ES2640612T3 - 3-O-heteroaril-ingenol - Google Patents

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Xifu Liang
Thomas Högberg
Bjarne NØRREMARK
Kristoffer MÅNSSON
Carsten Ryttersgaard
Gunnar GRUE-SØRENSEN
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Leo Laboratories Ltd
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general I **Fórmula** en la que R1 representa heteroarilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en la que dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en **Fórmula** en las que X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; en las que R1 representa G1 y al menos uno de X1 o X4 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o R1 representa G2 y al menos uno de Y1 o Y5 representa N; o R1 representa G3 y el punto de unión a 3-O-ingenol se produce a través de X1 o X3, y X2 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o R1 representa G3 y el punto de unión a 3-O-ingenol se produce a través de X2, y al menos uno de X1 y X3 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o R1 representa G4 y el punto de unión a 3-O-ingenol se produce a través de Y1, e Y2 representa N; o R1 representa G4 y el punto de unión a 3-O-ingenol se produce a través de Y2, y al menos uno de Y1 e Y3 representa N; o R1 representa G5 y el punto de unión a 3-O-ingenol se produce a través de Y1, e Y2 representa N; o R1 representa G5 y el punto de unión a 3-O-ingenol se produce a través de Y2, y al menos uno de Y1 e Y3 representa N; R2 representa halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6); y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.

Description

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DESCRIPCION
3-O-heteroaril-ingenol Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a derivados novedosos de 3-O-heteroaril-ingenol, a intermedios para la preparacion de los mismos, a dichos compuestos para su uso en terapia ya composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
El ingenol-3-angelato (PEP005, mebutato de ingenol, Picato®) es un ester diterpenico de la familia ingenol que esta aislado de diversas especies de Euphorbia, particularmente de Euphorbia peplus. El compuesto se ha lanzado para el tratamiento de la queratosis actfnica y actualmente esta sujeto a desarrollo clfnico para el cancer de piel no melanoma.
El documento WO99/08994 describe el aislamiento de compuestos de la planta Euphorbia y su uso en cancer y otras enfermedades neoplasicas, a continuacion, queratosis actfnica o queratosis solar.
Los documentos WO 2012/085189, WO 2012/083954 y WO 2012/083953 describen ingenol-3-acilatos e ingenol-3- carbamatos que estimulan la explosion oxidativa de neutrofilos, estimulan la liberacion de queratinocitos IL-8 o inducen necrosis rapida.
Sorg et.al. Z Naturforsch. 37b, 1640-7 (1982) ha descrito 3-O-(2-metoxietoxi)metil-ingenol como un intermedio en la preparacion de derivados de ingenol.
Se cree que el ingenol-3-angelato tiene un doble modo de accion: 1) Induccion de muerte celular por citotoxicidad directa o induccion de apoptosis, y 2) un efecto inmunoestimulador dominado por el reclutamiento y activacion de neutrofilos (Rosen, RH, et al., I Am Acad Derm (2012), 66, 486-493; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Las concentraciones nanomolares del agente causan la activacion y la modulacion de las isoformas clasicas y novedosas de la protefna cinasa C (PKC), con particular importancia de PKCdelta. A traves de la activacion de PKCdelta, el agente induce la apoptosis en celulas susceptibles (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J.,et al., Cancer Res, (2006), 66, 10083-10091). La citotoxicidad rapida en las celulas cancerosas se observa a altas concentraciones micromolares (Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res (2004), 64, 2833-2839). A traves de la activacion de diversas isoformas de PKC, el agente induce tambien efectos proinflamatorios, incluyendo la liberacion de mediadores proinflamatorios (Challacombe, J.M., et al., J Immunol (2006), 177, 8123-8132, la activacion del endotelio vascular (Hampson, P., et al., Cancer Immunol Immunother, (2008), 57, 1241-1251); la quimioatraccion de neutrofilos a traves de la induccion de interleucina 8 en queratinocitos y el desarrollo de respuestas inmunitarias especfficas contra el cancer por celulas CD8+ a traves de propiedades adyuvantes en modelos animales (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).
Los compuestos que ejercen doble modo de accion por induccion de muerte celular por citotoxicidad directa o induccion de la apoptosis, y por un efecto inmunoestimulador que implica el reclutamiento y la activacion de neutrofilos, pueden ser utiles para el tratamiento de afecciones asociadas con hiperplasia, neoplasia o displasia. Los compuestos que inducen la muerte celular por necrosis primaria y/o secundaria y compuestos que muestran un efecto proapoptotico pueden reducir el crecimiento celular no deseado y eliminar las celulas no deseadas y, ademas, la estimulacion de la respuesta inmune innata y los efectos adyuvantes pueden aumentar la respuesta biologica contra celulas aberrantes o transformadas.
Los compuestos que inducen la muerte celular por necrosis primaria y/o secundaria pueden ser utiles para el tratamiento de afecciones cosmeticas, ya que estos compuestos pueden matar o eliminar tejido o celulas no deseadas.
Existe una necesidad continua de encontrar nuevos derivados de ingenol que induzcan la muerte celular por citotoxicidad o apoptosis y/o induzcan un efecto inmunoestimulador.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona derivados de 3-O-heteroaril-ingenol que pueden ser utiles, por ejemplo, para el tratamiento de afecciones asociadas con el uso de ingenol-3-angelato o utiles para el tratamiento de afecciones que se ven afectadas por la induccion de muerte celular por citotoxicidad o induccion de apoptosis y/o por un efecto inmunoestimulador.
Los compuestos de la presente invencion estimulan la explosion oxidativa de neutrofilos, que es parte de la respuesta inmune innata.
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Los compuestos de la presente invencion estimulan la liberacion de queratinocitos IL-8, induciendo asf un efecto inmunoestimulador.
Algunos compuestos de la presente invencion inducen necrosis rapida.
Algunos compuestos de la presente invencion muestran propiedades de estabilidad favorables.
En consecuencia, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula general I
imagen1
Un compuesto de acuerdo con la formula general I
imagen2
en la que Ri representa heteroarilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en la que dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en
imagen3
G3 G4 G5
en las que Xi, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O;
y en las que Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Ya, Y7, Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N;
en las que
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Ri representa Gi y al menos uno de Xi o X4 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
R1 representa G2 y al menos uno de Y1 o Y5 representa N; o
R1 representa G3 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X1 o X3, y X2 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O;
o
R1 representa G3 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X2, y al menos uno de X1 y X3 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O;
o
R1 representa G4 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1, e Y2 representa N; o
R1 representa G4 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2, y al menos uno de Y1 e Y3 representa N;
o
R1 representa G5 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1, e Y2 representa N; o
R1 representa G5 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2, y al menos uno de Y1 e Y3 representa N;
R2 representa halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6);
y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I, para su uso como un medicamento en terapia.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora o profilaxis de trastornos o enfermedades fisiologicas asociadas con hiperplasia, neoplasia o displasia.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o mejora de indicaciones cosmeticas.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la formula I o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable o sal del mismo junto con un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la formula I o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable o sal del mismo junto con uno o mas agentes terapeuticamente activos diferentes.
En un aspecto adicional mas, la invencion se refiere a compuestos intermedios utiles para la sfntesis de compuestos de acuerdo con la formula I.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
El termino "alquenilo" pretende indicar un radical hidrocarburo lineal o ramificado que comprende 2-6 atomos de carbono, tal como 2-4 atomos de carbono, y que tiene de 1-3 enlaces dobles carbono-carbono, por ejemplo, etenilo,
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propenilo (alilo), metilbutenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo.
El termino "alquilo" pretende indicar un radical obtenido cuando se elimina un atomo de hidrogeno de un hidrocarburo ramificado o lineal. Dicho alquilo comprende 1-6, preferiblemente 1-4, tal como 1-3, tal como 2-3 o tal como 1-2 atomos de carbono. El termino incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario y terciario, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo.
Los terminos "alquiloxi" y "alcoxi" pretenden indicar un radical de la formula -OR', en la que R' es alquilo como se indica en el presente documento, en el que el grupo alquilo se anade al resto molecular parental a traves de un atomo de oxfgeno, por ejemplo, metoxi (-OCH3), etoxi (-OCH2CH3), n-propoxi, isopropoxi, butoxi, ferc-butoxi, y similares.
El termino "arilo" pretende indicar un radical de anillos carbocfclicos aromaticos que comprende 6-13 atomos de carbono, tales como 6-9 atomos de carbono, tales como 6 atomos de carbono, en particular, anillos de 5 o 6 miembros, incluyendo anillos carbocfclicos condensados con al menos un anillo aromatico. Si el grupo arilo es un anillo carbocfclico condensado, el punto de union del grupo arilo al resto molecular parental puede ser a traves de un atomo de carbono aromatico o a traves de un atomo de carbono alifatico dentro del grupo arilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo.
El termino "ciano" pretende indicar un grupo -CN unido al resto molecular parental a traves del atomo de carbono.
El termino "cicloalquilo" pretende indicar un radical hidrocarburo de cicloalcano saturado, incluyendo radicales policfclicos tales como radicales bicfclicos o tricfclicos, que comprende 3-10 atomos de carbono, preferiblemente 3-8 atomos de carbono, tales como 3-6 atomos de carbono, tales como 3-5 atomos de carbono o tales como 3-4 atomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, adamantilo y cubanilo.
La expresion "grupo protector de dihidroxilo" pretende indicar cualquier grupo que forma un derivado de un diol que sea estable a las reacciones proyectadas en las que opcionalmente dicho grupo protector de dihidroxilo posteriormente puede eliminarse selectivamente. Dicho derivado de dihidroxilo puede obtenerse por reaccion selectiva de un agente protector de dihidroxilo con un diol.
Los derivados de cetal, tales como isopropilideno cetal (acetonido), ciclopentilideno cetal, ciclohexilideno cetal, cicloheptilideno cetal, benzofenona cetal, 1-ferc-butiletilideno cetal o 1 -feniletilideno cetal, 3-pentilideno cetal, 2,4- dimetil-3-pentilideno cetal, 2,6-dimetil-4-heptilideno cetal, 3,3-dimetil-2-butilideno cetal; y derivados de acetal tales como bencilideno acetal, 2,4-dimetoxibencilideno acetal, 4-nitrobencilideno acetal, 2,4,6-trimetilbencilideno acetal, 2,2-dimetil-1-propilideno acetal, metileno acetal, etilideno acetal, p-metoxibencilideno acetal, ferc-butilmetilideno acetal, 3-(benciloxi)propilideno acetal, acrolefna acetal, 2-nitrobencilideno acetal, mesitileno acetal o 2-naftaldehfdo acetal, son ejemplos de grupos protectores de dihidroxilo.
El termino "haloalquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se define en el presente documento sustituido con uno o mas atomos de halogeno como se definen en el presente documento, por ejemplo, fluor o cloro, tal como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, difluoroetilo, fluoroetilo o fluorometilo.
Los terminos "haloalquiloxi" y "haloalcoxi" pretenden indicar un grupo haloalquilo como se define en el presente documento que se anade al resto molecular parental a traves de un atomo de oxfgeno, tal como difluorometoxi, trifluorometoxi o fluorometoxi.
El termino "halogeno" pretende indicar un sustituyente del 7° grupo principal de la tabla periodica, tal como fluor, cloro y bromo.
El termino "heteroarilo" pretende indicar radicales de anillos heteroaromaticos monocfclicos que comprenden un anillo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de entre oxfgeno, azufre y nitrogeno; y radicales heteroaromaticos policfclicos condensados que contiene de 1-10 atomos de carbono y 1-6 heteroatomos, seleccionados de entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, tales como 1-5 heteroatomos y 1-6 atomos de carbono, tales como 1-5 heteroatomos y 1-4 atomos de carbono, tales como 1-4 heteroatomos y 1-5 atomos de carbono. Dichos radicales heteroaromaticos policfclicos condensados comprenden un anillo heteroaromatico monocfclico condensado a un cicloalquilo, un anillo heteroaromatico monocfclico condensado a un arilo, particularmente un anillo heteroaromatico monocfclico de cinco miembros condensado a un anillo aromatico de seis miembros y un anillo heteroaromatico monocfclico de seis miembros condensado a un anillo aromatico de seis miembros, un anillo heteroaromatico monocfclico condensado a un cicloalquenilo, un anillo heteroaromatico monocfclico condensado a un heterocicloalquilo, un anillo heteroaromatico monocfclico condensado a un heterocicloalquenilo y un anillo heteroaromatico monocfclico condensado a otro anillo heteroaromatico, particularmente, un anillo heteroaromatico monocfclico de cinco miembros condensado a un anillo heteroaromatico de seis miembros, un anillo heteroaromatico monocfclico de cinco miembros condensado a un anillo heteroaromatico
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de cinco miembros, y un anillo heteroaromatico monocfclico de seis miembros condensado a un anillo heteroaromatico de seis miembros como se define en el presente documento. El radical heteroarilo puede estar conectado al resto molecular parental a traves de un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno contenido en cualquier parte dentro del grupo heteroarilo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, azaindolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, 1,2-benzoxazolilo, 1,3-benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cinnolilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridilo, imidazopirimidinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolilo, quinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, furopiridinilo o isoquinolinilo.
El termino "heterocicloalquilo" pretende indicar un radical cicloalcano como se describe en el presente documento, en el que uno o mas atomos de carbono se reemplazan por heteroatomos, que comprenden 1-10 atomos de carbono, por ejemplo, 2-5 o 2-4 atomos de carbono, que comprenden ademas 1-6 heteroatomos, preferiblemente 1, 2, o 3 heteroatomos, seleccionados de O, N, o S. El termino "heterocicloalquilo" se refiere ademas a un radical cicloalcano opcionalmente condensado con anillos carbocfclicos, incluyendo arilo, comprendiendo el radical cicloalcano 1-5 heteroatomos, seleccionados de O, N o S. El radical heterocicloalquilo puede estar conectado al resto molecular parental a traves de un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno contenido en cualquier parte dentro del grupo heterocicloalquilo. Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, benzoxazinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinoxalinilo, dioxolanilo, dioxolilo, imidazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tietanilo.
El termino "heterociclilo" y la expresion "anillo heterocfclico" pretenden incluir las definiciones heteroarilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo como se define en el presente documento, que comprende 1-6 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, incluyendo dichos sistemas de anillos condensados entre si o con grupos cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo, como se define en el presente documento. La expresion "radical de hidrocarburo" pretende indicar un radical que contiene solamente atomos de hidrogeno y carbono, puede contener uno o mas dobles y/o triples enlaces carbono-carbono, y puede comprender restos cfclicos junto con restos ramificados o lineales. Dicho hidrocarburo comprende 1-10 atomos de carbono, y preferiblemente comprende 1-8, por ejemplo, 1-6, por ejemplo, 1-4, por ejemplo, 1-3, por ejemplo, 1-2 atomos de carbono. El termino incluye alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo y arilo, como se indica en el presente documento.
