KR20150036376A - 신규 락토바실루스 크리스파투스 균주 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IP174178로서 확인되고 번호 I-4646 하에 CNCM에 기탁된, 단리된 락토바실루스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주, 또는 IP174178과 특성이 동일한 단리된 균주에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 균주를 포함하는 제약 조성물 또는 기능식품(nutraceutical) 조성물, 및 생식기 감염의 치료 또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 건강한 조직의 샘플로부터 단리된 락토바실루스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 신규한 특정 균주, 및 특성이 동일한 임의의 균주, 뿐만 아니라 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
건강한 여성에서, 비뇨생식기 균총은 거의 50가지의 상이한 종의 미생물을 포함한다. 이러한 미생물들 중에서, 집단의 95％는 "되데르라인 바실루스(Doederlein's bacillus)"를 포함하는 다양한 락토바실루스 균주로 구성된다. 이러한 락토바실루스들은 과산화수소, 락트산 및 박테리오신의 생산, 병원체의 부착 및 확산 방지를 포함하는 다양한 메카니즘에 의해 병원체에 대해 보호하는 것을 돕는다. 특히, 이러한 락토바실루스들은 질 점막에 존재하는 글리코겐으로부터 락트산을 생산함으로써 산성 pH를 유지시킨다. 따라서, 질 균총의 수많은 병원체, 예컨대 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 프레보텔라 비비아(Prevotella bivia), 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae), 미코플라스마(mycoplasma), 모빌룬쿠스(Mobiluncus), 그리고 특히 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 성장이 억제된다.
따라서, 정상적인 질 균총은 점막 표면 상에 보호성 바이오필름(biofilm)을 형성하는 락토바실루스로 주로 구성된다. 질에서 가장 빈번하게 관찰되는 락토바실루스는 명백하게 락토바실루스 크리스파투스, 락토바실루스 젠세니이(Lactobacillus jensenii), 락토바실루스 바기날리스(Lactobacillus vaginalis), 락토바실루스 이네르스(Lactobacillus iners) 및 락토바실루스 가세리(Lactobacillus gasseri)이다.
여성의 70-75％가 출산 연령 동안 1회 이상 외음질 칸디다증에 걸리고, 약 40-50％는 2차 에피소드가 있을 것이다. 재발성 외음질 칸디다증 (균류학 검사에 의해 확인된 2회를 포함하여 년간 4회 이상의 에피소드로서 정의됨)의 발생은 5-8％로 추정되었다. 이러한 양성 질병은 환자의 삶의 질에 매우 부정적인 영향을 미치고, 상당한 건강관리 비용을 생성시킨다. 이같은 병리상태는 이러한 감염의 다인성 발병기전으로 인해 치료하기가 어렵다.
경구 또는 질 항진균제를 사용하는 전통적인 유지 요법은 6개월 이상이어야 하지만, 재발율이 여전히 높아서 치료 중단 후 2개월 내에 60-70％의 여성에서 재발이 있다. 또한, 항진균제에 빈번한 부작용이 있고, 이의 장기 사용은 박테리아성 질증의 발생을 촉진할 수 있다.
박테리아성 질증은 정상적인 질 균총의 정성적 및 정량적 불균형에 기인하고, 이는 락토바실루스의 실질적으로 완전한 소멸, 혐기성 균총의 이득, 그리고 또한 박테리아성 질증에서 수반되는 가르드네렐라 바기날리스 및 아토포비움 바기나에(Atopobium vaginae)와 같은 박테리아의 출현에 이를 수 있다.
박테리아성 질증은 빈도율이 10 내지 15인, 가장 빈번한 질 감염 중 하나이다. 여성에서의 이러한 양성 병리상태는 임신 동안 심각할 수 있는데, 조산, 낮은 출생 체중 및 자연 유산을 야기할 수 있기 때문이다.
박테리아성 질증 및 질 미생물총의 기타 불균형은 통상적으로 항생제 요법에 의해 치료된다. 이러한 치료는 항생제 치료의 전형적인 단점을 지니고, 점점 덜 효과적인 것으로 증명되고 있다. 또한, 이는 병원체성 균총을 제거하는 것을 목표로 하지만 정상적인 유익한 균총 또한 파괴한다.
