KR20150024928A - 3-ｏ-헤테로아릴-인게놀 - Google Patents

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engenol
acetonide
pyridyl
inenol
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시푸 량
토마스 회그베르
비아르네 뇌레마르크
크리스토페르 몬손
카르스텐 뤼테르스고르
구나르 그루에-쇠렌센
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레오 라보라토리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은, 화학식 I(여기서, R1은, 임의로 치환된 헤테로아릴이다)에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00147

또한, 본 발명은, 상기 화합물들의 제조를 위한 중간체들, 치료 요법에 사용하기 위한 상기 화합물들, 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 조성물을 사용하는, 질병들, 예를 들면, 과형성증, 신생물 및 이형성증과 관련된 질병들의 치료 방법, 상기 화합물들을 사용하는 미용 적응증의 치료 방법, 및 약제 제조에서의 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.

Description

3-Ｏ-헤테로아릴-인게놀 {3-Ｏ-HETEROARYL-INGENOL}
본 발명은, 3-O-헤테로아릴-인게놀의 신규한 유도체, 이의 제조를 위한 중간체들, 치료 요법에 사용하기 위한 상기 화합물들, 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물들을 사용하는 질병 치료 방법, 및 약제 제조에서의 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다.
인게놀-3-안젤레이트(PEP005, 인게놀 메부테이트, Picato®)는, 다양한 등대풀 종(Euphorbia species), 특히 작은 등대불(Euphorbia peplus)로부터 분리한 인게놀 군(family)의 디테르펜-에스테르이다. 상기 화합물은 광선 각화증의 치료를 위해 출시되었으며, 현재는 비흑색종 피부암을 위한 임상 개발 대상이다.
WO 99/08994는, 등대풀 초목으로부터의 화합물의 분리, 및 암, 및 광선 각화증 또는 일광 각화증과 같은 다른 신생물 질환에 대한 상기 화합물의 사용을 기술한다.
WO 2012/085189, WO 2012/083954 및 WO 2012/083953은, 호중구 산화 파열을 자극하거나, 각질형성세포 IL-8 분비를 자극하거나 또는 빠른 세포 괴사를 유도하는 인게놀-3-아실레이트 및 인게놀-3-카바메이트를 기술한다.
문헌[참조: Sorg et.al. Z Naturforsch. 37b, 1640-7 (1982)]은 인게놀 유도체 제조에서의 중간체로서의 3-O-(2-메톡시에톡시)메틸-인게놀을 기술하였다.
인게놀-3-안젤레이트는 이원화된 작용기전을 가진다고 여겨진다: 1) 직접적인 세포독성에 의한 세포사의 유도 또는 세포자멸사 유도 및 2)호중구 동원 및 호중구 활성화에 의해 지배되는 면역자극 효과(Rosen, R. H., et al., J Am Acad Derm (2012), 66, 486-493; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). 상기 제제의 나노몰 농도는, PKC델타(delta)의 특정한 중요도와 함께, 고전적인 아이소형과 신규한 아이소형의 단백질 키나아제 C(PKC)의 활성화 및 조절을 유발한다. 상기 제제는, PKC델타의 활성화를 통해, 민감성 세포 내의 세포자멸사를 유도한다[참조: Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, SJ.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091]. 암세포에 대한 급속한 세포독성이, 높은 마이크로몰 농도에서 관찰되었다[참조: Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839]. 상기 제제는, 다양한 PKC 아이소형의 활성화를 통해, 전염증성 매개체의 분비[참조: Challacombe, J. M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132], 혈관내피의 활성화[참조: Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251]를 포함한, 전염증성 효과도 유도하며; 각질형성세포 내의 인터루킨 8의 유도를 통한 호중구의 화학 주성 및 동물모델에서의 항원보강 성질을 통한 CD+8세포에 의한 특이 항암 면역반응의 발현을 유도한다[문헌: Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062].
직접적인 세포독성에 의한 세포사 유도 또는 세포자멸사 유도에 의한, 그리고 호중구 동원 및 호중구 활성화를 수반하는 면역자극 효과에 의한 이원화된 작용기전을 발휘하는 화합물은, 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 병태의 치료에 유용할 수 있다. 일차 및/또는 이차 세포 괴사에 의해 세포사를 유도하는 화합물 및 세포자멸사-촉진 효과를 나타내는 화합물은, 원치 않는 세포 성장을 감소시킬 수 있고 원치 않는 세포를 제거할 수 있으며, 또한 선천성 면역반응의 자극 및 항원보강 효과는 이상세포 또는 형질전환세포에 대항하는 생물학적 반응을 증가시킬 수 있다.
일차 및/또는 이차 세포 괴사에 의해 세포사를 유도하는 화합물들은, 이러한 화합물이 원치 않는 조직 또는 세포를 사멸시키거나 제거할 수 있으므로, 미용 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
세포독성 또는 세포자멸사에 의한 세포사 유도 및/또는 면역자극 효과를 유도하는 신규한 인게놀 유도체들을 찾고자 하는 지속적인 요구가 있다.
본 발명은, 예를 들어, 인게놀-3-안젤레이트의 사용과 관련되는 병태의 치료에 유용할 수 있는, 또는 세포독성에 의한 세포사 유도 또는 세포자멸사 유도에 의해 및/또는 면역자극 효과에 의해 영향을 받는 병태의 치료에 유용할 수 있는 3-O-헤테로아릴-인게놀 유도체들을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 선천성 면역 반응의 일부인 호중구 산화 파열을 자극한다.
본 발명의 화합물들은, 각질형성세포 IL-8의 분비를 자극하며, 이에 따라 면역자극 효과를 유도한다.
본 발명의 일부 화합물들은 급속한 세포 괴사를 유도한다.
본 발명의 일부 화합물들은 유리한 안정성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, R1은 헤테로아릴을 나타내고, 여기서, R1은 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나;
또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
또는 R2는 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORa, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaS02Rb, -S02NRaRb, -S02Ra, -S(0)Ra 또는 -NRaRb를 나타내고; 여기서, Ra 및 Rb는, 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
또는 두 개의 인접한 R2는, 함께 모여 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자들과 함께 5 내지 7 원의 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료 요법에서 약제로 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병의 치료, 방지, 완화 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제학적 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방이 필요한 대상체에게 화학식 I에 따른 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물들과 병용하여 투여하는, 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 미용 적응증의 치료 또는 완화용 사용을 위한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 미용 적응증의 치료 또는 완화가 필요한 대상체에게 화학식 I에 따른 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물들과 병용하여 투여하는, 미용 적응증의 치료 또는 완화 방법에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성질체, 염 또는 생체 내 가수분해성 에스테르를, 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성질체, 염 또는 생체 내 가수분해성 에스테르를 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물들의 합성에 유용한 중간체 화합물들에 관한 것이다.
정의
용어 "알케닐"은, 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐(알릴), 메틸부테닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 나타낸다.
용어 "알킬"은 분지형 또는 직선형 탄화수소로부터 한 개의 수소 원자가 제거될 때 얻어지는 라디칼을 나타낸다. 상기 알킬은, 1 내지 6개의, 바람직하게는 1 내지 4개의, 예를 들어, 1 내지 3개의, 예를 들어, 2 내지 3개의, 또는 예를 들어, 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 용어는, 노말(normal) 알킬(n-알킬), 2급- 및 3급-알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 및 이소헥실과 같은 서브클래스를 포함한다.
용어 "알킬옥시" 및 "알콕시"는 화학식 -OR'의 라디칼을 나타내며, 여기서, R'은 본원 명세서에 나타낸 알킬이며, 상기 알킬 그룹은 산소 원자를 통하여 모분자 모이어티(moiety)에 부착되는 것으로, 예를 들어, 메톡시(-OCH3), 에톡시(-OCH2CH3), n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시 등이다.
용어 "아릴"은, 적어도 한 개의 방향족 환과 융합된 카보사이클릭 환을 포함하는, 6 내지 13개의 탄소 원자, 예를 들어 6 내지 9개의 탄소 원자, 예를 들어 6개의 탄소 원자, 특히 5 또는 6원 환을 포함하는 방향족 카보사이클릭 환들의 라디칼을 나타낸다. 만약 상기 아릴 그룹이, 융합된 카보사이클릭 환이면, 모분자 모이어티에 대한 상기 아릴 그룹의 부착점은, 아릴 그룹 내 방향족 탄소 원자 또는 지방족 탄소 원자를 통한 것일 수 있다. 아릴의 대표적인 예로는, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 플루오레닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "시아노"는 탄소 원자를 통하여 모분자 모이어티에 부착한 -CN 그룹을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 5개의 탄소 원자, 또는 예를 들어 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼과 같은 폴리사이클릭 라디칼을 포함하는, 포화 사이클로알칸 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸, 아다만틸 및 쿠바닐을 나타낸다.
용어 "디하이드록실 보호 그룹"은, 도모하는 반응에 대해 안정한 디올 유도체를 형성하는 모든 그룹을 나타내며, 상기 디하이드록실 보호 그룹은 후속적으로 임의로, 선택적으로 제거될 수 있다. 상기 디하이드록실 유도체는, 디올과 디하이드록실 보호제의 선택적 반응을 통하여 얻을 수 있다.
이소프로필리덴 케탈(아세토나이드), 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈, 벤조페논 케탈, 1-3급-부틸에틸리덴 케탈 또는 1-페닐에틸리덴 케탈, 3-펜틸리덴 케탈, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴 케탈, 2,6-디메틸-4-헵틸리덴 케탈, 3,3-디메틸-2-부틸리덴 케탈과 같은 케탈 유도체들; 및 벤질리덴 아세탈, 2,4-디메톡시벤질리덴 아세탈, 4-니트로벤질리덴 아세탈, 2,4,6-트리메틸벤질리덴 아세탈, 2,2-디메틸-1-프로필리덴 아세탈, 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈, 3급-부틸메틸리덴 아세탈, 3-(벤질옥시)프로필리덴 아세탈, 아크롤레인 아세탈, 2-니트로벤질리덴 아세탈, 메시틸렌 아세탈, 또는 2-나프트알데하이드 아세탈과 같은 아세탈 유도체들은, 디하이드록실 보호 그룹의 예시이다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 정의된 한 개 이상의 할로겐 원자, 예를 들어, 불소 또는 염소로 치환된, 본원에 정의된 알킬 그룹, 예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 플루오로에틸 또는 플루오로메틸을 나타낸다.
