KR20150013868A - 체액에서 분석물질을 검출하는 방법 및 디바이스 - Google Patents

체액에서 분석물질을 검출하는 방법 및 디바이스 Download PDF

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Abstract

체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법이 개시된다. 거기서, 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (124) 가 사용되는데, 적어도 하나의 테스트 케미스트리 (154) 를 갖는 적어도 하나의 테스트 필드 (162) 를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (124) 가 사용되며, 테스트 케미스트리 (154) 는 분석물질의 존재 시에 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응을 수행하도록 구성된다. 그 방법은 적어도 하나의 이미지 검출기 (178) 를 사용하여 테스트 필드 (162) 의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는 것을 포함한다. 각각의 이미지는 복수의 화소들을 포함한다. 그 방법은 이미지 시퀀스의 이미지들에서 테스트 필드 (162) 의 적어도 하나의 특징적 피처를 검출하는 것을 더 포함한다. 그 방법은 특징적 피처를 사용함으로써 이미지 시퀀스에서의, 이미지 검출기 (178) 와 테스트 필드 (162) 간의 상대적 포지션 변화를 정정하며, 이에 의해 정정된 이미지들의 시퀀스를 획득하는 것을 더 포함한다.

Description

체액에서 분석물질을 검출하는 방법 및 디바이스{METHOD AND DEVICE FOR DETECTING AN ANALYTE IN A BODY FLUID}
본 출원은 체액의 샘플에서의 적어도 하나의 분석물질 (analyte) 을 검출하는 방법, 디바이스 및 테스트 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 방법을 실행하는 프로그램 수단을 갖는 컴퓨터 프로그램에, 뿐만 아니라 컴퓨터 시스템에 그리고 저장 매체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법들, 디바이스들, 테스트 시스템들, 컴퓨터 프로그램들 및 컴퓨터 시스템들은, 하나 이상의 체액들에서의 하나 이상의 분석물질들을 정성적으로 또는 정량적으로 검출하기 위해, 의료 진단에서 사용될 수도 있다. 본 발명의 다른 적용 분야들이 가능하다.
의료 진단의 분야에서는, 많은 경우들에서, 하나 이상의 분석물질들이 체액의 샘플들, 예컨대 혈액, 간질액 (interstitial fluid), 소변, 타액 또는 다른 유형들의 체액들에서 검출되어야만 한다. 검출될 분석물질들의 예들은 포도당, 트리글리세리드들, 락트산염, 콜레스테롤 또는 이들 체액들에서 통상 존재하는 다른 유형들의 분석물질들이다. 분석물질의 농도 및/또는 존재에 따라 적합한 처치가 필요하다면 선택될 수도 있다.
일반적으로, 당업자에게 알려진 디바이스들 및 방법들은 하나 이상의 테스트 케미스트리 (chemistry) 들을 포함하는 테스트 엘리먼트들을 사용하는데, 이들 테스트 케미스트리들은, 검출될 분석물질의 존재 시, 하나 이상의 검출 가능한 검출 반응들, 예컨대 광학적으로 검출 가능한 검출 반응들을 수행할 수 있다. 이들 테스트 케미스트리들에 관해, 예컨대 『J. Hoenes et al.: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 10, Supplement 1, 2008, S-10 to S-26』이 참조될 수도 있다. 테스트 케미스트리의 다른 유형들이 가능하고 본 발명을 수행하기 위해 사용될 수도 있다.
보통 테스트 케미스트리에서의 하나 이상의 광학적으로 검출 가능한 변화들이, 이들 변화들로부터 검출될 적어도 하나의 분석물질의 농도를 도출하기 위해, 모니터링된다. 테스트 필드들에서의 하나 이상의 광학적으로 검출 가능한 변화들을 모니터링하기 위한 테스트 필드들, 테스트 케미스트리들 및 방법들의 예들이 EP 0 821 234 A2에 개시되어 있다. 따라서, 일 예로서, 테스트 필드의 상대적 완화 (relative remission) 가 화학적 검출 반응의 정의된 종료점에 이르기까지 시간의 함수로서 광학적으로 검출될 수도 있다. 상대적 완화에서의 변화로부터, 분석물질의 농도가 도출될 수도 있다. 검출 반응의 정의된 종료점에 이르기까지 테스트 필드로부터 반사된 광의 양을 시간의 함수로서 검출하는 유사한 측정들은, EP 0 974 303 A1에 개시되어 있다.
테스트 필드의 광학적 특성들의 적어도 하나의 변화를 검출하기 위해, 다양한 유형들의 검출기들이 당업계에서 알려져 있다. 따라서, 테스트 필드들을 조명하는 다양한 유형들의 광원들뿐만 아니라 다양한 유형들의 검출기들이 알려져 있다. 포토다이오드들과 같은 단일 검출기들 외에도, 복수의 감광 디바이스들을 갖는 검출기 어레이들을 사용하는 다양한 유형들의 디바이스들이 알려져 있다. 따라서, US 2011/0201909 A1에서, 체액의 샘플에 포함된 분석물질의 농도를 측정하는 어레인지먼트가 개시되어 있다. 그 어레인지먼트는, 그 중에서도 광원 및 검출기 어레이를 포함한다. 마찬가지로, EP 1 359 409 A2는 생리적 샘플에서의 분석물질의 농도를 결정하는 장치를 개시한다. 그 장치는 적어도 하나의 광원과 검출기 어레이를 포함한다.
또한, 검출기 어레이들을 사용하는 경우, 검출기 어레이들에 의해 획득된 이미지들에서의 에러들 및 아티팩트들을 검출하는 방법들이 당업계에서 알려져 있다. 따라서, US 2011/0201909는, 그 중에서도 검출기 어레이에 의해 관측된 반응 스폿에 존재하는 불완전함 (imperfection) 들을 정정할 수 있는 정정 알고리즘을 개시한다. 마찬가지로, EP 1 359 409 A2는 샘플의 충분한 양이 복수의 상이한 검출기 영역들의 각각 상에 존재하는지의 여부를 결정하는 수단을 개시하는데, 여기서는 충분한 샘플을 갖는다고 결정된 그들 영역들로부터 검출된 광만이 분석물질의 농도를 결정하는데 사용된다.
테스트 필드를 이미지화하는 검출기 어레이들에 의해 획득된 이미지들의 평가를 더욱 증진하기 위해, 통계적 방법들이 당업계에서 사용되어왔다. 이와 같이 EP 1 843 148 A1은 액체 샘플에서의 분석물질의 농도를 결정하는 시스템을 개시한다. 거기서, 검출기 어레이의 화소들에 저장된 그레이 값들의 발생 빈도들은 히스토그램으로 나열되어, 샘플에 의해 젖은 영역들과 젖지 않은 영역들을 분리하는 것을 허용한다. 이들 빈도 분포들을 평가하기 위해, 분석물질의 농도가 도출될 수도 있다.
EP 2 270 421 A1은, 액체 샘플이 연장된 층의 통과 지역으로부터 외부로 흐르는 것을 방지하기 위해 형성된 오버플로 차단 라인들이 형성되는 테스트 조각을 사용하여 액체 샘플에서의 분석물질을 분석하는 액체 샘플 분석 방법을 개시한다. 액체 샘플이 통과 지역으로 확장되지 않은 상태에서, 테스트 조각 (piece) 은 연장된 층의 통과 지역 및 오버플로 차단 라인들을 가로지르기 위해서 측정된다. 따라서 밝기에서의 차이가 연장된 지역의 통과 지역 및 오버플로 차단 라인들 간에 큰 상태에서, 연장된 지역의 통과 지역 및 오버플로 차단 라인들 사이의 경계 부분들을 적절히 인식하는 것이 가능하다.
US 6,471,355 B1은, 화소 패턴을 정상적으로 변화시키는 부분이, 스크린 상으로 투사된 나란히 있는 화소 이미지들의 각각에서 나타나는 화소 기준 마크를 포함하는 후방 투사를 위한 이미지 정렬 시스템을 개시한다. 스크린 상의 이미지들 중 각각의 이미지의 화소 기준 마크를 포함하기에 충분히 큰 시야를 갖는 카메라는, 컴퓨터가 화소 기준 마크들 중 각각의 화소 기준 마크의 좌표들을 결정하고 나란히 있는 이미지들의 시각적 오정렬을 나타내는 편차 신호를 생성하는 것을 가능하게 하는 화소 기준 마크들의 로케이션을 캡처한다. 컴퓨터로부터의 편차 신호들에 의해 제어 가능한 구동 부재가, 나란히 있는 이미지들 중 하나의 이미지를 다른 이미지에 대해 위치를 바꾸며 이에 의해 이미지들을 정렬하여 단일의 시각적으로 끊김 없는 이미지를 생성한다. 카메라와 컴퓨터는 화소 기준 마크들 양자 모두를 계속해서 모니터링하여 나란히 있는 이미지들이 자동적으로 단일의 시각적으로 끊김 없는 이미지로 될 수 있도록 편차 신호를 계속해서 생성한다.
또한, 테스트 필드들 상으로의 샘플의 트랜스퍼 후에 평가를 위한 관심 영역을 자동으로 검출하는 시스템들과 방법들이 알려져 있다. 따라서, WO 2012/010454 A1에서, 체액에서의 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 디바이스가 개시되어 있는데, 그 디바이스는 적어도 하나의 2차원 분석 영역을 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 포함한다. 그 디바이스는 복수의 화소들을 갖는 적어도 하나의 공간적 광 검출기를 더 포함한다. 그 검출기는 테스트 엘리먼트의 적어도 하나의 부분을 이미지 영역 상에 재현하기 위해 셋업된다. 그 검출기는 화소들의 규정할 수 있는 최소 수가 분석 이미지 영역 내의 각각의 치수를 위해 제공되도록 테스트 엘리먼트에 구성된다. 또한, 분석물질 농도를 결정하기 위해 평가될 관심 영역을 자동으로 검출하는 방법이 개시되어 있다.
위에서 언급된 알려진 방법들 및 디바이스들에 의해 달성된 진전에도 불구하고, 분석물질 검출의 정밀도에 관해 일부 주요 도전과제들이 남아 있다. 따라서, 테스트 필드들에 적용될 샘플 체적을 더 감소시키는 노력이 지속되고 있다. 환자의 손가락 또는 귓볼을 찌르는 것에 의한 것과 같은 샘플 생성에 연결된 불편함을 감소시키기 위해, 현대의 디바이스들의 샘플 체적들은 보통 2 ㎕ 미만, 일부 경우들에서는 심지어 1 ㎕ 미만 또는 심지어 더 작은 체적들까지 감소시키고 있다. 각각의 랜싯 (lancet)이 랜싯 팁과 천공 (puncturing) 프로세스 동안 또는 마이크로 샘플러를 환자의 피부로부터 후퇴시키는 경우에 체액을 수용하는 적어도 하나의 모세관을 갖는 복수의 랜싯들을 포함하는 WO 2010/094426 A1에서 개시된 것과 같은, 이른바 마이크로 샘플러들을 포함하는 통합형 테스트 시스템들이 개발되어 있다. 작은 샘플 체적들은 마이크로 샘플러가 후퇴하여 들어가는 공동 내부의 테스트 필드들로 트랜스퍼된다. 그러나, 작은 샘플 체적들과 테스트 필드들의 사이즈를 감소시키기 위한 끊임없는 필요는, 검출기 어레이들의 공간적 해상도에 관한 그리고 평가될 이미지들로부터 아티팩트들 및 불순물들을 제거하는 능력들에 관한 요건들을 증가시킨다.
추가의 기술적 도전과제는 광학적 검출기들 또는 검출기 어레이들에 의해 획득된 측정 데이터의 정밀한 정규화에 존재한다. 많은 경우들에서, 예컨대 EP 0 821 234 A2에 의해 개시된 위에서 언급된 방법들 및 디바이스들에서, 검출 반응의 시작 전의 적어도 하나의 이른바 블랭크 또는 건조 값, 즉, 테스트 케미스트리의 반사율의 값의 결정을 필요로 하는 테스트 필드들의 상대적 완화가 검출된다. 그러나, 구체적으로는 테스트 필드 상으로의 샘플 적용의 정밀한 로케이션이 알려져 있지 않은 경우, 블랭크 값의 결정은 상당히 도전적이게 되는데, 블랭크 값 자체가 테스트 필드 상의 정밀한 로케이션에 의존할 수도 있기 때문이다. 따라서, 대부분의 경우들에서, 테스트 필드 상의 샘플 적용의 로케이션과는 상이한 로케이션들에서의 블랭크 값들이 사용되어야만 하고, 블랭크 값의 높은 불확실성을 초래하거나, 또는 샘플 적용 전 및 후의 테스트 필드의 큰 수의 이미지들이 저장 및 평가되어야만 하므로, 데이터 저장 및 계산 자원들에 대한 높은 필요성을 초래한다. 그러나, 후자는 상당히 제한된 하드웨어 능력들을 통상 제공하는 핸드헬드 테스트 디바이스들에 대해 특히 유익하지 않다.
또한, 특히 블랭크 값의 결정에 관해, 기계적 허용오차들과 광학적 이미지 획득의 허용오차들이 샘플을 테스트 필드들 상으로 트랜스퍼하는 정교한 트랜스퍼 메커니즘들을 갖는 시스템들에서 특히 고려되어야만 한다. 따라서, 마이크로 샘플러들을 사용하는 시스템들에서, 예컨대 WO 2010/094426 A1에서, 마이크로 샘플러들로부터 테스트 필드들 상으로의 샘플 트랜스퍼는 마이크로 샘플러들의 모세관들을 테스트 필드들에 누름으로써 일어난다. 이 방법의 샘플 트랜스퍼 또는 다른 유형들의 샘플 트랜스퍼는 고도로 구조화된 샘플 적용을 초래하여, 높은 광학적 해상도의 이미지 획득 및 이미지 평가를 필요로 한다. 그러나, 이 유형의 샘플 트랜스퍼는, 테스트 필드들 또는 그 부분들의 변위를 초래할 수도 있는 부품들을 움직이는 것을 수반하는 다이나믹 프로세스들을 보통 의미한다. 따라서, 마이크로 샘플러들을 테스트 필드들 상으로 누르는 것은 테스트 필드들의 왜곡 및/또는 변위를 초래한다. 또한, 실제로 내충격 (shock-proof) 방식으로 테스트 필드들을 장착하는 일 없이, 예컨대 환형 테스트 케미스트리들을 하우징 속에 단순히 삽입함으로써 테스트 필드들은 종종 테스트 엘리먼트들의 하우징 내에 꽤 느슨한 형태로 수용된다. 따라서, 테스트 디바이스들의 사용 및 조작 동안, 특히 측정들 동안, 테스트 필드들은 이동하며, 이에 의해 블랭크 값들의 획득에 관한 그리고 분석물질 결정을 위해 평가될 테스트 필드들의 실제 영역의 결정에 관한 부정확도들을 생성할 수도 있다.
그러므로 본 발명의 목적은 알려진 방법들 및 디바이스들의 위에서 언급된 단점들을 적어도 부분적으로 극복하는 방법들 및 디바이스들을 제공하는 것이다. 구체적으로는 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법들 및 디바이스들이 개시될 것인데, 그것들은, 기계적 외란 (disturbance) 들에 의해 그리고 샘플 적용에 의해 생성된 아티팩트들 및 부정확도들을 구조화된 방식으로 광범위하게 회피함으로써 심지어 매우 작은 샘플 체적들을 높은 정밀도에서 평가할 수 있다.
이 과제는 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는, 독립 청구항들의 피처들을 갖는 방법 및 디바이스에 의해 해결된다. 그 과제는 추가의 독립 청구항들의 피처들을 갖는 컴퓨터 프로그램, 컴퓨터 시스템, 저장 매체 및 테스트 시스템에 의해 추가로 해결된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 표현들은 비 배타적 방식으로 가지며, 포함하고 담고 있을 뿐만 아니라 그것의 문법적 변화들이 사용된다. 따라서, 표현 "A는 B를 가진다" 뿐만 아니라 표현 "A는 B를 포함한다" 또는 "A는 B를 함유한다"는, A가, B 외에도, 하나 이상의 추가의 구성요소들 및/또는 성분들을 포함한다는 사실과, B 외에는 다른 구성요소들, 성분들 또는 엘리먼트들이 A에 존재하지 않는 경우 양자 모두를 의미할 수도 있다.
본 발명의 제 1 양태에서, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법이 개시된다. 위에서 설명한 대로, 적어도 하나의 분석물질은 바람직하게는 인간 신체 또는 동물의 몸체에 보통 함유되는 하나 이상의 물질들, 예컨대 하나 이상의 대사물질들을 포함할 수도 있다. 바람직하게는 적어도 하나의 분석물질은 포도당, 콜레스테롤, 트리글리세리드들 및 락트산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다. 분석물질들의 다른 유형들 및/또는 분석물질들의 임의적 조합들이 가능하다. 바람직하게는 그 방법은 높은 특이성을 갖는 분석물질을 검출하도록 구성된다. 적어도 하나의 체액은 일반적으로, 임의적 유형의 체액, 예컨대 혈액, 간질액, 타액, 소변 또는 임의의 유형의 다른 체액 또는 명명된 체액들의 조합들을 포함할 수도 있다. 다음에서, 다른 실시형태들을 제한하는 일 없이, 본 발명은 구체적으로는 혈액 및/또는 간질액에서 포도당을 검출하는 방법의 맥락에서 설명될 것이다.
그 방법은 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 사용하며, 그 테스트 엘리먼트는 적어도 하나의 테스트 필드를 포함한다. 적어도 하나의 테스트 필드는 적어도 하나의 테스트 케미스트리를 가진다. 테스트 케미스트리는 분석물질의 존재 시의 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응, 바람직하게는 컬러 변화 반응을 수행하도록 구성된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 테스트 필드는 지속적인 또는 비지속적인 양의 테스트 케미스트리를 의미하며, 그것은, 바람직하게는 적어도 하나의 캐리어에 의해, 예컨대 적어도 하나의 캐리어 필름에 의해 유지된다. 따라서, 테스트 케미스트리는 테스트 필드의 하나 이상의 필름들 또는 층들을 형성할 수도 있거나 또는 그것들에 포함될 수도 있고, 그리고/또는 테스트 필드는 하나 이상의 층들을 갖는 층 구조 (layer setup) 를 포함할 수도 있는데, 여기서 층들 중 적어도 하나는 테스트 케미스트리를 포함한다. 따라서, 테스트 필드는 캐리어 상에 배치된 층 구조를 포함할 수도 있어서, 체액의 샘플은 적어도 하나의 적용 측으로부터, 예컨대 테스트 필드의 에지로부터 및/또는 테스트 필드의 적용 표면으로부터 층 구조에 적용될 수도 있다. 테스트 필드는 적어도 하나의 테스트 필드와 테스트 필드가 도포되는 적어도 하나의 캐리어를 포함하는 테스트 엘리먼트의 부분일 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 테스트 케미스트리는 분석물질의 존재 시에 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응을 수행하도록 구성되는 물질 또는 물질들의 혼합물을 일반적으로 의미한다. 따라서, 검출 반응은 바람직하게는 테스트 케미스트리의 또는 그것의 적어도 하나의 부분의 컬러 변화를 의미할 수도 있다. 테스트 케미스트리에 관해, 테스트 케미스트리를 설계하는 다양한 가능성들이 당업계에서 알려져 있다. 이와 관련하여, 위에서 언급된 종래 기술의 문헌들이 참조될 수도 있다. 구체적으로는 『J. Hoenes et al.: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics, Volume 10, Supplement 1, 2008, S-10 to S-26』이 참조될 수도 있다. 그러나, 테스트 케미스트리의 다른 유형들이 가능하다. 바람직하게는 테스트 케미스트리는, 바람직하게는 분석물질과, 바람직하게는 높은 특이성으로, 직접적으로 또는 간접적으로 반응하는 적어도 하나의 효소를 포함하며, 또한, 하나 이상의 광학적 지시약 (indicator) 물질들이 테스트 케미스트리에 존재하며, 그것들은, 적어도 하나의 효소가 분석물질과 반응하는 경우, 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 특성 변화를 수행한다. 따라서, 적어도 하나의 지시약은 적어도 하나의 효소 및 분석물질의 효소 반응을 나타내는 컬러 변화 반응을 포함하는 하나 이상의 염료들을 포함할 수도 있다. 따라서, 적어도 하나의 효소는 포도당 옥시다제 및/또는 포도당 데하이드로게나제를 포함할 수도 있다. 그러나, 다른 유형들의 효소들 및/또는 다른 유형들의 테스트 케미스트리 또는 테스트 케미스트리의 액티브 성분들이 사용될 수도 있다.
그 방법은 테스트 필드의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는 것을 더 포함한다. 이미지들의 이 획득은 전체 테스트 필드의 및/또는 그 테스트 필드의 특정 부분의 이미지들을 획득하는 것을 포함할 수도 있다. 따라서, 테스트 필드의 가시적 부분의 경계들을 제공하는 적어도 하나의 관람 윈도우가, 예컨대 마스크 및/또는 테스트 엘리먼트의 하우징에 의해 정의될 수도 있는데, 이는, 다음에서, 테스트 필드의 관람 윈도우라고 간단히 지칭될 수도 있다. 관람 윈도우들의 이 유형은, 예컨대, 위에서 언급된 WO 2010/094426 A1에서 알려져 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 이미지 시퀀스는 후속 시점들에서 획득된 복수의 이미지들을 말한다. 바람직하게는 이미지들의 획득은 등거리 시점들에서, 예컨대 일정한 프레임 레이트를 사용하여 일어난다. 따라서, 초 당 20 프레임, 초 당 25 프레임, 초 당 37 프레임의 프레임 레이트들 또는 다른 유형들의 프레임 레이트들이 사용될 수도 있다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 이미지는 1차원 또는 2차원 매트릭스의 정보 값들을 말하며, 거기서 매트릭스의 각각의 포지션은 이미지 검출기의 특정 화소를 나타내고, 매트릭스의 이 포지션에 저장된 정보 값은 이미지 검출기의 화소에 의해 획득된 광학적 정보, 예컨대 그레이 값을 나타낸다. 아래에서 더 상세히 설명되듯이, 이미지는 이미지 검출기의 모든 화소들의 정보 값들을 포함할 수도 있다. 대안으로, 이미지들의 단지 특정 섹션과 같은 부분적 이미지만이 사용될 수도 있다. 다음에서, 용어 이미지는 옵션들 양자 모두에, 즉, 전체 이미지를 사용하는 옵션 또는, 단지, 부분적 이미지들, 예컨대 이미지들의 미리 정의된 섹션만을 사용하는 옵션에 관련된다.
결과적으로, 용어 이미지 검출기 (다음에서 또한 간단히 검출기라고 지칭됨) 는, 1차원 매트릭스 (라인 검출기) 또는 2차원 매트릭스 (어레이 검출기) 로 배열된 복수의 광학적으로 민감한 센서 엘리먼트들을 갖는 임의적 검출 디바이스를 말한다. 검출기의 이미지 센서들은, 다음에서, 검출기의 화소들이라고 또한 지칭될 것이다. 그 화소들은 바람직하게는 검출기 평면이라고 또한 지칭될 수도 있는 공통 면에 배열된다. 화소들의 매트릭스는 화소들의 일직선 및/또는 화소들의 직사각형 어레이를 포함할 수도 있다. 그러나, 화소들의 배열의 다른 유형들, 예컨대 원형 배열들 및/또는 육각형 배열들이 가능하다. 화소들 자체는 광학적으로 민감한 센서 엘리먼트들, 예컨대 광학적으로 민감한 반도체 엘리먼트들, 예컨대 CCD 또는 CMOS 센서 엘리먼트들, 바람직하게는 CMOS 센서 엘리먼트들이다.
본 발명에 따른 방법은 이미지 시퀀스의 이미지들에서 테스트 필드의 적어도 하나의 특징적 피처 (characteristic feature) 를 검출하는 것을 더 포함한다. 그 검출은 적어도 한번 수행될 수도 있는데, 이는 특징적 피처를 반복적으로 검출하거나 또는 검출하는 것을 시도하는 옵션을 포함한다. 따라서, 적어도 하나의 특징적 피처의 검출은 반복 알고리즘, 예컨대 2 이상의 반복들, 예컨대 4 번의 반복들, 바람직하게는 리파인된 파라미터들을 갖는 반복들을 갖는 알고리즘을 또한 포함할 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 특징적 피처들은 이미지 시퀀스의 이미지들에서, 바람직하게는 이들 이미지들의 모두에서 검출 가능한, 테스트 필드에서의 임의적 피처 또는 불규칙성을 말한다. 따라서, 특징적 피처는 랜덤 구조들 및/또는 규칙적인 구조들을 나타내는, 이미지들에서의 그레이 값들의 특성적 공간적 분포를 포함할 수도 있다. 특징적 피처는 바람직하게는 테스트 필드 자체의 특성, 예컨대 테스트 케미스트리의 및/또는 테스트 필드의 다른 컴포넌트의 특성을 나타낸다. 따라서, 특징적 피처는 테스트 필드의 가시적 랜덤 구조에 의해, 예컨대 테스트 필드의 입도 및/또는 거칠기에 의해 형성될 수도 있다. 이들 유형들의 랜덤 구조들은 보통은 테스트 필드들을 제조하는 경우에 불가피하고, 본 발명 내에서, 이들 특징적 피처들을 테스트 필드들에 의도적으로 도입하는 일 없이 사용될 수도 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 특징적 피처는, 예컨대 하나 이상의 포지셔닝 마크들 및/또는 기준 마크들을 도입함으로써 테스트 필드 속에 의도적으로 도입될 수도 있다.
용어 검출은, 본원에서 사용되는 바와 같이 하나 이상의 패턴들을 검출하기 위한 당업계에서 알려진, 예컨대 이미지들에서의 패턴 인식의 분야에서 알려진 임의적 알고리즘을 말할 수도 있다. 검출은 구체적으로는 이미지 시퀀스의 이미지들에서의 특징적 피처 및/또는 특징적 피처의 좌표들을 식별하는 것을 포함할 수도 있다. 따라서, 특징적 피처의 검출의 결과는 구체적으로는 이미지 시퀀스의 이미지들에서의 특징적 피처의 포지션을 나타내는 하나 이상의 매트릭스들의 좌표들과 같은 하나 이상의 좌표들을 포함할 수도 있다. 검출이 실패한 경우와 특징적 피처가 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출되지 않는 경우, 검출의 프로세스는 에러 또는 디폴트 값을 반환할 수도 있다. 그러나, 패턴 인식의 분야에서의 숙련된 사람이 즉시 인식할 것인 검출 알고리즘의 다른 실시형태들이 사용될 수도 있다.
적어도 하나의 특징적 피처의 검출은 본 방법의 명시적 또는 암시적 단계를 형성할 수도 있다. 따라서, 특징적 피처는 본 발명에 따른 방법의 중간 단계의 출력에서 명시적으로 나타날 수도 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 특징적 피처의 검출은 이미지 시퀀스의 하나 이상의 이미지들의 적어도 하나의 특정 부분을 선택하는 것, 이 부분에 포함된 정보를 특징적 피처로서 나타내는 것을 포함할 수도 있으며, 이미지 시퀀스의 다른 이미지들은 이 정보 또는 유사한 유형들의 정보에 대해 스캔 또는 검색된다.
그 방법은 특징적 피처를 사용함으로써 이미지 시퀀스에서의 테스트 필드와 이미지 검출기 간의 상대적 포지션 변화를 정정하며, 이에 의해 정정된 이미지들의 시퀀스를 획득하는 것을 더 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 이미지 시퀀스에서 테스트 필드와 이미지 검출기 간의 상대적 포지션 변화라는 말은 이미지 검출기에 의해 이미지화된 테스트 필드의 절대 포지션, 각도 배향 및 기하학적 모양 중 적어도 하나의 임의적 변화를 의미한다. 이 상대적 포지션 변화는 이미지 검출기의 포지션의 변화 및/또는 테스트 필드의 포지션의 변화에 기인할 수도 있다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 정정은 이미지 시퀀스에서의 상대적 포지션 변화를 보상하도록 구성된 임의적 알고리즘을 지칭한다. 따라서, 그 알고리즘은, 예컨대 매트릭스를 공간에서 적어도 하나의 방향으로 병진시킴으로써 및/또는 정보 매트릭스를 적어도 하나의 축을 중심으로 적어도 하나의 각도쯤 회전시킴으로써 및/또는 매트릭스를 특정 양만큼 신장 또는 압축함으로써 이미지 시퀀스의 각각의 이미지의 정보 매트릭스를 변환하도록 구성될 수도 있다. 그 정정은 특정 이미지에서 검출되는 특징적 피처에 따라, 이미지 시퀀스의 각각의 이미지에 대해 개별적으로 구성될 수도 있다. 구체적으로는 이미지 시퀀스의 이미지들 중 하나의 이미지는 레퍼런스 이미지로서 정의될 수도 있으며, 이미지 시퀀스의 다른 이미지들은 정정된 이미지들의 시퀀스의 모든 정정된 이미지들의 특징적 피처가 매트릭스의 동일한 포지션에서 발견될 수도 있도록 정정된다.