기술 현황
유익한 락토바실루스의 경구 또는 질 투여는 질 건강을 촉진하고 생식기 감염을 치료하는 것으로 기술되었다. 특히, 특허 출원 WO 84/04675, WO 2000/035465, US 2002/0044926 및 WO 2006/045475는 질 건강을 촉진하고 외음질 칸디다증의 재발을 예방하기 위한 락트산 박테리아의 경구 또는 질 투여를 기술한다.
바람직한 락토바실루스는 락토바실루스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) 및 되데르라인 바실루스 (락토바실루스 아시도필루스 바기날리스(Lactobacillus acidophilus vaginalis))이다. 특허 US 6,093,394, US 6,468,526 및 US 7,807,440 뿐만 아니라 특허 출원 US 2010/0151026은 특정 락토바실루스 크리스파투스 균주의 투여를 기술한다.
이러한 균주들 중에서, 하기의 락토바실루스 크리스파투스 균주들이 언급될 수 있다:
- 특허 출원 EP 1 824 500에 기술된 바와 같은, 기탁 번호 DSM 16735, 16736, 16738, 16739, 16740, 16741, 16742 및 16743 하에 DSMZ (독일)에 기탁된 락토바실루스 크리스파투스 균주; 이러한 균주들은 질 점막에 콜로니를 형성할 수 있고, 따라서 질 건강을 촉진할 수 있다; 또한 이들은 상피 세포에 대한 부착 성질이 양호하다;
- 특허 출원 EP 1 812 023에 기술된 바와 같은, 기탁 번호 I-3483, I-3484 및 I-3486 하에 CNCM (프랑스)에 기탁된 락토바실루스 크리스파투스 균주; 이러한 균주들은 상피 세포에 부착하는 능력에 대해 선별되었다; 이들은 위 환경의 산성 pH에 대한 양호한 저항성 뿐만 아니라 입증된 항-병원체성 효과를 나타낸다;
- 특허 EP 1 427 808 B1에 기술된 바와 같은, 기탁 번호 P-20558 하에 BCCM/LMG (벨기에)에 기탁된 락토바실루스 크리스파투스 균주; 이러한 균주는 다른 락트산 균주와 조합되어 사용되고, 탐폰의 보조로 투여되며, 이러한 균주는 월경 동안을 포함하여 질강에 콜로니를 형성할 수 있는 능력이 있다;
- 특허 EP 1 011 721 B1에 기술된 바와 같은, 기탁 번호 202225 하에 ATCC (미국)에 기탁된 락토바실루스 크리스파투스 균주; 이러한 균주는 상피 세포에 대한 양호한 부착, 긴 생존율 (특히, 이러한 문헌에 기술된 보존 매트릭스의 존재하의 긴 생존율) 뿐만 아니라 양호한 락트산 및 H2O2 생산을 나타낸다;
- 특허 출원 EP 949 330에 기술된 바와 같은 락토바실루스 크리스파투스의 P-17631 균주는 글리코겐을 발효시킬 수 있고, 칸디다의 성장을 억제할 수 있다.
건강한 여성으로부터의 질 샘플로부터 단리된 이들 프로바이오틱(probiotic) 균주들의 대부분은 산성 pH 환경에서 생존할 수 없거나 또는 장기간의 담즙 접촉에서 생존할 수 없다.
질 pH는 여성의 일생 동안 유의하게 변하는 파라미터이다: 생리학적 pH는 사춘기 이전의 소녀에서는 7이고, 사춘기 여성에서는 3.8로 하락하며, 호르몬 대체 요법이 없는 갱년기 동안에는 5.5를 초과한다. 이러한 변동은 에스트로겐의 존재 및 락토바실루스에 의한 콜로니형성과 같은 다중 요인에 관련된다.
따라서, 외인성으로 투여된 프로바이오틱 균주가 질강의 산성인 생리학적 pH를 견딜 수 있는 것이 중요하고, 경구 투여 동안 위강의 pH를 견딜 수 있는 것이 또한 중요하다.
게다가, 다수의 이들 균주들은 글리코겐을 발효 탄소원으로서 사용할 수 없다 (문헌 [Martin R. et al., 2008]). 그러나, 질 점막에는 통상적으로 글루코스가 없기 때문에 이러한 성질이 유리하고, 프로바이오틱 균주에 의한 락트산 생산은 발효가능한 탄소원이 존재할 때에만 유지될 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 IP174178로서 확인되고, 2012년 6월 22일에 등록 번호 CNCM I-4646 하에 CNCM에 기탁된, 신규한 단리된 락토바실루스 크리스파투스 균주, 및 특성이 동일한 임의의 엘. 크리스파투스(L. crispatus) 균주에 관한 것이다.
