ES2876229T3 - Procedimiento y dispositivo para detectar un analito en un líquido corporal - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal, en el que se usa al menos un elemento de prueba (124) con al menos un campo de prueba (162), teniendo el al menos un campo de prueba (162) al menos un electrólito de prueba (154), en el que el electrólito de prueba (154) se adapta para realizar al menos una reacción de detección ópticamente detectable en presencia del analito, caracterizado por que el procedimiento comprende adquirir una secuencia de imágenes de las imágenes del campo de prueba (162) usando al menos un detector de imágenes (178), en el que cada imagen comprende una pluralidad de píxeles, en el que el procedimiento comprende además detectar al menos un rasgo característico del campo de prueba (162) en las imágenes de la secuencia de imágenes, en el que el procedimiento comprende además corregir un cambio de posición relativa entre el detector de imágenes (178) y el campo de prueba (162) en la secuencia de imágenes usando el rasgo característico, obteniendo de este modo una secuencia de imágenes corregidas, en el que la secuencia de imágenes corregidas se adapta para observar un cambio dependiente del tiempo de al menos una propiedad ópticamente detectable del campo de prueba (162) debido a la reacción de detección del electrólito de prueba (154) con el analito que se va a detectar, en el que la corrección del cambio de posición relativa comprende usar al menos una imagen de la secuencia de imágenes como imagen de referencia, en el que la imagen de referencia se mantiene sin cambios, en el que las imágenes restantes de la secuencia de imágenes se corrigen usando al menos una corrección de cálculo de la posición de los píxeles, en el que la corrección de cálculo se elige de modo que se maximice una correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas de la secuencia de imágenes, en el que la corrección de cálculo comprende al menos uno de los siguientes: - un desplazamiento de los píxeles de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes en al menos una dirección espacial, en el que el desplazamiento se elige de modo que se maximice la correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas; - al menos una rotación de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes alrededor de al menos un eje de rotación en al menos un ángulo de rotación, en el que el eje de rotación y/o el ángulo de rotación se eligen de modo que se maximice la correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento y dispositivo para detectar un analito en un líquido corporal
Campo de la invención
La presente solicitud se refiere a un procedimiento, un dispositivo y un sistema de prueba para detectar al menos un analito en una muestra de un líquido corporal. La invención se refiere además a un programa informático con medios de programa para ejecutar el procedimiento de acuerdo con la invención, así como a un sistema informático y a un medio de almacenamiento. Los procedimientos, dispositivos, sistemas de prueba, programas informáticos y sistemas informáticos de acuerdo con la presente invención se pueden usar en diagnósticos médicos, para detectar cualitativa o cuantitativamente uno o más analitos en uno o más líquidos corporales. Son posibles otros campos de aplicación de la presente invención.
Técnica relacionada
En el campo del diagnóstico médico, en muchos casos, se tienen que detectar uno o más analitos en muestras de un líquido corporal, tal como sangre, líquido intersticial, orina, saliva u otros tipos de líquidos corporales. Los ejemplos de analitos que se van a detectar son glucosa, triglicéridos, lactato, colesterol u otros tipos de analitos típicamente presentes en estos líquidos corporales. De acuerdo con la concentración y/o la presencia del analito, se puede elegir un tratamiento apropiado, si es necesario.
En general, los dispositivos y procedimientos conocidos por el experto en la técnica hacen uso de elementos de prueba que comprenden uno o más electrólitos de prueba que, en presencia del analito que se va a detectar, pueden realizar una o más reacciones de detección detectables, tales como reacciones de detección ópticamente detectables. Con respecto a estos electrólitos de prueba, se puede hacer referencia, por ejemplo, a J. Hoenes et al:. The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics, volumen 10, suplemento 1, 2008, S-10 a S-26. Son posibles otros tipos de electrólito de prueba y se pueden usar para realizar la presente invención.
Típicamente, se supervisan uno o más cambios ópticamente detectables en el electrólito de prueba, para derivar la concentración del al menos un analito que se va a detectar a partir de estos cambios. En el documento EP 0 821 234 A2 se divulgan ejemplos de campos de prueba, electrólitos de prueba y procedimientos para supervisar uno o más cambios ópticamente detectables en los campos de prueba. Por tanto, como ejemplo, la remisión relativa del campo de prueba se puede detectar ópticamente como una función del tiempo, hasta un punto final definido de la reacción de detección química. A partir del cambio en la remisión relativa, se puede derivar la concentración del analito. En el documento EP 0 974 303 A1 se divulgan mediciones similares que detectan la cantidad de luz reflejada desde el campo de prueba como una función del tiempo, hasta un punto final definido de la reacción de detección.
Para detectar el al menos un cambio de propiedades ópticas del campo de prueba, son conocidos en la técnica diversos tipos de detectores. Por tanto, son conocidos diversos tipos de fuentes de luz para iluminar los campos de prueba, así como diversos tipos de detectores. Además de los detectores individuales, tales como los fotodiodos, son conocidos diversos tipos de dispositivos que usan redes de detectores que tienen una pluralidad de dispositivos fotosensibles. Por tanto, en el documento US 2011/0201909 A1, se divulga una disposición para medir la concentración de un analito contenido en una muestra de un líquido corporal. La disposición, entre otras cosas, comprende una fuente de luz y una red de detectores. De forma similar, el documento EP 1359 409 A2 divulga un aparato para determinar la concentración de un analito en una muestra fisiológica. El aparato incluye al menos una fuente de luz y una red de detectores.
Además, cuando se usan redes de detectores, son conocidos los procedimientos en la técnica para detectar errores y artefactos en las imágenes adquiridas por las redes de detectores. Por tanto, el documento US 2011/0201909 divulga un algoritmo de corrección que, entre otras cosas, puede corregir las imperfecciones presentes en el punto de reacción observado por la red de detectores. De forma similar, el documento EP 1359409 A2 divulga medios para determinar si está presente una cantidad suficiente de muestra en cada una de una pluralidad de áreas detectoras diferentes, en las que solo se usa la luz detectada de aquellas áreas que se determina que tienen muestra suficiente para determinar la concentración del analito.
Para incrementar además la evaluación de imágenes adquiridas por redes de detectores que captan imágenes de un campo de prueba, se han usado procedimientos estadísticos en la técnica. Por tanto, el documento EP 1843 148 A1 divulga un sistema para determinar la concentración de un analito en una muestra líquida. En el mismo, las frecuencias de aparición de los valores de gris almacenados en los píxeles de la red de detectores se enumeran en un histograma, lo que permite separar las áreas humedecidas por la muestra y las áreas que no están humedecidas. Evaluando estas distribuciones de frecuencia se puede derivar la concentración del analito.
El documento EP 2270421 A1 divulga un procedimiento de análisis de muestras líquidas para analizar un analito en una muestra líquida usando una probeta en la que se forman líneas de bloqueo de desbordamiento para evitar que la muestra líquida fluya hacia el exterior desde una región de paso de una capa extendida. En un estado en el que la muestra líquida no se extiende en la región de paso, se mide la probeta para que cruce la región de paso de la capa extendida y las líneas de bloqueo de desbordamiento. Por tanto, en un estado en el que una diferencia de brillo es grande entre la región de paso de la región extendida y las líneas de bloqueo de desbordamiento, es posible reconocer apropiadamente las partes delimitadoras entre la región de paso de la región extendida y las líneas de bloqueo de desbordamiento.
El documento US 6.471.355 B1 divulga un sistema de alineación de imágenes para retroproyección en el que una parte del patrón de píxeles que cambia normalmente contiene una marca de referencia de píxeles, que aparece en cada una de las imágenes de píxeles una al lado de la otra proyectadas en una pantalla. Una cámara que tiene un campo de visión lo suficientemente grande para englobar la marca de referencia de píxeles de cada una de las imágenes en la pantalla capta la localización de las marcas de referencia de píxeles para posibilitar que un ordenador determine las coordenadas de cada una de las marcas de referencia de píxeles y genere una señal de desviación representada por la desalineación visual de las imágenes una al lado de la otra. Un miembro de accionamiento controlable por las señales de desviación del ordenador reposiciona una de las imágenes una al lado de la otra con respecto a la otra para alinear de este modo las imágenes para producir una única imagen visualmente perfecta. La cámara y el ordenador pueden supervisar continuamente ambas marcas de referencia de píxeles para generar continuamente una señal de desviación de modo que las imágenes una al lado de la otra se puedan convertir automáticamente en una única imagen visualmente perfecta.
Además, son conocidos sistemas y procedimientos que detectan automáticamente una región de interés para su evaluación después de transferir una muestra a los campos de prueba. Por tanto, en el documento WO 2012/010454 A1, se divulga un dispositivo para detectar al menos un analito en un líquido corporal, comprendiendo el dispositivo al menos un elemento de prueba que tiene al menos un área de análisis bidimensional. El dispositivo comprende además al menos un detector óptico espacial que tiene una pluralidad de píxeles. El detector se configura para reproducir al menos una parte del elemento de prueba en un área de imagen. El detector se adapta al elemento de prueba de modo que se proporciona un número mínimo prescrito de píxeles para cada dimensión dentro del área de imagen de análisis. Además, se divulga un procedimiento para detectar automáticamente una región de interés que se va a evaluar para determinar la concentración de analito.
A pesar del progreso logrado por los procedimientos y dispositivos conocidos mencionados anteriormente, persisten algunos problemas importantes con respecto a la precisión de la detección del analito. Por tanto, existe un esfuerzo constante para reducir además el volumen de muestra que se va a aplicar a los campos de prueba. Para reducir la incomodidad relacionada con la generación de muestras, tal como por punción del dedo o del lóbulo de la oreja del paciente, los volúmenes de muestra de los dispositivos modernos se han reducido típicamente a volúmenes por debajo de 2 jl, en algunos casos incluso por debajo de 1 |jl o incluso menos. Se han desarrollado sistemas de prueba integrados que incluyen los denominados micromuestreadores, tales como los divulgados en el documento WO 2010/094426 A1, que comprenden una pluralidad de lancetas, teniendo cada una una punta de lanceta y al menos un capilar para recibir el líquido corporal durante el procedimiento de punción o cuando se retrae el micromuestreador de la piel del paciente. Los pequeños volúmenes de muestra se transfieren a campos de prueba en el interior de una cavidad en la que se retrae el micromuestreador. Los pequeños volúmenes de muestra y la constante necesidad de reducir el tamaño de los campos de prueba, sin embargo, incrementan los requisitos con respecto a la resolución espacial de las redes de detectores y con respecto a las capacidades de eliminación de artefactos e impurezas de las imágenes que se van a evaluar.
Otro problema técnico reside en una normalización precisa de los datos de medición adquiridos por los detectores o redes de detectores ópticos. En muchos casos, tales como en los dispositivos y procedimientos mencionados anteriormente divulgados por el documento EP 0821 234 A2, se detecta una remisión relativa de los campos de prueba, lo que requiere la determinación de al menos un denominado valor en blanco o seco, es decir, un valor de reflectancia del electrólito de prueba antes del inicio de la reacción de detección. Específicamente, en caso de que se desconozca la localización precisa de la aplicación de muestra en el campo de prueba, la determinación de un valor en blanco, sin embargo, es bastante problemática, puesto que el valor en blanco por sí mismo puede depender de la localización precisa en el campo de prueba. Por tanto, en la mayoría de los casos, se tendrán que usar valores en blanco en localizaciones diferentes a la localización de la aplicación de muestra en el campo de prueba, dando lugar a una alta incertidumbre del valor en blanco o bien se tendrá que almacenar y evaluar un gran número de imágenes del campo de prueba antes y después de la aplicación de muestra, dando lugar a una gran necesidad de almacenamiento de datos y recursos de cálculo. Sin embargo, esto último es específicamente desventajoso para los dispositivos de prueba portátiles que típicamente proporcionan capacidades de aparataje bastante limitadas.
Además, específicamente con respecto a la determinación del valor en blanco, se tienen que considerar las tolerancias mecánicas y las tolerancias de adquisición de imágenes ópticas, específicamente en sistemas que tienen mecanismos de transferencia sofisticados para transferir la muestra a los campos de prueba. Por tanto, en sistemas que usan micromuestreadores, tales como en el documento WO 2010/094426 A1, tiene lugar una transferencia de muestra desde los micromuestreadores a los campos de prueba presionando los capilares de los micromuestreadores en los campos de prueba. Este procedimiento de transferencia de muestra u otros tipos de transferencia de muestra pueden dar lugar a una aplicación de muestra altamente estructurada, lo que requiere una alta resolución óptica de adquisición de imágenes y evaluación de imágenes. Sin embargo, este tipo de transferencia de muestra supone típicamente procedimientos dinámicos que implican partes móviles que pueden dar lugar a un desplazamiento de los campos de prueba o partes de los mismos. Por tanto, presionar los micromuestreadores sobre los campos de prueba puede dar lugar a una distorsión y/o desplazamiento de los campos de prueba. Además, los campos de prueba a menudo están alojados en una carcasa de los elementos de prueba de una manera bastante suelta, tal como simplemente insertando electrólitos de prueba anulares en la carcasa sin montar realmente los campos de prueba de una manera a prueba de impactos. Por tanto, durante el uso y manipulación de los dispositivos de prueba, específicamente durante las mediciones, los campos de prueba se pueden mover, creando de este modo inexactitudes con respecto a la adquisición de los valores del blanco y con respecto a la determinación del área real de los campos de prueba que se van a evaluar para la determinación del analito.
El documento EP 1336 662 A2 describe la ejecución automatizada del procesamiento para la alineación de un área de detección con un archivo de imágenes de una micromatriz de ADN y el procesamiento para la determinación cuantitativa del éxito o fracaso de la alineación durante el análisis de la micromatriz de ADN. Un chip reactivo de sonda usado para la tecnología comprende un sustrato; una región de puntos en la que se forman puntos para fijar una sonda que puede reaccionar específicamente con una muestra marcada para que sea ópticamente detectable en una matriz sobre una superficie del sustrato; y un área de patrón de referencia que se dispone dentro de la región de puntos o aproximada a la región de puntos, y comprende una pluralidad de diferentes marcas de alineación para corregir la desalineación del punto durante el análisis de la muestra sobre la superficie del sustrato.
El documento WO 2005/121864 A2 describe un aparato para captar imágenes de una o más indicaciones de fluorescencia seleccionadas desde un dispositivo de microfluidos. El aparato incluye una ruta de captación de imágenes acoplada a al menos una cámara en al menos un dispositivo de microfluidos. La ruta de captación de imágenes proporciona la transmisión de una o más señales de emisión fluorescente derivadas de una o más muestras en la al menos una cámara del al menos un dispositivo de microfluidos. La cámara tiene un tamaño de cámara, caracterizándose el tamaño de cámara por una dimensión espacial real normal a la ruta de captación de imágenes. El aparato también incluye un sistema de lentes ópticas acoplado a la ruta de captación de imágenes. El sistema de lentes ópticas se adapta para transmitir la una o más señales fluorescentes asociadas con la cámara.
Problema que se va a resolver
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar procedimientos y dispositivos que superen al menos en parte las deficiencias mencionadas anteriormente de los procedimientos y dispositivos conocidos. Específicamente, se divulgarán procedimientos y dispositivos para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal, que puedan evaluar incluso volúmenes de muestra muy pequeños con alta precisión, evitando ampliamente los artefactos e inexactitudes generados por perturbaciones mecánicas y por la aplicación de muestra de manera estructurada.
Descripción detallada de la invención
Este problema se resuelve por un procedimiento y un dispositivo para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal que tiene los rasgos de las reivindicaciones independientes 1 y 15, respectivamente. El problema se resuelve además por un sistema de prueba que tiene los rasgos de la reivindicación 16. Otros modos de realización de la invención se encuentran en las otras reivindicaciones dependientes.
Como se usa en el presente documento, las expresiones tienen, comprenden y contienen, así como variaciones gramaticales de las mismas, se usan de forma no exclusiva. Por tanto, la expresión "A tiene B" así como la expresión "A comprende B" o "A contiene B" se pueden referir tanto al hecho de que, además de B, A contiene uno o más componentes y/o constituyentes adicionales, como al caso en el que, además de B, no están presentes otros componentes, constituyentes o elementos en A.
En un primer aspecto de la presente invención, se divulga un procedimiento para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal. Como se explica anteriormente, el al menos un analito puede comprender preferentemente una o más sustancias que típicamente están contenidas en el cuerpo humano o en el cuerpo de un animal, tales como uno o más metabolitos. Preferentemente, el al menos un analito se puede seleccionar del grupo que consiste en glucosa, colesterol, triglicéridos y lactato. Son posibles otros tipos de analitos y/o combinaciones arbitrarias de analitos. Preferentemente, el procedimiento se adapta para detectar el analito con una alta especificidad. El al menos un líquido corporal, en general, puede comprender un tipo arbitrario de líquido corporal, tal como sangre, líquido intersticial, saliva, orina o cualquier tipo de otros líquidos corporales o combinaciones de los líquidos corporales mencionados. A continuación, sin restringir otros modos de realización, la invención se explicará específicamente en el contexto de un procedimiento para detectar glucosa en sangre y/o líquido intersticial.