정정된 이미지들의 시퀀스는, 다음에서, 정정된 시퀀스로도 또한 지칭된다. 본 발명에 따라 정정된 시퀀스를 획득함으로써 정정된 시퀀스는 적어도 하나의 분석물질을 검출하는데, 예컨대 검출될 분석물질과의 테스트 케미스트리의 검출 반응에 기인한 테스트 필드의 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 특성의 - 옵션으로 시간 의존적 - 변화를 관측하는데 사용될 수도 있다. 이미지 시퀀스를 정정함으로써 기존의 기법들과는 대조적으로, 높은 정도의 강건성 및 신뢰도가 달성될 수도 있고, 알려진 방법들 및 디바이스들의 위에서 언급된 단점들의 대부분이 극복된다.
위에서 개시된 바와 같은 기본적인 방법은 다양한 유익한 방식들에서 추가로 발전될 수도 있다. 따라서, 위에서 설명한 대로, 이미지들의 시퀀스의 각각의 이미지는 정보 값들, 바람직하게는 그레이 값 정보, 바람직하게는 4-비트, 8-비트, 12-비트 또는 16-비트 정보 값의 1차원 또는 2차원 또는 일반적으로 n-차원 매트릭스를 포함할 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 이미지 검출기와 테스트 필드 간의 상대적 포지션 변화의 정정은 임의적 정정 알고리즘을 포함할 수도 있다. 가장 바람직하게는 그 정정은, 이미지 검출기 상에서 적어도 하나의 공간적 방향으로의 테스트 필드의 이미지의 병진의 정정; 이미지 검출기 상의 적어도 하나의 회전 축을 중심으로 한 테스트 필드의 이미지의 회전의 정정; 이미지 검출기 상의 테스트 필드의 이미지의 왜곡, 바람직하게는 테스트 필드의 찌꺼기로 인한 왜곡의 정정, 예컨대 적어도 하나의 신장 및/또는 적어도 하나의 압축을 사용하는 것에 의한 정정으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 정정을 포함한다. 위에서 언급된 정정들은 정보 값들의 매트릭스를 변환시키는 수학적 정정 알고리즘에 의해 쉽사리 구현될 수도 있다. 매트릭스들의 적합한 변환들은 당업자에게 알려져 있다.
위에서 더 설명된 바와 같이 이미지 시퀀스의 이미지들은 바람직하게는 일정한 시간 시퀀스에서, 시퀀스의 후속 이미지들의 획득 간에 등거리 시간 간격들로 획득된다. 따라서, 1/100 초 내지 5 초의 시간 간격들, 바람직하게는 1/64 초 내지 2 초의 시간 간격들이 사용될 수도 있다.
이미지 검출기는 바람직하게는 한 라인의 감광 센서 엘리먼트들을 갖는 라인 검출기 및 2차원 어레이의 감광 센서 엘리먼트들을 갖는 2차원 검출기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 검출기를 포함할 수도 있다. 감광 센서 엘리먼트들은 또한, 위에서 설명된 바와 같이 화소들이라고 지칭된다. 바람직하게는 2차원 어레이 검출기, 바람직하게는 직사각형 어레이 검출기가 사용될 수도 있다. 어레이는 바람직하게는 각각의 차원에서 적어도 3 개, 더 바람직하게는 적어도 5 개 또는 심지어 적어도 10 개의 화소들, 예컨대 각각의 차원에서 적어도 50 개의 화소들을 포함한다. 일 예로서, 각각의 차원에서 20 내지 1000 개의 화소들을 포함하는 2차원 어레이 검출기가 사용될 수도 있다.
더 바람직한 실시형태들은 상대적 포지션 변화의 정정에 관련된다. 위에서 나타낸 바와 같이 정정은 바람직하게는 이미지 시퀀스의 적어도 하나의 이미지를 레퍼런스 이미지로서 사용하는 것을 포함할 수도 있다. 레퍼런스 이미지는 정정 동안에 변화하지 않고 유지된다. 이미지 시퀀스의 적어도 하나의, 바람직하게는 하나를 초과하는 및 가장 바람직하게는 모든 다른 남아있는 이미지들은 그러면 화소들의 포지션의 적어도 하나의 계산상의 정정을 사용하여, 예컨대 이들 이미지들의 매트릭스들의 수학적 변환, 예컨대 위에서 열거된 바와 같은 하나 이상의 변환들을 사용하여 정정될 수도 있다. 계산상의 정정은 레퍼런스 이미지 및 이미지 시퀀스의 정정된 남아있는 이미지들 간의 상관이 최대화되도록 선택될 수도 있다. 다르게 말하면, 계산상의 정정은, 위에서 나타낸 바와 같이 적어도 특정한 및 미리 정의된 허용오차 정도까지, 동일한 자리에서 그리고 이미지들의 정정된 시퀀스의 각각의 및 모든 이미지에서 동일한 배향을 갖는 테스트 필드의 특징적 피처가 발견되도록 선택될 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 상관은 이미지들의 아이덴티티 또는 유사도 및/또는 이들 이미지들에 포함된 피처들을 나타내기 위한 임의적 측정치를 지칭한다. 따라서, 일 예로서, 하나 이상의 상관 계수들, 예컨대 경험적 상관 계수들 및/또는 피어슨 (Pearson) 상관들이 이미지들의 유사도 및/또는 아이덴티티를 정량화하는데 사용될 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 계산상의 정정은 적어도 하나의 공간적 방향에서 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들의 화소들의 시프팅을 포함할 수도 있다. 화소들의 이 시프팅은 이미지들을 표현하는 정보 값들의 매트릭스의 병진 변환에 의해 수행될 수도 있다. 그 시프팅은 레퍼런스 이미지 및 정정된 남아있는 이미지들 간의 상관이 최대화되도록 선택될 수도 있다. 그 시프팅은 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들 중 각각의 이미지에 대해 개별적으로 선택될 수도 있다.
남아있는 이미지들의 화소들의 시프팅에 부가적으로 또는 대안으로, 회전이 사용될 수도 있다. 따라서, 계산상의 정정은 적어도 하나의 회전 축을 중심으로 한 적어도 하나의 회전 각도만큼의 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들의 적어도 하나의 회전을 포함할 수도 있다. 회전 축 및/또는 회전 각도는 레퍼런스 이미지 및 정정된 남아있는 이미지들 간의 상관이 최대화되도록 선택될 수도 있다. 다시, 회전 축 및/또는 회전 각도는 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들 중 각각의 이미지에 대해 개별적으로 선택될 수도 있다. 또한, 계산상의 정정은 타당성 체크를 포함할 수도 있다. 따라서, 미리 결정된 한계 값을 초과한다고 밝혀져 계산상의 정정이 요구되어야 하는 경우, 정정은 에러를 반환할 수도 있고 및/또는 인터럽트될 수도 있다. 마찬가지로, 하나를 초과하는 계산상의 정정이, 예컨대 하나를 초과하는 패턴 매치, 하나를 초과하는 높은 또는 타당한 듯한 상관을 검출함으로써 타당한 듯하다고 밝혀져야 하는 경우, 에러가 반환될 수도 있고 및/또는 계산상의 정정이 중단될 수도 있다.
본 발명의 더 바람직한 실시형태들이 위에서 언급된 특징적 피처에 관련한다. 하나 이상의 특징적 피처들이 정정을 수행하는데 사용될 수도 있다. 그 특징적 피처는, 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 테스트 필드의 거칠기; 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 테스트 필드의 테스트 케미스트리의 입도; 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 테스트 필드의 결함 (fault) 들; 및 테스트 필드에 포함되고 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 적어도 하나의, 바람직하게는 적어도 2 개의, 기준 마크들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 피처를 포함할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 결함은 테스트 케미스트리 및/또는 테스트 필드에서의 임의적 불완전함, 예컨대 먼지, 섬유들, 균열들 또는 임의의 다른 유형의 불규칙성을 지칭할 수도 있다. 다른 유형들의 특징적 피처들이 또한 사용될 수도 있다.
그 방법은 이미지 시퀀스 또는 정정된 이미지 시퀀스로부터 실제 분석물질 농도를 도출하는 적어도 하나의 단계를 더 포함할 수도 있다. 바람직하게는 테스트 케미스트리의 적어도 하나의 광학적 특성을 검출함으로써 및/또는 테스트 케미스트리 및 분석물질의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응으로 인한 테스트 케미스트리의 적어도 하나의 광학적 특성의 적어도 하나의 변화를 검출함으로써 분석물질의 농도가 검출된다. 따라서, 적어도 하나의 광학적 특성은 컬러, 절대적 완화 및 상대적 완화로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 광학적 특성을 포함할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 컬러는 적어도 하나의 미리 결정된 스펙트럼 범위에서의 광의 특정 흡수성을 지칭하는데, 그 스펙트럼 범위는 가시 및/또는 자외선 및/또는 적외선 스펙트럼 지역에 존재할 수도 있다. 용어 완화는 광의 무정향성 반사, 예컨대 산란된 광에 관련한다. 따라서, 완화를 결정하기 위해, 적어도 하나의 광원이 적어도 하나의 검출 면에서부터 테스트 필드를 조명하는데 사용될 수도 있고, 테스트 필드로부터 반사된 및/또는 산란된 광은 위에서 언급된 검출기에 의해, 바람직하게는 테스트 필드의 조명 각도와는 상이한 각도에서 검출될 수도 있다. 용어 상대적 완화는, 바람직하게는 특정 완화가 놈 (norm) 값으로서 사용되는 정규화된 완화를 지칭한다. 따라서, 테스트 필드로의 체액의 샘플의 적용 후의 적어도 하나의 광학적 특성의 변화들을 검출하는 경우, 샘플의 적용 전의 완화의 이른바 블랭크 값은, 상대적 완화를 획득하기 위해 후속 완화 값들을 정규화하는데 사용될 수도 있다. 블랭크 값은 건조 빈 값 (dry empty value) 이라고 또한 지칭된다. 이들 값들 중 적어도 하나가 사용될 수도 있다. 정규화 (또한 표준화하고도 지칭됨) 가, 예컨대 상대적 완화의 값들을 생성하기 위해 수행되는 경우, 정규화는 전체 이미지를 기반으로, 부분 이미지를 기반으로뿐만 아니라 화소 단위로 일어날 수도 있다. 따라서, 화소 단위로, 이미지의 각각의 화소의 정보 값은 블랭크 이미지의 대응 화소의 정보 값에 의해 나누어질 수도 있다.
테스트 케미스트리의 적어도 하나의 광학적 특성 및/또는 적어도 하나의 광학적 특성의 적어도 하나의 변화는 이미지 시퀀스 또는 정정된 이미지 시퀀스의 하나, 하나를 초과하는 또는 모두의 이미지들의 매트릭스들에 포함된 하나의 정보 값, 하나를 초과하는 정보 값 또는 모든 정보 값들로부터 도출될 수도 있다. 예들은 아래에서 더 상세히 주어질 것이다.
체액의 적어도 하나의 샘플은 이미지 시퀀스의 획득 동안에 테스트 필드에 적용될 수도 있다. 결과적으로, 이미지 시퀀스는, 개별 이미지의 획득의 시점에 의존하여 둘 이상의 이미지 시퀀스들로 세분될 수도 있다. 따라서, 이미지 시퀀스는 블랭크 이미지 시퀀스를 포함할 수도 있으며, 그 블랭크 이미지 시퀀스는 체액의 샘플을 테스트 필드에 적용하기 전에 획득된 복수의 블랭크 이미지들을 포함할 수도 있다. 바람직하게는 블랭크 이미지 시퀀스는 샘플 적용 전에 획득된 모든 이미지들을 포함할 수도 있다. 블랭크 이미지 시퀀스는 건조 빈 이미지 시퀀스라고 또한 지칭될 수도 있다.
블랭크 이미지 시퀀스는 바람직하게는 샘플 적용 전에 테스트 필드에 관한 적어도 하나의 정보를 도출하는데 사용될 수도 있다. 이 목적을 위해, 바람직하게는 정정된 블랭크 이미지들, 즉, 블랭크 이미지들의 시퀀스에서의, 테스트 필드와 이미지 검출기 간의 상대적 포지션 변화의 위에서 언급된 적어도 하나의 정정을 수행한 후의 블랭크 이미지들이 사용된다. 바람직하게는 적어도 하나의 평균된 블랭크 이미지가 블랭크 이미지 시퀀스의 블랭크 이미지들의 상대적 포지션 변화의 정정을 수행한 후 블랭크 이미지 시퀀스의 블랭크 이미지들로부터 도출된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 평균된 이미지라는 용어, 또는, 구체적으로는 평균된 블랭크 이미지라는 용어는, 평균 값들의 매트릭스가 생성되는, 여러 이미지들의 임의적 평균화 프로세스의 결과를 말한다. 따라서, 평균화는, 매트릭스들의 대응 필드들을 평균함으로써 화소 단위로 수행될 수도 있다. 따라서, 2차원 매트릭스의 경우, 매트릭스들의 대응 화소들의 평균화가 수행되며, 이에 의해 매트릭스들의 각각의 필드에 대한 평균된 값을 생성할 수도 있다. 평균화는 임의의 유형의 알려진 평균화 방법, 예컨대 가중 평균, 기하 평균 또는 산술 평균을 일반적으로 포함할 수도 있다. 평균된 블랭크 이미지는 따라서 각각의 차원에서의 동일한 수의 필드들을 정정된 블랭크 이미지 시퀀스의 정정된 이미지들로서 갖는 매트릭스일 수도 있으며, 평균된 블랭크 이미지의 매트릭스의 각각의 필드는 평균된 정보 값을 정정된 블랭크 이미지들의 대응하는 필드들에 대한 평균화 프로세스의 결과로서 포함한다.
평균된 블랭크 이미지는 바람직하게는 이미지 시퀀스의 이미지들을 획득하는 동안 연속 프로세스에서 도출될 수도 있다. 이 연속 프로세스에서, 바람직하게는 예비 평균된 블랭크 이미지가 그때까지 획득된 정정된 블랭크 이미지들로부터 도출될 수도 있다. 새로운 획득된 블랭크 이미지들은 예비 평균된 블랭크 이미지를 수정하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 각각의 새로이 획득된 블랭크 이미지로, 예비 평균된 블랭크 이미지는 업데이트되며, 이에 의해 새로운 예비 평균된 블랭크 이미지를 생성할 수도 있다. 예비 평균된 블랭크 이미지의 최종 버전, 즉, 정정된 블랭크 이미지 시퀀스의 마지막 정정된 블랭크 이미지를 통합한 후에 도출된 예비 평균된 블랭크 이미지는 그러면 최종 평균된 블랭크 이미지로서 사용될 수도 있다. 일반적으로, 블랭크 이미지 시퀀스의 정정된 블랭크 이미지들의 대응 화소들의 정보는 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소의 정보를 도출하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 일반적으로, 정정된 블랭크 이미지들의 대응 화소들의 정보는 적어도 하나의 선형 결합에 의해 및/또는 적어도 하나의 평균화 동작에 의해, 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소를 도출하기 위해 결합될 수도 있다. 따라서, 정정된 블랭크 이미지 시퀀스의 모든 정정된 이미지들 (n) 의 모든 화소들 (i, j)n은 적어도 하나의 선형 결합에 의해 및/또는 적어도 하나의 평균화 동작에 의해, 매트릭스들의 모든 i, j에 대해, 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소 (i, j)av를 도출하기 위해 결합될 수도 있다.
분석물질은 블랭크 이미지 시퀀스를 사용하여, 바람직하게는 정정된 블랭크 이미지 시퀀스를 사용하여 그리고 더 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지를 사용하여 검출될 수도 있다.
부가적으로 또는 대안으로, 그 방법은 적어도 하나의 터치다운 이미지, 바람직하게는 적어도 하나의 정정된 터치다운 이미지를 결정하는 적어도 하나의 부가적인 단계를 포함할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 터치다운 이미지는 정확히 터치다운 순간이라고 또한 지칭되는 샘플 적용 순간에 획득된 이미지 시퀀스의 이미지, 또는 이미지 시퀀스의 모든 다른 이미지들과 비교하여 샘플 적용 순간에 가장 가까운 순간에 획득되는, 샘플 적용 순간 후에 획득된 이미지 시퀀스의 이미지를 지칭한다. 결과적으로, 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 정정된 터치다운 이미지는 정확히 터치다운 순간이라고 또한 지칭되는 샘플 적용 순간에 획득된 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지, 또는 정정된 이미지 시퀀스의 모든 다른 정정된 이미지들과 비교하여 샘플 적용 순간에 가장 가까운 순간에 획득되는, 샘플 적용 순간 후에 획득된 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지를 지칭한다.
바람직하게는 터치다운 이미지는, 샘플 적용 후에, 임의의 검출 반응이 일어나기 전에, 적어도, 이미지 검출기의 검출 한계에 의해 제공되는 허용오차 내에서 테스트 필드 또는 그것의 적어도 하나의 부분을 시각화하는 이미지이다. 따라서, 터치다운 이미지는, 테스트 케미스트리를 적시는 체액의 샘플이 그것의 적어도 하나의 부분이지만 바람직하게는 테스트 케미스트리의 검출 반응은 일어나지 않은, 테스트 필드 또는 그것의 적어도 하나의 부분의 이미지이다. 따라서, 터치다운 이미지는, 샘플 적용 전에 획득된 이미지들에 대한 테스트 필드 또는 그 테스트 필드의 적어도 하나의 부분의 광학적으로 검출 가능한 변화들, 예컨대 체액의 샘플을 테스트 필드 상으로 트랜스퍼하기 위해 체액의 샘플로의 테스트 케미스트리의 적심으로 인한 변화들 및/또는 샘플 적용으로 인한 테스트 필드의 기계적 정보, 예컨대 테스트 필드와 모세관 및/또는 랜싯과 같은 천공 엘리먼트를 접촉시키는 것으로 인한 기계적 정보로 인한 테스트 필드의 변화들에 관한 정보를 제공할 수도 있다.
따라서, 블랭크 이미지 시퀀스, 정정된 블랭크 이미지 시퀀스 및 평균된 블랭크 이미지 중 하나 이상을 사용하는 것에 부가하여 또는 대안으로, 터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지가 분석물질을 검출하는데 사용될 것이다.
일 예로서, 분석물질은 샘플 적용 후에 획득된 적어도 하나의 이미지, 바람직하게는 적어도 하나의 정정된 이미지 및/또는 그것의 도출된 임의의 정보, 예컨대 이들 이미지들 또는 정정된 이미지들 또는 그것의 부분들에 대한 평균 값들의 시간 시퀀스를 사용하여 검출될 것이다. 덧붙여, 샘플 적용이 이미지 시퀀스 또는 정정된 이미지 시퀀스에 아티팩트들을 도입할 것이므로, 분석물질의 검출은 위에서 언급된 터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지로부터 도출된 적어도 하나의 정보를 고려할 것이다. 따라서, 일 예로서 샘플 적용으로 인한 이미지 시퀀스 또는 정정된 이미지 시퀀스에서의 변화들, 예컨대 테스트 필드의 젖음에 의해 도입된 변화들 및/또는 테스트 필드의 기계적 변형에 의해 도입된 변화들은 전체적으로 또는 부분적으로 정정될 것이다. 부가적으로 또는 대안으로, 분석물질의 검출은 블랭크 이미지 시퀀스로부터 도출된 적어도 하나의 정보, 예컨대 평균된 블랭크 이미지로부터 도출된 적어도 하나의 정보를 고려할 것이다. 따라서, 일 예로서 테스트 필드의 배치 간 변동 (batch-to-batch variation) 들의 영향들 및/또는 테스트 필드의 조명의 영향들은 전체적으로 또는 부분적으로 정정될 것이다.
따라서, 분석물질은 정정된 이미지들의 시퀀스의 이미지들을 터치다운 이미지 및 블랭크 이미지 시퀀스 중 하나 이상과, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지 및/또는 터치다운 이미지와 비교함으로써 검출될 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 비교는 이미지들에 포함된 정보 값들의 차이들인 편차에 관한 정보를 도출하는데 적합한 임의적 프로세스를 지칭한다. 따라서, 용어 비교는 구체적으로는 2 개의 정보 값들 사이의 차이 값의 형성 및/또는 2 개의 정보 값들의 지수 (quotient) 의 형성을 지칭할 수도 있다.
비교는 바람직하게는 정정된 이미지들의 시퀀스의 정정된 이미지들의 각각의 화소를 터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지의 대응 화소들과 및/또는 블랭크 이미지 시퀀스, 바람직하게는 정정된 블랭크 이미지 시퀀스의 이미지들의 대응 화소들과 그리고 더 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지의 화소들과 비교함으로써 화소 단위로 수행될 수도 있다. 따라서, 정정된 이미지들의 대응 화소들과 터치다운 이미지 및/또는 블랭크 이미지들, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소들을 나눔으로써 및/또는 정정된 이미지들의 시퀀스의 이미지들의 대응 화소들과 터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지의 대응 화소들 및/또는 블랭크 이미지들, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소들을 감산함으로써 비율들의 매트릭스를 생성하는 화소 단위 차이 및/또는 화소 단위 비율이 도출될 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 정정된 이미지들의 시퀀스의 이미지들과 터치다운 이미지 및/또는 블랭크 이미지 시퀀스와의, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지와의 비교는, 화소 단위로 수행되며, 이에 의해 비교 값들의 매트릭스, 예컨대 차이들 및/또는 지수들을 포함하는 매트릭스를 도출할 수도 있다.
일 예로서, 비교 매트릭스가 분석물질 검출을 위해, 바람직하게는 분석물질의 농도를 결정하기 위해 도출되고 사용될 수도 있다. 비교 매트릭스의 각각의 화소의 정보 값은 바람직하게는 이미지 또는 정정된 이미지의 화소들 및 터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지의 화소들의 대응하는 정보 값들의 차이일 수도 있는데, 그 차이는 적어도 하나의 블랭크 이미지 또는 정정된 블랭크 이미지, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소의 정보 값에 의해 나누어진다. 이 유형의 비교 매트릭스의 예들은 아래에서 더 상세히 주어질 것이다. 일 예로서, 이미지 시퀀스의 n번째 이미지 또는 정정된 이미지의 정보 값 화소 (i, j) 가 In(i, j) 에 의해 나타내어지며, 평균된 블랭크 이미지의 정보 값은 B(i, j) 에 의해 나타내어지고, 터치다운 이미지의 화소 (i, j) 의 정보 값이 T(i, j) 에 의해 나타내어지는 경우, 비교 매트릭스 Cn의 대응 화소는 다음의 수식에 따라 도출될 수도 있다:
Figure pct00001
분석물질을 검출하기 위해, 구체적으로는 적어도 하나의 체액의 적어도 하나의 샘플에서의 분석물질의 농도를 도출하기 위해, 적어도 하나의 비교 매트릭스는 추가로 평가될 수도 있다. 따라서, 이 비교 매트릭스에 포함된 정보의 평균 값은 평가될 수도 있거나 또는, 대안으로, 단지 이 비교 매트릭스의 부분, 예컨대 비교 매트릭스의 관심 영역 내의 정보 값들만이 평가될 수도 있으며, 이는 아래에서 더 상세히 설명될 것이다.
가장 바람직하게는 테스트 필드로의 체액의 샘플의 적용 후에 정정된 이미지들의 시퀀스의 이미지들의 각각의 화소에 포함된 정보는, 적어도 하나의 블랭크 이미지, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소에 포함된 정보에 의해 나누어지며, 이에 의해 각각의 화소에 대한 정규화된 정보를 생성할 수도 있다. 결과적으로, 각각의 정정된 상대적 이미지가 개별 화소의 정규화된 정보를 포함하는 화소들을 갖는, 정정된 상대적 이미지들의 시퀀스가 생성될 수도 있다. 거기서, 적어도 하나의 평균된 정규화된 값이 정정된 상대적 이미지들의 시퀀스의 적어도 부분에 대해, 바람직하게는 정정된 상대적 이미지들의 관심 영역에 대해 생성될 수도 있다. 바람직하게는 그 정규화된 값은 정정된 상대적 이미지들의 시퀀스의 부분에 대한, 바람직하게는 정정된 상대적 이미지들의 관심 영역에 대한 평균 값일 수도 있다. 평균된 정규화된 값은 바람직하게는 체액에서의 분석물질의 농도를 도출하는데 사용될 수도 있다. 평균된 정규화된 값은 바람직하게는 테스트 필드로의 체액의 샘플의 적용 후에 시간의 함수로서 모니터링될 수도 있다. 이 방법의 예들은 아래에서 더 상세히 주어질 것이다. 그러나, 체액의 샘플에서의 적어도 하나의 분석물질의 농도를 도출하는 다른 유형들이 실현될 수도 있다는 것에 주의해야 한다.
본 발명의 추가의 실시형태들은 테스트 필드의 경계들의 검출에 관련된다. 바람직하게는 테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들이 정정된 이미지들의 시퀀스에서 검출될 수도 있다. 그 검출은 정정된 이미지들의 시퀀스의 각각의 정정된 이미지에서, 정정된 이미지들의 그룹에서 또는 하나의 정정된 이미지에서 일어날 수도 있다. 일 예로서, 테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들의 검출은 정정된 블랭크 이미지 시퀀스에서 및/또는 평균된 블랭크 이미지에서 일어날 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 경계들은 테스트 필드의 하나의, 2 개의, 3 개의 또는 4 개의 경계선들을 지칭하는데, 그 경계선들은 테스트 필드의 측방향 확장을 결정하고 그 경계선들 너머에서 이미지의 평가는 수행되지 않을 것이다. 따라서, 위에서 나타낸 바와 같이 테스트 필드는 테스트 케미스트리가 그 경계선들 너머에서는 테스트 엘리먼트의 캐리어에 적용되지 않는 하나 이상의 경계선들에 의해 경계가 정해질 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 위에서 설명한 대로, 광학적으로 검출 가능한 반응은 테스트 필드를 전체적으로 또는 부분적으로 덮는 테스트 엘리먼트의 마스크 또는 하우징에서의 하나 이상의 윈도우들에 의해 정의된 관람 윈도우를 통해 검출기에 의해 관측될 수도 있다. 이와 관련하여, 테스트 케미스트리의 반응이 관측될 수도 있는 윈도우들을 갖는 하우징을 개시하는 위에서 언급된 WO 2010/094426 A1이 참조될 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 정정된 이미지들의 시퀀스의 하나의, 하나를 초과하는 또는 심지어 모두의 이미지들에서 및/또는 정정된 블랭크 이미지 시퀀스에서 및/또는 평균된 블랭크 이미지에서, 테스트 필드의 하나 이상의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들의 검출을 포함할 수도 있다.
테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들을 검출하기 위해, 당업자에게 일반적으로 잘 알려져 있는 다양한 방법들이 사용될 수도 있다. 따라서, 정정된 이미지들의 화소들의 정보와 하나 이상의 임계치들을 비교하는 하나 이상의 임계 방법들이 사용될 수도 있다. 일반적으로, 위에서 언급된 정정 프로세스 후에, 정정된 이미지들의 시퀀스의 모든 이미지들이 정확히 배향되고 및/또는 위치되어야 하므로, 정정된 이미지들의 시퀀스의 하나의 정정된 이미지에서 테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들을 결정하는 것이 충분할 수도 있는데, 이들 경계들의 포지션이 그 시퀀스의 다른 정정된 이미지들로 옮겨질 수도 있어서이다. 따라서, 일 예로서, 테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들은 정정된 이미지들의 시퀀스에서의 포지션 좌표들의 함수로서 정의될 수도 있으며, 그 함수는 바람직하게는 정정된 이미지들의 시퀀스의 모든 정정된 이미지들에 적용가능하다. 따라서, 정정된 이미지들의 시퀀스조차도, 테스트 필드의 경계들 및/또는 그 관람 윈도우의 경계들이 정정된 이미지들의 시퀀스의 시퀀스의 매트릭스들의 좌표계의 축들에 평행하게 배향되는 그런 방식으로 배향 및/또는 정정될 수도 있다.