하기의 본 발명의 설명에서, 락토바실루스 크리스파투스 IP174178에 대한 임의의 언급은 이러한 균주 뿐만 아니라 특성이 동일한 임의의 엘. 크리스파투스 균주를 지칭할 것이다.
이러한 신규 균주 IP174178은 하기의 구조적인 특성이 있다:
- 이는 호기성-혐기성 조건 하에 성장한다;
- 이의 rep-PCR 프로파일이 도 1에서 제시된다;
- 이의 16S 리보솜 DNA의 서열이 서열 1에서 제시된다.
이의 주요 기능적 특성은 하기와 같다:
- 높은 H2O2 및 락트산 생산율 (7 g/ℓ 초과);
- 유일한 탄소질 기질로서의 글리코겐 상에서 성장하는 능력;
- 담즙에 대한 저항성;
- 산성 pH (특히 2.5 내지 4의 pH)에 대한 저항성;
- 비뇨생식기 영역의 병원체의 발달을 억제하는 능력.
특히, 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주는 산성 pH에 대한 저항성이 있다.
더욱 특히, 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주는 담즙 및 산성 pH에 대한 저항성이 있다.
더욱 특히, 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주는 담즙 및 산성 pH에 대한 저항성이 있고, 글리코겐을 대사할 수 있다.
또한 본 발명은 109 CFU 이상의 이러한 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주를 단독으로 또는 다른 프로바이오틱 균주 또는 다른 활성 성분과 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 재발성 또는 비-재발성 생식기 및 비뇨생식기 감염의 예방 및 치료를 위한 이러한 IP174178 균주의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 IP174178로서 확인되고 등록 번호 I-4646 하에 CNCM에 기탁된, 신규한 단리된 락토바실루스 크리스파투스 균주, 및 이러한 단리된 균주와 특성이 동일한 임의의 단리된 엘. 크리스파투스 균주에 관한 것이다.
"락토바실루스"라는 용어는 그람(Gram)-양성 박테리아이고, 부동성이며, 형상 및 크기가 다양하고, 통성 혐기성균인 모든 락토바실루스 박테리아를 지칭한다. 대부분의 락토바실루스는 락토스 및 기타 단순당을 락트산으로 전환시킨다. 이들은 질 및 위장관에서 발견되고, 장 및 질 균총의 중요한 성분을 구성한다.
락토바실루스 크리스파투스는 유럽, 미국 및 일본에서 질 균총의 우세한 종 중 하나이다 (문헌 [Antonio, MAD et al., 1999]).
단리된 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주는 하기의 기능적 특성이 있다:
- 높은 H2O2 및 락트산 생산 (7 g/ℓ 초과);
- 질 점막이 분비하는 내인성 기질인 글리코겐 상에서 성장하는 능력;
- 산성 pH 및 담즙에 대한 저항성;
- 병원체의 발달을 억제하는 능력;
- 질 상피 세포에 대한 부착.
글리코겐 상에서 성장하는 이러한 능력은 비교적 드물고, 종종 글루코스가 없고 유일한 탄소원이 글리코겐인 생식관에서 발달하도록 의도되는 균주에 특히 유리하다. 따라서 이러한 균주에 의한 락트산 생산이 글루코스의 부재하에서도 유지된다 (표 5 참조).
산성 pH를 견디는 능력은 고도로 유리한 특성인데, 이는 본 발명에 따른 균주를, 한편으로는 경구 투여하는 경우에 위 pH에 대해 저항하게 하고, 다른 한편으로는 비정상적으로 산성인 분비물의 경우에도 여성의 생식관에서 번식하게 하기 때문이다.
담즙에 대해 저항하는 능력은 이러한 균주의 질 투여만이 아니라 경구 투여를 구상하는 것을 가능하게 한다.
또한 본 발명은 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물에서, 조성물 1 g 당 박테리아수는 바람직하게는 108개 초과이고, 특히 108 내지 1010 개이다. 본 발명의 전형적인 측면에 따르면, 조성물은 109 CFU 이상의 락토바실루스 크리스파투스 균주를 포함한다. "CFU"라는 용어는 "콜로니 형성 단위"를 지칭하고, 콜로니를 형성할 수 있는 박테리아를 정량하기 위해 통상의 기술자에게 일반적으로 인정되는 측정 단위이다.
