CN104411685A - 3-o-杂芳基-巨大戟二萜醇 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯，其中R1表示任选地被取代的杂芳基。本发明还涉及用于制备所述化合物的中间体、用于治疗法的所述化合物、含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗疾病例如与增生、瘤形成或发育异常相关的疾病的方法、使用所述化合物治疗美容化妆领域适应证的方法和所述化合物在制备药物中的应用。

Description

3-O-杂芳基-巨大戟二萜醇
发明领域
本发明涉及3-O-杂芳基-巨大戟二萜醇的新的衍生物、用于制备其的中间体、用于治疗法的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病的方法以及所述化合物在制备药物中的应用。
发明背景
巨大戟二萜醇-3-当归酸酯(PEP005，巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯，)是巨大戟二萜醇家族的二萜-酯，其从多种大戟属(Euphorbia)的种中分离，特别是从南欧大戟(Euphorbia peplus)中分离。所述化合物已经开始用于治疗光化性角化病，且目前在进行非黑素瘤皮肤癌的临床开发。
WO99/08994描述了由大戟属植物分离的化合物以及它们在癌症和其它肿瘤病(下文的光化性角化病或光线性角化病)中的应用。
WO 2012/085189、WO 2012/083954和WO 2012/083953描述了巨大戟二萜醇-3-酰化产物和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯，其刺激嗜中性粒细胞氧化爆发，刺激角质形成细胞IL-8释放或其诱导快速坏死。
Sorg等Z Naturforsch.37b,1640-7(1982)描述了在巨大戟二萜醇衍生物的制备中作为中间体的3-O-(2-甲氧基乙氧基)甲基-巨大戟二萜醇。
据信巨大戟二萜醇-3-当归酸酯具有双重作用模式:1)通过直接的细胞毒性诱导细胞死亡，或者诱导细胞凋亡和2)由嗜中性粒细胞募集和激活支配的免疫刺激效应(Rosen,R.H.,等人,J Am Acad Derm(2012),66,486-493；Ersvaer,E.,等人,Toxins,(2010),2,174-194)。纳摩尔浓度的该活性剂引起蛋白激酶C(PKC)典型亚型和新亚型的激活和调变，对于PKCδ特别重要。通过PKCδ的激活，该活性剂在易感细胞中诱导细胞凋亡(Hampson,P.,等人,Blood,(2005),106,1362-1368；Cozzi,S.J.,等人,Cancer Res,(2006),66,10083-10091)。在高微摩尔浓度观察到对癌细胞的快速的细胞毒性(Ogbourne,S.M.,等人,Cancer Res(2004),64,2833-2839)。通过激活多种PKC亚型，该活性剂还诱导促炎作用，包括释放促炎介质(Challacombe,J.M.,等人,J Immunol(2006),177,8123-8132)，激活血管内皮(Hampson,P.,等人,Cancer Immunol Immunother,(2008),57,1241-1251)；通过诱导角质形成细胞中的白细胞介素8来化学引诱嗜中性粒细胞，并在动物模型中通过佐剂性质经CD8+细胞发展特异性抗癌免疫应答(Le,T.T.,等人,Vacccine,(2009),27,3053-3062)。
通过直接的细胞毒性诱导细胞死亡、或者诱导细胞凋亡，与通过免疫刺激效应(包括募集和激活)发挥双重作用模式的化合物可用于治疗与增生(hyperplasia)、瘤形成或发育异常相关的病症。通过原发坏死和/或继发坏死诱导细胞死亡的化合物和显示促细胞凋亡作用的化合物可减少不期望的细胞生长并除去不想要细胞，此外，固有免疫应答的刺激和佐剂效应可增加对异常细胞或变异细胞的生物应答。
通过原发坏死和/或继发坏死诱导细胞死亡的化合物可用于治疗美容化妆领域状况(cosmetic conditions)，这是因为这些化合物可杀死或除去不期望的组织或细胞。
存在寻找通过细胞毒性诱导细胞死亡或者细胞凋亡和/或诱导免疫刺激效应的新的巨大戟二萜醇衍生物的持续需求。
发明概述
本发明提供了3-O-杂芳基-巨大戟二萜醇衍生物，其可用于例如治疗与巨大戟二萜醇-3-当归酸酯的应用有关的病症或可用于治疗受通过细胞毒性诱导细胞死亡、或者诱导细胞凋亡、和/或受免疫刺激效应影响的病症。
本发明化合物刺激作为固有免疫应答的一部分的嗜中性粒细胞氧化爆发(oxidative burst)。
本发明化合物刺激角质形成细胞IL-8释放，由此诱导免疫刺激效应。
一些本发明化合物诱导快速坏死。
本发明的一些化合物显示有利的稳定性性质。
因此，本发明涉及通式I的化合物
其中R1表示杂芳基，且其中R1任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；
其中R2表示氰基或卤素；
或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代；
或R2表示-NRaCORb、-CONRaRb、-COORa、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra或-NRaRb；
其中Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C6)环烷基和杂环烷基；
或两个相邻的R2’结合在一起与它们所连接的碳或氮原子一起形成5-7元的非芳族的碳环或杂环；
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在另一个方面，本发明涉及在治疗法中用作药物的式I的化合物。
在又一个方面，本发明涉及式I的化合物在治疗、防止、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病中的应用。
在又一个方面，本发明涉及式I的化合物用于制备药用药物的应用。
在又一个方面，本发明涉及通过将式I的化合物、任选地与药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来防止、治疗、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病的方法。
在又一个方面，本发明涉及用于治疗或改善美容化妆领域适应证的式I的化合物。
在又一个方面，本发明涉及通过将式I的化合物、任选地与药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来治疗或改善美容化妆领域适应证的方法。
在又一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体、盐或在体内可水解的酯以及药学上可接受的介质或赋形剂。
在又一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的立体异构体、盐或在体内可水解的酯以及与之组合的一种或多种其他治疗活性剂。
在又一个方面，本发明涉及可用于合成式I的化合物中间体化合物。
发明详述
定义
术语“链烯基”旨在表示直链或支链的烃基，其包含2-6个碳原子、诸如2-4个碳原子且具有1-3个碳碳双键，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、甲基丁烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“烷基”旨在表示当从支链或直链的烃除去一个氢原子时得到的基团。所述烷基包含1-6、优选1-4、诸如1-3、诸如2-3或诸如1-2个碳原子。该术语包括亚类正烷基(n-烷基)、仲和叔烷基、诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。
术语“烷基氧基”和“烷氧基”旨在表示式–OR’的基团，其中R’是如本文所示的烷基，其中烷基通过氧原子连接于母体分子部分，例如甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳基”旨在表示包含6-13个碳原子、诸如6-9个碳原子、诸如6个碳原子的芳族的碳环基团，特别是5-或6-元的环，其包括与至少一个芳族环稠合的碳环。如果芳基是稠合的碳环，则芳基与母体分子部分的连接点可以经由芳族碳原子或经由该芳基内的脂肪族碳原子。芳基的代表性的实例包括但不限于苯基、萘基、茚基、茚满基、二氢萘基、四氢萘基和芴基。
术语“氰基”旨在表示通过碳原子连接于母体分子部分的–CN基团。
术语“环烷基”旨在表示含3-10个碳原子、优选3-8个碳原子、诸如3-6个碳原子、诸如3-5个碳原子或诸如3-4个碳原子的饱和的环烷烃烃基，其包括多环基团、诸如二环或三环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、金刚烷基和立方烷基。
术语“二羟基保护基团”旨在表示形成对所设计的反应稳定的二醇衍生物的任何基团，其中随后可以任选地选择性地除去所述二羟基保护基团。可以通过二羟基保护剂与二醇的选择性反应得到所述二羟基衍生物。
缩酮衍生物、诸如异亚丙基缩酮(丙酮化合物(acetonide))、环亚戊基缩酮、环亚己基缩酮、环亚庚基缩酮、二苯甲酮缩酮、1-叔丁基亚乙基缩酮或1-苯基亚乙基缩酮、3-亚戊基缩酮、2,4-二甲基-3-亚戊基缩酮、2,6-二甲基-4-亚庚基缩酮、3,3-二甲基-2-亚丁基缩酮；和缩醛衍生物、诸如苯亚甲基缩醛、2,4-二甲氧基苯亚甲基缩醛、4-硝基苯亚甲基缩醛、2,4,6-三甲基苯亚甲基缩醛、2,2-二甲基-1-亚丙基缩醛、亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、对甲氧基苯亚甲基缩醛、叔丁基亚甲基缩醛、3-(苄氧基)亚丙基缩醛、丙烯醛缩醛、2-硝基苯亚甲基缩醛、1,3,5-三甲基苯缩醛(mesitylene acetal)或2-萘甲醛缩醛为二羟基保护基团的实例。
术语“卤代烷基”旨在表示被一个或多个如本文定义的卤素原子、例如氟或氯取代的如本文定义的烷基，诸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基或氟甲基。
术语“卤代烷基氧基”和“卤代烷氧基”旨在表示通过氧原子连接于母体分子部分的如本文定义的卤代烷基，诸如二氟甲氧基、三氟甲氧基或氟代甲氧基。
术语“卤素”旨在表示周期表的第7主族的取代基、诸如氟、氯和溴。
术语“杂芳基”旨在表示含5-或6-元环的单环杂芳环的基团，所述5-或6-元环包含1-5个碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；和包含1-10个碳原子和1-6个选自氧、硫和氮的杂原子、诸如1-5个杂原子和1-6个碳原子、诸如1-5个杂原子和1-4个碳原子、诸如1-4个杂原子和1-5个碳原子的稠合的多环杂芳族基团。所述稠合的多环杂芳族基团包含稠合于环烷基的单环杂芳环、稠合于芳基的单环杂芳环、特别是稠合于6-元的芳族环的5-元的单环杂芳环和稠合于6-元的芳族环的6-元的单环杂芳环、稠合于环烯基的单环杂芳环、稠合于杂环烷基的单环杂芳环、稠合于杂环烯基的单环杂芳环和稠合于另一个杂芳环的单环杂芳环、特别是稠合于6-元的杂芳环的5-元的单环杂芳环、稠合于5-元的杂芳环的5-元的单环杂芳环和稠合于6-元的杂芳环的6-元的单环杂芳环(如本文定义)。杂芳基可通过所述杂芳基中包含的任何位置的碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂芳基的代表性的实例包括但不限于氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、1,2-苯并唑基、1,3-苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呋喃并吡啶基或异喹啉基。
术语“环烷基”旨在表示其中一个或多个碳原子被杂原子替换的如本文所述的环烷烃基团，其包含1-10个碳原子、例如2-5或2-4个碳原子，还包含1-6个、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子。术语“杂环烷基”还指任选地稠合于包括芳基的碳环的环烷烃基团，所述环烷烃基团包含1-5个选自O、N或S的杂原子。杂环烷基可通过所述杂环烷基中包含的任何位置的碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂环烷基的代表性的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、苯并嗪基、二氢喹啉基、二氢喹喔啉基、二氧戊环基、间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫杂环丁烷基。
术语“杂环基”和“杂环”旨在包括如本文所定义的定义杂芳基、杂环烷基和杂环烯基，其包含1-6个选自氧、氮和硫的杂原子，其包括彼此稠合的或者稠合于如本文定义的环烷基、环烯基或芳基的所述环系统。
术语“烃基”旨在表示仅包含氢和碳原子的基团，其可包含一个或多个碳碳双键和/或碳碳叁键，而且其可包括环基团以及支链或直链的基团。所述烃包含1-10个碳原子、优选包含1-8、例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如1-2个碳原子。该术语包括如本文所示的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基。
在一些情况中，烃基(例如如下文所示的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基)中碳原子的数量通过前缀“(Ca-Cb)”表示，其中a是烃基中碳的最小数，且b是最大数。因此，例如(C1-C4)烷基旨在表示含1至4个碳原子的烷基，且(C3-C5)环烷基旨在表示含3至5个碳环原子的环烷基。
术语“羟基烷基”旨在表示被一个或多个羟基取代的如上文定义的烷基，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。
术语“氧代”旨在表示经双键连接于母体分子部分的氧原子(＝O)。
术语“羟基保护剂”旨在表示在适合的反应条件下与羟基反应形成羟基保护基团的试剂。
术语“保护基团”或“保护基”旨在表示通过官能团的化学修饰引入分子中以在随后的化学反应中获得化学选择性的基团。
当两个或更多个上文定义的术语组合使用时，诸如芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基等，应理解先提及的基团是后提及的基团的取代基，其中与母体分子部分连接点在后提及的基团上。
基团C(O)旨在表示羰基(C＝O)。
术语“药学上可接受的盐”旨在表示由含碱性基团的式I化合物与适合的无机酸或有机酸反应所制备的盐，所述酸为诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。含酸性基团的式I化合物的药学上可接受的盐还可通过与适合的碱反应来制备，所述碱为诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等，或适合的无毒胺、诸如低级烷基胺、羟基-低级烷基胺、环烷基胺或苄基胺或L-精氨酸或L-赖氨酸。药学上可接受的盐的进一步实例在Berge,S.M.；J.Pharm.Sci.；(1977),66(1),1-19中列出，将其引入本文作为参考。
术语“溶剂化物”旨在表示通过化合物、例如式I化合物与溶剂、例如醇、甘油或水之间的相互作用所形成的物质，其中所述物质为晶体形式。当水为溶剂时，所述物质被称为水合物。
应用于本文任何基团的术语“取代的”旨在表示用可相容的取代基取代。
在本发明的上下文中术语“与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病”旨在涵盖障碍或疾病，诸如皮肤疣，包括寻常疣(Verrucavulgaris)、跖疣(Verruca plantaris)和扁平疣(verruca plana)；生殖器疣(condyloma acuminatum)、脓性肉芽肿、血管瘤、硬皮病；癌症和癌前期损害诸如光化性角化病、鳞状细胞癌(包括鳞状细胞原位癌(鲍恩病(Bowen’s disease))、浸润性鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、黏膜鳞状细胞癌、头和颈鳞状细胞癌)；基底细胞癌(包括浅表性基底细胞癌和结节型基底细胞癌)；膀胱癌、恶性雀斑样痣、宫颈发育不良、外阴发育不良和肛门发育不良、原发性原位黑素瘤(Primary melanoma in situ)、头和颈癌症、任何癌症的皮肤转移瘤、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、Merkel细胞瘤、前列腺癌、蕈样霉菌病(Mycosis fungoides)、上皮内瘤变包括肛门、宫颈、导管、口腔、肛周、前列腺、阴茎、阴道和外阴上皮内瘤变。
在本发明的上下文中术语“美容化妆适应证(cosmetic indications)”旨在涵盖适应证诸如:光损伤的皮肤、脂溢性角化病、疤痕、瘢痕疙瘩、黑斑病、西瓦特皮肤异色病、去除纹身、痣、皮赘。