El procedimiento usa al menos un elemento de prueba, el elemento de prueba comprende al menos un campo de prueba. El al menos un campo de prueba tiene al menos un electrólito de prueba. El electrólito de prueba se adapta para realizar al menos una reacción de detección ópticamente detectable en presencia del analito, preferentemente una reacción de cambio de color. En el contexto de la presente invención, el término campo de prueba se refiere a una cantidad continua o discontinua de electrólito de prueba, que, preferentemente, se sostiene por al menos un portador, tal como por al menos una película portadora. Por tanto, el electrólito de prueba puede formar o puede estar comprendido en una o más películas o capas del campo de prueba, y/o el campo de prueba puede comprender una configuración de capa que tiene una o más capas, en el que al menos una de las capas comprende el electrólito de prueba. Por tanto, el campo de prueba puede comprender una configuración de capa dispuesta sobre un portador, en el que la muestra del líquido corporal se puede aplicar a la configuración de capa desde al menos un lado de aplicación, tal como desde un borde del campo de prueba y/o desde una superficie de aplicación del campo de prueba. El campo de prueba puede ser parte de un elemento de prueba que comprende al menos un campo de prueba y al menos un portador al que se aplica el campo de prueba.
Como se usa en el presente documento, el término electrólito de prueba se refiere, en general, a una sustancia o mezcla de sustancias que se adapta para realizar al menos una reacción de detección ópticamente detectable en presencia del analito. Por tanto, la reacción de detección puede suponer preferentemente un cambio de color del electrólito de prueba o de al menos una parte del mismo. Con respecto al electrólito de prueba, son conocidas en la técnica diversas posibilidades de diseño del electrólito de prueba. A este respecto, se puede hacer referencia a los documentos de la técnica anterior mencionados anteriormente. Específicamente, se puede hacer referencia a J. Hoenes et al.: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics, volumen 10, suplemento 1, 2008, S-10 a S-26. Sin embargo, son posibles otros tipos de electrólitos de prueba. Preferentemente, el electrólito de prueba comprende al menos una enzima, que preferentemente reacciona directa o indirectamente con el analito, preferentemente con una alta especificidad, en el que, además, están presentes una o más sustancias indicadoras ópticas en el electrólito de prueba, que realizan al menos un cambio de propiedad ópticamente detectable cuando la al menos una enzima reacciona con el analito. Por tanto, el al menos un indicador puede comprender uno o más tintes que realizan una reacción de cambio de color indicativa de la reacción enzimática de la al menos una enzima y el analito. Por tanto, la al menos una enzima puede comprender glucosa oxidasa y/o glucosa deshidrogenasa. Sin embargo, se pueden usar otros tipos de enzimas y/u otros tipos de electrólito de prueba o componentes activos del electrólito de prueba.
El procedimiento comprende además adquirir una secuencia de imágenes de las imágenes del campo de prueba. Esta adquisición de imágenes puede comprender adquirir imágenes del campo de prueba completo y/o de una parte específica del campo de prueba. Por tanto, se puede definir al menos una ventana de visualización, tal como por una máscara y/o una carcasa de un elemento de prueba, que proporciona delimitadores de una parte visible del campo de prueba que, en lo que sigue, simplemente se denominará ventana de visualización del campo de prueba. Este tipo de ventanas de visualización, por ejemplo, es conocido a partir del documento WO 2010/094426 A1 mencionado anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término secuencia de imágenes se refiere a una pluralidad de imágenes adquiridas en puntos posteriores en el tiempo. Preferentemente, la adquisición de las imágenes tiene lugar en puntos equidistantes en el tiempo, por ejemplo, usando una tasa de tramas constante. Por tanto, se pueden usar tasas de tramas de 20 tramas por segundo, 25 tramas por segundo, 37 tramas por segundo u otros tipos de tasas de tramas. Además, como se usa en el presente documento, el término imagen se refiere a una matriz unidimensional o bidimensional de valores de información, en la que cada posición de la matriz indica un píxel específico del detector de imágenes y en la que el valor de información almacenado en esta posición de la matriz indica una información óptica adquirida por el píxel del detector de imágenes, tal como un valor de gris. Como se explica con más detalle a continuación, una imagen puede comprender los valores de información de todos los píxeles del detector de imágenes. De forma alternativa, solo se puede usar una imagen parcial, tal como solo una sección específica de las imágenes. En lo que sigue, el término imagen se puede referir a ambas opciones, es decir, a la opción de usar la imagen completa o a la opción de usar solo imágenes parciales, tal como solo una sección predefinida de las imágenes.
En consecuencia, el término detector de imágenes (en lo que sigue también denominado simplemente detector) se refiere a un dispositivo de detección arbitrario que tiene una pluralidad de elementos sensores ópticamente sensibles dispuestos en una matriz unidimensional (detector de línea) o una matriz bidimensional (detector de red). Los sensores de imagen del detector, en lo que sigue, también se denominarán píxeles del detector. Los píxeles están dispuestos preferentemente en un plano común, que también se puede denominar plano detector. La matriz de píxeles puede comprender una línea recta de píxeles y/o una red rectangular de píxeles. Sin embargo, son posibles otros tipos de disposición de píxeles, tales como disposiciones circulares y/o disposiciones hexagonales. Los propios píxeles son elementos sensores ópticamente sensibles, tales como elementos semiconductores ópticamente sensibles, tales como elementos sensores CCD o CMOS, preferentemente elementos sensores CMOS.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende además detectar al menos un rasgo característico del campo de prueba en las imágenes de la secuencia de imágenes. La detección se puede realizar al menos una vez, lo que comprende la opción de detectar o intentar detectar repetidamente el rasgo característico. Por tanto, la detección de al menos un rasgo característico también puede comprender un algoritmo iterativo, tal como un algoritmo que tiene 2 o más iteraciones, tal como cuatro iteraciones, preferentemente iteraciones que tienen parámetros pulidos.
Como se usa en el presente documento, el término rasgos característicos se refiere a un rasgo arbitrario o irregularidad en el campo de prueba que es detectable en las imágenes de la secuencia de imágenes, preferentemente en todas estas imágenes. Por tanto, el rasgo característico puede comprender una distribución espacial característica de valores de gris en las imágenes, indicando estructuras aleatorias y/o estructuras regulares. El rasgo característico indica preferentemente una propiedad del propio campo de prueba, tal como una propiedad del electrólito de prueba y/o de otro componente del campo de prueba. Por tanto, el rasgo característico puede estar formado por una estructura aleatoria visible del campo de prueba, tal como por una granularidad y/o rugosidad del campo de prueba. Estos tipos de estructuras aleatorias son típicamente inevitables cuando se fabrican los campos de prueba y, dentro de la presente invención, se pueden usar sin introducir intencionalmente estos rasgos característicos en los campos de prueba. De forma alternativa o adicionalmente, el rasgo característico se puede introducir intencionalmente en el campo de prueba, tal como introduciendo una o más marcas de posicionamiento y/o marcas de referencia.
El término detección, como se usa en el presente documento, se puede referir a un algoritmo arbitrario conocido en la técnica para detectar uno o más patrones, tal como se conoce en el campo del reconocimiento de patrones en las imágenes. La detección específicamente puede comprender identificar el rasgo característico y/o las coordenadas del rasgo característico en las imágenes de la secuencia de imágenes. Por tanto, el resultado de la detección del rasgo característico puede comprender específicamente una o más coordenadas, tales como coordenadas de una o más matrices que indican la posición del rasgo característico en las imágenes de la secuencia de imágenes. En caso de que la detección falle y en caso de que el rasgo característico no se detecte en las imágenes de la secuencia de imágenes, el procedimiento de detección puede devolver un valor de error o por defecto. Sin embargo, se pueden usar otros modos de realización de un algoritmo de detección, como reconocerá de inmediato el experto en la técnica del campo de reconocimiento de patrones.
La detección del al menos un rasgo característico puede formar una etapa explícita o implícita del presente procedimiento. Por tanto, el rasgo característico se puede indicar explícitamente en una salida de una etapa intermedia del procedimiento de acuerdo con la presente invención. De forma alternativa o adicionalmente, la detección del rasgo característico simplemente puede comprender seleccionar al menos una parte específica de una o más imágenes de la secuencia de imágenes, indicando la información contenida en esta parte como el rasgo característico, en la que se exploran otras imágenes de la secuencia de imágenes o se busca esta información o tipos de información similares.
El procedimiento comprende además corregir un cambio de posición relativa entre el detector de imágenes y el campo de prueba en la secuencia de imágenes usando el rasgo característico, obteniendo de este modo una secuencia de imágenes corregidas. Como se usa en el presente documento, el término cambio de posición relativa entre el detector de imágenes y el campo de prueba en la secuencia de imágenes se refiere a un cambio arbitrario de al menos una de una posición absoluta, una orientación angular y una forma geométrica del campo de prueba como se capta la imagen por el detector de imágenes. Este cambio de posición relativa se puede deber a un cambio de la posición del detector de imágenes y/o un cambio de la posición del campo de prueba.
Además, como se usa en el presente documento, el término corregir se refiere a un algoritmo arbitrario adaptado para compensar el cambio de posición relativa en la secuencia de imágenes. Por tanto, el algoritmo se puede adaptar para transformar la matriz de información de cada imagen de la secuencia de imágenes, tal como, trasladando la matriz en al menos una dirección en el espacio y/o girando la matriz de información alrededor de al menos un eje alrededor de al menos un ángulo y/o estirando o comprimiendo la matriz en una cantidad especificada. La corrección se puede adaptar individualmente para cada imagen de la secuencia de imágenes, de acuerdo con el rasgo característico detectado en la imagen específica. Específicamente, una de las imágenes de la secuencia de imágenes se puede definir como imagen de referencia, en la que las otras imágenes de la secuencia de imágenes se corrigen de modo que el rasgo característico de todas las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas se puede encontrar en la misma posición de la matriz.
La secuencia de imágenes corregidas, en lo que sigue, también se denomina secuencia corregida. Obteniendo la secuencia corregida de acuerdo con la presente invención, la secuencia corregida se usa para detectar el al menos un analito, para observar el cambio dependiente del tiempo de al menos una propiedad ópticamente detectable del campo de prueba debido a la reacción de detección del electrólito de prueba con el analito que se va a detectar. Corrigiendo la secuencia de imágenes, se puede lograr un alto grado de solidez y fiabilidad, a diferencia de las técnicas convencionales, y se superan la mayoría de las deficiencias mencionadas anteriormente de los procedimientos y dispositivos conocidos.
El procedimiento básico como se divulga anteriormente se puede desarrollar además de diversas formas ventajosas. Por tanto, como se explica anteriormente, cada imagen de la secuencia de imágenes puede contener una matriz de valores de información unidimensional o bidimensional o, en general, n-dimensional, preferentemente una información de valor de gris, preferentemente un valor de información de 4 bits, 8 bits, 12 bits o 16 bits.
Como se explica anteriormente, la corrección del cambio de posición relativa entre el detector de imágenes y el campo de prueba puede comprender un algoritmo de corrección arbitrario. Lo más preferentemente, la corrección comprende al menos una corrección seleccionada del grupo que consiste en una corrección de una traslación de una imagen del campo de prueba en el detector de imágenes en al menos una dirección espacial; una corrección de una rotación de una imagen del campo de prueba en el detector de imágenes alrededor de al menos un eje de rotación; una corrección de una distorsión de una imagen del campo de prueba en el detector de imágenes, preferentemente una distorsión debida a una deformación del campo de prueba, tal como una corrección usando al menos un estiramiento y/o al menos una compresión. Las correcciones mencionadas anteriormente se pueden implementar fácilmente por un algoritmo de corrección matemática que transforma la matriz de valores de información. Las transformaciones de matrices apropiadas son conocidas por el experto en la técnica.
Como se explica además anteriormente, las imágenes de la secuencia de imágenes se adquieren preferentemente en una secuencia temporal constante, con intervalos de tiempo equidistantes entre la adquisición de imágenes posteriores de la secuencia. Por tanto, se pueden usar intervalos de tiempo de 1/100 s a 5 s, preferentemente intervalos de tiempo de 1/64 s a 2 s.
El detector de imágenes puede comprender preferentemente al menos un detector seleccionado del grupo que consiste en un detector de línea que tiene una línea de elementos sensores fotosensibles y un detector bidimensional que tiene una red bidimensional de elementos sensores fotosensibles. Los elementos sensores fotosensibles también se denominan píxeles, como se explica anteriormente. Preferentemente, se puede usar un detector de red bidimensional, preferentemente un detector de red rectangular. La red comprende preferentemente al menos 3, más preferentemente al menos 5 o incluso al menos 10 píxeles en cada dimensión, tal como al menos 50 píxeles en cada dimensión. Como ejemplo, se puede usar un detector de red bidimensional que comprende de 20 a 1000 píxeles en cada dimensión.
Otros modos de realización preferentes se refieren a la corrección del cambio de posición relativa. Como se indica anteriormente, la corrección comprende usar al menos una imagen de la secuencia de imágenes como imagen de referencia. La imagen de referencia se mantiene sin cambios durante la corrección. Al menos una, preferentemente más de una y lo más preferentemente todas las demás imágenes restantes de la secuencia de imágenes se corrigen, a continuación, usando al menos una corrección de cálculo de la posición de los píxeles, tal como usando una transformación matemática de las matrices de estas imágenes, tal como una o más transformaciones como se enumera anteriormente. La corrección de cálculo se elige de modo que se maximice una correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas de la secuencia de imágenes. En otras palabras, la corrección de cálculo se puede elegir de modo que, como se indica anteriormente, el rasgo característico del campo de prueba se pueda encontrar en el mismo lugar y teniendo la misma orientación en todas y cada una de las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas, al menos hasta un grado de tolerancia determinado y predefinido. Como se usa en el presente documento, el término correlación se refiere a una medida arbitraria para indicar la identidad o similitud de imágenes y/o rasgos contenidos en estas imágenes. Por tanto, como ejemplo, se pueden usar uno o más coeficientes de correlación para cuantificar la similitud y/o identidad de las imágenes, tales como coeficientes de correlación empíricos y/o correlaciones de Pearson.
Como se explica anteriormente, la corrección de cálculo comprende un desplazamiento de los píxeles de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes en al menos una dirección espacial. Este desplazamiento de píxeles se puede realizar por una transformación de traslación de la matriz de los valores de información que representan las imágenes. El desplazamiento se elige de modo que se maximice la correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas. El desplazamiento se puede elegir individualmente para cada imagen de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes.
Adicionalmente o de forma alternativa a un desplazamiento de los píxeles de las imágenes restantes, se usa una rotación. Por tanto, la corrección de cálculo comprende al menos una rotación de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes alrededor de al menos un eje de rotación en al menos un ángulo de rotación. El eje de rotación y/o el ángulo de rotación se eligen de modo que se pueda maximizar la correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas. De nuevo, el eje de rotación y/o el ángulo de rotación se pueden elegir individualmente para cada imagen de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes. Además, la corrección de cálculo puede comprender una verificación de plausibilidad. Por tanto, en caso de que se requiera una corrección de cálculo que resulte exceder un valor límite predeterminado, la corrección puede devolver un error y/o se puede interrumpir. De forma similar, en caso de que resulte plausible más de una corrección de cálculo, tal como al detectar más de una coincidencia de patrón, más de una correlación alta o plausible, se puede devolver un error y/o se puede suspender la corrección de cálculo.
Otros modos de realización preferentes de la presente invención se refieren al rasgo característico mencionado anteriormente. Se pueden usar uno o más rasgos característicos para realizar la corrección. El rasgo característico puede comprender al menos un rasgo seleccionado del grupo que consiste en: una rugosidad del campo de prueba detectable en las imágenes de la secuencia de imágenes; una granularidad del electrólito de prueba del campo de prueba detectable en las imágenes de la secuencia de imágenes; defectos del campo de prueba detectables en las imágenes de la secuencia de imágenes; al menos una, preferentemente al menos dos, marcas de referencia comprendidas en el campo de prueba y detectables en las imágenes de la secuencia de imágenes. Como se usa en el presente documento, el término defecto se puede referir a una imperfección arbitraria en el electrólito de prueba y/o el campo de prueba, tal como suciedad, fibras, grietas o cualquier otro tipo de irregularidad. Se pueden usar otros tipos de rasgos característicos.