바람직하게는, 이러한 락토바실루스 크리스파투스 균주는 동결건조된다. 이러한 균주가 조성물의 유일한 동결건조 성분일 수 있지만, 바람직하게는 동결건조 단계 전 또는 후에 첨가되는 추가적인 성분들을 포함하는 배지에서 균주가 동결건조된다.
본 발명의 또 다른 전형적인 측면에 따르면, 제약 조성물은 통상의 기술자에게 주지된 보존 매트릭스 및/또는 부형제, 및 임의로 보완적인 작용을 하는 다른 활성 성분을 추가로 포함한다.
본 발명의 전형적인 측면에 따르면, 조성물은 분말 형태이고, 이는 캡슐에 놓일 수 있거나 또는 임의의 적합한 유형의 담체 예컨대 크림 또는 기능식품(nutraceutical) 조성물 내로 통합될 수 있다.
특히, 이러한 조성물은 하기의 활성 성분을 포함할 수 있다: 호르몬 및/또는 항염증제 및/또는 살박테리아제 및/또는 항진균제. 통상의 기술자는 어떤 활성 성분이 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주와 유리하게 커플링될 수 있는지를 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 조성물은 바람직하게는 108 내지 1010 CFU의 락토바실루스 크리스파투스 IP174178을 포함하는 분말 1 g 당 100 ㎎ 이상의 농도로 티오황산나트륨을 포함한다. 하기의 실시예들은 동결건조 전에 113 g/ℓ의 티오황산나트륨을 포함하고, 최종적으로는 분말 1 g 당 230 ㎎의 티오황산나트륨을 포함하는 "제제 A"로 칭해지는 조성물을 예시한다. 티오황산나트륨의 존재는 IP174178 균주의 항-병원체성 효과를 강화하는 것을 가능하게 한다 (표 6C 참조).
본 발명에 따른 조성물은 다른 락토바실루스 균주를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 제약 조성물은 질 투여 또는 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 특히, 경구 투여되도록 의도되는 박테리아는 담즙에 대한 그의 저항성, 산성 pH에 대한 그의 저항성, 및 담즙의 존재하에 성장하는 그의 능력에 대해 테스트되었다. 본 발명의 IP174178 균주는 이러한 특성들이 있어서, 경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물에 대해, 적합한 제제는 특히 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액 및 경구 현탁액이다.
질 투여용 제약 조성물에 대해, 적합한 제제는 특히 크림, 캡슐, 및 질 좌약 및 탐폰이다.
본 발명에 따른 조성물은 질증 및 칸디다증과 같은 생식기 및 비뇨생식기 감염의 치료에 사용되도록 특히 의도된다.
"질증"이라는 용어는 질 미생물총의 불균형을 지칭한다. 이는 락토바실루스의 소멸 및 상기 열거된 것들과 같은 병원체성 박테리아의 증가를 특징으로 한다.
"칸디다증"이라는 용어는 칸디다 속의 효모에 의해 야기되는 질 감염을 지칭한다.
이러한 감염들은 병원체, 특히 칸디다 알비칸스, 가르드네렐라 바기날리스, 미코플라스마 또는 모빌룬쿠스 패밀리에 속하는 병원체의 존재에 관련된다.
칸디다 알비칸스는 칸디다 속의 가장 중요하고 잘 알려진 효모 종이다. 이는 주로 소화 및 질 점막의 진균 감염 (칸디다증)을 야기한다.
가르드네렐라 바기날리스는 코코바실루스(coccobacillus) 또는 다형성 막대의 형상을 지니는 박테리아이다. 이는 질증 (비-특이적 질염)의 경우에서 유일한 병원체성 박테리아로서 또는 다른 박테리아와 함께 빈번하게 발견되는 박테리아이다. 이는 인간 세포만 감염시키는 천공성 독소를 생산한다.
"미코플라스마"라는 용어는 세포벽을 표적으로 하는 항생제 패밀리 (페니실린 또는 베타-락탐)에 불감성인 100개를 초과하는 종의 박테리아들의 패밀리이다. 특히, 미코플라스마 게니탈리움(Mycoplasma genitalium)은 생식기 및 비뇨생식기 감염 (요도염, 자궁경부염, 질염, 난관염) 및 불임 문제를 담당한다.