在本发明的上下文中术语“光损伤的皮肤”旨在涵盖细纹、皱纹和UV-老化。UV老化经常表现为表皮厚度的增加或表皮萎缩，且最显著地表现为日光性弹力组织变性(刚好在真皮表皮接合部之下的含弹性蛋白的物质的累积)。胶原和弹性纤维变得分裂和瓦解。在美容化妆水平，这可以被观测为皮肤变红和/或变厚，从而导致革状外观、皮肤脆弱和不规则的色素沉着、紧张(tone)和弹性缺失、以及皱纹、干燥、雀斑和深痕形成。
此处所用的“治疗”表示以对抗疾病、障碍或病症为目的的对患者的处置和护理。该术语旨在包括延缓疾病、障碍或病症的进展，减轻、改善或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。该术语还可包括预防病症，其中应将预防理解为以对抗疾病、障碍或病症为目的的对患者的处置和护理，并包括施用活性化合物来防止症状或并发症的发作。尽管如此，预防法(防止)和治疗性(治愈)治疗是两个不同方面。
本文引用的所有有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均以全文并以同样的程度引入本发明中作为参考，如同分别和具体指明将每篇参考文献引入到本发明中作为参考一样，而不管本文其它处作出的对具体文献的任何单独提供的引入。
本发明的实施方案
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示杂芳基；所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；且其中所述杂芳基选自
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；
且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N；
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示杂芳基；所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；且其中所述杂芳基选自
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；
且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N；
对于G1的条件是X1、X2、X3或X4中至少一个选自N、NH、S和O；
对于G2的条件是Y1、Y2、Y3、Y4或Y5中至少一个表示N；
对于G3的条件是X1、X2或X3中至少一个选自N、NH、S和O；
对于G4的条件是Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个表示N；
对于G5的条件是Y1、Y2、Y3或Y4中至少一个表示N；
对于G3、G4和G5的条件是与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由碳原子；
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G1，其中X1或X4中至少一个选自N、NH、S和O；
或
R1表示G2，其中Y1或Y5中至少一个表示N；
或
R1表示G3，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X1或X3，且其中X2选自N、NH、S和O；
或
R1表示G3，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X2，且其中X1和X3中至少一个选自N、NH、S和O；
或
R1表示G4，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G4，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Y1和Y3中至少一个表示N；
或
R1表示G5，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G5，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Y1和Y3中至少一个表示N。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G1，其中X1或X4中的一个选自N、NH、S和O，且其中X1或X4中的另一个被R2取代；
或
R1表示G2，其中Y1或Y5中的一个表示N，且其中Y1或Y5中的另一个被R2取代；
或
R1表示G3，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X1或X3，且其中X2选自N、NH、S和O；
或
R1表示G4，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G5，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、异喹啉基、1,2-苯并唑基、1,3-苯并唑基、吲唑基、噻吩并[2,3-c]吡啶或呋喃并[3,2-c]吡啶。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、异喹啉基、苯并唑基、吲唑基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二唑基。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示甲基、三氟甲基、三氟乙基、丙烯基、溴、氯、氟、氰基、甲氧基、异丙基、环戊基、二氟乙基或氟乙基。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异喹啉基、苯并唑基、吲唑基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二唑基。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C2-C6)链烯基或(C1-C6)烷氧基。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示甲基、三氟甲基、三氟乙基、丙烯基、溴、氯、氟、氰基或甲氧基。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物选自
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(5-异丙基-1,2,4-二唑-3-基)-巨大戟二萜醇
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物选自
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物选自
3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物选自
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物是3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，所述化合物选自
3-O-(2-呋喃基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(3-甲基-2-呋喃基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(3-乙基-2-呋喃基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(4-甲基-2-呋喃基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(4-乙基-2-呋喃基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(异苯并呋喃-1-基)-)-巨大戟二萜醇
3-O-(2-噻吩基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(3-甲基-2-噻吩基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(3-乙基-2-噻吩基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(4-甲基-2-噻吩基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(4-乙基-2-噻吩基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(2-苯并噻吩-1-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(1H-吡咯-2-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(异唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(唑-4-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(唑-2-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(异噻唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(1,2-苯并噻唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(噻唑-4-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(噻唑-2-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(1H-吡唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(1H-咪唑-4-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(1H-咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(异唑-5-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(2,1-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(唑-5-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(异噻唑-5-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(噻唑-5-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(1,2,5-二唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
3-O-(1,2,4-二唑-3-基)-巨大戟二萜醇,
可用作合成式I的化合物的中间体的化合物可特别选自：
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
可用作合成式I的化合物的中间体的化合物可特别选自：
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物,
3-O-(5-异丙基-1,2,4-二唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1选自G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5a和G5b；G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5a和G5b任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；
且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N；
且其中R2表示氰基或卤素；
或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代；
或R2表示-NRaCORb、-CONRaRb、-COORa、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra或-NRaRb；
其中Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C6)环烷基和杂环烷基。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G1，
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；G1任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G2，其中
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、CH和N；G2任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G3，其中X1、X2和X3各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自C、CH和N；G3任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G4，其中X1、X2和X3各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自C、CH和N；G4任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G5，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N；G5任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G1或G3，其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自C、CH和N；G1和G3任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G2、G4或G5，其中X1、X2和X3各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N；G2、G4和G5任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1选自G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5a和G5b；G1a、G2a、G3a、G3b、G4a、G4b、G5a和G5b任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；
且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N；
且其中R2表示氰基或卤素；或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G1，
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；G1任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；其中R2表示氰基或卤素；或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G2，其中