En algunos casos, el numero de atomos de carbono en un radical hidrocarburo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo y arilo, como se indica a continuacion) se indica por el prefijo "(Ca-Cb)", en el que a es el numero mfnimo y b es el numero maximo de carbonos en el radical hidrocarburo. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo (C1-C4) pretende indicar un radical alquilo que comprende de 1 a 4 atomos de carbono, y cicloalquilo (C3-C5) pretende indicar un radical cicloalquilo que comprende de 3 a 5 atomos de carbono en el anillo.
El termino "hidroxialquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o mas hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo.
El termino "oxo" pretende indicar un atomo de oxfgeno que esta conectado al resto molecular parental a traves de un doble enlace (=O).
La expresion "agente protector de hidroxilo" pretende referirse a un reactivo que en condiciones de reaccion adecuadas reacciona con un grupo hidroxilo para formar un grupo protector de hidroxilo.
La expresion "grupo protector" pretende indicar un grupo que se introduce en una molecula por modificacion qufmica de un grupo funcional con el fin de obtener quimioselectividad en una reaccion qufmica posterior.
Cuando dos o mas de los terminos definidos anteriormente se usan en combinacion, tales como arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y similares, debe entenderse que el primer radical mencionado es un sustituyente en el ultimo radical mencionado, donde el punto de union al resto molecular parental esta en el ultimo radical.
El grupo C(O) pretende representar un grupo carbonilo (C=O).
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" pretende indicar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de formula I, que comprende un resto basico, con un acido inorganico u organico adecuado, tales como acido clorhfdrico, bromhfdrico, yodhfdrico, sulfurico, nftrico, fosforico, formico, acetico, 2,2-dicloroetico, adfpico, ascorbico, L-aspartico, L-glutamico, galactarico, lactico, maleico, L-malico, ftalico, cftrico, propionico, benzoico, glutarico, gluconico, D-glucuronico, metansulfonico, salicflico, succfnico, malonico, tartarico, bencenosulfonico, etano-1,2-disulfonico, 2-hidroxietanosulfonico, toluensulfonico, sulfamico o fumarico. Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I que comprenden un resto acido tambien pueden prepararse por reaccion con una base adecuada tal como hidroxido sodico, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio, hidroxido de plata, amonfaco o aminas no toxicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores, hidroxi- alquilaminas inferiores, cicloalquilaminas, o bencilaminas, o L-arginina o L-lisina. Otros ejemplos de sales
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farmaceuticamente aceptables se enumeran en Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19.
El termino "solvato" pretende indicar una especie formada por interaccion entre un compuesto, por ejemplo, un compuesto de formula I, y un disolvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en el que dichas especies estan en forma cristalina. Cuando el agua es el disolvente, dicha especie se denomina hidrato.
El termino "sustituido" como se aplica a cualquier resto en el presente documento pretende indicar la sustitucion con sustituyentes compatibles.
Las expresiones "trastornos o enfermedades fisiologicas asociadas con hiperplasia, neoplasia o displasia" en el contexto de la presente invencion pretenden incluir trastornos o enfermedades tales como verrugas cutaneas, incluyendo verrugas comunes (Verruca vulgaris), verrugas plantares (Verruca plantaris) y verrugas planas (verruca plana); verrugas genitales (condyloma acuminatum), granuloma piogenico, hemangioma, escleroderma; canceres y lesiones precancerosas tales como queratosis actfnica, carcinoma de celulas escamosas incluyendo carcinoma de celulas escamosas in situ (enfermedad de Bowen), carcinoma de celulas escamosas invasivas, carcinoma de celulas escamosas cutaneas, carcinoma de celulas escamosas mucosales, carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello; carcinoma basocelular, incluyendo carcinoma basocelular superficial y carcinoma basocelular nodular; cancer de vejiga, lentigo maligna, displasia cervical, displasia vulvar y displasia anal, melanoma primario in situ, cancer de cabeza y cuello, metastasis cutanea de cualquier cancer, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, tumor de celulas de Merkel, cancer de prostata, micosis fungoide, neoplasias intraepiteliales incluyendo neoplasia intraepitelial anal, cervical, ductal, oral, perianal, prostatica, peniana, vaginal y vulvar.
La expresion "indicaciones cosmeticas" en el contexto de la presente invencion pretende incluir indicaciones tales como: piel fotodanada, queratosis seborreica, cicatrices, queloides, melasma, poiquilodermia de Civatte, eliminacion de tatuajes, Nevis y papilomas cutaneos.
La expresion "piel fotodanada" en el contexto de la presente invencion pretende incluir lfneas finas, arrugas y envejecimiento por UV. El envejecimiento UV se manifiesta a menudo por un aumento del espesor epidermico o atrofia epidermica y sobre todo por la elastosis solar, la acumulacion de material que contiene elastina justo debajo de la union dermoepidermica. El colageno y las fibras elasticas se fragmentan y desorganizan. A nivel cosmetico esto puede observarse como un enrojecimiento y/o engrosamiento de la piel, lo que da lugar a un aspecto cutaneo, fragilidad cutanea y pigmentacion irregular, perdida de tono y elasticidad, asf como arrugas, sequedad, manchas solares y formacion de surcos profundos.
El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a la gestion y el cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o afeccion. El termino pretende incluir el retraso de la progresion de la enfermedad, trastorno o afeccion, el alivio, mejora o alivio de sfntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminacion de la enfermedad, trastorno o afeccion. El termino tambien puede incluir la prevencion de la afeccion, en la que la prevencion debe entenderse como la gestion y el cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afeccion o trastorno e incluye la administracion de los compuestos activos para prevenir el inicio de los sfntomas o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilacticos (preventivos) y terapeuticos (curativos) son dos aspectos separados.
Realizaciones de la invencion
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa heteroarilo; estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; y en la que dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en
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en las que Xi, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O;
y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en C, CH y N;
En una o mas realizaciones de la presente invencion Ri representa heteroarilo; estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; y en la que dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en
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G3 G4 G5
en las que Xi, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O;
y en las que Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en C, CH y N;
con la condicion para G1 de que al menos uno de Xi, X2, X3 o X4 se seleccione de N, NH, S y O;
con la condicion para G2 de que al menos uno de Yi, Y2, Y3, Y4 o Y5 represente N;
con la condicion para G3 de que al menos uno de Xi, X2 o X3 se seleccione de N, NH, S y O;
con la condicion para G4 de que al menos uno de Yi, Y2, Y3 o Y4 represente N;
con la condicion para G5 de que al menos uno de Yi, Y2, Y3 o Y4 represente N;
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con la condicion para G3, G4 y G5 de que el punto de union a 3-O-ingenol sea a traves de un atomo de carbono;
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G1, en el que al menos uno de X1 o X4 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
R1 representa G2, en el que al menos uno de Y1 o Y5 representa N; o
R1 representa G3, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X1 o X3 y en el que X2 se
selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
R1 representa G3, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X2 y en el que al menos uno de X1 y X3 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
R1 representa G4, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1 y en el que Y2 representa N; o
R1 representa G4, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2 y en el que al menos uno de Y1 e Y3 representa N; o
R1 representa G5, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1 y en el que Y2 representa N; o
R1 representa G5, ene l que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2 y en el que al menos uno de Y1 e Y3 representa N.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G1, en el que uno de X1 o X4 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O y en el que el otro X1 o X4 esta sustituido con R2; o
R1 representa G2, en el que uno de Y1 o Y5 representa N, y en el que el otro Y1 o Y5 esta sustituido con R2; o
R1 representa G3, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X1 o X3 y en el que X2 se
selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
R1 representa G4, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1 y en el que Y2 representa N; o
R1 representa G5, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1 y en el que Y2 representa N.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoquinolinilo, 1,2-benzoxazolilo, 1,3- benzoxazolilo, indazolilo, tieno[2,3-c]piridina o furo[3,2-c]piridina.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, indazolilo, tienopiridilo, furopiridilo u oxadiazolilo.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1- C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa metilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, propenilo, bromo, cloro, fluor, ciano, metoxi, isopropilo, ciclopentilo, difluoroetilo o fluoroetilo.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, indazolilo, tienopiridinilo, furopiridinilo u oxadiazolilo.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1- C4), alquenilo (C2-C6) o alcoxi (C1-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa metilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, propenilo, bromo, cloro, fluor, ciano o metoxi.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, estando dicho
compuesto seleccionado del grupo que consiste en
3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol,
3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol,
3-O-(2-Piridil)-ingenol,
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol,
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3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol,
3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol,
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol,
3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol,
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol,
3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol,
3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol,
3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol,
3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol,
3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol,
3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(5-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ingenol
y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, estando dicho
compuesto seleccionado del grupo que consiste en
3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol,
3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol,
3-O-(2-Piridil)-ingenol,
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol,
3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol,
3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol,
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol,
3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol,
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol,
3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol,
3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol,
3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol,
3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol
y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, estando dicho
compuesto seleccionado del grupo que consiste en
3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol,
3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
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En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, estando dicho
compuesto seleccionado del grupo que consiste en
3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol,
3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol,
3-O-(2-Piridil)-ingenol,
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol,
3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol, 3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol,
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol, 3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol, 3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol, 3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol,
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol,
3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol,
3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol,
3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol, 3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol,
3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol,
3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol,
3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(3-(T rifluorometil)-2-piridil)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I compuesto 3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos los mismos.
siendo dicho
siendo dicho
siendo dicho
siendo dicho
siendo dicho
siendo dicho
siendo dicho
siendo dicho
siendo dicho o solvatos de
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos o esteres farmaceuticamente aceptables y fisiologicamente escindibles del mismo y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del
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mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos o esteres farmaceuticamente aceptables y fisiologicamente escindibles del mismo y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, siendo dicho compuesto 3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I, estando dicho
compuesto seleccionado del grupo que consiste en
3-O-(2-furil)-ingenol,
3-O-(3-metil-2-furil)-ingenol,
3-O-(3-etil-2-furil)-ingenol,
3-O-(4-metil-2-furil)-ingenol,
3-O-(4-eti l-2-furil)-ingenol,
3-O-(isobenzofuran-1-il)-)-ingenol
3-O-(2-tienil)-ingenol,
3-O-(3-metil-2-tienil)-ingenol,
3-O-(3-etil-2-tienil)-ingenol,
3-O-(4-metil-2-tienil)-ingenol,
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3-O-(4-etil-2-tienil)-ingenol,
3-O-(2-benzotiofen-1-il)-ingenol,
3-O-(l H-pirrol-2-il)-ingenol,
3-O-(isoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(oxazol-4-il)-ingenol,
3-O-(oxazol-2-il)-ingenol,
3-O-(isotiazol-3-il)-ingenol,
3-O-(1,2-benzotiazol-3-il)-ingenol,
3-O-(tiazol-4-il)-ingenol,
3-O-(tiazol-2-il)-ingenol,
3-O-(1 H-pirazol-3-il)-ingenol,
3-O-(1 H-imidazol-4-il)-ingenol,
3-O-(1 H-imidazol-2-il)-ingenol,
3-O-(isoxazol-5-il)-ingenol,
3-O-(2,1-benzoxazol-3-il)-ingenol,
3-O-(oxazol-5-il)-ingenol,
3-O-(isotiazol-5-il)-ingenol,
3-O-(tiazol-5-il)-ingenol,
3-O-(1,2,5-oxadiazol-3-il)-ingenol,
3-O-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-ingenol,
Los compuestos utiles como intermedios para la sfntesis de compuestos de acuerdo con la formula I, pueden seleccionarse en particular entre la lista que consiste en 3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(2-Piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
Los compuestos utiles como intermedios para la sfntesis de compuestos de acuerdo con la formula I, pueden seleccionarse en particular entre la lista que consiste en 3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(2-Piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
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3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(l-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(l-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(1-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acet6nido,
3-O-(5-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-ingenol-5,20-acet6nido.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 representa G1, en las que X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; estando G1 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independiente de R2.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 representa G2, en la que Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G2 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independiente de R2.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 representa G3, en las que X1, X2, y X3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G3 opcionalmente
sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independiente de R2.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 representa G4, en las que X1, X2, y X3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G4 opcionalmente
sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independiente de R2.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 representa G5, en la que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Ye, Y9 e
Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G5 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independiente de R2.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 representa G1 o G3, en las que X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G1 y G3 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independiente de R2.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 representa G2, G4 o G5, en las que X1, X2, y X3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Ye, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G2, G4 y G5 opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2.
En una o mas realizaciones de la presente invenci6n R1 se selecciona del grupo que consiste en G1a, G2a, G3a, G3b, G4a, G4b, G5a y G5b; estando G1a, G2a, G3a, G3b, G4a, G4b, G5a y G5b opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2;
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S y O;
y en las que Yi, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Ye, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en C, CH y N;
y en las que R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-C6), alcoxi (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion Ri representa G1,
en las que X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; estando G1 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en el que R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-Ca), alcoxi (C1-Ca), cicloalquilo
(C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G2, en la que Y1, Y2, Y3, Y4, e Y5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G2 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en el que R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-Ca), alcoxi (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G3, en las que X1, X2, y X3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Ya se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G3 opcionalmente
sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en el que R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-Ca), alcoxi (C1-Ca), cicloalquilo (C3-Ca).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G4, en las que X1, X2, y X3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Ya se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G4 opcionalmente
sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en el que R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-Ca), alcoxi (C1-Ca), cicloalquilo (C3-Ca).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G5, en la que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Ya, Y7, Ye, Y9 e
Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; estando G5 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en el que R2 representa ciano o
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halogeno; o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G1, en el que al menos uno de X1 o X4 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O, y en el que G1 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2, en el que R2 representa ciano o halogeno o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G2, en el que al menos uno de Y1 o Y5 representa N, y en el que G2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2, en el que R2 representa ciano o halogeno o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2- C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), estando dicho alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G3, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X1 o X3 y en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
R1 representa G3, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X2 y en el que al menos uno de X1 y X3 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O;
y en el que G3 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2, en el que R2 representa ciano o halogeno o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G4, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1 y en el que Y2 representa N; o
R1 representa G4, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2 y en el que al menos uno de Y1 e Y3 representa N;
y en el que G4 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2, en el que R2 representa ciano o halogeno o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R1 representa G5, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1 y en el que Y2 representa N; o
R1 representa G5, en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2 y en el que al menos uno de Y1 e Y3 representa N;
y en el que G5 esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2, en el que R2 representa ciano o halogeno o R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1- C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1- C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1- C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), (C3-C6); estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa ciano o halogeno; o R2 representa alquilo (C1- C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6); estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa ciano o halogeno.