모빌룬쿠스는 박테리아성 질증에서 가르드네렐라 바기날리스와 함께 종종 발견되는 혐기성 그람-양성 박테리아이다.
또한 본 발명은 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주, 또는 특성이 유사한 균주를 포함하는 기능식품 조성물에 관한 것이다. 이같은 기능식품 조성물은 식품 조성물 또는 식품 보충제의 형태로 제공될 것이다.
식품 조성물은 유제품, 지방, 곡물을 함유하는 제품, 과자류 또는 음료와 같은 식품과 혼합된 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주 (바람직하게는 동결건조됨)로 구성될 것이다.
본 발명의 정황에서, 식품 보충제는 특히 젤라틴 또는 식물 물질의 캡슐 또는 연질 캡슐의 형태로 제공될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 조성물 중 하나를 포함하는 의료 장치에 관한 것이고, 이러한 의료 장치는 특히 질 탐폰, 스패출라, 생리대, 생식기용 비누 등이다.
또한 본 발명은 질증 및 칸디다증과 같은 생식기 및 비뇨생식기 감염의 예방 및 치료를 위한 단리된 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 최적의 투여 방식, 투여 일정 및 투여 형태는 환자에게 적합한 제약 치료의 확립에서 일반적으로 고려되는 기준, 예를 들어 환자의 연령 또는 체중, 환자 상태의 중증도, 치료에 대한 내성 및 관찰된 부작용에 따라 결정될 수 있다. 단리된 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주는 국소 (질) 투여 및 경구 투여 양쪽 모두에서 사용될 것이고, 양쪽 투여 유형 모두가 단독으로 또는 조합되어 구상된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단리된 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주는 감염되지 않은 여성에서 유익한 질 균총을 유지시키는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단리된 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주는 항생제 치료 후에 유익한 질 균총을 회복시키는데 사용된다.
따라서 본 발명은 유익한 질 균총의 유지 또는 회복에 사용하기 위한, 단리된 락토바실루스 크리스파투스 IP174178 균주를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
도면 설명
도 1: rep-PCR에 의한 유전자형 프로파일 비교의 계통도 형태의 그래프식 표현.
도 2: rep-PCR에 의한 유전자형 프로파일 비교의 유사성 매트릭스 형태의 그래프식 표현.
도 3: 질 상피 세포에 대한 IP174178 균주의 부착에 관한 테스트.
도 1: rep-PCR에 의한 유전자형 프로파일 비교의 계통도 형태의 그래프식 표현.
도 2: rep-PCR에 의한 유전자형 프로파일 비교의 유사성 매트릭스 형태의 그래프식 표현.
도 3: 질 상피 세포에 대한 IP174178 균주의 부착에 관한 테스트.
실시예
실시예
1 - 엘.
크리스파투스
IP174178 균주의 단리 및 선별
건강한 여성으로부터 단리되었고 과산화수소 (H2O2)를 생산하는 능력에 대해 예비 선별된 10개의 균주에 7가지 테스트를 적용하였다. 이러한 테스트는 하기와 같았다: 변형 MRS 배지에서의 성장 (문헌 [Man JC et al., 1960]), H2O2를 생산하는 능력, 락트산을 생산하는 능력, 질 세포주의 세포에 대한 부착, 특정 생식기 병원체를 억제하는 능력 (디스크 억제 방법), 및 메트로니다졸 저항성.
이러한 1차 테스트 후에, 특히 높은 H2O2 및 락트산 생산으로 인해 특정 관심 대상으로서 확인된 3개의 균주를 글리코겐의 존재하에 성장 테스트에 적용하였고, 이때 IP174178 균주만 질 점막이 분비하는 내인성 기질인 글리코겐을 탄소원으로서 사용하는 능력이 있었다. 또한, 이러한 균주가 담즙 존재하에 가장 양호한 성장을 나타냈다.
수득된 결과는 하기와 같았다:
실시예
2 - 생화학적 프로파일
특정 당을 발효시키는 능력을 비교함으로써 박테리아를 확인하기 위한 자동 시스템인 비텍 II 컴팩트(VITEK II Compact) 시스템 (비오메리으(bioMerieux))으로부터 생화학적 프로파일이 수득되었다. 본 발명자들은 하기의 생화학적 프로파일을 수득하였다: 11033303414010.