더 바람직한 실시형태들은 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용의 검출에 관련한다. 따라서, 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시형태에서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간은 이미지 시퀀스에서, 바람직하게는 이미지들의 정정된 시퀀스에서 검출된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 적용 순간은 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 샘플 트랜스퍼가 일어나는 시점을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 시간은 그 방법의 진전을 나타내는 임의적 파라미터 또는 변수를 지칭할 수도 있다. 이 파라미터는 시간 파라미터, 그 방법을 수행하는 디바이스의 내부 클록일 수도 있거나 또는 심지어 샘플 트랜스퍼가 검출되는 이미지들의 시퀀스의 특정 이미지의 번호 또는 표시자일 수도 있다. 바람직하게는 그 이미지들이 미리 결정된 시점들에서 획득되므로, 샘플 트랜스퍼를 나타내는 특정 이미지의 식별자는 프로세스에서의 특정 순간을 나타내며, 이에 의해 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간을 나타낸다.
다음에서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간은 샘플 적용 순간, 터치다운 순간, 적용 순간 또는 트랜스퍼 순간이라고 또한 지칭된다. 이 순간은 특정 시점 또는 심지어 기간을 실제로 나타낼 수도 있는데, 샘플 트랜스퍼가 보통 기간에 걸쳐 일어나서이다. 트랜스퍼 순간이 실제로 트랜스퍼의 기간인 경우, 트랜스퍼 기간의 개시시간은 특정 트랜스퍼 순간으로서 나타내어질 수도 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 샘플 트랜스퍼가 검출되는 이미지들의 시퀀스의 제 1 이미지의 획득 시간은, 트랜스퍼 순간으로서 나타내어질 수도 있다.
다양한 방법들이 적용 순간을 검출하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 적용 순간은 이미지 시퀀스, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스에 포함된 정보의 하나 이상의 변화들을 관측함으로써 검출될 수도 있다. 따라서, 이미지 시퀀스의 이미지들에 포함된 평균된 정보의 변화들은 관측될 수도 있다. 거기서, 정정되지 않은 시퀀스 및/또는 정정된 이미지 시퀀스가 사용될 수도 있다. 바람직하게는 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간은 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지들에서의 하나 이상의 변화들을 관측함으로써 검출될 수도 있다.
적용 순간을 검출하기 위해, 이미지 시퀀스, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스의 이웃하는 이미지들이 정정 후에 비교될 수도 있다. 비교는 바람직하게는 이웃하는 평균된 이미지들을 사용하여 수행될 수도 있다. 따라서, 각각의 이미지 또는 정정된 이미지에 대해, 평균 값이, 예컨대 이미지들 또는 정정된 이미지들에 포함된 모든 정보 값들을 평균함으로써 및/또는 이들 이미지들에 포함된 정보 값들의 미리 결정된 그룹 또는 결정가능한 그룹에 대해 평균함으로써 도출될 수도 있다. 따라서, 이웃하는 이미지들 사이의 차이를 이웃하는 정정된 이미지들 상에 나타내는, 이웃하는 이미지들의 각각의 쌍에 대한 차이 평균된 값이 도출될 수도 있다. 테스트 필드 상으로의 샘플의 적용 순간은 차이 평균된 값과 적어도 하나의 임계치를 비교함으로써 검출될 수도 있다. 적용 순간의 검출의 다른 유형들이 가능할 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 샘플 적용 순간을 검출하는 것에 부가적으로, 터치다운 이미지가 이미지 시퀀스에서 식별될 수도 있거나, 또는, 대응하여, 정정된 터치다운 이미지가 정정된 이미지 시퀀스에서 식별될 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 터치다운 이미지는 샘플 적용 순간에 가장 가깝게 획득된 샘플 적용 후의 이미지 시퀀스의 이미지이다. 따라서, 터치다운 이미지는 정확히 샘플 적용 순간에 또는 샘플 적용 순간에 바싹 뒤따라서 획득될 수도 있다. 따라서, 샘플 적용 순간이, 예컨대 위에서 개시된 방법들 중 하나 이상을 사용하여 식별되자마자, 터치다운 이미지는, 샘플 적용 순간에 획득된 이미지이거나 또는, 이미지가 이 순간에 획득되지 않았어야 하는 경우, 샘플 적용 순간에 가장 가까운 획득 시간에 획득된, 이미지 시퀀스의 다음의 이미지이다.
터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지는 바람직하게는 관심 영역을 검출하는데 사용될 수도 있는데, 이는 아래에서 더 상세히 설명될 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태들은, 테스트 필드 상으로의 샘플의 적용 후, 보통 테스트 필드의 부분만이 분석물질의 농도에 의존하여 검출 가능한 반응을 실제로 수행하고, 따라서, 테스트 필드의 부분만이 분석물질 농도를 결정하기 위한 평가에 적합하다는 사실에 관련한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 후, 적어도 하나의 관심 영역이 이미지 시퀀스에서 결정된다. 이 관심 영역은 이미지 시퀀스의 하나의 이미지, 이미지 시퀀스에서의 복수의 이미지들에서 또는 이미지 시퀀스의 모든 이미지들에서 결정될 수도 있다. 바람직하게는 관심 영역은 하나의 정정된 이미지, 복수의 정정된 이미지들에서 또는 이미지들의 정정된 시퀀스의 모든 정정된 이미지들에서 결정된다. 따라서, 이미지 시퀀스의 위에서 언급된 정정을 수행하는 것에 의해, 관심 영역은 정정된 이미지 시퀀스에서의 좌표들을 정의함으로써 간단히 정의될 수도 있는데, 정정된 이미지 시퀀스 내의 정정된 이미지들의 배향 및/또는 포지셔닝이 일정하게 유지되어서이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 관심 영역은, 이미지 시퀀스의 이미지들의 매트릭스들에서, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지들에서, 화소 좌표들의 그룹 또는 세트에 의해 정의된 화소들의 그룹 또는 세트를 지칭하며, 화소들의 세트 또는 그룹은 체액의 샘플에서의 적어도 하나의 분석물질을 정성적으로 또는 정량적으로 검출하는 목적으로 후속 분석을 위해 고려될 정보 값들을 포함하는 것으로 간주된다. 극단적인 경우, 관심 영역은 하나 정도의 적은 단일 화소를 포함할 수도 있다. 그러나, 보통 관심 영역은 복수의 화소들을 포함한다.
따라서, 관심 영역은 이미지들 또는 정정된 이미지들에서의 화소들의 세트 또는 그룹을 정의할 수도 있으며, 이들 화소들에 포함된 정보 값들은 후속 분석을 위해 고려되는 반면, 화소들의 세트 또는 그룹에 포함되지 않는 매트릭스들의 다른 정보 값들은 무시될 수도 있거나, 또는 그것들은 더 낮은 정도로 또는 더 낮은 가중치로 고려될 수도 있다. 따라서, 관심 영역은, 분석물질 농도를 결정하기 위해 중요하게 고려되는, 이미지들의 하나 이상에 포함된 정보 값들을 포함하는 화소들의 세트 또는 그룹을 정의할 수도 있는 반면, 다른 화소들은 중요하지 않거나 또는 덜 중요하게 고려된다.
바람직하게는 관심 영역은 디지털 마스크에 의해 결정되는데, 그 디지털 마스크는 이미지 시퀀스 또는 정정된 이미지 시퀀스의 이미지들 또는 정정된 이미지들의 매트릭스들의 모든 화소들에 대해 값 1 (후속 분석을 위해 고려될 것) 또는 0 (후속 분석을 위해 고려되지 않을 것) 을 할당한다. 따라서, 바람직하게는 이미지 시퀀스의 또는, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스의 하나의 매트릭스, 복수의 매트릭스들 또는 모든 매트릭스들은, 관심 영역 외부에 위치된 모든 정보 값들이 0에 의해 대체되는 반면 관심 영역 내부의 모든 정보 값들이 변화하지 않고 유지되는 그런 방식으로 마스크에 의해 수정될 수도 있다. 추가의 예들이 아래에서 주어질 것이다.
관심 영역을, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스에서 결정하기 위해, 다양한 방법들이 사용될 수도 있다. 바람직하게는 적어도 하나의 정정된 이미지가 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 전에 또는 동안에 획득될 수도 있고, 적어도 하나의 정정된 이미지가 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 후에 획득될 수도 있다. 샘플 적용 동안에 획득된 이미지 또는 정정된 이미지의 일 예로서, 위에서 정의된 바와 같은 터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지가 참조될 수도 있다. 따라서, 샘플 적용 동안에 획득된 이미지는 위에서 정의된 바와 같은 터치다운 이미지일 수도 있다.
샘플 적용 후에 획득된 이미지, 바람직하게는 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지는, 바람직하게는 샘플 적용 순간 후의 미리 결정된 시점에 획득된 이미지일 수도 있다. 바람직하게는 시점은, 검출 반응이 이미지에 포함된 정보 값들 또는 그 정보 값들의 적어도 일부에서 이미 중요한 변화에 이르게 하도록 선택될 수도 있다. 일 예로서, 샘플 적용 후에 획득된 이미지는 샘플 적용 순간 후의 미리 결정된 시간 스팬 (span), 예컨대 0.5 초 내지 4 초의 시간 스팬, 바람직하게는 0.7 초 내지 2 초의 시간 스팬 그리고 더 바람직하게는 1 초의 시간 스팬에 획득될 수도 있다.
바람직한 예로서, 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 이미지는 위에서 언급된 터치다운 이미지일 수도 있다. 샘플 적용 후에 획득된 이미지는 샘플 적용 순간 1초 후에 획득된 이미지일 수도 있다.
관심 영역을 결정하기 위해, 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 적어도 하나의 정정된 이미지는 샘플 적용 후에 획득된 적어도 하나의 정정된 이미지와는, 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 정정된 이미지의 각각의 화소와 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지의 대응 화소를 비교함으로써 화소 단위로 비교될 수도 있다. 따라서, 차이 값이, 예컨대 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 정정된 이미지의 화소의 정보 값을 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지의 대응 화소의 정보 값으로부터 감산함으로써 각각의 화소에 대해 생성될 수도 있다. 따라서, 테스트 필드 상으로의 샘플 적용 전 또는 동안 및 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지들의 대응 화소들에 포함된 정보의 차이를 나타내는 차이 값이 각각의 화소에 대해 생성될 수도 있다. 따라서, 이들 이미지들의 차이들이 각각의 화소에 대해 제공될 수도 있는 차이 매트릭스가 생성될 수도 있다.
이들 차이 값들에 기초하여, 다시, 임계 방법이 관심 영역을 결정하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 화소들은 그 차이 값들에 기초하여 관심 영역에 속하는 화소들로서 또는 관심 영역에 속하지 않는 화소들로서 분류될 수도 있다. 따라서, 각각의 화소에 대한 차이 값들은 하나 이상의 임계치들과 비교될 수도 있으며, 임계치를 (그 자체로 또는 그것들의 절대 값들에서) 초과하는 차이들은 관심 영역에 속하는 화소들로서 분류될 수도 있는 반면, 다른 화소들은 관심 영역에 속하지 않은 화소들로서 분류될 수도 있다. 따라서, 관심 영역에 속하는 화소들의 포지션들을 결정함으로써 그 자체로, 매트릭스들 내의 관심 영역으로서 정의될 수도 있는 포지션들의 세트 또는 그룹이 도출될 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 적어도 하나의 정정된 이미지가 샘플 적용 전 또는 동안에 획득되고, 적어도 하나의 정정된 이미지가 샘플 적용 후에 획득된다. 바람직하게는 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 정정된 이미지의 획득 시간과 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지의 획득 시간은 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간에 상당히 가깝다. 따라서, 바람직하게는 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 정정된 이미지의 획득 시간은 샘플 적용 순간보다 1초 이하의 전으로 선택되고, 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지의 획득 시간은 샘플 적용 순간보다 1 초 이하의 후로 설정된다. 획득 시간들의 이 선택에 의해, 위에서 정의된 차이 값들은 체액의 샘플에 의한 테스트 필드 및/또는 테스트 케미스트리의 젖음에 주로 기인한다는 것이 보장될 수도 있다.
관심 영역은, 위에서 정의된 바와 같이 관심 영역이 테스트 필드 내에 또는, 더 바람직하게는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들 내에 완전히 존재할 수도 있도록 결정된다.
위에서 설명한 대로, 샘플 적용 전 또는 동안에 그리고 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지들의 비교로부터 도출된 각각의 화소에 대한 차이 값들을 포함하는 차이 매트릭스를 결정하는 경우, 적어도 하나의 임계 방법이 관심 영역을 도출하기 위해, 화소들을 분류하는데 사용될 수도 있다. 다양한 유형들의 임계 방법들이 당업계에서 알려져 있고 관심 영역을 결정하는 목적으로 사용될 수도 있다. 따라서, 하나 이상의 임계치들이 화소들을 관심 영역에 속하는 화소들과 관심 영역에 속하지 않는 화소들로 분류하기 위한 적어도 하나의 임계치를 실험적으로 도출하는 전형적인 샘플들의 실험적 측정들에 의해 정의될 수도 있다. 따라서, 적어도 하나의 임계치가 각각의 차원에 대해, 예컨대 x-방향에 대한 하나의 임계치와 y-방향에 대한 하나의 임계치가 정의될 수도 있다. 더 바람직하게는 적어도 하나의 임계 방법은 Otsu 방법을 포함할 수도 있다. 따라서, 차이 값들을 포함하는 화소들은 관심 영역에 속한 화소들을 포함하는 하나의 그룹 및 관심 영역에 속하지 않은 하나의 그룹의 2 개의 세트들 또는 그룹들로 분류될 수도 있다. 그 그룹들은 그룹들의 범위를 제한하는 적어도 하나의 임계 값을 선택함으로써 선택될 수도 있으며, 임계치를 초과하는 차이 값들을 갖는 화소들은 제 1 그룹에 할당되고, 임계치 미만의 차이 값들을 갖는 화소들은 제 2 그룹에 할당된다. 거기서, 임계치는 동일한 클래스 내의 차이 값들 사이의 분산 (variance) 이 최소화되는 반면, 상이한 클래스들에 속하는 차이 값들 사이의 분산이 최대화되도록 선택될 수도 있다. 그러나, Otsu 방법에 부가하여 또는 대안으로, 임계 방법들의 다른 유형들이 사용될 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 관심 영역은 이미지 마스크로서 주어질 수도 있다. 이 이미지 마스크가 생성되어 관심 영역에 속하는 화소들을 나타낼 수도 있다. 따라서, 이미지 마스크는 관심 영역 외부에 위치된 이미지들, 바람직하게는 정정된 이미지들의 모든 정보 값들을 0에 의해 대체되도록 구성될 수도 있는 반면, 관심 영역 내에 위치된 화소들의 정보 값들은 변화하지 않고 유지될 수도 있다. 이 이미지 마스크는 하나의 이미지, 바람직하게는 하나의 정정된 이미지에, 복수의 이미지들, 바람직하게는 복수의 정정된 이미지들에, 또는 모든 이미지들, 바람직하게는 모든 정정된 이미지들에 적용될 수도 있다. 바람직하게는 이미지 마스크는, 관심 영역 내부의 화소들의 모든 정보 값들과 1을 곱하는 반면 관심 영역 외부에 위치된 화소들의 정보 값들이 0과 곱해지는 이진 이미지 마스크일 수도 있다.
관심 영역은 체액의 샘플에서의 적어도 하나의 분석물질을 다양한 방식들로 검출하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 바람직하게는 정정된 이미지들의 시퀀스에서 관심 영역에 속하는 화소들만이 체액의 샘플에서의 분석물질을 검출하는데 사용될 수도 있다.
또한, 위에서 설명한 대로, 분석물질 농도는 이미지 시퀀스 또는 정정된 이미지 시퀀스로부터, 예컨대 적어도 하나의 평가 알고리즘을 사용하여 도출될 수도 있다. 평가 알고리즘은 미리결정될 수도 있거나 또는 결정가능할 수도 있다. 또한, 복수의 잠재적 평가 알고리즘들 중에서 평가 알고리즘의 선택은, 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 이미지들의 및 샘플 적용 후에 획득된 이미지들의 정보 값들의 차이들을 포함하는 위에서 언급된 차이 매트릭스에 기초하여 이루어질 수도 있다. 따라서, 이들 차이들을 기초로, 예컨대 전체 이미지들 또는 이들 이미지들의 부분에 대한, 예컨대 위에서 언급된 관심 영역에 대한 평균 차이를 기초로, 적합한 평가 알고리즘이 선택될 수도 있다.
따라서, 일 예로서, 샘플 적용 순간 1초 후에 획득된 이미지와 터치다운 이미지의 정보 값들의 차이들을 포함하는 위에서 언급된 차이 매트릭스가 사용될 수도 있다. 이 차이 매트릭스에 포함된 차이 값들에 기초하여, 예컨대 차이 매트릭스에 포함된 모든 차이 값들에 대한 또는 차이 매트릭스 내의 관심 영역에 대한 평균된 차이 값에 기초하여, 결정이 이미지 시퀀스, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스로부터 분석물질 농도를 결정하는데 사용되기 위해 적합한 평가 알고리즘 상에서 이루어질 수도 있다. 따라서, 평균된 차이 값이 적어도 하나의 미리 결정된 조건을 충족하는 경우, 이 미리 결정된 조건에 할당된 평가 알고리즘이 선택될 수도 있다. 일 예로서, 미리 결정된 조건은 하나 이상의 임계치들과의 비교를 포함할 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 컴퓨터 프로그램이 개시되어 있다. 그 컴퓨터 프로그램은 본 발명에 따른 방법의 실시형태들, 예컨대 위에서 개시된 실시행태들 또는 다음에서 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법의 방법 단계들을 실행하는 프로그램 수단을 포함한다. 따라서, 이미지 검출기를 사용하여 테스트 필드의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는 프로그램 수단, 이미지 시퀀스의 이미지들에서 테스트 필드의 적어도 하나의 특징적 피처를 검출하는 프로그램 수단, 및 이미지 시퀀스에서의 상대적 포지션 변화를 정정하며, 이에 의해 정정된 이미지들의 시퀀스를 생성하는 프로그램 수단이 그 단계를 실행하기 위해 제공될 수도 있다. 또한, 위에서 설명되거나 또는 다음에서 설명되는 바와 같은 부가적인 옵션적 방법 단계들을 실행하는 프로그램 수단들이 제공될 수도 있다. 그 프로그램 수단들은 일반적으로 각각이 컴퓨터 프로그램이 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행되는 경우 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크가 방법 단계들을 실행하게 하도록 구성된 하나 이상의 컴퓨터 판독가능 커맨드들을 포함할 수도 있다. 바람직하게는 그 프로그램 수단은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크에 의해 판독가능한 저장 매체, 예컨대 휘발성 또는 비휘발성 컴퓨터 저장 매체 상에, 예컨대 적어도 하나의 컴퓨터 판독가능 데이터 캐리어 상에 저장될 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 컴퓨터는 임의적 데이터 프로세싱 디바이스를 지칭할 수도 있다. 따라서, 용어 컴퓨터는 정적 데이터 프로세싱 디바이스 및/또는 핸드헬드 디바이스, 예컨대 휴대용 컴퓨터, 핸드헬드 컴퓨터, 주머니 사이즈 휴대용 디바이스 또는 임의의 다른 유형의 휴대용 디바이스를 지칭할 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 휴대용은 인간 사용자에 의해, 예컨대 주머니에서 운반될 수도 있는 디바이스에 일반적으로 관련될 수도 있다. 따라서, 바람직하게는 휴대용 디바이스는 일반적으로 가중치를 가질 수도 있는데 그 가중치는 바람직하게는 1 kg을 초과하지 않고, 더 바람직하게는 500 g을 초과하지 않는다. 또한, 휴대용 디바이스는 바람직하게는 1000 ㎤을 초과하지 않는 그리고, 더 바람직하게는 500 ㎤을 초과하지 않는 체적을 가진다.
또한, 본 발명에 따른 컴퓨터 프로그램을 로딩하고 그 컴퓨터 프로그램을 실행하는 적어도 하나의 프로세서를 갖는 컴퓨터 시스템, 예컨대 하나 이상의 컴퓨터들 및/또는 컴퓨터 네트워크를 포함하는 시스템이 개시된다. 컴퓨터 시스템 자체는, 아래에서 더 상세히 개시된 바와 같이 완전히 또는 부분적으로, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 디바이스의 부분일 수도 있다. 컴퓨터 시스템의 다른 구현예들이 가능할 수도 있다.
추가의 양태에서, 저장 매체가 개시되는데, 데이터 구조가 저장 매체 상에 저장되며, 그 데이터 구조 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크로 로딩된 후에 본 발명에 따른 방법의 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법을 수행하도록 구성된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 디바이스가 개시된다. 그 디바이스는 적어도 하나의 테스트 케미스트리를 갖는 적어도 하나의 테스트 필드를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 수용하는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 리셉터클을 포함한다. 테스트 엘리먼트의 잠재적 실시형태들에 대해, 위에서 개시된 또는 아래에서 더 상세히 개시되는 실시형태들 중 하나 이상에서 본 방법의 개시물에 대해 참조될 수도 있다.
적어도 하나의 테스트 엘리먼트는 일반적으로 하나 이상의 테스트 엘리먼트들을 포함할 수도 있으며, 테스트 엘리먼트들의 다양한 유형들이 본 발명 내에서 사용가능하다. 따라서, 그 디바이스는 정확히 하나의 테스트 엘리먼트를 포함할 수도 있다. 대안으로, 그 디바이스는 복수의 테스트 엘리먼트들을 포함할 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 그 디바이스는 매거진이 정확히 하나의 테스트 엘리먼트를 포함하는 매거진을 포함할 수도 있거나, 또는, 대안으로, 그 디바이스는 매거진이 복수의 테스트 엘리먼트들을 포함하는 매거진을 포함할 수도 있다.
따라서, 복수의 테스트 엘리먼트들을 포함하는 테스트 스트립들, 테스트 테이프들, 테스트 카세트들 또는 테스트 매거진들이 사용될 수도 있다. 이와 관련하여, 위에서 열거된 선행 기술 문헌들이 참조될 수도 있다. 테스트 엘리먼트들의 다른 유형들이 사용가능할 수도 있다. 테스트 엘리먼트 리셉터클에 관해, 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 수용하도록 구성된 임의의 유형의 리셉터클이 사용가능하며, 그 리셉터클은 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 디바이스 내에, 예컨대 적어도 하나의 측정 포지션에서 및/또는 적어도 하나의 샘플 적용 포지션에서 유지 및/또는 위치시키도록 구성될 수도 있다. 따라서, 테스트 엘리먼트의 또는 그것의 부분의 적어도 하나의 측정 포지션 및/또는 적어도 하나의 샘플 적용 포지션이 제공될 수도 있다. 테스트 엘리먼트는, 위에서 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 테스트 필드를 포함할 수도 있다. 테스트 엘리먼트는 추가로, 적어도 하나의 천공 엘리먼트, 예컨대 적어도 하나의 랜싱 엘리먼트를 옵션으로 포함할 수도 있는데, 그 랜싱 엘리먼트는, 바람직하게는 천공 모션, 샘플링 모션 또는 랜싱 모션을 수행하기 위해, 테스트 필드에 관해 가동적으로 장착되며, 이에 의해 피부 표면에 절개부 (incision) 를 생성할 수도 있다. 바람직하게는 테스트 필드는 천공, 샘플링 또는 랜싱 모션 동안 고정된 포지션에서 유지되며, 체액의 샘플은 천공, 샘플링 또는 랜싱 모션 후에 테스트 필드 상으로, 예컨대 모세관 작용에 의해 및/또는 천공 엘리먼트 또는 그것의 부분을 테스트 필드 상으로 누름으로써 트랜스퍼된다.
그 디바이스는 테스트 필드의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는, 검출기로도 지칭되는, 적어도 하나의 이미지 검출기를 더 포함한다. 이미지 검출기의 잠재적 실시형태들에 관해, 위에서 언급된 검출기들이 참조될 수도 있다. 그 디바이스는 이미지 시퀀스의 이미지들을 저장하도록 구성된 하나 이상의 데이터 저장 디바이스들, 예컨대 하나 이상의 휘발성 또는 비휘발성 데이터 저장 디바이스들을 더 포함할 수도 있다.
이미지 검출기의 잠재적 실시형태들에 관해, 위의 본 방법의 개시물이 참조될 수도 있다. 구체적으로는 이미지 검출기는 적어도 하나의 라인 검출기 및/또는 적어도 하나의 2차원 이미지 검출기, 바람직하게는 CCD 라인 센서, CMOS 라인 센서, 2차원 CCD 어레이 센서, 2차원 CMOS 어레이 센서 또는 명명된 센서 시스템들 및/또는 다른 센서들의 임의적 조합을 포함할 수도 있다.
검출기 또는 이미지 검출기는, 복수의 화소들 외에도, 하나 이상의 부가적인 엘리먼트들을 더 포함할 수도 있다. 따라서, 바람직하게는 검출기는 자외선 및/또는 가시광 및/또는 적외선 스펙트럼 범위에서 광을 생성하도록 구성된 하나 이상의 광원들을 포함할 수도 있다. 적어도 하나의 옵션적 광원은 적어도 하나의 테스트 케미스트리의 적어도 일부분 및/또는 적어도 하나의 테스트 필드의 적어도 일부분을 조명하도록 구성될 수도 있다. 따라서, 바람직하게는 검출기는 테스트 필드의 적어도 일부분을 조명하는 광을 생성하는 적어도 하나의 광원을 포함하며, 복수의 화소들은 테스트 필드로부터 전파된 광을 검출하도록 구성된다. 그러므로, 바람직하게는 적어도 하나의 광원 및 복수의 화소들은 테스트 필드의 동일한 면 상에 배열된다. 테스트 필드로부터 검출기의 복수의 화소들로 전파하는 자연 광에 관한 다양한 가능성들이 실현 가능하다. 이들 가능성들을 제한하는 일 없이, 적어도 하나의 광원에 의해 생성된 광은 여기 광이라고 지칭될 수도 있고, 테스트 필드로부터 복수의 화소들로 전파하는 광은 검출 광 또는 응답 광이라고 지칭될 수도 있다. 일반적으로, 일 예로서, 검출 광은 테스트 필드에 의해 완전히 또는 부분적으로 반사되는 여기 광일 수도 있거나 또는 그 여기 광을 포함할 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 검출 광은 테스트 케미스트리 또는 그것의 부분들에 의해 방출된 광, 예컨대 형광 (예컨대 EP 1 780 288 B1에서처럼) 및/또는 인광 광일 수도 있거나 또는 그 광을 포함할 수도 있다. 따라서, 일반적으로, 여기 광과 검출 광은 동일한 파장 또는 동일한 스펙트럼 특성들을 가질 수도 있거나 또는 상이한 파장들 또는 상이한 스펙트럼 특성들을 가질 수도 있다. 바람직하게는 여기 광의 테스트 필드 상으로의 입사각은 검출 광의 방출 각도와 상이하다. 따라서, 바람직하게는 테스트 필드로부터 직접 반사된 여기 광은 복수의 화소들에 의해 검출되지 않는다. 그러나, 다른 가능성들이 실현 가능하다.
다음에서, 검출기의 바람직한 실시형태가 개시된다. 검출기는 본 발명에 따른 방법들 및 디바이스들에서의 검출기로서 사용될 수도 있다. 그러나, 그 검출기는 본 발명의 추가의 세부사항 없이 또는 검출기만을 언급하는 세부사항과 함께, 본 발명의 다른 엘리먼트들 없이 고립된 방식으로 또한 실현될 수도 있다. 그 검출기는, 위에서 설명된 바와 같이 적어도 하나의 광원을 포함한다. 그 검출기는, 위에서 더 상세히 개시된 바와 같이 복수의 광학적으로 민감한 센서 엘리먼트들을 더 포함한다. 검출기는 파장 변환 재료를 통과하는 광의 파장을 상이한 파장, 바람직하게는 더 긴 파장으로 변환하도록 구성된 적어도 하나의 파장 변환 재료를 더 포함한다. 따라서, 적어도 하나의 파장 변환 재료는 하나 이상의 층들에 포함될 수도 있다. 바람직하게는 파장 변환 재료는 적어도 하나의 코팅에 포함할 수도 있다. 코팅은 검출기의 복수의 화소들을 완전히 또는 부분적으로 덮을 수도 있다. 검출기의 화소들은 검출기의 이미지 센서에 포함할 수도 있으며, 이미지 센서는 적어도 하나의 파장 변환 재료를 포함하는 적어도 하나의 코팅에 의해 완전히 또는 부분적으로 덮힌다.