용어 "할로알킬옥시" 및 "할로알콕시"는, 산소 원자를 통하여 모분자 모이어티에 부착되는, 본원에 정의된 할로알킬 그룹, 예를 들어, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 플루오로메톡시를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 주기율표 7족(7th main group)으로부터의 치환체, 예를 들어 불소, 염소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은, 1 내지 5개의 탄소 원자를, 그리고 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 환을 포함하는, 모노사이클릭 헤테로방향족 환들의 라디칼; 및 1 내지 10개의 탄소 원자를, 그리고 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 포함하는 융합된 폴리사이클릭 헤테로방향족 라디칼, 예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로 원자 및 1 내지 6개의 탄소 원자를, 예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를, 예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로 원자 및 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 융합된 폴리사이클릭 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다. 상기 융합된 폴리사이클릭 헤테로방향족 라디칼은, 본원에 정의된, 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 특히 6원 방향족 환에 융합된 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환 및 6원 방향족 환에 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 헤테로사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 헤테로사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로방향족 환 및 또다른 헤테로방향족 환에 융합된 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 특히 6원 헤테로방향족 환에 융합된 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 5원 헤테로방향족 환에 융합된 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 및 6원 헤테로방향족 환에 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환을 포함한다. 상기 헤테로아릴 라디칼은, 상기 헤테로아릴 그룹 내의 모든 위치에 포함된 탄소 원자 또는 질소 원자를 통하여 모분자 모이어티에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예로는, 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 1,2-벤조옥사졸릴, 1,3-벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 신놀릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 푸로피리디닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 한 개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자들로 치환된, 본원에 기재된 사이클로알칸 라디칼을 나타내며, 헤테로사이클로알킬은, 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 5개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 추가로, O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 뿐만 아니라 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 아릴을 포함하는 카보사이클릭 환에 임의로 융합된 사이클로알칸 라디칼을 나타내며, 상기 사이클로알칸 라디칼은, O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 헤테로사이클로알킬 라디칼은, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹 내의 모든 위치에 포함된 탄소 원자 또는 질소 원자를 통하여 모분자 모이어티에 연결될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 대표적인 예로는, 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤조옥사지닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴노옥살리닐, 디옥솔라닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티에타닐을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 환"은, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는, 본원에 정의된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐의 정의를 포함하며, 이들 상호 간에 융합된 환 시스템, 또는 이들이, 본원에 정의된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 아릴 그룹과 융합된 환 시스템을 포함한다.
용어 "탄화수소 라디칼"은, 수소 원자들 및 탄소 원자들만을 포함하는 라디칼을 나타내며, 상기 탄화수소 라디칼은 한 개 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있으며, 또한 상기 탄화수소 라디칼은 직선형 또는 분지형 모이어티들과 결합된 사이클릭 모이어티들을 포함할 수 있다. 상기 탄화수소는, 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 바람직하게는 1 내지 8개의, 예를 들어, 1 내지 6개의, 예를 들어 1 내지 4개의, 예를 들어, 1 내지 3개의, 예를 들어, 1 내지 2개 탄소 원자를 포함한다. 상기 용어 탄화수소 라디칼은 본원에 나타낸 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐, 및 아릴을 포함한다.
일부 예에서, 탄화수소 라디칼(예를 들어, 하기 기술된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알키닐 및 아릴) 내의 탄소 원자의 수는, 접두어 "(Ca-Cb)"에 의해 나타내며, 여기서 a는 탄화수소 라디칼 내의 최소 탄소수, b는 탄화수소 라디칼 내의 최대 탄소수이다. 따라서, 예를 들어 (C1-C4)알킬은, 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을, (C3-C5)사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 환 원자를 포함하는 사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 한 개 이상의 하이드록시로 치환된 상기 정의된 알킬 그룹, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필을 나타낸다.
용어 "옥소"는, 이중결합(=O)을 통하여 모분자 모이어티에 연결된 산소 원자를 나타낸다.
용어 "하이드록실 보호제"는, 적합한 반응 조건 하에서 하이드록실 그룹과 반응하여 하이드록실 보호 그룹을 형성하는 시약을 의미한다.
용어 "보호 그룹(protective group 또는 protecting group)"은, 후속 화학 반응에서의 화학적 선택성을 얻기 위해, 작용 그룹의 화학적 변형에 의해 분자에 도입되는 그룹을 나타낸다.
상기 정의된 두 개 이상의 용어가, 예를 들어, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 등과 같이 조합되어 사용될 때, 맨 먼저 언급된 라디칼은 뒤에 언급된 라디칼 상의 치환체이고, 여기서 모분자 모이어티에 대한 부착점은 뒤에 언급된 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해되어야 한다.
그룹 C(O)는 카보닐 그룹(C=O)을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 염기성 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물과, 적합한 무기 산 또는 유기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 숙신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산, 또는 푸마르산과의 반응에 의해 제조되는 염들을 나타낸다. 산성 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화은, 암모니아 등과, 또는 적합한 비독성 아민, 예를 들어, 저급 알킬아민, 하이드록시-저급 알킬아민, 사이클로알킬아민, 또는 벤질아민, 또는 L-아르기닌 또는 L-리신과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가적인 예는 본원에 인용에 의해 포함되는 문헌[참조: Berge, S.M. ; J. Pharm. Sci. ; (1977), 66(1), 1-19]에 실려있다.
용어 "용매화물"은, 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물과, 용매, 예를 들어, 알코올, 글리세롤 또는 물 사이의 상호작용에 의해 형성된 종을 나타내며, 상기 종들은 결정형이다. 물이 상기 용매일 때, 상기 종은 수화물로 언급된다.
본원 명세서에서의 모든 모이어티에 대해 적용된 용어 "치환된"은, 적합한 치환체로의 치환을 나타낸다.
본 발명의 맥락에서의 용어 "과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병"은, 피부 사마귀, 예를 들어, 일반 사마귀(Verruca vulgaris), 발바닥 사마귀(Verruca plantaris), 및 편평 사마귀(verruca plana); 음부 사마귀(condyloma acuminatum), 화농성 육아종, 혈관종, 경피증; 암 및 전암성병변, 예를 들어, 광선 각화증, 편평상피 세포내 암종(보웬병), 침입성 편평상피 세포암, 피부 편평상피 세포암, 점막 편평상피 세포암, 두경부 편평상피 세포암을 포함하는 편평 세포암종; 얕은 기저세포 암종 및 마디 기저세포 암종을 포함하는 기저세포 암종; 방광암, 악성 흑색점, 자궁경부 이형성증, 외음부 이형성증 및 항문 이형성증, 일차 상피내 흑색종, 두경부암, 모든 암의 피부 전이, 카포시(Kaposi)육종, 각질가시세포증, 메르켈세포신생물, 전립선암, 균상식육종, 항문 상피내 신생물, 자궁경부 상피내 신생물, 관상 상피내 신생물, 구강 상피내 신생물, 항문주위 상피내 신생물, 전립선 상피내 신생물, 음경 상피내 신생물, 질 상피내 신생물, 및 외음 상피내 신생물을 포함하는 상피내 신생물을 포괄한다.
본 발명의 맥락에서의 용어 "미용 적응증"은, 광손상된 피부, 지루 각화증, 흉터, 흉터종, 기미, 시바트 다형피부, 문신 제거, 모반 및 쥐젖과 같은 적응증들을 포괄한다.
본 발명의 맥락에서의 용어 "광손상된 피부"는, 잔주름, 주름살 및 UV-노화를 포괄한다. UV 노화는 종종, 표피두께의 증가 또는 표피위축에 의해, 및 특히 일광탄력섬유증, 상피-진피 접합 아래 탄력소 함유 물질의 축적에 의해 나타난다. 콜라겐 및 탄성섬유는 분열되고 붕괴 된다. 미용 수준에서 상기 현상은, 적색화 및/또는 가죽 같은 외관, 피부 취약성 및 불규칙한 색소침착, 색조 및 탄성의 감소뿐만 아니라 주름살, 건조, 흑색점 및 깊은 고랑 형성을 초래하는 피부의 비후로서 관찰될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는, 질병, 장애 또는 병태에 대항할 목적을 위한 환자의 관리 및 간호를 의미한다. 상기 용어는, 질병, 장애 또는 병태 진행의 지연, 징후 및 합병증의 경감, 완화 또는 약화, 및/또는 질병, 장애 또는 병태의 치유 또는 제거를 포함한다. 상기 용어는 병태의 방지도 포함하며, 상기 방지는, 질병, 병태 또는 장애에 대항할 목적을 위한 환자의 관리 및 간호로 이해되며, 그리고 징후 또는 합병증의 개시를 방지하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그렇더라도, 예방(방지) 및 치료(치유) 처치는 두 개의 분리된 국면이다.
본원에 인용된 출판물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 문헌은 이로써, 각각의 문헌이, 개별적으로 그리고 구체적으로, 인용에 의해 포함되는 것으로 기재되는 것과 같은 정도로, 상기 문헌들의 전문이 인용에 의해 포함되며, 본원 명세서의 다른 부분들에서 특정 문서들의 어떠한 부분적으로 제공되어 포함되는 것과 상관없이 그러하다.
본 발명의 양태
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 헤테로아릴을 나타내고; 상기 헤테로아릴은, R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 다음 화학식들:
Figure pct00002
(상기 화학식들에서,
X1, X2, X3 및 X4는, C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은, C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다)
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 헤테로아릴을 나타내고; 상기 헤테로아릴은, R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 다음 화학식들:
Figure pct00003
(상기 화학식들에서,
X1, X2, X3 및 X4는, C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은, C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
단, G1에 있어서, X1, X2, X3 또는 X4 중 적어도 한 개가 N, NH, S 및 O로부터 선택되며;
단, G2에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4 또는 Y5 중 적어도 한 개가 N을 나타내며;
단, G3에 있어서, X1, X, 또는 X3 중 적어도 한 개가 N, NH, S 및 O로부터 선택되며;
단, G4에 있어서, Y1, Y2, Y3 또는 Y4 중 적어도 한 개가 N을 나타내며;
단, G5에 있어서, Y1, Y2, Y3 또는 Y4 중 적어도 한 개가 N을 나타내며;
단, G3, G4 및 G5에 있어서, 3-O-인게놀과의 부착점은 탄소 원자를 통한다)
로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G1을 나타내고, 상기 G1에서, X1 또는 X4 중 적어도 한 개가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
또는
R1은 G2를 나타내고, 상기 G2에서, Y1 또는 Y5 중 적어도 한 개가 N을 나타내거나;
또는
R1은 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X1 또는 X3을 통하여 발생하고, 상기 G3에서, X2가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
또는
R1은 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X2를 통하여 발생하고, 상기 G3에서, X1 및 X3 중 적어도 한 개가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
또는
R1은 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하고, 상기 G4에서, Y2가 N을 나타내거나;
또는
R1은 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y2를 통하여 발생하고, 상기 G4에서, Y1 및 Y3 중 적어도 한 개가 N을 나타내거나;
또는
R1은 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하고, 상기 G5에서, Y2가 N을 나타내거나;
또는
R1은 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y2를 통하여 발생하고, 상기 G5에서, Y1 및 Y3 중 적어도 한 개 이상이 N을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G1을 나타내고, 상기 G1에서, X1 또는 X4 중 한 개는 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, X1 또는 X4 중 다른 한 개는 R2로 치환되거나;
또는
R1은 G2를 나타내고, 상기 G2에서, Y1 또는 Y5 중 한 개는 N을 나타내고, Y1 또는 Y5 중 다른 한 개는 R2로 치환되거나;
또는
R1은 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X1 또는 X3을 통하여 발생하고, 상기 G3에서, X2가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
또는
R1은 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하고, 상기 G4에서, Y2가 N을 나타내거나;
또는
R1은 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하고, 상기 G5에서, Y2가 N을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 1,2-벤조옥사졸릴, 1,3-벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 티에노[2,3-c]피리딘 또는 푸로[3,2-c]피리딘을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 티에노피리딜, 푸로피리딜 또는 옥사디아졸릴을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 프로페닐, 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메톡시, 이소프로필, 사이클로펜틸, 디플루오로에틸 또는 플루오로에틸을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐 또는 옥사디아졸릴을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알콕시를 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 프로페닐, 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노 또는 메톡시를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀,
3-0-(l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀,
3-0-(3-포르밀-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(2-피리딜)-인게놀,
3-0-(l-메틸인다졸-3-일)-인게놀,
3-0-(l-메틸이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-알릴이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
3-0-(4-브로모-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-플루오로-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
3-0-(3-클로로-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-시아노-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(l-이소퀴놀릴)-인게놀,
3-0-(l-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-(2-플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀,
3-0-(3-메틸-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(6-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀,
3-0-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀,
3-0-(4-플루오로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(3-메톡시-피리딘-2-일)-인게놀,
3-0-(5-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(5-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(6-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(5-이소프로필-l,2,4-옥사디아졸-3-일)-인게놀
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀,
3-0-(l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀,
3-0-(3-포르밀-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(2-피리딜)-인게놀,
3-0-(l-메틸인다졸-3-일)-인게놀,
3-0-(l-메틸이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-알릴이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
3-0-(4-브로모-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-플루오로-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
3-0-(3-클로로-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-시아노-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(l-이소퀴놀릴)-인게놀,
3-0-(l-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-(2-플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀,
3-0-(3-메틸-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(6-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀,
3-0-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
3-0-(4-플루오로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(3-메톡시-피리딘-2-일)-인게놀,
3-0-(5-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(5-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(6-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은,
3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀,
3-0-(l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀,
3-0-(3-포르밀-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(2-피리딜)-인게놀,
3-0-(l-메틸인다졸-3-일)-인게놀,