실시예
3 - 유전자형 프로파일
디버시랩(DiversiLab) 시스템 (비오메리으)에서 IP174178 균주의 유전자형 프로파일이 확립되었다. 이는 게놈의 비-코딩 반복 서열 내의 DNA 증폭에 상응한다. 이러한 단편들의 정렬 및 크기는 각각의 균주에 대해 독특하고, 따라서 각각에 대한 독특한 프로파일을 확립하는 것을 가능하게 한다 (도 1 참조).
그 후, 본 발명자들은 균주의 독특한 특성을 확인하기 위해 이러한 rep-PCR 프로파일을 26개의 락토바실루스 크리스파투스 균주 (인스티튜트 파스퇴르(Institut Pasteur)에 보존된 11개의 균주 포함)의 것과 비교하였다 (도 2 참조). 각각의 경우에, IP174178 균주가 그의 독특성의 증거인 다수의 차이를 포함하였다.
또한, IP174178 균주는 글리코겐 단독 상에서 성장할 수 있었고, 이는 그를 질 점막에 이식하는 것에 유리하며, H2O2 및 락트산 생산율이 높았다.
실시예
4 - 특정 올리고뉴클레오티드의 서열분석(
sequencing
) 및 확인
IP174178 균주의 서열분석을 로슈(Roche) 454 기술을 사용하여 수행하였다. 이러한 작업 후에, 주석달기를 수행하였다. 최종적으로, 단백질을 코딩하는 1982개의 유전자가 확인되었다.
서열분석 공정은 특이적 PCR 프라이머 쌍을 한정하기 위해 균주 상에서 보충적인 분자 생물학 작업을 착수하는 것을 가능하게 하였다.
최종적으로, 3개의 PCR 프라이머가 선별되었고, 30 사이클로 이루어진 증폭 단계 동안 균주에 대해 특이적이었다. 예를 들어, 이러한 프라이머들은 생물학적 샘플 내의 엘. 크리스파투스의 IP174178 균주를 쉽게, 그리고 매우 특이적으로 확인하는 것을 가능하게 한다.
실시예
5 - "제제 A"의 제조
IP174178 균주를 하기의 배양 배지에서 배양하였다:
116 g/ℓ 우유, 15 g/ℓ 덱스트로스, 10 g/ℓ 자가용해 효모, 2 ㎖/ℓ 트윈(Tween).
배양 배지에 접종한 후, 48 내지 72시간 동안 온도조절장치로 제어되는 적합한 장치에 의해 37℃의 온도에서 발효를 유지시켰다. 발효가 끝났을 때, 108 CFU/㎖ 이상의 카운트에 도달한 배양물을 혼합 탱크에 부었다. 배양물을 신속하게 진탕시켜 응유를 파괴시키고, 하기의 동결건조 보조제를 첨가하였다: 110 g/ℓ 우유, 101.5 g/ℓ FOS, 9.5 ㎖/ℓ 글루탐산나트륨, 5.25 g/ℓ 아스코르브산, 113 g/ℓ 티오황산나트륨.
그 후, 통상의 기술자에게 주지된 표준 조건에 따라 동결건조를 수행하였다: 박테리아를 무균 상태로 스테인레스 스틸 쟁반에 분배하고, -40℃에서 급속 냉동시킨 후, -22℃에서의 승화 공정에 적용하였다. 그 후, 37℃에서 인큐베이션을 수행하였다.
그 후, 생성된 생성물을 분쇄하고, 제어된 분위기 하에 여과하였다. 유리하게는, 캡슐 충전을 용이하게 하기 위해 수득된 분말을 1％의 스테아르산마그네슘과 혼합할 수 있다.
이렇게 수득된 분말을 캡슐 당 350 ㎎의 분말의 양으로 "0" 크기의 캡슐에 분배하였다.
실시예
6 - IP174178 균주 및 '제제
A'
의 기능적 특성화
IP174178로서 확인된 균주를 단독으로 또는 실시예 5에서 제시된 바와 같은 그의 '제제 A'에서 병행으로 테스트하여, 이의 기능적 특성을 결정하였다.
