 결과를 이용하여 개인의 약물반응을 예측하는 방법에 관한 것이다.
같은 약물이라도 사람에 따라 약물반응이 다르게 나타나 부작용이 많이 발생하거나, 약효가 나타나지 않는다. 그러나 본 발명을 이용하여 약물을 복용하기 전 개인의 약물유전형을 진단하고 약물 반응을 미리 예측하면, 본인에 적합한 약물의 종류, 적정 용량을 사용할 수 있게 된다. 본 발명으로 인하여 약물로 인한 부작용은 최소화하고, 약효는 최대화하는 개인맞춤약물요법을 실현할 수 있다.

Description

개인맞춤약물 적용을 위한 한국인 약물유전형 동시다중분석 및 분석 결과를 활용한 약물반응 예측 방법{SIMULTANEOUS MULTIPLE ANALYSIS OF KOREAN PHARMACOGENETIC GENOTYPE FOR PERSONALIZED MEDICINE AND METHODS FOR PREDICTING DRUG RESPONSE USING DIAGNOSTIC RESULTS}

본 발명은 약물유전형 진단 및 그 진단 결과를 이용한 약물반응 예측 약물유전형 진단방법과 약물반응 예측 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응과 관련된 약물유전자들을 조합하여, 많은 약물유전형을 대용량으로 분석 가능한 최적의 분석방법으로 분석하고, 그 유전형 분석 결과를 이용하여 개인의 약물반응을 예측하는 개인맞춤약물을 위한 한국인 약물유전형 동시다중분석 및 그 진단 결과를 활용한 약물반응 예측 방법에 관한 것이다.

일반적으로, 약물유전체학(Pharmacogenomics)은 최근 인간게놈 프로젝트의 완성과 함께 새롭게 대두되고 있는 분야로 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 등을 대상으로 한 연구가 세계적으로 활발히 진행되고 있다.

약물을 환자에게 투여했을 때 동일한 약물임에도 불구하고 일부 환자에서는 효과가 없으며, 일부 환자에서는 약물 이상반응으로 인해 환자가 사망하는 등 부작용이 발생하기도 하는데, 실제로 미국의 경우 매년 10만 여명의 환자들이 이와 같은 약물유전체적 특성의 차이로 인해 사망하고 있으므로, 현재 약물의 치료 효과를 예측할 수 있는 효과적인 방법에 대한 연구개발이 필요한 시점이다.

종양, 알츠하이머, 천식 등 다양한 질환에서 약물 치료 요법의 효율성을 조사한 결과를 보면 종양의 경우 75%에서 효과적이지 못했고, 알츠하이머는 70%, 천식은 40% 등 50% 정도의 환자에서는 약물의 효율성이 급격히 떨어지고, 약 20%의 환자에서는 독성이 나타나는 것으로 조사된 바 있다.

이와 같이 약물의 차별화된 치료 효과는 개개인에 투여된 후 일어나는 약물의 대사 과정과 약물의 생체 작용 과정에 관련된 개개인의 유전적 차이에 의한 것이 가장 큰 요소이므로 환자의 유전적 특성을 알고 이에 따라서 맞춤 약물요법을 개발할 필요가 있다.

약물유전체적 특성과 약물투약의 효과의 관계는 와파린(Warfarin)의 예에서 잘 나타난다. 와파린은 심혈관질환자에 투약하는 혈전용해제로서 투약 용량을 결정짓는 요인을 중요도 100%로 보았을 때 CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 등 유전자의 유전형질이 55%, 그 외의 임상적 인자가 25%를 차지한다.

약물유전체 연구 분야의 급속한 성장으로 약물의 대사와 관련된 유전자 ABCB1, ABCC2, ABCG2, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, DPYD, GSTM1, GSTP1, GSTT1, NAT1, NAT2, SLC15A2, SLC22A1, SLC22A2, SLC22A6, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, SULT1A1, TPMT, UGT1A1, UGT2B15, UGT2B17, UGT2B7, VKORC1 등이 보고되었으며, 최근에는 ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) 유전자 그룹으로 명명되었고 관련 유전체 연구가 활발히 진행되고 있다.

외국에서는 DecodeMe, 23andMe 등의 유전자 분석회사에서 질병 예측, 약물유전자 검사 등의 서비스를 상용화하고 있으나 국내에서는 아직 상용화를 위한 기반연구가 이루어지지 못하고 있다.

약물유전형 검사용으로 상용화된 Affymetrix DMET Chip, ARRAY CGC 등의 제품이 있으나 소수의 약물유전자만을 분석하거나 생물학적 활성 예측과 무관한 유전형만을 분석하며, 외국인을 대상으로 선발된 SNP들로 구성된 것이다. 또한, CYP family 효소 등의 약물유전형을 진단하는 키트가 있으나 극히 일부의 유전형만을 진단하고, 활성이나 임상적 정보에 관한 내용은 제공하고 있지 않다. 따라서 한국인 약물유전형 검사에 적합한 SNP들로 구성된 새로운 검사법의 개발이 필요하다.

약물유전정보를 개인맞춤 약물요법에 적용하기 위해서는 약물 유전형 검사가 필수이나 한국인의 약물유전형 진단을 위한 방법이 개발되어 있지 않다.

한국인 개인맞춤 약물 활성화를 위하여 한국인의 약물반응에 영향을 미치는 다수의 약물유전형을 조합으로 구성하고 정확하고 신속하게 유전형을 진단할 수 있고 신뢰성이 높은 고처리(High-throughput) 진단 방법을 개발하여 보급하는 것이 시급하다.

본 발명자들은 한국인의 약물유전형 진단 방법을 개발하기 위해, 한국인 155명(남자 78명, 여자 77명)을 대상으로 총 392개 유전형을 Glass microbead assay 방법 및 SNaPshot 방법으로 3회 반복하여 유전형 분석을 실시하였다. 전체 콜레이트(call rate)가 99.99%로 매우 높은 수준의 지노타이핑 성공률을 보였으며 반복실험의 정확도는 100%를 보였다. 그런 다음, 문헌조사를 통해 분석대상 유전자 및 유전형과 217종 약물성분과의 관련성을 조사하였다.

이에, 본 발명자들은 한국인 피검 개체로부터 분리된 DNA로부터 멀티플렉싱(multiplexing) 분석법 및 SNaPshot 방법을 이용하여 대용량으로 한번에 141개 유전자에 존재하는 392개의 유전형을 분석함으로써 상기 피검 개체의 약물에 대한 반응성을 신속하고 정확하게 신뢰성이 높은 고처리(High-throughput) 진단 방법을 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응에 영향을 미치는 약물유전자 및 약물유전형의 조합을 구성하고, 약물유전형을 대용량으로 분석 가능한 방법을 이용하여 개체의 다수의 약물유전형을 대용량으로 분석하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는, 상기 방법을 이용하여 분석한 개체의 약물유전형 진단결과를 이용하여 개체를 생물학적 활성 예측에 따라 일반대사자(EM; Extensive metabolizer), 대사저하자(PM; Poor metabolizer) 등으로 구분하고, 해당 유전형과 관련 있는 약물의 반응을 약물 투여 전 예측하여 안전한 약물 사용 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은

1) 한국인 개체의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응에 영향을 미칠 수 있는 유전자 및 유전형을 선별하여 분석 가능한 조합을 구성하는 단계; 및

2) 피험자로부터 분리된 게놈 DNA를 이용하여 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형을 대용량으로 분석할 수 있는 가능한 조합을 구성하는 단계(Glass microbead assay 방법 및 SNaPshot 방법)으로 분석하는 단계; 및

3) 상기 분석방법을 이용하여 얻어진 개체의 약물유전형 진단결과를 가지고, 개체의 생물학적 활성을 예측하여, 약물유전형과 관련된 약물 반응을 미리 예측하는 방법을 제공한다.

본 발명은 약물대사 등에 중요한 141개의 약물유전자 중 392개의 중요 유전형을 선별한 후, 378개 유전형은 Glass microbeads assay 방법으로 분석하고, 14개 유전형은 SNaPshot 방법으로 분석함으로써, 대용량으로 약물유전형을 분석하는 방법을 확립한 것이다.

본 발명에 따른 방법을 통해 한국인의 약물유전형을 정확하고 신속하게 진단할 수 있고 신뢰성이 높은 고처리(High-throughput) 진단을 가능하게 한다. 개인의 약물유전형을 진단함으로써 약물반응을 예측할 수 있고, 이에 따라 개인에 알맞은 의약품, 적정한 용량을 처방할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은

1) 한국인 개체의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응에 영향을 미칠 수 있는 하기 [표 1]에 기재된 약물유전자 및 유전형을 선별하여 분석 가능한 조합을 구성하는 단계;