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、CH和N；G2任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；其中R2表示氰基或卤素；或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G3，其中其中X1、X2和X3各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自C、CH和N；G3任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；其中R2表示氰基或卤素；或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G4，其中X1、X2和X3各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地选自C、CH和N；G4任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；其中R2表示氰基或卤素；或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G5，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N；G5任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；其中R2表示氰基或卤素；或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G1，其中X1或X4中至少一个选自N、NH、S和O，且其中G1任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代，其中R2表示氰基或卤素或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基，所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G2，其中Y1或Y5中至少一个表示N，且其中G2任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代，其中R2表示氰基或卤素或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基，所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G3，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X1或X3，且其中X2选自N、NH、S和O；
或
R1表示G3，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X2，且其中X1和X3中至少一个选自N、NH、S和O；
且其中G3任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代，其中R2表示氰基或卤素，或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基，所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G4，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G4，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Y1和Y3中至少一个表示N；
且其中G4任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代，其中R2表示氰基或卤素，或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基，所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R1表示G5，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G5，其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Y1和Y3中至少一个表示N；
且其中G5任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代，其中R2表示氰基或卤素，或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基，所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示氰基或卤素；
或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示氰基或卤素；
或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示氰基或卤素；
或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示氰基或卤素；
或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基氧基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示氰基或卤素。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基或卤代(C1-C6)烷基氧基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
在本发明的一个或多个实施方案中，R2表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代。
本文所述的两个或更多个实施方案的任何组合均被认为在本发明的范围内、特别是R1和R2可以如本文所述以任何组合方式来组合。
在本发明的一个或多个实施方案中，通式I的化合物具有700道尔顿以下、诸如650道尔顿以下、例如600道尔顿以下或者550、500或450道尔顿以下的分子量。
在本发明的一个或多个实施方案中，通式I的化合物具有1.5以上或2以上或2.5以上的计算的logP值。
在本发明的一个或多个实施方案中，通式I的化合物在嗜中性粒细胞氧化爆发试验中具有低于1微摩尔或低于500、100、50、20或10纳摩尔的Rel EC50值。
在本发明的一个或多个实施方案中，通式I的化合物在HeKa细胞因子释放(IL-8)试验中具有低于1微摩尔或低于500、100、50、20或10纳摩尔的Rel EC50值。
在本发明的一个或多个实施方案中，通式I的化合物在HeLa坏死试验中具有低于1微摩尔或低于500、350、250或150纳摩尔的EC50值。
本发明一个实施方案提供了通式I的化合物，其中R1选自由5-元的单环杂芳环、6-元的单环杂芳环、稠合于6-元的杂芳环的5-元的单环杂芳环、稠合于5-元的杂芳环的5-元的单环杂芳环、稠合于6-元的杂芳环的6-元的单环杂芳环、稠合于6-元的芳族环的5-元的单环杂芳环和稠合于6-元的芳族环的6-元的单环杂芳环组成的杂芳基的组。
本发明一个实施方案提供了通式I的化合物，其中R1表示杂芳基；所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；且其中所述杂芳基选自
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；
且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N。
式I化合物可直接通过从有机溶剂浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂和共溶剂的混合物中结晶或重结晶而以结晶形式获得，所述共溶剂为有机或无机的，诸如水。所述晶体可以以基本上无溶剂的形式或作为溶剂化物、诸如水合物被分离。本发明涵盖所有的晶形、诸如多晶型物和假多晶型物，还有其混合物。
式I化合物可能包含或可能不包含不对称取代的(手性)碳原子，其造成异构形式的存在，例如对映异构体和可能的非对映异构体。本发明涉及所有这些纯的形式或其混合物形式(例如外消旋混合物或部分纯化的光学混合物)的异构体。纯的立体异构体形式的本发明化合物和中间体可以采用本领域已知的方法获得。不同的异构形式可以通过物理分离方法，例如选择性的结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的高压液相色谱进行分离。对映异构体可以通过与光学活性的胺(例如L-麻黄碱)、或与光学活性酸形成的它们的非对映异构盐的选择性结晶而彼此分离。随后可从所述纯化的非对映异构盐释放光学纯的化合物。对映异构体还可通过形成非对映异构衍生物来拆分。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术进行分离。纯立体异构体形式也可从相应的纯立体异构形式的适宜原料衍生得到，条件是反应的发生是立体选择性或立体特异性的。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物通过立体选择性或立体特异性的制备方法进行合成。这些方法有利地使用手性纯的原料。
此外，当分子中存在双键或完全或部分饱和的环系统时，可形成几何异构体。预期任何分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物形式的几何异构体均包含在本发明的范围内。
包含游离羟基或游离羧酸基团的本发明的化合物还可以以药学上可接受的的、生理学可裂解的酯的形式存在，由此包含在本发明的范围内。所述药学上可接受的酯优选为前药酯衍生物，其为可通过生理条件下的溶剂分解或裂解转化为分别包含游离羟基或游离羧酸基团的相应的本发明的化合物，例如在体内可水解的前药酯衍生物。
在本发明的一个或多个实施方案中，如上文定义的式I的化合物可用于治疗法，特别可用于治疗皮肤疣、生殖器疣、光化性角化病、鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelial neoplasia)、肛门上皮内瘤变(anal intraepithelial neoplasia)或外阴上皮内瘤变(vulva intraepithelial neoplasia)。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备用于治疗、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备用于治疗皮肤疣、生殖器疣、光化性角化病、鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变或外阴上皮内瘤变的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备用于治疗光化性角化病的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了通过将式I的化合物、任选地与药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来防止、治疗、改善或预防皮肤疣、生殖器疣、光化性角化病、鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变或外阴上皮内瘤变的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过将式I的化合物、任选地与药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来治疗光化性角化病的方法。
在本发明的一个或多个实施方案中，如上文定义的式I的化合物可用于治疗法，特别可用于治疗或改善光损伤的皮肤或脂溢性角化病。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备用于治疗或改善美容化妆领域适应证的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备用于治疗或改善光损伤的皮肤或脂溢性角化病的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了通过将式I的化合物、任选地与药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来治疗或改善光损伤的皮肤或脂溢性角化病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I的化合物的药物组合物，其中所述组合物适用于局部施用。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗或改善对刺激嗜中性粒细胞氧化爆发有积极响应的疾病、障碍或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗或改善对刺激角质形成细胞IL-8释放有积极响应的疾病、障碍或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于治疗或改善对诱导坏死有积极响应的疾病、障碍或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的个体施用式I化合物来防止、治疗、改善或预防对刺激嗜中性粒细胞氧化爆发有积极响应的生理学障碍或疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的个体施用式I化合物来防止、治疗、改善或预防对刺激角质形成细胞IL-8释放有积极响应的生理学障碍或疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了通过向有需要的个体施用式I化合物来防止、治疗、改善或预防对诱导坏死有积极响应的生理学障碍或疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其用于治疗或改善对刺激嗜中性粒细胞氧化爆发有积极响应的疾病、障碍或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其用于治疗或改善对刺激角质形成细胞IL-8释放有积极响应的疾病、障碍或病症。
在一个实施方案中，本发明提供了式I化合物，其用于治疗或改善对诱导坏死有积极响应的疾病、障碍或病症。
除可用于人治疗之外，本发明的化合物还可用于动物的兽医治疗，所述动物包括哺乳动物诸如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
本发明的药物组合物
为了用于治疗，本发明化合物通常是药物组合物形式。因此本发明涉及包含式I化合物以及药学上可接受的赋形剂或介质的药物组合物。赋形剂必须是“可接受的”，意思是与组合物的其他成分相容并对其接受者没有毒性。
本发明的药物组合物可以是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、安瓿剂、栓剂或者胃肠外溶液剂或混悬剂；用于口服、胃肠外、眼用、透皮、关节内、局部、肺部、鼻内、含服、舌下或直肠施用或以适用于本发明化合物配方的任何其他方式并符合公认的实践，例如Remington：The Science和Practice of Pharmacy,21st版,2000,Lippincott Williams&Wilkins中公开的那些。
对于片剂或胶囊形式的口服施用，式I化合物可以适当地与口服、无毒、药学上可接受的载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，可以酌情向该混合物中添加合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂。合适的粘合剂包括例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。对于胶囊，其他赋形剂包括聚乙二醇或脂质。
对于制备固体组合物例如片剂，将式I的活性化合物与一种或多种赋形剂(例如上述那些)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以制成含有式I化合物的均匀混合物的固体预制剂(preformulation)组合物。术语“均匀”应当理解为式I化合物均匀地分散在组合物中，以致组合物易于细分成相同效力的单位剂型，例如片剂或胶囊。
在剂量单位形式中，化合物可以以合适的间隔每天施用一次或多次，然而始终取决于患者状况，并符合医师开的处方。方便地，制剂的剂量单位包含0.01mg至200mg，优选0.01mg至20mg，例如0.01-5mg式I化合物。
本发明化合物的合适剂量特别取决于患者的年龄和状况，所治疗疾病的严重程度和医师熟知的其他因素。根据不同的给药方案，化合物可以口服、胃肠外或局部施用，例如每日给药或以每周的间隔给药。一般而言单一剂量范围为0.01至200mg/kg体重。化合物可以是推注施用(即一次施用整个一天剂量)或以分开剂量每天施用两次或更多次。
如果治疗包括施用另一种治疗活性化合物，那么推荐参考Goodman&Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(编辑),McGraw-Hill 1995，使用有效剂量的所述化合物。施用本发明化合物与一种或多种其他活性化合物可以是同时的或相继的。
用于口服或胃肠外施用本发明化合物的液体制剂包括例如水溶液、糖浆剂、含水混悬剂或油混悬剂以及含有食用油的乳剂，所述的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。对于含水混悬剂，合适的分散剂或助悬剂包括合成的或天然的树胶，例如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚维酮。
对于胃肠外施用，例如肌内、腹膜内、皮下或静脉注射或输注，药物组合物优选包含在合适的药学上可接受的溶剂中溶解或增溶的式I化合物。对于胃肠外施用，本发明组合物可以包括无菌水或非水溶剂，特别是水、等渗盐水、等渗葡萄糖溶液、缓冲液或胃肠外施用治疗活性物常规使用的其他溶剂。组合物可以通过例如经截留细菌过滤器过滤、向组合物中添加灭菌剂、辐照组合物或加热组合物来灭菌。或者，本发明组合物可以以无菌、固体制剂提供，例如冷冻干燥的粉末，在临用前将其溶于无菌溶剂中。用于胃肠外施用的组合物还可以包含常规添加剂，例如稳定剂、缓冲剂或防腐剂，例如抗氧化剂例如羟苯甲酯等。