3-0-(l-메틸이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-알릴이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
3-0-(4-브로모-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-플루오로-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
3-0-(3-클로로-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-시아노-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(l-이소퀴놀릴)-인게놀,
3-0-(l-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(l-(2-플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀,
3-0-(3-메틸-2-피리딜)-인게놀,
3-0-(6-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀,
3-0-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀,
3-0-(4-플루오로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(3-메톡시-피리딘-2-일)-인게놀,
3-0-(5-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(5-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(6-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(1-이소퀴놀릴)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(1-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(6-클로로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(4-플루오로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(5-메톡시-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(5-클로로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(6-메톡시-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(1-이소퀴놀릴)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(1-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(6-클로로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(4-플루오로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(5-메톡시-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(5-클로로-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 3-O-(6-메톡시-1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 용매화물들 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르들이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은,
3-0-(2-푸릴)-인게놀,
3-0-(3-메틸-2-푸릴)-인게놀,
3-0-(3-에틸-2-푸릴)-인게놀,
3-0-(4-메틸-2-푸릴)-인게놀,
3-0-(4-에틸-2-푸릴)-인게놀,
3-0-(이소벤조푸란-l-일)-)-인게놀
3-0-(2-티에닐)-인게놀,
3-0-(3-메틸-2-티에닐)-인게놀,
3-0-(3-에틸-2-티에닐)-인게놀,
3-0-(4-메틸-2-티에닐)-인게놀,
3-0-(4-에틸-2-티에닐)-인게놀,
3-0-(2-벤조티오펜-l-일)-인게놀,
3-0-(lH-피롤-2-일)-인게놀,
3-0-(이소옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(옥사졸-4-일)-인게놀,
3-0-(옥사졸-2-일)-인게놀,
3-0-(이소티아졸-3-일)-인게놀,
3-0-(l,2-벤조티아졸-3-일)-인게놀,
3-0-(티아졸-4-일)-인게놀,
3-0-(티아졸-2-일)-인게놀,
3-0-(lH-피라졸-3-일)-인게놀,
3-0-(lH-이미다졸-4-일)-인게놀,
3-0-(lH-이미다졸-2-일)-인게놀,
3-0-(이소옥사졸-5-일)-인게놀,
3-0-(2,l-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
3-0-(옥사졸-5-일)-인게놀,
3-0-(이소티아졸-5-일)-인게놀,
3-0-(티아졸-5-일)-인게놀,
3-0-(l,2,5-옥사디아졸-3-일)-인게놀,
3-0-(l,2,4-옥사디아졸-3-일)-인게놀
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며,
화학식 I에 따른 화합물들의 합성을 위한 중간체로서 유용한 화합물들은, 특히 아래 화합물들:
3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-포르밀-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-메틸인다졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-메틸이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-알릴이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(4-브로모-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-플루오로-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-클로로-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-시아노-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-이소퀴놀릴)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-(2-플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-메틸-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(6-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-0-(푸로[3,2-c] 피리딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드
로 구성되는 목록 가운데에서 선택될 수 있으며,
화학식 I에 따른 화합물들의 합성을 위한 중간체로서 유용한 화합물들은, 특히 아래 화합물들:
3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-포르밀-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-메틸인다졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-메틸이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-알릴이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(4-브로모-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-플루오로-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-클로로-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-시아노-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-이소퀴놀릴)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(l-(2-플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-메틸-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(6-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-0-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(4-플루오로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(3-메톡시-피리딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(6-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
3-O-(5-이소프로필-l,2,4-옥사디아졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드
로 구성되는 목록 가운데에서 선택될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 하기 화학식 Gla, G2a, G3a, G3b, G4a, G4b, G5a 및 G5b로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며; Gla, G2a, G3a, G3b, G4a, G4b, G5a 및 G5b는, R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다:
Figure pct00004
상기 화학식들에서,
X1, X2, X3 및 X4는, C, CH, N, NH, S 및 0로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
그리고 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은, C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
그리고 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나;
또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 치환되거나;
또는 R2는 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORa, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaS02Rb, -S02NRaRb, -S02Ra, -S(0)Ra 또는 -NRaRb를 나타내며;
여기서, Ra 및 Rb는, 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G1을 나타내고, 상기 G1에서, X1, X2, X3 및 X4는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; G1은 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G2를 나타내고, 상기 G2에서, Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; G2는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G3를 나타내고, 상기 G3에서, X1, X2, 및 X3는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 G3에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; G3는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G4를 나타내고, 상기 G4에서, X1, X2, 및 X3는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 G4에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; G4는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G5를 나타내고, 상기 G5에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; G5는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G1 또는 G3를 나타내고, 상기 G1 또는 G3에서, X1, X2, X3 및 X4는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 G1 또는 G3에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; G1 및 G3는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G2, G4 또는 G5를 나타내고, 상기 G2, G4 또는 G5에서, X1, X2, 및 X3는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 G2, G4 또는 G5에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; G2, G4 및 G5는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 하기 화학식 Gla, G2a, G3a, G3b, G4a, G4b, G5a 및 G5b로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며; Gla, G2a, G3a, G3b, G4a, G4b, G5a 및 G5b는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다:
Figure pct00005
상기 화학식들에서,
X1, X2, X3 및 X4는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
그리고 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
그리고 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G1을 나타내고, 상기 G1에서, X1, X2, X3 및 X4는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; G1은 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G2를 나타내고, 상기 G2에서, Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; G2는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G3를 나타내고, 상기 G3에서, X1, X2, 및 X3는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 G3에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; G3는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G4를 나타내고, 상기 G4에서, X1, X2, 및 X3는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 그리고 상기 G4에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6는 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며; G4는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G5를 나타내고, 상기 G5에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; G5는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G1을 나타내고, 상기 G1에서, X1 또는 X4 중 적어도 한 개가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 그리고 상기 G1은 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G2를 나타내며; 상기 G2에서, Y1 또는 Y5 중 적어도 한 개가 N을 나타내고, 그리고 상기 G2는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X1 또는 X3를 통하여 발생하고, 그리고 상기 G3에서, X2가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
또는
R1은 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X2를 통하여 발생하고, 그리고 상기 G3에서, X1 또는 X3 중 적어도 한 개가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며;
그리고 상기 G3는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하고, 그리고 상기 G4에서, Y2가 N을 나타내거나;
또는
R1은 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y2를 통하여 발생하고, 그리고 상기 G4에서, Y1 또는 Y3 중 적어도 한 개가 N을 나타내며;
그리고 상기 G4는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R1은 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하고, 그리고 상기 G5에서, Y2가 N을 나타내거나;
또는
R1은 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y2를 통하여 발생하고, 그리고 상기 G5에서, Y1 또는 Y3 중 적어도 한 개가 N을 나타내며;
그리고 상기 G5는 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나; 또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 시아노 또는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬 또는 할로(C1-C6)알킬옥시를 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, R2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은, 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에 서술된 두 개 이상의 양태의 모든 조합이 본 발명의 범위 내에서 고려되며, 특히 R1 및 R2는 본원에 서술된 것과 같은 어떠한 조합으로도 조합할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 700 달튼 미만의, 예를 들어 650 달튼 미만, 예를 들어 600 달튼 미만, 또는 550, 500 또는 450 달튼 미만의 분자 질량을 가진다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 1.5 초과 또는 2 초과 또는 2.5 초과의 계산된 logP값을 가진다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 호중구 산화 파열 검정에서 1 마이크로몰 미만, 또는 500, 100, 50, 20 또는 10 나노몰 미만의 Rel EC50값을 가진다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, HeKa 사이토카인 분비(IL-8) 검정에서 1 마이크로몰 미만, 또는 500, 100, 50, 20 또는 10 나노몰 미만의 Rel EC50값을 가진다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, HeLa 세포 괴사 검정에서 1 마이크로몰 미만, 또는 500, 350, 250 또는 150 나노몰 미만의 EC50값을 가진다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이며, 상기 화학식 I에서, R1은 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 6원 헤테로방향족 환에 융합된 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 5원 헤테로방향족 환에 융합된 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 6원 헤테로방향족 환에 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환, 6원 방향족 환에 융합된 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 환 및 6원 방향족 환에 융합된 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 환으로 이루어지는 헤테로아릴 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이며, 상기 화학식 I에서, R1은 헤테로아릴을 나타내며; 상기 헤테로아릴은 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 헤테로아릴은 아래의 화학식들:
Figure pct00006
(상기 화학식들에서,
X1, X2, X3 및 X4는 C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
그리고 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10은 C, CH 및 N으로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물들은, 유기 용매로부터의 농축에 의하여 직접적으로, 또는 유기 용매로부터의 또는 상기 용매와, 및 유기질 또는 무기질일 수 있는, 예를 들어 물과 같은 공용매와의 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의하여 직접적으로 결정형으로 얻을 수 있다. 상기 결정은, 본질적으로 용매가 부재하는 형태로 단리될 수 있거나, 또는 예를 들어 수화물과 같은 용매화물로 단리될 수 있다. 본 발명은, 예를 들어 다형체 및 부정규다형체, 및 이들의 혼합물과 같은 모든 결정형을 포괄한다.
화학식 I의 화합물들은, 예를 들어 거울상 이성질체 및 가능하게는 부분입체이성질체와 같은 이성질체 형태들의 존재를 발생시키는 비대칭으로 치환된(키랄성) 탄소 원자들을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 본 발명은, 광학적으로 순수한 형태이거나 이들의 혼합물들(예를 들어, 라세미 혼합물 또는 부분적으로 정제된 광학적 혼합물)로서의 모든 이러한 이성질체들에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들 및 중간체들의 순수한 입체이성질체 형태들은, 당해 기술 분야에 공지된 절차의 적용에 의해 얻을 수 있다. 다양한 이성질체 형태는, 물리적 분리 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 및 예를 들어, 키랄 고정상을 사용하는 고압 액체 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체들은, I-에페드린과 같은 광학적 활성 아민, 또는 광학적 활성 산에 의해 형성될 수 있는 상기 거울상 이성질체들의 부분입체이성질체성 염들의 선택적 결정화에 의하여 서로 분리될 수 있다. 광학적으로 정제된 화합물들은 상기 정제된 부분입체이성질체성 염들로부터 후속적으로 유리될 수 있다. 거울상 이성질체들은 부분입체이성질체성 유도체들의 형성에 의해 분할될 수 있다. 다르게는, 거울상 이성질체들은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 반응이 입체선택적으로 또는 입체특이적으로 발생한다면, 순수한 부분입체이성질체 형태들은, 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 부분입체이성질체 형태들로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게는, 만약 특정한 입체이성질체를 목적한다면, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조 방법에 의하여 합성될 수 있다. 이러한 방법들은 키랄성 순수 출발물질을 유리하게 사용할 것이다.