하기의 예에서, '순수한 균주' 또는 '균주 단독' 또는 'IP174178 균주'라는 표현은 극저온 바이알에서 표준 보존 배지 내에서 보존된 후 한천 상의 단리된 콜로니로부터 생성된, 보조제가 없고 명백하게 제제 A의 화합물들이 없는 IP174178 균주를 지칭한다.
항균 활성
과산화수소 생산의 입증:
락트산 박테리아를 비타민 B12, 퍼옥시다제(peroxidase) 및 테트라메틸벤지딘이 보충된 MRS 한천 배지에서 배양하였다. 혐기 생활에서 48시간 동안 인큐베이션한 후, 배양 접시를 주위 산소와 접촉시켰고, 과산화수소를 생산하는 콜로니는 신속하게 청색으로 변했다. 0 내지 5의 임의 척도를 사용하여 H2O2 생산 강도를 표기하였다.
상기 보고된 결과는 하기를 나타낸다:
ㆍ 사용된 임의 척도에 따르면 과산화수소 생산이 최대이다;
ㆍ 균주가, 글루코스뿐만 아니라 글리코겐과 함께, D- 및 L-락테이트의 합성을 가능하게 하는 대사 경로들을 실질적으로 등가인 방식으로 사용한다. 글리코겐은 질 환경 내의 주요 탄소원 중 하나이기 때문에, 이러한 균주는 생체내에서 락트산을 생산하는데 필요한 성질을 보유한다.
씨.
알비칸스
(C.
albicans
) 및 지.
바기날리스
(G.
vaginalis
) 성장의 억제
목적: 병원체성 균주인 칸디다 알비칸스의 성장을 억제하는 락토바실루스 균주의 능력의 평가; 동일한 프로토콜이 지. 바기날리스에 적용되었고, 이러한 병원체에 대해 개조되었다.
프로토콜 설명:
T0에서 T28h까지 역가를 결정하여, 병원체 단독의 성장 및 락토바실루스 균주의 배양물의 존재하에서의 성장을 측정한다.
접종물 제조 및 역가 판독에 사용된 배양 배지:
- 칸디다 알비칸스의 경우 사부로(Sabouraud) 브로쓰(broth) 및 사부로 한천 (37℃)
- 락토바실루스 균주의 경우 MRS 브로쓰/한천.
테스트에서 사용된 배양 브로쓰는 병원체의 배양 배지 및 프로바이오틱의 배양 배지의 균질 혼합물이었다.
테스트 제조:
접종물 제조:
- 칸디다 알비칸스 : 사부로 브로쓰 상에서의 배양물 - 30 ㎖ 내의 0.3 ㎖, 37℃, 48시간.
- 프로바이오틱 균주:
ㆍ 제제 A: 0.35 g의 제제 A의 분말을 10 ㎖의 MRS 브로쓰 내에 놓았다 - 48시간 동안 37℃의 인큐베이터.
ㆍ 순수한 IP174178 균주: 0.2 ㎖의 순수한 균주 (이전에 극저온 바이알에서 보존 배지 내에 보존된, 한천 상의 단리된 콜로니로부터 생성됨)를 10 ㎖의 MRS 브로쓰 내에 놓았다 - 48시간 동안 37℃의 인큐베이터.
칸디다 대조군의 제조:
칸디다 대조군을 생산하기 위해, 병원체성 균주 (약 1·108 CFU/㎖의 역가)가 접종된 5 ㎖의 사부로 브로쓰를 5 ㎖의 비-접종 MRS와 함께 놓았다.
접종물의 접촉:
5 ㎖의 병원체성 균주를 다양한 구성의 5 ㎖의 본 발명에 따른 균주와 함께 놓았다.
샘플을 취하고, T0, T4h, T24h 및 T28h에 역가를 결정하였다. 결과는 CFU/㎖로 표현된다. T0의 CFU 단위의 농도는 물론 비교된 3가지 경우에서 동일하지 않았지만 (작업 조건으로 인해), T0의 값들이 동일한 규모였고, 따라서 차이는 결과에 대한 효과가 없었다.
이러한 표에서, 결과는 T0의 카운트와 다양한 샘플 채취 시점 (T4h, T24h 및 T28h)의 카운트 사이의 CFU 숫자의 십진법 로그 (log10) 감소로서 표현된다.
상기 표 6A-6C에서 제시된 결과들은 하기를 가리킨다:
ㆍ 순수한 균주에 의해서든 또는 제제 A 내의 균주에 의해서든, 24시간 이후부터 병원체성 씨. 알비칸스 성장이 실제로 억제된다. 그러나, 제제 A만 24시간 이후에 완전한 억제를 달성하는 것을 가능하게 한다.