用于直肠施用的组合物可以是含有活性成分和载体(例如可可脂)的栓剂形式，或灌肠剂形式。
适合于关节内施用的组合物可以是活性成分的无菌含水制剂形式，其可以是微晶形式，例如含水微晶混悬剂形式。对于关节内施用和眼部施用，还可以使用脂质体配制物或生物可降解聚合物系统来递送活性成分。
适合于局部施用的组合物(包括眼部治疗)包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂、水包油乳剂或油包水型乳剂，例如霜剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂。眼用组合物优选还包含环糊精。适合施用于鼻内或口腔或适合于吸入的组合物包括散剂、自推进的和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。
人皮肤，特别是外层——角质层提供了对抗微生物病原体和有毒化学物质侵入的有效屏障。尽管皮肤的这种性质通常是有益的，但是这使得皮肤施用药物变得复杂，因为施用于患有皮肤病的患者皮肤上的大量(如果不是大部分)活性成分可能无法渗透进入其发挥活性的活性皮肤层。
通过添加渗透增强剂来促进皮肤渗透，所述的渗透增强剂包括异丙醇、亚砜、氮酮(azones)、吡咯烷类、链烯醇和二醇。在本发明的实施方案中渗透增强剂包括DMSO、月桂氮酮(laurocapram)、2-吡咯烷酮、癸醇和丙二醇。在本发明的一个实施方案中，渗透增强剂是异丙醇。
在本发明的实施方案中，将治疗活性化合物溶于合适的溶剂中。合适的溶剂是二醇类、酮类、乙酸酯类和醚类。已经显示出巨大戟醇类化合物在醇(例如苯甲醇和异丙醇)中具有良好的稳定性。概括而言，以前已经证明巨大戟醇类化合物在低pH具有良好的稳定性。在本发明的实施方案中药物制剂的pH在7以下。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH在6以下。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH在4.5以下。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH在4.0以下。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH在4.5以下并且不小于2.5。在本发明的实施方案中，药物制剂的pH在4.0以下并且不小于2.5。优选的pH范围可以通过引入合适的缓冲剂来获得。在本发明的一个实施方案中，缓冲剂是乙酸盐缓冲剂。在本发明的实施方案中使用柠檬酸盐缓冲剂。在本发明的实施方案中使用混合的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂。
在一个实施方案中，组合物是软膏剂。根据目前FDA分类，软膏剂是半固体剂型，其可以包含水和多达20％(按重量计)的挥发性物质，且其在介质中包含超过50％(按重量计)的烃、蜡或多元醇。因此，根据本发明，软膏剂可以是油包水组合物，在这种情况下，可以向该组合物的亲脂组分中添加纳米混悬剂本身，从而组合物包含多达10％(按重量计)或优选多达5％(按重量计)的水相。或者，组合物可以是非水软膏剂，其包含以组合物的重量计小于约2％，优选小于1％的游离水。
软膏剂载体可以适当地包含石蜡，其选自由链长C5-60的烃类及其混合物构成的石蜡。经常使用的软膏剂载体是凡士林，或白软石蜡，其由不同链长且峰值在约C40-44的烃类组成，或凡士林和液状石腊的混合物(由不同链长且峰值在约C28-40的烃类组成)。尽管凡士林为受处理的皮肤表面提供遮挡，减少水的经皮丢失并加强组合物中活性成分的疗效，但是其具有油腻和/或发粘感觉，这在施用后持续相当长时间，且其不易涂抹。因此优选使用由更低链长的烃类组成的石蜡，例如由链长峰值在C14-16、C18-22、C20-22、C20-26的烃类或其混合物组成的石蜡。发现这些石蜡在美容化妆上更易接受，因此它们在施用时较不发粘和/或油腻，并且更易涂抹。因此预期它们改善患者依从性。合适的这类石蜡是通过Sonneborn生产的，市售商品名Sonnecone，例如Sonnecone CM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2和Sonnecone HV。在WO08/141078中进一步公开并表征了这些石蜡，将其并入本文作为参考。(石蜡的烃组成是通过气相色谱法测定的。)
为了获得组合物所需的粘度，其可以适当地包含亲脂性增强粘度的成分，例如蜡。蜡可以是由高分子量烃类组成的矿物蜡，例如饱和的C35-70烷烃，例如微晶蜡。或者，蜡可以是植物蜡或动物蜡，例如C14-32脂肪酸和C14-32脂肪酸的酯，例如蜂蜡。增强粘度成分的量可以根据该成分的稠化能力而变，但是通常可占组合物重量的约1-20％。当增强粘度成分是微晶蜡时，其通常以占组合物重量的约5-15％，例如约10％的量存在。
为了维持组合物良好的物理稳定性，特别是避免其中水相和脂相分离，优选包含HLB值为3-8的油包水乳化剂。这类乳化剂的实例是聚氧乙烯C8-22烷基醚，例如聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯油基醚或聚氧乙烯月桂基醚。乳化剂的量通常占组合物的2-10％w/w。
在另一个实施方案中，组合物是霜剂，其可包含与软膏剂类似的组分，但是其通常是含有大量水的水包油乳状液。
组合物还包含皮肤制剂中常规所用的其他组分，例如抗氧化剂(例如α-生育酚)、防腐剂(例如苯甲醇)、依地酸钠、色素、皮肤缓和剂、皮肤愈合剂和皮肤调节剂例如尿素、尿囊素或红没药醇，参见CTFA CosmeticIngredients Handbook,第2版,1992。在本发明的一个实施方案中防腐剂是苯甲醇。
在一个实施方案中组合物是凝胶剂。合适的胶凝剂包括水溶性纤维素衍生的聚合物，例如羟烷基纤维素聚合物。在本发明的实施方案中聚合物是羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。其他的胶凝剂是纤维素，例如羧甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素和甲基纤维素，卡波姆，例如聚羧乙烯和角叉菜胶。在本发明的实施方案中胶凝剂是纤维素衍生物。在本发明的实施方案中纤维素是羟烷基纤维素，例如羟乙基纤维素。
在本发明的一个实施方案中组合物包含活性化合物、渗透促进剂、防腐剂、胶凝剂和pH在4以下且不小于2.5的缓冲剂。对于局部施用，式I化合物通常以占组合物重量0.001至20％的量存在，例如0.01％至约10％。在本发明的实施方案中活性化合物是以0.05-1％存在。在本发明的一个实施方案中活性化合物是以0.01-0.5％存在。在本发明的一个实施方案中活性化合物是以约0.1％浓度存在。在本发明的一个实施方案中组合物包含0.005-0.1％的活性化合物、20-40％的异丙醇、0.5-10％的苯甲醇、0.5-5％羟乙基纤维素，并用柠檬酸盐缓冲剂调至100％。
在WO07/068963中描述了在用于局部施用的凝胶中的巨大戟醇衍生物的配方，将其并入本文作为参考。
制备方法
可例如使用下文所述的反应和技术、与有机合成化学领域中已知的方法或如本领域技术人员所领会的其变型来制备式I化合物。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。所述反应可以在适合所使用的试剂和物质且适合所进行的转化的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，应理解将所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间及后处理方法)选择为所述反应的标准条件，这应当是本领域技术人员容易理解的。不是所有落入给定类别内的化合物可与某些所述方法中所需的某些反应条件相容。对于与反应条件相容的取代基的所述限制对于本领域技术人员是显而易见的，且可使用替代方法。如需要，可使用合成有机化学工作者熟知的标准方法纯化本发明化合物或任何中间体，例如W.Armarego“纯化of Laboratory Chemicals”,Butterworth-Heinemann,第6版2009中描述的方法。原料为商购可得的已知的化合物，或它们可通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。
本发明化合物可例如根据以下的非限制性通用方法和实施例制备。
流程I
流程2
通式I的化合物可以例如根据流程1或2合成，根据“Protective Groupsin Organic Synthesis”,第4版P.G.M.Wuts；T.W.Greene,John Wiley,2007或P.J.Kocienski,“Protecting Groups”,第3版G.Thieme,2003及其中引用的参考(但不限于这些文献)中描述的方法通过将巨大戟二萜醇与羟基保护剂或二羟基保护剂反应，得到受保护的巨大戟二萜醇衍生物a或c。
例如其中保护基团(Pg)是三苯基甲基的化合物a可以通过将巨大戟二萜醇与三苯基甲基试剂、诸如氟硼酸三苯甲基吡啶或三苯基甲基氯化物在适合的溶剂、诸如吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在碱的存在下或不存在下进行反应来合成(例如Opferkuch等,Z.Naturforschung,(1981),36B,878)。
其中保护基团(Pg)是硅烷基的化合物a可以例如通过将巨大戟二萜醇与硅烷基氯、诸如叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷在适合的溶剂、诸如N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中、在适合的碱诸如咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的存在下进行反应来合成(例如Sorg,B.等,Z.Naturforsch.,(1982),37B,1640-47)，或者通过将巨大戟二萜醇与三氟甲磺酸硅烷基酯、诸如三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷基酯在适合的溶剂诸如二氯甲烷中、在适合的碱诸如三乙胺的存在下进行反应来合成。
其中Pg是2-四氢吡喃基的化合物a可以例如通过将巨大戟二萜醇与二氢吡喃在适合的溶剂、诸如二氯甲烷或乙腈中、在适合的酸诸如对甲苯磺酸的存在下进行反应来合成。
其中保护基团(Pg)表示缩醛、诸如苯亚甲基缩醛的化合物c可以例如通过将巨大戟二萜醇与苯甲醛或苯甲醛缩二甲醇在适合的溶剂、诸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中、在适合的酸、诸如对甲苯磺酸的存在下进行反应来制备。
其中保护基团(Pg)表示缩酮、诸如亚异丙基缩酮的化合物c可以例如通过将巨大戟二萜醇与酮、诸如丙酮或二甲氧基缩酮、诸如2,2-二甲氧基丙烷在适合的溶剂、诸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中、在适合的酸、诸如对甲苯磺酸的存在下进行反应来合成(例如B.Sorg,Z.Naturforsch.(1982),37b,748-756)。丙酮和2,2-二甲氧基丙烷也还可以用作溶剂。
如流程1和2中所述，受保护的巨大戟二萜醇衍生物a或c可根据文献中经常描述的方法进行反应，得到通式b或d的化合物(例如Saari,R.等人Bioorg.Med.Chem.(2011),19,935-950；Lloung,M.等人Heterocycles(2004),63,297-308；Lin,N.-H.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999),9,2747-2752；Fukuwa,I.等人J.Chem.Soc.,Perkin Trans.2(1992),377-382；Uray,G.Synthesis 1984,679-681；Gerrity K.等人J.Med.Chem.(1978),21,123-126)。2-卤代-杂芳族化合物例如与醇在碱、诸如碱(Na、K、Cs)碳酸盐、氟化铯、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠的存在下、在溶剂诸如乙腈、t-BuOH、THF、1,4-二烷、DMSO和DMF中进行反应，得到2-杂芳基醚。与相应的氯-或溴-化合物相比，2-氟-杂芳族化合物与相应的醇进行反应更容易。如果它们反应性不足，可以将2-氯-或溴-化合物转化为相应的2-氟-杂芳基化合物(例如Ahmadi,A.Asian J.Chem.(2009),9,6651-6655)，且该反应混合物可以在下一个步骤中直接使用，而不用分离2-氟-杂芳基化合物。
通式b和d的化合物可以例如通过卤代杂芳基化合物与通式a和c的化合物的铜(I)催化的反应来制备(对于该类型反应，参见:Stocking,E.M.等人Bioorg.Med.Chem.(2010),20,2755-2760；Benaskar,F.等人Tetrahedron Lett.(2010),248-251；Altman,R.A.J.Org.Chem.(2008),73,284-286；Keegstra,M.A.Tetrahedron(1992),3633-3652。综述参见:Evano,G.Chem.Rev.(2008),108,3054-3131)。通式b和d的化合物可以例如通过卤代杂芳基化合物与通式a和c的化合物的Pd-催化的反应来制备(对于该类型反应，参见:Vorogushin,A.V.等人J.Am.Chem.Soc.(2005),127,8146-8149)。
式I化合物可根据“Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版P.G.M.Wuts；T.W.Greene,John Wiley,2007或P.J.Kocienski,“Protecting Groups”,第3版G.Thieme,2003及其中引入的文献(但不限于这些文献)中描述的用于羟基或二羟基保护基团的脱保护方法通过从通式结构b或d的化合物选择性除去保护基团Pg来制备。
通式I的化合物可以例如从其中Pg表示缩醛、诸如苯亚甲基缩醛或缩酮、诸如亚异丙基缩酮的通式d的化合物，通过在适合的酸、诸如盐酸水溶液、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的存在下、在适合的溶剂、诸如甲醇或四氢呋喃水溶液中裂解保护基团来制备。
通式I的化合物可以例如从其中Pg表示烷氧基烷基、诸如2-四氢吡喃基的通式b的化合物通过将缩醛基团裂解来制备，例如在适合的酸、诸如对甲苯磺酸的存在下、在适合的溶剂、诸如甲醇中通过酸催化的裂解来进行。
通式I的化合物可以例如从其中Pg表示硅烷基、诸如叔丁基二甲基硅烷基的通式b的化合物，通过将化合物b与适合的酸、诸如氯化氢在适合的溶剂中、诸如甲醇进行反应、或者通过与氟化物源、诸如四正-丁基氟化铵或四氟化硅在适合的溶剂中、诸如四氢呋喃或乙腈进行反应来制备。
通式I的化合物可以例如从其中Pg表示三苯基甲基的通式b的化合物，通过将化合物b与适合的酸、诸如甲酸或三氟乙酸在适合的溶剂、诸如乙醚、甲醇或二氯甲烷中进行反应来制备。
通用方法、制备和实施例
除非另外说明，否则所用的所有起始物质是商购可得的。对于1H核磁共振(NMR)谱，引述了化学位移值(δ)(ppm)，四甲基硅烷(δ＝0.00)作为标准。给出了确定的双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或范围(m)的值。除非另外说明，否则所用的所有有机溶剂是无水的。快速色谱法是在硅胶上进行的。除非另外注明，否则将乙酸乙酯和庚烷的合适混合物用作洗脱剂。化合物是在TLC(薄层色谱法)板上通过用高锰酸钾水溶液显色来检测的。
全文使用了以下缩写:
Abs     绝对
DCM     二氯甲烷
DMF     N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
EtOAc   乙酸乙酯
h       小时(s)
HPLC    高压液相色谱
L       升
m       毫
min     分钟
MS      质谱
NMR     核磁共振
Rel     相对
rt      室温
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
v       体积
制备例和实施例
巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物
将巨大戟二萜醇(1.00g，2.30mmol)溶于对甲苯磺酸一水合物在丙酮中的溶液(0.47mg/mL,22.5mL)中。将该溶液在室温搅拌25min。向该溶液中加入饱和的NaHCO3的水溶液(0.2mL)。将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物溶于盐水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯19:1→庚烷/乙酸乙酯0:1)，得到标题化合物，为白色固体(616mg，69％)。(还参见:Opferkuch,H.J.等,Z.Naturforsch.,(1981),86b,878-887.)