El procedimiento puede comprender además al menos una etapa de derivación de la concentración de analito real a partir de la secuencia de imágenes o secuencia de imágenes corregidas. Preferentemente, se detecta una concentración del analito detectando al menos una propiedad óptica del electrólito de prueba y/o detectando al menos un cambio de al menos una propiedad óptica del electrólito de prueba debido a la reacción de detección ópticamente detectable del electrólito de prueba y el analito. Por tanto, la al menos una propiedad óptica puede comprender al menos una propiedad óptica seleccionada del grupo que consiste en un color, una remisión absoluta y una remisión relativa. Como se usa en el presente documento, el término color se refiere a una absorción específica de luz en al menos un intervalo espectral predeterminado, que puede residir en la región espectral visible y/o la ultravioleta y/o la infrarroja. El término remisión se refiere a un reflejo de luz no dirigida, tal como la luz dispersa. Por tanto, para determinar la remisión, se puede usar al menos una fuente de luz para iluminar el campo de prueba desde al menos un lado de detección, y la luz reflejada y/o dispersa desde el campo de prueba se puede detectar por el detector mencionado anteriormente, preferentemente en un ángulo diferente del ángulo de iluminación del campo de prueba. El término remisión relativa se refiere a una remisión normalizada, en la que, preferentemente, se usa una remisión específica como valor normal. Por tanto, cuando se detectan cambios de la al menos una propiedad óptica después de la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba, se puede usar un denominado valor en blanco de la remisión antes de la aplicación de la muestra para normalizar los valores de remisión posteriores, para obtener la remisión relativa. El valor en blanco también se denomina valor vacío seco. Se puede usar al menos uno de estos valores. En caso de que se realice una normalización (también denominada estandarización), tal como para crear valores de una remisión relativa, la normalización puede tener lugar sobre la base de una imagen completa, sobre la base de una imagen parcial, así como sobre una base de píxel a píxel. Por tanto, sobre una base de píxel a píxel, un valor de información de cada píxel de una imagen se puede dividir por el valor de información de un píxel correspondiente de una imagen en blanco.
La al menos una propiedad óptica del electrólito de prueba y/o el al menos un cambio de la al menos una propiedad óptica se pueden derivar de un valor de información, más de un valor de información o todos los valores de información contenidos en las matrices de una, más de una o todas las imágenes de la secuencia de imágenes o la secuencia de imágenes corregidas. Se darán ejemplos con más detalle a continuación.
La al menos una muestra del líquido corporal se puede aplicar al campo de prueba durante la adquisición de la secuencia de imágenes. En consecuencia, la secuencia de imágenes se puede subdividir en dos o más secuencias de imágenes, dependiendo del punto de tiempo de adquisición de la imagen respectiva. Por tanto, la secuencia de imágenes puede comprender una secuencia de imágenes en blanco, en la que la secuencia de imágenes en blanco puede comprender una pluralidad de imágenes en blanco adquiridas antes de aplicar la muestra del líquido corporal al campo de prueba. Preferentemente, la secuencia de imágenes en blanco puede comprender todas las imágenes adquiridas antes de una aplicación de muestra. La secuencia de imágenes en blanco también se puede denominar secuencia de imágenes vacía seca.
La secuencia de imágenes en blanco se puede usar preferentemente para derivar al menos una información con respecto al campo de prueba antes de la aplicación de muestra. Para este propósito, preferentemente, se usan las imágenes en blanco corregidas, es decir, las imágenes en blanco después de realizar la al menos una corrección mencionada anteriormente del cambio de posición relativa entre el detector de imágenes y el campo de prueba en la secuencia de imágenes en blanco. Preferentemente, al menos una imagen en blanco promediada se deriva de las imágenes en blanco de la secuencia de imágenes en blanco después de realizar la corrección del cambio de posición relativa de las imágenes en blanco de la secuencia de imágenes en blanco. Como se usa en el presente documento, el término imagen promediada o, específicamente, el término imagen en blanco promediada, se refiere a un resultado de un procedimiento de promediado arbitrario de varias imágenes, en el que se genera una matriz de valores promedio. Por tanto, el promediado se puede realizar sobre una base de píxel a píxel, promediando los campos correspondientes de las matrices. Por tanto, en el caso de una matriz bidimensional, se puede realizar un promediado de los píxeles correspondientes de las matrices, generando de este modo un valor promediado para cada campo de las matrices. En general, el promediado puede comprender cualquier tipo de procedimiento de promediado conocido, tal como un promediado ponderado, un promediado geométrico o un promedio aritmético. Por tanto, la imagen en blanco promediada puede ser una matriz que tiene el mismo número de campos en cada dimensión que las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes en blanco corregidas, en la que cada campo de la matriz de la imagen en blanco promediada contiene un valor de información promediado como resultado de un procedimiento de promediado sobre los campos correspondientes de las imágenes en blanco corregidas.
La imagen en blanco promediada se puede derivar preferentemente en un procedimiento continuo durante la adquisición de las imágenes de la secuencia de imágenes. En este procedimiento continuo, preferentemente, se puede derivar una imagen en blanco promediada preliminar a partir de las imágenes en blanco corregidas adquiridas hasta un punto. Se pueden usar nuevas imágenes en blanco adquiridas para revisar la imagen en blanco promediada preliminar. Por tanto, con cada imagen en blanco recién adquirida, se puede actualizar la imagen en blanco promediada preliminar, generando de este modo una nueva imagen en blanco promediada preliminar. La versión final de la imagen en blanco promediada preliminar, es decir, la imagen en blanco promediada preliminar derivada después de incorporar la última imagen en blanco corregida de la secuencia de imágenes en blanco corregidas, se puede usar a continuación como la imagen en blanco promediada final. En general, se puede usar la información de los píxeles correspondientes de las imágenes en blanco corregidas de la secuencia de imágenes en blanco para derivar una información de un píxel correspondiente de una imagen en blanco promediada. Por tanto, en general, se puede combinar la información de los píxeles correspondientes de las imágenes en blanco corregidas por al menos una combinación lineal y/o por al menos una operación de promediado para derivar el píxel correspondiente de la imagen en blanco promediada. Por tanto, se pueden combinar todos los píxeles (i, j)n de todas las n imágenes corregidas de la secuencia de imágenes en blanco corregidas por al menos una combinación lineal y/o por al menos una operación de promediado, para derivar el píxel (i, j)prom correspondiente de la imagen en blanco promediada, para todos los i, j de las matrices.
El analito se puede detectar usando la secuencia de imágenes en blanco, preferentemente usando la secuencia de imágenes en blanco corregidas y más preferentemente usando la imagen en blanco promediada.
Adicionalmente o de forma alternativa, el procedimiento puede comprender al menos una etapa adicional de determinación de al menos una imagen de toque, preferentemente al menos una imagen de toque corregida. Como se usa en el presente documento, el término imagen de toque se refiere a una imagen de la secuencia de imágenes adquirida precisamente en el momento de la aplicación de muestra, que también se denomina momento de toque, o a la imagen de la secuencia de imágenes adquirida después del momento de la aplicación de muestra que se adquiere en un momento que es el más cercano al momento de la aplicación de muestra en comparación con todas las demás imágenes de la secuencia de imágenes. De forma correspondiente, como se usa en el presente documento, el término imagen de toque corregida se refiere a una imagen corregida de la secuencia de imágenes corregidas adquirida precisamente en el momento de la aplicación de muestra, que también se denomina momento de toque, o a la imagen corregida de la secuencia de imágenes corregidas adquirida después del momento de la aplicación de muestra que se adquiere en un momento que es el más cercano al momento de la aplicación de muestra en comparación con todas las demás imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas.
Preferentemente, la imagen de toque es una imagen que visualiza el campo de prueba o al menos una parte del mismo después de la aplicación de muestra, antes de que haya tenido lugar cualquier reacción de detección, al menos dentro de la tolerancia proporcionada por un límite de detección del detector de imágenes. Por tanto, la imagen de toque es una imagen del campo de prueba o al menos una parte del mismo habiendo humedecido la muestra del líquido corporal el electrólito de prueba o al menos una parte del mismo, en la que, sin embargo, preferentemente no ha tenido lugar ninguna reacción de detección del electrólito de prueba. Por tanto, la imagen de toque puede proporcionar información con respecto a cambios ópticamente detectables del campo de prueba o al menos una parte del mismo sobre las imágenes adquiridas antes de la aplicación de muestra, tales como cambios debidos a un humedecimiento del electrólito de prueba con la muestra del líquido corporal y/o cambios del campo de prueba debido a la deformación mecánica del campo de prueba debido a la aplicación de muestra, tal como información mecánica debido a poner en contacto del campo de prueba con un capilar y/o un elemento de punción tal como una lanceta para transferir la muestra del líquido corporal al campo de prueba.
Por tanto, además o de forma alternativa al uso de una o más de la secuencia de imágenes en blanco, la secuencia de imágenes en blanco corregidas y la imagen en blanco promediada, la imagen de toque o la imagen de toque corregida se podrían usar para detectar el analito.
Como ejemplo, se podría detectar el analito usando al menos una imagen, preferentemente al menos una imagen corregida, adquirida después de la aplicación de muestra y/o cualquier información derivada de la misma, tal como una secuencia temporal de valores promedio sobre estas imágenes o imágenes corregidas o partes de las mismas. Adicionalmente, puesto que la aplicación de muestra podría introducir artefactos en la secuencia de imágenes o en la secuencia de imágenes corregidas, la detección del analito podría tener en cuenta al menos una información derivada de la imagen de toque o de la imagen de toque corregida mencionada anteriormente. De este modo, como ejemplo, los cambios en la secuencia de imágenes o la secuencia de imágenes corregidas debido a la aplicación de muestra se podrían corregir total o parcialmente, tales como los cambios inducidos por el humedecimiento del campo de prueba y/o los cambios inducidos por deformación mecánica del campo de prueba. Adicionalmente o de forma alternativa, la detección del analito podría tener en cuenta al menos una información derivada de la secuencia de imágenes en blanco, tal como al menos una información derivada de la imagen en blanco promediada. De este modo, como ejemplo, se podrían corregir total o parcialmente las influencias de variaciones de lote a lote del campo de prueba y/o las influencias de una iluminación del campo de prueba.
Por tanto, se puede detectar el analito comparando las imágenes de la secuencia de las imágenes corregidas con una o más de la imagen de toque y la secuencia de imágenes en blanco, preferentemente con la imagen en blanco promediada y/o la imagen de toque. Como se usa en el presente documento, el término comparar se refiere a un procedimiento arbitrario adecuado para derivar una información con respecto a una desviación que son diferencias de valores de información contenidos en imágenes. Por tanto, el término comparar específicamente se puede referir a la formación de un valor de diferencia entre dos valores de información y/o a la formación de un cociente de dos valores de información.
La comparación se puede realizar preferentemente sobre una base de píxel a píxel, comparando cada píxel de las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas con los píxeles correspondientes de la imagen de toque o la imagen de toque corregida y/o con los píxeles correspondientes de imágenes de la secuencia de imágenes en blanco, preferentemente la secuencia de imágenes en blanco corregidas y más preferentemente con píxeles de la imagen en blanco promediada. Por tanto, se puede derivar una diferencia de píxel a píxel y/o una proporción de píxel a píxel, generando una matriz de proporciones dividiendo los píxeles correspondientes de las imágenes corregidas y los píxeles correspondientes de la imagen de toque y/o las imágenes en blanco, preferentemente la imagen en blanco promediada, y/o restando los píxeles correspondientes de las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas y los píxeles correspondientes de la imagen de toque o la imagen de toque corregida y/o los píxeles correspondientes de las imágenes en blanco, preferentemente la imagen en blanco promediada.
Como se explica anteriormente, la comparación entre las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas con la imagen de toque y/o la secuencia de imágenes en blanco, preferentemente con la imagen en blanco promediada, se puede realizar sobre una base de píxel a píxel, derivando de este modo una matriz de valores de comparación, tal como una matriz que contiene diferencias y/o cocientes.
Como ejemplo, se puede derivar una matriz de comparación y usar para la detección de analitos, preferentemente para determinar la concentración del analito. El valor de información de cada píxel de la matriz de comparación puede ser preferentemente una diferencia de los valores de información correspondientes de los píxeles de la imagen o imagen corregida y los píxeles de la imagen de toque o imagen de toque corregida, dividiéndose la diferencia entre el valor de información del píxel correspondiente de al menos una imagen en blanco o imagen en blanco corregida, preferentemente la imagen en blanco promediada. A continuación se darán ejemplos de este tipo de matriz de comparación con más detalle. Como ejemplo, en caso de que el píxel (i, j) de valor de información de la nésima imagen o imagen corregida de la secuencia de imágenes se indique por In(i, j), el valor de información de la imagen en blanco promediada se indica por B(i, j) y el valor de información del píxel (i, j) de la imagen de toque se indica por T(i, j), el píxel correspondiente de la matriz de comparación Cn se puede derivar de acuerdo con la siguiente fórmula:
In(ij) - T(¡,j)
Cn(¡,j)= B(i,j)
Para detectar el analito, específicamente para derivar una concentración del analito en la al menos una muestra del al menos un líquido corporal, se puede evaluar adicionalmente la al menos una matriz de comparación. Por tanto, se puede evaluar un valor promedio de la información contenida en esta matriz de comparación o, de forma alternativa, solo se puede evaluar parte de esta matriz de comparación, tal como los valores de información dentro de una región de interés de la matriz de comparación, como se explicará con más detalle a continuación.
Lo más preferentemente, la información contenida en cada píxel de las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas después de la aplicación de la muestra del líquido corporal al campo de prueba se puede dividir entre la información contenida en el píxel correspondiente de al menos una imagen en blanco, preferentemente la imagen en blanco promediada, creando de este modo una información normalizada para cada píxel. En consecuencia, se puede crear una secuencia de imágenes relativas corregidas, teniendo cada imagen relativa corregida píxeles que contienen la información normalizada del píxel respectivo. En la misma, se puede crear al menos un valor normalizado promediado sobre al menos parte de la secuencia de imágenes relativas corregidas, preferentemente sobre una región de interés de las imágenes relativas corregidas. Preferentemente, el valor normalizado puede ser un valor promedio sobre la parte de la secuencia de las imágenes relativas corregidas, preferentemente sobre la región de interés de las imágenes relativas corregidas. El valor normalizado promediado se puede usar preferentemente para derivar una concentración del analito en el líquido corporal. El valor normalizado promediado se puede supervisar preferentemente como una función del tiempo después de la aplicación de la muestra del líquido corporal al campo de prueba. Se darán ejemplos de este procedimiento con más detalle a continuación. Sin embargo, cabe destacar que se pueden realizar otros tipos de derivación de la concentración del al menos un analito en la muestra del líquido corporal.
Otros modos de realización de la presente invención se refieren a la detección de delimitadores del campo de prueba. Preferentemente, los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de una ventana visible del campo de prueba se pueden detectar en la secuencia de imágenes corregidas. La detección puede tener lugar en cada imagen corregida de la secuencia de imágenes corregidas, en un grupo de imágenes corregidas o en una imagen corregida. Como ejemplo, la detección de los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de una ventana visible del campo de prueba puede tener lugar en la secuencia de imágenes en blanco corregidas y/o en la imagen en blanco promediada. Como se usa en el presente documento, el término delimitadores se refiere a uno, dos, tres o cuatro límites del campo de prueba que determinan una extensión lateral del campo de prueba y más allá de los que no se realizará una evaluación de la imagen. Por tanto, como se indica anteriormente, el campo de prueba puede estar delimitado por uno o más límites más allá de los que no se aplica electrólito de prueba a un portador de un elemento de prueba. Adicionalmente o de forma alternativa, como se explica anteriormente, la reacción ópticamente detectable se puede observar por el detector por medio de una ventana de visualización definida por una o más ventanas en una máscara o carcasa de un elemento de prueba, que cubre total o parcialmente el campo de prueba. A este respecto, se puede hacer referencia al documento WO 2010/094426 A1 mencionado anteriormente, que divulga una carcasa que tiene ventanas a través de las que se puede observar una reacción del electrólito de prueba. Por tanto, el procedimiento de acuerdo con la presente invención puede comprender una detección de uno o más delimitadores del campo de prueba y/o delimitadores de la ventana visible del campo de prueba en una, más de una o incluso todas las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas y/o en la secuencia de imágenes en blanco corregidas y/o en la imagen en blanco promediada.