ㆍ 균주 단독 또는 제제 A 내의 균주의 존재하에, 24시간의 공동-배양 후 병원체성 지. 바기날리스의 성장이 완전히 억제된다; 그럼에도 불구하고, 병원체 성장의 억제가 제제 A 내의 균주로 더 빠르다 (4시간 후).
ㆍ 제제 A 내의 티오황산나트륨의 존재가 IP174178 균주의 항-병원체성 효과를 강화하는 것을 가능하게 한다. 실제로, 티오황산나트륨의 농도가 클수록, 24시간에 관찰된 억제가 더 크다.
위 저항성
개인에 따라, 그리고 특히 하루 중 시간에 따라, 위 pH가 2.5 내지 5로 변한다. 단독 IP174178 균주 또는 제제 A 내의 IP174178 균주의 저항성을 pH = 2.5, 3 및 4의 배지에서 테스트하였다. 결과는 경시적인 박테리아 양의 감소로서 표현된다.
결과는 90분 후에, pH = 3 또는 4에서, 1 log10 미만으로 박테리아 손실이 작다는 것을 가리킨다. pH = 2.5에서의 저항성은 더 낮고, 특히 균주가 제제 A에서 사용되는 경우에 그러하다.
경시적으로 (60분, 120분, 180분 및 240분), 3％ 담즙의 존재하에 담즙에 대한 저항성을 또한 테스트하였다. 담즙이 없는 대조군 배지 및 3％ 담즙을 함유하는 배지에서의 생존 박테리아의 양을 비교하는 것에 의해 결과가 표현된다.
240분 (4시간) 후에, 담즙 없이 배양된 대조군과 담즙이 있는 배지 사이의 차이는 1 log10 미만이었고, 이는 IP174178 박테리아의 성장이 담즙의 존재에 거의 영향을 받지 않는다는 것을 의미한다.
항생제에 대한 저항성
하기 표 10에 열거된 항생제들에 대한 저항성에서 수반되는 것으로 공지된 하기 유전자들이 이러한 엘. 크리스파투스 균주에서 발현되는 것으로 확인되었다:
질 상피 세포
CRL
-
2616에 대한 부착
결과가 도 3에서 제시되고, 이는 IP174178 균주 단독에만 관한 것이다.
경시적으로, CRL-2616 세포에 대한 IP174178 박테리아의 부착 백분율이 증가하였고, 3시간 후에는 15％ 부착에 도달하였으며, 이때 감염 다중도는 10 또는 1이었다.
참고문헌
특허 문헌
과학 문헌
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<110> SPMD
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<211> 1061
<212> DNA
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<400> 1
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gcttgtgcgg gcccccgtca attcctttga gtttcaacct tgcggtcgta ctccccaggc 180
ggagtgctta atgcgttagc tgcagcactg agaggcggaa acctcccaac acttagcact 240
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cctcagcgtc agttgcagac cagagagccg ccttcgccac tggtgttctt ccatatatct 360
acgcattcca ccgctacaca tggagttcca ctctcctctt ctgcactcaa gaaaaacagt 420
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cctctatcct tcttcaccaa caacagagct ttacgatccg aaaaccttct tcactcacgc 660
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catcgccttg gtaagccttt accttaccaa ctagctaatg caccgcgggg ccatcccata 840
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gacttgcatg tattaggcac gccgccagcg ttcgtcctga g 1061
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Claims (10)
- IP174178로서 확인되고 등록 번호 I-4646 하에 CNCM에 기탁된, 단리된 락토바실루스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus) 균주.
- 제1항에 따른 균주를 포함하는 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 109 CFU 이상의 상기 균주를 포함하는 제약 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 보존 매트릭스 및 임의로 다른 활성 성분을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 티오황산나트륨을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 질 투여 또는 경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질증 및 칸디다증과 같은 생식기 및 비뇨생식기 감염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 조성물.
- 제7항에 따른 조성물을 함유하는 의료 장치, 특히 질 탐폰.
- 제1항에 따른 균주를 포함하는 기능식품(nutraceutical) 조성물.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유익한 질 균총의 유지 또는 회복에 사용하기 위한 제약 조성물.
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