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6).
En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6); estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
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En una o mas realizaciones de la presente invencion R2 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6) o cicloalquilo (C3- C6); estando dicho alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno.
Cualquier combinacion de dos o mas realizaciones descritas en el presente documento se considera dentro del alcance de la presente invencion, particularmente R1 y R2 pueden combinarse en cualquier combinacion como se describe en el presente documento.
En una o mas realizaciones de la presente invencion, los compuestos de formula general I tienen un peso molecular por debajo de 700 Dalton, tal como por debajo de 650 Dalton, por ejemplo, por debajo de 600 Dalton, o por debajo de 550, 500 o 450 Dalton.
En una o mas realizaciones de la presente invencion, los compuestos de formula general I tienen un valor logP calculado por encima de 1,5 o por encima de 2 o por encima de 2,5.
En una o mas realizaciones de la presente invencion, los compuestos de formula general I tienen un valor de CE50 rel. en un ensayo de explosion oxidativa de neutrofilos de menos de 1 micromolar, o de menos de 500, 100, 50, 20 o 10 nanomolar.
En una o mas realizaciones de la presente invencion, los compuestos de formula general I tienen un valor de CE50 rel. en un ensayo de liberacion de citocinas HeKa (IL-8) de menos de 1 micromolar, o de menos de 500, 100, 50, 20 o 10 nanomolar.
En una o mas realizaciones de la presente invencion, los compuestos de formula general I tienen un valor de CE50 en el ensayo de necrosis de HeLa de menos de 1 micromolar, o de menos de 500, 350, 250 o 150 nanomolar.
Los compuestos de formula I pueden obtenerse en forma cristalina ya sea directamente por concentracion a partir de un disolvente organico o por cristalizacion o recristalizacion a partir de un disolvente organico o mezcla de dicho disolvente y un codisolvente que puede ser organico o inorganico, tal como agua. Los cristales se pueden aislar en forma esencialmente libre de disolvente o como un solvato, tal como un hidrato. La invencion incluye todas las formas cristalinas, tales como polimorfos y pseudopolimorfos, y tambien mezclas de los mismos.
Los compuestos de formula I pueden o no comprender atomos de carbono (quirales) sustituidos asimetricamente que dan lugar a la existencia de formas isomericas, por ejemplo, enantiomeros y posiblemente diastereomeros. La presente invencion se refiere a todos estos isomeros, ya sea en forma opticamente pura o como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racemicas o mezclas opticas parcialmente purificadas). Las formas estereoisomericas puras de los compuestos y los intermedios de esta invencion se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Las diversas formas isomericas pueden separarse por metodos de separacion ffsica tales como cristalizacion selectiva y tecnicas cromatograficas, por ejemplo, cromatograffa lfquida de alto rendimiento usando fases estacionarias quirales. Los enantiomeros pueden separarse entre si por cristalizacion selectiva de sus sales diastereomericas que pueden formarse con aminas opticamente activas, tales como I-efedrina, o con acidos opticamente activos. Los compuestos opticamente purificados pueden liberarse posteriormente de dichas sales diastereomericas purificadas. Los enantiomeros tambien pueden resolverse mediante la formacion de derivados diastereomericos. Como alternativa, los enantiomeros pueden separarse por tecnicas cromatograficas usando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisomericamente puras tambien pueden derivarse de las correspondientes formas estereoisomeras puras de los materiales de partida apropiados, con la condicion de que la reaccion se produzca estereoselectiva o estereoespecfficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero especffico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos estereoselectivos o estereoespecfficos de preparacion. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida puros quirales.
Ademas, cuando un doble enlace o un sistema anular total o parcialmente saturado esta presente en la molecula, pueden formarse isomeros geometricos. Se pretende que cualquier isomero geometrico, como isomeros geometricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, esten incluidos dentro del alcance de la invencion.
En una o mas realizaciones de la presente invencion, los compuestos de formula I como se han definido anteriormente son utiles en terapia y, en particular, utiles para el tratamiento de verrugas cutaneas, verrugas genitales, queratosis actfnica, carcinoma de celulas escamosas (SCC), carcinoma de celulas basales (BCC), lentigo maligna, neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial anal o neoplasia intraepitelial de la vulva.
En una o mas realizaciones de la presente invencion, los compuestos de formula I como se han definido anteriormente son utiles en terapia y, en particular, utiles para el tratamiento o mejora de la piel fotodanada o queratosis seborreica.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afeccion sensible a la estimulacion de un explosion oxidativa de neutrofilos.
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En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afeccion sensible a la estimulacion de liberacion de queratinocitos IL-8.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la formula I para su uso en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afeccion sensible a la induccion de necrosis.
Mas alla de ser utiles para tratamiento de seres humanos, los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles para el tratamiento veterinario de animales incluyendo mamfferos tales como caballos, ganado bovino, ovejas, cerdos, perros y gatos.
Composiciones farmaceuticas de la invencion
Para su uso en terapia, los compuestos de la presente invencion estan tfpicamente en forma de una composicion farmaceutica. Por lo tanto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I, junto con un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. El excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no perjudicial para el receptor de la misma.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden estar en forma de dosificacion unitaria tales como comprimidos, pfldoras, capsulas, polvos, granulos, elixires, jarabes, emulsiones, ampollas, supositorios o soluciones o suspensiones parenterales; para administracion oral, parenteral, oftalmica, transdermica, intraarticular, topica, pulmonar, nasal, bucal, sublingual o rectal o cualquier otra manera apropiada para la formulacion de compuestos de la invencion y de acuerdo con practicas aceptadas tales como las divulgadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
Para la administracion oral en forma de comprimido o capsula, un compuesto de formula I se puede combinar adecuadamente con un vehfculo oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua. Ademas, se pueden anadir a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes saporfferos y colorantes adecuados, segun sea apropiado. Los aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidon, gelatina, goma arabiga, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico. Los agentes desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano. Los excipientes adicionales para capsulas incluyen macrogoles o lfpidos.
Para la preparacion de composiciones solidas tales como comprimidos, el compuesto activo de formula I se mezcla con uno o mas excipientes, tales como los descritos anteriormente, y otros diluyentes farmaceuticos tales como agua para preparar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de formula I. El termino "homogeneo" se entiende que se refiere a que el compuesto de formula I se dispersa uniformemente en toda la composicion de manera que la composicion se puede subdividir facilmente en formas de dosificacion unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos o capsulas.
En la forma de una unidad de dosificacion, el compuesto se puede administrar una o mas veces al dfa a intervalos apropiados, siempre dependiendo, sin embargo, del estado del paciente y de acuerdo con la prescripcion hecha por el medico. De manera practica, una unidad de dosificacion de una formulacion contiene entre 0,01 mg y 200 mg, preferiblemente entre 0,01 mg y 20 mg, tal como 0,01 - 5 mg de un compuesto de formula I.
Una dosificacion adecuada del compuesto de la invencion dependera, entre otras cosas, de la edad y condicion del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y de otros factores bien conocidos por el medico tratante. El compuesto puede administrarse por via oral, parenteral o topica de acuerdo con diferentes programas de dosificacion, por ejemplo, a diario o con intervalos semanales. En general, una dosis unica estara en el intervalo de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal. El compuesto se puede administrar como un bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra de una vez) o en dosis divididas dos o mas veces al dfa.
Si el tratamiento implica la administracion de otro compuesto terapeuticamente activo, se recomienda consultar Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Ed., J.G. Hardman y L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para dosificaciones utiles de dichos compuestos. La administracion de un compuesto de la presente invencion con uno o mas compuestos activos puede ser concomitante o secuencial.
Las formulaciones lfquidas para la administracion oral o parenteral del compuesto de la invencion incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas y emulsion con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes dispersantes o de suspension adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sinteticas o naturales tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa sodica, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
Para administracion parenteral, por ejemplo, inyeccion o infusion intramuscular, intraperitoneal, subcutanea o intravenosa, la composicion farmaceutica comprende preferiblemente un compuesto de formula I disuelto o solubilizado en un disolvente apropiado farmaceuticamente aceptable. Para administracion parenteral, la
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composicion de la invencion puede incluir un disolvente acuoso o no acuoso esteril, en particular agua, solucion salina isotonica, solucion de glucosa isotonica, solucion tampon u otro disolvente utilizado convencionalmente para la administracion parenteral de sustancias terapeuticamente activas. La composicion puede esterilizarse, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro que retenga bacterias, adicion de un agente esterilizante a la composicion, irradiacion de la composicion o calentamiento de la composicion. Como alternativa, el compuesto de la invencion puede proporcionarse como una preparacion solida esteril, por ejemplo, un polvo liofilizado, que se disuelve en disolvente esteril inmediatamente antes de su uso. La composicion destinada a la administracion parenteral puede comprender adicionalmente aditivos convencionales tales como estabilizadores, tampones o conservantes, por ejemplo, antioxidantes tales como hidroxibenzoato de metilo.
Las composiciones para administracion rectal pueden estar en forma de un supositorio que incorpora el principio activo y un vehfculo tal como manteca de cacao, o en forma de enema. Las composiciones adecuadas para la administracion intraarticular pueden estar en forma de una preparacion acuosa esteril del principio activo que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspension acuosa microcristalina. Tambien se pueden usar formulaciones liposomales o sistemas polimericos biodegradables para presentar el principio activo tanto para administracion intra-articular como oftalmica.
Las composiciones adecuadas para administracion topica, incluyendo tratamiento oftalmico, incluyen preparaciones lfquidas o semilfquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicantes, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, unguentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las composiciones para el tratamiento oftalmico preferiblemente pueden contener adicionalmente una ciclodextrina. Las composiciones adecuadas para administracion a la cavidad nasal o bucal o para inhalacion incluyen formulaciones en polvo, de auto-propulsion y de pulverizacion, tales como aerosoles y atomizadores.
La piel humana, en particular la capa externa, el estrato corneo, proporciona una barrera eficaz contra la penetracion de patogenos microbianos y productos qufmicos toxicos. Aunque esta propiedad de la piel es generalmente beneficiosa, complica la administracion dermica de productos farmaceuticos ya que una gran cantidad, si no la mayor parte, del principio activo aplicado sobre la piel de un paciente que padece una enfermedad dermica, no puede penetrar en las capas viables de la piel donde ejerce su actividad.
La penetracion de la piel se facilita mediante la adicion de potenciadores de penetracion que incluyen alcohol isopropflico, sulfoxidos, azonas, pirrolidinas, alcanoles y glicoles. En realizaciones de la invencion, los potenciadores de penetraciones incluyen DMSO, laurocapram, 2-pirrolidona, decanol y propilenglicol. En una realizacion de la invencion, el potenciador de penetracion es alcohol isopropflico.
En las realizaciones de la invencion, el compuesto terapeuticamente activo se disuelve en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados son glicoles, cetona, acetatos y eteres. Se ha demostrado que los compuestos de Ingenol tienen una buena estabilidad en alcoholes tales como alcohol bencflico y alcohol isopropflico. En general, los compuestos de ingenol han demostrado previamente tener buena estabilidad a pH bajo. En las realizaciones de la presente invencion, el pH de la formulacion farmaceutica es inferior a 7. En las realizaciones de la presente invencion, el pH de la formulacion farmaceutica es inferior a 6. En las realizaciones de la presente invencion, el pH de la formulacion farmaceutica es inferior a 4,5. En las realizaciones de la presente invencion, el pH de la formulacion farmaceutica es inferior a 4,0. En realizaciones de la presente invencion, el pH de la formulacion farmaceutica es inferior a 4,5 y no inferior a 2,5. En realizaciones de la presente invencion, el pH de la formulacion farmaceutica es inferior a 4,0 y no inferior a 2,5. El intervalo de pH preferido puede obtenerse incluyendo un tampon apropiado. En una realizacion de la invencion, el tampon es un tampon de acetato. En realizaciones de la invencion se utiliza un tampon de citrato. En realizaciones de la invencion se utiliza un tampon mixto citrato-fosfato.
En una realizacion, la composicion es un unguento. De acuerdo con la clasificacion actual de la FDA, un unguento es una dosificacion semisolida a partir de la cual puede contener agua y sustancias volatiles en una cantidad de hasta el 20 % en peso y que contiene mas del 50 % en peso de hidrocarburos, ceras o polioles en el vehfculo. Por lo tanto, de acuerdo con la invencion, el unguento puede ser una composicion de agua en aceite, en cuyo caso la nanosuspension puede anadirse como tal a los componentes lipofilos de la composicion, de tal forma que la composicion contenga hasta el 10 % en peso o, preferiblemente, hasta el 5 % en peso de la fase acuosa. Como alternativa, la composicion puede ser un unguento no acuoso que contiene menos de aproximadamente el 2 %, preferiblemente menos del 1 %, de agua libre en peso de la composicion.
El vehfculo de unguento puede contener adecuadamente una parafina seleccionada de parafinas que consisten en hidrocarburos con longitudes de cadena de C5-60 y mezclas de los mismos. Un vehfculo de unguento de uso frecuente es vaselina, o parafina blanda blanca, que esta compuesto por hidrocarburos de diferentes longitudes de cadena, con un maximo de aproximadamente C40-44, o una mezcla de vaselina y parafina lfquida (que consiste en hidrocarburos de diferentes longitudes de cadena con un maximo en C28-40). Mientras que la vaselina proporciona la oclusion de la superficie de piel tratada, la reduccion de la perdida transdermica de agua y la potenciacion del efecto terapeutico del principio activo en la composicion, tiende a tener una sensacion grasienta y/o pegajosa que persiste durante bastante tiempo despues de la aplicacion y no es facil de esparcir. Por lo tanto, puede preferirse emplear parafinas que consisten en hidrocarburos de una longitud de cadena algo inferior, tales como parafinas que
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consisten en hidrocarburos con longitudes de cadena con un maximo en C14-16, C18-22, C20-22, C20-26 o mezclas de los mismos. Se ha encontrado que tales parafinas son mas cosmeticamente aceptables ya que son menos pegajosas y/o grasientas en la aplicacion y mas facilmente esparcibles. Por lo tanto, se espera que den lugar un mejor cumplimiento por parte del paciente. Las parafinas adecuadas de este tipo son fabricadas por Sonneborn y comercializadas con el nombre comercial Sonnecone, por ejemplo, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 y Sonnecone HV. Estas parafinas se divulgan adicionalmente y se caracterizan en el documento WO08/141078 (La composicion de hidrocarburos de las parafinas se ha determinado mediante cromatograffa de gases).