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.91(q,J＝1.5Hz,1H),5.79(m,1H),4.25(d,J＝4.5Hz,1H),4.20–4.07(m,3H),3.93(s,1H),3.51(s,1H),2.57–2.41(m,2H),2.25(ddd,J＝15.7,8.4,2.9Hz,1H),1.85(d,J＝1.5Hz,3H),1.77(dt,J＝15.8,5.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.35(s,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),1.00–0.87(m,4H),0.70(td,J＝8.4,6.4Hz,1H)。
制备通式II的化合物的通用方法
方法a
向溶于DMF(0,3ml)中的巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(0.13mmol)中加入杂芳基卤化物(0,65mmol)和碳酸铯(0,26mmol)。将该混合液在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该混合液在乙醚(2ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5ml)之间分配。分离乙醚相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经快速色谱纯化(庚烷→庚烷/乙酸乙酯7:3)，得到标题化合物，为白色固体。
方法b
将CuI(0.1当量)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.2当量)、杂芳基卤化物(1.5当量)、碳酸铯(1.5当量)、巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(1当量)和甲苯的混合液在密封管中在氩气气氛下在80℃搅拌直至该粗制的反应混合液的LC-MS显示巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物被消耗。将该反应混合液
a)冷却至室温，并过滤，在真空下除去甲苯，并将粗制的产物经HPLC纯化(洗脱剂:乙腈/50mM碳酸氢铵7:3→乙腈)
或
b)冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。将有机层用水洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂。将粗制的产物经快速色谱(硅胶)，并用100％庚烷→庚烷/乙酸乙酯4:6洗脱纯化。
方法c
将干燥的CsF(25-35当量)、杂芳基氯(3-5当量)和干燥的DMSO的混合物在密封管在氩气气氛下在130-140℃搅拌，并搅拌直至该粗制的反应混合液的LC-MS显示约50％的Cl被F替换。将该反应混合液冷却至室温，并加入巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物。将该反应混合液在室温搅拌直至该粗制的反应混合液的LC-MS显示巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物被消耗。
将该反应混合液用乙醚和水稀释。将有机层用水再洗涤3次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将粗制的产物如方法b中所述经快速色谱纯化。
制备通式I的化合物的通用方法
方法d
在氩气下将3-O-杂芳基-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(式II的化合物)(0.10mmol)溶于四氢呋喃(0.47mL)中。加入HCl的水溶液(4M，4.7μL)。将该溶液在室温搅拌20-27h。将四氢呋喃用甲醇替换，并将反应时间在室温缩短至0.5h。将溶液在真空下浓缩。将残余物经快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯5:1→庚烷/乙酸乙酯3:7)，得到标题化合物。对于极性更大的化合物使用二氯甲烷/甲醇98:2→二氯甲烷/甲醇95:5的梯度。
方法e
1-烷基-2-碘-咪唑的制备。
将2-碘-1H-咪唑(1.0当量)溶于干燥的DMF中。加入碳酸铯(1.5当量)和烷基卤化物(1.2当量)，并将该反应混合液在室温搅拌直至2-碘-1H-咪唑被消耗。将该混合液用乙醚稀释，并用水洗涤3次。将乙醚相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将产物未经进一步纯化地使用。
制备例201:
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 201)
根据方法a制备化合物201，但用乙腈替换DMF，在100℃进行18h(密封管)。
原料:4,6-二氯-5-甲基-嘧啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),6.14-6.12(m,1H),5.97(s,1H),5.81-5.78(m,1H),4.27-4.11(m,3H),4.06-4.04(m,1H),3.60(s,1H),2.67-2.62(m,1H),2.29-2.20(m,4H),1.82(d,3H),1.82-1.72(m,1H),1.46(s,3H),1.45(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.95-0.85(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例202:
3-O-(1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物202)
根据方法c制备化合物202。
原料:3-氯-1,2-苯并唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68-7.66(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.30-7.25(m,1H),6.17-6.16(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.66(s,1H),4.27-4.13(m,3H),4.05-4.04(m,1H),3.54(s,1H),2.77-2.72(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.89(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.08-1.06(m,6H),1.04(s,3H),0.96-0.89(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
制备例203:
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 203)
根据方法a制备化合物203，但用乙腈替换DMF，在100℃进行18h(密封管)。
原料:2-氯-5-(三氟甲基)-吡啶。
制备例204:
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合 物204)
根据方法a制备化合物204。
原料:5-烯丙基-4,6-二氯-嘧啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),6.14-6.13(m,1H),6.03(s,1H),5.92-5.77(m,2H),5.10-5.02(m,2H),4.27-4.10(m,3H),4.06(t,1H),3.56(s,1H),3.46(dt,2H),2.67-2.61(m,1H),2.28-2.19(m,1H),1.80(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.94-0.86(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例205:
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物205)
根据方法a制备化合物205。
原料:2-氯吡啶-3-甲醛。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.33(dd,1H),8.13(dd,1H),7.07(dd,1H),6.14-6.13(m,1H),6.01(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.42(s,1H),4.22-4.15(m,3H),4.05(t,1H),2.69-2.65(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.87(d,3H),1.84-1.78(m,1H),1.43(s,6H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.03(d,3H),0.95-0.86(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
制备例206:
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物206)
根据方法b制备化合物206。
原料:2-碘吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11-8.08(m,1H),7.64-7.58(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.84(dt,1H),6.09-6.07(m,1H),5.79-5.76(m,1H),5.71(s,1H),5.31(s,1H),4.22-4.14(m,3H),4.01(s,1H),2.72-2.66(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.83(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.44(s,3H),1.37(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例207:
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物207)
根据方法b制备化合物207。
原料:3-碘-1-甲基-吲唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72-7.68(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.11-6.09(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.43(s,1H),4.66(s,1H),4.24-4.18(m,3H),4.01-4.00(m,1H),3.85(s,3H),2.79-2.79(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.88(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.45(s,3H),1.36(s,3H),1.10(s,3H),1.06(d,3H),1.04(s,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
制备例208:
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物208)
化合物208根据方法b制备。
原料:2-溴-1-甲基-咪唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.55(d,1H),6.48(d,1H),6.16(s,1H),6.12-6.11(m,1H),5.76-5.73(m,1H),5.35(s,1H),4.25-4.13(m,3H),3.92(s,1H),3.43(s,3H),2.69-2.64(m,1H),2.40-2.31(m,1H),1.86(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.72-0-67(m,1H)。
制备例209:
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物209)
根据方法b制备化合物209。
原料:1-烯丙基-2-碘-咪唑，通过方法e用烯丙基溴作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.58(d,1H),6.50(d,1H),6.11-6.09(m,1H),6.02(bs,1H),5.97-5.85(m,1H),5.76-5.73(m,1H),5.37(s,1H),5.24-5.19(m,1H),5.13-5.06(m,1H),4.37-4.33(m,2H),4.25-4.12(m,3H),3.93-3.91(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.83(d,3H),1.77-1.68(m,1H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),0.99(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例210:
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 210)
根据方法a制备化合物210。
原料:2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,2H),6.17-6.16(m,1H),5.98(s,1H),5.82-5.79(m,1H),4.27-4.13(m,3H),4.09-4.08(m,1H),3.44(s,1H),2.77-2.72(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.8(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例211:
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物211)
根据方法a制备化合物211。
原料:4-溴-2-氟-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d,1H),7.08-7.05(m,2H),7.53(s,1H),6.09-6.08(m,1H),5.79-5.77(m,1H),5.74(s,1H),4.20-4.12(m,3H),4.02-4.01(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.82(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.02(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例212:
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物212)
化合物212根据方法a制备。
原料:2,3-二氟-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H),7.40-7.33(m,1H),6.93-6.88(m,1H),6.11-6.10(m,1H),5.81(s,1H),5.79-5.76(m,1H),4.60(s,1H),4.21-4.14(m,3H),4.03-4.02(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.85(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.43(s,3H),1.39(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例213:
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 213)
根据方法a制备化合物213。
原料:2-氟-4-(三氟甲基)-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),7.12-7.10(m,1H),7.06(m,1H),6.12-6.10(m,1H),5.86(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.22-4.13(m,4H),4.06-4.05(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.83(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.46(s,3H),1.42(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.95-0.86(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例214:
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 214)
根据方法a制备化合物214，但使用1.2当量的碳酸铯，在40℃进行4h。
原料:2-氯-4-(三氟甲基)-嘧啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(d,1H),7.29(d,1H),6.17-6.15(m,1H),5.99(s,1H),5.80-5.77(m,1H),4.22-4.12(m,3H),4.09-4.08(m,1H),3.40(s,1H),2.80-2.73(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.84(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.94-0.85(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例215:
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物215)
根据方法a制备化合物215，但使用1.2当量的碳酸铯，在40℃进行5h。
原料:3-氯-2-氟-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(dd,1H),7.66(dd,1H),6.89(dd,1H),6.10-6.09(m,1H),5.84(s,1H),5.78-5.75(m,1H),4.48(s,1H),4.20-4.13(m,3H),4.03-4.02(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.87(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.42(s,3H),1.39(s,3H),1.10(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.96-0.89(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
制备例216:
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物216)
根据方法a制备化合物216，但使用1.2当量的碳酸铯，在40℃进行16h。
原料:3-氰基-2-氟-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(dd,1H),7.90(dd,1H),7.01(dd,1H),6.15-6.13(m,1H),5.97(s,1H),5.80-5.78(m,1H),4.26-4.11(m,3H),4.06-4.05(m,1H),3.78(s,1H),2.81-2.76(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.86(d,3H),1.84-1.77(m,1H),1.44(s,3H),1.43(s,3H),1.08(s,3H),1.05(d,3H),1.04(s,3H),0.95-0.88(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
制备例217:
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 217)
根据方法a制备化合物217，但使用1.2当量的碳酸铯，在40℃进行16h。
原料:2-氟-6-(三氟甲基)-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(t,1H),7.28(d,1H),6.98(d,1H),6.12-6.10(m,1H),6.03(s,1H),5.76-7.73(m,1H),4.21-4.11(m,3H),4.06(t,1H),3.59(s,1H),2.71-2.66(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.81(d,3H),1.79-1.72(m,1H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.03(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例218:
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 218)
根据方法a制备化合物218，但使用1.2当量的碳酸铯，在40℃进行5h。