Gene	SNP ID	관용명	Major > Minor	변이 유전형
CYP2D6	rs1065852	*10, *36, *49, 100C>T	C>T	*10 [T]
	rs16947	*2, 2850C>T	C>T	*2 [T]
	rs1135822	*49, 1611T>A	T>A	*49 [A]
	rs35742686	*3, 2549delA	ins>del	*3 [del]
	rs3892097	*4, 1846G>A	G>A	*4 [A]
	rs5030655	*6, 1707delT	ins>del	*6 [del]
	rs79738337	*60, 2303C>T	C>T	*60 [T]
	rs1058164	*2, *4, *8, *10, 1661G>C	C>G	*2, *4, *8, *10 [C]
	rs1135840	*2A, 4180G>C	C>G	*2A [C]
	rs28371525	*41, 2988G>A	G>A	*41 [A]
	CYP2D6_2	*60, 1887insTA	del>ins	*60 [ins]
	rs5030867	*7, 2935A>C	A>C	*7 [C]
	rs5030865	*8, 1758G>T	C>T	*8 [T]
	rs5030656	*9, 2615_2617delAAG	ins>del	*9 [del]
CYP2C9	rs28371685	*11, R335W	C>T	*11 [T]
	rs9332239	*12, 50338C>T	C>T	*12 [T]
	rs72558187	*13, 3276T>C	T>C	*13 [C]
	rs72558190	*15, 9100C>A	C>A	*15 [A]
	rs72558193	*18, 47391A>C	A>C	*18 [C]
	rs1799853	*2, Arg144Cys	C>T	*2 [T]
	rs72558188	*25, 353_362delAGAAATGGAA	ins>del	*25 [del]
	rs1057910	*3, 3531_3540delAGAAATGGAA	ins>del	*3 [del]
	rs9332131	*6, 818delA	ins>del (A>G)	*6 [G]
	rs9332092	.	T>C	[C]
	rs9332096	.	C>T	[T]
	rs9332098	.	G>A	[A]
	rs4918758	*1C, C1188T	T>C	*1C [T]
VKORC1	rs9934438	C6484T, 1173C>T	A>G	[AG/AA]
	rs8050894	*2, 1542G>C, 6853G>C	G>C	*2 [G]
	rs2359612	*2, 2255C>T, 7566C>T	A>G	*2 [A]
	rs7200749	*3F, 3462C>T, 8773C>T	G>A	*3F [A]
	rs7294	3730G>A	G>A	[A]
	rs17708472	*4, 6009C>T, 698C>T	G>A	*4 [A]
CYP2C19	rs12248560	*17, -806C>T	C>T	*17 [T]
	rs4244285	*2, G681A	G>A	*2 [A]
	rs4986893	*3, G636A	G>A	*3 [A]
	rs28399504	*4, A1G	A>G	*4 [G]
	rs41291556	*8, 12711T>C, W120R	T>C	*8 [C]
	rs17885098	*2, *4, 99C>T	T>C	*2, *4 [T]
	rs3758580	*2, 80160C>T	C>T	*2 [T]
	rs11568732	-888T/G	T>G	[G]
	rs4986894	-97T/C	T>C	[C]
	rs17886522	G417G	A>C	[C]
	rs17878649	IVS1-47G/A	G>A	[A]
	rs4417205	IVS5-51C/G	C>G	[G]
	rs4917623	IVS7-106T/C	C>T	[T]
	rs11188072	*17, -3402C>T	C>T	*17 [T]
	rs56337013	*5A, 1297C>T, R433W	C>T	*5A [T]
DPYD	rs3918290	*2A, IVS14+1G>A	G>A	*2A [A]
	rs1801268	*10, 2983G>T, V995F	G>T	*10 [T]
	rs1801159	*5, I543V, A1627G	A>G	*5 [G]
	rs72549309	*7, 295delTCAT	ins>del	*7 [del, T]
	rs1801266	*8, R235W	C>T	*8 [T]
	rs1801265	*9A, C29R, T85C	T>C	*9A [C]
	rs1801267	*9B, 2657G>A, R886H	G>A	*9B [A]
	rs2297595	496A>G, Met166Val	T>C	[C]
	rs72981743	-243G/A	G>A	[A]
	DPYD_2	-268C/A	A>C	[C]
	rs1042482	3651G/A	G>A	[A]
	rs291593	3858T/C	T>C	[C]
	DPYD_1	N151D	A>G	[G]
	DPYD_3	S811S	C>T	[T]
	DPYD_4	T735A	A>G	[G]
	rs56279424	.	G>T	[T]
G6PD	rs2230037	1311C>T	C>T	[T]
	rs1050828	202G>A	G>A	[T]
	rs1050829	376A>G	A>G	[G]
	rs34193178	H350D	G>C	[C]
	rs2472393	IVS1+2955A/G	C>T	[T]
	rs743544	IVS1-773C/T	C>T	[T]
HLA-B*1502	rs3130690	HLA-B*1502	C>A	*1502 [A]
	rs3909184	HLA-B*1502	C>G	*1502 [G]
	rs2844682	HLA-B*1502	C>T	*1502 [T]
HLA-B*5701	rs2395029	HLA-B*5701	T>G	*5701 [G]
NAT1	rs4986988	*11, c.-344C>T	C>T	*11 [T]
	rs4986989	*11, c.-40A>T	A>T	*11 [T]
	rs4986990	*11, c.459G>A, p.T153T	G>A	*11 [A]
	rs4986783	*11, c.640T>G, p.S214A	T>G	*11 [G]
	rs5030839	*15, c.559C>T, p.R187X	C>T	*15 [T]
	rs56379106	*17, c.190C>T, p.R64W	C>T	*17 [T]
	rs56318881	*19, c.97C>T, p.R33X	C>T	*19 [T]
	rs56172717	*22, c.752A>T, p.D251V	A>T	*22 [T}
	rs55793712	*5, c.884A>G	A>G	*5 [G]
	rs72554612	*5, c.976delA	ins>del	*5 [G]
NAT2	rs1799929	*11, *5B	C>T	*11A [T]
	rs1041983	*13, *5G, *6A	C>T	*13 [T]
	rs1805158	*19, 190C>T, R64W	C>T	*19 [T]
	rs1799930	*5E, *6A	G>A	*6A [A]
	rs1799931	*7, G286E, *6I	G>A	*7A [A]
	rs4986996	*12D	G>A	*12D [A]
	rs4646241	.	T>C	[C]
	rs4646242	.	A>G	[G]
	rs4646243	.	T>C	[C]
	rs4646246	.	A>G	[G]
TPMT	rs1800460	*3B	G>A	*3B [A]
	rs1142345	*3C, C240Y, 18485A>G	A>G	*3C [G]
	rs75543815	*6, 15327A>T	T>A	*6 [A]
	rs1800462	*2, 238G>C, A80P	G>C	*2 [C]
	rs12201199	.	A>T	[T]
	rs1800584	*4	G>A	*4 [A]
UGT1A1	rs4124874	*60, -3263T>G	A>C	*60 [C]
	rs887829	*28	G>A	*28 [A]
	rs28934877	*38	A>G	*38 [G]
	rs55750087	*29, R367G	C>G	*29 [G]
	rs4148323	*6, Gly71Arg	G>A	*6 [A]
	rs34993780	*7	T>G	*7 [G]
	rs10929302	*93, -3156G>A	G>A	*93 [A]
	rs3755319	.	T>G	[G]
	rs2003569	.	G>A	[A]
CYP2E1	rs2031920	*5, -1053C>T	C>T	*5 [T]
	rs6413432	*6, 7632T>A	T>A	*6 [A]
	rs3813867	*5A, *5B	G>C	*5A, *5B [C]
	rs2070673	*7, -333T>A	T>A	*7, [A]
	rs2070875	.	T>G	[G]
	rs2515641	.	C>T	[T]
CYP3A4	rs4987161	*17, F189S, 670T>C	T>C	*17 [C]
	rs28371759	*18, L293P (T>C)	T>C	*18 [C]
	rs2740574	*1B, -392A>G	A>G	*1B [G]
CYP3A5	rs776746	*3, 6986A>G	G>A	*3 [G]
	rs55965422	*5, 12952T>C	A>G	*5 [G]
	rs10264272	*6, 14690G>A	C>T	*6 [T]
	rs41303343	*7, 27131_27132insT	del>ins	*7 [ins, T]
	rs28383479	*9, 19386G>A	G>A	*9 [A]
	rs41279854	*10, 29753T>C	A>G	*10 [G]
CYP4B1	rs4646487	Arg173Trp	C>T	[T]
CYP4F2	rs2108622	V433M	C>T	[T]
CYP19A1	rs4646	.	C>A	[A]
	rs6493497	.	G>A	[A]
CYP1A2	rs762551	*1F, -163C>A	A>C	*1F [A]
	rs2069526	*K, *1E, -739T>G	T>G	*1E [G]
	rs2470890	*1B, 5347T>C	C>T	*1B [C]
	rs2069522	.	T>C	[C]
	rs3743484	.	G>C	[C]
	rs72547513	*11, F186L, 558C>A	C>A	*11 [A]
	rs72547511	*15, P42R, 125C>G	C>G	*15 [G]
	rs72547515	*16, R377Q, 2473G>A	C>T	*16 [T]
	rs55889066	*5, C406Y, 3497G>A	G>A	*5 [A]
	rs28399424	*6, R431W, 5090C>T	C>T	*6 [T]
	rs72547517	*8, R456H, 5166G>A	G>A	*8 [A]
	rs2472304	.	G>A	[A]
	rs4646427	.	T>C	[C]
	rs2069521	.	G>A	[A]
CYP1B1	rs1056836	*3, 4326C>G, L432V	C>G	*3 [G]
CYP2A6	rs28399468	*10, 6600G>T	G>T	*10 [T]
	rs28399433	*13, *15, -48T>G	T>G	*13, *15 [G]
	rs1809810	*18, 5668A>T	A>T	*18 [T]
	rs56256500	*23, R203C, 607C>T	G>A	*23 [A]
	rs28399444	*20, 2141_2142delAA	ins>del	*20 [del]
CYP2B6	rs12721655	*8, 415A>G, K192E	A>G	*8 [G]
	rs1042389	.	T>C	[C]
	rs34223104	*22, -82C>T	T>C	*22 [T]
	rs36079186	*27, 593T>C, M198T	T>C	*27 [C]
	rs34097093	*28, 1132C>T, R378X	C>T	*28 [T]
	rs3211371	*1C, *5, *7 , 1459C>T, Arg487Cys	T>C	*5A [T]
	rs8192709	*2, 64C>T	C>T	*2 [T]
	rs28399499	*18, 983T>C, I328T	T>C	*18 [C]
	rs58425034	c.646-159G>C	G>C	[C]
	rs12721646	c.646-17C>T	C>T	[T]
CYP2C8	rs11572103	*2, I269F, A805T	A>T	*2 [T]
	rs10509681	*5, 2189delA	ins>del	*5 [del]
	rs11572177	.	A>G	[G]
	rs1113129	.	G>C	[C]
	rs1341164	.	T>C	[C]
CYP2C18	rs12777823	.	G>A	[A]
ABCB1	rs1045642	3435C>T	C>T	[T]
	rs1128503	Gly412Gly	T>C	[T]
	rs10280101	.	A>C	[C]
	rs7787082	.	G>A	[A]
	rs4148739	.	A>G	[G]
	rs11983225	.	T>C	[C]
	rs12720067	.	G>A	[A]
	rs3213619	-129T>C	T>C	[C]
	rs2235015	287-25G>T	G>T	[T]
	rs10276036	IVS9-44a>G	C>T	[C]
	rs35810889	M89T	T>C	[C]
	rs35023033	R669C	C>T	[T]
	rs28364274	V1251I	G>A	[A]
	rs35730308	W1108R	T>C	[C]
	rs2032582	.	G>T/A	[T/A]
	rs3789243	.	C>T	[T]
ABCC1	rs3784862	.	G>A	[G]
	rs246240	.	A>G	[A]
	rs2238476	.	C>T	[C]
	rs35592	16081823T>C	T>C	[T]
	rs35605	1684C>T	C>T	[T]
	rs2230671	4002G>A	G>A	[A]
	rs212090	5462T>A	T>A	[A]
	rs35529209	Ala989Thr	G>A	[A]
	rs4148356	Arg723Gln	G>A	[A]
	rs45511401	Gly671Val	G>T	[T]
	rs119774	.	G>A	[A]
ABCC2	rs717620	-24C>T	G>A	[A]
	rs3740066	3972C>T	G>A	[A]
	rs8187710	Cys1515Tyr	G>A	[A]
	rs2273697	V417I	G>A	[A]
	rs17222723	Val1188Glu	T>A	[A]
	rs12762549	.	G>C	[G]
ABCC4	rs1751034	3463 A>G	T>C	[C]
	rs9561778	c.3366+1243G>T	G>T	[T]
ABCC6	rs2238472	Arg1268Gln	G>A	[A]
ABCG2	rs13120400	.	T>C	[C]
	rs17731538	.	G>A	[A]
	rs2622604	.	C>T	[T]
	rs2231142	Q141K	C>A	[A]
ABO	rs8176746	.	C>A	[AA]
	rs495828	.	G>T	[GG]
ACE	rs4341	.	C>G	[GG]
ADM	rs11042725	-1923C>A	C>A	[CC]
ADRB2	rs1042713	Arg16Gly	A>G	[AA]
	rs1800888	Thr164Ile	C>T	[T]
ADRB3	rs4994	Trp64Arg	T>C	[C]
AGTR1	rs5182	573C>T	T>C	[C]
AKT1	rs2494732	.	C>T	[TT]
ANKK1	rs1800497	.	C>T	[T]
AOX1	rs55754655	Asn1135Ser	A>G	[GG]
APOB	rs1367117	711C>T	G>A	[G]
APOC3	rs5128	3238C>G	G>C	[C]
	rs2854117	-482C>T	G>A	[A]
ARG1	rs2781659	.	A>G	[G]
ATM	rs4585	.	G>T	[T]
ATP7A	rs2227291	Val767Leu	G>C	[G]
ATXN1	rs179997	A-241G	A>G	[G]
BAT3	rs750332	.	A>G	[G]
BCHE	rs1799807	Asp70Gly	A>G	[G]
	rs28933390	Gly390Val	G>T	[T]
	rs28933389	Thr243Met	C>T	[T]
BDKRB1	rs12050217	.	A>G	[AA]
BDKRB2	rs1799722	C-58T	T>C	[T]
C6orf10	rs3129900	.	T>G	[G]
CACNG2	rs2284017	.	C>T	[C]
	rs2284018	.	C>T	[C]
	rs5750285	.	C>G	[C}
CAT	rs10836235	c.66+78C>T	C>T	[CC]
CBR1	rs9024	1096G>A	G>A	[GG]
	rs20572	627C>T, A209A	C>T	[CC]
CBR3	rs2835285	Val93Ile	G>A	[A]
	rs1056892	Val244Met	G>A	[A]
CCND1	rs17852153	870G>A	A>G	[G]
CDA	rs2072671	Lys27Gln, K27Q	A>C	[A: AA]
	rs60369023	c.208G>A, Ala70Thr	G>A	[A: AA]
	rs532545	-451C>T	G>A	[AA]
CETP	rs708272	Taq1B	C>T	[T]
CHST3	rs4148943	c.*1278C>T	C>T	[CC]
	rs4148945	c.*1361C>T	C>T	[CC]
	rs4148950	c.*3477G>A	G>A	[AA]
	rs1871450	c.*3785G>A	G>A	[AA]
	rs730720	c.*4533C>T	G>A	[AA]
	rs12418	c.*4785G>A	G>A	[AA]
CNTF	rs1800169	FS63TER	G>A	[A]
COMT	rs9332377	.	C>T	[T]
	rs737865	.	T>C	[C: CG]
	rs165599	.	A>G	[G: CG]
	rs4680	Val158Met	G>A	[G]
CRHR2	rs2267715	.	G>A	[G]
	rs2284220	.	A>G	[G]
	rs7793837	.	A>T	[T]
CYTSA	rs5760410	g.4205975G>A	A>G	[G]
DRD2	rs4436578	.	T>C	[C]
	rs1799978	A-241G	A>G	[G]
	rs6277	C957T	C>T	[C]
	rs1076560	.	C>A	[A]
DRD3	rs167771	.	A>G	[G]
	rs6280	Ser9Gly	T>C	[C]
EGFR	rs121434568	L858R	T>G	[G]
	rs2227983	R497K	G>A	[A]
EPHX1	rs1051740	Y113H, 337T>C	T>C	[CC]
	rs2234922	H139R, 416A>G	A>G	[GG]
ERBB2	rs1136201	Ile655Val	A>G	[A]
ERCC1	rs3212986	8092C>A	G>T	[T]
	rs11615	19007T>C, Asn118Asn	C>T	[T]
ERCC2	rs13181	2251A>C, Lys751Gln	T>G	[G]
F2	rs1799963	.	G>A	[A]
FDPS	rs2297480	.	C>A	[CC]
FKBP5	rs1360780	.	C>T	[T]
	rs3800373	.	T>G	[G]
GGCX	rs699664	8016G>A	G>A	[A]
GGH	rs11545078	452C>T	C>T	[T]
	rs3780126	c.109+1307G>C	C>T	[C]
	rs11545077	Ala31Thr	G>A	[A]
GNB3	rs5443	Ser275Ser	C>T	[T]
GRIK2	rs2518224	.	A>C	{C]
GRIK4	rs1954787	.	C>T	[T]
GSK3B	rs334558	-50T>C	G>A	[A: AAGA]
	rs13321783	IVS7+9227A>G	C>T	[T: AAGA]
	rs2319398	IVS7+11660G>T	T>G	[G: AAGA]
	rs6808874	IVS11+4251T>A	A>T	[A: AAGA]
GSTM3	rs1799735	Intron6, 3 bp deletion	ins>del	[ins, G]
GSTP1	rs1138272	C341T, A114V	C>T	[T]
	rs1695	*B, Ile105Val	A>G	[G]
HLA-E	rs1059510	Asn98Asn	G>A	[A]
HMGCR	rs12654264	.	T>A	[AA]
	rs3846662	.	C>T	[TT]
HSPA1L	rs2227956	.	T>C	[C]
	rs2075800	E602K	G>A	[A]
HTR1A	rs6295	.	C>G	[G]
	rs10042486	.	T>C	[C]
	rs1364043	.	G>T	[T]
HTR2A	rs9316233	.	C>G	[GG]
	rs7997012	Intron5, 2 variant	G>A	[A]
	rs6311	-1438G>A	C>T	[T]
	rs6314	C1354T	C>T	[T}
	rs6313	102C>T	C>T	[T]
HTR2C	rs1414334	.	G>C	[C}
	rs518147	-697G/C	C>G	[G]
	rs3813928	c.-995G>A	G>A	[A}
	rs6318	Cys23Ser	G>C	[C]
	rs3813929	-759C>T	C>T	[C]
HTR3B	rs2276307	.	A>G	[G]
HTR7	rs1935349	.	G>A	[A]
IL1B	rs16944	-511C/T	G>A	[A]
IL28B	rs8099917	.	T>G	[G]
	rs12980275	.	A>G	[A]
	rs8105790	.	T>C	[C]
	rs11881222	.	A>G	[G]
	rs7248668	.	G>A	[A]
ITGB3	rs5918	Leu33Pro	T>C	[C]
ITPA	rs1127354	P32T	C>A	[A]
KCNH2	rs3815459	.	A>G	[A]
	rs3807375	.	A>G	[A]
	rs12720441	R784W	C>T	[T]
KCNJ11	rs5219	Lys23Glu, E23K	C>T	[T]
KNG1	rs4686799	.	C>T	[T]
	rs5030062	.	A>C	[A]
	rs698078	.	T>C	[C]
LDLR	rs688	16730C>T	C>T	[T]
LEMD2	rs2395402	.	T>C	[C]
LRP2	rs2075252	.	A>G	[A]
LTC4S	rs730012	-444C	A>C	[C]
METTL21A	rs7569963	.	G>A	[G]
	rs4675690	.	T>C	[T]
MICA	rs2848716	.	C>G	[G]
MLH1	rs1800734	-93	A>G	[G]
MTHFR	rs1801131	1298A>C	A>C	[C]
	rs1801133	Ala222Val	C>T	[T]
NEFM	rs1379357	.	G>C	[C]
NOS1AP	rs10918594	.	G>C	[GG]
	rs10494366	.	G>T	[GG]
NOS3	rs2070744	-786T>C	T>C	[CC]
NPPA	rs5065	T2238C	A>G	[GG]
NQO1	rs1800566	*2, c.558C>T	C>T	*2 [T]
NR1I2	rs1464603	g.252A>G	T>C	[C]
NTRK1	rs2768759	.	A>C	[C]
OPRM1	rs1799971	A118G	A>G	[G]
P2RY1	rs701265	.	A>G	[G]
	rs1065776	893C>T	C>T	[T]
P2RY12	rs2046934	T744C	T>C	[C]
PTGS1	rs3842787	P17L	C>T	[T]
PTGS2	rs20417	-765G>C	G>C	[C]
RGS4	rs951439	.	C>T	[TT]
	rs2661319	.	A>G	[AA]
	rs2842030	.	T>G	[GG]
SCN5A	rs12053903	.	C>T	[TT]
	rs1805124	H558R	A>G	[GG]
	rs7626962	S1103Y	G>T	[TT]
SLC10A1	rs2296651	800C>T	G>A	[T]
SLC10A2	rs2301159	c.*755C>T	C>T	[T]
SLC19A1	rs1051266	Arg27His, c.*746C>T	A>G	[AA]
SLC1A1	rs2228622	.	G>A	[A: ACG]
	rs3780413	.	C>G	[C: ACG]
	rs3780412	.	A>G	[G: ACG]
SLC22A1	rs34059508	1393G>A, G465R	G>A	[A]
	rs12208357	148C>T, R61C	C>T	[T]
SLC22A16	rs714368	146A>G, His49Arg	A>G	[G]
SLC22A2	rs316019	*4, A270S	G>T	*4 [G]
	rs8177517	K432Q	A>C	[C]
	rs8177507	M165I	C>T	[T]
	rs8177516	*7, R400C	C>T	*7 [T]
SLC28A2	rs2413775	16334845T>A	A>T	[A]
SLC28A3	rs11568388	1099G>A	G>A	[A]
SLCO1B1	rs56199088	*10, D655G	A>G	*10 [G]
	rs2306283	*1B, N130D	C>T	*1B [C]
	rs56101265	*2, F73L	T>C	*2 [C]
	rs72559745	*3, E156G	A>G	*3 [G]
	rs56061388	*3, V82A	T>C	*3 [C]
	rs4149056	*5, c.521T>C	T>C	*5 [C]
	rs59502379	*9, G488A	G>C	*9 [C]
	rs4149081	intronic A/G	G>A	[A]
	rs11045879	intronic C/T	T>C	[C]
SLCO1B3	rs11045585	.	A>G	[C]
SLCO2B1	rs12422149	Arg312Gln	G>A	[A]
ST6GAL1	rs10937275	-	G>A	[A]
SULT1C4	rs1402467	p.Asp5Glu	C>G	[G]
TCF7L2	rs12255372	.	G>T	[T]
TNF	rs1800629	-308G>A	G>A	[A]
TP53	rs1042522	Arg72Pro	G>C	[G]
UGT1A7	rs7586110	-57T>G	T>G	[G]
UGT1A8	rs1042597	*2, c.518C>G, Ala173Gly	C>G	[C]
UGT2B10	rs7657958	Asp67Tyr tagging	G>A	[A]
UGT2B15	rs1902023	*2, Y85D	T>G	*2 [G]
UGT2B17	rs6552182	*2, CNV	Loss>Gain	*2 [Gain]
ULK3	rs2290573	.	C>T	[CC]
VDR	rs1544410	BsmI	G>A	[A]