Para impartir una viscosidad deseada a la composicion, puede incluir adecuadamente un ingrediente lipofilo que aumenta la viscosidad tal como una cera. La cera puede ser una cera mineral compuesta por una mezcla de hidrocarburos de alto peso molecular, por ejemplo, alcanos C35-70 saturados, tal como cera microcristalina. Como alternativa, la cera puede ser una cera vegetal o animal, por ejemplo, esteres de acidos grasos C14-32 y alcoholes grasos C14-32, tal como cera de abejas. La cantidad de ingrediente que aumenta la viscosidad puede variar de acuerdo con el poder de viscosificar del ingrediente, pero puede estar tfpicamente en el intervalo de aproximadamente el 1-20 % en peso de la composicion. Cuando el ingrediente que aumenta la viscosidad es cera microcristalina, esta tfpicamente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente el 5-15 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 10 % en peso, de la composicion.
Para mantener una buena estabilidad ffsica de la composicion, en particular, para evitar la separacion de las fases acuosa y lipfdica, puede ser ventajoso incluir un emulsionante de agua-en-aceite con un valor HLB de 3-8. Los ejemplos de tales emulsionantes son eteres alquflicos de polioxietileno C8-22, por ejemplo, polioxietilen estearil eter, polioxietilen cetil eter, polioxietileno oleil eter o polioxietileno lauril eter. La cantidad de emulsionante esta tfpicamente en el intervalo del 2-10 % p/p de la composicion.
En otra realizacion, la composicion es una crema que puede comprender componentes similares al unguento, pero que es tfpicamente una emulsion de aceite en agua que contiene una cantidad sustancial de agua.
La composicion puede comprender tambien otros componentes comunmente utilizados en formulaciones dermicas, por ejemplo, antioxidantes (por ejemplo, alfa-tocoferol), conservantes tales como alcohol bencflico, edetato de sodio, pigmentos, agentes calmantes para la piel, agentes curativos de la piel y agentes acondicionadores de la piel tales como urea, alantofna o bisabolol, vease, CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2a Ed., 1992. En una realizacion de la invencion, el conservante es alcohol bencflico.
En una realizacion, la composicion es un gel. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, polfmeros derivados de celulosa solubles en agua, tales como polfmeros de hidroxialquilcelulosa. En las realizaciones de la invencion los polfmeros son hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Otros agentes gelificantes son celulosas tales como carboximetilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y metilcelulosa, carbomero tal como carbopol y carragenanos. En las realizaciones de la invencion, el agente gelificante es derivado de celulosa. En realizaciones de la invencion la celulosa es una hidroxialquilcelulosa, tal como hidroxietilcelulosa.
En una realizacion de la invencion, la composicion comprende un compuesto activo, potenciador de la penetracion, conservante, agente gelificante y tampon a un pH inferior a 4 y no inferior a 2,5. Para la administracion topica, el compuesto de formula I puede estar presente tfpicamente en una cantidad del 0,001 al 20 % en peso de la composicion, tal como del 0,01 % a aproximadamente el 10 %. En las realizaciones de la presente invencion, el compuesto activo esta presente en el 0,05-1 %. En una realizacion de la presente invencion, el compuesto activo esta presente en el 0,01-0,5 %. En una realizacion de la presente invencion, el compuesto activo esta presente en una concentracion de aproximadamente el 0,1 %. En una realizacion de la invencion, la composicion comprende el 0,005-0,1 % de compuesto activo, el 20-40 % de alcohol isopropflico, el 0,5-10 % de alcohol bencflico, el 0,5-5 % de hidroxil etil celulosa y tampon citrato hasta el 100 %.
La formulacion de derivados ingenol en un gel para aplicacion topica se ha descrito en el documento WO07/068963. METODOS DE PREPARACION
Los compuestos de formula I se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las reacciones y tecnicas descritas a continuacion junto con metodos conocidos en la tecnica de la qufmica organica sintetica, o variaciones de los mismos, segun se aprecian por los expertos en la tecnica. Los metodos preferidos incluyen, pero sin limitacion, aquellos descritos a continuacion. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectuan. Asimismo, en los metodos sinteticos descritos mas adelante, se entendera que todas condiciones de reaccion propuestas, incluyendo la eleccion del disolvente, la atmosfera de reaccion, la temperatura de la reaccion, la duracion del experimento y los procedimientos de tratamiento, se escogen para que sean las condiciones estandar para esa reaccion, que deben reconocerse facilmente por un experto en la tecnica. No todos los compuestos que se encuentran en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reaccion requeridas en algunos de los metodos descritos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reaccion seran facilmente evidentes para un experto en la tecnica y pueden usarse metodos alternativos. Los compuestos de la presente invencion o cualquier compuesto intermedio pueden purificarse si se requiere usando metodos estandar ya conocidos por un
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experto en qufmica organica sintetica, por ejemplo, metodos descritos en W. Armarego "Purification of Laboratory Chemicals", Butterworth-Heinemann, 6a ed. 2009. Los materiales de partida son compuestos conocidos, comercialmente disponibles, o pueden prepararse por metodos de sfntesis de rutina bien conocidos por un experto en la tecnica.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes metodos generales y ejemplos no limitativos.
Esquema 1
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Los compuestos de la formula general I se pueden sintetizar, por ejemplo, de acuerdo con el Esquema 1 o 2 haciendo reaccionar ingenol con un agente protector de hidroxilo o un agente protector de dihidroxilo para proporcionar los derivados de ingenol protegidos a o c de acuerdo con metodos descritos en, pero sin limitacion, "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 o en P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3a ed. G. Thieme, 2003 y referencias citadas en los mismos.
Por ejemplo, el compuesto a, en el que el grupo protector (Pg) es trifenilmetilo, se puede sintetizar haciendo reaccionar ingenol con un reactivo de trifenilmetilo tal como fluoroborato de trifenilmetilpiridinio o cloruro de trifenilmetilo en un disolvente adecuado tal como piridina, N,N-dimetilformamida o diclorometano en presencia o en ausencia de base (por ejemplo, Opferkuch et al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878).
El compuesto a, en el que el grupo protector (Pg) es sililo, puede sintetizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar ingenol con un cloruro de sililo tal como cloruro de terc-butildimetilsililo, cloruro de terc-butildifenilsililo o cloruro de
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triisopropilsililo en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, piridina, diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo en presencia de una base adecuada tal como imidazol, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o 4-(N,N- dimetilamino)piridina (por ejemplo, Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47), o haciendo reaccionar ingenol con un triflato de sililo tal como trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo en un disolvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
El compuesto a en el que Pg es 2-tetrahidropiranilo, puede sintetizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar ingenol con dihidropirano en un disolvente adecuado tal como diclorometano o acetonitrilo en presencia de un acido adecuado tal como acido p-toluenosulfonico.
El compuesto c en el que el grupo protector (Pg) representa un acetal tal como bencilideno acetal puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar ingenol con benzaldehfdo o benzaldehfdo dimetil acetal en un disolvente adecuado tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida en presencia de un acido adecuado tal como acido p- toluenosulfonico. El compuesto c en el que el grupo protector (Pg) representa un cetal tal como isopropilideno cetal puede sintetizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar ingenol con una cetona tal como acetona o un dimetoxi cetal tal como 2,2-dimetoxipropano en un disolvente adecuado tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida en presencia de un acido adecuado tal como acido p-toluenosulfonico (por ejemplo, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748756). La acetona y 2,2-dimetoxi-propano tambien pueden actuar como disolventes.
Como se representa en los esquemas 1 y 2, los derivados de ingenol protegidos a o c pueden hacerse reaccionar para dar compuestos de la formula general b o d de acuerdo con los metodos frecuentemente descritos en la bibliograffa (por ejemplo, Saari, R.et al. Bioorg. Med. Chem. (2011), 19, 935-950; Lloung, M. et al. Heterocycles (2004), 63, 297-308; Lin, N.-H. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 2747-2752; Fukuwa, I. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (1992), 377-382; Uray, G. Synthesis 1984, 679-681; Gerrity K. et al. J. Med. Chem. (1978), 21, 123126). Los compuestos 2-halo-heteroaromaticos reaccionan, por ejemplo, con alcoholes en presencia de una base, tales como carbonatos alcalinos (Na, K, Cs), fluoruro de cesio, terc-butoxido de potasio, hidroxido sodico, hidroxido potasico e hidruro sodico, en disolventes, tales como acetonitrilo, t-BuOH, THF, 1,4-dioxano, DMSO y DMF, para dar eteres 2-heteroarilo. Los compuestos 2-fluoro-heteroaromaticos reaccionan con los alcoholes correspondientes mas facilmente que los compuestos de cloro o bromo correspondientes. Si no son lo suficientemente reactivos, los compuestos 2-cloro o bromo pueden convertirse en los compuestos 2-fluoro-heteroarilo correspondientes (por ejemplo, Ahmadi, A. Asian J. Chem. (2009), 9, 6651-6655) y las mezclas de reaccion se pueden usar directamente en la siguiente etapa sin aislamiento de compuestos 2-fluoro-heteroarilo.
Los compuestos de formulas generales b y d pueden prepararse, por ejemplo, por las reacciones catalizadas con cobre (I) de compuestos haloheteroarilo con compuestos de formulas generales a y c (para este tipo de reaccion, vease: Stocking, E. M. et al. Bioorg. Med. Chem. (2010), 20, 2755-2760; Benaskar, F. et al. Tetrahedron Lett. (2010), 248-251; Altman, R. A. J. Org. Chem. (2008), 73, 284-286; Keegstra, M. A. Tetrahedron (1992), 3633-3652. Para una revision, vease: Evano, G. Chem. Rev. (2008), 108, 3054-3131). Los compuestos de formulas generales b y d pueden prepararse, por ejemplo, por las reacciones catalizadas con Pd de compuestos haloheteroarilo con compuestos de formulas generales a y c (para este tipo de reaccion, vease: Vorogushin, A. V. et al. J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 8146-8149).
Los compuestos de formula I pueden prepararse por eliminacion selectiva de los grupos protectores Pg a partir de los compuestos de la estructura general b o d de acuerdo con metodos para la desproteccion de grupos protectores hidroxilo o dihidroxilo descritos, pero sin limitacion, en "Protective Groups in Organic Synthesis", 4a ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 o en P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3a ed. G. Thieme, 2003 y referencias citadas en los mismos.
Los compuestos de formula general I se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de formula general d en la que Pg representa un acetal tal como bencilideno acetal o un cetal tal como un isopropilideno cetal por escision del grupo protector en presencia de un acido adecuado tal como hidrogenocloruro acuoso, acido acetico, acido trifluoroacetico o acido p-toluenosulfonico en un disolvente adecuado tal como metanol o tetrahidrofurano acuoso. Los compuestos de formula general I pueden prepararse, por ejemplo, a partir de compuestos de formula general b en la que Pg representa un alcoxialquilo tal como 2-tetrahidropiranilo mediante la escision del resto acetal, por ejemplo, mediante escision catalizada por acido en presencia de un acido adecuado tal como p-toluenosulfonico en un disolvente adecuado tal como metanol. Los compuestos de formula general I pueden prepararse, por ejemplo, a partir de compuestos de formula general b en la que Pg representa sililo tal como terc-butildimetilsililo haciendo reaccionar el compuesto b con un acido adecuado tal como hidrogenocloruro en un disolvente adecuado tal como metanol o haciendo reaccionar con una fuente de fluoruro tal como fluoruro de tetra n-butilamonio o tetrafluorosilano en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo. Los compuestos de formula general I se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de formula general b en la que Pg representa trifenilmetilo haciendo reaccionar el compuesto b con un acido adecuado tal como acido formico o acido trifluoroacetico en un disolvente adecuado tal como eter, metanol o diclorometano.
PROCEDIMIENTOS GENERALES, PREPARACIONES Y EJEMPLOS
Todos los materiales de partida usados estan comercialmente disponibles, a menos que se describa lo contrario. Para los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) 1H, se citan los valores de desplazamiento qmmico (5)
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(en ppm); tetrametilsilano (5 = 0,00) es como un estandar. Se da el valor de un singlete definido (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c)) o un intervalo (m). Todos los disolventes organicos utilizados fueron anhidros, a menos que se indique otra cosa. La cromatograffa ultrarrapida se realizo sobre gel de sflice. A menos que se indique otra cosa, se utilizaron mezclas apropiadas de acetato de etilo y heptano como eluyentes. Los compuestos se detectaron en placas de TLC mediante el desarrollo con una solucion acuosa de permanganate de potasio.
Las siguientes abreviaturas se han usado en todo el documento:
Abs. absoluto
DCM diclorometano DMF N,N'-Dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido EtOAc acetato de etilo h hora(s)
HPLC Cromatograffa lfquida de alto rendimiento l litro
m mili
min minutos
MS Espectrometrfa de masas RMN resonancia magnetica nuclear Rel. relativo
ta temperatura ambiente
TFA acido trifluoroacetico THF tetrahidrofurano v volumen
Preparaciones y Ejemplos
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Ingenol-5,20-acet6nido
Se disolvio ingenol (1,00 g, 2,30 mmol) en una solucion de acido p-toluenesulfonico monohidrato en acetona (0,47 mg/ml, 22,5 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 25 min. A esta solucion se le anadio una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (0,2 ml). La mezcla obtenida se concentro al vacfo. El residuo se recogio en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vacfo. El residuo se purified por cromatograffa ultrarrapida (heptano/acetato de etilo, 19:1 ^ heptano/acetato de etilo, 0:1), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (616 mg, 69 %). (Vease tambien: Opferkuch, H. J. et.al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887).
"H RMN (300 MHz, CDCfj) 5 5,91 (c, J = 1,5 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 3H), 3,93 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,57 - 2,41 (m, 2H), 2,25 (ddd, J = 15,7, 8,4, 2,9 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,77 (dt, J = 15,8, 5,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00 - 0,87 (m, 4H), 0,70 (td, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H).
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Procedimientos generales para la preparacion de compuestos de formula general II
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Procedimiento a
A ingenol-5,20-acetonido (0,13 mmol) disuelta en DMF (0,3 ml) se le anadieron un haluro de heteroarilo (0,65 mmol) y carbonato de cesio (0,26 mmol). La mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora. Despues de enfriar a ta, la mezcla se repartio entre eter dietflico (2 ml) e hidrogenocarbonato sodico ac. saturado (0,5 ml). La fase de eter se aislo, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado. El residuo se purified por cromatograffa ultrarrapida (heptano ^ heptano/acetato de etilo, 7:3), dando el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco.