또한, 이중결합 또는 완전 포화되거나 부분 포화된 환 시스템이 분자 내에 제공될 때, 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 분리된 모든 기하 이성질체, 순수한 또는 부분적으로 정제된 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
자유 하이드록실 그룹들 또는 자유 카르복실산 그룹들을 포함하는 본 발명의 화합물들 또한, 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르의 형태로 존재할 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르들은, 바람직하게는 생리학적 조건하의 가용매분해 또는 개열에 의해, 자유 하이드록실 그룹들 또는 자유 카르복실 그룹들을 각각 포함하는 본 발명의 상응하는 화합물들로 전환 가능한, 예를 들어 생체 내 가수분해 가능한 전구약물 에스테르 유도체이다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물은, 치료 요법에, 특히 피부 사마귀, 음부 사마귀, 광선 각화증, 편평세포 암종(SCC), 기저세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 신생물, 항문 상피내 신생물 또는 외음 상피내 신생물의 치료에 유용하다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 및 질병의 치료, 완화 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 피부 사마귀, 음부 사마귀, 광선 각화증, 편평세포 암종(SCC), 기저세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 신생물, 항문 상피내 신생물 또는 외음 상피내 신생물의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 광선 각화증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 피부 사마귀, 음부 사마귀, 광선 각화증, 편평세포 암종(SCC), 기저세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 신생물, 항문 상피내 신생물 또는 외음 상피내 신생물의 방지, 치료, 완화 또는 예방이 필요한 대상체에게 화학식 I에 따른 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여하는, 피부 사마귀, 음부 사마귀, 광선 각화증, 편평세포 암종(SCC), 기저세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 신생물, 항문 상피내 신생물 또는 외음 상피내 신생물의 방지, 치료, 완화 또는 예방 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 광선 각화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I에 따른 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여하는, 광선 각화증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 양태에서, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물은 치료 요법에, 특히 광손상된 피부 또는 지루 각화증의 치료 또는 완화에 유용하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 미용 적응증의 치료 또는 완화를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 광손상된 피부 또는 지루 각화증의 치료 또는 완화를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 광손상된 피부 또는 지루 각화증의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I에 따른 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여하는, 광손상된 피부 또는 지루 각화증의 치료 또는 완화 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 국소투여에 적합하다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 호중구산화파열의 자극에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 각질형성세포 IL-8 분비 자극에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 세포 괴사의 유도에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화를 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 호중구산화파열의 자극에 대해 반응성인 생리학적 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 대한 화학식 I에 따른 화합물 투여에 의한, 상기 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 각질형성세포 IL-8 분비 자극에 대해 반응성인 생리학적 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 대한 화학식 I에 따른 화합물을 투여에 의한, 상기 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 세포 괴사 유도에 대해 반응성인 생리학적 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 대한 화학식 I에 따른 화합물 투여에 의한, 상기 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 호중구산화파열의 자극에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 각질형성세포 IL-8 분비 자극에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 세포 괴사 유도에 대해 반응성인 질병, 장애 또는 병태의 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
인간 치료에 대해 유용한 것 이외에도, 본 발명의 화합물은 말, 소, 양, 돼지, 개, 및 고양이와 같은 포유류를 포함하는 동물들의 수의학적 치료에 대해서도 유용할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물
치료 요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물의 형태이다. 따라서 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께, 화합식 I의 화학물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 부형제는, 상기 조성물의 다른 성분들과의 상용성의 의미에서 "허용되어야" 하며, 이의 복용자에게 유해하지 않아야만 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 엘릭시르(elixir), 시럽제, 유액, 앰플, 좌약 또는 비경구 용액 또는 현탁액과 같은 단위 용량 형태일 수 있고; 경구 투여용, 비경구 투여용, 눈 투여용, 경피 투여용, 관절내 투여용, 국소 투여용, 폐 투여용, 코 투여용, 볼 투여용, 설하 투여용 또는 직장 투여용일 수 있거나 또는 본 발명의 화합물의 제형에 적합하고 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 개시된 바와 같은 허용되는 실시에 따르는 임의의 기타 방식으로 존재할 수 있다.
정제 또는 캡슐제 형태의 구강 투여를 위해 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등의 구강용의, 비독성인, 약제학적으로 허용되는 담체와 적절히 배합할 수 있다. 또한, 적당한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 향미제 및 착색제들이 상기 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 결합제는, 예를 들어, 락토오스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 검(gum), 트래거캔스(tragacanth) 검, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는, 예를 들어, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아르에이트, 마그네슘 스테아르에이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는, 예를 들어, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄(xanthan) 검 등을 포함한다. 캡슐제를 위한 추가적인 부형제들은 마크로골 또는 지질을 포함한다.
정제 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 화학식 I의 활성 화합물은 상기 기술한 것과 같은 하나 이상의 부형제, 및 물과 같은 다른 약제학적 희석제와 혼합하여, 화학식 I의 화합물의 균질 혼합물을 포함하는 고체 사전제형(preformulation) 조성물을 만든다. 상기 용어 "균질"은, 화학식 I의 화합물이 조성물 전체에 고르게 분산되어 상기 조성물이 정제 또는 캡슐제와 같은 동등하게 유효한 단위 용량 형태로 손 쉽게 세분될 수 있다는 의미로 이해되어야 한다.
용량 단위 형태에서, 상기 화합물은 일일 1회 이상, 적당한 간격으로, 하지만 항상 환자의 병태, 및 내과의가 처방한 처방전에 따라 투여될 수 있다. 편의상, 제형의 용량 단위는 0.01 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 20 mg, 예를 들어 0.01 내지 5 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량은, 특히, 환자의 나이와 상태, 치료할 질병의 중증도 및 내과의에게 잘 알려진 기타 요소들에 의존할 것이다. 상기 화합물은, 상이한 투여 계획들에 따라, 경구, 비경구 또는 국소적으로 예를 들어, 일일 또는 일주일 간격으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 일회 용량은 0.01 내지 200mg/체중 kg 범위 내에 존재할 것이다. 상기 화합물은 볼러스로서(즉, 전체 일일 용량을 한 번에 투여하여) 투여될 수 있거나 또는 일일 2회 이상의 분할된 용량들로 투여될 수 있다.
만일 상기 치료가 또 다른 치료학적 활성 화합물의 투여를 수반한다면, 상기 화합물의 유용한 투여량을 위해 문헌[참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L. E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995]을 참고할 것을 권한다. 하나 이상의 활성 화합물과 본 발명의 화합물의 투여는 동시적 또는 순차적일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액상 제형은, 예를 들어, 수용액, 시럽, 수성 현탁액, 또는 예를 들어, 목화씨유, 참기름, 코코넛오일 또는 땅콩기름과 같은 식용유 존재 하의 유성 현탁액 및 유액을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 또는 천연 고무, 예를 들어, 트래거캔스, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여, 예를 들어, 근육 내, 복강 내, 피하 또는 정맥 내 주사 또는 주입을 위하여, 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 적절한 용매에 용해된 또는 가용화된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 비경구 투여를 위하여, 본 발명의 조성물은, 멸균 수성 또는 비수성 용매, 특히 물, 등장 식염수, 등장 글루코스 용액, 완충액 또는 치료학적 활성물질의 비경구 투여에 통상적으로 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 상기 조성물은, 예컨대 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 상기 조성물에의 멸균제의 첨가, 상기 조성물에 대한 방사선 조사, 또는 상기 조성물의 가열에 의하여 멸균될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물은, 멸균된 고체 제제로서, 예를 들어, 사용 직전 멸균 용매에 용해시키는, 동결 건조 분말로서 제공될 수 있다. 비경구 투여용으로 의도되는 상기 조성물은, 통상적인 첨가제, 예를 들어 안정화제, 완충제 또는 보존제, 예를 들어 메틸 하이드록시벤조에이트 등의 항산화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
직장 투여용 조성물은, 활성 성분 및 코코아버터와 같은 담체를 포함하는 좌약의 형태, 또는 관장제의 형태일 수 있다. 관절 내 투여에 적합한 조성물은, 수성 미정질 현탁액 형태와 같은 미정질 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있다. 리포솜(liposom) 제형 또는 생분해성 중합체 시스템이, 관절 내 투여 및 눈 투여를 위한 활성 성분 제공에 이용될 수도 있다.
눈 치료를 포함하는 국소 투여에 적합한 조성물은, 리니먼트제(liniment), 로션, 겔, 도포제(applicants), 크림, 연고 또는 페이스트(paste)와 같은 수중유 또는 유중수 유액과 같은 액체 또는 반액체의 제제; 또는 점적제와 같은 용액 또는 현탁액을 포함한다. 눈 치료를 위한 조성물은 바람직하게는 추가적으로 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 비강용 또는 협강용 투여에 적합한 조성물 또는 흡입에 적합한 조성물은, 분말, 자체 추진식 및 스프레이 제형, 예를 들면, 에어로졸 및 애토마이저(atomizer)를 포함한다.
사람의 피부, 특히 바깥 층, 각질층은, 미생물 병원체 및 독성 화학물질의 침투에 대하여 효과적인 장벽을 제공할 수 있다. 피부의 이러한 성질은 일반적으로 이로운 것이지만, 피부의 이러한 성질은, 피부 질병으로부터 고통받는 환자의 피부에 바른, 대부분은 아닐지라도, 다량의 활성 성분이 이의 활성을 발현하는 피부의 살아있는 층으로 침투하지 못할 수 있다는 점에서, 의약품의 피부 투여가 복잡해지게 만든다.
피부에의 침투는, 이소프로필 알코올, 설폭사이드, 아존, 피롤리딘, 알칸올, 및 글리콜을 포함하는 침투 완화제의 첨가에 의해 용이하게 된다. 본 발명의 양태들에서, 침투 개선제는 DMSO, 라우로카프람, 2-피롤리돈, 데칸올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 침투 개선제는 이소프로필 알코올이다.
본 발명의 양태들에서, 치료학적 활성 화합물은 적합한 용매에 용해된다. 적합한 용매는 글리콜, 케톤, 아세테이트 및 에테르이다. 인게놀 화합물은 벤질 알코올 및 이소프로필 알코올과 같은 알코올 내에서 양호한 안정성을 갖는 것으로 알려져 있다. 일반적으로, 인게놀 화합물은 낮은 pH에서 양호한 안정성을 갖는 것으로 이미 알려져 있다. 본 발명의 양태에서 약제학적 제형의 pH는 7 미만이다. 본 발명의 양태에서 약제학적 제형의 pH는 6 미만이다. 본 발명의 양태에서 약제학적 제형의 pH는 4.5 미만이다. 본 발명의 양태에서 약제학적 제형의 pH는 4.0 미만이다. 본 발명의 양태에서 약제학적 제형의 pH는 4.5 미만 2.5 이상이다. 본 발명의 양태에서 약제학적 제형의 pH는 4.0 미만 2.5 이상이다. 바람직한 pH 범위는 적절한 완충제의 포함에 의해 얻을 수 있다. 본 발명의 양태에서, 상기 완충제는 아세테이트 완충제이다. 본 발명의 양태에서, 시트레이트 완충제가 사용된다. 본 발명의 양태에서, 혼합된 시트레이트-포스페이트 완충제가 사용된다.