2) 피험자로부터 분리된 게놈 DNA를 이용하여 주요 약물 관련 유전자 및 유전형을 대용량으로 분석할 수 있는 최적의 분석방법(Glass microbead assay 방법 및 SNaPshot 방법)으로 조합하여 분석하는 단계; 및

3) 상기 분석방법을 이용하여 얻어진 개체의 약물유전형 진단결과를 가지고, 개체의 생물학적 활성을 구분하여, 약물유전형과 관련된 약물 반응을 미리 예측하는 방법을 제공한다.

상기 용어 'SNP(Single Nucleotide polymorphism)'는 개인의 DNA에 존재하는 한 염기쌍(single base-pair variation)의 차이로 DNA 서열 다형성 중에서 가장 많이 존재하는 형태를 의미한다(약 1개/1kb).

상기 용어 'SNP ID'는 상기 각 SNP의 서열 및 그 위치를 나타내는 것이다. 당업자라면 상기 등록번호를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. NCBI의 dbSNP(The Single Nucleotide Polymorphism Database)에 등록되어 있는 SNP의 rs 번호에 해당하는 구체적인 서열은 시간이 지남에 따라 약간 변경될 수 있다. 본 발명의 범위가 상기 변경된 서열에도 미치는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

상기 방법에 있어서, 단계 2)의 분석방법은 Glass microbeads assay 분석법 또는 SNaPshot(Single Base Extension) 분석법으로 수행하는 것이 바람직하나 상기 분석법에 한정되지 않는다.

또한, 본 발명에 따른 상기 방법으로 진단한 개인의 약물유전형 결과로 하기 [표 2]를 이용하여 약물유전형에 따른 약물반응을 예측하여 개체를 구분하는 방법을 포함한다.