Para detectar los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de la ventana visible del campo de prueba, se pueden usar diversos procedimientos que, en general, son conocidos por el experto en la técnica. Por tanto, se pueden usar uno o más procedimientos de umbral, comparando la información de los píxeles de las imágenes corregidas con uno o más umbrales. En general, puesto que, después del procedimiento de corrección mencionado anteriormente, todas las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas se deben orientar y/o situar correctamente, puede ser suficiente determinar los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de una ventana visible del campo de prueba en una de las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas, puesto que la posición de estos delimitadores se puede transferir a las otras imágenes corregidas de la secuencia. Por tanto, como ejemplo, los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de la ventana visible del campo de prueba se pueden definir como una función de las coordenadas de posición en la secuencia de imágenes corregidas, en la que la función es preferentemente aplicable a todas las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas. Por tanto, la secuencia de imágenes corregidas incluso se puede orientar y/o corregir de tal forma que los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de la ventana de visualización se orienten paralelos a los ejes de un sistema de coordenadas de las matrices de la secuencia de la secuencia de imágenes corregidas.
Otros modos de realización preferentes se refieren a una detección de la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba. Por tanto, en un modo de realización preferente del procedimiento de acuerdo con la presente invención, el momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba se detecta en la secuencia de imágenes, preferentemente en la secuencia de imágenes corregidas. Como se usa en el presente documento, el término momento de aplicación se refiere a un punto en el tiempo en el que tiene lugar la transferencia de muestra de la muestra del líquido corporal al campo de prueba. Como se usa en el presente documento, el término tiempo se puede referir a un parámetro o variable arbitrario que indica un progreso del procedimiento. Este parámetro puede ser un parámetro de tiempo, un reloj interno de un dispositivo que realiza el procedimiento o incluso puede ser un número o indicador de una imagen específica de la secuencia de imágenes en las que se detecta la transferencia de muestra. Puesto que, preferentemente, las imágenes se adquieren en puntos en el tiempo predeterminados, el identificador de la imagen específica que indica la transferencia de muestra indica un momento específico en el procedimiento, indicando de este modo el momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba.
En lo que sigue, el momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba también se denomina momento de aplicación de muestra, momento de toma de contacto, momento de aplicación o momento de transferencia. Realmente, este momento puede indicar un punto específico en el tiempo o incluso un período de tiempo, puesto que la transferencia de muestra tiene lugar, típicamente, durante un período de tiempo. En caso de que el momento de transferencia sea realmente un período de transferencia, se puede indicar el comienzo del período de transferencia como el momento de transferencia específico. De forma alternativa o adicionalmente, el tiempo de adquisición de la primera imagen de la secuencia de imágenes, en el que se detecta una transferencia de muestra, se puede indicar como el momento de transferencia.
Se pueden usar diversos procedimientos para detectar el momento de aplicación. Por tanto, el momento de aplicación se puede detectar observando uno o más cambios de la información contenida en la secuencia de imágenes, preferentemente la secuencia de imágenes corregidas. Por tanto, se pueden observar los cambios de la información promediada contenida en las imágenes de la secuencia de imágenes. En las mismas, se puede usar la secuencia de imágenes sin corregir y/o la secuencia de imágenes corregidas. Preferentemente, el momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba se puede detectar observando uno o más cambios en las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas.
Para detectar el momento de aplicación, se pueden comparar las imágenes vecinas de la secuencia de imágenes, preferentemente la secuencia de imágenes corregidas, después de la corrección. La comparación se puede realizar preferentemente usando imágenes promediadas vecinas. Por tanto, para cada imagen o imagen corregida, se puede derivar un valor promedio, tal como promediando todos los valores de información contenidos en las imágenes o imágenes corregidas y/o promediando sobre un grupo predeterminado o grupo determinable de valores de información contenidos en estas imágenes. De este modo, se puede derivar un valor promediado de diferencia para cada par de imágenes vecinas que indica la diferencia entre imágenes vecinas con respecto a imágenes corregidas vecinas. El momento de aplicación de la muestra en el campo de prueba se puede detectar comparando el valor promediado de diferencia con al menos un umbral. Pueden ser posibles otros tipos de detección del momento de aplicación.
Como se explica anteriormente, adicionalmente a detectar el momento de aplicación de muestra, se puede identificar una imagen de toque en la secuencia de imágenes o, de forma correspondiente, se puede identificar una imagen de toque corregida en la secuencia de imágenes corregidas. Como se usa en el presente documento, la imagen de toque es la imagen de la secuencia de imágenes después de la aplicación de muestra adquirida lo más cercano al momento de la aplicación de muestra. Por tanto, la imagen de toque se puede adquirir precisamente en el momento de la aplicación de muestra o poco después del momento de la aplicación de muestra. Por tanto, tan pronto como se identifica el momento de la aplicación de muestra, tal como usando uno o más de los procedimientos divulgados anteriormente, la imagen de toque es la imagen adquirida en el momento de la aplicación de muestra o, en caso de que no se haya adquirido ninguna imagen en este momento, la siguiente imagen de la secuencia de imágenes, adquirida en un tiempo de adquisición lo más cercano al momento de la aplicación de muestra.
La imagen de toque o la imagen de toque corregida se puede usar preferentemente para detectar una región de interés, como se explicará con más detalle a continuación.
Otros modos de realización de la presente invención se refieren al hecho de que, después de la aplicación de la muestra en el campo de prueba, típicamente, solo parte del campo de prueba realmente realiza una reacción detectable dependiendo de la concentración del analito y, por tanto, solo parte del campo de prueba es adecuado para la evaluación para determinar la concentración de analito. Por tanto, en un modo de realización preferente de la presente invención, después de la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba, se determina al menos una región de interés en la secuencia de imágenes. Esta región de interés se puede determinar en una imagen de la secuencia de imágenes, una pluralidad de imágenes en la secuencia de imágenes o en todas las imágenes de la secuencia de imágenes. Preferentemente, la región de interés se determina en una imagen corregida, una pluralidad de imágenes corregidas o en todas las imágenes corregidas de la secuencia corregida de imágenes. Por tanto, al realizar la corrección mencionada anteriormente de la secuencia de imágenes, la región de interés se puede definir simplemente definiendo coordenadas en la secuencia de imágenes corregidas, puesto que la orientación y/o el posicionamiento de las imágenes corregidas dentro de la secuencia de imágenes corregidas permanece constante.
Como se usa en el presente documento, el término región de interés se refiere a un grupo o conjunto de píxeles, definido por un grupo o conjunto de coordenadas de píxeles, en las matrices de las imágenes de la secuencia de imágenes, preferentemente en las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas en las que se considera que el conjunto o grupo de píxeles contiene valores de información que se van a considerar para un análisis posterior, con el propósito de detectar cualitativa o cuantitativamente el al menos un analito en la muestra del líquido corporal. En un caso extremo, la región de interés puede comprender tan solo un único píxel. Sin embargo, típicamente, la región de interés comprende una pluralidad de píxeles.
Por tanto, la región de interés puede definir un conjunto o grupo de píxeles en las imágenes o imágenes corregidas, en las que se consideran los valores de información contenidos en estos píxeles para un análisis posterior, mientras que otros valores de información de las matrices que no están contenidos en el conjunto o grupo de píxeles se pueden ignorar, o que se pueden considerar en un grado menor o en una ponderación menor. Por tanto, la región de interés puede definir un conjunto o grupo de píxeles que contienen valores de información contenidos en una o más de las imágenes que se considera que son importantes para determinar la concentración de analito, mientras que otros píxeles se consideran insignificantes o menos importantes.
Preferentemente, la región de interés se determina por una máscara digital, que asigna el valor de 1 (que se va a considerar para un análisis posterior) o de 0 (que no se va a considerar para un análisis posterior) para todos los píxeles de las matrices de las imágenes o imágenes corregidas de la secuencia de imágenes o secuencia de imágenes corregidas. Por tanto, preferentemente, una matriz, una pluralidad de matrices o todas las matrices de la secuencia de imágenes o, preferentemente, de la secuencia de imágenes corregidas se pueden modificar por la máscara de tal forma que todos los valores de información situados fuera de la región de interés se reemplacen por 0, mientras que todos los valores de información dentro de la región de interés se mantienen sin cambios. A continuación se darán otros ejemplos.
Para determinar la región de interés, preferentemente en la secuencia de imágenes corregidas, se pueden usar diversos procedimientos. Preferentemente, se puede adquirir al menos una imagen corregida antes o durante la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba, y se puede adquirir al menos una imagen corregida después de la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba. Como ejemplo de una imagen o imagen corregida adquirida durante la aplicación de la muestra, se puede hacer referencia a la imagen de toque o imagen de toque corregida como se define anteriormente. Por tanto, la imagen adquirida durante la aplicación de muestra puede ser la imagen de toque como se define anteriormente.
La imagen adquirida después de la aplicación de muestra, preferentemente la imagen corregida adquirida después de la aplicación de muestra, preferentemente puede ser una imagen adquirida en un punto predeterminado en el tiempo después del momento de la aplicación de muestra. Preferentemente, el punto en el tiempo se puede elegir de modo que la reacción de detección ya haya dado lugar a un cambio importante en los valores de información o al menos en algunos de los valores de información contenidos en la imagen. Como ejemplo, la imagen adquirida después de la aplicación de muestra se puede adquirir en un lapso de tiempo predeterminado después del momento de la aplicación de muestra, tal como un lapso de tiempo de 0,5 segundos a 4 s, preferentemente un lapso de tiempo de 0,7 s a 2 s y más preferentemente un lapso de tiempo de 1 s.
Como ejemplo preferente, la imagen adquirida antes o durante la aplicación de muestra puede ser la imagen de toque mencionada anteriormente. La imagen adquirida después de la aplicación de muestra puede ser una imagen adquirida 1 segundo después del momento de la aplicación de muestra.
Para determinar la región de interés, la al menos una imagen corregida adquirida antes o durante la aplicación de muestra se puede comparar con la al menos una imagen corregida adquirida después de la aplicación de muestra sobre una base de píxel a píxel, es decir, comparando cada píxel de la imagen corregida adquirida antes o durante la aplicación de muestra con el píxel correspondiente de la imagen corregida adquirida después de la aplicación de muestra. De este modo, se puede generar un valor de diferencia para cada píxel, tal como restando el valor de información del píxel de la imagen corregida adquirida antes o durante la aplicación de muestra del valor de información del píxel correspondiente de la imagen corregida adquirida después de la aplicación de muestra. De este modo, se puede generar un valor de diferencia para cada píxel, en el que el valor de diferencia indica una diferencia de la información contenida en los píxeles correspondientes de las imágenes corregidas adquiridas antes o durante la aplicación de muestra y después de la aplicación de muestra en el campo de prueba. De este modo, se puede generar una matriz de diferencias, en la que se pueden proporcionar las diferencias de estas imágenes para cada píxel.
En base a estos valores de diferencia, de nuevo, se puede usar un procedimiento de umbral para determinar la región de interés. Por tanto, los píxeles se pueden clasificar como píxeles que pertenecen a la región de interés o como píxeles que no pertenecen a la región de interés en base a los valores de diferencia. Por tanto, los valores de diferencia para cada píxel se pueden comparar con uno o más umbrales, en los que las diferencias que exceden (por sí mismas o en sus valores absolutos) el umbral se pueden clasificar como píxeles que pertenecen a la región de interés, mientras que otros píxeles se pueden clasificar como píxeles que no pertenecen a la región de interés. De este modo, determinando las posiciones de los píxeles que pertenecen a la región de interés, se puede derivar un conjunto o grupo de posiciones que, por sí mismo, se puede definir como la región de interés dentro de las matrices.
Como se explica anteriormente, se adquiere al menos una imagen corregida antes o durante la aplicación de muestra, y se adquiere al menos una imagen corregida después de la aplicación de muestra. Preferentemente, el tiempo de adquisición de la imagen corregida adquirida antes o durante la aplicación de muestra y el tiempo de adquisición de la imagen corregida adquirida después de la aplicación de muestra son bastante cercanos al momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba. Por tanto, preferentemente, el tiempo de adquisición de la imagen corregida adquirida antes o durante la aplicación de muestra se elige para que sea no más de 1 s antes del momento de la aplicación de muestra, y el tiempo de adquisición de la imagen corregida adquirida después de la aplicación de muestra se elige no más de 1 s después del momento de la aplicación de muestra. Por esta elección de los tiempos de adquisición, se puede garantizar que los valores de diferencia definidos anteriormente se deben en su mayoría al humedecimiento del campo de prueba y/o al electrólito de prueba por la muestra del líquido corporal.
La región de interés se determina de modo que la región de interés pueda residir totalmente dentro del campo de prueba o, más preferentemente, dentro de los delimitadores de la ventana visible del campo de prueba, como se define anteriormente.
Como se explica anteriormente, cuando se determina una matriz de diferencias que comprende los valores de diferencia para cada píxel derivados de la comparación de las imágenes corregidas adquiridas antes o durante la aplicación de muestra y después de la aplicación de muestra, se puede usar al menos un procedimiento de umbral para clasificar los píxeles, para derivar la región de interés. Son conocidos en la técnica diversos tipos de procedimientos de umbral y se pueden usar con el propósito de determinar la región de interés. Por tanto, se pueden definir uno o más umbrales por mediciones empíricas de muestras típicas, derivando de este modo empíricamente el al menos un umbral para clasificar los píxeles en píxeles que pertenecen a la región de interés y píxeles que no pertenecen a la región de interés. Por tanto, se puede definir al menos un umbral para cada dimensión, tal como un umbral para una dirección x y un umbral para una dirección y. Más preferentemente, el al menos un procedimiento de umbral puede comprender un procedimiento de Otsu. Por tanto, los píxeles que contienen los valores de diferencia se pueden clasificar en dos conjuntos o grupos, un grupo que contiene los píxeles que pertenecen a la región de interés y un grupo que no pertenece a la región de interés. Los grupos se pueden elegir eligiendo al menos un valor de umbral que delimite los grupos, en los que los píxeles que tienen valores de diferencia por encima del umbral se asignan a un primer grupo, y los píxeles que tienen valores de diferencia por debajo del umbral se asignan al segundo grupo. En los mismos, el umbral se puede elegir de modo que se minimice la varianza entre los valores de diferencia dentro de la misma clase, mientras que se maximiza la varianza entre los valores de diferencia que pertenecen a clases diferentes. Sin embargo, además o de forma alternativa al procedimiento de Otsu, se pueden usar otros tipos de procedimientos de umbral.
Como se explica anteriormente, la región de interés se puede dar como una máscara de imagen. Esta máscara de imagen se puede generar indicando los píxeles que pertenecen a la región de interés. Por tanto, la máscara de imagen se puede adaptar para reemplazar todos los valores de información de las imágenes, preferentemente las imágenes corregidas, situados fuera de la región de interés por 0, mientras que los valores de información de los píxeles localizados dentro de la región de interés se pueden mantener sin cambios. Esta máscara de imagen se puede aplicar a una imagen, preferentemente una imagen corregida, a una pluralidad de imágenes, preferentemente a una pluralidad de imágenes corregidas, o a todas las imágenes, preferentemente a todas las imágenes corregidas. Preferentemente, la máscara de imagen puede ser una máscara de imagen binaria, multiplicando todos los valores de información de los píxeles dentro de la región de interés por 1, mientras que los valores de información de los píxeles localizados fuera de la región de interés se multiplican por 0.
La región de interés se puede usar para detectar el al menos un analito en la muestra del líquido corporal de diversas formas. Por tanto, preferentemente, solo los píxeles que pertenecen a la región de interés en la secuencia de imágenes corregidas se pueden usar para detectar el analito en la muestra del líquido corporal.
Además, como se explica anteriormente, la concentración de analito se puede derivar de la secuencia de imágenes o secuencia de imágenes corregidas, tal como usando al menos un algoritmo de evaluación. El algoritmo de evaluación puede estar predeterminado o se puede determinar. Además, se puede hacer una elección del algoritmo de evaluación de entre una pluralidad de algoritmos de evaluación potenciales, en base a la matriz de diferencias mencionada anteriormente que contiene diferencias de valores de información de las imágenes adquiridas antes o durante la aplicación de muestra y de imágenes adquiridas después de la aplicación de muestra. Por tanto, sobre la base de estas diferencias, tal como sobre la base de una diferencia promediada sobre las imágenes completas o una parte de estas imágenes, tal como sobre la región de interés mencionada anteriormente, se puede elegir un algoritmo de evaluación apropiado.
Por tanto, como ejemplo, se puede usar la matriz de diferencias mencionada anteriormente que contiene las diferencias de los valores de información de una imagen adquirida 1 segundo después del momento de aplicación de muestra y la imagen de toque. En base a los valores de diferencia contenidos en esta matriz de diferencias, tal como en base a un valor de diferencia promediado sobre todos los valores de diferencia contenidos en la matriz de diferencias o sobre la región de interés dentro de la matriz de diferencias, se puede tomar una decisión sobre un algoritmo de evaluación apropiado que se va a usar para determinar la concentración de analito a partir de la secuencia de imágenes, preferentemente la secuencia de imágenes corregidas. Por tanto, en caso de que el valor de diferencia promediado cumpla al menos una condición predeterminada, se puede elegir un algoritmo de evaluación asignado a esta condición predeterminada. Como ejemplo, la condición predeterminada puede comprender una comparación con uno o más umbrales.