바람직하게는 적어도 하나의 광원이 자외선 광을 생성하도록 구성된다. 그러나, 광원들의 다른 유형들이 부가하여 또는 대안으로 사용될 수도 있다. 적어도 하나의 파장 변환 재료는 바람직하게는 자외선 스펙트럼 범위의 광 또는 청색 스펙트럼 범위의 광을 녹색 또는 적색 또는 심지어 적외선 스펙트럼 범위의 가시광선으로 변환하도록 구성될 수도 있다. 따라서, 적어도 하나의 파장 변환 재료는 광을 화소들의 최대 민감도의 스펙트럼 범위로 변환하도록 구성될 수도 있다.
파장 변환 재료들의 다양한 유형들이 당업계에서 알려져 있고, 부분적으로는 상업적으로 입수가능하다. 따라서, 파장 변환 재료는 하나 이상의 형광 재료들 및/또는 하나 이상의 인광 재료들을 포함할 수도 있다. 유기 및/또는 무기 파장 변환 재료들, 예컨대 하나 이상의 형광 염료들이 사용될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 디스플레이 기술 또는 조명 기술에서 알려진 양자점 (quantum dot) 재료들, 유료퓸 (Europium) 복합 재료들 또는 형광 염료들이 파장 변환 재료들로서 사용될 수도 있다.
검출기는 복수의 화소들을 포함하는 이미지 센서, 예컨대 CMOS 또는 CCD 이미지 센서 칩을 포함할 수도 있다. 이미지 센서는 파장 변환 재료, 예컨대 적어도 하나의 형광 재료를 포함하는 하나 이상의 코팅들을 가질 수도 있다. 일 예로서, 파장 변환 재료는 360 nm의 파장을 갖는 광자 (photon) 들을 600 nm의 광자들로 변환하도록 구성될 수도 있다. 변환의 다른 유형들이 가능하다. 충분한 양자 효율 및 내구력을 갖는 다수의 염료들이 이용 가능하다. 심지어 변환이, 기하학적 이유들과 민감도에 주로 기인하여, 광자 플럭스에서 특정한 손실을 수반하더라도, 파장 변환 전체로는 더 긴 파장에서의 이미지 센서 칩의 양호한 민감도로 인해 검출 효율을 증가시킬 수도 있다. 따라서, 표준 CMOS 이미지 센서 칩들은 보통 600 내지 900 nm의 범위에서 최대 효율을 나타낸다. 한편 자외선 또는 청색 스펙트럼 범위에서의 민감도는 10 % 또는 심지어 1% 미만으로 감소될 수도 있다. 따라서, 파장 변환 재료를 사용하여, 검출 효율에서의 높은 증가가 달성될 수도 있다.
또한, 파장 변환 재료는 구체적으로는 검출의 특정 환경들에, 특히 변환 특성들에 관해 구성될 수도 있다. 따라서, 보통 형광 염료들은 360 nm의 범위의 광을 600 nm 이상의 파장을 갖는 광으로 변환할 수도 있다.
적어도 하나의 파장 변환 재료 외에도, 검출기는 필터 재료를 통과하는 광의 하나 이상의 파장을 전체적으로 또는 부분적으로 필터링하도록 구성된 하나 이상의 필터 재료들을 포함할 수도 있다. 따라서, 층 구조, 예컨대, 적어도 하나의 파장 변환 재료를 갖는 하나 이상의 층들과 적어도 하나의 필터 재료를 갖는 하나 이상의 층들을 포함하는, 이미지 센서 칩 상의 코팅이 사용될 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 적어도 하나의 파장 변환 재료와 적어도 하나의 필터 재료가 하나의 및 동일한 층에 포함될 수도 있다. 따라서, 필터 재료를 사용하여, 원하지 않는 광이 제거 및/또는 억제될 수도 있다. 이 또는 다른 기법들을 사용함으로써 효율적인 이미지 센서, 예컨대 효율적인 CCD 또는 CMOS 이미지 센서 칩이, 자외선 스펙트럼 범위에서의 사용을 위해, 예컨대 360 nm의 파장에서의 사용을 위해 실현될 수도 있는데, 이는 본 발명에 특히 적합할 수도 있다. 그러나, 검출기들의 다른 유형들이 부가적으로 또는 대안으로 사용될 수도 있다.
파장 변환 재료는 간단한 1차원 포토 다이오드들, 예컨대 예컨대, 우편번호 D-74025, 독일, 하일브론, Vishay Semiconductor GmbH로부터 입수가능한 BPW34 포토 다이오드들과 같은 실리콘 포토 다이오드들에서 추가로 사용될 수도 있다. 하나의 일반적인 이점은 비교적 낮은 비용에 의해 생겨나는데, 실리콘 포토 다이오드들이 보통 GaP 포토 다이오드들과 같이 자외선 또는 청색 스펙트럼 범위에서 최대 민감도를 갖는 포토 다이오드들보다 대략 2 자릿수 아래의 가격 범위에서 입수 가능해서이다.
파장 변환 재료는 분석 측정들에의 산소 함량의 영향을 방지하기 위해 추가로 캡슐화될 수도 있다. 캡슐화는, 파장 변환 재료가 매트릭스 재료 내에 완전히 또는 부분적으로 포함되는, 예컨대 매트릭스 재료 속에 분산되는 적합한 매트릭스 재료를 사용하여 일어날 수도 있다. 일 예로서, 하나 이상의 수지들, 예컨대 에폭시 수지들이 매트릭스 재료로서 사용될 수도 있다. 매트릭스 재료 자체는 코팅을 형성할 수도 있다. 따라서, 파장 변환 재료로서의 하나 이상의 형광소 (fluorophore) 들이 이미지 센서 칩의 코팅을 형성하는 하나 이상의 레지던트 (resident) 들에 포함될 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 하나 이상의 도펀트들을 파장 변환 재료들로서 포함하는 하나 이상의 유리들이 매트릭스 재료로서 사용될 수도 있다. 일 예로서, 하나 이상의 희토류들이 파장 변환 특성들을 갖는 도펀트들로서 사용될 수도 있다. 하나 이상의 도펀트들을 포함하는 이들 유형들의 유리들은, 일 예로서, 섬유 기술에서 알려져 있다. 유리들은 이미지 센서 칩 상에 직접 코팅될 수도 있고 및/또는 개별적으로 및 독립적으로 제작될 수도 있으며, 그 뒤에, 이미지 센서 칩에, 예컨대 적합한 도펀트들을 갖는 하나 이상의 유리 판들을 사용하여 기계적으로 장착될 수도 있다. 이 또는 다른 방식들에서, 뛰어난 신호 대 잡음 비가 달성될 수도 있다.
개시된 실시형태들 중 하나 이상에서의 위에서 언급된 검출기는 구체적으로는 NAD를 포함하는 테스트 케미스트리와 결합될 수도 있다. 따라서, 여기 파장이 NADH의 흡수도의 최대에 더 가깝게, 즉, 대략 350 nm에 더 가깝게 선택될 수도 있다. 양호한 안정성의 carba-NAD 뿐만 아니라 돌연변이 효소를 갖는 테스트 케미스트리가 채용될 수도 있다 (예컨대 WO 2009/103540 A1에서 또는 WO 2010/094632 A1에서 예컨대 설명된 바와 같음). carba-NADH의 흡수도 피크에서의 시프트로 인해, 대략 365 nm의 파장에서 방출하는 광 방출 디바이스 또는 광원, 예컨대 LED가 바람직할 수도 있다. 대안으로, 가시광 범위 또는 적외선에서 흡수하는 지시약들, 예컨대 2,18 인몰리브덴산 (phosphomolybdate) (예컨대 EP821234B1에 개시된 바와 같음) 또는 테트라졸륨염들 (tetrazolium salts) (예컨대 US6656697B1 또는 US7867728B2에 개시된 바와 같음) 을 갖는 검출 층을 포함하는 분석 시스템들이 사용될 수도 있다.
본원에서 설명된 바와 같은 본 발명은 또한, 포도당 옥시다제/과산화효소 및 지시약들인 MBTH-ANS 또는 MBTH-DMAB (예컨대 US4935346A 또는 EP1167540B1에 개시된 바와 같음) 와의 산화 커플링을 사용하여, 분석적 검출 층들에 적용될 수도 있거나 또는 그 분석적 검출 층들에 의해 실현될 수도 있다.
파장 변환 재료, 예컨대 형광 유로퓸 함유 재료를 사용함으로써 예컨대 측정의 광도측정 모드에서, 테스트 케미스트리로부터 재방출된 광은, 검출기의 화소들, 예컨대 실리콘 이미지 센서 칩의 화소들의 민감도의 최대 쪽으로 더 가깝게 시프트될 수도 있다.
그 디바이스는, 본 발명에 따른 방법, 즉, 위에서 개시된 또는 아래에서 더 상세히 개시된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 방법을 수행하도록 구성되는 적어도 하나의 제어 유닛을 더 포함할 수도 있다. 위에서 설명한 대로, 적어도 하나의 제어 유닛은 바람직하게는 컴퓨터 시스템 및/또는 컴퓨터 및/또는 컴퓨터 네트워크를 형성할 수도 있는 하나 이상의 프로세서들을 포함할 수도 있다.
구체적으로는 제어 유닛은, 적합한 소프트웨어 및/또는 프로그램 코드의 구현예에 의해, 본 발명에 따른 방법을 수행하도록 구성되는 하나 이상의 프로세서들을 포함할 수도 있다. 따라서, 디바이스의 추가의 잠재적인 세부사항들에 대해, 위에서 개시된 및/또는 아래에서 더 상세히 개시되는 방법이 참조될 수도 있다.
그 디바이스는 바람직하게는 핸드헬드 디바이스 및/또는 휴대용 디바이스일 수도 있다. 본 발명에 따른 방법의 구현예는 핸드헬드 디바이스들에서 특히 유익한데, 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 필요한 하드웨어 자원들이 꽤 낮은 레벨에서 유지될 수도 있어서이다. 따라서, 로 (low) 레벨 데이터 저장 시스템들 뿐만 아니라 로 레벨 제어 유닛들, 구체적으로는 상당히 간단한 프로세서들이, 정교한 이미지 분석 도구들을 사용할 필요 없이, 사용될 수도 있다. 구체적으로는 이미지 시퀀스에서의, 테스트 필드와 이미지 검출기 간의 상대적 포지션 변화의 정정은, 바람직하게는 하나 이상의 상관 수단들을 사용함으로써 오히려 로 레벨 프로세서들을 사용하여 구현될 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 제어 유닛은 바람직하게는 적어도 하나의 프로세서를 포함할 수도 있다. 적어도 하나의 프로세서는 바람직하게는 하나 이상의 마이크로제어기들을 포함할 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 적어도 하나의 프로세서는 적어도 하나의 주문형 집적회로 (ASIC) 를 포함할 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 테스트 시스템이 개시된다. 그 테스트 시스템은 바람직하게는 핸드헬드 및/또는 휴대용 테스트 시스템일 수도 있다. 휴대용이란 표현에 관해, 위에서 주어진 정의가 참조될 수도 있다. 그 테스트 시스템은 본 발명에 따른, 위에서 언급된 실시형태들 중 하나 이상에 따른 그리고/또는 아래에서 더 상세히 개시되는 실시형태들 중 하나 이상에 따른 적어도 하나의 디바이스를 포함한다. 또한, 그 테스트 시스템은 적어도 하나의 테스트 케미스트리를 갖는 적어도 하나의 테스트 필드를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 포함한다. 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 및 적어도 하나의 테스트 필드에 관해, 위에서 언급된 개시물이 참조될 수도 있다. 테스트 케미스트리는 분석물질의 존재 시의 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응을 수행하도록 구성된다.
테스트 시스템은 바람직하게는 적어도 하나의 천공 엘리먼트를 더 포함할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 천공 엘리먼트는 사용자의 피부 부분에서 하나 이상의 개구부들을 생성하도록 구성된 임의적 엘리먼트를 지칭한다. 따라서, 적어도 하나의 천공 엘리먼트는 하나 이상의 랜싯들 또는 랜싯 엘리먼트들을 포함할 수도 있다. 테스트 시스템은 천공 엘리먼트를 사용함으로써 사용자의 적어도 하나의 피부 부분을 천공하도록 추가로 구성될 수도 있다. 따라서, 테스트 시스템은 사용자의 적어도 하나의 피부 부분을 천공하기 위해 적어도 하나의 천공 엘리먼트와 맞물리고 천공 엘리먼트를 순방향 움직임으로 구동하도록 구성된 하나 이상의 액추에이터들을 포함할 수도 있다. 또한, 적어도 하나의 액추에이터는 적어도 하나의 천공 엘리먼트를 사용자의 피부 부분으로부터 후퇴시키도록 구성될 수도 있다. 옵션으로, 이 후퇴 움직임 동안, 체액의 샘플은 천공 엘리먼트에 의해 수집되고, 옵션으로, 적어도 하나의 테스트 엘리먼트로 트랜스퍼될 수도 있다. 따라서, 테스트 시스템은 사용자의 적어도 하나의 피부 부분을 천공 엘리먼트를 사용하여 천공하며, 이에 의해 체액의 샘플을 생성하도록 구성될 수도 있으며, 그 테스트 시스템은 체액의 샘플을 테스트 엘리먼트의 테스트 필드 상으로 트랜스퍼하도록 추가로 구성될 수도 있다. 샘플 트랜스퍼는 다양한 방식들로 수행될 수도 있다. 따라서, 체액의 샘플을 트랜스퍼하기 위해, 적어도 하나의 트랜스퍼 엘리먼트가 작동될 수도 있고 그리고/또는 적어도 하나의 천공 엘리먼트가 적어도 하나의 테스트 필드와 접촉하거나 또는 그 테스트 필드 아주 가까이로 가져가지게 될 수도 있다.
천공 엘리먼트는 바람직하게는 적어도 하나의 마이크로 샘플러를 포함할 수도 있다. 적어도 하나의 마이크로 샘플러는 적어도 하나의 랜싯 팁과 체액의 샘플을 취하기 위한 적어도 하나의 모세관을 포함할 수도 있다. 따라서, 마이크로 샘플러는, 각각의 랜싯이 적어도 하나의 모세관, 바람직하게는 적어도 하나의 모세관 채널 또는 적어도 2 개의 모세관 채널들을 갖는, 하나 이상의 랜싯 팁들을 갖는 하나 이상의 랜싯들을 포함할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 모세관은 모세관 작용에 의해 액체를 취하고 및/또는 이송하도록 구성된 임의의 유형의 엘리먼트를 포함할 수도 있다. 모세관은 폐쇄형 채널, 예컨대 중공 (hollow) 바늘의 채널, 및/또는 개방형 채널, 예컨대 모세관 그루브 또는 모세관 슬릿을 포함할 수도 있다. 폐쇄형 채널은 관형 모세관 벽에 의해 둘레가 밀봉될 수도 있는 반면, 개방형 채널은 채널의 길이방향 축을 따라 개방형 표면을 제공할 수도 있다.
샘플 트랜스퍼는, 위에서 설명된 바와 같이 여러 방식들로 수행될 수도 있다. 따라서, 테스트 시스템은 천공 엘리먼트, 바람직하게는 마이크로 샘플러를, 테스트 필드 상으로 누르며, 이에 의해 체액의 샘플을 테스트 필드 상으로 적어도 부분적으로 트랜스퍼하도록 구성될 수도 있다. 따라서, 마이크로 샘플러를 사용하는 경우, 마이크로 샘플러는 테스트 필드 상으로 눌러질 수도 있다. 거기서, 바람직하게는 옵션적인 적어도 하나의 모세관 채널은 적어도 하나의 테스트 필드와 접촉하게 될 수도 있다. 따라서, 모세관 채널에 포함된 체액은 테스트 필드 상으로 적어도 부분적으로 트랜스퍼된다. 부가적으로 또는 대안으로, 샘플 트랜스퍼의 다른 유형들이 가능할 수도 있다.
테스트 필드는 바람직하게는 테스트 엘리먼트의 하우징의 공동 내부에 위치될 수도 있다. 하나의 단일 테스트 필드는 하나의 하우징에 포함되거나 또는 위치될 수도 있거나, 또는 여러 테스트 필드들이 테스트 엘리먼트의 하나의 하우징에 포함되거나 또는 위치될 수도 있다. 테스트 엘리먼트는 따라서, 바람직하게는 단일 테스트에, 즉, 체액의 샘플에서의 분석물질의 정확히 하나의 검출에 적합한 적어도 하나의 테스트 필드를 갖는 엘리먼트로서 정의될 수도 있다. 하나의 테스트 엘리먼트 또는 여러 테스트 엘리먼트들은, 예컨대 하나의 테스트 엘리먼트를 포함하는 매거진 또는 하나를 초과하는 테스트 엘리먼트를 포함하는 매거진을 사용하여 테스트 시스템에 포함될 수도 있다. 또한, 여러 테스트 엘리먼트들은 하우징 또는 하우징 부분을, 예컨대 각각의 공동이 적어도 하나의 테스트 필드를 수용하는 복수의 공동들을 공통 하우징 내부에 구현함으로써 공유할 수도 있다. 또한, 위에서 설명한 대로, 적어도 하나의 천공 엘리먼트는 각각의 공동에 위치될 수도 있다. 바람직하게는 테스트 필드 상으로의 체액의 트랜스퍼는 공동 내부에서 일어날 수도 있다.
더 바람직한 실시형태에서, 테스트 시스템은 적용 면 (side) 에서 체액의 샘플을 테스트 필드 상으로 트랜스퍼하도록 구성될 수도 있다. 이미지 검출기는 바람직하게는 적용 면과는 반대로 위치된 검출 면에서 테스트 필드의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하도록 구성될 수도 있다. 따라서, 테스트 엘리먼트는 바람직하게는 테스트 필드가 캐리어에 적용되는 하나 이상의 캐리어들을 포함할 수도 있다. 체액의 샘플은 적용 면에서 테스트 필드에 적용될 수도 있다. 캐리어는 투명할 수도 있고 및/또는 하나 이상의 개구부들을 포함할 수도 있으며, 이미지 시퀀스의 획득은 캐리어를 통해, 예컨대 투명 캐리어를 사용하여 그리고/또는 캐리어 내부의 하나 이상의 옵션적 개구부들을 통해 일어날 수도 있다.
또한, 테스트 엘리먼트는 하나 이상의 하우징들을 포함할 수도 있다. 검출 면이 그것을 통해 관측가능한 관람 윈도우가 테스트 엘리먼트의 하우징에 의해 제공된 윈도우에 의해 정의될 수도 있다. 이와 관련하여, 위에서 개시된 바와 같은 WO 2010/094426 A1에 의해 개시된 디스크 형상 테스트 엘리먼트 매거진이 참조될 수도 있다. 테스트 엘리먼트의 다른 실시형태들이 실현될 수도 있다.
테스트 케미스트리는, 위에서 설명한 대로, 바람직하게는 테스트 엘리먼트의 테스트 케미스트리 캐리어에 직접적으로 또는 간접적으로 적용될 수도 있다. 또한, 위에서 설명한 대로, 테스트 시스템은 매거진에 포함된 복수의 테스트 엘리먼트들을 포함할 수도 있다. 매거진은 바람직하게는 매거진 하우징을 포함할 수도 있으며, 테스트 시스템은 테스트 케미스트리 캐리어를 더 포함하며, 테스트 케미스트리 캐리어는 하우징에 기계적으로, 바람직하게는 형상 끼워맞춤 (form-fit) 연결에 의해 및/또는 강제 끼워맞춤 (force-fit) 연결에 의해 연결된다. 위에서 설명한 대로, 테스트 케미스트리 캐리어를 하우징에 연결하는 이 유형의 연결은 제조에 관해 상당히 유리하다. 그러나, 위의 종래 기술의 논의에서 설명한 바와 같이 테스트 케미스트리 캐리어 및 하우징의 일부 상대적 움직임들, 구체적으로는 테스트 엘리먼트의 하우징에 의해 제공되는 윈도우 및 테스트 필드의 상대적 움직임들이 테스트 시스템의 조작 동안에 가능하다. 그러나, 위에서 언급된 상대적 포지션 변화의 정정은, 이들 움직임들에 대해 정정되며, 이에 의해 분석물질 검출의 정밀도 및 정확도를 개선하도록 구성될 수도 있다.
매거진은 일반적으로 임의적 형상을 가질 수도 있다. 따라서, 정확히 하나의 테스트 엘리먼트를 포함하는 매거진, 예컨대 직사각형 매거진이 제공될 수도 있다. 대안으로, 매거진은 복수의 테스트 엘리먼트들을 포함할 수도 있다. 따라서, 위에서 설명한 대로, 매거진은 환형 형상을 가질 수도 있다. 이 경우, 테스트 엘리먼트들은 바람직하게는 환형 형상 매거진 내부에서 방사 형태로 배향된다. 따라서, 환형 형상 매거진은 매거진의 하우징 내부에 복수의 방사상으로 배향된 챔버들을 포함할 수도 있으며, 각각의 챔버 내부에, 적어도 하나의 마이크로 샘플러가 위치될 수도 있고, 각각의 챔버 내부에서, 샘플 적용에 적합한 적어도 하나의 테스트 필드가 위치될 수도 있다.
본 발명에 따른 디바이스들 및 방법들은 당업계에서 알려진 디바이스들 및 방법들을 넘어서는 다수의 장점들을 제공한다. 따라서, 구체적으로는 본 발명에 따른 방법은, 상대적 포지션 변화를 우선적으로 정정하는 동적인 알고리즘을 실현할 가능성을 제공한다. 따라서, 테스트 필드 포지션 및/또는 테스트 필드 회전이 결정되고 및/또는 정정될 수도 있다. 포지션 변화들을 정정함으로써 및/또는 테스트 필드 포지션 및/또는 테스트 필드 회전을 파악함으로써 모든 후속 이미지 프로세싱 단계들은 동일한 근거로 수행될 수도 있다. 이상적으로는, 정정은 테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시 윈도우의 경계들이 이미지 인식 프로세스의 좌표계에서 수평방향으로 및/또는 수직방향으로 뻗어 있는 그런 방식으로 수행된다. 따라서, 이상적으로는, 정정된 이미지 시퀀스의 모든 이미지들에서 비슷한 검색 라인들이 이미지 프로세싱에서 사용될 수도 있다. 또한, 테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들을 파악함으로써 기계적 허용오차들로 인해, 이미지 검출기의 시야 내에 있는 테스트 엘리먼트들의 경계 영역들, 예컨대 테스트 필드 외부의 영역들 및/또는 테스트 필드 외부의 테스트 엘리먼트의 부분들은, 추가의 이미지 프로세싱을 위해 제거될 수도 있다.
본 발명에 따른 방법은 샘플의 적용 및 검출 반응들을 포함할 복잡한 동작들 동안 테스트 필드의 이미지 시퀀스에서의 오배치들 및/또는 변형들을 정정하는 기술적 과제를 해결하는 수단을 제공한다. 대조적으로, EP 2 270 421 A1의 개시물은, 홀더에서의 테스트 조각의 모니터링 동안, 기계적 변위들이 기계적 허용오차들로 인해 발생할 수도 있다는 사실을 다룬다. 결과적으로, EP 2 270 421 A1은 테스트 필드 외부에 배치된 기준 마크의 인식을 제안하고 (예컨대 단락 [0066] 참고) 실제 측정이 시작되기 전의 오배치의 선행 (upfront) 정정을 제안한다 (예컨대 단락 [0036] 참고). 그러나, EP 2 270 421 A1은, 동작 동안 및 검출 반응 동안 이미지 시프트들 또는 이미지 형성들의 기술적 문제를 인식하지도 않으며 이 문제에 대한 임의의 기술적 해법들을 제공하지도 않는다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간을 결정하는 것을 쉽사리 허용한다. 이 샘플 적용 순간은 정정된 이미지들의 화소들에 저장된 정보 값들을 기초로 결정될 수도 있다. 위에서 설명한 대로, 터치다운 이미지 또는 정정된 터치다운 이미지는 이미지들의 시퀀스 또는 이미지들의 정정된 시퀀스에서 식별될 수도 있으며, 터치다운 이미지는 샘플 적용 순간에 가장 가까이에서 획득된 이미지 시퀀스에서의 이미지이다. 터치다운 이미지는 샘플 적용 및/또는 테스트 필드의 젖음으로 인한 이미지 시퀀스에서의 변화들을 고려하는데 사용될 수도 있는데, 이러한 변화들은 검출 반응 자체에 의해 생성되고 않고 그러므로 분석물질 농도에 관련한 정보를 포함하지 않는다. 터치다운 이미지는 관심 영역을 정확히 결정하는데 및/또는 분석물질 농도를 정확히 결정하는데 사용될 수도 있다. 또한, 하나 이상의 임계 값들, 예컨대, 체액의 샘플에 의한 테스트 필드의 젖음을 나타내는, 정정된 이미지들의 매트릭스들을 통해 평균된 정보 값들에서의 변화를 검출하기 위한 하나 이상의 임계 값들이 사용될 수도 있다.
또한, 위에서 설명한 대로, 본 발명에 따른 방법은 블랭크 이미지, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지의 손쉬운 결정을 허용한다. 평균된 블랭크 이미지의 이 결정은 바람직하게는 샘플 트랜스퍼의 순간의 결정에 병렬로 일어날 수도 있다. 평균된 블랭크 이미지의 결정은, 체액의 샘플의 적용 전에, 예컨대 마이크로 샘플러와 테스트 필드를 접촉시키기 전에, 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지들을 사용함으로써 매우 높은 정밀도로 수행될 수도 있다. 위에서 설명한 대로, 평균된 블랭크 이미지를 결정하기 위해, 이동 프로세스 또는 글라이딩 프로세스로서 또한 명명될 수도 있는 연속 프로세스가 사용될 수도 있다. 따라서, 이동 프로세스에서, 예비 평균된 블랭크 이미지가 그때까지 획득된 정정된 블랭크 이미지들로부터 도출될 수도 있으며, 각각의 새로운 획득된 블랭크 이미지로, 예비 평균된 블랭크 이미지가 수정될 수도 있다. 평균화는 화소 단위로 일어날 수도 있다. 다르게 말하면, 하나의 이미지의 특정 좌표에 저장된 그레이 값들과 같은 정보 값들은, 동일한 좌표에서의 다른 이미지들의 대응하는 그레이 값들과 같은 대응하는 정보 값들과 결합된다. 이 결합을 위해, 기본적으로 임의의 유형의 평균화 프로세스, 예컨대 산술 평균 값, 기하 평균 값을 결정하는 프로세스 또는 다른 유형들의 평균화 프로세스들이 사용될 수도 있다.
구체적으로 이미지들의 위에서 언급된 정정은, 기존의 측정들에서, 측정들 동안 흔들림 (shaking) 또는 블러링 (blurring) 을 초래할 수도 있는, 이미지들의 충격들 및/또는 진동들에 대한 보상을 허용한다. 따라서, 기존의 방법들에서, 이들 진동들 및 충격들로 인해, 복수의 이미지들의 결합은 보통 높은 정도의 불확실성을 수반한다. 반면에, 본 발명에 따른 방법에서, 화소 단위 기반의 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지들의 결합이 가능한데, 그 정정이 대응 화소들의 올바른 결합을 허용해서이다. 따라서, 평균된 블랭크 이미지는 높은 정밀도로 도출될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 데이터 스토리지에 저장될 이미지 데이터의 현저한 감소를 허용한다. 따라서, 정정된 이미지 시퀀스의 블랭크 이미지들을 하나의 단일 평균된 블랭크 이미지에 결합함으로써 이 평균된 블랭크 이미지의 스토리지는 분석물질 농도의 추가의 및 후속 결정에 완전히 충분하다. 또한, 평균된 블랭크 이미지를 결정하는데 사용될 수도 있는 지속적인 프로세스 또는 이동 평균 프로세스는 또한 고도로 자원 효율적이다. 따라서, 지금까지 획득된 모든 정정된 블랭크 이미지들은 예비 평균된 블랭크 이미지에 결합될 수도 있고, 따라서, 예비 평균된 블랭크 이미지만이 저장될 수도 있는 반면, 정정된 블랭크 이미지들 자체는 소거될 수도 있다.