原料:2-氟-3-(三氟甲基)-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(dd,1H),7.89(dd,1H),7.01(dd,1H),6.11-6.10(m,1H),5.98(s,1H),5.79-5.76(m,1H),4.33(s,1H),4.21-4.12(m,3H),4.05(t,1H),2.72-2.67(m,1H),2.28-2.19(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.45(s,3H),1.41(s,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.95-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例219:
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物219)
根据方法b制备化合物219。
原料:1-碘异喹啉。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,1H),7.92(d,1H),7.77-7.74(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.27-7.25(m,1H),6.17-6.16(m,1H),6.02(s,1H),5.80-5.77(m,1H),5.46(s,1H),4.24-4.16(m,3H),4.10-4.09(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.90(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.49(s,3H),1.41(s,3H),1.09(d,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H),0.96-0.90(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
制备例220:
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物220)
根据方法b制备化合物220。
原料:1-环戊基-2-碘-咪唑，通过方法e用环戊基碘作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.55(d,1H),6.54(d,1H),6.3(bs,1H),6.13-6.11(m,1H),5.76-5.73(m,1H),5.38(s,1H),4.46-4.41(m,1H),4.26-4.11(m,3H),3.93-3.92(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.85(d,3H),1.83-1.65(m,7H),1.42(s,3H),1.33(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例221:
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合 物221)
根据方法b制备化合物221。
原料:1-(2,2-二氟乙基)-2-碘-咪唑，通过方法e用2,2-二氟乙基碘作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.60(d,1H),6.57(d,1H),6.13-6.11(m,1H),5.95(tt,1H),5.77-5.75(m,1H),5.46(s,1H),5.26(bs,1H),4.18-4.04(m,5H),3.95-3.94(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.85(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.01(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例222:
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 222)
根据方法b制备化合物222。
原料:1-(2-氟乙基)-2-碘-咪唑，通过方法e用2-氟乙基碘作为原料制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.59(m,2H),6.12-6.10(m,1H),5.76-5.74(m,2H),5.43(s,1H),4.62(dt,2H),4.24-3.98(m,5H),3.94-3.92(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.84(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.42(s,3H),1.35(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.00(d,3H),0.94-0.87(m,1H),0.72-0.64(m,1H)。
制备例223:
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 223)
根据方法c制备化合物223。
原料:7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,1H),7.67(d,1H),7.37-7.35(d,2H),6.14-6.12(m,1H),5.91(s,1H),5.80-5.77(m,1H),5.41(s,1H),4.23-4.18(m,3H),4.06-4.05(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.89(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.08(s,3H),1.06(d,3H),1.04(s,3H),0.96-0.89(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
制备例224:
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物224)
根据方法b制备化合物224。
原料:2-溴-3-甲基-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(dd,1H),7.45-7.42(m,1H),6.84(dd,1H),6.08-6.06(m,1H),5.78-5.75(m,1H),5.72(bs,1H),5.70(5.70s,1H),4.22-4.14(m,3H),4.01-4.00(m,1H),2.74-2.68(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.21(s,3H),1.85(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.43(s,3H),1.36(s,3H),1.10(s,3H),1.04-1.01(m,6H),0.96-0.89(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例225:
3-O-(6-氯-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 225)
根据方法c制备化合物225。
原料:3,6-二氯-1,2-苯并唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,1H),7.45(d,1H),7.26(dd,1H),6.18-6.16(m,1H),5.80-5.78(m,1H),5.62(s,1H),4.27-4.12(m,3H),4.04-4.03(m,1H),3.46(s,1H),2.73-2.68(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.88(d,3H),1.83-1.74(m,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.07-1.04(m,9H),0.95-0.89(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
制备例226:
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 226)
根据方法c制备化合物226。
原料:4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H),7.59(d,1H),7.14(dd,1H),6.85(dd,1H),6.13-6.11(m,1H),5.87(s,1H),5.79-5.77(m,1H),5.54(s,1H),4.22-4.15(m,3H),4.05-4.04(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.34-2.25(m,1H),1.86(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.46(s,3H),1.38(s,3H),1.08(s,3H),1.06-1.04(m,6H),0.96-0.89(m,1H),0.73-0.65(m,1H)。
制备例227:
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 227)
根据方法c制备化合物227。
原料:4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H),7.51-7.40(m,3H),6.13-6.12(m,1H),5.93(s,1H),5.79-5.77(m,1H),5.45(s,1H),4.23-4.16(m,3H),4.07-4.05(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.87(d,3H),1.79-1.70(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.08(s,3H),1.06(d,3H),1.04(s,3H),0.99-0.89(m,1H),0.73-0.66(m,1H)。
制备例228
3-O-(4-氟-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 228)
根据方法c制备化合物228。
原料:3-氯-4-氟-1,2-苯并唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(td,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.22(d,J＝9.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.1,8.1Hz,1H),6.18-6.15(m,1H),5.82-5.77(m,1H),5.65(s,1H),4.33–4.11(m,3H),4.08–4.00(m,1H),3.48(s,1H),2.87–2.69(m,1H),2.27(ddd,J＝15.8,8.5,3.1Hz,1H),1.91(d,J＝1.6Hz,3H),1.88–1.71(m,1H),1.49(s,3H),1.45(s,3H),1.11–1.02(m,9H),1.00–0.84(m,1H),0.71(td,J＝8.4,6.2Hz,1H)。
制备例229
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物229)
根据方法b制备化合物229。
原料:2-碘-3-甲氧基-吡啶。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.10(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.90(dd,J＝7.9,5.0Hz,1H),6.08(q,J＝1.5Hz,1H),5.78-5.73(m,1H),5.69(s,1H),5.31(s,1H),4.33–4.11(m,3H),4.03–3.94(m,1H),3.84(s,3H),2.80-2.65(m,1H),2.30(ddd,J＝15.7,8.8,3.3Hz,1H),1.89(d,J＝1.5Hz,3H),1.78(dt,J＝15.8,5.9Hz,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),1.03(d,J＝8.2Hz,3H),0.98-0.85(m,1H),0.70(td,J＝8.5,6.2Hz,1H)。
制备例230
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化 合物230)
根据方法c制备化合物230。
原料:3-氯-5-甲氧基-1,2-苯并唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),6.19-6.15(m,1H),5.81-5.76(m,1H),5.64(s,1H),4.31–4.12(m,3H),4.04(s,1H),3.87(s,3H),3.59(s,1H),2.80-2.67(m,1H),2.29(ddd,J＝15.8,8.9,3.1Hz,1H),1.89(d,J＝1.6Hz,3H),1.79(dt,J＝15.8,5.8Hz,1H),1.51(s,3H),1.45(s,3H),1.08(d,J＝8.2Hz,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.00–0.84(m,1H),0.71(td,J＝8.6,6.2Hz,1H)。
制备例231
3-O-(5-氯-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化合物 231)
根据方法c制备化合物231。
原料:3,5-二氯-1,2-苯并唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.20-6.15(m,1H),5.83-5.75(m,1H),5.62(s,1H),4.30–4.09(m,3H),4.04(s,1H),3.47(s,1H),2.80-2.65(m,1H),2.27(ddd,J＝15.7,8.9,3.1Hz,1H),1.88(d,J＝1.6Hz,3H),1.80(dt,J＝15.8,5.8Hz,1H),1.51(s,3H),1.46(s,3H),1.10-1.02(m,9H),0.98–0.82(m,1H),0.71(td,J＝8.6,6.2Hz,1H)。
制备例232
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化 合物232)
根据方法c制备化合物232。
原料:3-氯-6-甲氧基-1,2-苯并唑。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55–7.44(m,1H),6.96–6.81(m,2H),6.15(q,J＝1.6Hz,1H),5.80-5.75(m,1H),5.61(s,1H),4.30–4.11(m,3H),4.05–4.00(m,1H),3.87(s,3H),3.57(s,1H),2.80-2.65(m,1H),2.27(ddd,J＝15.8,8.7,3.1Hz,1H),1.88(d,J＝1.5Hz,3H),1.78(dt,J＝15.8,5.7Hz,1H),1.51(s,3H),1.45(s,3H),1.10-1.00(m,9H),1.00–0.84(m,1H),0.70(td,J＝8.5,6.2Hz,1H)。
制备例233
3-O-(5-异丙基-1,2,4- 二唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物(化 合物233)
根据方法b制备化合物233。
原料:3-氯-5-异丙基-1,2,4-二唑
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.13(q,J＝1.7Hz,1H),5.79(m,1H),5.37(s,1H),4.30–4.07(m,3H),4.00(bs,1H),3.47(s,1H),3.17–3.00(m,1H),2.78-2.63(m,1H),2.26(ddd,J＝15.8,9.2,3.1Hz,1H),1.86(d,3H),1.85-1.70(m,1H),1.47(s,3H),1.43–1.34(m,9H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,J＝7.1Hz,3H),0.95–0.83(m,1H),0.76–0.64(m,1H)。
实施例101:
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇(化合物101)
根据方法d制备化合物101。
原料:化合物201。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),6.12-6.10(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.77(s,1H),4.9(bs,1H),4.16-4.06(m,4H),3.67(bs,1H),2.61-2.56(m,1H),2.28(s,3H),2.26-2.19(m,1H),2.0(bs,1H),1.83(d,3H),1.80-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.99-0.92(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
实施例102:
3-O-(1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物102)
根据方法d制备化合物102。
原料:化合物202。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71-7.68(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.18-7.16(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.63(s,1H),4.42(d,1H),4.19-4.10(m,4H),3.77(s,1H),2.68-2.61(m,1H),2.33-2.24(m,2H),1.90(d,3H),1.84-1.75(m,1H),1.07-1.05(m,9H),0.99-0.92(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例103:
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物103)
根据方法d制备化合物103。
原料:化合物203。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41-8.40(m,1H),7.87(dd,1H),7.97(d,1H),6.10-6.06(m,2H),5.75(s,1H),4.86(bs,1H),4.16-4.06(m,4H),3.75(s,1H),2.61-2.56(m,1H),2.45(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.83(d,3H),1.81-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.98-0.93(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例104:
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇(化合物104)
根据方法d制备化合物104。
原料:化合物204。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),6.12-6.10(m,1H),6.07-6.04(m,1H),5.91-5.81(m,2H),5.13-5.02(m,2H),4.6(bs,1H),4.20-4.06(m,4H),3.69(bs,1H),3.51-3.46(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.5(bs,1H),2.27-2.18(m,1H),1.81-1.72(m,4H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),0.98-0.91(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例105:
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物105)
化合物105根据方法d制备。
原料:化合物205。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.35(dd,1H),8.16(dd,1H),7.13(dd,1H),6.13-6.11(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.85(s,1H),4.49(d,1H),4.45(s,1H),4.17-4.09(m,4H),2.65-2.60(m,1H),2.38-2.27(m,2H),1.89(d,3H),1.87-1.78(m,1H),1.10(s,3H),1.06(s,3H),1.01(d,3H),1.00-0.94(m,1H),0.76-0.69(m,1H)。
实施例106:
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物106)
根据方法d制备化合物106。