하나의 양태에서, 상기 조성물은 연고이다. 현재 FDA 분류에 따르면, 연고는, 비히클 중에 20 중량% 이하의 물 및 휘발성 물질을 포함할 수 있으며 50 중량% 이상의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 포함할 수 있는 반고체형 투여이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 상기 연고는, 상기 조성물이 10 중량% 이하, 또는 바람직하게는 5 중량% 이하의 수성 상을 포함하도록, 나노서스펜션(nanosuspention)이, 상기 조성물의 친지성 성분에 그대로 첨가될 수 있는 유중수 조성물일 수 있다. 다르게는, 상기 조성물은, 약 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 자유수를 포함하는 비수성 연고일 수 있다.
상기 연고의 담체는, C5 -60의 쇄 길이를 갖는 탄화수소들 및 이들의 혼합물로 이루어진 파라핀들로부터 선택되는 파라핀을 포함한다. 흔히 사용되는 연고 담체는, 페트롤라툼, 또는 최대 약 C40 -44의, 상이한 쇄 길이들을 갖는 탄화수소로 이루어지는 백색 연질 파라핀, 또는 페트롤라툼과 액체 파라핀(최대 C28 -40의 다른 환 길이의 탄화수소로 구성된다)의 혼합물이다. 페트롤라툼은, 치료되는 피부 표면의 흡장을 제공하여 경피 수분 손실을 감소시키고 상기 조성물 중의 활성 성분의 치료학적 효과를 증가시키는 반면, 페르롤라툼은, 도포 이후 꽤 오랫동안 지속하는 기름진 및/또는 끈적끈적한 느낌을 갖게 하는 경향이 있으며, 페트롤라툼은 쉽게 펴발라지지 않는다. 따라서, 더 작은 쇄 길이를 갖는 탄화수소들로 이루어지는 파라핀, 예를 들어, 최대 C14 -16, C18 -22, C20 -22, C20 -26의 쇄 길이들을 갖는 탄화수소들 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 파라핀을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 파라핀들은, 이들이 도포 시 덜 끈적끈적하고 및/또는 덜 기름지며 그리고 더욱 쉽게 펴발라진다는 점에서 미용적으로 더욱 허용되는 것임이 알려져 있다. 따라서 상기 파라핀들은, 개선된 환자의 순응성(compliance)을 초래할 것으로 기대된다. 이러한 유형의 적합한 파라핀들은, 소네보른(Sonneborn)에 의해 제조되어 상표명 소네콘(Sonnecone)으로, 예를 들어, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 및 Sonnecone HV로 시판되고 있다. 이러한 파라핀들은, 본원에 인용에 의해 포함된 WO08/141078에 추가로 개시되고 특성 확인되어져 있다(상기 파라핀들의 탄화수소 조성물은 가스 크로마토그래피에 의해 측정되었다).
상기 조성물에 목적하는 점도를 부여하기 위해, 상기 조성물은, 왁스와 같은 친지성 점도-증가 성분을 적절하게 포함할 수도 있다. 상기 왁스는, 고분자량 탄화수소들의, 예를 들어 포화 C35 -70 알칸들의 혼합물로 구성된 미네랄 왁스, 예를 들어, 미세결정성 왁스일 수 있다. 다르게는, 상기 왁스는, 식물성 또는 동물성 왁스, 예를 들어 C14 -32 지방산과 C14 -32 지방 알코올과의 에스테르들, 예를 들어, 밀랍일 수 있다. 점도-증가 성분의 양은, 상기 성분의 점성화력(viscosifying power)에 따라 다양해질 수 있지만, 보통 상기 조성물의 약 1 내지 20 중량% 범위 중에 존재할 수 있다. 상기 점도-증가 성분이 미세결정성 왁스일 때, 보통 상기 조성물의 약 5 내지 15 중량% 범위 내의 양으로, 예를 들어 10 중량%로 존재한다.
상기 조성물의 양호한 물리적 안정성을 유지하기 위해, 특히 상기 조성물 중의 수성 상 및 지질 상의 분리를 피하기 위해, 3 내지 8의 HLB 값을 갖는 유중수 유화제를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 상기 유화제의 예는, 폴리옥시에틸렌 C8 -22 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르이다. 유화제의 양은, 일반적으로 상기 조성물의 2 내지 10% w/w 범위 내에 있다.
또 다른 양태에서, 상기 조성물은, 연고와 유사한 성분들을 포함할 수 있지만, 일반적으로, 상당한 양의 물을 포함하는 수중유 유액인, 크림이다.
상기 조성물은, 피부 제형에서 통상적으로 사용되는 다른 성분들, 예를 들어, 항산화제(예를 들어, 알파-토코페롤), 벤질 알코올과 같은 보존제, 나트륨 에데테이트, 안료, 피부진정제, 피부치유제 및 피부 컨디셔닝화제, 예를 들면, 우레아, 알란토인 또는 비사보롤[참조: CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992]을 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서 상기 보존제는 벤질 알코올이다.
하나의 양태에서, 상기 조성물은 겔이다. 적절한 겔화제는, 하이드록실알킬 셀룰로오스 중합체와 같은 수용성 셀룰로오스 유도된 중합체들을 포함한다. 본 발명의 양태들에서, 상기 중합체는 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 다른 겔화제는, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 카보폴 및 카라기난과 같은 카보머이다. 본 발명의 양태들에서, 상기 겔화제는 셀룰로오스 유도된 것이다. 본 발명의 양태들에서, 상기 셀룰로오스는 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 조성물은, 활성 화합물, 침투 개선제, 보존제, 겔화제 및 pH가 4 미만 2.5 이상인 완충제를 포함한다. 국소 투여용으로, 화학식 I의 화합물은, 일반적으로 상기 조성물의 0.001 내지 20 중량%, 예를 들어, 0.01% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 양태들에서, 상기 활성 화합물은 0.05 내지 1%로 존재한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 활성 화합물은 0.01 내지 0.5%로 존재한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 활성 화합물은 약 0.1% 농도로 존재한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 조성물은, 0.005 내지 0.1%의 활성 화합물, 20 내지 40%의 이소프로필 알코올, 0.5 내지 10%의 벤질 알코올, 0.5 내지 5%의 하이드록실 에틸 셀룰로오스 및 100%가 되게 하는 시트레이트 완충액을 포함한다.
국소 적용을 위한 겔 중의 인게놀 유도체의 제형은, 인용에 의해 포함된 WO07/068963에 기술되어 있다.
제조 방법
상기 화학식 I의 화합물들은 예를 들어, 아래에 기술된 반응들 및 기술들을, 합성 유기화학 기술 분야에 공지된 방법들, 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 인정된 이들의 변형을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기술된 방법들을 포함하지만, 이로 한정하지는 않는다. 상기 반응들은, 사용되는 시약들 및 물질들에 적당하고 수행하고자 하는 전환에 적합한 용매 내에서 수행된다. 또한, 아래에 기술된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험 지속 기간 및 후처리 절차를 포함하는 모든 제안되는 반응 조건들은, 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 인식되어야 하는, 상기 반응의 표준 조건들로 되도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 특정한 부류에 속하는 모든 화합물들이, 상기 기술된 방법들 중 일부에서 요구되는 반응 조건들 중 일부와 양립할 수 있는 것은 아니다. 상기 반응 조건들과 양립할 수 있는 치환체들에 대한 상기 제약들은, 당해 기술 분야의 숙련가들에게 용이하게 명백할 것이며, 대안 방법들이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 또는 모든 중간체는, 필요할 경우, 합성 유기화학에 잘 알려진 표준 방법, 예를 들어, 문헌[참조: W. Armarego "Purification of Laboratory Chemicals", Butterworth-Heinemann, 6th ed. 2009]에 기술된 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 출발 물질들은, 구매 가능한 공지된 화합물들이거나, 또는 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 일상적인 합성 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은, 예를 들어, 다음의 비제한적인 일반 방법들 및 실시예들에 의하여 제조될 수 있다.
Figure pct00007
화학식 I의 화합물은 예를 들어, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 or in P. J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003] 및 여기에 인용된 참조문헌들에 기재되어 있으나 이들 문헌들에 한정되지 않는 방법들에 따라, 보호된 인게놀 유도체 a 또는 c를 얻기 위한, 하이드록실 보호제 또는 디하이드록실 보호제와 인게놀의 반응에 의하여 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
보호 그룹(protective group: Pg)이 트리페닐메틸인 화합물 a는, 예를 들어, 염기의 존재 또는 부재 하의 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 트리페닐메틸피리디늄 플루오로보레이트 또는 트리페닐메틸 클로라이드와 같은 트리페닐메틸 시약과 인게놀의 반응에 의하여 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[참조: Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878]).
보호 그룹(Pg)이 실릴인 화합물 a는 예를 들어, 이미다졸, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 적합한 염기의 존재 또는 부재 하의 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드, 삼급-부틸디페닐실릴 클로라이드 또는 트리이소프로필실릴 클로라이드와 같은 실릴 클로라이드와 인게놀의 반응(예를 들어, 문헌[참조: Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47])에 의해, 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하의 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 실릴 트리플레이트와 인게놀의 반응에 의하여 합성될 수 있다.
Pg가 2-테트라하이드로피라닐인 화합물 a는 예를 들어, p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재 하의 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중의 디하이드로피란과 인게놀의 반응에 의하여 합성될 수 있다.
보호 그룹(Pg)이 벤질리덴 아세탈과 같은 아세탈을 나타내는 화합물 c는 예를 들어, p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재 하의 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중의 벤즈알데하이드 또는 벤즈알데하이드 디메틸 아세탈과 인게놀의 반응에 의하여 제조될 수 있다. 보호 그룹(Pg)이 이소프로필리덴 케탈과 같은 케탈을 나타내는 화합물 c는 예를 들어, p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재 하의 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중의 아세톤과 같은 케톤 또는 2,2-디메톡시 프로판과 같은 디메톡시 케탈과 인게놀의 반응(예를 들어, 문헌[참조: B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756])에 의하여 제조될 수 있다. 아세톤 및 2,2-디메톡시 프로판은 용매로서 작용할수도 있다.
반응식 1 및 2에 묘사된 것과 같이, 보호된 인게놀 유도체 a 또는 c는, 화학식 b 또는 d의 화합물을 제공하기 위해, 문헌(예를 들어, 문헌[참조: Saari, R.et al. Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, 935-950; Lloung, M. et al. Heterocycles (2004), 63, 297-308; Lin, N.-H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2747-2752; Fukuwa, I. et al. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (1992), 377-382; Uray, G. Synthesis 1984, 679-681 ; Gerrity K. et al. J. Med. Chem. (1978), 21, 123-126)])에 자주 기술되는 방법에 따라 반응될 수 있다. 2-할로-헤테로방향족 화합물은 예를 들면, 2-헤테로아릴 에테르를 제공하기 위해, 아세토니트릴, t-BuOH, THF, 1,4-디옥산, DMSO 및 DMF와 같은 용매 중에서, 예를 들어, 알칼리(Na, K, Cs) 카보네이트, 세슘 플루오라이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 및 나트륨 하이드라이드와 같은 염기 존재하에 알코올과 반응한다. 2-플루오로-헤테로방향족 화합물은, 클로로-화합물 또는 브로모-화합물에 상응하는 화합물보다 알코올에 상응하는 화합물과 더 쉽게 반응한다. 만약 상기 화합물들이 충분히 반응적이지 않다면, 2-클로로-화합물 또는 2-브로모-화합물은, 상응하는 2-플루오로-헤테로아릴 화합물로 전환될 수 있으며(예를 들어, 문헌[참조: Ahmadi, A. Asian J. Chem. (2009), 9, 6651-6655]), 상기 반응 혼합물은, 2-플루오로-헤테로아릴 화합물의 단리 없이 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.