또한, 상대적 포지션 변화의 위에서 언급된 정정은 심지어 핸드헬드 또는 휴대용 디바이스들에서 쉽사리 포함될 수도 있는 상당히 간단하고 자원 효율적인 방식으로 수행될 수도 있다. 따라서, 정정은 이미지 시퀀스의 적어도 하나의 특징적 피처를 사용하는 패턴 인식을 기초로 일어날 수도 있다. 특징적 피처는 바람직하게는 정의된 포지션 및 사이즈를 갖는 이미지 시퀀스의 이미지들의 이미지 섹션, 예컨대 이미지 시퀀스의 레퍼런스 이미지에서의 이미지 섹션일 수도 있거나 또는 그 이미지 섹션을 포함할 수도 있다. 레퍼런스 이미지로서, 예를 들어 이미지 시퀀스의 제 1 이미지가 선택될 수도 있다. 위에서 언급된 정정을 목적으로, 이 이미지 시퀀스와 다른 이미지에서의 이미지 시퀀스들의 아이덴티티 또는 매치의 정도는 정량화될 수도 있다. 이 정량화는 적합한 알고리즘들에 의해 실시될 수도 있다. 따라서, 아이덴티티의 정도 또는 매치는 상호 상관들 또는 상호 상관 계수들, 바람직하게는 정규화된 상호 상관 계수들을 사용함으로써 정량화될 수도 있다. 또한, 비교될 이미지들에서의 변위, 예컨대 유클리드거리 (Euclideandistance) 가 사용될 수도 있다. 이 방식에서 및/또는 다른 방식들에서, 예컨대 유클리드 거리를 가변함으로써 비교될 이미지들은 가변하는 정도들만큼 서로에 대해 상대적으로 가상적으로 시프트 및/또는 회전될 수도 있으며, 각각의 변동에 대해, 아이덴티티의 정도 및/또는 매치, 예컨대 이미지 섹션과 비교될 이미지에서의 대응하는 이미지 섹션의 패턴 매치가 결정될 수도 있다. 아이덴티티의 최고 정도로 및/또는 최고 매치를 초래하는 시프트 및/또는 회전은 이미지들의 정정을 위해, 예컨대 매트릭스들을 변환하기 위해 사용될 수도 있다.
또한, 옵션으로, 아이덴티티의 정도 또는 매치는 하나 이상의 임계치들 또는 한계 값들과 비교될 수도 있다. 따라서, 아이덴티티의 정도 및/또는 매치가 미리 결정된 제한 값 미만에서 발견되어야 하는 경우, 상이한 유형의 특징적 피처, 예컨대 레퍼런스 이미지의 상이한 이미지 섹션이 사용될 수도 있고, 패턴 매칭의 프로세스가 반복될 수도 있다. 따라서, 상이한 포지션 및/또는 상이한 사이즈를 갖는 상이한 이미지 섹션이 새로운 시도를 위해 사용될 수도 있다.
정정을 목적으로 특징적 피처를 인식하는 방법은 당업계에서 알려진 다른 방법들과 비교하여 다수의 장점들을 나타낸다. 따라서, 일 예로서, 이미지들 및/또는 이미지들에서의 미소한 에러들 또는 결함들, 예컨대 불순물들로 인한 결함들 및 검출기의 먼지 및/또는 광학적 시스템 및/또는 테스트 케미스트리 사이에서의 밝기 변동들은, 보통 패턴 인식의 실패를 초래하지 않는다. 결함들 또는 에러들이, 어쨌든 에러의 검출을 초래하는 이미지의 상당한 혼란들 또는 외란들로 이어져서야, 방법은 아이덴티티의 불충분한 정도들로 인해 실패할 것이다. 따라서, 그 방법은, 옵션으로는 디바이스의 사용자에게 제공된 적합한 경고와 연계하여, 이미지 획득에서 에러들을 결정하며, 이에 의해 잘못된 이미지들의 선택과 버림으로, 또는 심지어 조금이라도 측정의 불발을 초래하는데 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법을 사용함으로써 관심 영역은, 심지어 테스트 필드의 복잡한 기하구조들에 대해 그리고/또는 하나 이상의 모세관들을 통한 샘플 트랜스퍼과 같이 테스트 필드 상으로의 샘플 트랜스퍼의 복잡한 기하구조들에 대해, 꽤 효율적으로 결정될 수도 있다. 따라서, 심지어 테스트 필드 상으로의 샘플 트랜스퍼의 복잡한 기하구조들이 상당히 불규칙한 형상을 갖는 관심 영역을 초래하게 프로세싱될 수도 있다. 일 예로서, 하나, 둘 또는 그 이상의 모세관 채널들로부터 테스트 필드 상으로의 샘플 트랜스퍼가 체액의 샘플이 적용되는 영역의 불규칙한 모양을 초래하는, 이들 모세관 채널들을 갖는 마이크로 샘플러들이 사용될 수도 있다. 따라서, 관심 영역은 이미지들의 정정된 시퀀스에서의 중요한 변화들을 검출함으로써 결정될 수도 있다. 이 목적을 위해, 테스트 필드로의 샘플 적용 순간 후의 정정된 이미지 시퀀스의 하나 이상의 정정된 이미지들, 예컨대 샘플 트랜스퍼 또는 샘플 적용의 순간 후의 (미리 결정된 시간 스팬으로도 지칭되는) 미리 결정된 대기 시간 (예컨대 1 초의 대기 시간 또는 유사한 대기 시간들) 에 획득된 이미지들이, 바람직하게는 화소 단위로 평가될 수도 있고, 중요한 변화들이 검출될 수도 있다. 중요한 변화들은, 위에서 설명한 대로, 샘플 적용의 순간 후에 획득된 이 정정된 이미지와 샘플 적용 전 또는 후에 획득된 이미지, 예컨대 터치다운 이미지를 비교함으로써 결정될 수도 있다. 샘플 적용 순간 후에 획득된 정정된 이미지의 이미지 품질, 예컨대 신호 대 잡음 비가 불충분한 경우, 샘플 적용 순간 후에 획득된 하나 이상의 추가의 정정된 이미지들은, 예컨대 샘플 적용 순간 후에 획득된 복수의 정정된 이미지들을 평균함으로써 중요한 변화들을 검출하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 샘플 적용 후에 획득된 정정된 이미지들의 하나 이상은, 샘플 적용 후의 평균된 정정된 이미지를 생성하는데 사용될 수도 있고, 차이 값들 또는 하나 이상의 비교 매트릭스들이 결정될 수도 있다. 따라서, 샘플 적용 후의 평균된 이미지는 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 평균된 이미지와 비교되며, 이에 의해 이들 매트릭스들의 차이들을 화소 단위로 결정함으로써 하나 이상의 평균된 차이 매트릭스들을 생성할 수도 있다. 따라서, 차이 매트릭스는, 각각의 필드에서, 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 이미지와 샘플 적용 후에 획득된 평균된 정정된 이미지 매트릭스의 대응하는 정보 값들의 차이 값들을 포함할 수도 있다.
이들 또는 다른 유형들의 비교를 사용함으로써 중요한 변화들은, 예컨대 히스토그램들 및/또는 하나 이상의 임계 방법들을 사용함으로써 쉽사리 평가될 수도 있다. 또한, 옵션으로, 히스토그램들의 필터링 및/또는 히스토그램들의 평균화가 수행될 수도 있다. 적어도 하나의 히스토그램을 기초로, 임계 값이 결정될 수도 있는데, 그 임계 값은 중요한 변화들을 평가하는데, 예컨대 차이 매트릭스에 포함된 데이터를 평가하는데 사용될 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 관심 영역은 일반적으로 체액의 샘플에서의 분석물질을 정성적으로 및/또는 정량적으로 결정하는데, 예컨대 적어도 하나의 분석물질의 농도를 결정하는데 사용될 수도 있는 정정된 이미지들에서의 좌표들의 세트, 즉, 각각의 정정된 이미지에서의 화소들의 그룹을 포함할 수도 있다. 본 발명에 따른 방법을 사용함으로써 그리고 이미지들에서의 중요한 변화들을 검출하기 위해 복수의 이미지들을 평균화할 가능성을 사용함으로써 관심 영역의 결정은 상당히 효율적이고 간단하게 유지될 수도 있다. 따라서, 모든 정정된 이미지들이 그것들의 포지셔닝 및/또는 회전에 관해 비슷하므로, 복수의 정정된 이미지들에 또는 심지어 모든 정정된 이미지들에 적용가능할 수도 있는 관심 영역의 경계선들은 결정될 수도 있다.
따라서, 관심 영역을 결정하는 다음의 단계에서, 정정된 이미지들에서의 수평 및/또는 수직 평균들은 차이 매트릭스에서, 예컨대 차이 값들을 포함하는 차이 매트릭스의 x-방향 및/또는 y-방향에서 결정될 수도 있다. 따라서, 차이 매트릭스에서의 평균된 그레이 값들의 최대가 공간에서의 하나 이상의 방향들에 대해 계산될 수도 있어, 예컨대 x-방향 (정정된 이미지들의 가로 방향) 에 대한 최대 및/또는 y-방향 (정정된 이미지들의 세로 방향) 의 최대가 계산될 수도 있다. 이 적어도 하나의 최대를 기초로, 적어도 하나의 임계 값, 예컨대 공간에서의 각각의 방향에 대한 적어도 하나의 임계 값이 결정될 수도 있다. 이 적어도 하나의 임계 값을 사용함으로써 중요한 변화들, 예컨대 수평 및/또는 수직 평균 값들에서의 중요한 변화들이 결정될 수도 있다. 따라서, 차이 매트릭스에서의 관심 영역의 경계선들, 즉, 이 매트릭스에서의 경계선들의 포지션을 나타내는 경계선들의 좌표들은 결정될 수도 있다. 부가적으로 및 옵션으로, 안전 거리들이 적용될 수도 있고 그리고/또는 샘플 트랜스퍼의 알려진 기하구조, 예컨대 마이크로 샘플러의 기하구조가 이 관심 영역을 정정하는데 사용될 수도 있다. 일반적으로, 화소 단위 기반의 샘플 적용 전 및 후의 변화들을 나타내는 차이 매트릭스를 사용함으로써 관심 영역을 거칠게 범위를 정하기 위해, 관심 영역의 경계선들, 예컨대 직사각형 관심 영역에 대한 4 개의 경계선들이 결정될 수도 있다.
관심 영역의 이 결정은 거칠게 결정된 관심 영역 내의 화소들의 정보 값들의 추가의 프로세싱에 의해 추가로 리파인될 수도 있다. 따라서, 일반적으로, 관심 영역의 결정, 예컨대 관심 영역의 적어도 하나의 거친 결정 및 관심 영역의 적어도 하나의 리파인된 결정은 여러 단계들을 포함할 수도 있다. 따라서, 관심 영역의 거친 추정이, 예컨대 관심 영역의 경계선들, 예컨대 하나 이상의 사각형 관심 영역을 정의하는 경계선들을 결정함으로써 알려지자마자, 그 관심 영역의 이 거친 추정은 통계적 방법들에 의해 더 평가될 수도 있다. 따라서, 이들 거친 경계선들 내의 하나 이상의 지역들의 부가적인 버림이 수행될 수도 있다. 일 예로서, 거친 관심 영역은, 중요한 화소들, 즉, 리파인된 또는 수정된 관심 영역에 할당될 화소들을 검색하기 위해, 하나 이상의 히스토그램들을 사용함으로써 및/또는 하나 이상의 필터링 단계들, 예컨대 히스토그램을 필터링하는 필터링 단계들을 사용함으로써 추가로 평가될 수도 있다. 따라서, 거친 관심 영역 내부의 차이 매트릭스의 화소들의 정보 값들의 히스토그램 및/또는 필터링된 히스토그램을 기초로, 하나 이상의 임계 값들이 결정될 수도 있다. 임계 값들 중 한 쪽의 화소들의 정보 값들은 관심 영역에 할당될 수도 있는 반면, 임계치의 다른 면의 화소들은 관심 영역 외부에 있다고 결정될 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 적어도 하나의 임계를 찾기 위해, 위에서 언급된 Otsu 방법이 사용될 수도 있는데, 그 방법은 정규화된 히스토그램들에 기초할 수도 있다.
이 방식으로 또는 다른 방식으로, 샘플 적용 전/동안 및 샘플 적용 후의 정정된 이미지들의 중요한 변화들을 평가함으로써 관심 영역은 정정된 이미지들 내의 좌표들 또는 포지션들의 세트 또는 그룹으로서 쉽사리 결정될 수도 있다. 따라서, 관심 영역은 정정된 이미지들의 화소가 관심 영역에 속하는지의 여부를 나타내는 이진 매트릭스에 의해 쉽사리 표현될 수도 있다. 화소 단위 기반의 이 이진 마스크 또는 이진 매트릭스는, 꽤 간단한 기하구조들, 예컨대 원형 기하구조들 및/또는 직사각형 기하구조들에 의한 관심 영역의 정의들을 보통 이용하는 전통적인 방법들과는 대조적으로, 심지어 마이크로 샘플러들의 복잡한 기하구조들에 대해 관심 영역을 정확히 정의할 수도 있다.
관심 영역에 속하는 화소들의 화소 좌표들의 정밀한 정의 및/또는 이진 마스크를 바람직하게는 포함하는 이 정확히 정의된 관심 영역을 기초로, 정정된 이미지들의 정밀한 평가가, 예컨대 높은 정도의 정밀도에서 분석물질 농도를 결정하기 위해, 적어도 하나의 분석물질을 정성적으로 및/또는 정량적으로 검출하기 위해 수행될 수도 있다. 따라서, 정정된 이미지들에서의 관심 영역 내의 화소들의 정보 값들을 평가함으로써 검출 반응의 반응 역학이, 분석물질 농도를 결정하기 위해, 바람직하게는 화소 단위로 및/또는 평균 기반으로 평가될 수도 있다. 분석물질 농도의 결정을 목적으로, 미리 결정될 및/또는 결정 가능할 수도 있는 하나 이상의 평가 알고리즘들이 사용될 수도 있다. 위에서 설명한 대로, 검출 반응의 시작 후의 정보 값들에서의 변화들을 기초로, 예컨대 샘플 적용 전 또는 동안에 획득된 하나 이상의 이미지들의 정보 값들과 미리 결정된 시간 스팬인 샘플 적용 후의 대기 시간, 예컨대 샘플 적용 1초 후에 획득된 하나 이상의 이미지들을 비교함으로써 적합한 평가 알고리즘을 선택하는 것도 심지어 가능하다.
분석물질 농도의 결정을 목적으로, 일반적으로, 샘플 적용 순간 후에 획득된 이들 정정된 이미지들에서의 정보 값들은, 예컨대 화소 단위 기반의 정규화에 의해 평균된 블랭크 이미지를 사용함으로써 정정되고 및/또는 정규화될 수도 있다. 따라서, 샘플 적용 순간 후에 획득된 정정된 이미지 시퀀스의 각각의 정정된 이미지로부터, 각각의 화소에 대한 상대적 완화 값들을 일 예로서 포함하는 대응하는 매트릭스들이, 예컨대 각각의 화소의 정보 값을 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소에 포함된 대응하는 정보 값에 의해 나눔으로써 및/또는 오프셋들을 화소 단위로 감산함으로써 결정될 수도 있다. 이들 정정된 및/또는 수정된 이미지들에 기초하여, 정정된 이미지들의 화소들의 평균화가 일어나며, 이에 의해 관심 영역 내의 화소들의 정보 값들의 매우 정밀한 평균된 값을 획득할 수도 있다.
위에서 언급된 결과들 및 본 발명의 옵션적 실시형태들을 요약하여, 본 발명의 다음의 실시형태들이 바람직하다:
실시형태 1: 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는, 바람직하게는 혈액 및/또는 간질액에서의 포도당을 검출하는 방법으로서, 적어도 하나의 테스트 필드가 적어도 하나의 테스트 케미스트리를 갖는, 하나의 테스트 필드를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트가 사용되며, 테스트 케미스트리는 분석물질의 존재 시 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응, 바람직하게는 컬러 변화 반응을 수행하도록 구성되며, 그 방법은, 적어도 하나의 이미지 검출기를 사용하여 테스트 필드의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는 것을 포함하며, 각각의 이미지는 복수의 화소들을 포함하며, 그 방법은 이미지 시퀀스의 이미지들에서 테스트 필드의 적어도 하나의 특징적 피처를 검출하는 것을 더 포함하며, 그 방법은, 특징적 피처를 사용하여 이미지 시퀀스에서 테스트 필드와 이미지 검출기 간의 상대적 포지션 변화를 정정하며, 이에 의해 정정된 이미지들의 시퀀스를 획득하는 것을 더 포함한다.
실시형태 2: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 이미지들의 시퀀스의 각각의 이미지는 정보 값들의 매트릭스, 바람직하게는 그레이 값들의 매트릭스를 포함한다.
실시형태 3: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 이미지 검출기와 테스트 필드 간의 상대적 포지션 변화의 정정은, 이미지 검출기 상에서 적어도 하나의 공간적 방향으로의 테스트 필드의 이미지의 병진의 정정; 이미지 검출기 상의 적어도 하나의 회전 축을 중심으로 한 테스트 필드의 이미지의 회전의 정정; 이미지 검출기 상의 테스트 필드의 이미지의 왜곡, 바람직하게는 테스트 필드의 찌꺼기로 인한 왜곡의 정정으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 정정을 포함한다.
실시형태 4: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 이미지 시퀀스의 이미지들은 일정한 시간 시퀀스에서 및/또는 일정한 프레임 레이트로 획득된다.
실시형태 5: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 이미지 검출기는 라인 검출기 및 2차원 검출기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 검출기를 포함한다.
실시형태 6: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 상대적 포지션 변화의 정정은 이미지 시퀀스의 적어도 하나의 이미지를 레퍼런스 이미지로서 사용하는 것을 포함하며, 레퍼런스 이미지는 변화 없이 유지되며, 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들은 화소들의 포지션의 적어도 하나의 계산상의 정정을 사용하여 정정되며, 계산상의 정정은 레퍼런스 이미지 및 이미지 시퀀스의 정정된 남아있는 이미지들 간의 상관이 최대화되도록 선택된다.
실시형태 7: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 계산상의 정정은 comprises 적어도 하나의 공간적 방향에서의 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들의 화소들의 시프팅을 포함하며, 그 시프팅은 레퍼런스 이미지 및 정정된 남아있는 이미지들 간의 상관이 최대화되도록 선택된다.
실시형태 8: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 시프팅은 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들 중 각각의 이미지에 대해 개별적으로 선택된다.
실시형태 9: 3 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 계산상의 정정은, 적어도 하나의 회전 축을 중심으로 한 적어도 하나의 회전 각도만큼의 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들의 적어도 하나의 회전을 포함하며, 회전 축 및/또는 회전 각도는 레퍼런스 이미지 및 정정된 남아있는 이미지들 간의 상관이 최대화되도록 선택된다.
실시형태 10: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 회전 축 및/또는 회전 각도는 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들 중 각각의 이미지에 대해 개별적으로 선택된다.
실시형태 11: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 특징적 피처는, 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 테스트 필드의 거칠기; 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 테스트 필드의 테스트 케미스트리의 입도; 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 테스트 필드의 결함들; 및 테스트 필드에 포함되고 이미지 시퀀스의 이미지들에서 검출 가능한 적어도 하나의, 바람직하게는 적어도 2 개의, 기준 마크들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 피처를 포함한다.
실시형태 12: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 분석물질의 농도는 테스트 케미스트리의 적어도 하나의 광학적 특성을 검출함으로써 및/또는 광학적으로 검출 가능한 검출 반응으로 인한 테스트 케미스트리의 적어도 하나의 광학적 특성의 적어도 하나의 변화를 검출함으로써 검출된다.
실시형태 13: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 적어도 하나의 광학적 특성은 컬러, 절대적 완화, 상대적 완화 및 형광도 중 적어도 하나를 포함한다.
실시형태 14: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 체액의 샘플은 이미지 시퀀스의 획득 동안에 테스트 필드에 적용된다.
실시형태 15: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 이미지 시퀀스는 블랭크 이미지 시퀀스를 포함하며, 블랭크 이미지 시퀀스는 테스트 필드로의 체액의 샘플의 적용 전에 획득된 복수의 블랭크 이미지들을 포함한다.
실시형태 16: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 적어도 하나의 평균된 블랭크 이미지가 블랭크 이미지 시퀀스의 블랭크 이미지들의 상대적 포지션 변화의 정정을 수행한 후 블랭크 이미지 시퀀스의 블랭크 이미지들로부터 도출된다.
실시형태 17: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 평균된 블랭크 이미지는 이미지 시퀀스의 이미지들을 획득하는 동안 연속 프로세스에서 도출되며, 예비 평균된 블랭크 이미지가 그때까지 획득된 정정된 블랭크 이미지들로부터 도출되며, 새로운 획득된 블랭크 이미지들은 예비 평균된 블랭크 이미지를 수정하는데 사용된다.
실시형태 18: 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 블랭크 이미지 시퀀스의 정정된 블랭크 이미지들의 대응 화소들의 정보는 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소의 정보를 도출하는데 사용된다.
실시형태 19: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 정정된 블랭크 이미지들의 대응 화소들의 정보는 적어도 하나의 선형 결합에 의해 및/또는 적어도 하나의 평균화 동작에 의해, 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소를 도출하기 위해 결합된다.
실시형태 20: 5 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 분석물질은, 정정된 이미지들의 시퀀스의 이미지들을 블랭크 이미지 시퀀스와, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지와 비교함으로써 검출된다.
실시형태 21: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 비교는 화소 단위로 수행된다.
실시형태 22: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 테스트 필드로의 체액의 샘플의 적용 후에 정정된 이미지들의 시퀀스의 이미지들의 각각의 화소에 포함된 정보는, 적어도 하나의 블랭크 이미지, 바람직하게는 평균된 블랭크 이미지의 대응 화소에 포함된 정보에 의해 나누어지며, 이에 의해 각각의 화소에 대한 정규화된 정보를 생성하며, 바람직하게는 각각의 정정된 상대적 이미지가 개별 화소의 정규화된 정보를 포함하는 화소들을 갖는, 정정된 상대적 이미지들의 시퀀스가 생성된다.
실시형태 23: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 적어도 하나의 평균된 정규화된 값은 정정된 상대적 이미지들의 시퀀스의 적어도 일부분에 대해, 바람직하게는 정정된 상대적 이미지들의 관심 영역에 대해 생성된다.
실시형태 24: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 정규화된 값은 정정된 상대적 이미지들의 시퀀스의 부분에 대한, 바람직하게는 정정된 상대적 이미지들의 관심 영역에 대한 평균 값이다.
실시형태 25: 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 평균된 정규화된 값은 체액에서의 분석물질의 농도를 도출하는데 사용된다.
실시형태 26: 3 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 평균된 정규화된 값은 테스트 필드로의 체액의 샘플의 적용 후에 시간의 함수로서 모니터링되며, 이에 의해 바람직하게는 역학 곡선 (kinetics curve) 을 생성한다.
실시형태 27: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 테스트 필드의 경계들 및/또는 테스트 필드의 가시적 윈도우의 경계들은 정정된 이미지들의 시퀀스에서, 바람직하게는 정정된 블랭크 이미지 시퀀스에서 및/또는 평균된 블랭크 이미지에서 검출된다.
실시형태 28: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 경계들은 임계 방법 및/또는 패턴 인식 방법을 사용하여 검출된다.
실시형태 29: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간은 이미지 시퀀스에서 검출된다.
실시형태 30: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간은 이미지 시퀀스에 포함된 정보의 변화들을 관측함으로써 검출된다.
실시형태 31: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 이미지 시퀀스의 이미지들에 포함된 평균된 정보의 변화들이 관측된다.
실시형태 32: 3 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간은 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지들에서의 변화들을 관측함으로써 검출되는, 방법.
실시형태 33: 4 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 있어서, 이미지 시퀀스의 이웃하는 평균된 이미지들은 이웃하는 이미지들의 각각의 쌍에 대한 차이 평균된 값을 획득하는 정정 후에 비교되며, 테스트 필드 상으로의 샘플의 적용 순간은 차이 평균된 값과 적어도 하나의 임계치를 비교함으로써 검출된다.
실시형태 34: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 체액의 샘플은 이미지 시퀀스의 획득 동안 테스트 필드에 적용되며, 적어도 하나의 터치다운 이미지, 바람직하게는 적어도 하나의 정정된 터치다운 이미지는, 이미지 시퀀스, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스에서 검출되며, 터치다운 이미지는 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 순간에 가장 가까운 시점에서 획득된, 이미지 시퀀스의 이미지이다.
실시형태 35: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 분석물질은 정정된 이미지들의 시퀀스의 이미지들과 터치다운 이미지를 비교함으로써 검출된다.
실시형태 36: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 비교는 화소 단위로 수행된다.
실시형태 37: 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 후 적어도 하나의 관심 영역이 이미지 시퀀스에서 결정된다.
실시형태 38: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 전 또는 동안에 획득된 적어도 하나의 정정된 이미지는 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 후 화소 단위로 획득된 적어도 하나의 정정된 이미지와 비교된다.
실시형태 39: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 차이 값은 각각의 화소에 대해 생성되며, 그 차이 값은 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 전 또는 동안 및 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플의 적용 후에 획득된 정정된 이미지들의 대응 화소들에 포함된 정보의 차이를 나타내며, 화소들은 그 차이 값들에 기초하여 관심 영역에 속하는 화소들로서 또는 관심 영역에 속하지 않는 화소들로서 분류된다.
실시형태 39: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 적어도 하나의 임계 방법이, 바람직하게는 Otsu 방법이 화소들을 분류하는데 사용된다.
실시형태 40: 3 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 관심 영역에 속하는 화소들을 나타내는 이미지 마스크가 생성된다.
실시형태 41: 선행하는 실시형태에 따른 방법에 있어서, 이미지 마스크는 이진 마스크이다.
실시형태 43: 6 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법에 있어서, 정정된 이미지들의 시퀀스에서의 관심 영역에 속하는 화소들만이 체액의 샘플에서의 분석물질을 검출하는데 사용된다.
실시형태 44: 컴퓨터 프로그램은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크 상에서 실행되는 경우 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법의 방법 단계들을 실행하는 프로그램 수단을 포함한다.
실시형태 45: 선행하는 실시형태에 따른 컴퓨터 프로그램에 있어서, 프로그램 수단은 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크에 의해 저장 매체 판독가능 상에 저장된다.
실시형태 46: 컴퓨터 시스템은 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 컴퓨터 프로그램을 로딩하고 그 컴퓨터 프로그램을 실행하는 적어도 하나의 프로세서를 갖는다.
실시형태 47: 저장 매체에 있어서, 데이터 구조가 저장 매체 상에 저장되며, 그 데이터 구조는 컴퓨터 또는 컴퓨터 네트워크로의 로딩 완료 후에 방법을 나타내는 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하도록 구성된다.
실시형태 48: 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 디바이스로서, 그 디바이스는 적어도 하나의 테스트 케미스트리를 갖는 적어도 하나의 테스트 필드를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 수용하는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 리셉터클을 포함하며, 그 디바이스는 테스트 필드의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는 적어도 하나의 이미지 검출기를 더 포함하며, 그 디바이스는 적어도 하나의 제어 유닛을 더 포함하며, 그 제어 유닛은 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 방법을 수행하도록 구성된다.
실시형태 49: 선행하는 실시형태에 따른 디바이스에 있어서, 그 디바이스는 핸드헬드 및/또는 휴대용 디바이스이다.
실시형태 50: 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 디바이스에 있어서, 이미지 검출기는 라인 검출기 및 2차원 이미지 검출기 중 적어도 하나, 바람직하게는 CCD 라인 센서, CMOS 라인 센서, 2차원 CCD 어레이 센서 및 2차원 CMOS 어레이 센서 중 하나를 포함한다.
실시형태 51: 디바이스를 나타내는 선행하는 실시형태들 중 디바이스에 따른 디바이스에 있어서, 제어 유닛은 적어도 하나의 프로세서를 포함한다.
실시형태 52: 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 테스트 시스템으로서, 그 테스트 시스템은 디바이스를 나타내는 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 적어도 하나의 디바이스를 포함하며, 그 테스트 시스템은 적어도 하나의 테스트 케미스트리를 갖는 적어도 하나의 테스트 필드를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트를 더 포함하며, 테스트 케미스트리는 분석물질의 존재 시 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응을 수행하도록 구성된다.
실시형태 54: 선행하는 실시형태에 따른 테스트 시스템에 있어서, 테스트 시스템은 휴대용 테스트 시스템 및/또는 핸드헬드 테스트 시스템이다.
실시형태 55: 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 테스트 시스템에 있어서, 테스트 시스템, 바람직하게는 테스트 엘리먼트는, 적어도 하나의 천공 엘리먼트를 더 포함하며, 그 테스트 시스템은 천공 엘리먼트를 사용하여 사용자의 적어도 하나의 피부 부분을 천공하며, 이에 의해 체액의 샘플을 생성하도록 구성되며, 그 테스트 시스템은 체액의 샘플을 테스트 엘리먼트의 테스트 필드 상으로 트랜스퍼하도록 추가로 구성된다.