En otro aspecto de la presente invención, se divulga un programa informático. El programa informático comprende medios de programa para ejecutar las etapas de procedimiento del procedimiento de acuerdo con uno o más de los modos de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, tales como los modos de realización divulgados anteriormente o los modos de realización divulgados en lo que sigue. Por tanto, se pueden proporcionar medios de programa para ejecutar la etapa de adquisición de la secuencia de imágenes de las imágenes del campo de prueba usando el detector de imágenes, medios de programa para detectar al menos un rasgo característico del campo de prueba en las imágenes de la secuencia de imágenes y medios de programa para corregir el cambio de posición relativa en la secuencia de imágenes, generando de este modo la secuencia de imágenes corregidas. Además, se pueden proporcionar medios de programa para ejecutar las etapas de procedimiento opcionales adicionales como se explica anteriormente o como se explica en lo que sigue. En general, cada uno de los medios de programa puede comprender uno o más comandos legibles por ordenador adaptados para hacer que un ordenador o red de ordenadores ejecute las etapas de procedimiento cuando el programa informático se ejecuta en el ordenador o red de ordenadores. Preferentemente, los medios de programa se pueden almacenar en un medio de almacenamiento, tal como un medio de almacenamiento informático volátil o no volátil, legible por un ordenador o red de ordenadores, tal como en al menos una unidad de almacenamiento de datos legible por ordenador. Como se usa en el presente documento, el término ordenador se puede referir a un dispositivo de procesamiento de datos arbitrario. Por tanto, el término ordenador se puede referir a un dispositivo de procesamiento de datos estacionario y/o a un dispositivo de mano, tal como un ordenador portátil, un ordenador de mano, un dispositivo portátil de bolsillo o cualquier otro tipo de dispositivo portátil.
Como se usa en el presente documento, el término portátil se puede referir, en general, a un dispositivo que se puede llevar por una persona, tal como en un bolsillo. Por tanto, preferentemente, el dispositivo portátil, en general, puede tener un peso que preferentemente no exceda de 1 kg y, más preferentemente, no exceda de 500 g. Además, el dispositivo portátil tiene preferentemente un volumen que no excede de 1000 cm3 y, más preferentemente, no excede de 500 cm3.
Además, se divulga un sistema informático, tal como un sistema que comprende uno o más ordenadores y/o una red de ordenadores, teniendo el sistema informático al menos un procesador para cargar el programa informático de acuerdo con la presente invención y para ejecutar el programa informático. El propio sistema informático puede ser parte total o parcialmente de un dispositivo para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal, como se divulga con más detalle a continuación. Pueden ser posibles otras implementaciones del sistema informático.
En otro aspecto, se divulga un medio de almacenamiento, en el que se almacena una estructura de datos en el medio de almacenamiento, en el que la estructura de datos se adapta para realizar el procedimiento de acuerdo con uno o más de los modos de realización del procedimiento de acuerdo con la presente invención, después de que se ha cargado en un ordenador o red de ordenadores.
En otro aspecto de la presente invención, se divulga un dispositivo para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal. El dispositivo comprende al menos un receptáculo de elemento de prueba para recibir al menos un elemento de prueba que tiene al menos un campo de prueba con al menos un electrólito de prueba. Para modos de realización potenciales del elemento de prueba, se puede hacer referencia a la divulgación del procedimiento en uno o más de los modos de realización divulgados anteriormente o divulgados con más detalle a continuación.
El al menos un elemento de prueba, en general, puede comprender uno o más elementos de prueba, en los que se pueden usar diversos tipos de elementos de prueba dentro de la presente invención. Por tanto, el dispositivo puede comprender exactamente un elemento de prueba. De forma alternativa, el dispositivo puede comprender una pluralidad de elementos de prueba. Por tanto, como ejemplo, el dispositivo puede comprender un carrusel, conteniendo el carrusel precisamente un elemento de prueba o, de forma alternativa, el dispositivo puede comprender un carrusel, conteniendo el carrusel una pluralidad de elementos de prueba.
Por tanto, se pueden usar tiras reactivas, cintas de prueba, casetes de prueba o carruseles de prueba que comprenden una pluralidad de elementos de prueba. A este respecto, se puede hacer referencia a los documentos de la técnica anterior enumerados anteriormente. Se pueden usar otros tipos de elementos de prueba. Con respecto al receptáculo de elemento de prueba, se puede usar cualquier tipo de receptáculo adaptado para recibir el al menos un elemento de prueba, en el que el receptáculo se puede adaptar para sostener y/o situar el al menos un elemento de prueba dentro del dispositivo, tal como en al menos una posición de medición y/o al menos una posición de aplicación de muestra. Por tanto, se puede proporcionar al menos una posición de medición y/o al menos una posición de aplicación de muestra del elemento de prueba o de una parte del mismo. El elemento de prueba, como se indica anteriormente, puede comprender el al menos un campo de prueba. El elemento de prueba puede comprender además opcionalmente al menos un elemento de punción, tal como al menos un elemento de incisión, que, preferentemente, se puede montar de forma móvil con respecto al campo de prueba, para realizar un movimiento de punción, un movimiento de muestreo o un movimiento de incisión, generando de este modo una incisión en una superficie de la piel. Preferentemente, el campo de prueba permanece en una posición fija durante el movimiento de punción, muestreo o incisión, en el que una muestra de un líquido corporal se transfiere al campo de prueba, tal como por acción capilar y/o presionando el elemento de punción o una parte del mismo en el campo de prueba después del movimiento de punción, muestreo o incisión.
El dispositivo comprende además al menos un detector de imágenes, también denominado detector, para adquirir una secuencia de imágenes de las imágenes del campo de prueba. Con respecto a los modos de realización potenciales del detector de imágenes, se puede hacer referencia a los detectores mencionados anteriormente. El dispositivo puede comprender además uno o más dispositivos de almacenamiento de datos adaptados para almacenar las imágenes de la secuencia de imágenes, tales como uno o más dispositivos de almacenamiento de datos volátil o no volátil.
Con respecto a los modos de realización potenciales del detector de imágenes, se puede hacer referencia a la divulgación del procedimiento anterior. Específicamente, el detector de imágenes puede comprender al menos un detector de línea y/o al menos un detector de imágenes bidimensional, preferentemente un sensor de línea CCD, un sensor de línea CMOS, un sensor de red CCD bidimensional, un sensor de red CMOS bidimensional o una combinación arbitraria de los sistemas de sensores mencionados y/u otros sensores.
El detector o detector de imágenes, además de la pluralidad de píxeles, puede comprender además uno o más elementos adicionales. Por tanto, preferentemente, el detector puede comprender una o más fuentes de luz adaptadas para generar luz en el intervalo espectral ultravioleta y/o visible y/o infrarrojo. La al menos una fuente de luz opcional se puede adaptar para iluminar al menos parte del al menos un electrólito de prueba y/o al menos parte del al menos un campo de prueba. Por tanto, preferentemente, el detector comprende al menos una fuente de luz que genera luz para iluminar al menos parte del campo de prueba, en el que la pluralidad de píxeles se adapta para detectar la luz que se propaga desde el campo de prueba. Por lo tanto, preferentemente, la al menos una fuente de luz y la pluralidad de píxeles se disponen en el mismo lado del campo de prueba. Son factibles diversas posibilidades con respecto a la naturaleza de la luz que se propaga desde el campo de prueba a la pluralidad de píxeles del detector. Sin restringir estas posibilidades, la luz generada por la al menos una fuente de luz se puede denominar luz de excitación, y la luz que se propaga desde el campo de prueba a la pluralidad de píxeles se puede denominar luz de detección o luz de respuesta. En general, como ejemplo, la luz de detección puede ser o puede comprender luz de excitación que se refleja o se difracta total o parcialmente por el campo de prueba. Adicionalmente o de forma alternativa, la luz de detección puede ser o puede comprender luz emitida por el electrólito de prueba o partes del mismo, tal como luz de fluorescencia (por ejemplo, como en el documento EP 1 780288 B1) y/o fosforescencia. Por tanto, en general, la luz de excitación y la luz de detección pueden tener la misma longitud de onda o las mismas propiedades espectrales o pueden tener diferentes longitudes de onda o diferentes propiedades espectrales. Preferentemente, el ángulo de incidencia de la luz de excitación sobre el campo de prueba difiere del ángulo de emisión de la luz de detección. Por tanto, preferentemente, no se detecta luz de excitación directamente reflejada desde el campo de prueba por la pluralidad de píxeles. Sin embargo, son factibles otras posibilidades.
En lo que sigue, se divulga un modo de realización preferente de un detector. El detector se puede usar como detector en los procedimientos y dispositivos de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, el detector también se puede realizar de forma aislada, sin los detalles adicionales de la presente invención o con detalles que se refieren solo al detector, sin otros elementos de la presente invención. El detector comprende al menos una fuente de luz, como se explica anteriormente. El detector comprende además la pluralidad de elementos sensores ópticamente sensibles, como se divulga con más detalle anteriormente. El detector comprende además al menos un material de conversión de longitud de onda adaptado para convertir la longitud de onda de la luz que pasa por el material de conversión de longitud de onda a una longitud de onda diferente, preferentemente una longitud de onda más larga. Por tanto, el al menos un material de conversión de longitud de onda puede estar comprendido en una o más capas. Preferentemente, el material de conversión de longitud de onda puede estar comprendido en al menos un revestimiento. El revestimiento puede cubrir total o parcialmente la pluralidad de píxeles del detector. Los píxeles del detector pueden estar comprendidos en el sensor de imagen del detector, en el que el sensor de imagen está cubierto total o parcialmente por el al menos un revestimiento que comprende el al menos un material de conversión de longitud de onda.
Preferentemente, la al menos una fuente de luz se adapta para generar luz ultravioleta. Sin embargo, se pueden usar además o de forma alternativa otros tipos de fuentes de luz. El al menos un material de conversión de longitud de onda se puede adaptar preferentemente para convertir la luz en el intervalo espectral ultravioleta o la luz en el intervalo espectral azul en luz visible en el intervalo espectral verde o rojo o incluso infrarrojo. Por tanto, el al menos un material de conversión de longitud de onda se puede adaptar para convertir la luz en un intervalo espectral de máxima sensibilidad de los píxeles.
Son conocidos en la técnica diversos tipos de materiales de conversión de longitud de onda y, parcialmente, están disponibles comercialmente. Por tanto, el material de conversión de longitud de onda puede comprender uno o más materiales fluorescentes y/o uno o más materiales fosforescentes. Se pueden usar materiales de conversión de longitud de onda orgánicos y/o inorgánicos, tales como uno o más tintes fluorescentes. Por tanto, como ejemplo, se pueden usar como materiales de conversión de longitud de onda materiales de puntos cuánticos, materiales de complejos de europio o tintes fluorescentes conocidos a partir de la tecnología de pantalla o la tecnología de iluminación.
El detector puede comprender un sensor de imagen que comprende la pluralidad de píxeles, tal como un chip sensor de imagen CMOS o CCD. El sensor de imagen puede tener uno o más revestimientos que comprenden el material de conversión de longitud de onda, tal como al menos un material fluorescente. Como ejemplo, el material de conversión de longitud de onda se puede adaptar para convertir fotones que tienen una longitud de onda de 360 nm en fotones de 600 nm. Son posibles otros tipos de conversión. Está disponible un gran número de tintes que tienen una eficacia cuántica y una durabilidad suficientes. Aunque la conversión puede suponer una determinada pérdida en el flujo de fotones, debido en su mayoría a motivos geométricos y sensibilidad, la conversión de longitud de onda en total puede incrementar la eficacia de detección debido a una mejor sensibilidad del chip sensor de imagen a la longitud de onda más larga. Por tanto, los chips sensores de imagen CMOS estándar presentan típicamente una eficacia máxima en el intervalo de 600 a 900 nm. Por otra parte, la sensibilidad en el intervalo espectral ultravioleta o azul puede disminuir a un 10 % o incluso a menos de un 1 %. Por tanto, usando el material de conversión de longitud de onda, se puede lograr un gran incremento en la eficacia de detección.
Además, el material de conversión de longitud de onda se puede adaptar específicamente a las circunstancias específicas de detección, específicamente con respecto a las propiedades de conversión. Por tanto, típicamente, los tintes de fluorescencia pueden convertir la luz en el intervalo de 360 nm en luz que tiene una longitud de onda de 600 nm o más.
Además del al menos un material de conversión de longitud de onda, el detector puede comprender uno o más materiales de filtro adaptados para filtrar total o parcialmente una o más longitudes de onda de luz que pasa por el material de filtro. Por tanto, se puede usar una configuración de capas, tal como un revestimiento en el chip sensor de imagen, que comprende una o más capas que tienen el al menos un material de conversión de longitud de onda y una o más capas que tienen el al menos un material de filtro. Adicionalmente o de forma alternativa, el al menos un material de conversión de longitud de onda y el al menos un material de filtro pueden estar comprendidos en una y la misma capa. Por tanto, usando el material de filtro, se puede eliminar y/o suprimir la luz no deseada. Usando esta u otras técnicas se puede realizar un sensor de imagen eficaz, tal como un chip sensor de imagen CCD o CMOS eficaz, para su uso en el intervalo espectral ultravioleta, tal como para su uso en una longitud de onda de 360 nm, que se puede adaptar específicamente para la presente invención. Sin embargo, se pueden usar otros tipos de detectores adicionalmente o de forma alternativa.
El material de conversión de longitud de onda se puede usar además en fotodiodos unidimensionales simples, tales como fotodiodos de silicio como los fotodiodos BPW34, disponibles, por ejemplo, en Vishay Semiconductor GmbH, D-74025 Heilbronn, Alemania. Una ventaja general reside en los costes relativamente bajos, puesto que los fotodiodos de silicio típicamente están disponibles en un intervalo de precios de aproximadamente 2 órdenes de magnitud por debajo de los fotodiodos que tienen una sensibilidad máxima en el intervalo espectral ultravioleta o azul, tal como los fotodiodos GaP.
El material de conversión de longitud de onda se puede encapsular además para evitar un impacto del contenido de oxígeno en las mediciones analíticas. La encapsulación puede tener lugar usando un material de matriz apropiado, en el que el material de conversión de longitud de onda está total o parcialmente contenido en el material de matriz, tal como disperso en el material de matriz. Como ejemplo, se pueden usar una o más resinas como material de matriz, tales como resinas epoxídica. El propio material de la matriz puede formar el revestimiento. Por tanto, uno o más fluoróforos como material de conversión de longitud de onda pueden estar comprendidos en uno o más residentes que forman un revestimiento del chip sensor de imagen. Adicionalmente o de forma alternativa, se pueden usar uno o más vidrios como material de matriz, conteniendo los vidrios uno o más dopantes como materiales de conversión de longitud de onda. Como ejemplo, se pueden usar una o más tierras raras como dopantes que tienen propiedades de conversión de longitud de onda. Estos tipos de vidrios que contienen uno o más dopantes son conocidos, como ejemplo, a partir de la tecnología de fibra. Los vidrios se pueden revestir directamente sobre el chip sensor de imagen y/o se pueden fabricar por separado e independientemente y, posteriormente, se pueden montar de forma mecánica en el chip sensor de imagen, tal como usando una o más placas de vidrio que tengan los dopantes apropiados. De esta u otras formas, se puede lograr una excelente proporción señal/ruido.
El detector mencionado anteriormente en uno o más de los modos de realización divulgados se puede combinar específicamente con un electrólito de prueba que contenga NAD. Por tanto, se puede elegir una longitud de onda de excitación más cercana al máximo de absorción de NADH, es decir, más cercana a aproximadamente 350 nm. Para un electrólito de prueba con mejor estabilidad, se puede emplear carba-NAD, así como una enzima mutante (por ejemplo, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2009/103540 A1 o en el documento WO 2010/094632 A1). Debido al desplazamiento en el pico de absorción de carba-NADH, puede ser preferente un dispositivo emisor de luz o una fuente de luz, tal como un LED, que emita a una longitud de onda de aproximadamente 365 nm. De forma alternativa, se pueden usar sistemas analíticos que contienen una capa de detección con indicadores que absorben en el intervalo visible o infrarrojo, tales como 2,18 fosfomolibdato (como, por ejemplo, se divulga en el documento EP821234B1) o sales de tetrazolio (por ejemplo, como se divulga en el documento US6656697B1 o el documento US7867728B2).