화학식 b 및 d의 화합물들은 예를 들어, 화학식 a 및 c의 화합물들과 할로헤테로아릴 화합물의, 구리(I) 촉매되는 반응에 의하여 제조될 수 있다(이러한 유형의 반응을 위하여, 문헌[참조: Stocking, E. M. et al. Bioorg. Med. Chem. (2010), 20, 2755-2760; Benaskar, F. et al. Tetrahedron Lett. (2010), 248-251; Altman, R. A. J. Org. Chem. (2008), 73, 284-286; Keegstra, M. A. Tetrahedron (1992), 3633-3652]을, 검토를 위하여, 문헌[참조: Evano, G. Chem. Rev. (2008), 108, 3054-3131]을 참조하라). 화학식 b 및 d의 화합물들은 예를 들어, 화학식 a 및 c의 화합물들과 할로헤테로아릴 화합물들의, Pd-촉매되는 반응에 의하여 제조될 수 있다(이러한 유형의 반응을 위하여, 문헌[참조: Vorogushin, A. V. et al. J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 8146-8149]을 참조하라).
상기 화학식 I의 화합물들은, 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 or in P. J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003] 및 여기에 인용된 참조 문헌들에 기재되어 있으나 이들 문헌들에 한정되지 않는, 하이드록실 보호 그룹 또는 디하이드록실 보호 그룹의 제거를 위한 방법에 따라, 화학식 b 또는 d의 화합물로부터 보호 그룹 Pg를 선택적으로 제거하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, 메탄올 또는 수성 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 수성 염화수소, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재 하에 Pg가 벤질리덴 아세탈과 같은 아세탈 또는 이소프로필리덴 케탈과 같은 케탈을 나타내는 화학식 d의 화합물로부터 상기 보호 그룹의 개열에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어, p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산의 존재 하에 예를 들어, Pg가 2-테트라하이드로피라닐과 같은 알콕시알킬을 나타내는 화학식 b의 화합물로부터, 아세탈 모이어티의 개열에 의해, 예를 들면, 산 촉매되는 개열에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, Pg가 3급-부틸디메틸실릴과 같은 실릴을 나타내는 화학식 b의 화합물로부터, 메탄올과 같은 적합한 용매 중의 염산과 같은 적합한 산과 화합물 b의 반응에 의하여, 또는 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중의 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라플루오로실란과 같은 플루오라이드 공급원과 화합물 b의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어, Pg가 트리페닐메틸을 나타내는 화학식 b의 화합물로부터, 에테르, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산과 화합물 b의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
일반적인 절차, 제조예 및 실시예
사용된 모든 출발 물질들은, 별도로 설명되지 않는 한, 구매가능한 것들이다. 1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼에 대해, 화학적 이동값(δ)(ppm 단위)이 언급되었다; 테트라메틸실란(δ=0.00)이 표준물로서 사용된다. 정의된 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q) 또는 범위(m)의 값이 제공된다. 사용된 모든 유기 용매는, 별도로 특정하지 않는 한, 무수물이다. 플래시(Flash) 크로마토그래피는 실리카겔 상에서 수행되었다. 에틸 아세테이트와 헵탄의 적절한 혼합물들이, 별도로 언급되지 않는 한, 용리제로서 사용되었다. 화합물들은 수성 과망간산칼륨 용액을 사용한 전개에 의하여 TLC 플레이트 상에서 검출되었다.
다음 약어들이 전반적으로 사용된다:
Abs 절대적인
DCM 디클로로메탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
L 리터
m 밀리
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵자기공명
Rel 상대적
rt 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
v 용적
제조예들 및 실시예들
Figure pct00008
인게놀 -5,20- 아세토나이드
인게놀(1.00 g, 2.30 mmol)을 아세톤 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물 용액(0.47 mg/mL, 22.5 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 25분간 교반하였다. 상기 용액에 NaHC03 포화 수용액(0.2 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 상기 잔류물을 염수 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 합한 유기상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 상기 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 19:1 → 헵탄/에틸아세테이트 0:1)에 의하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(616 mg, 69%)로서 얻었다(추가 참조: Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887).
Figure pct00009

화학식 II 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차
화학식 II
Figure pct00010
절차 a
DMF(0.3 ml) 중에 용해된 인게놀-5,20-아세토나이드(0.13 mmol)에 헤테로아릴 할라이드(0.65 mmol) 및 탄산 세슘(0.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 디에틸에테르(2 ml)와 포화된 수성 탄산수소 나트륨(0.5 ml)사이에 분배시켰다. 에테르 상을 단리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 7:3)를 사용하여 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
절차 b
CuI(0.1 eq), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린(0.2 eq), 헤테로아릴 할라이드(1.5 eq), 탄산 세슘(1.5 eq), 인게놀-5,20-아세토나이드(1 eq) 및 톨루엔의 혼합물을, 밀폐된 용기 내에서 아르곤 대기 하에 80℃에서, 조악한 반응 혼합물의 LC-MS가 인게놀-5,20-아세토나이드가 소진되었음을 나타낼 때까지, 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 대하여,
a) 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과시킨 뒤, 톨루엔을 진공 하에서 제거하고, 조악한 생성물을 HLPC(용리제: 아세토니트릴/50 mM 탄산수소 암모늄 7:3 → 아세토니트릴)에 의해 정제하거나,
또는
b) 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물을 사용하여 희석하였다. 유기층을 물을 사용하여 두 번 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)상에서 정제한 후, 100% 헵탄 → 헵탄/에틸 아세테이트 4:6으로 용리하였다.
절차 c
무수 CsF(25 내지 35 eq), 헤테로아릴 클로라이드(3 내지 5 eq), 및 무수 DMSO의 혼합물을, 밀폐된 용기 중에서 아르곤 대기 하에 130 내지 140℃에서, 조악한 반응 혼합물의 LC-MS가 대략 50%의 Cl이 F로 치환되었음을 나타낼 때까지, 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 인게놀-5,20-아세토나이드를 첨가하였다. 상기 조악한 반응 혼합물의 LC-MS가 인게놀-5,20-아세토나이드가 소진되었음을 나타낼 때까지 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디에틸에테르 및 물을 사용하여 희석하였다. 유기층을 물을 사용하여 추가로 세 번 세척하였다. 상기 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조악한 생성물을 플래시 크로마토그래피를 사용하여 절차 b에 기술된 것과 같이 정제하였다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차
화학식 I
Figure pct00011
절차 d
3-O-헤테로아릴-인게놀-5,20-아세토나이드(화학식 II의 화합물)(0.10 mmol)를 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란(0.47 ml)에 용해하였다. HCl 수용액(4M, 4.7 μL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20 내지 27시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란은 메탄올로 교체될 수 있으며, 반응 시간은 실온에서 0.5시간으로 단축된다. 상기 용액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 5:1 → 헵탄/에틸 아세테이트 3:7)를 사용하며 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 더욱 극성인 화합물을 위해서는, 디클로로메탄/메탄올 98:2 → 디클로로메탄/메탄올 95:5의 구배를 사용한다.
절차 e
1- 알킬 -2-요오도- 이미다졸의 제조
2-요오도-1H-이미다졸(1.0 eq)을 무수 DMF에 용해하였다. 탄산 세슘(1.5 eq) 및 알킬 할라이드(1.2 eq)를 첨가하고, 상기 반응물을 2-요오도-1H-이미다졸이 소진될 때까지 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르를 사용하여 희석하고, 물을 사용하여 세 번 세척하였다. 상기 에테르 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00012
제조예 201:
3-O-(6- 클로로 -5- 메틸 -피리미딘-4-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 201)
화합물 201을 절차 a에 따라 제조하였지만, 100℃에서 18시간 동안 DMF를 아세토니트릴로 교체하였다(밀폐된 튜브).
출발 물질: 4,6-디클로로-5-메틸-피리미딘.
Figure pct00013
Figure pct00014
제조예 202:
3-O-(1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 202)
화합물 202를 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-클로로-1,2-벤조옥사졸.
Figure pct00015
Figure pct00016
제조예 203:
3-O-(5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 203)
화합물 203을 절차 a에 따라 제조하였지만, 100℃에서 18시간 동안 DMF를 아세토니트릴로 교체하였다(밀폐된 튜브).
출발 물질: 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-피리딘.
Figure pct00017
제조예 204:
3-O-(5-알릴-6- 클로로 -피리미딘-4-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 204)
화합물 204를 절차 a에 따라 제조하였다.
출발 물질: 5-알릴-4,6-디클로로-피리미딘.
Figure pct00018
Figure pct00019
제조예 205:
3-O-(3- 포르밀 -2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 205)
화합물 205를 절차 a에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-클로로피리딘-3-카르발데하이드.
Figure pct00020
Figure pct00021
제조예 206:
3-O-(2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 206)
화합물 206을 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-요오도피리딘
Figure pct00022
Figure pct00023
제조예 207:
3-O-(1- 메틸이미다졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 207)
화합물 207을 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-요오도-1-메틸-인다졸.
Figure pct00024
Figure pct00025
제조예 208:
3-O-(1- 메틸이미다졸 -2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 208)
화합물 208을 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-브로모-1-메틸-이미다졸.
Figure pct00026
Figure pct00027
제조예 209:
3-O-(1- 알릴이미다졸 -2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 209)
화합물 209를 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 알릴 브로마이드를 출발 물질로 사용하여 절차 e에 의해 제조된, 1-알릴-2-요오도-이미다졸
Figure pct00028
Figure pct00029
제조예 210:
3-O-(5-( 트리플루오로메틸 )-피리미딘-2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 210)
화합물 210을 절차 a에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘.
Figure pct00030
Figure pct00031
제조예 211:
3-O-(4- 브로모 -2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 211)
화합물 211을 절차 a에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-브로모-2-플루오로-피리딘.
Figure pct00032
Figure pct00033
제조예 212:
3-O-(3- 플루오로 -2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 212)
화합물 212를 절차 a에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2,3-디플루오로-피리딘.
Figure pct00034
Figure pct00035
제조예 213:
3-O-(4-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 213)
화합물 213을 절차 a에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-피리딘.
Figure pct00036
Figure pct00037
제조예 214:
3-O-(4-( 트리플루오로메틸 )-피리미딘-2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 214)
화합물 214를 절차 a에 따라 제조하였지만, 1.2 eq의 탄산 세슘을 40℃에서 4시간 동안 사용하였다.
출발 물질: 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-피리미딘.
Figure pct00038
Figure pct00039
제조예 215:
3-O-(3- 클로로 -2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 215)
화합물 215를 절차 a에 따라 제조하였지만, 1.2 eq의 탄산 세슘을 40℃에서 4시간 동안 사용하였다.
출발 물질: 3-클로로-2-플루오로-피리딘.
Figure pct00040
Figure pct00041
제조예 216:
3-O-(3- 시아노 -2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 216)
화합물 216을 절차 a에 따라 제조하였지만, 1.2 eq의 탄산 세슘을 40℃에서 16시간 동안 사용하였다.
출발 물질: 3-시아노-2-플루오로-피리딘.
Figure pct00042
Figure pct00043
제조예 217:
3-O-(36-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 217)
화합물 217을 절차 a에 따라 제조하였지만, 1.2 eq의 탄산 세슘을 40℃에서 16시간 동안 사용하였다.
출발 물질: 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-피리딘.