실시형태 56: 선행하는 실시형태에 따른 테스트 시스템에 있어서, 천공 엘리먼트는 적어도 하나의 마이크로 샘플러를 포함하며, 마이크로 샘플러는 적어도 하나의 랜싯 팁과 체액의 샘플을 취하기 위한 적어도 하나의 모세관, 바람직하게는 적어도 하나의 모세관 채널 또는 적어도 2 개의 모세관 채널들을 포함한다.
실시형태 57: 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 테스트 시스템에 있어서, 테스트 시스템은 천공 엘리먼트를 테스트 필드 상으로 누르며, 이에 의해 체액의 샘플을 테스트 필드로 트랜스퍼하도록 구성된다.
실시형태 58: 3 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 테스트 시스템에 있어서, 테스트 필드는 테스트 엘리먼트의 하우징의 공동 내부에 위치되며, 테스트 필드 상으로의 체액의 트랜스퍼는 공동 내부에서 일어난다.
실시형태 59: 테스트 시스템을 나타내는 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 테스트 시스템에 있어서, 그 테스트 시스템은 적용 면에서 테스트 필드 상으로의 체액의 샘플을 트랜스퍼하도록 구성되며, 이미지 검출기는 적용 면과는 반대로 위치된 검출 면에서 테스트 필드의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하도록 구성된다.
실시형태 60: 선행하는 실시형태에 따른 테스트 시스템에 있어서, 검출 면이 그것을 통해 관측되는 관람 윈도우가 테스트 엘리먼트의 하우징에 의해 제공된 윈도우에 의해 정의된다.
실시형태 61: 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 테스트 시스템에 있어서, 테스트 케미스트리는 테스트 케미스트리 캐리어에 적용된다.
실시형태 62: 테스트 시스템을 나타내는 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 테스트 시스템에 있어서, 그 테스트 시스템은 매거진에 포함되는 복수의 테스트 엘리먼트들을 포함한다.
실시형태 63: 선행하는 실시형태에 따른 테스트 시스템에 있어서, 매거진은 매거진 하우징을 포함하며, 테스트 시스템은 테스트 케미스트리 캐리어를 더 포함하며, 테스트 케미스트리 캐리어는 하우징에, 바람직하게는 형상 끼워맞춤 (form-fit) 연결 및/또는 강제 끼워맞춤 (force-fit) 연결에 의해 기계적으로 연결된다.
실시형태 64: 2 개의 선행하는 실시형태들 중 하나에 따른 테스트 시스템에 있어서, 매거진은 환형 형상을 가지며, 테스트 엘리먼트들은 매거진 내부에서 방사 형태로 배향된다.
본 발명의 추가의 옵션적 세부사항들 및 옵션적 피처들이 바람직한 실시형태들의 후속하는 설명으로부터, 바람직하게는 종속 청구항들에 연계하여 도출될 수도 있다. 이들 실시형태들에서, 각각의 경우에, 옵션적인 피처들은 고립된 방식으로 또는 여러 피처들의 임의적 조합으로 실현될 수도 있다. 본 발명은 실시형태들로 제한되지 않는다. 실시형태들은 도면들에서 개략적으로 도시된다. 도면들에서의 동일한 참조 번호들은 동일한, 유사한 또는 기능적으로 동일한 엘리먼트들을 참조한다.
도 1은 체액의 샘플에서 분석물질을 검출하는 디바이스 및 테스트 시스템의 개념을 도시한다;
도 2는 도 1에 따른 테스트 시스템에서 사용될 검출기를 도시한다;
도 3a 내지 도 3c는 도 1에 따른 테스트 시스템에서 사용될 수도 있는 마이크로 샘플러의 상이한 도면들을 도시한다;
도 4는 도 1에 따른 테스트 시스템에서 사용될 매거진을 도시한다;
도 5a 내지 도 5c는 테스트 필드 상으로의 샘플 트랜스퍼 및 이미지 획득의 개략적 도면을 도시한다;
도 6은 상이한 농도들의 포도당을 포함하는 혈액의 샘플들로 획득된 일련의 이미지들을 도시한다;
도 7 및 도 8은 관심 영역을 검출하는 상이한 옵션들을 도시한다;
도 9는 이미지 시퀀스에서의 상대적 포지션 변화의 정정의 일 예의 블록도를 도시한다;
도 10a 및 도 10b는 포지션 정정을 목적으로 한 이미지 비교의 일 예를 도시한다;
도 11은 테스트 필드의 검출 및/또는 관람 윈도우의 일 예를 도시한다;
도 12는 평균된 블랭크 이미지를 검출하는 알고리즘을 도시한다;
도 13a 및 도 13b는 히스토그램들을 사용하는 것에 의한 이미지 시퀀스에서의 중요한 변화들을 검출하는 일 예를 도시한다;
도 14는 테스트 필드 상으로의 샘플 트랜스퍼의 순간의 검출의 일 예를 도시한다;
도 15 및 도 16은 관심 영역을 화소 단위로 정의하는 일 예를 도시한다;
도 17은 다양한 포도당 농도들에 대한 평균화된 상대적 완화 (remission) 들을 시간이 지남에 따라 관측함으로써 혈당을 검출하는 검출 반응의 관측을 도시한다; 그리고
도 18은 본 발명에 따른 방법의 하나의 잠재적 실시형태의 개략적인 블록도를 도시한다.
도 1에서, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 잠재적 테스트 시스템 (110) 이 2 개의 상이한 상태들에서 개시되는데, 도 1의 좌측의 테스트 시스템 (110) 은 폐쇄 상태로 도시되어 있고, 우측의 것은 개방 상태로 도시되어 있다. 테스트 시스템 (110) 은 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 디바이스 (112) 와, 일 예로서, 디바이스 (112) 의 리셉터클 (116) 에 수용된 매거진 (114) 을 포함한다.
디바이스 (112) 는, 도 1에서, 일반적으로 참조의 118에 의해 표시된 하나 이상의 제어 유닛들을 포함할 수도 있다. 따라서, 위에서 설명한 대로, 적어도 하나의 제어 유닛 (118) 은 적어도 하나의 프로세서 (120), 예컨대 적어도 하나의 마이크로제어기를 포함할 수도 있다. 또한, 디바이스 (112) 는 하나 이상의 사용자 인터페이스들 (122), 예컨대 적어도 하나의 디스플레이 및/또는 사용자가 테스트 시스템 (110) 및/또는 디바이스 (112) 를 작동하는 것을 허용하는 적어도 하나의 운영 엘리먼트를 포함할 수도 있다.
본 실시형태에서, 매거진 (114) 은, 매거진 (114) 내에 방사 형태로 수용되며 이에 의해 매거진 (114) 의 환형 모양 및/또는 매거진 (114) 의 디스크 모양을 제공하는 복수의 테스트 엘리먼트들 (124) 을 포함한다. 그러나, 매거진들 (114) 의 다른 유형들이 가능하고 그리고/또는 복수의 테스트 엘리먼트들 (124) 이 아니라 단지 하나의 테스트 엘리먼트 (124) 를 사용하는 디바이스들 (112) 이 가능하다는 것에 주의한다.
디바이스 (112) 는 적어도 하나의 적용 포지션 (126) 을 제공한다. 디바이스 (112) 는 리셉터클 (116) 내부의 매거진 (114) 을 회전시키도록 그리고 적용 포지션 (126) 에 위치된 테스트 엘리먼트 (124) 로 테스트를 수행하도록 구성된다.
매거진 (114) 및/또는 테스트 엘리먼트들 (124) 의 예시적인 실시형태들은 도 3a 내지 도 3c 및 도 4의 다양한 도면들 및 세부사항에서 개시된다. 이들 매거진들 (114) 의 일반 셋업은 예컨대 WO 2010/094426 A1에서 알려져 있어서, 이 문헌을 참조할 수도 있다. 그러나, 다른 셋업들이 가능하다.
따라서, 매거진 (114) 은 매거진 하우징 (128) 을 포함할 수도 있으며, 그 매거진 하우징은 또한 테스트 엘리먼트들 (124) 의 하우징들 (130) 의 부분을 형성할 수도 있다. 이 특정 실시형태에서, 하우징 (130) 은 하단 부분으로도 지칭되는 하부 셸 (shell)(132) 을 포함하며, 그 하부 셸은 보통 불투명한 그리고 바람직하게는 흑색 플라스틱 재료로 이루어진다. 또한, 하우징 (130) 은 덮개부로도 지칭되는 상부 셸 (134) 을 포함하며, 그 상부 셸은, 보통 투명 플라스틱들 재료로 이루어진다. 또한, 하우징 (130) 은 보통 금속 포일, 예컨대 알루미늄 포일로 이루어진 밀봉 필름 (136) 을 포함할 수도 있으며, 그 밀봉 필름은 상부 셸 (134) 에 접착제 (138) 에 의해 접착될 수도 있다.
또한, 이 특정 실시형태에서, 각각의 테스트 엘리먼트 (124) 는, 일 예로서, 마이크로 샘플러들 (142) 로서 형성될 수도 있는 하나 이상의 피부 관통 또는 천공 엘리먼트들 (140) 을 포함할 수도 있으며, 각각의 마이크로 샘플러는 랜싯 팁 (lancet tip; 146) 을 갖는 랜싯 (144) 과 적어도 하나의 모세관 엘리먼트, 예컨대 적어도 하나의 모세관 채널 (148) 을 포함한다. 마이크로 샘플러들 (142) 에 관한 추가의 잠재적인 세부사항은 아래에서 설명될 것이다.
또한, 매거진 (114) 은, 테스트 케미스트리 캐리어 (152) 와 하부 셸 (132) 에 마주하는 면 (side) 에서 테스트 케미스트리 캐리어 (152) 에 도포된 테스트 케미스트리 (154) 를 포함하는 테스트 케미스트리 링 (150) 을 포함할 수도 있다. 테스트 케미스트리 링 (150) 은 하부 셸 (132) 에 적어도 하나의 접착제 (156), 예컨대 접착제 테이프에 의해 접착될 수도 있고, 그리고/또는 매거진 하우징 (128) 에 다른 수단에 의해 고정될 수도 있다.
매거진 하우징 (128) 내부에는, 복수의 공동들 (158) 이, 하부 셸 (132) 및/또는 상부 셸 (134) 에서의 적합한 리세션 (recession) 들에 의해 형성된다. 이들 공동들 (158) 은, 도 4에 도시된 바와 같이 일반적으로 방사 형태로 배향될 수도 있다. 각각의 공동 (158) 에서, 랜싯 팁 (146) 이 환형 형상 매거진 (114) 의 외부 면과 마주하고 모세관 채널들 (148) 이 도 4에서 아래쪽으로 마주하는 하나의 마이크로 샘플러 (142) 가 테스트 케미스트리 링 (150) 쪽으로 수용된다.
또한, 각각의 공동 (158) 에는, 윈도우 (160) 가 하부 셸 (132) 에 형성된다. 이들 윈도우들 (160) 을 통해 액세스가능한 테스트 케미스트리 (154) 는 이에 의해 각각의 테스트 엘리먼트 (124) 에 대한 테스트 필드 (162) 또는 테스트 필드 (162) 의 부분을 형성한다. 따라서, 윈도우 (160) 를 통해, 체액의 샘플은 테스트 필드들 (162) 에 적용될 수도 있다. 그러므로 각각의 테스트 엘리먼트 (124) 는, 본 실시형태에서, 적어도 하나의 테스트 필드 (162) 와, 옵션으로, 공동 (158), 천공 엘리먼트 (140) 뿐만 아니라 하우징 (130) 을 포함하며, 하우징 (130) 은, 이 실시형태에서 매거진 하우징 (128) 의 일체 부분 (integral part) 일 수도 있다.
샘플 생성 및/또는 샘플 트랜스퍼의 추가의 세부사항이 도 3a 내지 도 3c 및 도 5a 내지 도 5c를 참조하여 설명될 것이다. 따라서, 도 3a는 위에서 개시된 바와 같은 마이크로 샘플러 (142) 의 평면도를 도시한다. 도 3b는 적어도 하나의, 이 실시형태에서는 2 개의 모세관 채널들 (148) 을 보여주는 마이크로 샘플러 (142) 의 랜싯 (144) 의 단면도를 도시하며, 그 모세관 채널은 일 예로서, U자 형상을 가질 수도 있다. 도 3c는 도 3a의 마이크로 샘플러 (142) 의 사시도를 도시하는데, 그 도면은 마이크로 샘플러 (142) 의 후미에 옵션적인 맞물림 (engagement) 개구부 (164) 를 추가로 도시하며, 그 맞물림 개구부는 디바이스 (112) 의 액추에이터에 의한 마이크로 샘플러 (142) 의 맞물림을 허용한다. 이 단계는 도 5a 및 도 5b에서 개략적으로 도시되는데, 그 도면들은 테스트 엘리먼트 (124) 의 공동 (158) 의 단면도를 도시한다.
도 5a에서 알 수 있듯이, 액추에이터 (166) 는 마이크로 샘플러 (142) 의 후미 및 맞물림 개구부 (164) 와 맞물려서, 테스트 엘리먼트 (124) 가 디바이스 (112) 의 적용 포지션 (126) 에 위치된 경우, 마이크로 샘플러 (142) 를 하우징 (130) 에서의 천공 개구부 (168) 를 통과시키며, 이에 의해 사용자의 피부 부분에 개구를 형성하고 모세관 채널들 (148) 에서 체액의 샘플을 생성하고 수집한다. 그 후, 도 5b에 도시된 바와 같이 액추에이터 (166) 는 마이크로 샘플러 (142) 를 공동 (158) 으로 후퇴시키며, 모세관 채널들 (148) 은 마이크로 샘플러 (142) 의 적합한 만곡에 의해 테스트 필드 (162) 를 누르게 된다. 따라서, 마이크로 샘플러 (142) 의 모세관 채널들 (148) 에 포함된 체액의 샘플의 적어도 일부분은 개별 테스트 엘리먼트 (124) 의 테스트 필드 (162) 상으로 트랜스퍼된다. 따라서, 샘플 또는 샘플의 부분은 검출 반응에서 테스트 필드 (162) 에 포함된 테스트 케미스트리 (154) 와 반응할 수도 있으며, 이는 광학적으로 검출 가능한 변화를 초래한다. 검출 반응으로 인한 테스트 케미스트리 (154) 의 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 특성의 이 변화는 윈도우 (160) 를 통해 관측될 수도 있으며, 따라서, 이 윈도우는 관람 (viewing) 윈도우 (170) 를 정의한다. 따라서, 공동 (158) 쪽으로 마주하는 테스트 필드 (162) 의 측면은 적용 면 (172) 을 형성할 수도 있는 반면, 윈도우 (160) 쪽으로 마주하는 면은 테스트 필드 (162) 및/또는 테스트 엘리먼트 (124) 의 검출 면 (174) 을 형성할 수도 있다. 광학적으로 검출 가능한 변화들은 윈도우 (160) 를 통해 검출기에 의해 검출될 수도 있는데, 이 검출기는 도 5a 및 도 5b에 도시되어 있지 않다.
도 5c에서, 샘플 트랜스퍼와 검출기 (176) 에 의한 검출 반응의 검출의 프로세스가 개략적으로 도시되어 있다. 검출기 (176) 는, 예시적인 실시형태로서, 이미지 검출기 (178) 의 화소들로도 다음에서 지칭되는 감광 엘리먼트들 (180) 의 직사각형 2차원 어레이를 갖는 이미지 검출기 (178) 를 포함한다. 또한, 검출기 (176) 는, 예를 들어 테스트 케미스트리 링 (150) 의 테스트 케미스트리 캐리어 (152) 를 통해 테스트 필드 (162) 의 검출 면 (174) 을 조명하는 하나 이상의 광원들 (182), 예컨대 하나 이상의 발광 다이오드를 포함할 수도 있다.
일 예로서, 광원들 (182) 은, 자외선 또는 청색 스펙트럼 범위에서, 예컨대 350 내지 400 nm의 스펙트럼 범위에서, 바람직하게는 350 내지 380 nm 또는 360 내지 365 nm의 스펙트럼 범위에서 발광하는 하나 이상의 발광 다이오드들 (LED들), 예컨대 2 개의 발광 다이오드들을 포함할 수도 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 다른 상업적으로 입수가능한 LED들, 예컨대 녹색 LED들 (570 +/- 30 nm); 적색 LED들 (650 +/- 50 nm) 또는 IR LED들 (700~1000 nm) 이 채용될 수도 있다. LED들에 부가적으로 또는 대안으로, 하나 이상의 다른 유형들의 광원들이 채용될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 백열 전구 (light bulb) 들이 적용될 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 보통 광 신호에 대한 요건들에 의존하여, 레이저 다이오드들이, 심지어 이 유형의 광원들이 통상 비용 증가를 의미하더라도, 사용될 수도 있다.
검출기 (176) 는, 테스트 필드 (162) 및/또는 그것의 적어도 하나의 부분을 이미지 검출기 (178) 상에 이미지화하며, 이에 의해 테스트 필드 (162) 및/또는 그것의 부분의 이미지 (186) 를 이미지 검출기 (178) 상에 생성하기 위해, 하나 이상의 광학적 엘리먼트들 (184), 예컨대 하나 이상의 이미징 광학기기들 (optics) 을 더 포함할 수도 있다. 이미지 (186) 는 1 또는 2 차원들의 매트릭스를 형성하는, 정보 값들, 예컨대 그레이 값들의 매트릭스를 포함할 수도 있다. 도 5c에서, x 차원 및 y 차원을 갖는 2차원 매트릭스가 도시되고 있다.
샘플 트랜스퍼를 목적으로, 도 5a 및 도 5b에 관해 위에서 설명된 바와 같이 마이크로 샘플러 (142) 는 적어도 하나의 액추에이터 (166) 에 의해 작동된다. 마이크로 샘플러 (142) 가 공동 (158) (도 5c에는 도시되지 않음) 으로 후퇴하는 경우, 위에서 설명한 대로 마이크로 샘플러 (142) 의 적어도 하나의 모세관 채널 (148) 에 포함된 샘플은 적용 면 (172) 으로부터 테스트 필드 (162) 상으로 트랜스퍼된다. 체액의 샘플에 의한 테스트 필드 (162) 의 이 젖음 (wetting) 뿐만 아니라 검출 반응으로 인한 테스트 케미스트리 (154) 에서의 광학적으로 검출 가능한 변화들은 불균일 (inhomogeneous) 한데, 보통 테스트 필드 (162) 의 일 부분 (188) 만이 샘플에 의해 젖기 때문이다. 제어 유닛 (118) 을 사용함으로써 이미지들 (186) 의 시퀀스가 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 평가되기 위해 획득될 수도 있다.
도 2에서, 검출기 (176) 의 잠재적 실시형태의 사시도가 도시되어 있다. 이 도면에서 알 수 있듯이, 검출기 (176) 는, 이미지 검출기 (178) (예컨대 CCD 및/또는 CMOS 검출기) 와 적어도 하나의 광학적 엘리먼트 (184), 예컨대 적어도 하나의 렌즈 외에도, 적어도 하나의 광원 (182) 을 포함할 수도 있다. 이 실시형태에서, 2 개의 광원들 (182) 은 이미지 검출기 (178) 에 접속되며, 이에 의해 이미지 검출기 (178), 광원들 (182) 및 광학적 엘리먼트 (184) 를 포함하는 검출기 블로그를 형성한다. 도 5c에 개략적으로 도시된 바와 같이 바람직하게는 테스트 필드 (162) 의 조명과 이미지 검출기 (178) 에 의한 테스트 필드 (162) 의 이미징은 바람직하게는 예컨대 조명 및 검출을 위한 상이한 각도들을 사용함으로써 비반사 및/또는 무정향성 방식으로 일어난다. 따라서, 테스트 필드 (162) 로부터 산란된 및/또는 확산적으로 반사된 광은 이미지 검출기 (178) 에 의해 등록될 수도 있다.
일 예로서, CCD/CMOS 이미지 검출기들 (178), 예컨대 독일의 Eureca Messtechnik GmbH로부터 입수가능한 이미지 센서들이 사용될 수도 있다. 따라서, 다양한 제조업체들의 이미지 검출기들, 예컨대 Fairchild imaging, Panavision, NEC, Sony, Toshiba, CMOS Sensor Inc., Kodak, Texas Instruments, TAOS 등에 의해 제조된 CCD/CMOS 이미지 검출기들이 채용될 수도 있다. 일 예로서, Fairchild imaging에 의해 제작된 모델들인 CCD111A, CCD424 중 하나 이상의, Panavision에 의해 제작된 모델들인 LIS-500 또는 MDIC-2.0 중 하나 이상의, NEC에 의해 제작된 모델 μPD3753CY-A의, Sony에 의해 제작된 모델들인 ICX207AK-E 또는 ILX551B 중 하나 이상의, Toshiba에 의해 제작된 하나 이상의 유형들인 TCD1201DG 또는 TCD132TG의, CMOS Sensor Inc.에 의해 제작된 모델들인 M106-A9 또는 C106 중 하나 이상의, Kodak에 의해 제작된 모델들인 KAC9618 또는 KAC-01301 중 하나 이상의, Texas Instruments에 의해 제작된 모델 TC237B의 또는 TAOS에 의해 제작된 모델 TSL201R의 CCD/CMOS 라인 센서들 및/또는 영역 센서들이 사용될 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 인쇄 회로 기판들 상에 하나 이상의 이미지 센서 칩들을 포함하는 카메라 보드들이 이미지 검출기들 (178) 로서 사용될 수도 있다.
위에서 더 상세히 논의된 바와 같이 검출기 (176) 는 적어도 하나의 파장 변환 재료를 더 포함할 수도 있는데, 그것은 도면들에서 도시되지 않는다. 따라서, 이미지 검출기 (178) 는 적어도 하나의 형광 재료와 같은 적어도 하나의 파장 변환 재료를 포함하는 하나 이상의 코팅들로 코팅될 수도 있다. 따라서, 파장 변환 특성들을 갖는 특수화된 UV 코팅들이 독일, Eureca Messtechnik GmbH로부터 상업적으로 입수가능하다. 그러나, 다른 유형들의 파장 변환 재료들, 예컨대 형광 무기 또는 유기 재료들이 채용될 수도 있다.
체액의 샘플에 의한 테스트 필드 (162) 의 젖음 후, 즉, 테스트 필드 (162) 로의 체액의 샘플의 적용 후, 위에서 언급된 검출 반응이 일어나서, 테스트 필드 (162) 및/또는 그 속에 포함된 테스트 케미스트리 (154) 에서의 광학적으로 검출 가능한 변화들로 초래할 것이다. 이미지 검출기 (178) 에 의해 획득된 바와 같은 테스트 필드 (162) 의 상이한 이미지들의 예들이 도 6에 도시되어 있다. 거기서, 상이한 이미지들은 검출될 분석물질, 이 경우 포도당의 상이한 농도들을 포함하는 체액, 이 경우 혈액의 샘플들의 상이한 유형들을 나타낸다. 데시리터 당 밀리그램 (mg/dl) 으로 표시되는 분석물질의 농도들이 이미지들에서 주어진다. 알 수 있듯이, 이미지들 (186) 의 그레이 값들 또는 이들 그레이 값들의 변화들로부터, 분석물질의 농도가 직접적으로 또는 간접적으로 도출될 수도 있다. 따라서, 이미지들 (186) 에서의 컬러 변화들 및/또는 그레이 값들의 변화들은 검출 반응이 완료된 특정 종료점까지 등록되고 관측될 수도 있다. 이 목적을 위해, 이미지들 (186) 의 변화들 또는 변화 레이트들이 관측되고 하나 이상의 임계치들과 비교될 수도 있는데, 미리 결정된 시간에 걸친 변화가 주어진 임계치 미만인 경우, 검출 반응의 종료점은 검출될 수도 있고 이 종료점에서의 이미지는 분석물질 농도를 결정하기 위해 평가될 수도 있다. 이미지들 (186) 로부터 분석물질 농도를 도출하기 위한 및/또는 검출 반응의 종료점 결정을 위한 프로세스들의 예들은 위에서 언급된 EP 0 821 234 A2에서뿐만 아니라 EP 0 974 303 A1에서 제공된다.
따라서, 이미지들 (186) 을 평가함으로써 분석물질의 농도는, 본원에서 이미지 시퀀스 (186) 라고 지칭되는 이미지들 (186) 의 시간 시퀀스에서 제공되는 정보를 직접적으로 또는 간접적으로 평가함으로써 결정될 수도 있다. 바람직하게는 이미지 검출기 (178) 는 각각의 방향에서 20 ㎛ 내지 50 ㎛, 바람직하게는 30 ㎛의 치수를 갖는 감광 엘리먼트들 (180) 의 그리드를 포함할 수도 있다. 그러나, 다른 치수들이 가능하다. 또한, 이미지 검출기 (178) 의 여러 감광 엘리먼트들 (180) 은 결합된 감광 엘리먼트들 (180) 을 형성하기 위해 결합될 수도 있는데, 이들 결합된 감광 엘리먼트들 (180) 에 의해 제공된 정보는 결합되고 이미지 검출기 (178) 의 슈퍼픽셀의 정보로서 간주된다. 본 명세서에서, 이 옵션은, 이미지 검출기 (178) 의 원시 감광 엘리먼트들 (180) 이 사용되는지의 여부 또는 여러 감광 엘리먼트들 (180) 이 결합되는가 라는 사실에 독립적으로 포함되며, 이에 의해 슈퍼픽셀들의 어레이를 포함하는 이미지 검출기를 생성할 것이다.
전형적으로, 이미지들 (186) 의 부분만이 분석물질 농도를 결정하기 위해 평가된다는 것이 본 발명 내에서 또한 가능하다. 따라서, 분석물질을 결정하기 위해 고려되는 이미지 (186) 의 화소들을 정의하는 관심 영역이 정의되어야만 한다. 도 7 및 도 8에서, 관심 영역 (참조의 190에 의해 표시됨) 을 결정하기 위한 여러 옵션들이 도시되어 있다. 따라서, 도 7에 도시된 바와 같이 이미지들 (186) 의 고정된 영역들, 예컨대 미리 결정된 직사각형 영역들이 관심 영역들 (190) 로서 사용될 수도 있다. 이는, 보통 도 5c에 개시된 샘플 트랜스퍼에 의한 샘플의 적용이 미리 결정된 포지션에서 다소 일어나서, 도 7에 도시된 이미지들 (186) 에서 알 수 있듯이, 샘플 트랜스퍼의 지역들이 하나 이상의 모세관 채널들 (148) 에 대응하게 된다는 사실에 기인한다. 그 점에서, 이 도면의 이미지들 (186) 은 상이한 분석물질 농도들을 갖는 샘플들을 사용하여 생성된다.
그러나, 미리 결정된 관심 영역 (190) 을 사용하는 도 7에 도시된 옵션은, 매우 엄격한 포지션 허용오차들, 구체적으로는 샘플 트랜스퍼에 관한 엄격한 허용오차들 및/또는 마이크로 샘플러들 (142), 검출기 (176) 및 전반적인 테스트 엘리먼트들 (124) 의 기하구조에 관한 허용오차들을 요구한다.
그러므로, 아래에서 더 상세히 설명될 바와 같이 관심 영역 (190) 을 결정하기 위한 제 2 옵션은 체액의 샘플을 이용한 테스트 필드 (162) 의 젖음의 초기 단계에서의 및/또는 검출 반응의 프로세스의 초기 단계에서의 이미지들 (186) 의 이미지 시퀀스의 분석이다. 이 옵션으로, 샘플 유체의 트랜스퍼 후의 테스트 필드 (162) 의 젖음에 의해 유발되는, 이미지들 (186) 의 화소들에 포함된 정보에서의 변화들이 평가될 수도 있다. 구체적으로는 이미지들 (186) 의 신호 대 잡음 비가 충분한 경우, 종료점에 도달된 후에 젖은 영역들만이 평가될 수도 있으며, 이는 데이터 스토리지 볼륨 및 평가 시간의 현저한 감소에 이르게 할 수도 있다.