La invención como se explica en el presente documento también se puede aplicar a o se puede realizar por capas de detección analítica usando acoplamiento oxidativo con glucosa oxidasa/peroxidasa e indicadores MBTH-ANS o MBTH-DMAB (como se describe, por ejemplo, en el documento US4935346A o en el documento EP1167540B1)
Usando el material de conversión de longitud de onda, tal como un material que contiene europio fluorescente, la luz enviada por el electrólito de prueba, tal como en un modo de medición con fotometría, se puede desplazar más cerca hacia el máximo de sensibilidad de los píxeles del detector, tal como los píxeles de un chip sensor de imagen de silicio.
El dispositivo puede comprender además al menos una unidad de control, en la que la al menos una unidad de control se adapta para realizar el procedimiento de acuerdo con la presente invención, es decir, el procedimiento de acuerdo con uno o más de los modos de realización divulgados anteriormente o divulgados con más detalle a continuación. Como se explica anteriormente, la al menos una unidad de control puede comprender preferentemente uno o más procesadores, en la que el uno o más procesadores pueden formar un sistema informático y/o un ordenador y/o una red de ordenadores.
Específicamente, la unidad de control puede comprender uno o más procesadores que, por la implementación de un programa informático y/o código de programa apropiado, se adaptan para realizar el procedimiento de acuerdo con la presente invención. Por tanto, para otros detalles potenciales del dispositivo, se puede hacer referencia al procedimiento divulgado anteriormente y/o divulgado con más detalle a continuación.
Preferentemente, el dispositivo puede ser un dispositivo de mano y/o dispositivo portátil. La implementación del procedimiento de acuerdo con la presente invención es específicamente ventajosa en dispositivos de mano, puesto que los recursos de equipo requeridos para realizar el procedimiento de acuerdo con la presente invención se pueden mantener a un nivel bastante bajo. Por tanto, se pueden usar sistemas de almacenamiento de datos de bajo nivel, así como unidades de control de bajo nivel, específicamente procesadores bastante simples, sin necesidad de usar herramientas de análisis de imágenes sofisticadas. Específicamente, la corrección del cambio de posición relativa entre el detector de imágenes y el campo de prueba en la secuencia de imágenes, preferentemente usando uno o más medios de correlación, se puede implementar usando procesadores de nivel bastante bajo.
Como se explica anteriormente, la unidad de control puede comprender preferentemente al menos un procesador. El al menos un procesador preferentemente puede comprender uno o más microcontroladores. Adicionalmente o de forma alternativa, el al menos un procesador puede comprender al menos un circuito integrado específico de la aplicación (ASIC).
En otro aspecto de la presente invención, se divulga un sistema de prueba para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal. Preferentemente, el sistema de prueba puede ser un sistema de prueba de mano y/o portátil. Con respecto a la expresión portátil, se puede hacer referencia a la definición dada anteriormente. El sistema de prueba comprende al menos un dispositivo de acuerdo con la presente invención, de acuerdo con uno o más de los modos de realización mencionados anteriormente y/o de acuerdo con uno o más de los modos de realización divulgados con más detalle a continuación. Además, el sistema de prueba comprende al menos un elemento de prueba que tiene al menos un campo de prueba con al menos un electrólito de prueba. Con respecto al al menos un elemento de prueba y al al menos un campo de prueba, se puede hacer referencia a la divulgación mencionada anteriormente. El electrólito de prueba se adapta para realizar al menos una reacción de detección ópticamente detectable en presencia del analito.
Preferentemente, el sistema de prueba puede comprender además al menos un elemento de punción. Como se usa en el presente documento, el término elemento de punción se refiere a un elemento arbitrario adaptado para crear una o más aberturas en una parte de piel de un usuario. Por tanto, el al menos un elemento de punción puede comprender una o más lancetas o elementos de lanceta. El sistema de prueba se puede adaptar además para perforar al menos una parte de piel de un usuario usando el elemento de punción. Por tanto, el sistema de prueba puede comprender uno o más accionadores adaptados para acoplar el al menos un elemento de punción y para accionar el elemento de punción en un movimiento hacia adelante para perforar al menos una parte de piel del usuario. Además, el al menos un accionador se puede adaptar para retraer el al menos un elemento de punción desde la parte de piel del usuario. Opcionalmente, durante este movimiento de retracción, se puede recoger la muestra del líquido corporal por el elemento de punción y, opcionalmente, se puede transferir al al menos un elemento de prueba. Por tanto, el sistema de prueba se puede adaptar para perforar al menos una parte de piel del usuario usando el elemento de punción, creando de este modo la muestra del líquido corporal, en el que el sistema de prueba se puede adaptar además para transferir la muestra del líquido corporal al campo de prueba del elemento de prueba. La transferencia de muestra se puede realizar de diversas formas. Por tanto, se puede realizar al menos un elemento de transferencia, y/o el al menos un elemento de punción se puede acercar estrechamente o poner en contacto con el al menos un campo de prueba, para transferir la muestra del líquido corporal.
Preferentemente, el elemento de punción puede comprender al menos un micromuestreador. El al menos un micromuestreador puede comprender al menos una punta de lanceta y al menos un capilar para tomar la muestra del líquido corporal. Por tanto, el micromuestreador puede comprender una o más lancetas que tienen una o más puntas de lanceta, teniendo cada lanceta al menos un capilar, preferentemente al menos un canal capilar o al menos dos canales capilares. Como se usa en el presente documento, el término capilar puede comprender cualquier tipo de elemento adaptado para tomar y/o transportar un líquido por acción capilar. El capilar puede comprender un canal cerrado, tal como un canal en una aguja hueca, y/o un canal abierto, tal como una ranura capilar o una hendidura capilar. El canal cerrado puede estar rodeado circunferencialmente por una pared capilar tubular, mientras que el canal abierto puede proporcionar una superficie abierta a lo largo de un eje longitudinal del canal.
La transferencia de muestra se puede realizar de varias formas, como se explica anteriormente. Por tanto, el sistema de prueba se puede adaptar para presionar el elemento de punción, preferentemente el micromuestreador, en el campo de prueba, transfiriendo de este modo al menos parcialmente la muestra del líquido corporal al campo de prueba. Por tanto, cuando se usa el micromuestreador, se puede presionar el micromuestreador en el campo de prueba. En el mismo, preferentemente, el al menos un canal capilar opcional se puede poner en contacto con el al menos un campo de prueba. Por tanto, el líquido corporal contenido en el canal capilar se transfiere al menos parcialmente al campo de prueba. Adicionalmente o de forma alternativa, pueden ser posibles otros tipos de transferencia de muestras.
Preferentemente, el campo de prueba se puede localizar en el interior de una cavidad de una carcasa del elemento de prueba. Un único campo de prueba puede estar comprendido o localizado en una carcasa, o varios campos de prueba pueden estar comprendidos o localizados en una carcasa del elemento de prueba. Por tanto, un elemento de prueba se puede definir como un elemento que tiene al menos un campo de prueba, preferentemente adecuado para una única prueba, es decir, precisamente para una detección de un analito en una muestra de un líquido corporal. Un elemento de prueba o varios elementos de prueba pueden estar comprendidos en el sistema de prueba, por ejemplo usando un carrusel que comprende un elemento de prueba o un carrusel que comprende más de un elemento de prueba. Además, varios elementos de prueba pueden compartir una carcasa o una parte de la carcasa, tal como implementando una pluralidad de cavidades, recibiendo cada una al menos un campo de prueba, en el interior de una carcasa común. Además, como se explica anteriormente, se puede localizar al menos un elemento de punción en cada cavidad. Preferentemente, la transferencia del líquido corporal al campo de prueba puede tener lugar en el interior de la cavidad.
En otro modo de realización preferente, el sistema de prueba se puede adaptar para transferir la muestra del líquido corporal al campo de prueba desde un lado de aplicación. Preferentemente, el detector de imágenes se puede adaptar para adquirir la secuencia de imágenes del campo de prueba desde un lado de detección que está localizado opuesto al lado de aplicación. Por tanto, el elemento de prueba puede comprender preferentemente uno o más portadores, en los que el campo de prueba se aplica al portador. La muestra del líquido corporal se puede aplicar al campo de prueba desde el lado de aplicación. El portador puede ser transparente y/o puede comprender una o más aberturas, en el que la adquisición de la secuencia de imágenes puede tener lugar a través del portador, tal como usando un portador transparente y/o a través de la una o más aberturas opcionales en el interior del portador.
Además, el elemento de prueba puede comprender una o más carcasas. Una ventana de visualización a través de la que se puede observar el lado de detección se puede definir por la ventana proporcionada por la carcasa del elemento de prueba. A este respecto, se puede hacer referencia al carrusel de elementos de prueba en forma de disco divulgado por el documento WO 2010/094426 A1 como se divulga anteriormente. Se pueden realizar otros modos de realización del elemento de prueba.
El electrólito de prueba, como se explica anteriormente, se puede aplicar, preferentemente, directa o indirectamente a un portador de electrólito de prueba del elemento de prueba. Además, como se explica anteriormente, el sistema de prueba puede comprender una pluralidad de elementos de prueba comprendidos en un carrusel. Preferentemente, el carrusel puede comprender una carcasa de carrusel, en el que el sistema de prueba comprende además un portador de electrólito de prueba, en el que el portador de electrólito de prueba se conecta mecánicamente a la carcasa, preferentemente por una conexión de ajuste de forma y/o por una conexión de ajuste forzado. Como se explica anteriormente, este tipo de conexión para conectar el portador de electrólito de prueba a la carcasa es bastante favorable con respecto a la fabricación. Sin embargo, como se explica en el análisis de la técnica anterior anteriormente, algunos movimientos relativos del portador de electrólito de prueba y la carcasa son posibles durante la manipulación del sistema de prueba, específicamente movimientos relativos del campo de prueba y la ventana proporcionada por la carcasa del elemento de prueba. Sin embargo, la corrección mencionada anteriormente del cambio de posición relativa se puede adaptar para corregir estos movimientos, mejorando de este modo la precisión y exactitud de la detección del analito.
En general, el carrusel puede tener una forma arbitraria. Por tanto, se puede proporcionar un carrusel que comprende precisamente un elemento de prueba, tal como un carrusel rectangular. De forma alternativa, el carrusel puede comprender una pluralidad de elementos de prueba. Por tanto, como se explica anteriormente, el carrusel puede tener forma anular. En este caso, los elementos de prueba se orientan preferentemente de manera radial en el interior del carrusel de forma anular. Por tanto, el carrusel de forma anular puede comprender una pluralidad de cámaras orientadas radialmente en el interior de una carcasa del carrusel, en las que, en el interior de cada cámara, se puede localizar al menos un micromuestreador y en las que, en el interior de cada cámara, se puede localizar al menos un campo de prueba adaptado para la aplicación de muestra.
Los dispositivos y procedimientos de acuerdo con la presente invención proporcionan un gran número de ventajas sobre los dispositivos y procedimientos conocidos en la técnica. Por tanto, específicamente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención proporciona la posibilidad de realizar un algoritmo dinámico que, en primer lugar, corrige un cambio de posición relativa. Por tanto, la posición del campo de prueba y/o la rotación del campo de prueba se pueden determinar y/o corregir. Corrigiendo los cambios de posición y/o conociendo la posición del campo de prueba y/o la rotación del campo de prueba, todas las etapas de procesamiento de imágenes posteriores se pueden realizar sobre la misma base. Idealmente, la corrección se realiza de tal forma que los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de una ventana visible del campo de prueba discurren horizontal y/o verticalmente en un sistema de coordenadas del procedimiento de reconocimiento de imágenes. Por tanto, idealmente, se pueden usar líneas de búsqueda en el procesamiento de imágenes, que son comparables en todas las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas. Además, conociendo los delimitadores del campo de prueba y/o los delimitadores de una ventana visible del campo de prueba, las áreas delimitadoras de los elementos de prueba, tales como áreas fuera del campo de prueba y/o partes del elemento de prueba fuera del campo de prueba que, debido a tolerancias mecánicas, están en el campo de visión del detector de imágenes, se pueden eliminar para un procesamiento de imágenes adicional.
El procedimiento de acuerdo con la presente invención proporciona medios para resolver el problema técnico de corregir distorsiones y/o deformaciones en una secuencia de imágenes de un campo de prueba durante operaciones complejas, que podrían incluir la aplicación de la muestra y reacciones de detección. Por el contrario, la divulgación del documento EP 2270421 A1 versa sobre el hecho de que, durante la supervisión de una probeta en un soporte, se pueden producir desplazamientos mecánicos debido a tolerancias mecánicas. En consecuencia, el documento EP 2270421 A1 propone un reconocimiento de una marca de referencia colocada fuera del campo de prueba (véase, por ejemplo, el par. [0066]) y propone una corrección inicial de la distorsión, antes de que comience la medición real (véase, por ejemplo, el par. [0036]). El documento EP 2270421 A1, sin embargo, no reconoce ni el problema técnico de captar imágenes de desplazamientos o captar imágenes de las formaciones durante el funcionamiento y durante la reacción de detección ni proporciona ninguna solución técnica para este problema.
Además, el procedimiento de acuerdo con la presente invención permite determinar fácilmente el momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba. Este momento de aplicación de muestra se puede determinar sobre la base de los valores de información almacenados en los píxeles de las imágenes corregidas. Como se explica anteriormente, se puede identificar una imagen de toque o una imagen de toque corregida en la secuencia de imágenes o secuencia de imágenes corregidas, siendo la imagen de toque la imagen en la secuencia de imágenes adquirida lo más cercano al momento de la aplicación de muestra. La imagen de toque se puede usar para tener en cuenta cambios en la secuencia de imágenes debido a la aplicación de muestra y/o al humedecimiento del campo de prueba, que no se generan por la propia reacción de detección y que, por lo tanto, no contienen información relacionada con la concentración de analito. La imagen de toque se puede usar para determinar precisamente una región de interés y/o para determinar precisamente la concentración de analito. Además, se pueden usar uno o más valores de umbral, tales como uno o más valores de umbral para detectar un cambio en los valores de información promediados sobre las matrices de las imágenes corregidas, indicando un humedecimiento del campo de prueba por la muestra del líquido corporal.
Además, como se explica anteriormente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención permite una fácil determinación de una imagen en blanco, preferentemente una imagen en blanco promediada. Esta determinación de la imagen en blanco promediada tiene lugar preferentemente en paralelo a la determinación del momento de la transferencia de muestra. La determinación de la imagen en blanco promediada se puede realizar con una precisión muy alta usando las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas antes de la aplicación de la muestra del líquido corporal, tal como antes de poner en contacto el micromuestreador con el campo de prueba. Como se explica anteriormente, para determinar la imagen en blanco promediada, se puede usar un procedimiento continuo, que también se puede denominar procedimiento en movimiento o proceso de deslizamiento. De este modo, en un procedimiento en movimiento, se puede derivar una imagen en blanco promediada preliminar a partir de las imágenes en blanco corregidas adquiridas hasta un punto, en el que, con cada nueva imagen en blanco adquirida, se puede revisar la imagen en blanco promediada preliminar. El promediado puede tener lugar sobre una base de píxel a píxel. En otras palabras, los valores de información, tales como los valores de gris almacenados en una coordenada específica de una imagen, se combinan con los valores de información correspondientes, tal como los valores de gris correspondientes de otras imágenes en la misma coordenada. Para esta combinación, se puede usar básicamente cualquier tipo de procedimiento de promediado, tal como un procedimiento que determina un valor de la media aritmética, un valor de la media geométrica u otros tipos de procedimientos de promediado.
Específicamente, la corrección de las imágenes mencionada anteriormente permite una compensación de las vibraciones y/o sacudidas de las imágenes que, en las mediciones convencionales, pueden dar lugar a un temblor o borrosidad durante las mediciones. Por tanto, en los procedimientos convencionales, debido a estas vibraciones y sacudidas, una combinación de una pluralidad de imágenes implica típicamente un alto grado de incertidumbre. Por el contrario, en el procedimiento de acuerdo con la presente invención, es posible una combinación de las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas sobre una base de píxel a píxel, puesto que la corrección permite una combinación correcta de los píxeles correspondientes. Por tanto, se puede derivar la imagen en blanco promediada con un alto grado de precisión.
Además, el procedimiento de acuerdo con la presente invención permite que se almacene una reducción importante de los datos de imagen en un almacenamiento de datos. Por tanto, combinando las imágenes en blanco de la secuencia de imágenes corregidas con una única imagen en blanco promediada, el almacenamiento de esta imagen en blanco promediada es totalmente suficiente para la determinación adicional y posterior de la concentración de analito. Además, el procedimiento continuo o el procedimiento de promedio en movimiento que se puede usar para determinar la imagen en blanco promediada también es altamente eficaz en cuanto a recursos. Por tanto, todas las imágenes en blanco corregidas adquiridas hasta un punto se pueden combinar con la imagen en blanco promediada preliminarmente y, por tanto, sólo se puede almacenar la imagen en blanco promediada preliminar, mientras que las propias imágenes en blanco corregidas se pueden borrar.