Gene	SNP ID	변이 유전형	약물 반응 예측
CYP2D6	rs1065852	*10 [T]	Poor metabolizer
	rs16947	*2 [T]	Poor metabolizer
	rs1135822	*49 [A]	Poor metabolizer
	rs35742686	*3 [del]	Poor metabolizer
	rs3892097	*4 [A]	Poor metabolizer
	rs5030655	*6 [del]	Poor metabolizer
	rs79738337	*60 [T]	.
	rs1058164	*2, *4, *8, *10 [C]	Poor metabolizer
	rs1135840	*2A [C]	Normal
	rs28371525	*41 [A]	Poor metabolizer
	CYP2D6_2	*60 [ins]	.
	rs5030867	*7 [C]	Poor metabolizer
	rs5030865	*8 [T]	Poor metabolizer
	rs5030656	*9 [del]	Poor metabolizer
CYP2C9	rs28371685	*11 [T]	Decreased
	rs9332239	*12 [T]	Decreased
	rs72558187	*13 [C]	Decreased
	rs72558190	*15 [A]	Decreased
	rs72558193	*18 [C]	Decreased
	rs1799853	*2 [T]	Decreased
	rs72558188	*25 [del]	Decreased
	rs1057910	*3 [del]	Decreased
	rs9332131	*6 [G]	Decreased
	rs9332092	[C]	.
	rs9332096	[T]	.
	rs9332098	[A]	.
	rs4918758	*1C [T]	.
VKORC1	rs9934438	[AG/AA]	Poor metabolizer
	rs8050894	*2 [G]	Poor metabolizer
	rs2359612	*2 [A]	Poor metabolizer
	rs7200749	*3F [A]	Poor metabolizer
	rs7294	[A]	Poor metabolizer
	rs17708472	*4 [A]	Poor metabolizer
CYP2C19	rs12248560	*17 [T]	Ultra rapid metabolizer
	rs4244285	*2 [A]	Poor metabolizer
	rs4986893	*3 [A]	Poor metabolizer
	rs28399504	*4 [G]	Poor metabolizer
	rs41291556	*8 [C]	Poor metabolizer
	rs17885098	*2, *4 [T]	Poor metabolizer
	rs3758580	*2 [T]	Poor metabolizer
	rs11568732	[G]	.
	rs4986894	[C]	.
	rs17886522	[C]	.
	rs17878649	[A]	.
	rs4417205	[G]	.
	rs4917623	[T]	.
	rs11188072	*17 [T]	Normal
	rs56337013	*5A [T]	Poor metabolizer
DPYD	rs3918290	*2A [A]	Decreased
	rs1801268	*10 [T]	Decreased
	rs1801159	*5 [G]	Normal
	rs72549309	*7 [del, T]	Decreased
	rs1801266	*8 [T]	Decreased
	rs1801265	*9A [C]	Normal
	rs1801267	*9B [A]	Decreased
	rs2297595	[C]	Decreased
	rs72981743	[A]	.
	DPYD_2	[C]	.
	rs1042482	[A]	.
	rs291593	[C]	.
	DPYD_1	[G]	.
	DPYD_3	[T]	.
	DPYD_4	[G]	.
	rs56279424	[T]	.
G6PD	rs2230037	[T]	Decreased
	rs1050828	[T]	Decreased
	rs1050829	[G]	Decreased
	rs34193178	[C]	.
	rs2472393	[T]	.
	rs743544	[T]	.
HLA-B*1502	rs3130690	*1502 [A]	Carbamazepine 부작용
	rs3909184	*1502 [G]	Carbamazepine 부작용
	rs2844682	*1502 [T]	Carbamazepine 부작용
HLA-B*5701	rs2395029	*5701 [G]	Abacarvir 과민반응
NAT1	rs4986988	*11 [T]	.
	rs4986989	*11 [T]	.
	rs4986990	*11 [A]	.
	rs4986783	*11 [G]	.
	rs5030839	*15 [T]	Slow acetylator
	rs56379106	*17 [T]	Slow acetylator
	rs56318881	*19 [T]	Slow acetylator
	rs56172717	*22 [T}	Slow acetylator
	rs55793712	*5 [G]	.
	rs72554612	*5 [G]	.
NAT2	rs1799929	*11A [T]	Slow acetylator
	rs1041983	*13 [T]	Rapid acetylator
	rs1805158	*19 [T]	Slow acetylator
	rs1799930	*6A [A]	Slow acetylator
	rs1799931	*7A [A]	Slow acetylator
	rs4986996	*12D [A]	Slow acetylator
	rs4646241	[C]	.
	rs4646242	[G]	.
	rs4646243	[C]	.
	rs4646246	[G]	.
TPMT	rs1800460	*3B [A]	Poor metabolizer
	rs1142345	*3C [G]	Poor metabolizer
	rs75543815	*6 [A]	Poor metabolizer
	rs1800462	*2 [C]	Poor metabolizer
	rs12201199	[T]	Cisplatin에 의한 hearing loss의 위험도가 높음
	rs1800584	*4 [A]	Poor metabolizer
UGT1A1	rs4124874	*60 [C]	Irinotecan에 독성의 가능성 있음
	rs887829	*28 [A]	Poor metabolizer
	rs28934877	*38 [G]	.
	rs55750087	*29 [G]	Poor metabolizer
	rs4148323	*6 [A]	Irinotecan에 독성의 가능성 있음
	rs34993780	*7 [G]	Poor metabolizer
	rs10929302	*93 [A]	Irinotecan에 독성의 가능성 있음
	rs3755319	[G]	.
	rs2003569	[A]	.
CYP2E1	rs2031920	*5 [T]	.
	rs6413432	*6 [A]	.
	rs3813867	*5A, *5B [C]	.
	rs2070673	*7, [A]	.
	rs2070875	[G]	.
	rs2515641	[T]	.
CYP3A4	rs4987161	*17 [C]	Poor metabolizer
	rs28371759	*18 [C]	Rapid metabolizer
	rs2740574	*1B [G]	.
CYP3A5	rs776746	*3 [G]	Poor metabolizer
	rs55965422	*5 [G]	Poor metabolizer
	rs10264272	*6 [T]	Poor metabolizer
	rs41303343	*7 [ins, T]	Poor metabolizer
	rs28383479	*9 [A]	Poor metabolizer
	rs41279854	*10 [G]	Poor metabolizer
CYP4B1	rs4646487	[T]	Docetaxel, thalidomid에 독성의 가능성 있음
CYP4F2	rs2108622	[T]	Poor metabolizer로서 고용량 warfarin 투약 대상
CYP19A1	rs4646	[A]	.
	rs6493497	[A]	Hormone receptor-positive metastatic breast cancer 환자에서 anastrozole, exemestane, letrozole의 효과 높음
CYP1A2	rs762551	*1F [A]	Poor metabolizer
	rs2069526	*1E [G]	.
	rs2470890	*1B [C]	.
	rs2069522	[C]	.
	rs3743484	[C]	.
	rs72547513	*11 [A]	Poor metabolizer
	rs72547511	*15 [G]	Poor metabolizer
	rs72547515	*16 [T]	Poor metabolizer
	rs55889066	*5 [A]	Poor metabolizer
	rs28399424	*6 [T]	Poor metabolizer
	rs72547517	*8 [A]	Poor metabolizer
	rs2472304	[A]	.
	rs4646427	[C]	.
	rs2069521	[A]	Poor metabolizer
CYP1B1	rs1056836	*3 [G]	Breast cancer 환자의 경우 paclitaxel 투약 시에 progression-free survival의 가능성 높음
CYP2A6	rs28399468	*10 [T]	Poor metabolizer
	rs28399433	*13, *15 [G]	Poor metabolizer
	rs1809810	*18 [T]	Poor metabolizer
	rs56256500	*23 [A]	Poor metabolizer
	rs28399444	*20 [del]	Poor metabolizer
CYP2B6	rs12721655	*8 [G]	Poor metabolizer
	rs1042389	[C]	Carbamazepine에 의한 maculopapular exanthema 또는 hypersensitivity syndrome의 가능성이 있음
	rs34223104	*22 [T]	Rapid metabolizer
	rs36079186	*27 [C]	Poor metabolizer
	rs34097093	*28 [T]	Poor metabolizer
	rs3211371	*5A [T]	Poor metabolizer
	rs8192709	*2 [T]	조혈모세포 이식환자에서 hemorrhagic cystitis 발생 가능성 있음
	rs28399499	*18 [C]	Poor metabolizer
	rs58425034	[C]	ALT 값이 높을 가능성 있음
	rs12721646	[T]	ALT 값이 높을 가능성 있음
CYP2C8	rs11572103	*2 [T]	Poor metabolizer
	rs10509681	*5 [del]	Poor metabolizer
	rs11572177	[G]	.
	rs1113129	[C]	Paclitaxel에 의한 neurotoxicity 발생의 위험도가 낮음
	rs1341164	[C]	Docetaxel의 대사활성이 낮음
CYP2C18	rs12777823	[A]	CYP2C19 poor metabolizer
ABCB1	rs1045642	[T]	Poor metabolizer
	rs1128503	[T]	고용량 methadone 처방이 필요함
	rs10280101	[C]	Rapid metabolizer
	rs7787082	[A]	Rapid metabolizer
	rs4148739	[G]	Rapid metabolizer
	rs11983225	[C]	Rapid metabolizer
	rs12720067	[A]	Rapid metabolizer
	rs3213619	[C]	Poor metabolizer
	rs2235015	[T]	Rapid metabolizer
	rs10276036	[C]	.
	rs35810889	[C]	Poor metabolizer
	rs35023033	[T]	Poor metabolizer
	rs28364274	[A]	Rapid metabolizer
	rs35730308	[C]	Rapid metabolizer
	rs2032582	[T/A]	Poor metabolizer
	rs3789243	[T]	Poor metabolizer
ABCC1	rs3784862	[G]	methotrexate 독성이 낮음
	rs246240	[A]	methotrexate 독성이 낮음
	rs2238476	[C]	methotrexate 독성이 낮음
	rs35592	[T]	methotrexate 독성이 낮음
	rs35605	[T]	.
	rs2230671	[A]	Citalopram의 치료효과가 높음
	rs212090	[A]	Citalopram의 치료효과가 높음
	rs35529209	[A]	Decreased transport activity
	rs4148356	[A]	Decreased transport activity
	rs45511401	[T]	Doxorubicin에 의한 acute cardiotoxicity의 가능성이 있음
	rs119774	[A]	천식환자에서 montelukast 투약에 의한 치료효과가 높음
ABCC2	rs717620	[A]	Poor metabolizer
	rs3740066	[A]	Poor metabolizer
	rs8187710	[A]	Poor metabolizer
	rs2273697	[A]	Carbamazepine 약물에 부작용 가능성 있음
	rs17222723	[A]	Non-Hodgkin lymphoma의 위험도가 있음
	rs12762549	[G]	Docetaxel에 의한 leukopenia/neutropenia의 가능성 있음
ABCC4	rs1751034	[C]	Poor metabolizer
	rs9561778	[T]	약물부작용
ABCC6	rs2238472	[A]	Docetaxel, thalidomide에 독성의 가능성 있음
ABCG2	rs13120400	[C]	Rapid metabolizer
	rs17731538	[A]	Poor metabolizer
	rs2622604	[T]	Irinotecan 투약환자에서 myelosuppression 발생의 가능성 있음
	rs2231142	[A]	통풍의 위험도가 높고, gefinitib 투약환자에서는 설사 발생의 가능성이 있음
ABO	rs8176746	[AA]	ACE 유전자의 activity가 높으며, ACE inhibitor에 의한 혈압 저하의 효과가 높음
	rs495828	[GG]	ACE 유전자의 activity가 높으며, ACE inhibitor에 의한 혈압 저하의 효과가 높음
ACE	rs4341	[GG]	Thiazide와 관련된 diabetes 발생의 가능성이 있음
ADM	rs11042725	[CC]	Paroxetine의 치료효과가 낮음
ADRB2	rs1042713	[AA]	천식환자에서 albuterol, salmeterol의 효과가 낮음
	rs1800888	[T]	Coronary artery disease의 위험도가 높고, epineprin에 대한 binding affinity가 낮음
ADRB3	rs4994	[C]	Olanzapine에 의한 체중 증가의 가능성 있음
AGTR1	rs5182	[C]	ACE inhibitor 치료를 받는 환자에서 myocardial infarction의 위험도가 낮음
AKT1	rs2494732	[TT]	First-episode schizophrenia 환자에서 risperidone의 치료 효과가 높음
ANKK1	rs1800497	[T]	Bupropion의 효과가 낮음
AOX1	rs55754655	[GG]	염증성장질환 환자에서 azathioprine의 치료 효과가 낮음
APOB	rs1367117	[G]	HIV환자에서 ritonavir를 투약했을 때 hyperlipidemia의 발생 가능성 있음
APOC3	rs5128	[C]	HIV환자에서 ritonavir를 투약했을 때 hyperlipidemia의 발생 가능성 있음
	rs2854117	[A]	HIV환자에서 ritonavir를 투약했을 때 hyperlipidemia의 발생 가능성 있음
ARG1	rs2781659	[G]	기관지확장제의 치료 효과가 낮음
ATM	rs4585	[T]	Metformin의 치료효과가 낮음
ATP7A	rs2227291	[G]	Docetaxel, thalidomide에 독성의 가능성 있음
ATXN1	rs179997	[G]	알코올의존도가 높고, naltrexone의 알콜중독 치료효과가 높음
BAT3	rs750332	[G]	Carbamazepine에 의한 Stevens-Johnson syndrome과 Toxic Epidermal Necrolysis의 가능성 있음
BCHE	rs1799807	[G]	Succinylcholine, mivacurium의 치료효과 낮음
	rs28933390	[T]	Succinylcholine, mivacurium의 치료효과 낮음
	rs28933389	[T]	Succinylcholine, mivacurium의 치료효과 낮음
BDKRB1	rs12050217	[AA]	Perindopril에 cardiac event 가능성 낮음
BDKRB2	rs1799722	[T]	ACE inhibitor에 의한 cough의 발생 가능성 높음
C6orf10	rs3129900	[G]	Lumiracoxib 효과 높음
CACNG2	rs2284017	[C]	Lithium에 Bipolar Disorder 가능성 있음
	rs2284018	[C]	Lithium에 Bipolar Disorder 가능성 있음
	rs5750285	[C}	Lithium에 Bipolar Disorder 가능성 있음
CAT	rs10836235	[CC]	Anthracyline에 cardiac damage 위험 가능성 있음
CBR1	rs9024	[GG]	Doxorubicin이 빠르게 대사됨
	rs20572	[CC]	Doxorubicin이 빠르게 대사됨
CBR3	rs2835285	[A]	Poor metabolizer
	rs1056892	[A]	Poor metabolizer
CCND1	rs17852153	[G]	Colorectal cancer 환자의 경우 cetuximab 치료 시에 생존 가능성 높음
CDA	rs2072671	[A: AA]	Poor metabolizer, 독성의 가능성 있음
	rs60369023	[A: AA]	Poor metabolizer, 독성의 가능성 있음
	rs532545	[AA]	예후가 나쁨
CETP	rs708272	[T]	HDL 콜레스테롤 높을 가능성 있음
CHST3	rs4148943	[CC]	예후가 좋음
	rs4148945	[CC]	예후가 좋음
	rs4148950	[AA]	예후가 좋음
	rs1871450	[AA]	예후가 좋음
	rs730720	[AA]	예후가 좋음
	rs12418	[AA]	예후가 좋음
CNTF	rs1800169	[A]	Schizophrenia 환자의 경우 iloperidone의 효과 좋음
COMT	rs9332377	[T]	Cisplatin에 의한 hearing loss의 가능성 있음
	rs737865	[C: CG]	금연에 bupropion 효과 좋음
	rs165599	[G: CG]	금연에 bupropion 효과 좋음
	rs4680	[G]	Morphine 고용량 처방 대상
CRHR2	rs2267715	[G]	소아천식환자에서 salbutamol의 급성기관지수축 효과가 낮음
	rs2284220	[G]	소아천식환자에서 salbutamol의 급성기관지수축 효과가 낮음
	rs7793837	[T]	소아천식환자에서 salbutamol의 급성기관지수축 효과가 낮음
CYTSA	rs5760410	[G]	Methotrexate 부작용 가능성 있음
DRD2	rs4436578	[C]	Schizophrenia 환자에서 clozapine, risperidone에 체중증가 가능성
	rs1799978	[G]	Schizophrenia 환자에서 risperidone을 처방받았을 경우 혈중 proractin의 농도가 높아져 hyperprolactinemia의 위험도가 높음
	rs6277	[C]	Schizophrenia 환자에서 clozapine, risperidone에 체중증가 가능성. Methadone 효과 낮음
	rs1076560	[A]	Alcoholism 위험도 높음
DRD3	rs167771	[G]	정신질환자의 경우 risperidone 투약으로 extrapyramidal symptom의 가능성 있음
	rs6280	[C]	Olanzapine의 치료효과가 높음
EGFR	rs121434568	[G]	암환자의 경우 erlotinib, gefitinib 효과 높음
	rs2227983	[A]	암환자의 경우 erlotinib, gefitinib 효과 높음
EPHX1	rs1051740	[CC]	Carbamazepine 비활성 대사체 증가
	rs2234922	[GG]	Carbamazepine 비활성 대사체 증가
ERBB2	rs1136201	[A]	Trastuzumab에 의한 cardiac toxicity 위험성 높음
ERCC1	rs3212986	[T]	NSCLC에서 platinum 치료효과 좋음
	rs11615	[T]	NSCLC에서 platinum 치료효과 좋음
ERCC2	rs13181	[G]	대장암 환자의 경우 cisplatin, fluorouracil, leucovorin 투약 시 조기 재발의 가능성
F2	rs1799963	[A]	Oral hormone replacement therapy에 의한 venous thromboembolism의 위험도가 높고, placental abruption의 위험도가 높음
FDPS	rs2297480	[CC]	폐경기여성에 amino-bisphonates의 치료 효과 낮음
FKBP5	rs1360780	[T]	항우울제의 치료효과 높음
	rs3800373	[G]	항우울제의 치료효과 높음
GGCX	rs699664	[A]	Warfarin does 증가 대상
GGH	rs11545078	[T]	Poor metabolizer. 독성 가능성 있음
	rs3780126	[C]	Pemetrexed, bevacizumab 치료효과 좋음
	rs11545077	[A]	Pemetrexed, bevacizumab 치료효과 좋음
GNB3	rs5443	[T]	Clozapine에 체중증가의 가능성이 있고, triptans의 효과 좋음
GRIK2	rs2518224	{C]	Depression 환자의 경우 citalopram에 부작용
GRIK4	rs1954787	[T]	Citalopram 치료효과 낮음
GSK3B	rs334558	[A: AAGA]	Citalopram, fluoxetine 효과 낮음
	rs13321783	[T: AAGA]	Citalopram, fluoxetine 효과 낮음
	rs2319398	[G: AAGA]	Citalopram, fluoxetine 효과 낮음
	rs6808874	[A: AAGA]	Citalopram, fluoxetine 효과 낮음
GSTM3	rs1799735	[ins, G]	Cisplatin, cyclophosphamide에 thrombocytopenia, anemia, neuropathy 등의 부작용 가능성 낮음
GSTP1	rs1138272	[T]	Thiotepa 효과 좋음
	rs1695	[G]	예후가 좋음
HLA-E	rs1059510	[A]	Carbamazepine에 maculopapular exanthema의 위험도 높음
HMGCR	rs12654264	[AA]	Statin에 대장암 발생 가능성 낮음
	rs3846662	[TT]	Statin 효과 낮음
HSPA1L	rs2227956	[C]	Carbamazepine 과민성 낮음
	rs2075800	[A]	Carbamazepine에 maculopapular exanthema 위험도 높음
HTR1A	rs6295	[G]	항우울제 치료효과 높음
	rs10042486	[C]	항우울제 치료효과 높음
	rs1364043	[T]	항우울제 치료효과 높음
HTR2A	rs9316233	[GG]	Escitalopram 치료효과 높음
	rs7997012	[A]	Citalopram의 치료효과 높음
	rs6311	[T]	항우울제 치료효과 낮음
	rs6314	[T}	Paroxetine 치료효과 높음
	rs6313	[T]	Antipsychotic drug 효과 낮음. Olanzapine에 체중 증가 가능성 있음
HTR2C	rs1414334	[C}	Clozapine, risperidone에 대사증후군 발생 가능성 높음
	rs518147	[G]	Olanzapine에 체중 증가 가능성 있음
	rs3813928	[A}	Risperidone 효과 낮음
	rs6318	[C]	Olanzapine에 체중 증가 가능성 있음
	rs3813929	[C]	Olanzapine에 체중 증가 가능성 있음
HTR3B	rs2276307	[G]	Statin에 근육통 가능성 있음
HTR7	rs1935349	[A]	Statin에 근육통 가능성 있음
IL1B	rs16944	[A]	HCV에 PEG-IFNalpha/RBV 효과가 상대적으로 낮음
IL28B	rs8099917	[G]	HCV에 PEG-IFNalpha/RBV 효과가 상대적으로 낮음
	rs12980275	[A]	Hepatitis C virus의 자연치유 가능성 높음
	rs8105790	[C]	HCV에 PEG-IFNalpha/RBV 효과가 상대적으로 낮음
	rs11881222	[G]	HCV에 PEG-IFNalpha/RBV 효과가 상대적으로 낮음
	rs7248668	[A]	HCV에 PEG-IFNalpha/RBV 효과가 상대적으로 낮음
ITGB3	rs5918	[C]	Aspirin의 치료효과 낮음
ITPA	rs1127354	[A]	HCV에 Ribavirin을 투약할 경우 anemia의 가능성 있음, ALL 환자가 mercaptopurine 치료를 받는 경우 neutropenia의 가능성
KCNH2	rs3815459	[A]	심전도에서 long QT의 경향
	rs3807375	[A]	심전도에서 long QT의 경향
	rs12720441	[T]	Poor metabolizer
KCNJ11	rs5219	[T]	Repaglinide에 공복혈당, 식후혈당, 당화혈색소의 수치 상승
KNG1	rs4686799	[T]	이뇨제에 aldosterone response 증가
	rs5030062	[A]	이뇨제에 aldosterone response 증가
	rs698078	[C]	이뇨제에 aldosterone response 증가
LDLR	rs688	[T]	Atenolol에 혈압 상승 가능성 있음
LEMD2	rs2395402	[C]	Carbamazepine에 과민증후군 가능성 있음
LRP2	rs2075252	[A]	Cisplatin에 청각장애 가능성 있음
LTC4S	rs730012	[C]	천식 환자의 경우 montelukast에 증상악화 가능성 있음
METTL21A	rs7569963	[G]	우울증 환자의 경우 citalopram에 suicide 가능성 있음
	rs4675690	[T]	우울증 환자의 경우 citalopram에 suicide 가능성 있음
MICA	rs2848716	[G]	Carbamazepine에 Stevens-Johnson syndrome과 Toxic Epidermal Necrolysis의 가능성 있음
MLH1	rs1800734	[G]	Hodgkin lymphoma 환자의 경우 methylating 치료 시에 암발생의 위험도 높음
MTHFR	rs1801131	[C]	Folic acid, methotrexate에 예후가 좋지 못하며, 부작용 가능성 있음
	rs1801133	[T]	MTHFR의 활성이 낮고, methotrexate에 예후가 좋지 못하며, 부작용 발생 가능성 있음
NEFM	rs1379357	[C]	Schizophrenia 환자의 경우 risperidone에 조기반응
NOS1AP	rs10918594	[GG]	Longr QT interval과 연관. ,Isradipine에 QT와의 상관성은 사라짐
	rs10494366	[GG]	Longr QT interval과 연관. ,Isradipine에 QT와의 상관성은 사라짐
NOS3	rs2070744	[CC]	유방종양환자에 cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil, methotrexate 투약에 재발의 가능성 증가
NPPA	rs5065	[GG]	GG 유전형을 가진 사람은 chlorthalidone에 효과가 좋고, AA 유전형을 가진 사람은 calcium channel blocker (amlodipine)의 효과가 좋음
NQO1	rs1800566	*2 [T]	Poor metabolizer
NR1I2	rs1464603	[C]	Oral midazolam clearance와 연관
NTRK1	rs2768759	[C]	Poor metabolizer
OPRM1	rs1799971	[G]	알코올의존도가 높고, naltrexone의 알콜중독 치료효과가 높음
P2RY1	rs701265	[G]	Adenosine diphosphate에 의한 항혈소판응집효과 저항성 있음
	rs1065776	[T]	Aspirin에 의한 항혈소판응집효과에 저항성 있음
P2RY12	rs2046934	[C]	Enzyme 활성이 낮고, clopidogrel의 대사효율이 낮음
PTGS1	rs3842787	[T]	Clopidogrel을 복용하지 않고 관상동맥시술을 할 경우 출혈의 위험성 있음
PTGS2	rs20417	[C]	Rofecoxib에 치과치료 후 항염증-항진통의 가능성 낮음
RGS4	rs951439	[TT]	Risperidone 효과 좋음
	rs2661319	[AA]	Risperidone 효과 좋음
	rs2842030	[GG]	Risperidone 효과 좋음
SCN5A	rs12053903	[TT]	QT interval이 짧은 것으로 보고됨. Class i, iii antiarrhythmics, antipsychotics, Beta blocking agents, qt-prolonging drug의 투약 시 주의
	rs1805124	[GG]	QT interval이 짧은 것으로 보고됨. Class i, iii antiarrhythmics, antipsychotics, Beta blocking agents, qt-prolonging drug의 투약 시 주의
	rs7626962	[TT]	QT interval이 짧은 것으로 보고됨. Class i, iii antiarrhythmics, antipsychotics, Beta blocking agents, qt-prolonging drug의 투약 시 주의
SLC10A1	rs2296651	[T]	Decreased enzyme activity
SLC10A2	rs2301159	[T]	Docetaxel 독성
SLC19A1	rs1051266	[AA]	Psoriasis, Rheumatoid Arthritis 환자는 methotrexate 독성 가능성 높음
SLC1A1	rs2228622	[A: ACG]	향정신성약물에 의한 강박증상의 가능성이 있음
	rs3780413	[C: ACG]	향정신성약물에 의한 강박증상의 가능성이 있음
	rs3780412	[G: ACG]	향정신성약물에 의한 강박증상의 가능성이 있음
SLC22A1	rs34059508	[A]	Metformin 수송효율 낮음
	rs12208357	[T]	Metformin 수송효율 낮음
SLC22A16	rs714368	[G]	Doxorubicin 수송효율이 낮아 exposure 정도가 큼
SLC22A2	rs316019	*4 [G]	Metformin 수송효율 높고, cisplatin에 의한 nephrotoxicity의 가능성 낮음
	rs8177517	[C]	Decreased transport activity
	rs8177507	[T]	.
	rs8177516	*7 [T]	Decreased transport activity
SLC28A2	rs2413775	[A]	Increased enzyme activity
SLC28A3	rs11568388	[A]	Reduced enzyme activity
SLCO1B1	rs56199088	*10 [G]	Decreased transport activity
	rs2306283	*1B [C]	Decreased transport activity
	rs56101265	*2 [C]	Decreased transport activity
	rs72559745	*3 [G]	Decreased transport activity
	rs56061388	*3 [C]	Decreased transport activity
	rs4149056	*5 [C]	Statin 부작용 가능성 있음
	rs59502379	*9 [C]	Decreased transport activity
	rs4149081	[A]	Decreased transport activity
	rs11045879	[C]	Decreased transport activity
SLCO1B3	rs11045585	[C]	Enzyme 활성이 낮고, clopidogrel의 대사효율 낮음
SLCO2B1	rs12422149	[A]	Rapid metabolizer. Montelukast 치료효과 낮음
ST6GAL1	rs10937275	[A]	Flucloxacillin에 간손상 가능성 있음
SULT1C4	rs1402467	[G]	Castration-resistant prostate cancer 환자의 경우 thalidomide 치료효과 높음
TCF7L2	rs12255372	[T]	Type 2 diabetes의 가능성 높으며, sulfonylureas 치료효과 낮음
TNF	rs1800629	[A]	Carbamazepine 과민반응
TP53	rs1042522	[G]	Paclitaxel, cisplatin 치료효과 낮음
UGT1A7	rs7586110	[G]	Irinotecan에 anemia 가능성 있음
UGT1A8	rs1042597	[C]	Rapid metabolizer
UGT2B10	rs7657958	[A]	Rapid metabolizer
UGT2B15	rs1902023	*2 [G]	Increased activity
UGT2B17	rs6552182	*2 [Gain]	Poor metabolizer
ULK3	rs2290573	[CC]	Imatinib에 예후가 좋지 않음
VDR	rs1544410	[A]	Clodronate 치료효과 낮음