Figure pct00044
Figure pct00045
제조예 218:
3-O-(3-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 218)
화합물 218을 절차 a에 따라 제조하였지만, 1.2 eq의 탄산 세슘을 40℃에서 5시간 동안 사용하였다.
출발 물질: 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-피리딘.
Figure pct00046
Figure pct00047
제조예 219:
3-O-(1- 이소퀴놀릴 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 219)
화합물 219를 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 1-요오도이소퀴놀린.
Figure pct00048
Figure pct00049
제조예 220:
3-O-(1-사이클로 펜틸이미다졸 -2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 220)
화합물 220을 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 사이클로펜틸 요오다이드를 출발 물질로 사용하여 절차 e에 의하여 제조된, 1-사이클로펜틸-2-요오도-이미다졸.
Figure pct00050
Figure pct00051
제조예 221:
3-O-(1-(2,2- 디플루오로에틸 ) 이미다졸 )-2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 221)
화합물 221을 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2,2-디플루오로에틸 요오다이드를 출발 물질로 사용하여 절차 e에 의하여 제조된, 1-(2,2-디플루오로에틸)-2-요오도-이미다졸.
Figure pct00052
Figure pct00053
제조예 222:
3-O-(1-(2- 플루오로에틸 ) 이미다졸 -2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 222)
화합물 222를 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-플루오로에틸 요오다이드를 출발 물질로 사용하여 절차 e에 의하여 제조된, 1-(2-플루오로에틸)-2-요오도-이미다졸.
Figure pct00054
Figure pct00055
제조예 223:
3-O-( 티에노[2,3-c]피리딘 -7-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 223)
화합물 223을 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘.
Figure pct00056
Figure pct00057
제조예 224:
3-O-(3- 메틸 -2- 피리딜 )- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 224)
화합물 224를 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-브로모-3-메틸-피리딘.
Figure pct00058
Figure pct00059
제조예 225:
3-O-(6- 클로로 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 225)
화합물 225를 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3,6-디클로로-1,2-벤조옥사졸.
Figure pct00060
Figure pct00061
제조예 226:
3-O-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 226)
화합물 226을 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘.
Figure pct00062
Figure pct00063
제조예 227:
3-O-( 티에노[3,2-c]피리딘 -4-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 227)
화합물 227을 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘.
Figure pct00064
Figure pct00065
제조예 228
3-O-(4- 플루오로 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 228)
화합물 228을 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-클로로-4-플루오로-1,2-벤조옥사졸.
Figure pct00066
Figure pct00067
제조예 229
3-O-(3- 메톡시 -피리딘-2-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 229)
화합물 229를 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 2-요오도-3-메톡시-피리딘.
Figure pct00068
Figure pct00069
제조예 230
3-O-(5- 메톡시 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 230)
화합물 230을 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-클로로-5-메톡시-1,2-벤조옥사졸.
Figure pct00070
Figure pct00071
제조예 231
3-O-(5- 클로로 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 231)
화합물 231을 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3,5-디클로로-1,2-벤조옥사졸.
Figure pct00072
Figure pct00073
제조예 232
3-O-(6- 메톡시 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 232)
화합물 232를 절차 c에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-클로로-6-메톡시-1,2-벤조옥사졸.
Figure pct00074
Figure pct00075
제조예 233
3-O-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)- 인게놀 -5,20- 아세토나이드 (화합물 233)
화합물 233을 절차 b에 따라 제조하였다.
출발 물질: 3-클로로-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 101:
3-O-(6- 클로로 -5- 메틸 -피리미딘-4-일)- 인게놀 (화합물 101)
화합물 101을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 201.
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 102:
3-O-(1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 (화합물 102)
화합물 102를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 202.
Figure pct00080
Figure pct00081
실시예 103:
3-O-(5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 103)
화합물 103을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 203.
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 104:
3-O-(5-알릴-6- 클로로 -피리미딘-4-일)- 인게놀 (화합물 104)
화합물 104를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 204.
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 105:
3-O-(3- 포르밀 -2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 105)
화합물 105를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 205.
Figure pct00086
Figure pct00087
실시예 106:
3-O-(2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 106)
화합물 106을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 206.
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 107:
3-O-(1- 메틸인다졸 -3-일)- 인게놀 (화합물 107)
화합물 107을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 207.
Figure pct00090
Figure pct00091
실시에 108:
3-O-(1- 메틸이미다졸 -2-일)- 인게놀 (화합물 108)
화합물 108을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 208.
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 109:
3-O-(1- 알릴이미다졸 -2-일)- 인게놀 (화합물 109)
화합물 109를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 209.
Figure pct00094
Figure pct00095
실시예 110:
3-O-(5-( 트리플루오로메틸 )-피리미딘-2-일)- 인게놀 (화합물 110)
화합물 110을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 210.
Figure pct00096
Figure pct00097
실시예 111:
3-O-(4- 브로모 -2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 111)
화합물 111을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 211.
Figure pct00098
Figure pct00099
실시예 112:
3-O-(3- 플루오로 -2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 112)
화합물 112를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 212.
Figure pct00100
Figure pct00101
실시예 113:
3-O-(4-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 113)
화합물 113을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 213.
Figure pct00102
Figure pct00103
실시예 114:
3-O-(4-( 트리플루오로메틸 )-피리미딘-2-일)- 인게놀 (화합물 114)
화합물 114를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 214.
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 115:
3-O-(3- 클로로 -2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 115)
화합물 115를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 215.
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 116:
3-O-(3- 시아노 -2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 116)
화합물 116을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 216.
Figure pct00108
Figure pct00109
실시예 117:
3-O-(6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 117)
화합물 117을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 217.
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 118:
3-O-(3-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 118)
화합물 118을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 218.
Figure pct00112
Figure pct00113
실시예 119:
3-O-(1- 이소퀴놀릴 )- 인게놀 (화합물 119)
화합물 119를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 219.
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 120:
3-O-(1- 사이클로펜틸이미다졸 -2-일)- 인게놀 (화합물 120)
화합물 120을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 220.
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 121:
3-O-(1-(2,2- 디플루오로에틸 ) 이미다졸 -2-일)- 인게놀 (화합물 121)
화합물 121을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 221.
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 122:
3-O-(1-(2- 플루오로에틸 ) 이미다졸 -2-일)- 인게놀 (화합물 122)
화합물 122를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 222.
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 123:
3-O-( 티에노[2,3-c]피리딘 -7-일)- 인게놀 (화합물 123)
화합물 123을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 223.
Figure pct00122
Figure pct00123
실시예 124:
3-O-(3- 메틸 -2- 피리딜 )- 인게놀 (화합물 124)
화합물 124를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 224.
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 125:
3-O-(6- 클로로 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 (화합물 125)
화합물 125를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 225.
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 126:
3-O-( 푸로[3,2-c]피리딘 -4-일)- 인게놀 (화합물 126)
화합물 126를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 226.
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 127:
3-O-( 티에노[3,2-c]피리딘 -4-일)- 인게놀 (화합물 127)
화합물 127을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 227.
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 128
3-O-(4- 플루오로 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 (화합물 128)
화합물 128을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 228.
Figure pct00132
Figure pct00133
실시예 129
3-O-(3- 메톡시 -피리딘-2-일)- 인게놀 (화합물 129)
화합물 129를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 229.
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 130
3-O-(5- 메톡시 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 (화합물 130)
화합물 130을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 230.
Figure pct00136
Figure pct00137
실시예 131
3-O-(5- 클로로 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 (화합물 131)
화합물 131을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 231.
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 132
3-O-(6- 메톡시 -1,2- 벤조옥사졸 -3-일)- 인게놀 (화합물 132)
화합물 132를 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 232.
Figure pct00140
실시예 133
3-O-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)- 인게놀(화합물 133)
Figure pct00141
화합물 133을 절차 d에 따라 제조하였다.
출발 물질: 화합물 233.
Figure pct00142

실시예 1
호중구 산화 파열:
PMN's(다형핵 백혈구)는, 오염된 적혈구의 순차적 침강, 밀도 원심분리 및 용해에 의하여 새로운 백혈구 연층으로부터 단리되고 정제된다. 요컨대, 백혈구 연층은 2% 메토셀을 사용하여 30 내지 45분 동안 항온 배양되어 적혈구 세포를 별도로 침강시킨다. 상기 백혈구 풍부 상청액을 lymphoprep 튜브에 옮겨 밀도 원심분리(400 xg, 300분)에 의하여 단핵 세포를 제거한다. 상기 펠렛을 재현탁시키고, 모든 남아있는 적혈구를 0.2% NaCl을 사용하여 30초 동안 용해 후, 1.2% NaCl의 첨가에 의하여 등장성을 복원하였다. 상기 세포 펠렛이 적혈구 세포를 비교적 포함하지 않는 것으로 보일 때까지, 상기 단계를 반복하였다. 세포들을 DPBS(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)(w.o. Ca2+, Mg2+)에 재현탁시키고, 농도를 검정 시작 직전에 0.1% BSA(Bovine Serum Albumin) 및 5mM 글루코스를 포함하는 HBSS(Hanks Balanced Salt solution)(w Ca2+, Mg2+) 중 1.4x106 세포/ml로 조정했다. 적정된 참조 화합물 및 시험 화합물을, HE(하이드로에티딘)(10μM 최종 검정 농도)과 예비혼합한 후, 2.5x105 세포를 포함하는 96-웰(well) 플레이트들에 가하였다. 실온에서 40분간 항온 배양한 후, Envision plate reader를 사용하여 579nm(여기: 485nm)에서의 형광 측정에 의하여 호흡 파열에서의 변화를 평가하였다.
시험 화합물 적정 곡선은, 포지티브 컨트롤의 효과(5x10-7 M PEP0005)에 대해 상기 시험 화합물의 효과를 정규화(normalizing)한 후에, 4 매개 변수 S자 곡선으로 피팅하였다. Rel EC50은, 피팅된 상부와 저부 사이의 중간에 있는 효과를 생성하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다. Abs EC50은, 포지티브 컨트롤과 관련된 최대 효과(5x10-7 M PEP0005)의 50%에 해당하는 반응을 유발하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
실시예 2
HeKa 사이 토카인 분비( IL -8):
일차 인간 표피 각질형성세포인 HeKa를 검정 전날 96-웰 플레이트에 씨딩하였다(10,000 세포/웰). 시험 화합물을 DMSO(디메틸 설폭사이드) 중에 희석시키고, 검정 배지에서 추가로 희석시키고, HeKa 세포를 포함하는 96 웰-플레이트의 웰에 피펫으로 옮겼다. 상기 플레이트를 5% CO2를 함유하는 가습된 공기 속에서 37℃에서 6시간 동안 항온 배양하였다. 플레이트를 4℃에서 세포를 가라앉힐 정도로 짧게 회전시켜 원심분리 하고, 상청액을 제거하여, Meso Scale Discovery (MSD) 4-점(spot) 사이토카인 검정(Pro-inflammatory II Ultra Sensitive kit, MSD, MD, USA)에 의하여 분석하였다. 상기 MSD 검정은, 4-점 멀티 MSD 플레이트의 웰 바닥에 포획 항체가 패턴화된 배열로 덮인 샌드위치 면역검정 포맷을 사용하였다. 표준 샘플을 MULTI-SPOT 플레이트에서 또한 항온 배양하였고, 상기 사이토카인(IL-8)이 이의 대응 포획 항체 스팟에 결합하였다. 상기 사이토카인의 수준은, MSD SULFO-TAGTM 시약으로 표지된 사이토카인-특이 검출 항체를 사용하여 SECTORTM Imager 상에서 정량되었다.