Además, la corrección mencionada anteriormente del cambio de posición relativa se puede realizar de una manera bastante simple y eficaz en cuanto a recursos, lo que se puede suponer fácilmente incluso en dispositivos de mano o portátiles. Por tanto, la corrección puede tener lugar sobre la base de un reconocimiento de patrones usando el al menos un rasgo característico de la secuencia de imágenes. El rasgo característico preferentemente puede ser o puede comprender una sección de imagen de las imágenes de la secuencia de imágenes que tiene una posición y tamaño definidos, tal como una sección de imagen en una imagen de referencia de la secuencia de imágenes. Como imagen de referencia, por ejemplo, se puede elegir la primera imagen de la secuencia de imágenes. Con el propósito de la corrección mencionada anteriormente, se puede cuantificar el grado de identidad o coincidencia de esta secuencia de imágenes con secuencias de imágenes en otra imagen. Esta cuantificación se puede realizar fácilmente por los algoritmos apropiados. Por tanto, el grado de identidad o la coincidencia se puede cuantificar usando correlaciones cruzadas o coeficientes de correlación cruzada, preferentemente coeficientes de correlación cruzada normalizados. Además, se puede usar un desplazamiento en las imágenes que se van a comparar, tal como una distancia euclidiana. De esta forma y/o de otras formas, tal como variando la distancia euclidiana, las imágenes que se van a comparar se pueden virtualmente desplazar y/o rotar entre sí en diversos grados, en las que, para cada variación, se puede determinar el grado de identidad y/o la coincidencia, tal como la coincidencia del patrón de la sección de imagen con la sección de imagen correspondiente en la imagen que se va a comparar. El desplazamiento y/o rotación que da lugar al mayor grado de identidad y/o a la mayor coincidencia se puede usar para una corrección de las imágenes, tal como para transformar las matrices.
Además, opcionalmente, el grado de identidad o coincidencia se puede comparar con uno o más umbrales o valores límite. Por tanto, en caso de que el grado de identidad y/o coincidencia se encuentre que está por debajo de un valor límite predeterminado, se puede usar un tipo diferente de rasgo característico, tal como una sección de imagen diferente de la imagen de referencia, y se puede repetir el procedimiento de coincidencia del patrón. Por tanto, se puede usar una sección de imagen diferente que tenga una posición diferente y/o un tamaño diferente para un nuevo ensayo.
El procedimiento de reconocimiento del rasgo característico con el propósito de corrección supone una serie de ventajas en comparación con otros procedimientos conocidos en la técnica. Por tanto, como ejemplo, las variaciones de brillo entre las imágenes y/o errores o defectos leves en las imágenes, tales como defectos debido a impurezas y suciedad del detector y/o un sistema óptico y/o el electrólito de prueba, típicamente no dan lugar a un fracaso en el reconocimiento de patrones. Hasta que los defectos o errores no den lugar a interrupciones o alteraciones importantes de la imagen que deberían dar lugar a una detección de un error de todos modos, el procedimiento no fracasará debido a grados insuficientes de identidad. Por tanto, el procedimiento se puede incluso usar para determinar errores en la adquisición de imágenes, dando lugar, de este modo, a una selección y descarte de imágenes defectuosas, o incluso a una suspensión de la medición, opcionalmente junto con un aviso apropiado proporcionado a un usuario del dispositivo.
Además, usando el procedimiento de acuerdo con la presente invención, se puede determinar la región de interés de forma bastante eficaz, incluso para geometrías complejas del campo de prueba y/o para geometrías complejas de la transferencia de muestra al campo de prueba, tales como una transferencia de muestra por medio de uno o más capilares. Por tanto, se pueden procesar incluso geometrías complejas de transferencia de muestra al campo de prueba, lo que da lugar a regiones de interés que tienen una forma bastante irregular. Como ejemplo, se pueden usar micromuestreadores que tienen uno, dos o más canales capilares, en los que la transferencia de muestra desde estos canales capilares al campo de prueba da lugar a una forma irregular del área a la que se aplica la muestra del líquido corporal. Por tanto, se puede determinar la región de interés detectando cambios importantes en la secuencia de imágenes corregidas. Para este propósito, se pueden evaluar una o más imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas después del momento de la aplicación de muestra al campo de prueba, tales como imágenes adquiridas en un tiempo de espera predeterminado (también denominado lapso de tiempo predeterminado), después del momento de la transferencia de muestra o la aplicación de muestra (tales como tiempos de espera de 1 s o tiempos de espera similares), preferentemente sobre una base de píxel a píxel, y se pueden detectar cambios importantes. Los cambios importantes, como se explica anteriormente, se pueden determinar comparando esta imagen corregida adquirida después del momento de la aplicación de muestra con una imagen adquirida antes o después de la aplicación de muestra, tal como la imagen de toque. En caso de que la calidad de imagen de la imagen corregida adquirida después del momento de la aplicación de muestra, tal como una proporción señal/ruido, sea insuficiente, se pueden usar una o más imágenes corregidas adicionales adquiridas después del momento de la aplicación de muestra para detectar cambios importantes, tal como promediando una pluralidad de imágenes corregidas adquiridas después del momento de la aplicación de muestra. Por tanto, se pueden usar una o más de las imágenes corregidas adquiridas después de la aplicación de muestra para generar una imagen corregida promediada después de la aplicación de muestra, y se pueden determinar valores de diferencia o una o más matrices de comparación. Por tanto, la imagen promediada después de la aplicación de muestra se puede comparar con la imagen promediada adquirida antes o durante la aplicación de muestra, creando de este modo una o más matrices de diferencia promediadas, tal como determinando las diferencias de estas matrices sobre una base de píxel a píxel. Por tanto, la matriz de diferencias puede comprender, en cada campo, valores de diferencia de los valores de información correspondientes de la matriz de imagen corregida promediada adquirida después de la aplicación de muestra y la imagen adquirida antes o durante la aplicación de muestra.
Usando estos u otros tipos de comparación, los cambios importantes se pueden evaluar fácilmente, tal como usando histogramas y/o uno o más procedimientos de umbral. Además, opcionalmente, se puede realizar un filtrado de los histogramas y/o un promediado de los histogramas. Sobre la base del al menos un histograma, se puede determinar un valor de umbral, que se puede usar para evaluar los cambios importantes, tal como para evaluar los datos contenidos en la matriz de diferencias.
Como se explica anteriormente, la región de interés puede contener, en general, un conjunto de coordenadas en las imágenes corregidas, es decir, un grupo de píxeles en cada imagen corregida que se puede usar para determinar cualitativa y/o cuantitativamente el analito en la muestra del líquido corporal, tal como para determinar la concentración del al menos un analito. Usando el procedimiento de acuerdo con la presente invención y usando la posibilidad de promediar una pluralidad de imágenes para detectar cambios importantes en las imágenes, se puede mantener la determinación de la región de interés bastante eficaz y simple. Por tanto, puesto que todas las imágenes corregidas son comparables con respecto a su posicionamiento y/o rotación, se pueden determinar los límites de la región de interés, que pueden ser aplicables a una pluralidad de imágenes corregidas o incluso a todas las imágenes corregidas.
Por tanto, en una etapa siguiente para determinar la región de interés, se pueden determinar los promedios horizontales y/o verticales en las imágenes corregidas en la matriz de diferencias, tal como en una dirección x y/o una dirección y de la matriz de diferencias que contiene los valores de diferencia. Por tanto, se puede calcular un máximo de los valores de gris promediados en la matriz de diferencias, para una o más direcciones en el espacio, tal como un máximo para una dirección x (dirección horizontal de las imágenes corregidas) y/o un máximo de una dirección y (dirección vertical de las imágenes corregidas). Sobre la base de este al menos un máximo, se puede determinar al menos un valor de umbral, tal como al menos un valor de umbral para cada dirección en el espacio. Usando este al menos un valor de umbral, se pueden determinar cambios importantes, tales como cambios importantes en los valores de la media horizontal y/o vertical. De este modo, se pueden determinar los límites de la región de interés en la matriz de diferencias, es decir, las coordenadas de los límites que indican la posición de los límites en esta matriz. Adicional y opcionalmente, se pueden aplicar distancias de seguridad y/o se puede usar la geometría conocida de la transferencia de muestra, tal como la geometría del micromuestreador, para corregir esta región de interés. En general, usando la matriz de diferencias que indica los cambios antes y después de la aplicación de muestra sobre una base de píxel a píxel, se pueden determinar los límites de la región de interés, tales como cuatro límites para una región de interés rectangular, para delimitar aproximadamente la región de interés.
Esta determinación de la región de interés se puede pulir además por un procesamiento adicional de los valores de información de los píxeles dentro de la región de interés aproximadamente determinada. Por tanto, en general, la determinación de la región de interés puede comprender varias etapas, tales como al menos una determinación aproximada de la región de interés y al menos una determinación pulida de la región de interés. Por tanto, tan pronto como se conoce una estimación aproximada de la región de interés, tal como determinando los límites de la región de interés, tales como los límites que definen una o más regiones de interés rectangulares, esta estimación aproximada de la región de interés se puede evaluar además por procedimientos estadísticos. De este modo, se puede realizar un descarte adicional de una o más regiones dentro de estos límites aproximados. Como ejemplo, la región de interés aproximada se puede evaluar además usando uno o más histogramas y/o usando una o más etapas de filtrado, tales como etapas de filtrado para filtrar el histograma, para buscar píxeles importantes, es decir, píxeles que se van a asignar a la región de interés pulida o revisada. Por tanto, sobre la base de un histograma y/o un histograma filtrado de valores de información de píxeles de la matriz de diferencias en el interior de la región de interés aproximada, se pueden determinar uno o más valores de umbral. Los valores de información de los píxeles en un lado de los valores de umbral se pueden asignar a la región de interés, mientras que se puede determinar que los píxeles del otro lado del umbral están fuera de la región de interés. Adicionalmente o de forma alternativa, para encontrar el al menos un umbral, se puede usar el procedimiento de Otsu mencionado anteriormente, que se puede basar en histogramas normalizados.
De esta forma u otra forma, evaluando cambios importantes de las imágenes corregidas antes/durante la aplicación de muestra y después de la aplicación de muestra, la región de interés se puede determinar fácilmente como un conjunto o grupo de coordenadas o posiciones dentro de las imágenes corregidas. Por tanto, la región de interés se puede representar fácilmente por una matriz binaria que indica si un píxel de las imágenes corregidas pertenece a la región de interés o no. Esta máscara binaria o matriz binaria sobre una base de píxel a píxel puede definir precisamente la región de interés incluso para geometrías complejas de los micromuestreadores, a diferencia de los procedimientos tradicionales que, típicamente, hacen uso de definiciones de regiones de interés por geometrías bastantes simples, tales como geometrías circulares y/o geometrías rectangulares.
Sobre la base de esta región de interés precisamente definida, que contiene preferentemente una máscara binaria y/o una definición precisa de coordenadas de píxel de píxeles que pertenecen a la región de interés, se puede realizar una evaluación precisa de las imágenes corregidas, para detectar cualitativa y/o cuantitativamente el al menos un analito, tal como para determinar la concentración de analito con un alto grado de precisión. Por tanto, evaluando los valores de información de los píxeles dentro de la región de interés en las imágenes corregidas, se puede evaluar la cinética de reacción de la reacción de detección, preferentemente sobre una base de píxel a píxel y/o sobre una base promediada, para determinar la concentración de analito. Para este propósito de determinación de la concentración de analito, se pueden usar uno o más algoritmos de evaluación, que se pueden predeterminar y/o ser determinables. Como se explica anteriormente, incluso es posible elegir un algoritmo de evaluación apropiado sobre la base de cambios en los valores de información después de un inicio de la reacción de detección, tal como comparando los valores de información de una o más imágenes adquiridas antes o durante la aplicación de muestra y una o más imágenes adquiridas en un lapso de tiempo predeterminado un tiempo de espera después de la aplicación de muestra, tal como 1 segundo después de la aplicación de muestra.
Con el propósito de determinación de la concentración de analito, en general, los valores de información en estas imágenes corregidas adquiridas después del momento de la aplicación de muestra se pueden corregir y/o normalizar, tal como por la normalización sobre una base de píxel a píxel usando la imagen en blanco promediada. De este modo, a partir de cada imagen corregida de la secuencia de imágenes corregidas adquiridas después del momento de la aplicación de muestra, se pueden determinar las matrices correspondientes que contienen, como ejemplo, valores de remisión relativa para cada píxel, tal como dividiendo el valor de información de cada píxel por el valor de información correspondiente contenido en el píxel correspondiente de la imagen en blanco promediada y/o restando las desviaciones sobre una base de píxel a píxel. En base a estas imágenes corregidas y/o modificadas, puede tener lugar un promediado de los píxeles de las imágenes corregidas, obteniendo de este modo un valor promediado muy preciso de los valores de información de los píxeles dentro de la región de interés.
Breve descripción de las figuras
Otros detalles opcionales y rasgos opcionales de la presente invención se pueden derivar de la descripción posterior de modos de realización preferentes, preferentemente junto con las reivindicaciones dependientes. En estos modos de realización, en cada caso, los rasgos opcionales se pueden realizar de forma aislada o en una combinación arbitraria de varios rasgos. La invención no está restringida a los modos de realización. Los modos de realización se representan esquemáticamente en las figuras. Los números de referencia idénticos en las figuras se refieren a elementos idénticos, similares o funcionalmente idénticos.
En las figuras:
la figura 1 muestra un concepto de un dispositivo y un sistema de prueba para detectar un analito en una muestra de un líquido corporal;
la figura 2 muestra un detector que se va a usar en el sistema de prueba de acuerdo con la figura 1; las figuras 3A a 3C muestran diferentes vistas de un micromuestreador que se puede usar en el sistema de prueba de acuerdo con la figura 1;
la figura 4 muestra un carrusel que se va a usar en el sistema de prueba de acuerdo con la figura 1; las figuras 5A a 5C muestran una vista esquemática de una transferencia de muestra a un campo de prueba y una adquisición de imágenes;
la figura 6 muestra una serie de imágenes adquiridas con muestras de sangre que contienen diferentes concentraciones de glucosa;
las figuras 7 y 8 muestran diferentes opciones de detección de una región de interés;
la figura 9 muestra un diagrama de bloques de un ejemplo de una corrección de un cambio de posición relativa en una secuencia de imágenes;
las figuras 10A y 10B muestran un ejemplo de una comparación de imágenes con el propósito de corrección de la posición;
la figura 11 muestra un ejemplo de detección de un campo de prueba y/o una ventana de visualización; la figura 12 muestra un algoritmo para determinar una imagen en blanco promediada;
las figuras 13A y 13B muestran un ejemplo de detección de cambios importantes en una secuencia de imágenes usando histogramas;
la figura 14 muestra un ejemplo de detección del momento de transferencia de muestra a un campo de prueba;
las figuras 15 y 16 muestran un ejemplo de definición de una región de interés sobre una base de píxel a píxel; la figura 17 muestra una observación de una reacción de detección para detectar glucemia observando remisiones relativas promediadas a lo largo del tiempo para diversas concentraciones de glucosa; y
la figura 18 muestra un diagrama de bloques esquemático de un modo de realización potencial de un procedimiento de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de los modos de realización
En la figura 1, se divulga un sistema de prueba 110 potencial para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal en dos estados diferentes, en el que el sistema de prueba 110 en el lado izquierdo de la figura 1 se muestra en un estado cerrado, y en el lado derecho en un estado abierto. El sistema de prueba 110 comprende un dispositivo 112 para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal y, como ejemplo, un carrusel 114 recibido en un receptáculo 116 del dispositivo 112.
El dispositivo 112 puede comprender una o más unidades de control que, en la figura 1, se indican en general con la referencia 118. Por tanto, como se explica anteriormente, la al menos una unidad de control 118 puede comprender al menos un procesador 120, tal como al menos un microcontrolador. Además, el dispositivo 112 puede comprender una o más interfaces de usuario 122, tales como al menos una pantalla y/o al menos un elemento de funcionamiento que permite que un usuario haga funcionar el sistema de prueba 110 y/o el dispositivo 112.
En el presente modo de realización, el carrusel 114 comprende una pluralidad de elementos de prueba 124, recibidos en el carrusel 114 de manera radial, proporcionando de este modo una forma anular del carrusel 114 y/o una forma de disco del carrusel 114. Cabe destacar, sin embargo, que son posibles otros tipos de carruseles 114 y/o dispositivos 112 que usan solo un elemento de prueba 124 en lugar de una pluralidad de elementos de prueba 124.
El dispositivo 112 proporciona al menos una posición de aplicación 126. El dispositivo 112 se adapta para hacer girar el carrusel 114 en el interior del receptáculo 116 y para realizar una prueba con el elemento de prueba 124 localizado en la posición de aplicación 126.