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 약물유전형 분석방법을 이용한 개체의 약물유전형 진단 결과로 하기 [표 3]을 이용하여 약물의 반응을 예측할 수 있으나, 하기의 약물에 한정되는 것은 아니며 약물유전자가 대사하는 약물에 대하여 확장할 수 있다.

Gene	관련 약물
CYP2D6	aripiprazole, atomoxetine, carvedilol, clomipramine, codeine, desipramine, flecainide, fluoxetine, haloperidol, imipramine, loratadine, metoprolol, mirtazapine, nortriptyline, paroxetine, perhexilline, propafenone, tamoxifen, tolterodine, tramadol, venlafaxine, zuclopenthixol
CYP2C9	acenocoumarol, celecoxib, clopidogrel, flurbiprofen, glibenclamide, glimepiride, glipizide, ibuprofen, lornoxican, losartan, nateglinide, phenprocoumon, phenytoin, phenobarbital, piroxicam, tenoxicam, tolbutamide, torasemide, warfarin
VKORC1	acenocoumarol, phenprocoumon, warfarin
CYP2C19	amitriptyline, cilostazol, citalopram, clobazam, clomipramine, clopidogrel, diazepam, escitalopram, gliclazide, glipizide, imipramine, lansoprazole, mephenytoin, nelfinavir, omeprazole, pantoprazole, phenobarbital, proguanil, quazepam, tamoxifen, trimipramine, voriconazole
DPYD	capecitabine, fluorouracil, tegafur
G6PD	chloroquine, dapsone, primaquine, rasburicase
HLA-B*1502	carbamazepine, phenytoin
HLA-B*5701	abacavir
NAT1	isosorbidedinitrate, rifampin
NAT2	isoniazid, isosorbidedinitrate, rifampin
TPMT	azathioprine, cisplatin, mercaptopurine, thioguanine
UGT1A1	atazanavir, ezetimibe, irinotecan, raloxifene
CYP2E1	acetaminophen, caffeine, chlorzoxazone, disulfiram, tamoxifen
CYP3A4	amlodipine, docetaxel, nifedipine, sirolimus, tacrolimus
CYP3A5	amlodipine, cilostazol, cyclosporine, nimodipine, paclitaxel, risperidone, sirolimus, tacrolimus, verapamil
CYP4B1	docetaxel, thalidomide
CYP4F2	acenocoumarol, warfarin
CYP19A1	anastrozole, exemestane, letrozole
CYP1A2	caffeine, clozapine, leflunomide, olanzapine
CYP1B1	docetaxel, paclitaxel
CYP2A6	nicotine
CYP2B6	bupropion, carbamazepine, cyclophosphamide, efavirenz, mephenytoin, nevirapine, nicotine
CYP2C8	amiodarone, amodiaquine, cerivastatin, docetaxel, ibuprofen, paclitaxel, repaglinide, rosiglitazone
CYP2C18	clopidogrel
ABCB1	amitriptyline, amlodipine, atorvastatin, bupropion, calcein, carbamazepine, citalopram, clobazam, clonazepam, clopidogrel, cyclosporine, cytarabine, daunorubicin, dicloxacillin, digoxin, doxorubicin, efavirenz, epirubicin, etoposide, ezetimibe, fexofenadine, gabapentin, idarubicin, irinotecan, lamotrigine, lansoprazole, levetiracetam, loperamide, lopinavir, methadone, methotrexate, nelfinavir, nevirapine, nortriptyline, olanzapine, paclitaxel, paroxetine, phenobarbital, phenytoin, prednisone, rhodamine123, rifampin, risperidone, ritonavir, SN-38, tacrolimus, tipifarnib, topiramate, valinomycin, valproicacid, venlafaxine, verapamil, vigabatrin, vinblastine
ABCC1	citalopram, doxorubicin, irinotecan, methotrexate, montelukast, SN-38
ABCC2	carbamazepine, cyclosporine, docetaxel, doxorubicin, ezetimibe, irinotecan, lopinavir, mycophenolatemofetil, mycophenolicacid, SN-38
ABCC4	cyclophosphamide, tenofovir
ABCC6	docetaxel, thalidomide
ABCG2	atorvastatin, diflomotecan, fluvastatin, gefinitib, imatinib, irinotecan, lamivudine, leflunomide, methotrexate, rosuvastatin, sulfasalazine
ABO	ACE inhibitor, captopril, nitroprusside, perindopril
ACE	thiazide
ADM	paroxetine
ADRB2	albuterol, salmeterol
ADRB3	olanzapine
AGTR1	captopril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril
AKT1	risperidone
ANKK1	bupropion
AOX1	azathioprine
APOB	Irbesartan, ritonavir
APOC3	ritonavir
ARG1	budesonide, fluticasonepropionate, nedocromil, salbutamol
ATM	metformin
ATP7A	docetaxel, thalidomide
ATXN1	naltrexone
BAT3	carbamazepine
BCHE	mivacurium, succinylcholine
BDKRB1	perindopril
BDKRB2	ACE inhibitor, captopril, nitroprusside, perindopril
C6orf10	lumiracoxib
CACNG2	lithium
CAT	anthracyline
CBR1	doxorubicin
CBR3	daunorubicin, doxorubicin
CCND1	cetuximab
CDA	azacitidine, capecitabine, cisplatin, cytarabine, fluorouracil, gemcitabine, valproic acid
CETP	hmg coa reductase inhibitors, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin
CHST3	docetaxel, thalidomide
CNTF	iloperidone,
COMT	bupropion, cisplatin, methylphenidate, morphine
CRHR2	salbutamol
CYTSA	methotrexate
DRD2	clozapine, ethanol, methadone, olanzapine, risperidone
DRD3	olanzapine, risperidone
EGFR	erlotinib, gefitinib
EPHX1	carbamazepinem phenytoin
ERBB2	trastuzumab
ERCC1	platinum
ERCC2	fluorouracil, leucovorin
F2	hormone
FDPS	alendronate, ibandronate, pamidronate, risedronate, zoledronate
FKBP5	desipramine, fluoxetine, mirtazapine, venlafaxine
GGCX	warfarin
GGH	bevacizumab, methotrexate, pemetrexed
GNB3	clozapine, nortriptyline, olanzapine, sildenafil, triptans
GRIK2	citalopram
GRIK4	citalopram
GSK3B	citalopram, fluoxetine
GSTM3	cisplatin, cyclophosphamide
GSTP1	cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, etoposide, fluorouracil, oxaliplatin, pyrimethamine, thiotepa
HLA-E	Carbamazepine
HMGCR	pravastatin, simvastatin
HSPA1L	Carbamazepine
HTR1A	fluvoxamine, paroxetine
HTR2A	amitriptyline, aripiprazole, citalopram, citalopram, escitalopram, olanzapine, paroxetine, paroxetine, perphenazine, risperidone, venlafaxine
HTR2C	clozapine, olanzapine, perphenazine, risperidone
HTR3B	statin
HTR7	statin
IL1B	clodronate, etidronic acid, risedronate, tiludronate
IL28B	interferon alfa-2a, PEG-IFNalpha/RBV, recombinant, ribavirin
ITGB3	aspirin
ITPA	mercaptopurine, ribavirin
KCNH2	amiodarone
KCNJ11	repaglinide
KNG1	candesartan, hydrochlorothiazide
LDLR	atenolol
LEMD2	carbamazepine
LRP2	cisplatin
LTC4S	aspirin, montelukast
METTL21A	citalopram
MICA	carbamazepine
MLH1	dacarbazine, procarbazine
MTHFR	folic acid, methotrexate
NEFM	risperidone
NOS1AP	isradipine, verapamil
NOS3	cyclophosphamide, doxorubicin, fluorouracil, methotrexate
NPPA	amlodipine, chlorthalidone
NQO1	epirubicin
NR1I2	midazolam
NTRK1	aspirin
OPRM1	alfentanil, naltrexone, tramadol
P2RY1	aspirin
P2RY12	clopidogrel
PTGS1	aspirin, clopidogrel
PTGS2	ibuprofen, rofecoxib
RGS4	risperidone
SCN5A	class i, iii antiarrhythmics, antipsychotics, Beta blocking agents, qt-prolonging drugs
SLC10A1	rosuvastatin
SLC10A2	docetaxel
SLC19A1	methotrexate
SLC1A1	clozapine, olanzapine, risperidone
SLC22A1	metformin, MPP+
SLC22A16	doxorubicin
SLC22A2	amantadine, cimetidine, cisplatin, citalopram, imatinib, metformin, oxaliplatin, procainamide, quinidine
SLC28A2	gemcitabine
SLC28A3	cladribine, fludarabine
SLCO1B1	atorvastatin, caspofungin, ezetimibe, fexofenadine, fluvastatin, irinotecan, lopinavir, methotrexate, mycophenolatemofetil, mycophenolic acid, nateglinide, pitavastatin, pravastatin, repaglinide, rifampicin, rosuvastatin, simvastatin, sirolimus, SN-38, tacrolimus, torasemide
SLCO1B3	docetaxel, clopidogrel
SLCO2B1	montelukast
ST6GAL1	flucloxacillin
SULT1C4	thalidomide
TCF7L2	sulfonylureas
TNF	carbamazepine
TP53	cisplatin, paclitaxel
UGT1A7	irinotecan
UGT1A8	cyclosporine, mycophenolatemofetil, mycophenolic acid
UGT2B10	nicotine
UGT2B15	lorazepam
UGT2B17	steroid
ULK3	imatinib
VDR	clodronate, etidronate

본 발명에 따른 개인의 약물유전형을 대용량으로 분석하기 위한 Glass microbead assay 방법 및 SNaPshot 방법은 상기 약물대사 유전자 조합의 하나 이상의 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)에 대한 프라이머 및 프로브를 포함한다.