시험 화합물 적정 곡선은, 포지티브 컨트롤의 효과(5x10-7 M PEP0005)에 대해 상기 시험 화합물의 효과를 정규화한 후에, 4 매개 변수 S자 곡선으로 피팅하였다. Rel EC50은, 피팅된 상부와 저부 사이의 중간에 있는 효과를 생성하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다. Abs EC50은, 포지티브 컨트롤과 관련된 최대 효과(1.5x10-7 M PEP0005)의 50%에 해당하는 반응을 유발하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
실시예 3
괴사 검정
HeLa 세포(ATCC CCL-002)를, 10% 소태아 혈청, lOO IU/ml 페니실린 및 100μg/ml 스트렙토마이신을 포함하는 최소 필수 배지(Invitrogen catalog no. 42360) 중에서 성장시켰다. 100μl 배지 속에서 깨끗한 바닥의 96-웰 블랙 ViewPlates-플레이트에 4,000 내지 6,000개의 세포를 씨딩하고, 밤새 항온 배양하였다. 화합물들을, 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(Greiner)에서 DMSO에 용해시켜 15μΜ 내지 600μΜ의 농도 범위로 사전-희석시켰다. 실험할 때, 세포 플레이트를 37℃의 히팅 블록(heating block) 상에 위치시키고, 배지를 제거하고, 미리 가열된 새로운 배지를 웰 마다 40μl 씩 첨가하였다. 화합물들의 첨가 전에 세포들을 15분 동안 항온 배양하였다. 동시에, 수성 상과 고농축된 화합물 용액의 효과적인 혼합을 보장하기 위해, 250μl/s 피펫팅 속도를 사용하는 Tecan freedom-EVO 피펫팅 스테이션 상에서, 3μl의 화합물들을 197μl의 성장 배지를 사용하여 희석하였다. 그 다음, 이러한 사전-희석 플레이트를 37℃에서 10분 동안 히팅 블록 상에서 평형화시켰다. 80μl의 사전-희석된 화합물을, HeLa 세포를 포함하는 대응 웰들에 수동으로 옮겨, 10μM 내지 400μM의 화합물 농도를 얻었다. 대조 조건은, 성장 배지(100% 생존도) 중의 1% DMSO 및 성장 배지(0% 생존도) 중의 400μM 인게놀 메부테이트이다. 플레이트들을 히팅 블록 상에서 30분 동안 37℃에서 항온 배양하였다. 항온 배양 종결시, 10μl PrestoBlue 시약(Invitrogen)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트들을 블랙 씰(seal)로 밀폐한 후, 10분 동안 37℃에서 부드럽게 흔들며(150rpm) 항온 배양하였다. 뒤이어, 플레이트들을 실온에 20 내지 30분 동안 놓았다. 이후 535nm에서의 여기 및 630nm에서의 방출을 사용하는 Envision Fluorescence reader(Perkin Elmer)에서 플레이트들을 즉시 판독하였다. 시험 화합물 적정 곡선은, 포지티브 컨트롤의 효과(4x10-4 M PEP0005/인게놀 메부테이트)에 대해 상기 시험 화합물의 효과를 정규화한 후에, 4 매개 변수 S자 곡선으로 피팅하였다. Abs EC50은 50% 효과를 형성하는 시험 화합물의 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물들은, 실시예 1의 기재에 따른 호중구 산화 파열 검정으로, 실시예 2의 기재에 따른 HeKa 사이토카인 분비 검정으로, 그리고 실시예 3의 기재에 따른 괴사 검정으로 시험하였다.
본 발명의 화합물들은, 호중구 산화 파열 검정에서 10,000 nM 미만의 Rel EC50 값을, HeKa 사이토카인 분비 검정에서 10,000 nM 미만의 Rel EC50 값을 보인다.
호중구 산화 파열 Rel EC50 범위
*는 Rel EC50 값이 ≥100 nM임을 나타낸다.
**는 Rel EC50 값이 ≥20 nM, ＜100 nM임을 나타낸다.
***는 Rel EC50 값이 ＜20 nM임을 나타낸다.
HeKa 사이토카인 분비(IL-8) Rel EC50 범위
*는 Rel EC50 값이 ≥100 nM임을 나타낸다.
**는 Rel EC50 값이 ≥20 nM, ＜100 nM임을 나타낸다.
***는 Rel EC50 값이 ＜20 nM임을 나타낸다.
HeLa 괴사 EC50 범위
*는 EC50 값이 ≥350μM임을 나타낸다.
**는 EC50 값이 ≥150μM, ＜350μM임을 나타낸다.
***는 EC50 값이 ＜150μM임을 나타낸다.
결과들은 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00143
Figure pct00144

Claims (28)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르.
    화학식 I
    Figure pct00145

    상기 화학식 I에서,
    R1은 헤테로아릴을 나타내며, 여기서, R1은 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R2는 시아노 또는 할로겐을 나타내거나;
    또는 R2는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 할로(C1-C6)알킬옥시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고; 상기 (C1-C6)알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 옥소로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    또는 R2는 -NRaCORb, -CONRaRb, -COORa, -OCORa, -ORa, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaS02Rb, -S02NRaRb, -S02Ra, -S(0)Ra 또는 -NRaRb를 나타내고; 여기서, Ra와 Rb는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 시아노(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 두 개의 인접한 R2는 함께 모여 이들이 부착된 탄소 또는 질소 원자들과 함께 5 내지 7원의 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 헤테로아릴을 나타내고; 상기 헤테로아릴은 R2로부터 독립적으로 선택되는 한 개 이상의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, 상기 헤테로아릴은 하기 화학식들:
    Figure pct00146

    (상기 화학식들에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로, C, CH, N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며,
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 및 Y10이 C, CH 및 N로 이루어지는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다)
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 G1을 나타내고, 상기 G1에서, X1 또는 X4 중 한 개 이상이 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R1이 G2를 나타내고, 상기 G2에서, Y1 또는 Y5 중 한 개 이상이 N을 나타내거나;
    또는 R1이 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X1 또는 X3을 통하여 발생하며, 상기 G3에서, X2가 N, NH, S 및 0로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R1이 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X2를 통하여 발생하고, X1 및 X3 중 한 개 이상이 N, NH, S 및 0로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R1이 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하며, 상기 G4에서, Y2가 N을 나타내거나;
    또는 R1이 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y2를 통하여 발생하며, 상기 G4에서, Y1 및 Y3 중 한 개 이상이 N을 나타내거나;
    또는 R1이 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하며, 상기 G5에서, Y2가 N을 나타내거나;
    또는 R1이 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y2를 통하여 발생하며, 상기 G5에서, Y1 및 Y3 중 한 개 이상이 N을 나타내는, 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 G1을 나타내고, 상기 G1에서, X1 또는 X4 중 한 개는 N, NH, S 및 0로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, X1 또는 X4 중 다른 한 개는 R2로 치환되거나;
    또는 R1이 G2를 나타내고, 상기 G2에서, Y1 또는 Y5 중 한 개는 N을 나타내고, Y1 또는 Y5 중 다른 한 개는 R2로 치환되거나;
    또는 R1이 G3를 나타내고, 상기 G3에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 X1 또는 X3를 통하여 발생하며, 상기 G3에서, X2가 N, NH, S 및 O로 이루어지는 그룹으로부터 선택되거나;
    또는 R1이 G4를 나타내고, 상기 G4에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하며, 상기 G4에서, Y2가 N을 나타내거나;
    또는 R1이 G5를 나타내고, 상기 G5에서, 3-O-인게놀과의 부착점은 Y1을 통하여 발생하며, 상기 G5에서, Y2가 N을 나타내는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항에 있어서, R1이 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 티에노피리딜, 푸로피리딜 또는 옥사디아졸릴을 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, R2가 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서, R2가 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 프로페닐, 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, 메톡시, 이소프로필, 사이클로펜틸, 디플루오로에틸 또는 플루오로에틸을 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서,
    3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀,
    3-0-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
    3-0-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀,
    3-0-(3-포르밀-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(l-메틸인다졸-3-일)-인게놀,
    3-0-(l-메틸이미다졸-2-일)-인게놀,
    3-0-(l-알릴이미다졸-2-일)-인게놀,
    3-0-(5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
    3-0-(4-브로모-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(3-플루오로-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀,
    3-0-(3-클로로-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(3-시아노-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(l-이소퀴놀릴)-인게놀,
    3-0-(l-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀,
    3-0-(l-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
    3-0-(l-(2-플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀,
    3-0-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀,
    3-0-(3-메틸-2-피리딜)-인게놀,
    3-0-(6-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
    3-0-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀,
    3-0-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀,
    3-0-(4-플루오로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
    3-0-(3-메톡시-피리딘-2-일)-인게놀,
    3-0-(5-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
    3-0-(5-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
    3-0-(6-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀,
    3-0-(5-이소프로필-l,2,4-옥사디아졸-3-일)-인게놀
    및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되고 생리학적으로 개열되는 에스테르로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 치료 요법에서 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병의 치료, 방지, 완화 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 장애 또는 질병이 피부 사마귀, 음부 사마귀, 광선 각화증, 편평세포 암종(SCC), 기저세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 신생물, 항문 상피내 신생물 또는 외음 상피내 신생물로부터 선택되는, 화합물.
  12. 약제학적 약제 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병의 치료, 완화 또는 예방용 약제 제조에서의, 제12항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 장애 또는 질병이 피부 사마귀, 음부 사마귀, 광선 각화증, 편평세포 암종(SCC), 기저세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 신생물, 항문 상피내 신생물 또는 외음 상피내 신생물으로부터 선택되는, 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 장애 또는 질병이 광선 각화증인, 용도.
  16. 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방이 필요한 대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여하는, 과형성증, 신생물 또는 이형성증 관련 생리학적 장애 또는 질병의 방지, 치료, 완화 또는 예방 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장애 또는 질병이 피부 사마귀, 음부 사마귀, 광선 각화증, 편평세포 암종(SCC), 기저세포 암종(BCC), 악성 흑색점, 자궁경부 상피내 신생물, 항문 상피내 신생물 또는 외음 상피내 신생물으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 장애 또는 질병이 광선 각화증인, 방법.
  19. 미용 적응증의 치료 또는 완화에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 미용 적응증이 광손상 피부 또는 지루 각화증으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 미용 적응증의 치료 또는 완화용 약제 제조에서의, 제12항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 미용 적응증이 광손상 피부 또는 지루 각화증으로부터 선택되는, 용도.
  23. 미용 적응증의 치료 또는 완화가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료학적 활성 화합물과 병용하여 투여하는, 미용 적응증의 치료 또는 완화 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 미용 적응증이 광손상 피부 또는 지루 각화증으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성질체, 염 또는 생체 내 가수분해성 에스테르를 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조성물이 국소 투여에 적합한, 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성질체, 염 또는 생체 내 가수분해성 에스테르를 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 병용하여 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 3-O-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(5-알릴-6-클로로-피리미딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(3-포르밀-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l-메틸인다졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l-메틸이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l-알릴이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(4-브로모-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(3-플루오로-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(3-클로로-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(3-시아노-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l-이소퀴놀릴)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l-사이클로펜틸이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l-(2,2-디플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(l-(2-플루오로에틸)이미다졸-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(3-메틸-2-피리딜)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(6-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-0-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(4-플루오로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(3-메톡시-피리딘-2-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(5-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(5-클로로-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(6-메톡시-l,2-벤조옥사졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드,
    3-O-(5-이소프로필-l,2,4-옥사디아졸-3-일)-인게놀-5,20-아세토나이드
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
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