Procedimiento b
Una mezcla de Cul (0,1 equiv.), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (0,2 equiv.), haluro de heteroarilo (1,5 equiv.), carbonato de cesio (1,5 equiv.), ingenol-5,20-acetonido (1 equiv.) y tolueno se agito en un recipiente cerrado en una atmosfera de argon a 80 °C hasta que el analisis por LC-MS de la mezcla de reaccion en bruto mostro que el ingenol-5,20-acetonido se habfa consumido. La mezcla de reaccion
a) se enfrio a temperatura ambiente y se filtro, el tolueno se elimino al vacfo y el producto en bruto se purifico por HPLC (Eluyente: acetonitrilo/hidrogenocarbonato de amonio 50 mM, 7:3 ^ acetonitrilo)
o
b) se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc y agua. La capa organica se lavo dos veces con agua. La capa organica se seco sobre MgSO4 y el disolvente se elimino al vacfo. El producto en bruto se purifico en cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice) y se eluyo con heptano al 100 % ^ heptano/acetato de etilo, 4:6.
Procedimiento c
Una mezcla de CsF seco (25-35 equiv.), cloruro de heteroarilo (3-5 equiv.) y DMSO seco se agito en un recipiente cerrado en una atmosfera de argon a 130-140 °C y se agito hasta que el analisis por LC-MS de la mezcla de reaccion en bruto indico que aprox. el 50 % de Cl se habfa reemplazado por F. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio ingenol-5,20-acetonido. La reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que el analisis por LC-MS de la mezcla de reaccion en bruto mostro que el ingenol-5,20-acetonido se habfa consumido.
La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietflico y agua. La capa organica se lavo adicionalmente tres veces con agua. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y el disolvente se elimino al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida como se describe en el procedimiento b.
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Procedimiento general para la preparacion de compuestos de formula general I
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Procedimiento d
Se disolvio 3-O-heteroaril-ingenol-5,20-acetonido (un compuesto de formula II) (0,10 mmol) en tetrahidrofurano (0,47 ml) en una atmosfera de argon. Se anadio una solucion acuosa de HCl (4 M, 4,7 jl). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 20-27 h. El tetrahidrofurano se reemplazo con metanol y el tiempo de reaccion a temperatura ambiente se acorto a 0,5 h. La solucion se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (heptano/acetato de etilo, 5:1 ^ heptano/acetato de etilo, 3:7), dando el compuesto del tftulo. Para compuestos mas polares se uso un gradiente de diclorometano/metanol, 98:2 ^ diclorometano/metanol, 95:5.
Procedimiento e
Preparacion de 1-alauil-2-vodo-imidazoles.
Se disolvio 2-yodo-1H-imidazol (1,0 equiv.) en DMF seca. Se anadieron carbonato de cesio (1,5 equiv.) y un haluro de alquilo (1,2 equiv.), y la reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que se consumio el 2-yodo-1H-imidazol. La mezcla se diluyo con eter dietflico y se lavo tres veces con agua. La fase de eter se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacfo. El producto se utilizo sin purificacion adicional.
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Preparacion 201:
3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido (Compuesto 201)
El compuesto 201 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a, pero reemplazando DMF por acetonitrilo a 100 °C durante 18 h (tubo cerrado hermeticamente).
Material de partida: 4,6-Dicloro-5-metil-pirimidina.
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 6 8,34 (s, 1H), 6,14-6,12 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,81-5,78 (m, 1H), 4,27-4,11 (m, 3H), 4,06-4,04 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 4H), 1,82 (d, 3H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,46 (s, 3H),
1,45 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,95-0,85 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
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Preparacion 202:
5 3-O-(1.2-Benzoxazol-3-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 202)
El compuesto 202 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 3-Cloro-1,2-benzoxazol.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 6 7,68-7,66 (m. 1H). 7,56-7,50 (m. 1H). 7,44-7,41 (m. 1H). 7,30-7,25 (m. 1H). 6,17-6,16 10 (m. 1H). 5,80-5,78 (m. 1H). 5,66 (s. 1H). 4,27-4,13 (m. 3H). 4,05-4,04 (m. 1H). 3,54 (s. 1H). 2,77-2,72 (m. 1H). 2,32
2,23 (m. 1H). 1,89 (d. 3H). 1,83-1,74 (m. 1H). 1,51 (s. 3H). 1,46 (s. 3H). 1,08-1,06 (m. 6H). 1,04 (s. 3H). 0,96-0,89 (m, 1H), 0,75-0,67 (m, 1H).
imagen14
15 Preparacion 203:
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 203)
El compuesto 203 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a. pero reemplazando DMF por acetonitrilo a 100 °C 20 durante 18 h (tubo cerrado hermeticamente).
Material de partida: 2-Cloro-5-(trifluorometil)-piridina.
imagen15
25
Preparacion 204:
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 204)
30 El compuesto 204 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a.
Material de partida: 5-Alil-4,6-dicloro-pirimidina.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 6 8,38 (s. 1H). 6,14-6,13 (m. 1H). 6,03 (s. 1H). 5,92-5,77 (m. 2H). 5,10-5,02 (m. 2H). 4,27-4,10 (m. 3H). 4,06 (t. 1H). 3,56 (s. 1H). 3,46 (dt. 2H). 2,67-2,61 (m. 1H). 2,28-2,19 (m. 1H). 1,80 (d. 3H). 1,791,70 (m. 1H). 1,47 (s. 3H). 1,45 (s. 3H). 1,07 (s. 3H). 1,05 (s. 3H). 1,02 (d. 3H). 0,94-0,86 (m. 1H). 0,74-0,66 (m. 1H). 35
5
10
15
20
25
30
35
imagen16
Preparacion 206:
3-O-(2-Piridil)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 206)
El compuesto 206 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 2-Yodopiridina.
RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 6 8.11-8.08 (m. 1H). 7.64-7.58 (m. 1H). 6.94-6.90 (m. 1H). 6.84 (dt. 1H). 6.09-6.07 (m. 1H). 5.79-5.76 (m. 1H). 5.71 (s. 1H). 5.31 (s. 1H). 4.22-4.14 (m. 3H). 4.01 (s. 1H). 2.72-2.66 (m. 1H). 2.35-2.25 (m. 1H). 1.83 (d. 3H). 1.79-1.70 (m. 1H). 1.44 (s. 3H). 1.37 (s. 3H). 1.09 (s. 3H). 1.04 (s. 3H). 1.02 (d. 3H). 0.95-0.88 (m. 1H). 0.73-0.65 (m. 1H).
imagen17
Preparacion 207:
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol-5.20-acet6nido (Compuesto 207)
El compuesto 207 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 3-Yodo-1-metil-indazol.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 6 7.72-7.68 (m. 1H). 7.40-7.34 (m. 1H). 7.26-7.21 (m. 1H). 7.08-7.03 (m. 1H). 6.11-6.09 (m. 1H). 5.80-5.78 (m. 1H). 5.43 (s. 1H). 4.66 (s. 1H). 4.24-4.18 (m. 3H). 4.01-4.00 (m. 1H). 3.85 (s. 3H). 2.79-2.79 (m. 1H). 2.35-2.26 (m. 1H). 1.88 (d. 3H). 1.82-1.73 (m. 1H). 1.45 (s. 3H). 1.36 (s. 3H). 1.10 (s. 3H). 1.06 (d. 3H). 1.04 (s, 3H), 0,96-0,89 (m, 1H), 0,74-0,67 (m, 1H).
imagen18
Preparacion 208:
3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 208)
El compuesto 208 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 2-Bromo-1-metil-imidazol.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 6.55 (d. 1H). 6.48 (d. 1H). 6.16 (s. 1H). 6.12-6.11 (m. 1H). 5.76-5.73 (m. 1H). 5.35 (s. 1H). 4.25-4.13 (m. 3H). 3.92 (s. 1H). 3.43 (s. 3H). 2.69-2.64 (m. 1H). 2.40-2.31 (m. 1H). 1.86 (d. 3H). 1.78-1.69 (m.
5
10
15
20
25
30
1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,94-0,87 (m, 1H), 0,72-0-67 (m, 1H).
imagen19
Preparacion 209:
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-inaenol-5.2Q-acet6nido (Compuesto 209)
El compuesto 209 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 1-Alil-2-yodo-imidazol, preparado por el procedimiento e con bromuro de alilo como material de partida.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,58 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,11-6,09 (m, 1H), 6,02 (s a, 1H), 5,97-5,85 (m, 1H), 5,765,73 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,24-5,19 (m, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 3H), 3,93-3,91 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 1,83 (d, 3H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,99 (d, 3H), 0,94-0,87 (m, 1H), 0,72-0,64 (m, 1H).
imagen20
Preparacion 210:
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol-5,20-acet6nido (Compuesto 210)
El compuesto 210 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a.
Material de partida: 2-Cloro-5-(trifluorometil)pirimidina.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,74 (s, 2H), 6,17-6,16 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,82-5,79 (m, 1H), 4,27-4,13 (m, 3H), 4,09-4,08 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,8 (d, 3H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,48 (s, 3H),
1,46 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,94-0,87 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
imagen21
5
10
15
20
25
30
35
Preparacion 211:
3-O-(4-Bromo-2-piridil)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 211)
El compuesto 211 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a.
Material de partida: 4-Bromo-2-fluoro-piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCh) 6 7.92 (d. 1H). 7.08-7.05 (m. 2H). 7.53 (s. 1H). 6.09-6.08 (m. 1H). 5.79-5.77 (m. 1H). 5.74 (s. 1H). 4.20-4.12 (m. 3H). 4.02-4.01 (m. 1H). 2.69-2.63 (m. 1H). 2.31-2.22 (m. 1H). 1.82 (d. 3H). 1.80-1.71 (m. 1H). 1.45 (s. 3H). 1.40 (s. 3H). 1.08 (s. 3H). 1.04 (s. 3H). 1.02 (d. 3H). 0.95-0.89 (m. 1H). 0.73-0.65 (m. 1H).
imagen22
Preparacion 212:
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol-5.20-acet6nido (Compuesto 212)
El compuesto 212 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a.
Material de partida: 2.3-Difluoro-piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 7.86 (dd. 1H). 7.40-7.33 (m. 1H). 6.93-6.88 (m. 1H). 6.11-6.10 (m. 1H). 5.81 (s. 1H). 5.79-5.76 (m. 1H). 4.60 (s. 1H). 4.21-4.14 (m. 3H). 4.03-4.02 (m. 1H). 2.74-2.69 (m. 1H). 2.32-2.23 (m. 1H). 1.85 (d. 3H). 1.82-1.73 (m. 1H). 1.43 (s. 3H). 1.39 (s. 3H). 1.09 (s. 3H). 1.04 (s. 3H). 1.03 (d. 3H). 0.96-0.89 (m. 1H). 0.740.66 (m. 1H).
imagen23
Preparacion 213:
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 213)
El compuesto 213 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a.
Material de partida: 2-Fluoro-4-(trifluorometil)-piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 8.24 (d. 1H). 7.12-7.10 (m. 1H). 7.06 (m. 1H). 6.12-6.10 (m. 1H). 5.86 (s. 1H). 5.80-5.77 (m. 1H). 4.22-4.13 (m. 4H). 4.06-4.05 (m. 1H). 2.70-2.65 (m. 1H). 2.31-2.22 (m. 1H). 1.83 (d. 3H). 1.82-1.73 (m. 1H).
1.46 (s. 3H). 1.42 (s. 3H). 1.08 (s. 3H). 1.04 (s. 3H). 1.03 (d. 3H). 0.95-0.86 (m. 1H). 0.74-0.66 (m. 1H).
imagen24
Preparacion 214:
5
3-O-(4-(Trif|uorometil)-pirimidin-2-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 214)
El compuesto 214 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a. pero usando 1.2 equiv. de carbonato de cesio a 40 °C durante 4 h. Material de partida: 2-Cloro-4-(trifluorometil)-pirimidina.
10 1H RMN (300 MHz. CDCh) 6 8.77 (d. 1H). 7.29 (d. 1H). 6.17-6.15 (m. 1H). 5.99 (s. 1H). 5.80-5.77 (m. 1H). 4.22-4.12
(m. 3H). 4.09-4.08 (m. 1H). 3.40 (s. 1H). 2.80-2.73 (m. 1H). 2.29-2.20 (m. 1H). 1.84 (d. 3H). 1.83-1.74 (m. 1H). 1.45 (s. 3H). 1.44 (s. 3H). 1.06 (s. 3H). 1.04 (s. 3H). 1.03 (d. 3H). 0.94-0.85 (m. 1H). 0.74-0.66 (m. 1H).