상기 프라이머 및 프로브는 당업자가 용이하게 설계할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다.

단, 하기의 실시예는 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

한국인의 약물유전형 분석

<1-1> 한국인의 DNA 시료 확보

한국인 155명(남자 78명, 여자 77명)의 DNA 시료를 확보하였다(질병관리본부 생물자원은행, 호흡기질환유전체센터에서 분양받음).

DNA 농도와 질을 사전에 조사하여 실험의 성공가능성을 높였다. DNA 시료를 분양받기 위해 IRB(Institutional Review Board) 심의를 거쳤으며, 생명윤리 규정을 준수하였다. DNA 지노타이핑(genotyping) 실험을 성공적으로 수행하기 위해 피코그린(Picogreen)을 이용한 형광측정법으로 DNA 농도를 측정하였으며, 이때 각 시료당 250 ng(5 ul)의 DNA를 사용하였다. 피코그린을 이용한 DNA 농도 측정 시 표준곡선(standard curve)을 작성하였다. 표준 DNA의 농도가 희석배율에 따라 정확히 플랏팅(plotting)된 것을 확인한 후 실제 농도를 산출하였다. 또한, 전기영동을 이용한 DNA 분해(degradation) 여부를 확인함으로써 농도측정으로 확인할 수 없는 DNA의 특성을 총체적으로 파악하여 유전자형 데이타의 질을 극대화하였다.

<1-2> 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자의 SNP 선발 및 프로브 판넬의 제작

392개의 SNP를 선발하였다. 구체적으로, 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자의 SNP를 선발하기 위해, 우선 미국 FDA에서 선정한 약물유전체 유전자의 SNP, 문헌조사를 통해 확인된 기능성 SNP 및 한국인에서 발굴된 SNP 중에서 비동일(non-synonymous), 프레임쉬프트(frame-shift) SNP를 선발(Pharmacogenetics DB, NCBI SNP DB 및 한국 식품의약품안전평가원 DB에서 입수함)한 다음, 대상 유전자 및 SNP의 타당성을 검토하여 SNP를 선발한 다음, 프로브의 제작 가능여부를 분석하여 근접(60 bp) SNP 존재, 반복서열 및 Tm limit, Tri-allele인 SNP를 최종 제작 리스트에서 제외시킴으로써, 총 392개의 SNP를 선발하였다. 그런 다음, 상기 392개 SNP로 구성된 2개의 프로브 판넬(panel)을 제작하였다.

구체적으로, ADT 스코링 시스템(scoring system)(Illumina, U.S.A)을 이용하여 각 유전형 별로 프로브의 제작 가능여부를 분석하였으며, 이를 통과한 378개 표4의 SNP를 Glass microbead assay를 위한 프로브 세트를 제작하였다.

Glass microbead assay 방법을 적용한 유전형 리스트

Gene	SNP ID	관용명
CYP2D6	rs1135840	*2A, 4180G>C
	rs28371525	*41, 2988G>A
	CYP2D6_2	*60, 1887insTA
	rs5030867	*7, 2935A>C
	rs5030865	*8, 1758G>T
	rs5030656	*9, 2615_2617delAAG
CYP2C9	rs28371685	*11, R335W
	rs9332239	*12, 50338C>T
	rs72558187	*13, 3276T>C
	rs72558190	*15, 9100C>A
	rs72558193	*18, 47391A>C
	rs1799853	*2, Arg144Cys
	rs72558188	*25, 353_362delAGAAATGGAA
	rs1057910	*3, 3531_3540delAGAAATGGAA
	rs9332131	*6, 818delA
	rs9332092	.
	rs9332096	.
	rs9332098	.
	rs4918758	*1C, C1188T
VKORC1	rs9934438	C6484T, 1173C>T
	rs8050894	*2, 1542G>C, 6853G>C
	rs2359612	*2, 2255C>T, 7566C>T
	rs7200749	*3F, 3462C>T, 8773C>T
	rs7294	3730G>A
	rs17708472	*4, 6009C>T, 698C>T
CYP2C19	rs12248560	*17, -806C>T
	rs4244285	*2, G681A
	rs4986893	*3, G636A
	rs28399504	*4, A1G
	rs41291556	*8, 12711T>C, W120R
	rs17885098	*2, *4, 99C>T
	rs11568732	-888T/G
	rs4986894	-97T/C
	rs17886522	G417G
	rs17878649	IVS1-47G/A
	rs4417205	IVS5-51C/G
	rs4917623	IVS7-106T/C
	rs11188072	*17, -3402C>T
	rs56337013	*5A, 1297C>T, R433W
DPYD	rs3918290	*2A, IVS14+1G>A
	rs1801268	*10, 2983G>T, V995F
	rs1801159	*5, I543V, A1627G
	rs72549309	*7, 295delTCAT
	rs1801266	*8, R235W
	rs1801265	*9A, C29R, T85C
	rs1801267	*9B, 2657G>A, R886H
	rs2297595	496A>G, Met166Val
	DPYD_2	-268C/A
	rs1042482	3651G/A
	rs291593	3858T/C
	DPYD_1	N151D
	DPYD_3	S811S
	DPYD_4	T735A
	rs56279424	.
G6PD	rs2230037	1311C>T
	rs1050828	202G>A
	rs1050829	376A>G
	rs34193178	H350D
	rs2472393	IVS1+2955A/G
	rs743544	IVS1-773C/T
HLA-B*1502	rs3130690	HLA-B*1502
	rs3909184	HLA-B*1502
	rs2844682	HLA-B*1502
HLA-B*5701	rs2395029	HLA-B*5701
NAT1	rs4986988	*11, c.-344C>T
	rs4986989	*11, c.-40A>T
	rs4986990	*11, c.459G>A, p.T153T
	rs4986783	*11, c.640T>G, p.S214A
	rs5030839	*15, c.559C>T, p.R187X
	rs56379106	*17, c.190C>T, p.R64W
	rs56318881	*19, c.97C>T, p.R33X
	rs56172717	*22, c.752A>T, p.D251V
	rs55793712	*5, c.884A>G
	rs72554612	*5, c.976delA
NAT2	rs1799929	*11, *5B
	rs1041983	*13, *5G, *6A
	rs1805158	*19, 190C>T, R64W
	rs1799930	*5E, *6A
	rs1799931	*7, G286E, *6I
	rs4986996	*12D
	rs4646241	.
	rs4646242	.
	rs4646243	.
	rs4646246	.
TPMT	rs1800460	*3B
	rs1142345	*3C, C240Y, 18485A>G
	rs75543815	*6, 15327A>T
	rs1800462	*2, 238G>C, A80P
	rs12201199	.
	rs1800584	*4
UGT1A1	rs4124874	*60, -3263T>G
	rs887829	*28
	rs28934877	*38
	rs55750087	*29, R367G
	rs4148323	*6, Gly71Arg
	rs34993780	*7
	rs10929302	*93, -3156G>A
	rs3755319	.
	rs2003569	.
CYP2E1	rs2031920	*5, -1053C>T
	rs6413432	*6, 7632T>A
	rs3813867	*5A, *5B
	rs2070673	*7, -333T>A
	rs2070875	.
	rs2515641	.
CYP3A4	rs4987161	*17, F189S, 670T>C
	rs28371759	*18, L293P (T>C)
	rs2740574	*1B, -392A>G
CYP3A5	rs776746	*3, 6986A>G
	rs55965422	*5, 12952T>C
	rs10264272	*6, 14690G>A
	rs41303343	*7, 27131_27132insT
	rs28383479	*9, 19386G>A
	rs41279854	*10, 29753T>C
CYP4B1	rs4646487	Arg173Trp
CYP4F2	rs2108622	V433M
CYP19A1	rs4646	.
	rs6493497	.
CYP1A2	rs762551	*1F, -163C>A
	rs2069526	*K, *1E, -739T>G
	rs2470890	*1B, 5347T>C
	rs2069522	.
	rs3743484	.
	rs72547513	*11, F186L, 558C>A
	rs72547511	*15, P42R, 125C>G
	rs72547515	*16, R377Q, 2473G>A
	rs55889066	*5, C406Y, 3497G>A
	rs28399424	*6, R431W, 5090C>T
	rs72547517	*8, R456H, 5166G>A
	rs2472304	.
	rs4646427	.
	rs2069521	.
CYP1B1	rs1056836	*3, 4326C>G, L432V
CYP2A6	rs28399468	*10, 6600G>T
	rs28399433	*13, *15, -48T>G
	rs28399444	*20, 2141_2142delAA
CYP2B6	rs12721655	*8, 415A>G, K192E
	rs1042389	.
	rs34223104	*22, -82C>T
	rs36079186	*27, 593T>C, M198T
	rs34097093	*28, 1132C>T, R378X
	rs3211371	*1C, *5, *7 , 1459C>T, Arg487Cys
	rs8192709	*2, 64C>T
	rs28399499	*18, 983T>C, I328T
	rs58425034	c.646-159G>C
	rs12721646	c.646-17C>T
CYP2C8	rs11572103	*2, I269F, A805T
	rs10509681	*5, 2189delA
	rs11572177	.
	rs1113129	.
	rs1341164	.
CYP2C18	rs12777823	.
ABCB1	rs1045642	3435C>T
	rs1128503	Gly412Gly
	rs10280101	.
	rs7787082	.
	rs4148739	.
	rs11983225	.
	rs12720067	.
	rs3213619	-129T>C
	rs2235015	287-25G>T
	rs10276036	IVS9-44a>G
	rs35810889	M89T
	rs35023033	R669C
	rs28364274	V1251I
	rs35730308	W1108R
	rs3789243	.
ABCC1	rs3784862	.
	rs246240	.
	rs2238476	.
	rs35592	16081823T>C
	rs35605	1684C>T
	rs2230671	4002G>A
	rs212090	5462T>A
	rs35529209	Ala989Thr
	rs4148356	Arg723Gln
	rs45511401	Gly671Val
	rs119774	.
ABCC2	rs717620	-24C>T
	rs3740066	3972C>T
	rs8187710	Cys1515Tyr
	rs2273697	V417I
	rs17222723	Val1188Glu
	rs12762549	.
ABCC4	rs1751034	3463 A>G
	rs9561778	c.3366+1243G>T
ABCC6	rs2238472	Arg1268Gln
ABCG2	rs13120400	.
	rs17731538	.
	rs2622604	.
	rs2231142	Q141K
ABO	rs8176746	.
	rs495828	.
ACE	rs4341	.
ADM	rs11042725	-1923C>A
ADRB2	rs1042713	Arg16Gly
	rs1800888	Thr164Ile
ADRB3	rs4994	Trp64Arg
AGTR1	rs5182	573C>T
AKT1	rs2494732	.
ANKK1	rs1800497	.
AOX1	rs55754655	Asn1135Ser
APOB	rs1367117	711C>T
APOC3	rs5128	3238C>G
	rs2854117	-482C>T
ARG1	rs2781659	.
ATM	rs4585	.
ATP7A	rs2227291	Val767Leu
ATXN1	rs179997	A-241G
BAT3	rs750332	.
BCHE	rs1799807	Asp70Gly
	rs28933390	Gly390Val
	rs28933389	Thr243Met
BDKRB1	rs12050217	.
BDKRB2	rs1799722	C-58T
C6orf10	rs3129900	.
CACNG2	rs2284017	.
	rs2284018	.
	rs5750285	.
CAT	rs10836235	c.66+78C>T
CBR1	rs9024	1096G>A
	rs20572	627C>T, A209A
CBR3	rs2835285	Val93Ile
	rs1056892	Val244Met
CCND1	rs17852153	870G>A
CDA	rs2072671	Lys27Gln, K27Q
	rs60369023	c.208G>A, Ala70Thr
	rs532545	-451C>T
CETP	rs708272	Taq1B
CHST3	rs4148943	c.*1278C>T
	rs4148945	c.*1361C>T
	rs4148950	c.*3477G>A
	rs1871450	c.*3785G>A
	rs730720	c.*4533C>T
	rs12418	c.*4785G>A
CNTF	rs1800169	FS63TER
COMT	rs9332377	.
	rs737865	.
	rs165599	.
	rs4680	Val158Met
CRHR2	rs2267715	.
	rs2284220	.
	rs7793837	.
CYTSA	rs5760410	g.4205975G>A
DRD2	rs4436578	.
	rs1799978	A-241G
	rs6277	C957T
	rs1076560	.
DRD3	rs167771	.
	rs6280	Ser9Gly
EGFR	rs121434568	L858R
	rs2227983	R497K
EPHX1	rs1051740	Y113H, 337T>C
	rs2234922	H139R, 416A>G
ERBB2	rs1136201	Ile655Val
ERCC1	rs3212986	8092C>A
	rs11615	19007T>C, Asn118Asn
ERCC2	rs13181	2251A>C, Lys751Gln
F2	rs1799963	.
FDPS	rs2297480	.
FKBP5	rs1360780	.
	rs3800373	.
GGCX	rs699664	8016G>A
GGH	rs11545078	452C>T
	rs3780126	c.109+1307G>C
	rs11545077	Ala31Thr
GNB3	rs5443	Ser275Ser
GRIK2	rs2518224	.
GRIK4	rs1954787	.
GSK3B	rs334558	-50T>C
	rs13321783	IVS7+9227A>G
	rs2319398	IVS7+11660G>T
	rs6808874	IVS11+4251T>A
GSTM3	rs1799735	Intron6, 3 bp deletion
GSTP1	rs1138272	C341T, A114V
	rs1695	*B, Ile105Val
HLA-E	rs1059510	Asn98Asn
HMGCR	rs12654264	.
	rs3846662	.
HSPA1L	rs2227956	.
	rs2075800	E602K
HTR1A	rs6295	.
	rs10042486	.
	rs1364043	.
HTR2A	rs9316233	.
	rs7997012	Intron5, 2 variant
	rs6311	-1438G>A
	rs6314	C1354T
	rs6313	102C>T
HTR2C	rs1414334	.
	rs518147	-697G/C
	rs3813928	c.-995G>A
	rs6318	Cys23Ser
	rs3813929	-759C>T
HTR3B	rs2276307	.
HTR7	rs1935349	.
IL1B	rs16944	-511C/T
IL28B	rs8099917	.
	rs12980275	.
	rs8105790	.
	rs11881222	.
	rs7248668	.
ITGB3	rs5918	Leu33Pro
ITPA	rs1127354	P32T
KCNH2	rs3815459	.
	rs3807375	.
	rs12720441	R784W
KCNJ11	rs5219	Lys23Glu, E23K
KNG1	rs4686799	.
	rs5030062	.
	rs698078	.
LDLR	rs688	16730C>T
LEMD2	rs2395402	.
LRP2	rs2075252	.
LTC4S	rs730012	-444C
METTL21A	rs7569963	.
	rs4675690	.
MICA	rs2848716	.
MLH1	rs1800734	-93
MTHFR	rs1801131	1298A>C
	rs1801133	Ala222Val
NEFM	rs1379357	.
NOS1AP	rs10918594	.
	rs10494366	.
NOS3	rs2070744	-786T>C
NPPA	rs5065	T2238C
NQO1	rs1800566	*2, c.558C>T
NTRK1	rs2768759	.
OPRM1	rs1799971	A118G
P2RY1	rs701265	.
	rs1065776	893C>T
P2RY12	rs2046934	T744C
PTGS1	rs3842787	P17L
PTGS2	rs20417	-765G>C
RGS4	rs951439	.
	rs2661319	.
	rs2842030	.
SCN5A	rs12053903	.
	rs1805124	H558R
	rs7626962	S1103Y
SLC10A1	rs2296651	800C>T
SLC10A2	rs2301159	c.*755C>T
SLC19A1	rs1051266	Arg27His, c.*746C>T
SLC1A1	rs2228622	.
	rs3780413	.
	rs3780412	.
SLC22A1	rs34059508	1393G>A, G465R
	rs12208357	148C>T, R61C
SLC22A16	rs714368	146A>G, His49Arg
SLC22A2	rs316019	*4, A270S
	rs8177517	K432Q
	rs8177507	M165I
	rs8177516	*7, R400C
SLC28A2	rs2413775	16334845T>A
SLC28A3	rs11568388	1099G>A
SLCO1B1	rs56199088	*10, D655G
	rs2306283	*1B, N130D
	rs56101265	*2, F73L
	rs72559745	*3, E156G
	rs56061388	*3, V82A
	rs4149056	*5, c.521T>C
	rs59502379	*9, G488A
	rs4149081	intronic A/G
	rs11045879	intronic C/T
SLCO1B3	rs11045585	.
SLCO2B1	rs12422149	Arg312Gln
ST6GAL1	rs10937275	-
SULT1C4	rs1402467	p.Asp5Glu
TCF7L2	rs12255372	.
TNF	rs1800629	-308G>A
TP53	rs1042522	Arg72Pro
UGT1A7	rs7586110	-57T>G
UGT1A8	rs1042597	*2, c.518C>G, Ala173Gly
UGT2B10	rs7657958	Asp67Tyr tagging
UGT2B15	rs1902023	*2, Y85D
UGT2B17	rs6552182	*2, CNV
ULK3	rs2290573	.
VDR	rs1544410	BsmI