原料:化合物206。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,1H),7.71-7.65(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.90(d,1H),6.06-6.05(m,2H),5.53(s,1H),5.0(bs,2H),4.15-4.07(m,4H),2.63-2.56(m,1H),2.6(bs,1H),2.29-2.20(m,1H),1.84-1.73(m,4H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.02-0.94(m,4H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例107:
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物107)
根据方法d制备化合物107。
原料:化合物207。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,1H),7.43-7.38(m,1H),7.24(d,1H),7.09(t,1H),6.10-6.07(m,2H),5.42(s,1H),4.17-4.08(m,4H),4.2-2.8(bs,3H),3.86(s,3H),2.66-2.61(m,1H),2.33.2.24(m,1H),1.89(d,3H),1.84-1.75(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.05(d,3H),1.01-0.94(m,1H),0.75-0.68(m,1H)。
实施例108:
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物108)
根据方法d制备化合物108。
原料:化合物208。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.53(d,1H),6.50(d,1H),6.4(bs,1H),6.07-6.06(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.16(s,1H),4.6(bs,1H),4.17-4.05(m,4H),3.44(s,3H),3.0(bs,1H),2.62-2.56(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.85(d,3H),1.81-1.72(m,1H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.00-0.92(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例109:
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物109)
根据方法d制备化合物109。
原料:化合物209。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.56(d,1H),6.51(d,1H),6.06-6.02(m,2H),5.96-5.84(m,1H),5.26-5.21(m,1H),5.19(s,1H),5.16-5.08(m,1H),4.7(bs,1H),4.43-4.29(m,2H),4.17-4.05(m,4H),2.9(bs,1H),2.60-2.54(m,1H),2.30-2.21(m,1H),(2.00(s,1H),1.82(d,3H),1.80-1.70(m,1H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.00-0.94(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例110:
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物110)
根据方法d制备化合物110。
原料:化合物210。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,2H),6.15-6.13(m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.98(s,1H),4.19-4.07(m,5H),3.82(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.38(t,1H),2.30-2.20(m,1H),1.85(d,3H),1.83-1.76(m,1H),1.06(s,3H),1.06(s,3H),1.02(d,3H),0.98-0.90(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例111:
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物111)
根据方法d制备化合物111。
原料:化合物211。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92-7.90(m,1H),7.13-7.10(m,2H),6.07-6.05(m,2H),5.58(s,1H),5.15(bs,1H),4.15-4.05(m,4H),3.86(s,1H),2.60-2.50(m,2H),2.28-2.19(m,1H),1.82-1.73(m,4H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),1.01-0.96(m,4H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例112:
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物112)
根据方法d制备化合物112。
原料:化合物212。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H),7.45-7.39(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.09-6.06(m,2H),5.69(s,1H),4.71(d,1H),4.16-4.07(m,4H),4.03(s,1H),2.64-2.59(m,1H),2.46(t,1H),2.30-2.21(m,1H),1.86(d,3H),1.84-1.75(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),1.01-0.94(m,1H),0.75-0.67(m,1H)。
实施例113:
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物113)
根据方法d制备化合物113。
原料:化合物213。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),7.17-7.15(m,1H),7.13-7.12(m,1H),6.09-6.06(m,2H),5.71(s,1H),4.91(d,1H),4.17-4.06(m,4H),3.79(s,1H),2.62-2.57(m,1H),2.48(t,1H),2.29-2.20(m,1H),1.83(d,3H),1.82-1.74(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.01(d,3H),1.00-0.93(m,1H),0.75(m,1H)。
实施例114:
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物114)
根据方法d制备化合物114。
原料:化合物214。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(d,2H),7.34(d,1H),6.15-6.13(m,1H),6.09-6.06(m,1H),5.91(s,1H),4.18-4.07(m,4H),3.97-3.95(d,1H),3.80(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.33-2.21(m,2H),1.86(d,3H),1.83-1.76(m,1H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),1.02(d,3H),0.98-0.91(m,1H),0.76-0.68(m,1H)。
实施例115:
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物115)
根据方法d制备化合物115。
原料:化合物215。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(dd,1H),7.71(dd,1H),6.94(dd,1H),6.08-6.06(m,2H),5.75(s,1H),4.47(d,1H),4.16-4.07(m,4H),3.97(s,1H),2.68-2.62(m,1H),2.40(t,1H),2.29-2.20(m,1H),1.87(d,3H),1.86-1.76(m,1H),1.10(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),1.01-0.95(m,1H),0.76-0.68(m,1H)。
实施例116:
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物116)
根据方法d制备化合物116。
原料:化合物216。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(dd,1H),7.95(dd,1H),7.07(dd,1H),6.13-6.12(m,1H),6.08(d,1H),5.90(s,1H),4.4(bs,1H),4.17-4.09(m,4H),3.74(s,1H),2.71-2.66(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.0(bs,1H),1.88-1.78(m,4H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),1.04(d,3H),0.99-0.91(m,1H),0.76-0.68(m,1H)。
实施例117:
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物117)
根据方法d制备化合物117。
原料:化合物217。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(t,1H),7.33(d,1H),7.05(d,1H),6.11-6.09(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.72(s,1H),4.21-4.08(m,5H),3.80(s,1H),2.62-2.57(m,1H),2.43(t,1H),2.31-2.21(m,1H),1.84(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,3H),0.99-0.93(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例118:
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物118)
根据方法d制备化合物118。
原料:化合物218。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(dd,1H),7.94(dd,1H),7.06(dd,1H),6.09-6.06(m,2H),5.93(s,1H),4.40(bs,1H),4.16(s,2H),4.12-4.07(m,2H),3.84(s,1H),2.63-2.58(m,1H),2.43(bs,1H),2.27-2.18(m,1H),1.84(d,3H),1.84-1.75(m,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.00(d,3H),0.98-0.90(m,1H),0.75-0.68(m,1H)。
实施例119:
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇(化合物119)
根据方法d制备化合物119。
原料:化合物219。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30-8.27(m,1H),7.87(d,1H),7.80-7.70(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.28(bs,1H),6.12-6.10(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.72(s,1H),4.26-4.05(m,4H),3.93(bs,1H),2.76-2.65(m,2H),2.25-2.16(m,1H),1.89(d,3H),1.82-1.73(m,1H),1.06(s,3H),1.05(d,3H),1.03(s,3H),1.03-0.96(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例120:
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物120)
根据方法d制备化合物120。
原料:化合物220。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.55(d,1H),6.52(d,1H),6.07-6.05(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.18(s,1H),6.46-6.42(m,1H),6.07-6.05(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.18(s,1H),4.46-4.41(m,1H),4.18-4.06(m,4H),2.62-2.56(m,1H),2.30-2.21(m,1H),2.13-2.06(m,2H),1.85(d,3H),1.83-1.66(m,7H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.01-0.94(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例121:
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物121)
根据方法d制备化合物121。
原料:化合物221。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.60-6.59(m,2H),6.10-6.08(m,1H),6.05-6.03(m,1H),5.94(tt,1H),5.22(s,1H),4.3(bs,1H),4.19-4.04(m,6H),2.7(bs,1H),2.55-2.51(m,1H),2.35(s,1H),2.29-2.20(m,1H),1.84(d,3H),1.81-1.71(m,1H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),1.02-0.93(m,4H),0.73-0.65(m,1H)。
实施例122:
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物122)
根据方法d制备化合物122。
原料:化合物222。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.61(m,1H),6.58(d,1H),6.08-6.06(m,1H),6.04-6.03(m,1H),5.20(s,1H),4.63(dt,2H),4.4(bs,1H),4.18-4.00(m,7H),2.75(bs,1H),2.57-2.51(m,1H),2.29-2.20(m,1H),1.84(d,3H),1.80-1.71(m,1H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.02-0.94(m,4H),0.72-0.65(m,1H)。
实施例123:
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇(化合物123)
根据方法d制备化合物123。
原料:化合物223。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,1H),7.73(d,1H),7.40-7.37(m,2H),6.10-6.06(m,2H),5.78(bs,1H),5.70(s,1H),4.20-4.07(m,5H),2.69-2.63(m,2H),2.27-2.17(m,1H),1.89(d,3H),1.83-1.73(m,1H),1.07(s,3H),1.05-1.03(m,6H),1.02-0.95(m,1H),0.74-0.67(m,1H)。
实施例124:
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇(化合物124)
根据方法d制备化合物124。
原料:化合物224。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-7.88(m,1H),7.51-7.47(m,1H),6.88(dd,1H),6.06-6.04(m,1H),6.03-6.02(m,1H),5.94(bs,1H),5.49(s,1H),4.17-4.04(m,5H),2.73(bs,1H),2.65-2.59(m,1H),2.26-2.17(m,4H),1.84(d,3H),1.82-1.72(m,1H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),1.02-0.96(m,4H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例125:
3-O-(6-氯-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物125)
根据方法d制备化合物125。
原料:化合物225。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.85(m,1H),7.79(d,1H),7.42(dd,1H),6.04-6.02(m,1H),5.90-5.88(m,1H),5.77(s,1H),5.48(s,1H),5.37(d,1H),4.63(t,1H),4.21(bd,1H),3.95-3.90(m,2H),3.62(d,1H),2.67-2.61(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.82(d,3H),1.78-1.69(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.96(d,3H),0.84-0.77(m,1H),0.68-0.60(m,1H)。
实施例126:
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇(化合物126)
根据方法d制备化合物126。
原料:化合物226。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,1H),7.63(d,1H),7.18(dd,1H),6.90(dd,1H),6.09-6.00(m,3H),5.64(s,1H),4.21-4.06(m,5H),2.72-2.61(m,2H),2.27-2.19(m,1H),1.87(d,3H),1.82-1.72(m,1H),1.06(s,3H),1.04-1.01(m,6H),1.01-0.95(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例127:
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇(化合物127)
根据方法d制备化合物127。
原料:化合物227。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(d,1H),7.55-7.53(m,1H),7.48-7.45(m,2H),6.10-6.00(m,3H),5.68(s,1H),4.23-4.00(m,5H),2.71-2.61(m,2H),2.26-2.17(m,1H),1.87(d,3H),1.82-1.72(m,1H),1.06(s,3H),1.04-1.02(m,6H),1.02-0.96(m,1H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例128
3-O-(4-氟-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物128)
根据方法d制备化合物128。
原料:化合物228
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(td,J＝8.3,5.1Hz,1H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.1,8.1Hz,1H),6.17-6.13(m,1H),6.05-6.01(m,1H),5.68(s,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,1H),4.28–4.02(m,4H),3.84(s,1H),2.89–2.76(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.28(ddd,J＝15.8,8.9,3.1Hz,1H),1.91(d,J＝1.7Hz,3H),1.80(dt,J＝15.8,5.7Hz,1H),1.11–0.99(m,9H),0.98-0.88(m,1H),0.70(td,J＝8.7,6.2Hz,1H)。
实施例129
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇(化合物129)
根据方法d制备化合物129。
原料:化合物229