15
imagen25
Preparacion 215:
3-O-(3-Cloro-2-piridil)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 215)
20
El compuesto 215 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a. pero usando 1.2 equiv. de carbonato de cesio a 40 °C durante 5 h. Material de partida: 3-Cloro-2-fluoro-piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 7.99 (dd. 1H). 7.66 (dd. 1H). 6.89 (dd. 1H). 6.10-6.09 (m. 1H). 5.84 (s. 1H). 5.78-5.75 (m. 1H). 4.48 (s. 1H). 4.20-4.13 (m. 3H). 4.03-4.02 (m. 1H). 2.78-2.73 (m. 1H). 2.31-2.22 (m. 1H). 1.87 (d. 3H). 1.8325 1.74 (m. 1H). 1.42 (s. 3H). 1.39 (s. 3H). 1.10 (s. 3H). 1.04 (s. 3H). 1.03 (d. 3H). 0.96-0.89 (m. 1H). 0.75-0.67 (m. 1H).
imagen26
30 Preparacion 216:
3-O-(3-Ciano-2-piridil)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 216)
El compuesto 216 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a. pero usando 1.2 equiv. de carbonato de cesio a 40 35 °C durante 16 h. Material de partida: 3-Ciano-2-fluoro-piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 8.29 (dd. 1H). 7.90 (dd. 1H). 7.01 (dd. 1H). 6.15-6.13 (m. 1H). 5.97 (s. 1H). 5.80-5.78 (m. 1H). 4.26-4.11 (m. 3H). 4.06-4.05 (m. 1H). 3.78 (s. 1H). 2.81-2.76 (m. 1H). 2.30-2.20 (m. 1H). 1.86 (d. 3H). 1.84-
5
10
15
20
25
30
35
1,77 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95-0,88 (m, 1H), 0,75-0,67 (m, 1H).
imagen27
Preparacion 217:
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-inqenol-5,20-acet6nido (Compuesto 217)
El compuesto 217 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a, pero usando 1,2 equiv. de carbonato de cesio a 40 °C durante 16 h. Material de partida: 2-Fluoro-6-(trifluorometil)-piridina.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,74 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,12-6,10 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,76-7,73 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 3H), 4,06 (t, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 1,81 (d, 3H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,95-0,88 (m, 1H), 0,73-0,65 (m, 1H).
imagen28
Preparacion 218:
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-inqenol-5,20-acet6nido (Compuesto 218)
El compuesto 218 se preparo de acuerdo con el Procedimiento a, pero usando 1,2 equiv. de carbonato de cesio a 40 °C durante 5 h. Material de partida: 2-Fluoro-3-(trifluorometil)-piridina.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,25 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,11-6,10 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,79-5,76 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,21-4,12 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,83 (d, 3H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,95-0,89 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
imagen29
Preparacion 219:
3-O-(1-Isoquinolil)-inqenol-5,20-acet6nido (Compuesto 219)
El compuesto 219 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 1-Yodoisoquinolina.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,23 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H),
5
10
15
20
25
30
7,27-7,25 (m, 1H), 6,17-6,16 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,80-5,77 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,24-4,16 (m, 3H), 4,10-4,09 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 1,90 (d, 3H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,96-0,90 (m, 1H), 0,73-0,66 (m, 1H).
imagen30
Preparacion 220:
3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-inaenol-5.2Q-acet6nido (Compuesto 220)
El compuesto 220 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 1-Ciclopentil-2-yodo-imidazol, preparado por el procedimiento e con yoduro de ciclopentilo como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,55 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,3 (s a, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H), 5,765,73 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,26-4,11 (m, 3H), 3,93-3,92 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,85 (d, 3H), 1,83-1,65 (m, 7H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,94-0,87 (m, 1H), 0,72-0,64 (m, 1H).
imagen31
Preparacion 221:
3-O-(1-(2.2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol-5.20-acet6nido (Compuesto 221)
El compuesto 221 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 1-(2,2-Difluoroetil)-2-yodo-imidazol, preparado por el procedimiento e con yoduro de 2,2- difluoroetilo como material de partida.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,60 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,13-6,11 (m, 1H), 5,95 (tt, 1H), 5,77-5,75 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,26 (s a, 1H), 4,18-4,04 (m, 5H), 3,95-3,94 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,801,71 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,94-0,87 (m, 1H), 0,73-0,65 (m, 1H).
imagen32
Preparacion 222:
3-O-f1-f2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 222)
5 El compuesto 222 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 1-(2-Fluoroetil)-2-yodo-imidazol, preparado por el procedimiento e con yoduro de 2-fluoroetilo como material de partida.
1H RMN (300 MHz. CDCls) 6 6,59 (m. 2H). 6,12-6,10 (m. 1H). 5,76-5,74 (m. 2H). 5,43 (s. 1H). 4,62 (dt. 2H). 4,243,98 (m. 5H). 3,94-3,92 (m. 1H). 2,63-2,58 (m. 1H). 2,38-2,28 (m. 1H). 1,84 (d. 3H). 1,78-1,69 (m. 1H). 1,42 (s. 3H). 10 1,35 (s. 3H). 1,09 (s. 3H). 1,04 (s. 3H). 1,00 (d. 3H). 0,94-0,87 (m. 1H). 0,72-0,64 (m. 1H).
imagen33
15 Preparacion 223:
3-O-(Tieno[2,3-c1piridin-7-il)-inqenol-5.20-acet6nido (Compuesto 223)
El compuesto 223 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
20 Material de partida: 7-Clorotieno[2,3-c]piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 7,96 (d. 1H). 7,67 (d. 1H). 7,37-7,35 (d. 2H). 6,14-6,12 (m. 1H). 5,91 (s. 1H). 5,80-5,77 (m. 1H). 5,41 (s. 1H). 4,23-4,18 (m. 3H). 4,06-4,05 (m. 1H). 2,80-2,75 (m. 1H). 2,34-2,24 (m. 1H). 1,89 (d. 3H). 1,801,71 (m. 1H). 1,46 (s. 3H). 1,39 (s. 3H). 1,08 (s. 3H). 1,06 (d. 3H). 1,04 (s. 3H). 0,96-0,89 (m. 1H). 0,74-0,66 (m. 1H).
25
imagen34
Preparacion 224:
30 3-O-(3-Metil-2-piridil)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 224)
El compuesto 224 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 2-Bromo-3-metil-piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 7,92 (dd. 1H). 7,45-7,42 (m. 1H). 6,84 (dd. 1H). 6,08-6,06 (m. 1H). 5,78-5,75 (m. 1H). 35 5,72 (s a. 1H). 5,70 (5,70 s. 1H). 4,22-4,14 (m. 3H). 4,01-4,00 (m. 1H). 2,74-2,68 (m. 1H). 2,34-2,25 (m. 1H). 2,21 (s.
3H). 1,85 (d. 3H). 1,79-1,70 (m. 1H). 1,43 (s. 3H). 1,36 (s. 3H). 1,10 (s. 3H). 1,04-1,01 (m. 6H). 0,96-0,89 (m. 1H). 0,73-0,65 (m. 1H).
5
10
15
20
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30
35
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Preparacion 225:
3-O-(6-Cloro-1.2-benzoxazol-3-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 225)
El compuesto 225 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 3,6-Dicloro-1,2-benzoxazol.
1H RMN (300 MHz. CDCls) 6 7,58 (d. 1H). 7,45 (d. 1H). 7,26 (dd. 1H). 6,18-6,16 (m. 1H). 5,80-5,78 (m. 1H). 5,62 (s. 1H). 4,27-4,12 (m. 3H). 4,04-4,03 (m. 1H). 3,46 (s. 1H). 2,73-2,68 (m. 1H). 2,31-2,22 (m. 1H). 1,88 (d. 3H). 1,83-1,74 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,07-1,04 (m, 9H), 0,95-0,89 (m, 1H), 0,74-0,67 (m, 1H).
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Preparacion 226:
3-O-(Furor3.2-c1piridin-4-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 226)
El compuesto 226 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 4-Clorofuro[3,2-c]piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 7,93 (d. 1H). 7,59 (d. 1H). 7,14 (dd. 1H). 6,85 (dd. 1H). 6,13-6,11 (m. 1H). 5,87 (s. 1H). 5,79-5,77 (m. 1H). 5,54 (s. 1H). 4,22-4,15 (m. 3H). 4,05-4,04 (m. 1H). 2,76-2,70 (m. 1H). 2,34-2,25 (m. 1H). 1,86 (d. 3H). 1,79-1,70 (m. 1H). 1,46 (s. 3H). 1,38 (s. 3H). 1,08 (s. 3H). 1,06-1,04 (m. 6H). 0,96-0,89 (m. 1H). 0,73-0,65 (m. 1H).
imagen37
Preparacion 227:
3-O-(Tieno[3,2-c1piridin-4-il)-ingenol-5.20-acet6nido (Compuesto 227)
El compuesto 227 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 4-Clorotieno[3,2-c]piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 7,91 (d. 1H). 7,51-7,40 (m. 3H). 6,13-6,12 (m. 1H). 5,93 (s. 1H). 5,79-5,77 (m. 1H). 5,45 (s. 1H). 4,23-4,16 (m. 3H). 4,07-4,05 (m. 1H). 2,78-2,72 (m. 1H). 2,33-2,24 (m. 1H). 1,87 (d. 3H). 1,79-1,70 (m. 1H). 1,46 (s. 3H). 1,39 (s. 3H). 1,08 (s. 3H). 1,06 (d. 3H). 1,04 (s. 3H). 0,99-0,89 (m. 1H). 0,73-0,66 (m. 1H).
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Preparacion 228
3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-inqenol-5,20-acet6nido (Compuesto 228)
El compuesto 228 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 3-Cloro-4-fluoro-1,2-benzoxazol.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 7,47 (td. J = 8.2. 5.0 Hz. 1H). 7,22 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 6,90 (dd. J = 9.1. 8.1 Hz. 1H). 6,18-6,15 (m. 1H). 5,82-5,77 (m. 1H). 5,65 (s. 1H). 4,33 - 4,11 (m. 3H). 4,08 - 4,00 (m. 1H). 3,48 (s. 1H). 2,87 - 2,69 (m. 1H). 2,27 (ddd, J = 15,8, 8.5. 3.1 Hz. 1H). 1,91 (d. J = 1.6 Hz. 3H). 1,88 - 1,71 (m. 1H). 1,49 (s. 3H). 1,45 (s. 3H). 1,11 - 1,02 (m. 9H). 1,00 - 0,84 (m. 1H). 0,71 (td. J = 8.4. 6.2 Hz. 1H).
imagen39
Preparacion 229
3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-inqenol-5,20-acet6nido (Compuesto 229)
El compuesto 229 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 2-Yodo-3-metoxi-piridina.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 7,68 (dd. J = 5.0. 1.5 Hz. 1H). 7,10 (dd. J = 7.9. 1.6 Hz. 1H). 6,90 (dd. J = 7.9. 5.0 Hz. 1H). 6,08 (c. J = 1.5 Hz. 1H). 5,78-5,73 (m. 1H). 5,69 (s. 1H). 5,31 (s. 1H). 4,33 - 4,11 (m. 3H). 4,03 - 3,94 (m. 1H). 3,84 (s. 3H). 2,80-2,65 (m. 1H). 2,30 (ddd. J = 15,7, 8.8. 3.3 Hz. 1H). 1,89 (d. J = 1.5 Hz. 3H). 1,78 (dt. J = 15,8, 5.9 Hz. 1H). 1,37 (s. 3H). 1,35 (s. 3H). 1,11 (s. 3H). 1,05 (s. 3H). 1,03 (d. J = 8.2 Hz. 3H). 0,98-0,85 (m. 1H). 0,70 (td. J = 8.5. 6.2 Hz. 1H).
imagen40
5
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35
Preparacion 230
3-O-(5-Metoxi-1.2-benzoxazol-3-il)-inaenol-5.20-acet6nido (Compuesto 230)
El compuesto 230 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 3-Cloro-5-metoxi-1,2-benzoxazol.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 7,32 (d. J = 8.9 Hz. 1H). 7,15 (dd. J = 9.1. 2.5 Hz. 1H). 6,98 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 6,196,15 (m. 1H). 5,81-5,76 (m. 1H). 5,64 (s. 1H). 4,31 - 4,12 (m. 3H). 4,04 (s. 1H). 3,87 (s. 3H). 3,59 (s. 1H). 2,80-2,67 (m. 1H). 2,29 (ddd, J = 15,8, 8.9. 3.1 Hz. 1H). 1,89 (d. J = 1.6 Hz. 3H). 1,79 (dt. J = 15,8, 5.8 Hz. 1H). 1,51 (s. 3H). 1,45 (s. 3H). 1,08 (d. J = 8.2 Hz. 3H). 1,07 (s. 3H). 1,04 (s. 3H). 1,00 - 0,84 (m. 1H). 0,71 (td. J = 8.6. 6.2 Hz. 1H).
imagen41
Preparacion 231
3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5.20-acet6nido (Compuesto 231)
El compuesto 231 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 3,5-Dicloro-1,2-benzoxazol.
1H RMN (300 MHz. CDCla) 8 7.64 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 7,48 (dd. J = 9.0. 2.1 Hz. 1H). 7,36 (d. J = 8.9 Hz. 1H). 6,206,15 (m. 1H). 5,83-5,75 (m. 1H). 5,62 (s. 1H). 4,30 - 4,09 (m. 3H). 4,04 (s. 1H). 3,47 (s. 1H). 2,80-2,65 (m. 1H). 2,27 (ddd. J = 15,7, 8.9. 3.1 Hz. 1H). 1,88 (d. J = 1.6 Hz. 3H). 1,80 (dt. J = 15,8, 5.8 Hz. 1H). 1,51 (s. 3H). 1,46 (s. 3H). 1,10-1,02 (m. 9H). 0,98 - 0,82 (m. 1H). 0,71 (td. J = 8.6. 6.2 Hz. 1H).
imagen42
Preparacion 232
3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5.20-acet6nido (Compuesto 232)
El compuesto 232 se preparo de acuerdo con el Procedimiento c.
Material de partida: 3-Cloro-6-metoxi-1,2-benzoxazol.
1H RMN (300 MHz. CDCh) 8 7,55 - 7,44 (m. 1H). 6,96 - 6,81 (m. 2H). 6,15 (c. J = 1.6 Hz. 1H). 5,80-5,75 (m. 1H). 5,61 (s. 1H). 4,30 - 4,11 (m. 3H). 4,05 - 4,00 (m. 1H). 3,87 (s. 3H). 3,57 (s. 1H). 2,80-2,65 (m. 1H). 2,27 (ddd. J = 15,8, 8.7. 3.1 Hz. 1H). 1,88 (d. J = 1.5 Hz. 3H). 1,78 (dt. J = 15,8, 5.7 Hz. 1H). 1,51 (s. 3H). 1,45 (s. 3H). 1,10-1,00 (m. 9H). 1,00 - 0,84 (m. 1H). 0,70 (td. J = 8.5. 6.2 Hz. 1H).
5
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Preparacion 233
3-O-(5-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-inqenol-5.20-acet6nido (Compuesto 233)
El compuesto 233 se preparo de acuerdo con el Procedimiento b.
Material de partida: 3-cloro-5-isopropil-1,2,4-oxadiazol
1H RMN (300 MHz. CDCla) 6 6,13 (c. J = 1.7 Hz. 1H). 5,79 (m. 1H). 5,37 (s. 1H). 4,30 - 4,07 (m. 3H). 4,00 (s a. 1H). 3,47 (s. 1H). 3,17 - 3,00 (m. 1H). 2,78-2,63 (m. 1H). 2,26 (ddd, J = 15,8, 9.2. 3.1 Hz. 1H). 1,86 (d. 3H). 1,85-1,70 (m. 1H). 1,47 (s. 3H). 1,43 - 1,34 (m. 9H). 1,07 (s. 3H). 1,05 (s. 3H). 0,99 (d. J = 7.1 Hz. 3H). 0,95 - 0,83 (m. 1H). 0,76 - 0,64 (m. 1H).
imagen44
Ejemplo 101:
3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-inqenol (Compuesto 101)
El compuesto 101 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 201.