위에서 열거된 제 2 옵션과 결합될 수도 있는 제 3 옵션으로서, 이미지 시퀀스의 이미지들 (186) 의 화소들에 저장된 정보 값들에서의 변화들이 관심 영역을 결정하기 위해 평가될 수도 있다. 따라서, 이미지들 (186) 에서의 변화들을 검출하기 위해, 적어도 2 개의 이미지들 (186) 이 비교될 수도 있고, 관심 영역 (190) 은 이들 검출된 변화들을 근거로 결정될 수도 있다. 따라서, 이미지들 (186) 의 화소들은 그것들의 이력에 기초하여, 예컨대 그들 화소들에 관심 영역 (190) 에 대한 특정 시간 간격에서의 변화의 최고 레이트를 할당함으로써 선택될 수도 있다. 도 8에서, 이미지 시퀀스의 2 개의 이미지들 (186) 은 상이한 시간들에서 도시되고 있는데, 우측 이미지는 좌측 이미지에 비하여 나중의 시점에서 획득된다. 모세관 기하구조, 트랜스퍼 단계 및 시약 필름 조성물들에서의 변동들로부터 획득된 상이한 이미지들 (186) 이 사용될 수도 있고, 관심 영역 (190) 을 결정하는 적합한 방법을 선택함으로써 아티팩트들, 컬러 불균일성, 갇힌 공기 방울들 및 신호의 시간 의존적 변화들이 보상될 수도 있다.
위에서 설명한 대로, 본 발명에 따른 방법은, 이미지 시퀀스에서의, 테스트 필드 (162) 와 이미지 검출기 (178) 간의 상대적 포지션 변화를 정정하는 적어도 하나의 정정 단계를 포함한다. 위에서 설명한 대로, 용어 상대적 포지션 변화는 검출기 (176) 에 의해 그리고, 구체적으로는 이미지 검출기 (178) 에 의해 알 수 있는 임의의 유형의 테스트 필드 (162) 의 움직임을 말할 수도 있다. 이 유형의 움직임은 테스트 시스템 (110) 에서의 내부적 및/또는 외부적 이유들에 기인할 수도 있다. 따라서, 움직임들과 대응하는 포지션 변화들은 테스트 시스템 (110) 의 취급에, 예컨대 사용자에 의한 디바이스 (112) 의 취급 동안의 기계적 진동들에 기인할 수도 있는데, 바람직하게는 디바이스 (112) 가 핸드헬드 디바이스일 수도 있기 때문이다. 부가적으로 또는 대안으로, 움직임들은 테스트 시스템 (110) 자체의 액션에, 즉 내부적 이유들에 기인할 수도 있다. 따라서, 테스트 필드 (162) 상으로의 체액의 샘플의 적용은, 도 5c에 도시된 바와 같이 테스트 필드 (162) 자체의 움직임 및/또는 왜곡을 초래할 수도 있는데, 바람직하게는 마이크로 샘플러 (142) 가 테스트 필드 (162) 와 직접 접촉에 이를 수도 있거나 또는 심지어 테스트 필드 (162) 상에 눌리며, 이에 의해 기계적 힘들을 발휘할 수도 있어서이다. 따라서, 본 발명에서 사용된 바와 같이 테스트 필드 (162) 또는 그것의 부분들의 임의의 유형의 움직임 및/또는 테스트 필드 (162) 또는 그것의 부분들의 임의의 유형의 왜곡은, 이미지 검출기 (178) 에 의해 검출된 이미지에서 알 수 있듯이, 용어 상대적 포지션 변화에 포함될 수도 있다.
본 발명에 따르면, 상이한 시간들에 획득된 이미지들 (186) 을 포함하는 이미지 시퀀스에서 테스트 필드 (162) 와 이미지 검출기 (178) 간의 이 상대적 포지션 변화는, 적어도 부분적으로 정정된다. 정정 프로세스의 일 예가 다음의 도 9와 도 10a, 도 10c를 참조하여 설명될 것이다.
따라서, 도 9는 정정된 이미지 시퀀스에 이르게 하는 본 발명에 따른 방법의 개략적인 블록도를 도시한다. 제 1 단계인 단계 192에서, 새로운 이미지 (186) 가 획득된다. 정정되지 않은 이미지들의 이미지 시퀀스에 속하는 이 새로운 이미지 (186) 는, 적어도 하나의 정정 단계 194에서 정정된다. 그러므로, 테스트 필드 (162) 의 적어도 하나의 특징적 피처는 이미지에서 검출되고 (단계 196) 및 정정 단계 194는 그 특징적 피처를 근거로 수행된다. 이미지 (186) 의 실제 정정은 도 9에서 프로세스 단계 198에 의해 표시된다.
적어도 하나의 특징적 피처의 검출 (196) 에 기초한 정정 (198) 을 위한 일 예로서, 도 10a 및 도 10b가 참조될 수도 있다. 따라서, 정정될 이미지 (186), 즉, 획득 단계 192에서 획득된 이미지는, 하나 이상의 레퍼런스 이미지들과 비교될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 이미지 시퀀스의 제 1 이미지는 레퍼런스 이미지로서 사용될 수도 있고, 그 뒤에 획득된 이미지 시퀀스의 모든 이미지들은 이 레퍼런스 이미지와 위치적으로 맞게 정정될 수도 있다. 그러나, 기본적으로 이미지 시퀀스의 임의의 다른 이미지, 심지어 여러 이미지들의 조합들이 레퍼런스 이미지로서 사용될 수도 있다.
따라서, 도 10a에서, 정정될 이미지 (186) 의 부분 (200) 은 이 부분 (200) 에 저장된 바와 같은 정보 값들을 포함하는 특징적 피처 (202) 로서 선택될 수도 있다. 그 점에서, 본 발명의 관점으로부터 부분 (200) 양자 모두는 레퍼런스 이미지의 부분이 될 수도 있고, 정정될 이미지에서의 대응하는 부분들이 검색될 수도 있고, 그리고/또는 부분 (200) 은 정정될 이미지의 부분이 될 수도 있고, 레퍼런스 이미지에서의 대응하는 부분들이 검색될 수도 있다. 양자 모두의 옵션들이 가능하고 본 발명에 따른 방법에 포함될 것이다. 다음에서, 레퍼런스 이미지에서의 특징적 피처 (202) 을 정의하는 옵션이, 발명의 범위를 제한하는 일 없이, 일 예로서 설명될 것이다.
레퍼런스 이미지를 포함하는 각각의 이미지 (186) 는, 이미지 (186) 의 각각의 포지션 또는 화소에서의 다수의 정보 값들 (I) 을 포함하는 매트릭스로서, 예컨대 다음과 같이 설명될 수도 있다:
Figure pct00002
.
여기서, Ii,j는 이미지 I의 화소 i, j의 정보 값들, 예컨대 그레이 값들을 나타낸다. N과 M은 이미지 (186) 의 폭 (N) 및 이미지의 높이 (M) 를 나타내는 정수들이다. 1 ≤ i ≤ M 및 1 ≤ j ≤ N인 좌표들 (i, j) 에 의해 나타내어진 이 매트릭스의 하나의 특정 포지션은, 이미지 (186) 의 특정 화소 또는 포지션을 나타낸다.
도 10a에서 나타낸 바와 같이 레퍼런스 이미지의 부분인 특징적 피처 (202) 가 선택되고, 정정될 이미지 (186) 에서의 이 특징적 피처 (202) 의 검색이 수행된다. 이 목적을 위해, 레퍼런스 이미지의 부분 (202) 은, 다시, 정정될 이미지 (186) 의 매트릭스 I를 통해 시프트된다. 부분 (200) 자체는 매트릭스 I보다 작은 치수들을 갖는 매트릭스에 의해 표현될 수도 있다. 부분 (200) 은, 검색될 이미지 (186) 자체 보다는 작은 검색 지역 (204) 전체에 걸쳐, x-방향에서 r만큼 그리고 y-방향에서 s만큼 시프트된다. r = 0 및 s = 0로 시작하여, 시프팅 프로세스 동안에 r 및 s에 의해 추정될 최대 값들은, hR이 부분 (200) 의 높이인 rmax = M - hR 및 wR이 부분 (200) 의 폭인 smax = N - wR이다. 도 10a에서, WI는 이미지 (186) 의 폭을 나타내고, hI는 이미지 (186) 의 높이를 나타낸다.
시프트 (r,s) 의 모든 가능한 값에 대해, 적합성 (conformity) 의 정도 및/또는 아이덴티티 또는 유사성의 정도는 부분 (200) 및 검색될 이미지 (186) 의 대응하는 부분에 대해 결정된다. 이는 도 10b에서 개략적으로 도시되어 있다. 따라서, 이미지 (186) 에서 검색될 특징적 피처 (202) 또는 부분 (200) 을 나타내는 R로, 이미지 I의 대응하는 부분 (200, 202) 이 부분 R에 대응하는 시프트 좌표들 (r,s) 에 대한 검색이 수행된다. 일 예로서, 각각의 값 쌍 (r,s) 에 대해, 제곱된 차이들의 다음의 합이 결정될 수도 있다:
Figure pct00003
검색될 전체 이미지 (186) 에 걸쳐 특징적 피처 (202) 을 시프트함으로써 (즉, R을 시프트함으로써), 하나의 dE는 각각의 시프트 (r,s) 에 대해 결정될 수도 있다. 마지막으로, 이런 식으로 결정된 모든 dE(r,s)를 비교함으로써 모든 dE 중 최소가 결정될 수 있으며, 즉, dE가 최소값을 나타내는 특정 시프트 (r,s) 가 결정될 수도 있다. 이 시프트는 이미지 (186) 에서의 특징적 피처 (202) 에 대한 검색의 검색 결과의 최상의 추측을 나타낸다. 아티팩트들을 피하기 위해, 시프트의 이 후보는, 즉, 최소 값 dE,min과 적어도 하나의 한계 값을 비교함으로써 하나 이상의 한계 값들과 비교될 수도 있다. dE,min이 한계 값보다 더 작거나 또는 거의 그 한계 값만큼 큰 경우에만, 긍정적인 매치가 검출될 수도 있다.
그러나, 제곱된 차이들의 위에서 언급된 합은 이미지 (186) 에서의 특징적 피처들을 찾기 위해 패턴 매치들을 검색하기에 적합한 다수의 가능한 알고리즘들 중에서 단지 하나의 알고리즘이라는 것에 주의해야만 한다. 패턴 매치들을 찾는 이 알고리즘은 예컨대 『W. Burger et al.: Image Processing, Springer Verlag, London, 2008, pp. 429-436』에 개시되어 있다. 그러나, 부가적으로 또는 대안으로, 이미지들 (186) 에서의 특징적 피처들을 검색하는 다른 유형들의 패턴 매치 알고리즘들이 이미지들 사이의 시프트를 결정하기 위해 사용될 수도 있다.
이미지 (186) 에서의 특징적 피처 (202) 에 대한 검색이 성공적으로 되자마자, 검색은 이미지 (186) 및 레퍼런스 이미지 간의 상대적 포지션 변화의 양을 나타내는 시프트 (r*,s*) 를 반환할 것이다. 이 시프트 (r*,s*) 는, 이미지의 정정을 수행하며 (198), 이에 의해 정정된 이미지를 생성하고 (도 9의 단계 206) 정정된 시퀀스에 대한 이 정정된 이미지에, 정정된 이미지들의 시퀀스를 포함하는 도 9의 방법 단계 (198) 에서 사용될 수도 있다. 이 목적을 위해, 이미지 (186) 의 매트릭스 I의 다음의 정정이 수행될 수도 있다:
Figure pct00004
.
Sr*=0 및 s*=0에 대해: I*=I.
일 예로서, r*과 s*은 그럴듯한 값들, 예컨대 50을 초과하지 않는 값들로 제한될 수도 있다. 시프트 (r*,s*) 를 가산하는 대신, 위에서 나타낸 바와 같이 감산이 또한 가능하다.
정정 단계 194를 위한 및/또는 추가의 옵션적 실시형태들에 대한 잠재적 알고리즘의 추가의 세부사항에 대해, 위에서 언급된 게시물인 『W. Burger et al.: Digital Image Processing, Springer Verlag, London, 2008, pp. 429-436』에 대해 참조가 이루어질 수도 있다. 구체적으로는 이 텍스트 구절에서 개시된 템플릿 매칭 알고리즘은 정정 알고리즘 또는 정정 단계 194에 적용될 수도 있다. 그러나 다른 유형들의 상관 및/또는 매칭 알고리즘들, 예컨대 상호 상관 알고리즘들 및/또는 패턴 인식 알고리즘들이 사용될 수도 있다는 것에 주의해야 한다. 또한, 위에서 예시적인 실시형태로서 개시된 알고리즘은, 도 10a 및 도 10b에서 제공된 예들에 관해, x-방향에서의 시프트 및/또는 y-방향에서의 시프트에 의해 설명될 수도 있는 포지션 변화들을 말한다는 것에 주의해야 한다. 그러나, 다수의 다른 정정 알고리즘들이 사용될 수도 있다. 따라서, 위에서 개시된 바와 같은 유사한 알고리즘으로, 회전 변화들은, 예컨대 병진 파라미터들 (r,s) 대신 회전 파라미터를 사용하고 패턴 매치들을 검색함으로써 검출될 수도 있다. 또한, 유사한 알고리즘들을 사용함으로써 이미지들 (186) 의 왜곡이 도 9의 단계 198에서 검출되고 정정될 수도 있다.
도 9의 전체 정정 단계 194는 반복적으로, 예컨대 모든 새로이 획득된 이미지에 대해 한번 수행될 수도 있다 (단계 192). 도 9에서, 이는 반복 (208) 에 의해 나타내어진다. 반복 (208) 은 각각의 새로이 획득된 이미지에 대해, 도 9에 나타낸 바와 같이 온라인 정정 프로세스로서 수행될 수도 있다. 그러나, 정정에 대한 다른 시간 시퀀스들이, 예컨대 정정 단계 194를 이미지들의 전체 시퀀스에 및/또는 복수의 이미지들 (198) 에 적용하여, 즉, 복수의 이미지들 (186) 을 동시에 정정함으로써 적용될 수도 있다.
또한, 도 9의 참조 번호 210에 의해 나타낸 바와 같이 정정된 이미지들의 시퀀스 또는 정정된 시퀀스는 그 다음에 추가의 평가를 위해 사용될 수도 있다. 따라서, 체액의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 목적으로 이미지 시퀀스의 이미지들 (186) 을 평가하는 모든 추가의 단계들 (210) 은 정정된 이미지들 및/또는 정정된 이미지 시퀀스에 기초할 수도 있다. 따라서, 위에서 상세히 설명된 바와 같이 모든 추가의 단계들의 정밀도는 크게 개선될 수도 있다.
정정 알고리즘, 예컨대 도 9의 정정 알고리즘을 받게 되는 이미지들 (186) 은, 이미지 검출기 (178) 에 의해 렌더링된 바와 같은 전체 이미지 정보를 반드시 포함해야만 하는 것은 아니다. 따라서, 도 6 내지 도 8에서의 예시적인 이미지들 (186) 에서 알 수도 있는 바와 같이 이미지 검출기 (178) 에 의해 렌더링된 이 이미지 정보의 부분은, 도 5b에서 도시된 바와 같은 관람 윈도우 (170) 또는 실제 가시적 윈도우 외부에 있을 수도 있다. 따라서, 이미지들 (186) 의 평가 전 또는 후에, 테스트 필드 (162) 의 경계들 및/또는 테스트 필드 (162) 의 가시적 윈도우의 경계들은 정정 단계 194에서 정정될 원시 이미지들에서 또는 정정된 이미지 시퀀스의 정정된 이미지들에서 검출될 수도 있다. 이 단계는, 바람직하게는 정정된 이미지 시퀀스에서 수행되는데, 이 경우, 테스트 필드 (162) 및/또는 테스트 필드 (162) 의 가시적 윈도우의 경계들이 정정된 이미지들의 절대 좌표계에서 제공될 수도 있어서이며, 즉, 정정된 이미지 시퀀스의 모든 정정된 이미지들에 대해 유효할 수도 있어서이다. 따라서, 도 11에 도시된 바와 같이 관람 윈도우 (170) 및/또는 가시적 윈도우 (양자 모두의 용어들은 본원에서 동의어로서 사용된다) 는 이미지 매트릭스들에서의 정보 값들을 평가함으로써 검출될 수도 있다. 따라서, 예컨대 이미지 검출기 (178) 에 의해 렌더링된 이미지들의 그레이 스케일 에지 검출을 사용함으로써 정정 전 또는 후에, 경계들 (212), 예컨대 x-방향에서의 경계들 및/또는 y-방향에서의 경계들이 검출될 수도 있다. 경계들 (212) 을 검출하기 위해 에지 검출을 사용하는 경우, 선택되는 에지 검출 알고리즘은 파편 (debris) 또는 유사한 이미지 외란 (image disturbance) 들에 대해 내성이 있는 알고리즘일 수도 있다. 후속 분석을 위해, 이미지들 (186) 은, 데이터 양을 감소시키기 위해, 이들 경계들 (212) 내의 영역들로 감소될 수도 있다. 또한, 부가적으로 또는 대안으로, 관람 윈도우 (170) 의 포지션 및/또는 회전은 이미지들 (186) 에서 및/또는 정정된 이미지들에서 검출될 수도 있다. 따라서, 용어 이미지는, 위에서 설명한 대로, 이미지 검출기 (178) 에 의해 제공된 정보의 전체 양을 반드시 나타내어야 하는 것은 아니다. 데이터 감소는, 예컨대 이미지들 (186) 을, 테스트 필드 (162) 내부의 및/또는 테스트 필드 (162) 의 관람 윈도우 (170) 또는 가시적 윈도우 내부의 정보 값들만을 포함하는 감소된 이미지들 또는 정정된 감소된 이미지들로 감소시킴으로써 본 발명에 따른 방법의 하나 이상의 단계들에서 일어날 수도 있다. 양자 모두의 옵션들은 용어 이미지 (186) 를 사용하는 경우와 관련된다.
또한, 분석물질 농도를 정성적으로 및/또는 정량적으로 검출하는 기존의 방법들에서, 블랭크 값 및/또는 빈 값 (양자 모두의 용어들은 본원에서 동의어로서 사용될 것이다) 의 결정은 보통 중요한 역할을 담당한다. 따라서, 테스트 필드들 (162) 또는 테스트 케미스트리들 (154) 의 상이한 패치들의 광학적 특성들이 심지어 건조 상태에서도 상이할 수도 있으므로, 블랭크 값은 실제로는 검출 반응으로 인한 검출된 광학적 변화들을 정규화하는데 사용될 수도 있다. 보통 알려진 방법들에서, 예컨대 WO 2012/010454 A1에서, 하나 이상의 블랭크 값들은 체액의 샘플을 테스트 필드 (162) 에 적용하기 전에 획득되고, 샘플 적용 후에는, 후속 측정 값들은 이 블랭크 값을 사용함으로써 예컨대 검출기 (176) 에 의해 렌더링된 모든 후속 측정 값들을 적어도 하나의 블랭크 값에 의해 나눔으로써 정규화된다.
본 발명은, 구체적으로는 정정 단계 (194) 는, 단일 블랭크 값이 아니라, 복수의 블랭크 이미지들의 평균화된 정보를 포함하는 평균된 블랭크 이미지를 매우 높은 정밀도로 생성할 가능성을 제공한다.
도 12에서, 평균된 블랭크 이미지를 생성하는 알고리즘의 실시형태가 개략적인 블록도로 개시된다. 평균된 블랭크 이미지는 또한 평균된 건조 빈 화상이라고 지칭될 수도 있다. 도 9에 도시된 바와 같은 알고리즘은 본 발명에 따른 방법 속에 구현될 수도 있다.
제 1 단계에서, 새로운 이미지 (186) 가, 도 12의 방법 단계 192에 의해 나타낸 바와 같이 이미지 검출기 (178) 를 사용함으로써 획득된다. 위의 도 11에 관해 설명된 바와 같이 이 새로이 획득된 이미지는 관람 윈도우 (170) 의 경계들 (212) 내의 실제 이미지로 감소될 수도 있다. 또한, 하나 이상의 정정 단계들 (194) 은, 예컨대 위에서 도 9에 관해 설명된 바와 같은 알고리즘을 사용함으로써 수행될 수도 있다. 관람 윈도우 (170) 의 옵션적인 검출은 정정되지 않은, 원시 이미지들을 사용함으로써 및/또는 정정된 이미지들을 사용함으로써 수행될 수도 있다.
그 뒤에, 새로이 획득된 이미지에서 또는 새로이 획득된, 정정된 이미지에서, 샘플 적용의 검출의 적어도 하나의 단계 214가 수행된다. 샘플 적용의 이 검출은 이전의 이미지의 획득 및 현재의 새로이 획득된 이미지 사이에서, 체액의 샘플이 테스트 필드 (162) 에 적용되었는가라는 물음에 대한 답을 제공한다. 샘플 적용의 검출의 이 단계 214는, 이전의 이미지와 비교하여, 이미지 또는 정정된 이미지의 정보 값들 I(i,j) 에서의 변화들을 검출함으로써 수행될 수도 있다. 일 예로서, 이미지들 또는 정정된 이미지들에 포함된 정보 값들의 평균들의 변화들은, 예컨대 다음의 수식을 사용함으로써 계산되고 사용될 수도 있다:
Figure pct00005
,
여기서
Figure pct00006
은 이웃하는 이미지들 (In-1 및 In) 의 차이 평균된 값을 나타내며, In(i,j) 는 새로이 획득된 이미지 또는 정정된 새로이 획득된 이미지의 화소 (i,j) 의 정보 값을 나타내고, In-1(i,j) 는 이전에 획득된 이미지 또는 이전에 획득된 정정된 이미지의 화소 (i,j) 의 대응하는 정보 값을 나타낸다.
차이 평균된 값
Figure pct00007
이, 상대 차이 평균된 값을 획득하기 위해, 이미지 In에 포함된 평균 정보로 옵션으로 추가로 표준화될 수도 있다:
Figure pct00008
다음에서,
Figure pct00009
은 또한
Figure pct00010
라고 지칭된다. 도 14에서,
Figure pct00011
는 이미지 번호 n의 함수로서 도시된다. 거기서, 전체 이미지들은, 또는 이미지들 (186) 의 부분만이 평가될 수도 있다. 따라서, 관람 윈도우 (170) 의 경계들 (212) 내의 이미지들의 부분만이 평가될 수도 있다. 그래프는 현저한 피크 (216) 를 보여준다. 이미지 번호 n 또는, 시간 변수의 표시자와 동등한 것, 피크 (216) 가 검출되는 이미지의 번호 또는 식별자는 샘플 적용의 순간 (218) 을 나타낸다. 따라서, 이미지들 (186), 바람직하게는 정정된 이미지들에 포함된 정보의 변화들을 나타내는 적합한 값들을 생성함으로써 샘플 적용의 순간 (218) 은 쉽게 검출될 수도 있다. 또한, 옵션으로, 샘플 적용의 순간 (218) 에 가장 가까운 획득되었거나 획득되는 이미지 시퀀스의 이미지 (186) 가 결정될 수도 있는데, 이 이미지는 터치다운 이미지라고 지칭된다.
도 12의 평균된 블랭크 이미지를 검출하는 알고리즘으로 되돌아가서, 각각의 새로이 획득된 이미지 또는 새로이 획득된 정정된 이미지에 대해, 샘플 적용이 일어나는지의 여부를 나타내는 적합한 테스트가 수행될 수도 있다. 샘플 적용의 이 검출 (214) 은, 예를 들어 위에서 개시된 바와 같은 알고리즘, 또는, 부가적으로 또는 대안으로, 샘플 적용으로 인한 중요한 변화들을 검출하는 임의의 다른 유형의 알고리즘을 사용할 수도 있다.
샘플 적용이 검출되지 않은 경우 (참조 번호 220에 의해 나타낸 도 12의 분기 N), 정정 단계 194를 수행한 후의 새로이 획득된 이미지, 바람직하게는 새로이 획득된 정정된 이미지는, 예비 평균된 블랭크 이미지 (도 12의 단계 222) 에, 화소 단위로 가산될 수도 있다. 이 목적을 위해, 다음의 수식이 사용될 수도 있다:
Figure pct00012
,
여기서 Bpr,n은 n번째 평균된 블랭크 이미지 (화소 i,j) 를 나타내고, In은 샘플 적용 (화소 i,j) 전에 새로이 획득된 n번째 이미지를 나타낸다. Bpr,1에 대한 초기 값으로서, 제 1 블랭크 이미지 (I1) 가 사용될 수도 있다. 따라서, 평균된 블랭크 이미지 Bpr,n은 이동 알고리즘을 사용함으로써 예비 평균된 블랭크 이미지 Bpr,n을 업데이트함으로써 생성될 수도 있다. 마지막으로, 샘플 적용이 검출되자마자 (참조 번호 224에 의해 나타낸 도 12의 분기 Y), 가장 최근의 평균된 블랭크 이미지는 최종 블랭크 이미지로서 사용되며, 이에 의해 다음의 수식을 사용함으로써 평균된 블랭크 이미지 B를 정의할 수도 있다 (도 12의 단계 226):
Figure pct00013
이 평균된 블랭크 이미지 B는 샘플 적용으로 인한 이미지들의 모든 후속 변화들에 대한 기준으로서 사용될 수도 있다.
따라서, 평균된 블랭크 이미지 B는, 이미지들 또는 정정된 이미지들을, 바람직하게는 샘플 적용 후에, 평균된 블랭크 이미지 B로 화소 단위로 정규화함으로써 예컨대 이미지들 (즉, 하나의 이미지, 복수의 이미지들 또는 심지어 모든 이미지들) 을 다음의 변환된 매트릭스들의 하나 또는 양자 모두로 변환함으로써 분석물질 농도를 결정하는데 사용될 수도 있다:
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
.
부가적으로 또는 대안으로, 위에서 설명한 대로, 적어도 하나의 터치다운 이미지 T 또는 정정된 터치다운 이미지가 분석물질 농도를 결정하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 일 예로서, 다음의 변환된 매트릭스들 중 하나 이상이 분석물질 농도를 결정하는데 사용될 수도 있다:
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
후자의 수식은 위에서 정의된 바와 같은 비교 매트릭스 Cn에 대응하는데, 그것은 이미지 시퀀스 및/또는 정정된 이미지 시퀀스에서 관심 영역을 검출하기 위해 중요한 변화들을 검출하는데 또한 사용될 수도 있다.
다른 유형들의 정규화 프로세스들이 가능하다. 다음에서, 분석물질 농도를 결정하기 위해 이미지 시퀀스 또는 정정된 이미지 시퀀스의 평가에 대해 참조되는 경우, 이미지들 또는 정정된 이미지들을 사용할 가능성 또는 정규화된, 변환된 이미지들 또는 정정된 이미지들을 사용할 가능성 양자 모두는, 예컨대 하나 이상의 이전의 수식들을 사용함으로써 가능해질 것이다.
또한, 위에서 설명한 대로, 관심 영역의 결정은 체액에서의 분석물질들을 검출하기 위한 많은 프로세스들에서 중요한 역할을 담당한다. 본 발명에 따른 방법은, 구체적으로는 예컨대 도 9에 도시된 알고리즘을 사용하여, 정정된 이미지 시퀀스를 생성함으로써 관심 영역 (190) 의 고도로 정밀한 결정을, 구체적으로는 그리고 바람직하게는 정정된 이미지들에서 화소 단위로 허용한다.
첫째로, 도 13a 및 도 13b에 도시된 바와 같이 중요한 변화들의 검출이 관심 영역 (190) 및/또는 예비 관심 영역을 정의하기 위해 일어날 수도 있다. 이 목적을 위해, 이미지들 또는, 바람직하게는 정정된 이미지들에 포함된 정보 값들에서의 변화들이 평가된다. 일 예로서, 이미지들의 정보 값들의 변화들을 나타내는 다음의 이른바 차이 매트릭스가 사용될 수도 있다:
Figure pct00019
여기서 dI는 정보 값들에서의 변화를 나타내는 매트릭스를 표시하고, Im은 샘플 적용의 순간 (218) 후에 획득된 이미지 또는 정정된 이미지 또는 결합된 또는 변환된 이미지를 나타내고, In은 샘플 적용의 순간 (218) 전에 또는 동안에 획득된 이미지, 정정된 이미지 또는 변환된 또는 결합된 이미지를 나타낸다. 일 예로서, In은 위에서 언급된 터치다운 이미지 T일 수도 있다. 그러나, 다른 실시형태들, 예컨대 In이 샘플 적용 순간 전에 획득된 이미지인 실시형태들이 실현 가능할 수 있다. 바람직하게는 이미지들 (Im 및 In) 은 샘플 적용의 순간 (218) 에 가능한 한 가깝게 획득된다. 따라서, In은 샘플 적용 순간 직전에 획득된 이미지일 수도 있고, Im은 샘플 적용 직후에 획득된 이미지일 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 샘플 적용 전 및 후의 미리 결정된 시간 거리들에서 획득된 이미지들은, 예컨대 샘플 적용 1 초 전에 획득된 이미지를 이미지 In으로서 사용하고 샘플 적용 1 초 후에 획득된 이미지를 이미지 Im으로서 사용함으로써 비교될 수도 있다. 대안으로, In은 터치다운 이미지일 수도 있고, Im은 샘플 적용 순간의 0.5 초 내지 4 초 후의, 예컨대 샘플 적용 순간의 1 초 후의 시점에서 획득된 이미지일 수도 있다. 또한, 여러 이미지들은, 예컨대 이미지 In 대신 예비 평균된 블랭크 이미지를 사용함으로써 및/또는 이미지 In 대신 평균된 블랭크 이미지 B를 사용함으로써 결합될 수도 있다.