또한, ADT 스코어링에서 대용량분석법 적용이 어려운 하기 표 5에 나타낸 14개의 SNP는 SNaPshot(single base extension) 분석을 위한 프로브 세트를 제작하였다.

SNaPshot 방법을 적용한 유전형 리스트

유전자	SNP ID	관용명
CYP2D	rs1065852	*10, *36, *49, 100C>T
	rs16947	*2, 2850C>T
	rs1135822	*49, 1611T>A
	rs35742686	*3, 2549delA
	rs3892097	*4, 1846G>A
	rs5030655	*6, 1707delT
	rs79738337	*60, 2303C>T
	rs1058164	, *4, *8, *10, 1661G>C
CYP2A6	rs56256500	*23, R203C, 607C>T
	rs1809810	*18, 5668A>T
CYP2C19	rs3758580	*2, 80160C>T
DPYD	rs72981743	-243G/A
NR1I2	rs1464603	g.252A>G
ABCB1	rs2032582	.

<1-3> 선발된 SNP 의 지노타이핑 ( genotyping ) 분석

378개의 SNP는 상기 제작된 프로브 세트를 이용하여 Glass microbead assay 방법으로 지노타이핑을 수행하였다. 상기 지노타이핑 분석은 다음과 같이 수행하였다.

상기 Glass microbead assay는 길이 240 micron, 지름 28 micron의 실린더 형태의 유리 마이크로비드(glass microbead)인 베라코드 비드(Veracode bead)를 이용하여 378개 SNP 마커의 유전자형 정보를 확인한 후, 고처리 이중 칼라 레이저 분석기인 BeadXpress 리더기를 통해 상기 마이크로 비드의 코드 및 형광 신호를 스캐닝한 다음, 베라코드 비드에 기록된 코드와 시료의 ID를 비교함으로써 자동으로 유전자형을 결정하는 것이다.

구체적으로, 프로브 판넬을 이용하여 스트렙타비딘(streptavidin)과 바이오틴(biotin)을 넣어 DNA를 활성화시키고 활성화된 DNA에 대립유전자 특이적 올리고(allele specific oligo), 유전자좌 특이적 올리고(locus specific oligo), 유니보셜 PCR 프라이머(universal PCR primer oligo pool)를 넣어 혼성화(hybridization)시켰다. 그런 다음, 각 SNP에 특이적으로 결합된 올리고 및 프라이머를 신장(extension), 연결(ligation) 과정을 거쳐 PCR 반응을 하고 각 DNA, SNP 별로 특이적으로 생성된 형광 프로브를 베라코드(veracode)에 붙인 후, BeadXpress를 이용하여 각 시료별로 형광이미지를 구현하였다. 각 SNP의 유전자형은 자동으로 결정되며, 이러한 유전자형 결과를 이용하여 약물대사관련 유전자형 분포도를 작성하였다.

그런 다음, 유전자형 데이타를 분석하기 위해, 각 SNP의 클러스터 이미지(cluster image)를 검토하여 유전자형 클러스터링(genotype clustering)이 정확히 구성되었는지 확인하고 수정한 다음, 게놈스투디오 소프트웨어(GenomeStudio software)를 이용하여 SNP 빈도, HWE, 염색체, 위치에 대한 정보를 분석하였다.

또한, 14개의 SNP는 상기 제작된 프로브 세트를 이용하여 SNaPshot(single base extension) 분석법으로 지노타이핑을 수행하였다.

구체적으로, SNaPshot 분석법은, 우선 게놈 DNA를 프라이머를 이용하여 PCR을 수행하여 증폭시킨 후, dNTP 및 프라이머를 제거한 다음, 정제된 주형을 획득하였다. 그런 다음, 열 사이클링(thermal cycling)을 통해 신장시킨 후, 통합되지 않은 ddNTP들을 제거하였다. 그런 다음, DNA 분석기를 이용하여 전기영동한 후, GeneScan 및 Genotyper 소프트웨어로 데이타를 분석하였다.

CYP2D6 유전자의 SNaPshot 프라이머 및 프로브 정보

구분	프라이머 & 프로브 서열		길이 (크기)
PCR	CYP2D6_P3_F	GTTATCCCAGAAGGCTTTGCAGGCTTCA (서열번호 1)	(5,101)
	CYP2D6_P3_R	GCCGACTGAGCCCTGGGAGGTAGGTA (서열번호 2)
SNaPshot	rs1065852	AACGCTGGGCTGCACGCTAC (서열번호 3)	0
	rs16947	tCAGAGAACAGGTACCACCACTATGC (서열번호 4)	6
	rs1135822	TTTTTTTTTTTCGGGCCCATAGCGCGCCAGGA (서열번호 5)	2
	rs35742686	(T)10CCAGCTGGATGAGCTGCTAACTGAGCAC (서열번호 6)	8
	rs3892097	(T)20CCTTACCCGCATCTCCCACCCCCA (서열번호 7)	4
	rs5030655	(T)24GCCTGGGCAAGAAGTCGCTGGAGCAG (서열번호 8)	0
	rs79738337	(T)31GGCAAGGAGAGAGGGTGGAGGCTGG (서열번호 9)	6
	rs1058164	(T)41CGAGCAGAGGCGCTTCTCCGT (서열번호 10)	2

DPYD(-243G/A), CYP2A6(R203C, 5668A>T), NR1I2(g.252A>G), CYP2C19(80160C>T), ABCB1(rs2032582) 유전자의 SNaPshot 프라이머 및 프로브 정보

유전자	SNP ID	관용명	명칭	프라이머 / 프로브 서열	길이
DPYD	rs72981743	-243G/A	PCR Primer (F)	CGAAAACAGGCAGACTAGGG	200
			PCR Primer (R)	AGAGCGGGTGCTCTACTCC
			SNaPshot Probe	TCTGCTTGCAGGCTGGGGCGC	21
CYP2A6	rs56256500	*23, R203C, 607C>T	PCR Primer (F)	AGTTGGCAGGTTGTGGTAGG	175
			PCR Primer (R)	CTCCAATGTCATCAGCTCCA
			SNaPshot Probe	GAACTGGAAGATTCCTAGCATCATGC	26
NR1I2	rs1464603	g.252A>G	PCR Primer (F)	GACCAGCCCACACTCTGAAC	191
			PCR Primer (R)	CAAATCTGCCGTGTATGTGG
			SNaPshot Probe	CTGGGGGACAGGTCAAGCTGAGGCCCTGAGA	31
CYP2A6	rs1809810	*18, 5668A>T	PCR Primer (F)	TCCAGCCCCTGTGTACTTTC	180
			PCR Primer (R)	AAACTGCCCCTTCTCATTCA
			SNaPshot Probe	t(7)CAACTTCCTCCTCCCTACCAGGGCACCGAAGTGT	38
ABCB1	rs2032582	.	PCR Primer (F)	TTGAAATGAAAATGTTGTCTGGA	198
			PCR Primer (R)	AAAAGATTGCTTTGAGGAATGG
			SNaPshot Probe	t(13)CAAGCACTGAAAGATAAGAAAGAACTAGAAGGT	38
CYP2C19	rs375880	*2, 8160C>T	PCR Primer (F)	TTCATGTACCCCTGAATTGCT	166
			PCR Primer (R)	CATCTGTGTAGGGCATGTGG
			SNaPshot Probe	t(24)GCATGCAGGGGCTCCGGTTTCTGCCAAC	33

총 141개 유전자의 392개 유전자형을 성공적으로 지노타이핑하였다. Glass microbead assay의 유전자형 콜레이트(call rate)는 99.99%(58,739 유전자형/ 378 SNPs x 155 샘플)로 매우 높은 수준의 지노타이핑 성공률을 보였다. 또한, SNaPshot 분석법의 유전자형 콜레이트(call rate)는 100%를 보였다. 총 392개의 SNP의 유전자형 클러스터 및 SNaPshot 이미지를 각각 확인하여 유전자형이 정확히 분리됨을 확인한 후, SNP별 유전자형의 통계분석을 수행하였다.

CYP2D6 유전자의 약물유전형 분석

한국인 155명에서 CYP2D6 유전자의 14개의 SNP를 지노타이핑하여 *2A, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10A, *14A, *34, *39, *41, *49, *60의 총 15종의 약물유전형을 검사하였다. CYP2D6는 다양한 약물(atomoxetine, clomipramine, codeine, desipramine, fluoxetine, imipramine, metoprolol, nortriptyline, tamoxifen, venlafaxine)의 대사와 관련성이 있는 것으로 알려져 있다.

CYP2D6의 약물유전형 및 SNP 리스트

약물유전형	관용명	rs #	약물 반응 예측
*2A	2850C>T	rs16947	Normal
	4180G>C	rs1135840
*3	2549delA	rs35742686	Poor metabolizer(PM)
*4	1846G>A	rs3892097	Poor metabolizer(PM)
*5	CYP2D6 deleted	.	Poor metabolizer(PM)
*6	1707delT	rs5030655	Poor metabolizer(PM)
*7	2935A>C	rs5030867	Poor metabolizer(PM)
*8	1758G>T	rs5030865	Poor metabolizer(PM)
*9	2615_2617delAAG	rs5030656	Poor metabolizer(PM)
*10A	100C>T	rs1065852	Poor metabolizer(PM)
	4180G>C	rs1135840
*14A	1758G>T	rs5030865	Poor metabolizer(PM)
	100C>T	rs1065852
	1611T>A	rs1135822
	4180G>C	rs1135840
*34	2850C>T	rs16947	-
*39	1661G>C	rs1058164	Normal
	4180G>C	rs1135840
*41	2988G>A	rs28371525	Poor metabolizer(PM)
*49	100C>T	rs1065852	Poor metabolizer(PM)
	1611T>A	rs1135822
	4180G>C	rs1135840
*60	2303C>T	rs79738337	-
	1887insTA	CYP2D6_2

CYP2D6의 SNP 지노타이핑 결과

SNP	관용명	Risk allele	Major > Minor	유전자형 (# 샘플)			총(n)	MAF	HWE
rs1065852	*10, *36, *49, 100C>T	*10 [T]	C>T	CC (53)	CT (60)	TT (42)	155	0.465	0.006
rs16947	*2, 2850C>T	*2 [T]	C>T	CC (124)	CT (27)	TT (4)	155	0.113	0.105
rs1135822	*49, 1611T>A	*49 [A]	T>A	TT (153)	TA (2)	AA (0)	155	0.006	0.936
rs35742686	*3, 2549delA	*3 [del]	ins>del	ins (155)	insdel (0)	del (0)	155	0.000	1.000
rs3892097	*4, 1846G>A	*4 [A]	G>A	GG (154)	GA (1)	AA (0)	155	0.003	0.968
rs5030655	*6, 1707delT	*6 [del]	ins>del	ins (155)	insdel (0)	del (0)	155	0.000	1.000
rs79738337	*60, 2303C>T	*60 [T]	C>T	CC (149)	CT (6)	TT (0)	155	0.019	0.806
rs1058164	*2, *4, *8, *10, 1661G>C	*2, *4, *8, *10 [C]	C>G	CC (69)	CG (52)	GG (34)	155	0.387	0.000
rs1135840	*2A, 4180G>C	*2A [G]	C>G	CC (76)	CG (53)	GG (26)	155	0.339	0.003
rs28371525	*41, 2988G>A	*41 [A]	G>A	GG (155)	GA (0)	AA (0)	155	0.000	1.000
CYP2D6_2	*60, 1887insTA	*60 [ins]	del>ins	del (155)	delins (0)	ins (0)	155	0.000	1.000
rs5030867	*7, 2935A>C	*7 [C]	A>C	AA (155)	AC (0)	CC (0)	155	0.000	1.000
rs5030865	*8, 1758G>T	*8 [T]	C>T	CC (151)	CT (4)	TT (0)	155	0.013	0.871
rs5030656	*9, 2615_2617delAAG	*9 [del]	ins>del	ins (155)	insdel (0)	del (0)	155	0.000	1.000

CYP2D6 유전자의 약물유전형 검사 결과, *1/*1, *1/*34, *1/*39, *2A/*34/*39, *34/*34, *39/*39와 같은 광범위한 대사군(extensive metabolizer)은 56명(36.1%)이 발견되었고, 중간 대사군(Intermediate metabolizer)은 *1/*10A, *4/*10A, *8/*34, *8*34/*34, *10A/*34, *10A/*34/*49, *10A/*39, *8/*10A/*34, *10A/*10A 등으로 99명(63.9%)에서 발견되었으며, *3, *5, *6, *7, *9, *14A, *41, *49와 같은 약한 대사군(poor metabolizer)은 한국인 155명에서 발견되지 않았다(표 9).