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 6 8,40 (s. 1H). 6,12-6,10 (m. 1H). 6,08-6,06 (m. 1H). 5,77 (s. 1H). 4.9 (s a. 1H). 4,16-4,06 (m. 4H). 3,67 (s a. 1H). 2,61-2,56 (m. 1H). 2,28 (s. 3H). 2,26-2,19 (m. 1H). 2.0 (s a. 1H). 1,83 (d. 3H). 1,80-1,73 (m. 1H). 1,07 (s. 3H). 1,05 (s. 3H). 1,01 (d. 3H). 0,99-0,92 (m. 1H). 0,74-0,67 (m. 1H).
imagen45
Ejemplo 102:
3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-inqenol (Compuesto 102)
El compuesto 102 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 202.
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 6 7,71-7,68 (m. 1H). 7,60-7,54 (m. 1H). 7,47-7,44 (m. 1H). 7,33-7,28 (m. 1H). 7,18-7,16 (m. 1H). 6,08-6,06 (m. 1H). 5,63 (s. 1H). 4,42 (d. 1H). 4,19-4,10 (m. 4H). 3,77 (s. 1H). 2,68-2,61 (m. 1H). 2,33-2,24 (m. 2H). 1,90 (d. 3H). 1,84-1,75 (m. 1H). 1,07-1,05 (m. 9H). 0,99-0,92 (m. 1H). 0,75-0,67 (m. 1H).
5
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imagen46
Ejemplo 103:
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-inaenol (Compuesto 103)
El compuesto 103 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 203.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 8,41-8,40 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 6,10-6,06 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,16-4,06 (m, 4H), 3,75 (s, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,45 (s a, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,83 (d, 3H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,98-0,93 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
imagen47
Ejemplo 104:
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-inaenol (Compuesto 104)
El compuesto 104 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 204.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 8,44 (s, 1H), 6,12-6,10 (m, 1H), 6,07-6,04 (m, 1H), 5,91-5,81 (m, 2H), 5,13-5,02 (m, 2H), 4,6 (s a, 1H), 4,20-4,06 (m, 4H), 3,69 (s a, 1H), 3,51-3,46 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,5 (s a, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 4H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,98-0,91 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
imagen48
Ejemplo 106:
3-O-(2-Piridil)-inaenol (Compuesto 106)
El compuesto 106 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 206.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,08 (d, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,06-6,05 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 5,0 (sa, 2H), 4,15-4,07 (m, 4H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,6 (s a, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,08 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,94 (m, 4H), 0,74-0,66 (m, 1H).
5
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15
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30
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imagen49
Ejemplo 107:
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol (Compuesto 107)
El compuesto 107 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 207.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 7,69 (d, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,10-6,07 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,17-4,08 (m, 4H), 4,2-2,8 (sa, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,33,2,24 (m, 1H), 1,89 (d, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,01-0,94 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 1H).
imagen50
Ejemplo 108:
3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 108)
El compuesto 108 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 208.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,53 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,4 (s a, 1H), 6,07-6,06 (m, 1H), 6,04-6,02 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,6 (s a, 1H), 4,17-4,05 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,0 (s a, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 4H), 0,73-0,65 (m, 1H).
imagen51
Ejemplo 109:
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 109)
El compuesto 109 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 209.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,56 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,06-6,02 (m, 2H), 5,96-5,84 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,7 (s a, 1H), 4,43-4,29 (m, 2H), 4,17-4,05 (m, 4H), 2,9 (s a, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,302,21 (m, 1H), (2,00 (s, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00-0,94 (m, 4H), 0,72-0,65
5
10
15
20
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30
35
40
(m, 1H).
imagen52
Ejemplo 110:
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol (Compuesto 110)
El compuesto 110 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 210.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,78 (s, 2H), 6,15-6,13 (m, 1H), 6,09-6,07 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,19-4,07 (m, 5H), 3,82 (s, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,85 (d, 3H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 0,98-0,90 (m, 1H), 0,75-0,67 (m, 1H).
imagen53
Ejemplo 111:
3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol (Compuesto 111)
El compuesto 111 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 211.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 7,92-7,90 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,07-6,05 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,86 (s, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,01-0,96 (m, 4H), 0,74-0,66 (m, 1H).
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Ejemplo 112:
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol (Compuesto 112)
El compuesto 112 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d. Material de partida: Compuesto 212.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,88 (dd, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,09-6,06 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,16-4,07 (m, 4H), 4,03 (s, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,46 (t, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 1,86 (d, 3H), 1,841,75 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,01-0,94 (m, 1H), 0,75-0,67 (m, 1H).
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Ejemplo 113:
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-inaenol (Compuesto 113)
El compuesto 113 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 213.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,26 (d, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,09-6,06 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,79 (s, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,48 (t, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,83 (d, 3H), 1,82-1,74 (m,
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Ejemplo 114:
3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-inaenol (Compuesto 114)
El compuesto 114 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 214.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,79 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 6,09-6,06 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,18-4,07 (m, 4H), 3,97-3,95 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 2H), 1,86 (d, 3H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 0,98-0,91 (m, 1H), 0,76-0,68 (m, 1H).
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Ejemplo 115:
3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol (Compuesto 115)
El compuesto 115 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 215.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 8,02 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,08-6,06 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,16-4,07 (m, 4H), 3,97 (s, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,40 (t, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,87 (d, 3H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,01-0,95 (m, 1H), 0,76-0,68 (m, 1H).
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Ejemplo 116:
3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol (Compuesto 116)
El compuesto 116 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 216.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 6 8,33 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,13-6,12 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,4 (s a, 1H), 4,17-4,09 (m, 4H), 3,74 (s, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,0 (s a, 1H), 1,88-1,78 (m, 4H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,99-0,91 (m, 1H), 0,76-0,68 (m, 1H).
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Ejemplo 117:
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol (Compuesto 117)
El compuesto 117 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 217.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,80 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,11-6,09 (m, 1H), 6,08-6,06 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,21-4,08 (m, 5H), 3,80 (s, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 0,99-0,93 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
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Ejemplo 118:
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol (Compuesto 118)
El compuesto 118 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 218.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 8,29 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,09-6,06 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,40 (s a, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,43 (s a, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,98-0,90 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 1H).
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Ejemplo 119:
3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol (Compuesto 119)
El compuesto 119 se prepare de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 219.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 8,30-8,27 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,28 (s a, 1H), 6,12-6,10 (m, 1H), 6,08-6,06 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,26-4,05 (m, 4H), 3,93 (s a, 1H), 2,76-2,65 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,89 (d, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,03-0,96 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
Ejemplo 120:
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3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 120)
El compuesto 120 se prepare de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 220.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,55 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,07-6,05 (m, 1H), 6,04-6,02 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,07-6,05 (m, 1H), 6,04-6,02 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,46-4,41 (m, 1H), 4,18-4,06 (m, 4H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,85 (d, 3H), 1,83-1,66 (m, 7H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,01-0,94 (m, 4H), 0,72-0,65 (m, 1H).
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Ejemplo 121:
3-O-(1-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 121)
El compuesto 121 se prepare de acuerdo con el Procedimiento d. Material de partida: Compuesto 221.
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 6,60-6,59 (m, 2H), 6,10-6,08 (m, 1H), 6,05-6,03 (m, 1H), 5,94 (tt, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,3 (s a, 1H), 4,19-4,04 (m, 6H), 2,7 (s a, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,93 (m, 4H), 0,73-0,65 (m, 1H).
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Ejemplo 122:
3-O-(1-(2-FIuoroetiI)imidazoI-2-iI)-ingenoI (Compuesto 122)
El compuesto 122 se preparo de acuerdo con eI Procedimiento d.
MateriaI de partida: Compuesto 222.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 6,61 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,08-6,06 (m, 1H), 6,04-6,03 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,63 (dt, 2H), 4,4 (s a, 1H), 4,18-4,00 (m, 7H), 2,75 (s a, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,84 (d, 3H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,94 (m, 4H), 0,72-0,65 (m, 1H).
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Ejemplo 123:
3-O-(Tieno[2,3-c1piridin-7-iI)-inqenoI (Compuesto 123)
EI compuesto 123 se preparo de acuerdo con eI Procedimiento d.
MateriaI de partida: Compuesto 223.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,93 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 6,10-6,06 (m, 2H), 5,78 (s a, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,20-4,07 (m, 5H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,89 (d, 3H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,05-1,03 (m, 6H), 1,02-0,95 (m, 1H), 0,74-0,67 (m, 1H).
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Ejemplo 124:
3-O-(3-MetiI-2-piridiI)-ingenoI (Compuesto 124)
EI compuesto 124 se preparo de acuerdo con eI Procedimiento d.
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Material de partida: Compuesto 224.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6 7,90-7,88 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,06-6,04 (m, 1H), 6,03-6,02 (m, 1H), 5,94 (s a, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,17-4,04 (m, 5H), 2,73 (s a, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 4H), 1,84 (d, 3H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,96 (m, 4H), 0,73-0,66 (m, 1H).
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Ejemplo 125:
3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-inaenol (Compuesto 125)
El compuesto 125 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 225.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,86-7,85 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,04-6,02 (m, 1H), 5,90-5,88 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,21 (da, 1H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,62 (d, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,82 (d, 3H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,84-0,77 (m, 1H), 0,680,60 (m, 1H).
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Ejemplo 126:
3-O-(Furo[3,2-c1piridin-4-il)-inqenol (Compuesto 126)
El compuesto 126 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 226.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,90 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,09-6,00 (m, 3H), 5,64 (s, 1H), 4,21-4,06 (m, 5H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H), 1,87 (d, 3H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,04-1,01 (m, 6H), 1,01-0,95 (m, 1H), 0,74-0,66 (m, 1H).
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Ejemplo 127:
3-O-(Tieno[3.2-c1piridin-4-il)-inqenol (Compuesto 127)
El compuesto 127 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 227.
1H RMN (300 MHz. CDCb) 6 7.87 (d. 1H). 7.55-7.53 (m. 1H). 7.48-7.45 (m. 2H). 6.10-6.00 (m. 3H). 5.68 (s. 1H). 4.23-4.00 (m. 5H). 2.71-2.61 (m. 2H). 2.26-2.17 (m. 1H). 1.87 (d. 3H). 1.82-1.72 (m. 1H). 1.06 (s. 3H). 1.04-1.02 (m. 6H). 1.02-0.96 (m. 1H). 0.74-0.66 (m. 1H).
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Ejemplo 128
3-O-(4-Fluoro-1.2-benzoxazol-3-il)-ingenol (Compuesto 128)
El compuesto 128 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 228
1H RMN (300 MHz. CDCb) 6 7.49 (td. J = 8.3. 5.1 Hz. 1H). 7.23 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 6.91 (dd. J = 9.1. 8.1 Hz. 1H). 6.17-6.13 (m. 1H). 6.05-6.01 (m. 1H). 5.68 (s. 1H). 4.52 (d. J = 5.9 Hz. 1H). 4.28 - 4.02 (m. 4H). 3.84 (s. 1H). 2.89 - 2.76 (m. 1H). 2.76-2.63 (m. 1H). 2.28 (ddd. J = 15.8. 8.9. 3.1 Hz. 1H). 1.91 (d. J = 1.7 Hz. 3H). 1.80 (dt. J = 15.8. 5.7 Hz. 1H). 1.11 - 0.99 (m. 9H). 0.98-0.88 (m. 1H). 0.70 (td. J = 8.7. 6.2 Hz. 1H).
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Ejemplo 129
3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol (Compuesto 129)
El compuesto 129 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 229
1H RMN (300 MHz. CDCb) 6 7.66 (dd. J = 5.0. 1.5 Hz. 1H). 7.14 (dd. J = 7.7. 1.5 Hz. 1H). 6.93 (dd. J = 7.9. 5.1 Hz. 1H). 6.09-6.02 (m. 2H). 5.57 (s. 1H). 5.00 (s a. 1H). 4.31 (s a. 1H). 4.17-4.05 (m. 4H). 3.87 (s. 3H). 2.90-2.50 (m. 2H). 2.27 (ddd. J = 15.7. 8.4. 3.1 Hz. 1H). 1.88 (d. J = 1.5 Hz. 3H). 1.79 (dt. J = 15.7. 6.0 Hz. 1H). 1.09 (s. 3H). 1.05 (s. 3H). 1.02 (d. J = 7.1 Hz. 3H). 1.05-0.95 (m. 1H). 0.71 (td. J = 8.3. 6.2 Hz. 1H).
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Ejemplo 130
3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-inqenol (Compuesto 130)
El compuesto 130 se prepare de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 230
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,17 (c, J = 1,7 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,01 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 1H), 1,90 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,79 (ddd, J = 15,7, 6,2, 4,9 Hz, 1H), 1,13 - 1,02 (m, 9H), 0,96 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 0,71 (td, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H).
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Ejemplo 131
3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-inqenol (Compuesto 131)
El compuesto 131 se prepare de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 231
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,18 (c, J = 1,5 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,42 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,28 - 4,03 (m, 4H), 3,74 (s, 1H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,29 (ddd, J = 15,9, 9,2, 3,1 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,81 (ddd, J = 15,9, 6,3, 4,9 Hz, 1H), 1,13-1,01 (m, 9H), 1,02-0,90 (m, 1H), 0,72 (td, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H).
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Ejemplo 132
3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol (Compuesto 132)
El compuesto 132 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 232
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,25-5,97 (m, 1H), 5,92-5,86 (m, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,42 - 5,31 (m, 2H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27-4,16 (m, 1H), 4,00-3,80 (m, 4H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 1,81 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,80 (dd, J = 11,8, 8,4 Hz, 1H), 0,64 (td, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 133
3-O-(5-Isopropil-1,2.4-oxadiazol-3-il)-inqenol (Compuesto 133)
imagen75
El compuesto 133 se preparo de acuerdo con el Procedimiento d.