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.14(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.93(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),6.09-6.02(m,2H),5.57(s,1H),5.00(bs,1H),4.31(bs,1H),4.17-4.05(m,4H),3.87(s,3H),2.90-2.50(m,2H),2.27(ddd,J＝15.7,8.4,3.1Hz,1H),1.88(d,J＝1.5Hz,3H),1.79(dt,J＝15.7,6.0Hz,1H),1.09(s,3H),1.05(s,3H),1.02(d,J＝7.1Hz,3H),1.05-0.95(m,1H),0.71(td,J＝8.3,6.2Hz,1H)。
实施例130
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物130)
根据方法d制备化合物130。
原料:化合物230
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝9.3Hz,1H),7.18(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(q,J＝1.7Hz,1H),6.07(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),5.58(s,1H),4.46(d,J＝4.9Hz,1H),4.29–4.01(m,4H),3.87(s,3H),3.80(s,1H),3.55-3.45(m,1H),2.75-2.60(m,1H),2.40-2.20(m,1H),1.90(d,J＝1.6Hz,3H),1.79(ddd,J＝15.7,6.2,4.9Hz,1H),1.13–1.02(m,9H),0.96(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),0.71(td,J＝8.8,6.3Hz,1H)。
实施例131
3-O-(5-氯-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物131)
根据方法d制备化合物131。
原料:化合物231
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),6.18(q,J＝1.5Hz,1H),6.08(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),5.63(s,1H),4.42(d,J＝4.7Hz,1H),4.28–4.03(m,4H),3.74(s,1H),2.70-2.56(m,1H),2.29(ddd,J＝15.9,9.2,3.1Hz,1H),2.18(t,J＝6.0Hz,1H),1.89(d,J＝1.6Hz,3H),1.81(ddd,J＝15.9,6.3,4.9Hz,1H),1.13–1.01(m,9H),1.02-0.90(m,1H),0.72(td,J＝8.9,6.3Hz,1H)。
实施例132
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并 唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物132)
根据方法d制备化合物132。
原料:化合物232
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.25-5.97(m,1H),5.92-5.86(m,1H),5.71(s,1H),5.42–5.31(m,2H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),4.27-4.16(m,1H),4.00-3.80(m,4H),3.66–3.56(m,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.73–2.59(m,1H),2.39–2.24(m,1H),1.81(d,J＝1.5Hz,3H),1.79–1.65(m,1H),1.05(s,3H),1.04(s,3H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.80(dd,J＝11.8,8.4Hz,1H),0.64(td,J＝8.7,6.2Hz,1H)。
实施例133
3-O-(5-异丙基-1,2,4- 二唑-3-基)-巨大戟二萜醇(化合物133)
根据方法d制备化合物133。
原料:化合物233
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.13(q,J＝1.6Hz,1H),6.05(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),5.46(s,1H),4.24–4.05(m,4H),3.98(d,J＝6.1Hz,1H),3.91(s,1H),3.12(p,J＝6.9Hz,1H),2.70-2.50(m,1H),2.50-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.87(d,J＝1.6Hz,3H),1.84–1.63(m,1H),1.38(m,6H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.99(d,J＝7.1Hz,3H),1.00-0.85(m,1H),0.72(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H)。
实施例1
嗜中性粒细胞氧化爆发：
通过依次沉淀、密度离心和将污染的红细胞溶胞而从新鲜血沉棕黄层分离并纯化PMN(多形核白细胞)。简言之，将血沉棕黄层与2％Methocel孵育30-45分钟，以区分沉淀红血细胞。将富含白细胞的上清液转移至Lymphoprep管中，以通过密度离心除去单核细胞(400×g,30min)。重悬沉淀物，并用0.2％NaCl裂解任何残留的红细胞30秒，之后通过添加1.2％NaCl恢复等渗性。重复该步骤直至细胞沉淀物基本上不含红血细胞。将细胞重悬在DPBS(杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水)(不含Ca2+,Mg2+)中，在临试验开始前将浓度调至在含有0.1％BSA(牛血清白蛋白)和5mM葡萄糖的HBSS(汉克斯平衡的盐溶液)(含有Ca2+,Mg2+)中1.4×106个细胞/ml。将逐步增高剂量的参比和测试化合物与HE(氢化乙啡啶)预混合(10μM最终试验浓度)，之后加入到含有2.5×105个细胞的96-孔板中。在RT下40分钟孵育后，使用Envision读板器通过测量579nm(激发：485nm)处荧光评价呼吸爆发的变化。
在将测试化合物的效应相对于阳性对照效应(5×10-7M PEP0005)标准化后，将测试化合物滴定曲线拟合成四参数S形曲线。Rel EC50表示产生位于拟合的最高和最低的中间的效应的测试化合物浓度。Abs EC50是引起相当于与阳性对照(5×10-7M PEP0005)相关的最大效应50％的响应的测试化合物浓度。
实施例2
HeKa细胞因子释放(IL-8)：
将原代人表皮角质形成细胞——HeKa在试验前一天接种(10.000个细胞/孔)在96-孔板中。将测试化合物稀释在DMSO(二甲基亚砜)中并进一步稀释在试验介质中，吸至含有HeKa细胞的96-孔板中。将板在37℃下在含有5％CO2潮湿空气中孵育6小时。将板在4℃下短暂离心以旋下细胞，除去上清液，通过Meso Scale Discovery(MSD)4-点细胞因子测定(Pro-inflammatory II Ultra Sensitive试剂盒,MSD,MD,USA)分析。MSD测定使用夹心免疫分析形式，其中将捕获抗体以所设计的格式阵列涂覆在4-Spot-Multi-MSD板的孔底上。同样将标准样品在MULTI-SPOT板中孵育，细胞因子(IL-8)结合于相应的捕获抗体点。细胞因子水平是在SECTORTM Imager上用MSD SULFO-TAGTM试剂标记的细胞特异性因子检测抗体定量的。
在将测试化合物的效应相对于阳性对照效应(5×10-7M PEP0005)标准化后，将测试化合物滴定曲线拟合成四参数S形曲线。Rel EC50表示产生位于拟合的最高和最低的中间的效应的测试化合物浓度。Abs EC50是引起相当于与阳性对照(5×10-7M PEP0005)相关的最大效应的50％的响应的测试化合物浓度。
实施例3
坏死试验
将HeLa细胞(ATCC CCL-002)接种在含有10％胎牛血清、100IU/ml盘尼西林和100μg/ml链霉素的最小必需培养基(Invitrogen目录号42360)中。将4,000-6,000个细胞接种到含有100μl培养基的96-孔黑ViewPlates-板(透明底)(Perkin Elmer)，并孵育过夜。将化合物溶解并预先稀释在96-孔聚丙烯板(Greiner)的DMSO中，浓度范围为15μM至600μM。实验时将细胞板放在37℃加热块上，除去培养基，每孔加入40μl新鲜的预温的培养基。在加入化合物前将细胞孵育15分钟。在Tecan freedom-EVO移液平台上以250μl/s移液速度用197μl生长培养基平行稀释3μl化合物，以确保用水相有效混合高浓缩的化合物溶液。然后将这些预稀释的板在37℃加热块上平衡10分钟。将80μl预稀释的化合物手动转移至含有HeLa细胞的相应孔中，得到化合物浓度为10μM至400μM。对照条件是在生长培养基中的1％DMSO(100％活力)和在生长培养基中的400μM巨大戟醇丁烯酸酯(0％活力)。将板在37℃加热块上孵育30分钟。孵育结束时向每孔加入10μl PrestoBlue试剂(Invitrogen)，用黑封条密封板，随后在37℃下孵育10分钟并轻微摇动(150rpm)。随后，将板在室温下放置20-30分钟。在Envision荧光读数器(Perkin Elmer)上在535nm处激发和在630nm处发射后立即读板。在将测试化合物的效应将阳性对照效应(4×10-4M PEP0005/巨大戟醇丁烯酸酯)标准化后，将测试化合物滴定曲线拟合成四参数S形曲线。Abs EC50是产生50％效应的测试化合物浓度。
将本发明各化合物根据实施例1的描述在嗜中性粒细胞氧化爆发试验中进行测试，根据实施例2的描述在HeKa细胞因子释放试验中进行测试以及根据实施例3的描述在坏死试验中进行测试。
本发明的各化合物在嗜中性粒细胞氧化爆发试验中显示10000nM以下的Rel EC50值，且在HeKa细胞因子释放试验中显示10000nM以下的Rel EC50值。
嗜中性粒细胞氧化爆发Rel EC50范围
*表示Rel EC50值≥100nM
**表示Rel EC50值≥20nM且<100nM
***表示Rel EC50值<20nM
HeKa细胞因子释放(IL-8)Rel EC50范围
*表示Rel EC50值≥100nM
**表示Rel EC50值≥20nM且<100nM
***表示Rel EC50值<20nM
HeLa坏死EC50范围
*表示EC50值≥350μM
**表示EC50值≥150μM且<350μM
***表示EC50值<150μM
结果在下表中显示。

Claims (28)

1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯
其中R1表示杂芳基，且其中R1任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；
其中R2表示氰基或卤素；
或R2表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基；所述(C1-C6)烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和氧代的取代基取代；
或R2表示-NRaCORb、-CONRaRb、-COORa、-OCORa、-ORa、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-SO2Ra、-S(O)Ra或-NRaRb；
其中Ra和Rb各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、芳基、杂芳基、(C3-C6)环烷基和杂环烷基；
或两个相邻的R2’结合在一起与它们所连接的碳或氮原子一起形成5-7元的非芳族的碳环或杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1表示杂芳基；所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R2的取代基取代；且其中所述杂芳基选自
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自C、CH、N、NH、S和O；
且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y10各自独立地选自C、CH和N。
3.根据权利要求2的化合物；其中
R1表示G1，且其中X1或X4中至少一个选自N、NH、S和O；
或
R1表示G2，且其中Y1或Y5中至少一个表示N；
或
R1表示G3，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X1或X3，且其中X2选自N、NH、S和O；
或
R1表示G3，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X2，且其中X1和X3中至少一个选自N、NH、S和O；
或
R1表示G4，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G4，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Y1和Y3中至少一个表示N；
或
R1表示G5，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G5，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y2，且其中Y1和Y3中至少一个表示N。
4.根据权利要求2-3的化合物，其中
R1表示G1，且其中X1或X4中的一个选自N、NH、S和O，且其中X1或X4中的另一个被R2取代；
或
R1表示G2，且其中Y1或Y5中的一个表示N，且其中Y1或Y5中的另一个被R2取代；
或
R1表示G3，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由X1或X3，且其中X2选自N、NH、S和O；
或
R1表示G4，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N；
或
R1表示G5，且其中与3-O-巨大戟二萜醇的连接点是经由Y1，且其中Y2表示N。
5.根据权利要求1-3的化合物，其中R1表示唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、异喹啉基、苯并唑基、吲唑基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或二唑基。
6.根据权利要求1-5的化合物，其中R2表示卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)环烷基。
7.根据权利要求1-6的化合物，其中R2表示甲基、三氟甲基、三氟乙基、丙烯基、溴、氯、氟、氰基、甲氧基、异丙基、环戊基、二氟乙基或氟乙基。
8.根据权利要求1-7的化合物，其选自
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇、
3-O-(5-异丙基-1,2,4-二唑-3-基)-巨大戟二萜醇
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或药学上可接受的和生理学上可裂解的酯。
9.在治疗法中用作药物的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
10.用于治疗、防止、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
11.根据权利要求10的化合物，其中所述障碍或疾病选自皮肤疣、生殖器疣、光化性角化病、鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变或外阴上皮内瘤变。
12.根据权利要求1-8中任意一项的化合物在制备药用药物中的应用。
13.根据权利要求12所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病。
14.根据权利要求13的应用，其中所述障碍或疾病选自皮肤疣、生殖器疣、光化性角化病、鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变或外阴上皮内瘤变。
15.根据权利要求14的应用，其中所述障碍或疾病是光化性角化病。
16.通过将根据权利要求1-8中任意一项的化合物、任选地与药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来防止、治疗、改善或预防与增生、瘤形成或发育异常相关的生理学障碍或疾病的方法。
17.根据权利要求16的方法，其中所述障碍或疾病选自皮肤疣、生殖器疣、光化性角化病、鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)、恶性雀斑样痣、宫颈上皮内瘤变、肛门上皮内瘤变或外阴上皮内瘤变。
18.根据权利要求17的方法，其中所述障碍或疾病是光化性角化病。
19.用于治疗或改善美容化妆领域适应证的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
20.根据权利要求19的化合物，其中所述美容化妆领域适应证选自光损伤的皮肤或脂溢性角化病。
21.根据权利要求12所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或改善美容化妆领域适应证。
22.根据权利要求21的应用，其中所述美容化妆领域适应证选自光损伤的皮肤或脂溢性角化病。
23.通过将根据权利要求1-8中任意一项的化合物、任选地与药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂一起、任选地与其他的治疗活性化合物组合施用于有需要的个体来治疗或改善美容化妆领域适应证的方法。
24.根据权利要求23的方法，其中所述美容化妆领域适应证选自光损伤的皮肤或脂溢性角化病。
25.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的立体异构体、盐或在体内可水解的酯以及药学上可接受的介质或赋形剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，其中所述组合物适用于局部施用。
27.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任意一项的化合物或其药学上可接受的立体异构体、盐或在体内可水解的酯以及与之组合的一种或多种其他的治疗活性剂。
28.选自以下的化合物：
3-O-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(5-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(3-甲酰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1-甲基吲唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1-甲基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1-烯丙基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(4-溴-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(3-氟-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(4-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(3-氯-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(3-氰基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(6-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1-异喹啉基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1-环戊基咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1-(2,2-二氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(1-(2-氟乙基)咪唑-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(3-甲基-2-吡啶基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(6-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(4-氟-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(5-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(5-氯-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(6-甲氧基-1,2-苯并唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物、
3-O-(5-异丙基-1,2,4-二唑-3-基)-巨大戟二萜醇-5,20-丙酮化合物。
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