CYP2D6의 약물유전형 빈도

CYP2D6 대립유전자	샘플	비율	약물 반응 예측
*1/*1	12	7.7%	Extensive Metabolizer(EM)
*1/*34	8	5.2%	Extensive Metabolizer(EM)
*1/*39	13	8.4%	Extensive Metabolizer(EM)
*1/*10A	41	26.5%	Intermediate Metabolizer(IM)
*2A/*34/*39	1	0.6%	Extensive Metabolizer(EM)
*4/*10A	1	0.6%	Intermediate Metabolizer(IM)
*8/*34	1	0.6%	Intermediate Metabolizer(IM)
*8*34/*34	1	0.6%	Intermediate Metabolizer(IM)
*10A/*34	14	9.0%	Intermediate Metabolizer(IM)
*10A/*34/*49	1	0.6%	Intermediate Metabolizer(IM)
*10A/*39	2	1.3%	Intermediate Metabolizer(IM)
*8/*10A/*34	2	1.3%	Intermediate Metabolizer(IM)
*10A/*10A	36	23.2%	Intermediate Metabolizer(IM)
*34/*34	3	1.9%	Extensive Metabolizer(EM)
*39/*39	19	12.3%	Extensive Metabolizer(EM)
*3, *5, *6, *7, *9, *14A, *41, *49	0	0.0%	Poor Metabolizer(PM)
*60	0	0.0%	-

CYP2C9 및 VKORC1 유전자의 약물유전형 분석

한국인 155명에서 CYP2C9의 13개의 SNP 및 VKORC1의 6개의 SNP를 지노타이핑하였다. CYP2C9 및 VKORC1는 와파린(warfarin)(혈액응고제)의 투약량과 관련성이 있는 것으로 알려져 있다.

CYP2C9의 *2, *3 유전형과 VKORC1의 rs8050894 유전다형을 분석한 결과, VKORC1-CYP2C9 유전형이 CC:*1/*1인 사람이 1명(0.7%), CG:*1/*1이 26명(16.8%), GG:*1/*1이 118명(76.1%), CG:*1/*3가 1명(0.6%), GG:*1/*3가 9명(5.8%)으로 분석되었다. CC 또는 CG:*1/*1 유전형은 5 ~ 7 mg/day의 와파린(warfarin) 투약량(dose)이 권장되고, GG:*1/*1, CG:*1/*3인 사람은 3 ~ 4 mg/day, GG:*1/*3인 사람은 0.5 ~ 2 mg/day의 와파린 투약량이 적절한 것으로 분석되었다(표 11).

CYP2C9, VKORC1의 약물유전형 빈도 및 유전형에 따른 와파린 투약량 평가

CYP2C9*1/*1

CYP2C9*1/*2

CYP2C9*1/*3

CYP2C9*2/*2

CYP2C9*2/*3

CYP2C9*3/*3

VKORC1 (rs8050894)

Freq.

Dose

Freq.

Dose

Freq.

Dose

Freq.

Dose

Freq.

Dose

Freq.

Dose

CC

1 (0.6%)

5~7

0

5~7

0

3~4

0

3~4

0

3~4

0

0.5~2

CG

26 (16.8%)

5~7

0

3~4

1 (0.6%)

3~4

0

3~4

0

0.5~2

0

0.5~2

GG

118 (76.1%)

3~4

0

3~4

9 (5.8%)

0.5~2

0

0.5~2

0

0.5~2

0

0.5~2

CYP2C9, VKORC1의 SNP 지노타이핑 결과

유전자	SNP ID	관용명	Major > Minor	Major	Hetero	Minor	MAF	HWE
VKORC1	rs9934438	C6484T, 1173C>T	A>G	126	22	2	0.090	0.368
	rs8050894	*2, 1542G>C, 6853G>C	G>C	126	23	1	0.093	0.964
	rs2359612	*2, 2255C>T, 7566C>T	A>G	126	23	1	0.090	0.964
	rs7200749	3F, 3462C>T, 8773C>T	G>A	150	0	0	0.000	1.000
	rs7294	3730G>A	G>A	127	22	1	0.090	0.965
	rs17708472	*4, 6009C>T, 698C>T	G>A	149	1	0	0.000	0.967
CYP2C9	rs28371685	*11, R335W	C>T	150	0	0	0.000	1.000
	rs9332239	*12, 50338C>T	C>T	150	0	0	0.000	1.000
	rs72558187	*13, 3276T>C	T>C	150	0	0	0.007	1.000
	rs72558190	*15, 9100C>A	C>A	150	0	0	0.000	1.000
	rs72558193	*18, 47391A>C	A>C	150	0	0	0.000	1.000
	rs1799853	*2, Arg144Cys	C>T	150	0	0	0.000	1.000
	rs72558188	*25, 353_362delAGAAATGGAA	ins>del	150	0	0	0.000	1.000
	rs1057910	*3, 42614A>C	A>C	137	13	0	0.032	0.579
	rs9332131	*6, 818delA	ins>del (A>G)	150	0	0	0.000	1.000
	rs9332092	.	T>C	137	13	0	0.032	0.579
	rs9332096	.	C>T	129	20	1	0.081	0.816
	rs9332098	.	G>A	137	13	0	0.032	0.579
	rs4918758	*1C, C1188T	T>C	45	77	28	0.395	0.624

CYP2C19 유전자의 약물유전형 분석

한국인 155명에서 CYP2C19 유전자의 *2, *3, *4, *5A, *8, *17 SNP를 지노타이핑하였다. CYP2C19는 클로피도그렐(Clopidogrel)의 효과와 관련성이 있는 것으로 알려져 있다.

그 결과, 야생형(wild type)이 67명(43.2%)으로 가장 많이 발견되었고, *1/*2, *1/*3, *2/*3인 사람은 각각 51, 17, 9명 발견되었으며 이 사람들은 클로피도그렐(Clopidogrel)의 효과가 낮은 것으로 예측되었으며, 클로피도그렐 효과가 매우 낮은 것으로 예측되는 유전형 *2/*2은 11명(7.1%) 발견되었다(표 13).

CYP2C19의 약물유전형 빈도 및 유전형에 따른 클로피도그렐 효능

CYP2C19 유전자형 조합	Freq . (%)	약물 효능
CYP2C19*1/*1	67 (43.2%)	전형적인 크로로피도그렐 효능
CYP2C19*1/*2	51 (32.9%)	감소된 크로로피도그렐 효능
CYP2C19*1/*3	17 (11.0%)
CYP2C19*2/*3	9 (5.8%)
CYP2C9*2/*2	11 (7.1%)	매우 감소된 크로로피도그렐 효능

CYP2C19의 SNP 지노타이핑 결과

SNP ID	관용명	Major > Minor	Major	Hetero	Minor	MAF	HWE
rs12248560	*17, -806C>T	C>T	131	18	1	0.026	0.662
rs4244285	*2, G681A	G>A	64	78	8	0.265	0.011
rs4986893	*3, G636A	G>A	128	21	1	0.085	0.891
rs28399504	*4, A1G	A>G	149	1	0	0.000	0.967
rs41291556	*8, 12711T>C, W120R	T>C	150	0	0	0.000	1.000
rs17885098	*2, *4, *99C>T	C>T	139	11	0	0.127	0.641
rs3758580	2, 80160C>T	C>T	87	54	9	0.240	0.872
rs11568732	-888T/G	T>G	113	34	3	0.127	0.814
rs4986894	-97T/C	T>C	64	78	8	0.265	0.011
rs17886522	G417G	A>C	128	21	1	0.085	0.891
rs17878649	IVS1-47G/A	G>A	128	21	1	0.085	0.891
rs4417205	IVS5-51C/G	C>G	64	78	8	0.265	0.011
rs4917623	IVS7-106T/C	C>T	42	78	30	0.420	0.567
rs11188072	*17, -3402C>T	C>T	146	4	0	0.026	0.869
rs56337013	*5A, 1297C>T, R433W	C>T	150	0	0	0.000	1.000

HLA -B*1502 유전자의 약물유전형 분석

한국인 155명에서 HLA-B*1502 유전자의 rs3909184 및 rs2844682 SNP를 지노타이핑하였다. HLA-B*1502는 카르바마제핀(Carbamazepine)(항간질약)의 부작용인 스티븐슨-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome) 및 독성표피용해(Toxic Epidermal Necrolysis)와 관련성이 있는 것으로 알려져 있다.

HLA-B*1502의 약물유전형 빈도 및 유전형에 따른 카르바마제핀의 부작용 위험도

rs2844682	rs3909184	HLA -B*1502 유형	Freq . (%)	결과
CC	CC	없음	94 (60.6%)	낮은 위험
CC	CG	없음	32 (20.6%)	낮은 위험
CC	GG	없음	4 (2.6%)	낮은 위험
CT	CC	없음	38 (24.5%)	낮은 위험
CT	CG	결정 불가능	4 (2.6%)	.
CT	GG	*1502 (1 카피)	0	높은 위험
TT	CC	없음	2 (1.3%)	낮은 위험
TT	CG	*1502 (1 카피)	1 (0.6%)	높은 위험
TT	GG	*1502 (2 카피)	0	높은 위험

TPMT 유전자의 약물유전형 분석

한국인 155명에서 TPMT 유전자의 *2, *3B, *3C, *4, *6 SNP를 지노타이핑하였다. TPMT는 면역억제제인 아자티오프린(Azathioprine), 멀캅토퓨린(Mercaptopurine), 티오구아닌(Thioguanine) 및 플루오르우라실(Fluorouracil)의 부작용과 관련성이 있는 것으로 알려져 있다.

그 결과, *1/*3C, *1/*6 유전형이 9명에서 발견되었으며, 이 사람들은 약물 독성(Drug toxicity)이 예측되었다(표 16).

유전형에 따른 Fluorouracil 부작용 위험도 분석

TPMT 유전자형 조합	Freq . (%)	효소 활성	결과
*1/*1	146 (94.2%)	정상	전형적인 약물 효능
*1/*3B or *1/*3C	7 (4.5%)	감소	증가된 약물 독성
*1/*6	2 (1.3%)

염기서열분석( Sequencing )을 이용한 유전자형 정확도 검증

Glass microbead assay방법을 이용하여 확보한 유전자형 결과를 동일한 샘플에서 직접염기서열분석(direct sequencing) 방법을 통해 재분석함으로써 유전자형의 정확도를 검증하였다.

20개의 SNP[CYP3A4의 rs2740574A>G, CYP2C8의 rs10509681A>G (K329R), CYP2B6의 rs28399499T>C (I328T), UGT2B15의 rs1902023 G>T (D85Y), CYP3A5의 rs10264272C>T 및 rs28383479G>A (A337T), DPYD의 rs1801159A>G (I543V) 및 rs1801159A (I543V), NAT2의 rs1799931G>A (G286E), TMPT의 rs1800460G>A (A154T) 및 rs1142345T>C(Y240C), 및 UGT1A1의 rs4148323G>A (R71G) 포함]를 직접염기서열분석을 수행하고 Glass microbead assay 분석 결과와 비교하였다.

그 결과, 총 3100개 유전자형(20 SNPs x 155 샘플) 모두 일치하여 정확도 100%를 보였다.

Claims (8)

1. 피험자로부터 분리된 게놈 DNA를 분석하여 상기 피험자의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형을 분석하는 단계;
   상기 피험자의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형을 약물유전형 리스트와 비교 분석하는 단계; 및
   상기 비교 분석을 통해 피험자의 생물학적 활성 능력을 구분하여, 피험자의 약물유전형과 관련된 약물 반응을 미리 예측하는 단계를 포함하는, 약물유전형을 이용한 약물 반응을 예측하는 방법.
   
2. 제 1항에 있어서,
   상기 피험자의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형을 약물유전형 리스트와 비교 분석하는 단계는,
   하기 [표 17]에 기재된 약물유전형 리스트 중 어느 하나 이상의 약물유전형과 피험자의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형을 비교 분석하는 것을 특징으로 하는, 약물유전형을 이용한 약물 반응을 예측하는 방법.
   [표 17]
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
   
3. 제 1항에 있어서,
   상기 피험자의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형의 분석은,
   상기 약물유전형 중 일부는 Glass microbead assay 방법을 이용하고, 다른 일부는 SNaPshot 방법을 이용하여 분석하는 것을 특징으로 하는, 약물유전형을 이용한 약물반응을 예측하는 방법.
   
4. 제 3항에 있어서,
   상기 피험자의 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형의 분석은,
   상기 Glass microbead assay 방법을 이용하여 378개 약물유전형을 분석하고, SNaPshot 방법을 이용하여 14개 약물유전형을 분석하여, 141개의 유전자, 392개의 유전형을 분석하는 것을 특징으로 하는, 약물유전형을 이용한 약물반응을 예측하는 방법.
   
5. 제 1항에 있어서,
   상기 약물의 효과, 이상반응 예측, 약동학적 반응 관련 유전자 및 유전형을 분석하는 단계는,
   Glass microbead assay 방법과 SNaPshot 방법을 조합하여 분석하는 것을 특징으로 하는, 약물유전형을 이용한 약물 반응을 예측하는 방법.
   
6. 제 5항에 있어서,
   상기 Glass microbead assay 방법을 이용하여 분석 가능한 SNP 조합은 하기 [표 18]과 같이 구성되는 것을 특징으로 하는, 약물유전형을 이용한 약물 반응을 예측하는 방법.
   [표 18]
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
   
7. 제 5항에 있어서,
   상기 SNaPshot 방법을 이용하여 분석 가능한 SNP 조합은 하기 [표 19]와 같이 구성되는 것을 특징으로 하는, 약물유전형을 이용한 약물 반응을 예측하는 방법.
   [표 19]
   

   

   
   
8. 제 1항의 약물유전형을 이용한 약물반응을 예측하는 방법을 이용하여 하기 [표 20]과 같이 약물에 대하여 적용하는 것을 특징으로 하는, 약물유전형을 이용한 약물반응을 예측하는 방법.
   [표 20]