Material de partida: Compuesto 233
1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 6,13 (c, J = 1,6 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,24 - 4,05 (m, 4H), 3,98 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,12 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,70-2,50 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,87 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,84 - 1,63 (m, 1H), 1,38 (m, 6H), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,99 (d, J =7,1 Hz, 3H), 1,00-0,85 (m, 1H), 0,72 (dd, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1
Explosion oxidativa de neutrofilos:
Los PMN (leucocitos polimorfonucleares) se afslan y purifican a partir de capas leucocitarias frescas mediante sedimentacion secuencial, centrifugacion de densidad y lisis de eritrocitos contaminantes. En resumen, las capas leucocitarias se incuban con metocel al 2 % durante 30-45 minutos para sedimentar de forma diferencial los globulos rojos. El sobrenadante rico en leucocitos se transfiere a tubos de lymphoprep para eliminar las celulas mononucleares por centrifugacion de densidad (400 x q, 30 min). El sedimento se resuspende y cualquier eritrocito restante se lisa usando NaCl al 0,2 % durante 30 s antes de restaurar la isotonicidad mediante la adicion de NaCl al 1,2 %. Esta etapa se repite hasta que el sedimento celular aparece relativamente libre de globulos rojos. Las celulas se resuspenden en DPBS (solucion salina tamponada con fosfato de Dulbecco) (sin Ca2+, Mg2+) y la concentracion se ajusta a 1,4 x 106 celulas/ml en HBSS (solucion salina equilibrada de Hanks) (con Ca2+, Mg2+) que contiene BSA al 0,1% (albumina serica bovina) y glucosa 5 mM justo antes del inicio del ensayo. Los compuestos de referencia y ensayo titulados se mezclan previamente con HE (hidroetidina) (concentracion de ensayo final de 10 pM) antes de la adicion a placas de 96 pocillos que contienen 2,5 x 105 celulas. Despues de 40 minutos de incubacion a ta, los cambios en el estallido respiratorio se calcula midiendo la fluorescencia a 579 nm (excitacion: 485 nm) usando un lector de placas Envision.
Las curvas de titulacion del compuesto de ensayo se ajustan a una curva sigmoidal de cuatro parametros despues de normalizar el efecto del compuesto de ensayo con respecto al efecto del control positivo (PEP0005 5 x 10-7 M). La CE50 Rel. representa la concentracion del compuesto de ensayo que produce un efecto que esta a medio camino entre la parte superior y la parte inferior ajustadas. La CE50 Abs. es la concentracion del compuesto de ensayo que provoca una respuesta que corresponde al 50 % del efecto maximo asociado con el control positivo (PEP0005 5 x
10-7 M).
Ejemplo 2
Liberacion de citocinas HeKa (IL-8):
Los queratinocitos epidermicos humanos primarios, HeKa, se sembraron (10.000 celulas/pocillo) en placas de 96 pocillos el dfa antes del ensayo. Los compuestos de ensayo se diluyen en DMSO (sulfoxido de dimetilo) y se diluyen
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
adicionalmente en medio de ensayo y se pipetean en pocillos de placas de 96 pocillos que contienen celulas HeKa. Las placas se incuban durante 6 h a 37 °C en aire humidificado con CO2 al 5 %. Las placas se centrifugan brevemente para centrifugar las celulas a 4 °C, el sobrenadante se elimina y se analiza mediante un ensayo de citocinas de 4 puntos Meso Scale Discovery (MSD) (kit Pro-inflammatory II Ultra Sensitive, MSD, MD, Estados Unidos). El ensayo MSD emplea un formato de inmunoensayo sandwich donde los anticuerpos de captura se recubren en una matriz con patrones en el fondo de los pocillos de una placa Multi-MSD de 4 puntos. Las muestras estandar se incuban tambien en las placas MULTI-SPOT, y la citocina (IL-8) se une a su punto de anticuerpo de captura correspondiente. El nivel de citocinas se cuantifica en un generador de imagenes SECTOR™ usando un anticuerpo de deteccion especffico de citocina marcado con reactivo MSD SULFO-TAGTM.
Las curvas de titulacion del compuesto de ensayo se ajustan a una curva sigmoidal de cuatro parametros despues de normalizar el efecto del compuesto de ensayo con respecto al efecto del control positivo (PEP0005 1,5 x 10'7 M). La CE50 Rel. representa la concentracion del compuesto de ensayo que produce un efecto que esta a medio camino entre la parte superior y la parte inferior ajustadas. La CE50 Abs. es la concentracion del compuesto de ensayo que provoca una respuesta que corresponde al 50 % del efecto maximo asociado con el control positivo (PEP0005 1,5 x 10'7 M).
Ejemplo 3
Ensayo de necrosis
Se cultivaron celulas HeLa (ATCC CCL-002) en medio esencial mfnimo (Invitrogen catalogo n.° 42360) que contenfa suero fetal bovino al 10 %, 100 Ul/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Se sembraron 4.000-6.000 celulas en placas ViewPlates negras de 96 pocillos, fondo transparente, (Perkin Elmer) en 100 pl de medio y se incubaron durante una noche. Los compuestos se disolvieron y se diluyeron previamente en DMSO en placas de polipropileno de 96 pocillos (Greiner) en un intervalo de concentracion de 15 pM a 600 pM. En el momento del experimento, las placas de celulas se colocaron sobre bloques de calentamiento a 37 °C, el medio se elimino y se anadieron 40 pl de medio fresco precalentado por pocillo. Las celulas se incubaron durante 15 minutos antes de la adicion de los compuestos. En paralelo, se diluyeron 3 pl de compuestos con 197 pl de medio de crecimiento en una estacion de pipeteo Tecan freedom-EVO usando una velocidad de pipeteo de 250 pl/s, para asegurar la mezcla eficaz de las soluciones de compuesto altamente concentradas con la fase acuosa. Estas placas de pre-dilucion se equilibraron despues en bloques de calentamiento a 37 °C durante 10 min. Se transfirieron manualmente 80 pl de compuesto pre-diluido a los pocillos correspondientes que contenfan celulas HeLa produciendo concentraciones de compuesto de 10 pM a 400 pM. Las condiciones de control fueron DMSO al 1 % en medio de crecimiento (viabilidad al 100 %) y 400 pM de mebutato de ingenol en medio de crecimiento (0 % de viabilidad). Las placas se incubaron sobre los bloques de calentamiento a 37 °C durante 30 min. Al final de la incubacion se anadieron 10 pl de reactivo PrestoBlue (Invitrogen) a cada pocillo, se sellaron las placas con sellado negro, seguido de incubacion a 37 °C durante 10 minutos con agitacion suave (150 rpm). Posteriormente, las placas se colocaron a temperatura ambiente durante 2030 min. Las placas se leyeron inmediatamente despues en un lector de fluorescencia Envision (Perkin Elmer) con excitacion a 535 nm y emision a 630 nm. Las curvas de titulacion del compuesto de ensayo se ajustaron a una curva sigmoidal de cuatro parametros despues de normalizar el efecto del compuesto de ensayo con respecto al efecto del control positivo (PEP0005 4 x 10-4 M/mebutato de ingenol). La CE50 Abs. representa la concentracion del compuesto de ensayo que produce un efecto del 50 %.
Los compuestos de la presente invencion se ensayaron en el ensayo de explosion oxidativa de neutrofilos de acuerdo con la descripcion en el ejemplo 1, en el ensayo de liberacion de citocinas HeKa de acuerdo con la descripcion en el ejemplo 2, y en el ensayo de necrosis de acuerdo con la descripcion en el ejemplo 3.
Los compuestos de la presente invencion muestran valores de CE50 Rel. por debajo de 10000 nM en el ensayo de explosion oxidativa de neutrofilos y valores de CE50 Rel. por debajo de 10000 nM en el ensayo de liberacion de citocinas HeKa.
Intervalos de CE50 Rel. de explosion oxidativa de neutrofilos
* indica que los valores de CE50 Rel. son >100 nM
** indica que los valores de CE50 Rel. son >20 nM y <100 nM *** indica que los valores de CE50 Rel. son <20 nM
Intervalos de CE50 Rel. de liberacion de citocinas HeKa (IL-8)
* indica que los valores de CE50 Rel. son >100 nM
** indica que los valores de CE50 Rel. son >20 nM y <100 nM ***indica que los valores de CE50 Rel. son <20 nM
Intervalos de CE50 de necrosis de HeLa
* indica que los valores de CE50 son >350 pM
** indica que los valores de CE50 son >150 pM y <350 pM *** indica que los valores de CE50 son <150 pM
Los resultados se muestran en la tabla a continuacion.
Nombre v numero del compuesto
Intervalo de CE5n Rel. de Intervalo de CE50 Rel. de Intervalo de CE50
explosion oxidativa de liberacion de citocinas de necrosis de
neutrofilos
HeKa (IL-8) HeLa
3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)- ingenol (Compuesto 101)
** *** ***
3-0-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol (Compuesto 102)
*** *** **
3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol (Compuesto 103)
nd ** **
3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol (Compuesto 104)
** *** ***
3-O-(2-Piridil)-ingenol (Compuesto 106)
* ** *
3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol (Compuesto 107)
* * **
3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 108)
* * *
3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 109)
** nd *
3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)- ingenol (Compuesto 110)
* * *
3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol (Compuesto 111)
** ** **
3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol (Compuesto 112)
** * *
3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol (Compuesto 113)
** ** **
3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)- ingenol (Compuesto 114)
* * *
3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol (Compuesto 115)
** ** **
3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol (Compuesto 116)
** * *
3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol (Compuesto 117)
* * *
3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol (Compuesto 118)
*** ** ***
3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol (Compuesto 119)
** *** **
3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 120)
*** *** **
3-O-(1-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)- ingenol (Compuesto 121)
** * nd
3-O-(1-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol (Compuesto 122)
* * nd
3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol (Compuesto 123)
** *** *
3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol (Compuesto 124)
* * *
3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol (Compuesto 125)
*** *** ***
3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol
** nd **
Nombre v numero del comDuesto
Intervalo de CE5n Rel. de Intervalo de CE5n Rel. de Intervalo de CE5n
explosion oxidativa de liberacion de citocinas de necrosis de
neutrofilos
HeKa (IL-8) HeLa
(Compuesto 126)
3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol (Compuesto 127)
** ** **
3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)- ingenol (Compuesto 128)
*** *** **
3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol (Compuesto 129)
* * *
3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)- ingenol (Compuesto 130)
*** *** **
3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol (Compuesto 131)
*** *** ***
3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)- ingenol (Compuesto 132)
*** *** *
3-O-(5-Isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)- ingenol (Compuesto 133)
** ** *

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la formula general I
    imagen1
    en la que R1 representa heteroarilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R2; en la que dicho heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en
    imagen2
    en las que X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH, N, NH, S y O; y en las que Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Ya, Y7, Ye, Y9 e Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en C, CH y N; en las que
    R1 representa G1 y al menos uno de X1 o X4 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
    R1 representa G2 y al menos uno de Y1 o Y5 representa N; o
    R1 representa G3 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X1 o X3, y X2 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
    R1 representa G3 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de X2, y al menos uno de X1 y X3 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
    R1 representa G4 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1, e Y2 representa N; o
    R1 representa G4 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2, y al menos uno de Y1 e Y3 representa N; o
    R1 representa G5 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y1, e Y2 representa N; o
    R1 representa G5 y el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Y2, y al menos uno de Y1 e Y3 representa N;
    R2 representa halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-Ca), alcoxi (C1-Ca) o cicloalquilo
    5
    10
    15
    20
    25
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    60
    65
    (C3-C6);
    y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    Ri representa Gi y en el que uno de Xi o X4 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O y en el que el otro Xi o X4 esta sustituido con R2; o
    Ri representa G2 y en el que uno de Yi o Y5 representa N, y en el que el otro de Yi o Y5 esta sustituido con R2; o
    Ri representa G3 y en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Xi o X3 y en el que X2 se selecciona del grupo que consiste en N, NH, S y O; o
    Ri representa G4 y en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Yi y en el que Y2 representa N; o
    Ri representa G5 y en el que el punto de union a 3-O-ingenol se produce a traves de Yi y en el que Y2 representa N.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciones i-2, en el que Ri representa oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, indazolilo, tienopiridilo, furopiridilo u oxadiazolilo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciones i-3, en el que R2 representa metilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, propenilo, bromo, cloro, fluor, ciano, metoxi, isopropilo, ciclopentilo, difluoroetilo o fluoroetilo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciones i-4 seleccionado del grupo que consiste en 3-O-(6-Cloro-5-metil- pirimidin-4-il)-ingenol,
    3-O-(i,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol,
    3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol,
    3-O-(3-Formil-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(2-Piridil)-ingenol,
    3-O-(i-Metilindazol-3-il)-ingenol,
    3-O-(i-Metilimidazol-2-il)-ingenol,
    3-O-(i-Alilimidazol-2-il)-ingenol,
    3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol,
    3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol,
    3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(i-Isoquinolil)-ingenol,
    3-O-(i-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol,
    3-O-(i-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
    3-O-(i-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol,
    3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol,
    3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol,
    3-O-(6-Cloro-i,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
    3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol,
    3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol,
    3-O-(4-Fluoro-i,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
    3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol,
    3-O-(5-Metoxi-i,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
    3-O-(5-Cloro-i,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
    3-O-(6-Metoxi-i,2-benzoxazol-3-il)-ingenol,
    3-O-(5-Isopropil-i,2,4-oxadiazol-3-il)-ingenol
    y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i-5, para su uso como un medicamento en terapia.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i-5 para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora o profilaxis de trastornos o enfermedades fisiologicas asociadas con hiperplasia, neoplasia o displasia.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el trastorno o enfermedad se selecciona de verrugas cutaneas, verrugas genitales, queratosis actmica, carcinoma de celulas escamosas (SCC), carcinoma de celulas basales (BCC), lentigo maligna, neoplasia intraepitelial cervical, neoplasia intraepitelial anal o neoplasia intraepitelial de la vulva.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento o mejora de indicaciones cosmeticas.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la indicacion cosmetica se selecciona de piel fotodanada o queratosis seborreica.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1-5 o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable o sal del mismo junto con un vehfculo o
    excipiente farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que la composicion es adecuada para administracion topica.
  13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1-5 o un estereoisomero farmaceuticamente aceptable o sal del mismo junto con uno o mas agentes
    terapeuticamente activos diferentes.
  14. 14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 3-O-(6-Cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1,2-Benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(5-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(5-Alil-6-cloro-pirimidin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(3-Formil-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(2-Piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1-Metilindazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1-Metilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1-Alilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(5-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(4-Bromo-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(3-Fluoro-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(4-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(4-(Trifluorometil)-pirimidin-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(3-Cloro-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(3-Ciano-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(6-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(3-(Trifluorometil)-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1-Isoquinolil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1-Ciclopentilimidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1-(2,2-Difluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(1-(2-Fluoroetil)imidazol-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(Tieno[2,3-c]piridin-7-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(3-Metil-2-piridil)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(6-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(Furo[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(Tieno[3,2-c]piridin-4-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(4-Fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(3-Metoxi-piridin-2-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(5-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(5-Cloro-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
    3-O-(6-Metoxi-1,2-benzoxazol-3-il)-ingenol-5,20-acetonido,
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