도 13a에서, 매트릭스 dI에 포함된 정보 값들의 일 예는 3차원 선도로 그려져 있다. 거기서, x와 y는 화소 좌표들을 나타내고, z는 매트릭스 dI의 대응 화소들 (i,j) 의 정보 값, 예컨대 그레이 값을 나타낸다. 도 13a의 예시적인 실시형태에서, 중요한 변화들이 검출될 수도 있다. 중요한 상대적 변화들이 매트릭스 dI에서 검출되지 않는 경우, 중요한 변화들을 검출하기 위해, 여러 이미지들, 예컨대 샘플 적용 후에 획득된 하나를 초과하는 이미지들이 결합될 수도 있다.
도 13a에서 알 수 있듯이, 중요한 변화들은 화학적 이질성들로 인해, 보통은 테스트 필드 (162) 의 영역 전체에서, 부분적으로는 스파이크들의 형태로 발견된다. 도 13a의 선도는 독특한 지역들을 추가로 도시한다. 거기서, 배경 지역 (228), 젖지 않은 테스트 필드의 지역 (230) 과, 나중에 관심 영역 (190) 에 대한 후보일 수도 있는, 중요한 변화들의 실제 지역 (232) 이 검출될 수도 있다.
관심 영역 (190) 또는 관심 영역 (190) 의 거친 추정을 정의하기 위해, 예를 들어 도 13b에 도시된 바와 같은 알고리즘을 사용함으로써 임계 방법이 사용될 수도 있다. 이 알고리즘에서, 위의 매트릭스 dI에 의해 나타낸 바와 같이 변화들의 이미지는 참조번호 234에 의해 나타내어진다. 변화들의 이미지 (234) 는 556 mg/dl의 포도당의 농도를 갖는 혈액 샘플로 획득되었다. 변화들의 이 이미지 (234) 에서, 라인들의 평균 값들 (도 13b의 선도 236) 및 열들의 평균 값들 (참조 번호 238) 은 각각의 라인 및 각각의 열에 걸쳐 매트릭스 dI의 정보 값들을 각각 평균함으로써 형성될 수도 있다. 이들 평균된 값들은 도 13b에서 참조 번호들 (242 및 244) 에 의해 나타내어진 하나 이상의 임계치들과 비교될 수도 있다. 라인들 및/또는 열들에 걸쳐 평균함으로써 매트릭스 dI에서의 스파이크들이 제거될 수도 있다. 또한, 평균된 값들의 필터링이 적용될 수도 있다. 도 13b에 도시된 바와 같은 임계 방법을 사용하고 및/또는 다른 유형들의 임계 방법들을 사용함으로써 중요한 변화들의 지역을 나타내는 매트릭스 dI에서의 고원 (plateaus) 이 검출될 수도 있고, 이 관심 영역 (190) 의 경계선들의 좌표들 및/또는 관심 영역의 거친 추정이 생성될 수도 있다. 따라서, 선도 (236) 가 임계치 (242) 를 가로지르는 최외곽 열들은 관심 영역에 대한 열 좌표들로서 사용될 수도 있고, 선도 (238) 가 임계치 (244) 를 가로지르는 최외곽 좌표들은, 관심 영역에 대한 라인 좌표들로서 사용되며, 이에 의해 사각형 관심 영역 (190) 을 생성할 수도 있다. 임계치를 간단히 가로지르는 것에 더하여, 다른 기준이 사용될 수도 있다. 따라서, 부가적인 기준은 선도들 (236, 238) 의 미리 결정된 수의 후속 값들이 또한 임계 값들 (242 또는 244) 을 각각 초과한다는 것일 수도 있다.
도 13a 및 도 13b에 도시된 임계 평균화 방법을 사용함으로써 관심 영역의 거친 추정에 대해 부가적으로 또는 대안으로, 도 15 및 도 16에 관해 더 상세히 설명될 바와 같이 더 화소 지향적 방법 (more pixel-oriented method) 들이 사용될 수도 있다.
따라서, 도 15에 도시된 방법은, 도 13a 및 도 13b의 방법을 사용함으로써 결정된 바와 같이 예비, 직사각형 관심 영역 (190) 으로 시작할 수도 있다. 예비 관심 영역 외부의 매트릭스 dI에 포함된 정보 값들은 0에 의해 제거되거나 또는 대체될 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 매트릭스 dI에서의 매우 작은 정보 값들이 차단되고 및/또는 0에 의해 대체될 수도 있다. 또한, 다른 유형들의 평활화, 예컨대 평균 값들 내의 스파이크들의 제거가 적용될 수도 있다. 따라서, 변화들의 이미지 (246) 는 도 13a에서 제공된 바와 유사한 선도로, 도 15의 좌측에 도시된 바와 같이 생성될 수도 있다.
또한, 히스토그램 방법이, 도 15의 히스토그램 (248) 에 의해 나타낸 바와 같이 변화들 (246) 의 이미지를 평가하는데 사용될 수도 있다. 이 히스토그램 (248) 에서, 매트릭스 dI에 포함된 각각의 그레이 값 또는 정보 값에 대한 상대 빈도 (수직 축) 는 각각의 정보 값 또는 그레이 값 (수평 축) 에 대해 그려진다.
또한, 히스토그램 (248) 을 평가하기 위해, 추가의 임계 방법이 사용될 수도 있다. 위에서 설명한 대로, 이 임계 방법은 하나 이상의 임계치들 (250) 중의 자동 선택을 의미할 수도 있다. 이 목적을 위해, 해당 기술분야에서 알려진 바와 같은 임계 방법들이 사용될 수도 있다. 따라서, 바람직하게는 이른바 Otsu 방법이 사용될 수도 있다. 이 방법에서, 필터링 또는 부가적인 데이터 감소 단계들의 적용 전 또는 후에, 변화 매트릭스 dI 또는 정정된 변화 매트릭스 dI에서, 히스토그램 (248) 을 2 개의 클래스들, 즉 임계치 (250) 미만의 정보 값들의 클래스 (252) 와 임계치 (250) 를 초과하는 정보 값들의 클래스 (254) 로 분리하는 임계치 (250) 가 선택된다. 임계치 (250) 는 클래스들 (252) 의 각각에서의 값들의 분산이 최소화되는 반면, 상이한 클래스들의 값들 사이의 분산이 최대화되도록 자동으로 선택될 수도 있다.
다음의 단계에서, 클래스 (252) 에 속하는 모든 화소들은 관심 영역 (190) 으로부터 제거될 수도 있다. 따라서, 이진 마스크 (256) 형태의 관심 영역 (190) 이, 도 15의 우측 부분에 도시된 바와 같이 생성될 수도 있다. 따라서, 관심 영역 (190) 은 화소 (i,j) 가 관심 영역 내에 있는 경우에 ROI(i,j) = 1을 그리고 화소 (i,j) 가 관심 영역 (190) 외부에 있는 경우에 ROI(i,j) = 0을 갖는 이진 매트릭스 ROI에 의해 정의될 수도 있다. 이 이진 마스크 (256) 를 그리는 경우, 도 15에 도시된 바와 같은 흑색 및 백색 화상이 발생한다.
도 16에서, 이진 마스크 (256) 에 의해 나타내어진 더 복잡한 관심 영역 (190) 이 도시되어 있는데, 그 관심 영역은 일반적으로, 도 3a에 도시된 바와 같이 2 개의 모세관 채널들 (148) 을 갖는 마이크로 샘플러들 (142) 을 사용하는 경우에 발생할 수도 있다. 이 경우, 관심 영역 (190) 및/또는 이진 마스크 (256) 는, 병렬 모세관 채널들 (148) 로 인한, 2 개의 별개의, 수평 백색 스트립들을 명확하게 보여준다. 또한, 이진 마스크 (256) 는 도 16의 흑색 지역들 (258) 에 의해 나타낸 바와 같이 기포 및/또는 파편을 제거할 수도 있다. 따라서, 관심 영역 (190) 을 화소 단위로 검출하는 이 방식은, 이미지들 (186) 을, 바람직하게는 정정 단계 194 후에 평가함으로써 매우 높은 정밀도 및 신뢰도로 관심 영역 (190) 을 결정한다. 관심 영역 (190) 내의 외란들, 예컨대 기포들 또는 파편에 의해 유발된 외란들은 임계화 프로세스에 의해 신뢰성 있게 제거될 수도 있다. 그 방법은, 예컨대 자동으로 검출된 관심 영역 (190) 의 부가적인 타당성 체크들을 적용함으로써 예컨대 치수들, 관련 화소들의 수에 관한 타당성 체크들 또는 관심 영역 (190) 의 다른 유형들의 타당성 체크들을 수행함으로써 추가로 리파인될 수도 있다.
이진 마스크 (256) 를 사용함으로써 화소 단위로 정의된 관심 영역 (190) 은, 예컨대 샘플 적용의 순간 (218) 후에 획득된 정정된 이미지들을 평가함으로써 이미지들 (186) 을, 바람직하게는 정정 단계 194 후에, 평가하는데 사용될 수도 있다. 따라서, 정정 단계 194를 수행한 후의 정정된 이미지들 (186) 은 다음과 같이 변환될 수도 있다:
Figure pct00020
따라서, 임의의 이미지, 이미지 시퀀스, 이미지들의 그룹, 정정된 이미지 또는 평균된 이미지에서, 관심 영역 외부의 모든 화소들은 제거될 수도 있는 반면, 관심 영역 (190) 내부의 화소들은 변화 없이 유지될 수도 있다. 따라서, 이미지들의 마스킹은 일어날 수도 있다.
분석물질 농도의 추가의 평가 및 결정을 위해, 관심 영역 내부의 이미지들의 화소들, 예컨대 매트릭스 IROI의 화소들이 평가될 수도 있다. 이 목적을 위해, 이미지들, 정정된 이미지들 또는, 예를 들어 위에서 언급된 이미지들 (I', I'' 또는 I''') 중 하나 이상과 같은 상대적 이미지들 중 하나 이상이 관심 영역 내부의 이들 이미지들의 화소들만을 사용함으로써 마스킹될 수도 있다. 따라서, 위에서 언급된 이미지 I'''이, 예컨대 다음의 수식을 사용함으로써 추가의 평가를 위해 사용되고 마스킹될 수도 있다:
Figure pct00021
따라서, 완화에서의 변화 또는 상대적 완화 퍼센트 (percent relative remission) 를 나타내는 매트릭스가 생성될 수도 있다. 이 매트릭스 I'''ROI로부터, ROI 내의 모든 화소들에 대한 평균 값들이 생성될 수도 있는데, 기본적으로, 임의의 유형의 평균화 프로세스, 예컨대 ROI 내의 모든 화소들에 대한 메디안 값들, 평균 값들, 가중 평균들 및 다른 평균화 프로세스들이 사용될 수도 있다.
도 17에서, 여러 측정들에 대한 이들 평균 값들
Figure pct00022
가 시간의 함수 t로서 도시되어 있다 (수직 축). 거기서, 평균된 값들
Figure pct00023
은 임의의 단위로, 예컨대 상대적 완화 퍼센트에 의해 주어지고, 시간이 초 단위로 주어진다. 그 곡선들은 혈액에서의 포도당의 상이한 농도들을 표현하는데, 곡선 260은 20 mg/dl을 나타내며, 곡선 262는 70 mg/dl을 나타내며, 곡선 264는 150 mg/dl을 나타내며, 곡선 266은 250 mg/dl을 나타내고, 곡선 268은 550 mg/dl을 나타낸다. 각각의 농도에 대해, 이들 곡선들 (260 내지 268) 의 낮은 산란을 나타내는 여러 선도들이 나열되어 있다. 또한, 이 선도에서, 샘플 적용의 순간 (218) 은 화살표에 의해 마킹되어 있다.
도 7에 도시된 바와 같은 곡선들 (260 내지 268) 은, 예컨대 반응 역학의 평가를 위한 알려진 방법들을 사용함으로써 추가로 평가될 수도 있다. 따라서, 분석물질의 농도를 평가하기 위해, 값
Figure pct00024
는 샘플 적용 후의 미리 결정된 시간에 결정될 수도 있다. 부가적으로 또는 대안으로, 예컨대 EP 0 821 234 A2 또는 EP 0 974 303 A1에서 알려진 바와 같이 반응의 종료점은 곡선들 (260 내지 268) 에서의 변화들을 관측함으로써 결정될 수도 있다. 따라서, 곡선들 (260 내지 268) 의 변화는 시간 경과에 대해 관측될 수도 있고, 미리 결정된 시간 간격에 대한 변화가 미리 결정된 임계치 미만인 경우, 검출 반응의 종료점이 결정될 수도 있다. 이 엔드 포인트에서의 값
Figure pct00025
는, 예컨대 해당 기술분야에서 알려진 바와 같이 종료점 값 대응하는 분석물질 농도로 변환하는 정의된 알고리즘을 사용함으로써 분석물질 농도를 계산하는데 사용될 수도 있다.
도 18에서, 여러 옵션적 방법 단계들을 갖는 본 발명에 따른 방법의 잠재적 실시형태의 개요가 블록도로서 도시되어 있다. 시작 (270) 후의 제 1 옵션적 방법 단계에서는, 위에서 도 11을 참조하여 개시된 바와 같이 테스트 필드 (162) 및/또는 관람 윈도우 (170) 의 경계들 (212) 이, 바람직하게는 자동으로 검출될 수도 있다 (단계 272). 또한, 옵션적인 방법 단계 274에서, 도 14를 참조하여 위에서 설명된 바와 같이 터치다운 순간이라고 지칭되기도 하는 샘플 적용의 순간 (218) 이 검출된다. 또한, 바람직하게는 방법 단계 274와는 병렬로, 블랭크 이미지 및/또는 평균된 블랭크 이미지가, 예컨대 도 12를 참조하여 위에서 설명한 프로세스를 사용함으로써 검출될 수도 있다 (단계 276).
또한, 도 13a, 도 13b, 도 15 및 도 16을 참조하여 위에서 설명된 바와 같이 샘플 적용으로 인한 중요한 변화들이 검출될 수도 있으며 (단계 278), 중요한 변화들은 프로세싱될 수도 있고 (단계 280), 관심 영역 (190) 이 결정될 수도 있다 (단계 282).
그 뒤에, 일련의 추가의 옵션적 방법 단계들에서, 반응 역학이 측정될 수도 있으며 (단계 284), 측정 결과들은 평가될 수도 있고 (단계 286, 측정의 분석), 추가의 옵션으로, 측정 결과들의 통계적 분석이 수행될 수도 있고 (측정 통계, 단계 288), 그 뒤에 그 방법은 종료된다 (단계 290).
도 18에 도시된 방법에서 볼 때, 별개의 방법 단계 194 (정정 단계) 가 이 실시형태에서 도시되어 있지 않다는 것이 밝혀진다. 이는 정정 단계 194가 도 18에 따른 방법의 단계들 중 하나의, 하나를 초과하는 또는 심지어 모두의 일부일 수도 있다는 사실에 기인한다. 따라서, 단계 272에서의 테스트 필드의 검출은 정정 단계 194와 연계하여, 즉, 하나 이상의 정정된 이미지들을 평가함으로써 수행될 수도 있다. 또한, 샘플 적용 순간의 검출 (단계 274) 및 블랭크 이미지 또는 평균된 블랭크 이미지의 검출 (단계 276) 의 단계들은 정정 단계 194와 연계하여, 즉, 정정된 이미지들을 사용함으로써 수행될 수도 있다. 또한, 바람직하게는 단계 278에서의 중요한 변화들은 정정 단계 194와 연계하여, 즉, 중요한 변화들을 검출하기 위해 하나 이상의 정정된 이미지들을 사용함으로써 검출될 수도 있다. 마찬가지로, 위에서 설명한 대로, 중요한 변화들의 프로세싱 (단계 280) 및 관심 영역 (190) 의 결정 (단계 282) 은 정정된 이미지들을 사용함으로써 수행될 수도 있다. 또한, 도 17에 도시된 곡선들에 관해 위에서 설명된 바와 같이 반응 역학의 측정 (284) 은 정정된 이미지들, 뿐만 아니라 측정 결과들의 분석 (단계 286) 및 측정 통계 (단계 288) 를 사용하여 수행될 수도 있다. 따라서, 위에서 언급된 정정 알고리즘은 도 18에 도시된 바와 같은 체액의 샘플에서의 적어도 하나의 분석물질의 농도를 결정하는 방법의 예시적인 실시형태의 하나의, 하나를 초과하는 또는 심지어 모든 방법 단계들에서 유익할 수도 있다.
참조 번호 목록
110 : 테스트 시스템
112 : 디바이스
114 : 매거진
116 : 리셉터클
118 : 트리거링 유닛
120 : 프로세서
122 : 사용자 인터페이스
124 : 테스트 엘리먼트
126 : 적용 포지션
128 : 매거진 하우징
130 : 하우징
132 : 하부 셸
134 : 상부 셸
136 : 밀봉 필름
138 : 접착제
140 : 천공 엘리먼트
142 : 마이크로 샘플러
144 : 랜싯
146 : 랜싯 팁
148 : 모세관 채널
150 : 테스트 케미스트리 링
152 : 테스트 케미스트리 캐리어
154 : 테스트 케미스트리
156 : 접착제
158 : 공동
160 : 윈도우
162 : 테스트 필드
164 : 맞물림 개구부
166 : 액추에이터
168 : 천공 개구부
170 : 관람 윈도우
172 : 적용 면
174 : 검출 면
176 : 검출기
178 : 이미지 검출기
180 : 감광 엘리먼트
182 : 광원
184 : 광학적 엘리먼트
186 : 이미지
188 : 젖은 부분
190 : 관심 영역 (ROI)
192 : 새로운 이미지의 획득
194 : 정정 단계
196 : 특징적 피처를 검출
198 : 정정
200 : 부분
202 : 특징적 피처
204 : 검색 지역
206 : 정정된 이미지를 생성
208 : 반복
210 : 추가 평가
212 : 경계들
214 : 샘플 적용의 검출
216 : 피크
218 : 샘플 적용 순간
220 : 검출된 샘플 적용이 없음
222 : 새로운 이미지를 예비 평균된 블랭크 이미지에 추가
224 : 샘플 적용이 검출됨
226 : 평균된 블랭크 이미지를 정의
228 : 배경 지역
230 : 젖지 않은 테스트 필드
232 : 중요한 변화들의 지역
234 : 변화들의 이미지
236 : 라인들의 평균 값들
238 : 열들의 평균 값들
242 : 임계치
244 : 임계치
246 : 변화들의 이미지
248 : 히스토그램
250 : 임계치
252 : 임계치 미만의 정보 값들의 클래스
254 : 임계치를 초과하는 정보 값들의 클래스
256 : 이진 마스크
258 : 기포들 또는 파편
260 : 20 mg/dl
262 : 70 mg/dl
264 : 150 mg/dl
266 : 250 mg/dl
268 : 550 mg/dl
270 : 시작
272 : 테스트 필드를 검출
274 : 샘플 적용 순간을 검출
276 : 블랭크 이미지를 검출
278 : 중요한 변화들을 검출
280 : 중요한 변화들을 프로세스
282 : ROI를 결정
284 : 반응 역학을 측정
286 : 측정의 분석
288 : 측정 통계
290 : 종료

Claims (17)

  1. 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법으로서,
    적어도 하나의 테스트 필드 (162) 를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (124) 가 사용되며, 상기 적어도 하나의 테스트 필드 (162) 는 적어도 하나의 테스트 케미스트리 (154) 를 가지며,
    상기 테스트 케미스트리 (154) 는 상기 분석물질의 존재 시 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응을 수행하도록 구성되며,
    상기 방법은, 적어도 하나의 이미지 검출기 (178) 를 사용함으로써 상기 테스트 필드 (162) 의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는 것을 포함하며, 각각의 이미지는 복수의 화소들을 포함하며,
    상기 방법은, 상기 이미지 시퀀스의 상기 이미지들에서 상기 테스트 필드 (162) 의 적어도 하나의 특징적 피처를 검출하는 것을 더 포함하며,
    상기 방법은, 상기 특징적 피처를 사용하여 상기 이미지 시퀀스에서의, 상기 테스트 필드 (162) 와 상기 이미지 검출기 (178) 간의 상대적 포지션 변화를 정정하며, 이에 의해 정정된 이미지들의 시퀀스를 획득하는 것을 더 포함하는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 상대적 포지션 변화의 정정은 상기 이미지 시퀀스의 적어도 하나의 이미지를 레퍼런스 이미지로서 사용하는 것을 포함하며,
    상기 레퍼런스 이미지는 변화 없이 유지되며,
    상기 이미지 시퀀스의 남아있는 이미지들은 상기 화소들의 포지션의 적어도 하나의 계산상의 정정을 사용하여 정정되며,
    상기 계산상의 정정은 상기 레퍼런스 이미지와 상기 이미지 시퀀스의 정정된 남아있는 이미지들 간의 상관이 최대화되도록 선택되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 계산상의 정정은,
    - 적어도 하나의 공간적 방향에서의 상기 이미지 시퀀스의 상기 남아있는 이미지들의 화소들의 시프팅,
    - 적어도 하나의 회전 축을 중심으로, 적어도 하나의 회전 각도만큼의 상기 이미지 시퀀스의 상기 남아있는 이미지들의 적어도 하나의 회전
    중 적어도 하나를 포함하며,
    상기 시프팅은 상기 레퍼런스 이미지와 상기 정정된 남아있는 이미지들 간의 상기 상관이 최대화되도록 선택되며,
    상기 회전 축 및/또는 상기 회전 각도는 상기 레퍼런스 이미지와 상기 정정된 남아있는 이미지들 간의 상기 상관이 최대화되도록 선택되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 특징적 피처는, 상기 이미지 시퀀스의 상기 이미지들에서 검출 가능한 상기 테스트 필드 (162) 의 거칠기; 상기 이미지 시퀀스의 상기 이미지들에서 검출 가능한 상기 테스트 필드 (162) 의 상기 테스트 케미스트리 (154) 의 입도; 상기 이미지 시퀀스의 상기 이미지들에서 검출 가능한 상기 테스트 필드 (162) 의 결함들; 및 상기 테스트 필드 (162) 에 포함되고 상기 이미지 시퀀스의 상기 이미지들에서 검출 가능한 적어도 하나의, 바람직하게는 적어도 2 개의, 기준 마크들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 피처를 포함하는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 체액의 상기 샘플은 상기 이미지 시퀀스의 획득 동안에 상기 테스트 필드 (162) 에 적용되며,
    적어도 하나의 터치다운 이미지가 상기 이미지 시퀀스에서 검출되며,
    상기 터치다운 이미지는 상기 테스트 필드 (162) 상으로의 상기 체액의 상기 샘플의 적용 순간에 가장 가까운 시점에서 획득된 상기 이미지 시퀀스의 이미지인, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 체액의 상기 샘플은 상기 이미지 시퀀스의 획득 동안에 상기 테스트 필드 (162) 에 적용되며,
    상기 이미지 시퀀스는 블랭크 이미지 시퀀스를 포함하며,
    상기 블랭크 이미지 시퀀스는 상기 체액의 상기 샘플을 상기 테스트 필드 (162) 에 적용하기 전에 획득된 복수의 블랭크 이미지들을 포함하며,
    적어도 하나의 평균된 블랭크 이미지가, 상기 블랭크 이미지 시퀀스의 상기 블랭크 이미지들의 상기 상대적 포지션 변화의 정정을 수행한 후에 상기 블랭크 이미지 시퀀스의 상기 블랭크 이미지들로부터 도출되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 평균된 블랭크 이미지는 상기 이미지 시퀀스의 상기 이미지들을 획득하는 동안 연속 프로세스에서 도출되며,
    그때까지 획득된 상기 정정된 블랭크 이미지들로부터 예비 평균된 블랭크 이미지가 도출되며,
    상기 예비 평균된 블랭크 이미지를 수정하기 위해 새로운 획득된 블랭크 이미지들이 사용되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 분석물질은 정정된 이미지들의 상기 시퀀스의 상기 이미지들을 터치다운 이미지 및/또는 상기 블랭크 이미지 시퀀스와 비교함으로써 검출되며,
    상기 비교는 화소 단위로 수행되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    적어도 하나의 평균된 정규화된 값이 정정된 상대적 이미지들의 상기 시퀀스의 적어도 일부분에 대해 생성되며,
    상기 평균된 정규화된 값은 상기 테스트 필드 (162) 로의 상기 체액의 상기 샘플의 적용 후에 시간의 함수로서 모니터링되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 테스트 필드 (162) 의 경계들 (212) 및/또는 상기 테스트 필드 (162) 의 가시적 윈도우의 경계들 (212) 은 정정된 이미지들의 상기 시퀀스에서 검출되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 테스트 필드 (162) 상으로의 상기 체액의 상기 샘플의 적용 순간은 상기 이미지 시퀀스에서 검출되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 테스트 필드 (162) 상으로의 상기 체액의 상기 샘플의 적용 후, 적어도 하나의 관심 영역이 상기 이미지 시퀀스에서 결정되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 테스트 필드 (162) 상으로의 상기 체액의 상기 샘플의 적용 전에 또는 동안에 획득된 적어도 하나의 정정된 이미지가 상기 테스트 필드 (162) 상으로의 상기 체액의 상기 샘플의 적용 후에 획득된 적어도 하나의 정정된 이미지에 화소 단위로 비교되며, 이에 의해 각각의 화소에 대한 차이 값을 생성하며,
    상기 차이 값은 상기 테스트 필드 (162) 상으로의 상기 체액의 상기 샘플의 적용 전에 또는 동안에 및 후에 획득된 상기 정정된 이미지들의 대응 화소들에 포함된 정보의 차이를 나타내며,
    상기 화소들은 상기 차이 값들에 기초하여 상기 관심 영역에 속한 화소들로서 또는 상기 관심 영역에 속하지 않은 화소들로서 분류되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 관심 영역에 속한 화소들을 나타내는 이미지 마스크가 생성되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 방법.
  15. 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 디바이스 (112) 로서,
    상기 디바이스 (112) 는 적어도 하나의 테스트 케미스트리 (154) 를 갖는 적어도 하나의 테스트 필드 (162) 를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (124) 를 수용하는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 리셉터클 (116) 를 포함하며,
    상기 디바이스 (112) 는 상기 테스트 필드 (162) 의 이미지들의 이미지 시퀀스를 획득하는 적어도 하나의 이미지 검출기 (178) 를 더 포함하며,
    상기 디바이스 (112) 는 적어도 하나의 제어 유닛 (118) 을 더 포함하며,
    상기 제어 유닛 (118) 은 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 방법을 수행하도록 구성되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 디바이스.
  16. 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 테스트 시스템 (110) 으로서,
    상기 테스트 시스템 (110) 은 제 15 항에 기재된 적어도 하나의 디바이스 (112) 를 포함하며,
    상기 테스트 시스템 (110) 은 적어도 하나의 테스트 케미스트리 (154) 를 갖는 적어도 하나의 테스트 필드 (162) 를 갖는 적어도 하나의 테스트 엘리먼트 (124) 를 더 포함하며,
    상기 테스트 케미스트리 (154) 는 상기 분석물질의 존재 시 적어도 하나의 광학적으로 검출 가능한 검출 반응을 수행하도록 구성되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 테스트 시스템.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 테스트 시스템 (110) 은 적어도 하나의 천공 엘리먼트 (140) 를 더 포함하며,
    상기 테스트 시스템 (110) 은 상기 천공 엘리먼트 (140) 를 사용함으로써 사용자의 적어도 하나의 피부 부분을 천공하고, 이에 의해 상기 체액의 상기 샘플을 생성하도록 구성되며,
    상기 테스트 시스템 (110) 은 또한, 상기 체액의 상기 샘플을 상기 테스트 엘리먼트 (124) 의 상기 테스트 필드 (162) 상으로 트랜스퍼하도록 구성되는, 체액의 적어도 하나의 샘플에서 적어도 하나의 분석물질을 검출하는 테스트 시스템.
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