Los modos de realización ejemplares del carrusel 114 y/o los elementos de prueba 124 se divulgan en diversas vistas y detalles en las figuras 3A a 3C y la figura 4. La configuración general de estos carruseles 114 es conocida, por ejemplo, a partir del documento WO 2010/094426 A1, así que se puede hacer referencia a este documento. Sin embargo, son posibles otras configuraciones.
Por tanto, el carrusel 114 puede comprender una carcasa de carrusel 128, que también puede formar parte de las carcasas 130 de los elementos de prueba 124. En este modo de realización específico, la carcasa 130 comprende un armazón inferior 132, también denominado parte inferior que, típicamente, está hecho de un material plástico no transparente y preferentemente negro. Además, la carcasa 130 comprende un armazón superior 134, también denominado parte de cubierta que, típicamente, está hecho de un material plástico transparente. Además, la carcasa 130 puede comprender una película selladora 136, que típicamente está hecha de una lámina de metal, tal como una lámina de aluminio, que se puede pegar al armazón superior 134 por un adhesivo 138.
Además, en este modo de realización específico, cada elemento de prueba 124 puede comprender uno o más elementos de punción o perforación de la piel 140 que, como ejemplo, se pueden formar como micromuestreadores 142, conteniendo cada micromuestreador una lanceta 144 con una punta de lanceta 146 y al menos un elemento capilar, tal como al menos un canal capilar 148. A continuación se explicarán otros detalles potenciales con respecto a los micromuestreadores 142.
Además, el carrusel 114 puede comprender un anillo de electrólito de prueba 150 que comprende un portador de electrólito de prueba 152 y un electrólito de prueba 154 aplicado al portador de electrólito de prueba 152 en un lado mirando hacia el armazón inferior 132. El anillo de electrólito de prueba 150 se puede pegar al armazón inferior 132 por al menos un adhesivo 156, tal como una cinta adhesiva, y/o se puede fijar a la carcasa de carrusel 128 por otros medios.
En el interior de la carcasa de carrusel 128, se forma una pluralidad de cavidades 158, por rebajos apropiados en el armazón inferior 132 y/o el armazón superior 134. Estas cavidades 158 se pueden orientar, en general, de manera radial, como se representa en la figura 4. En cada cavidad 158, se recibe un micromuestreador 142, con la punta de lanceta 146 mirando hacia el lado exterior del carrusel 114 de forma anular y con los canales capilares 148 mirando hacia abajo en la figura 4, hacia el anillo de electrólito de prueba 150.
En cada cavidad 158, además, se forma una ventana 160 en el armazón inferior 132. El electrólito de prueba 154 accesible a través de estas ventanas 160 forma de este modo un campo de prueba 162 o parte de un campo de prueba 162 para cada elemento de prueba 124. Por tanto, a través de la ventana 160, se puede aplicar la muestra del líquido corporal a los campos de prueba 162. Cada elemento de prueba 124 por lo tanto, en el presente modo de realización, comprende al menos un campo de prueba 162 y, opcionalmente, una cavidad 158, un elemento de punción 140 así como una carcasa 130 que, en este modo de realización, puede ser una parte integral de la carcasa de carrusel 128.
Se explicarán detalles adicionales de la generación de muestra y/o transferencia de muestra con respecto a las figuras 3A a 3C y las figuras 5A a 5C. Por tanto, la figura 3A muestra una vista superior del micromuestreador 142 como se divulga anteriormente. La figura 3B muestra una vista en sección transversal de la lanceta 144 del micromuestreador 142, mostrando al menos uno, en este modo de realización dos, canales capilares 148 que, como ejemplo, pueden tener forma de U. La figura 3C muestra una vista en perspectiva del micromuestreador 142 de la figura 3A, que muestra además una abertura de acoplamiento 164 opcional en un extremo trasero del micromuestreador 142, que permite un acoplamiento del micromuestreador 142 por un accionador del dispositivo 112. Esta etapa se representa esquemáticamente en las figuras 5A y 5B, que muestran una vista en sección transversal de una cavidad 158 de un elemento de prueba 124.
Como se puede ver en la figura 5A, un accionador 166 se acopla a un extremo trasero del micromuestreador 142 y la abertura de acoplamiento 164, accionando el micromuestreador 142 a través de una abertura de punción 168 en la carcasa 130, cuando el elemento de prueba 124 está localizado en la posición de aplicación 126 del dispositivo 112, creando de este modo una abertura en una parte de la piel de un usuario y generando y recogiendo una muestra del líquido corporal en los canales capilares 148. Luego, como se representa en la figura 5B, el accionador 166 retrae el micromuestreador 142 hacia la cavidad 158, en la que los canales capilares 148, por la curvatura apropiada del micromuestreador 142, se presionan contra el campo de prueba 162. De este modo, al menos parte de la muestra del líquido corporal contenida en los canales capilares 148 del micromuestreador 142 se transfiere al campo de prueba 162 del elemento de prueba 124 respectivo. Por tanto, la muestra o parte de la muestra puede reaccionar con el electrólito de prueba 154 contenido en el campo de prueba 162 en una reacción de detección, lo que da lugar a un cambio ópticamente detectable. Este cambio de al menos una propiedad ópticamente detectable del electrólito de prueba 154 debido a la reacción de detección se puede observar a través de la ventana 160 que, de este modo, define una ventana de visualización 170. Por tanto, el lado del campo de prueba 162 que mira hacia la cavidad 158 puede formar un lado de aplicación 172, mientras que el lado que mira hacia la ventana 160 puede formar un lado de detección 174 del campo de prueba 162 y/o el elemento de prueba 124. Los cambios ópticamente detectables se pueden detectar por un detector a través de la ventana 160, que no se representa en las figuras 5A y 5B.
En la figura 5C, se representa esquemáticamente el procedimiento de transferencia de muestra y la detección de la reacción de detección por un detector 176. El detector 176 comprende un detector de imágenes 178 que tiene, como un modo de realización ejemplar, una red bidimensional rectangular de elementos fotosensibles 180 que, en lo que sigue, también se denominan píxeles del detector de imágenes 178. Además, el detector 176 puede comprender una o más fuentes de luz 182, tales como uno o más diodos emisores de luz, para iluminar el lado de detección 174 del campo de prueba 162, por ejemplo a través del portador de electrólito de prueba 152 del anillo de electrólito de prueba 150.
Como ejemplo, las fuentes de luz 182 pueden comprender uno o más diodos emisores de luz (LED), tales como dos diodos emisores de luz, que emiten en un intervalo espectral ultravioleta o azul, tal como en un intervalo espectral de 350 a 400 nm, preferentemente en un intervalo espectral de 350 a 380 nm o de 360 a 365 nm. De forma alternativa o adicionalmente, se pueden emplear otros LED disponibles comercialmente, tales como LED verdes (570 /- 30 nm); LED rojos (650 /- 50 nm) o LED de IR (700-1000 nm). Adicionalmente o de forma alternativa a los LED, se pueden emplear uno o más de otros tipos de fuentes de luz. Por tanto, como ejemplo, se pueden aplicar bombillas. Adicionalmente o de forma alternativa, dependiendo típicamente de los requisitos para la señal de luz, se pueden usar diodos láser, aunque este tipo de fuentes de luz típicamente supone costes incrementados.
El detector 176 puede comprender además uno o más elementos ópticos 184, tales como una o más ópticas de captación de imágenes, para captar imágenes del campo de prueba 162 y/o al menos una parte del mismo en el detector de imágenes 178, creando de este modo una imagen 186 del campo de prueba 162 y/o una parte del mismo en el detector de imágenes 178. La imagen 186 puede comprender una matriz de valores de información, tales como valores de gris, formando una matriz en una o dos dimensiones. En la figura 5C, se representa una matriz bidimensional con una dimensión x y una dimensión y.
Para el propósito de la transferencia de muestra, como se explica anteriormente con respecto a las figuras 5 A y 5B, el micromuestreador 142 se acciona por el al menos un accionador 166. Cuando se retrae el micromuestreador 142 en la cavidad 158 (no representado en la figura 5C), como se explica anteriormente, la muestra contenida en el al menos un canal capilar 148 del micromuestreador 142 se transfiere al campo de prueba 162 desde el lado de aplicación 172. Este humedecimiento del campo de prueba 162 por la muestra del líquido corporal así como los cambios ópticamente detectables en el electrólito de prueba 154 debido a una reacción de detección no son homogéneos, puesto que, típicamente, solo se humedecerá una parte 188 del campo de prueba 162 por la muestra. Usando la unidad de control 118, se puede adquirir una secuencia de imágenes 186, para que se evalúen como se explica con más detalle a continuación.
En la figura 2, se representa una vista en perspectiva de un modo de realización potencial del detector 176. Como se puede ver en esta figura, el detector 176, además del detector de imágenes 178 (tal como un detector CCD y/o CMOS) y el al menos un elemento óptico 184, tal como al menos una lente, puede comprender al menos una fuente de luz 182. En este modo de realización, se conectan dos fuentes de luz 182 al detector de imágenes 178, formando de este modo un bloque detector que comprende el detector de imágenes 178, las fuentes de luz 182 y el elemento óptico 184. Como se representa esquemáticamente en la figura 5C, preferentemente, una iluminación del campo de prueba 162 y una captación de imágenes del campo de prueba 162 por el detector de imágenes 178 tienen lugar preferentemente de una forma no reflejada y/o no dirigida, tal como usando diferentes ángulos para iluminación y detección. Por tanto, la luz dispersa y/o reflejada de forma difusa desde el campo de prueba 162 se puede registrar por el detector de imágenes 178.
Como ejemplo, se pueden usar detectores de imágenes CCD/CMOS 178, tales como los sensores de imágenes disponibles de Eureca Messtechnik GmbH, Alemania. Por tanto, se pueden emplear detectores de imágenes de diversos fabricantes, tales como detectores de imágenes CCD/CMOS fabricados por Fairchild Imaging, Panavision, NEC, Sony, Toshiba, CMOS Sensor Inc., Kodak, Texas Instruments, TAOS u otros. Como ejemplo, se pueden usar sensores de línea CCD/CMOS y/o sensores de áreas de uno o más de los modelos CCD111A, CCD424 fabricados por Fairchild Imaging, de uno o más de los modelos LIS-500 o MDIC-2.0 fabricados por Panavision, del modelo |j PD3753CY-A fabricado por NEC, de uno o más de los modelos ICX207AK-E o IFX551B fabricados por Sony, de uno o más tipos TCD1201DG o TCD132TG fabricados por Toshiba, de uno o más de los modelos M106-A9 o C106 fabricados por CMOS Sensor Inc., de uno o más de los modelos KAC9618 o KAC-01301 fabricados por Kodak, del modelo TC237B fabricado por Texas Instruments o del modelo TSF201R fabricado por TAOS. Adicionalmente o de forma alternativa, se pueden usar las placas de cámara que contienen uno o más chips sensores de imagen en placas de circuito impreso como detectores de imágenes 178.
Como se analiza con más detalle anteriormente, el detector 176 puede comprender además al menos un material de conversión de longitud de onda, que no está representado en las figuras. Por tanto, el detector de imágenes 178 se puede revestir con uno o más revestimientos que comprenden al menos un material de conversión de longitud de onda, tal como al menos un material fluorescente. Por tanto, los revestimientos UV especializados que tienen propiedades de conversión de longitud de onda están disponibles comercialmente en Eureca Messtechnik GmbH, Alemania. Sin embargo, se pueden emplear otros tipos de materiales de conversión de longitud de onda, tales como materiales orgánicos o inorgánicos fluorescentes.
Después de humedecer el campo de prueba 162 con la muestra del líquido corporal, es decir, después de la aplicación de la muestra del líquido corporal al campo de prueba 162, tendrá lugar la reacción de detección mencionada anteriormente, lo que dará lugar a cambios ópticamente detectables en el campo de prueba 162 y/o el electrólito de prueba 154 contenido en el mismo. En la figura 6 se representan ejemplos de diferentes imágenes del campo de prueba 162 adquiridas por un detector de imágenes 178. En los mismos, las diferentes imágenes indican diferentes tipos de muestras de líquido corporal, en este caso sangre, que contienen diferentes concentraciones del analito que se va a detectar, en este caso glucosa. Las concentraciones del analito se dan en las imágenes, indicadas en miligramos por decilitro (mg/dl). Como se puede ver, a partir de los valores de gris de las imágenes 186 o de los cambios de estos valores de gris, se puede derivar directa o indirectamente una concentración del analito. Por tanto, los cambios de color y/o los cambios de los valores de gris en las imágenes 186 se pueden registrar y observar hasta un punto final específico en el que se haya completado la reacción de detección. Para este propósito, los cambios o tasas de cambio de las imágenes 186 se pueden observar y comparar con uno o más umbrales, en los que, en caso de que un cambio durante un tiempo predeterminado esté por debajo de un umbral dado, se puede detectar un punto final de la reacción de detección y se puede evaluar la imagen en este punto final para determinar la concentración de analito. Se proporcionan ejemplos de procedimientos para derivar la concentración de analito a partir de las imágenes 186 y/o para una determinación del punto final de la reacción de detección en el documento EP 0821234 A2 mencionado anteriormente, así como en el documento EP 0974303 A1.
Por tanto, evaluando las imágenes 186, se puede determinar la concentración del analito, evaluando directa o indirectamente la información proporcionada en una secuencia temporal de las imágenes 186 que, en el presente documento, se denomina secuencia de imágenes 186. Preferentemente, el detector de imágenes 178 puede comprender una cuadrícula de elementos fotosensibles 180 que tienen una dimensión de 20 jm a 50 jm , preferentemente 30 jm , en cada dirección. Sin embargo, son posibles otras dimensiones. Además, se pueden combinar varios elementos fotosensibles 180 del detector de imágenes 178 para formar elementos fotosensibles 180 combinados, en los que se combina la información proporcionada por estos elementos fotosensibles 180 combinados y se considera como información de un superpíxel del detector de imágenes 178. En la presente especificación, se incluirá esta opción, independientemente del hecho de si se usan los elementos fotosensibles 180 brutos del detector de imágenes 178 o si se combinan varios elementos fotosensibles 180, creando de este modo un detector de imágenes que comprende una red de superpíxeles.
Típicamente, lo que también es posible dentro de la presente invención, solo se evalúa una parte de las imágenes 186 para determinar la concentración de analito. Por tanto, se tiene que definir una región de interés, que define los píxeles de la imagen 186 que se consideran para determinar el analito. En las figuras 7 y 8, se representan varias opciones para determinar la región de interés (indicadas por la referencia 190). Por tanto, como se representa en la figura 7, se pueden usar las áreas fijas de las imágenes 186, tales como áreas rectangulares predeterminadas, como regiones de interés 190. Esto se debe al hecho de que, típicamente, la aplicación de la muestra por la transferencia de muestra divulgada en la figura 5C tiene lugar más o menos en una posición predeterminada, dando lugar a regiones de transferencia de muestra correspondientes al uno o más canales capilares 148, como se puede ver en las imágenes 186 representadas en la figura 7. En la misma, las imágenes 186 de esta figura se generan usando muestras que tienen diferentes concentraciones de analito.
Sin embargo, la opción representada en la figura 7 que usa regiones de interés 190 predeterminadas requiere tolerancias de posición muy ajustadas, específicamente tolerancias ajustadas con respecto a la transferencia de muestras y/o tolerancias con respecto a la geometría de los micromuestreadores 142, el detector 176 y los elementos de prueba 124 globales.
Por lo tanto, como se explicará con más detalle a continuación, una segunda opción para determinar la región de interés 190 es un análisis de la secuencia de imágenes de las imágenes 186 en una fase temprana del humedecimiento del campo de prueba 162 con la muestra del líquido corporal y/o en una fase temprana del procedimiento de la reacción de detección. En esta opción, se pueden evaluar los cambios en la información contenida en los píxeles de las imágenes 186, que se provocan por el humedecimiento del campo de prueba 162 después de la transferencia del líquido de muestra. Específicamente, en caso de que una proporción señal/ruido de las imágenes 186 sea suficiente, solo se pueden evaluar las áreas humedecidas después de que se alcanza el punto final, lo que puede dar lugar a una reducción importante del volumen de almacenamiento de datos y del tiempo de evaluación.
Como tercera opción, que se puede combinar con la segunda opción enumerada anteriormente, se pueden evaluar los cambios en los valores de información almacenados en los píxeles de las imágenes 186 de la secuencia de imágenes para determinar la región de interés. Por tanto, para detectar los cambios en las imágenes 186, se pueden comparar al menos dos de las imágenes 186, y se puede determinar la región de interés 190 sobre la base de estos cambios detectados. Por tanto, se pueden seleccionar los píxeles de las imágenes 186 basándose en su historial, tal como asignando los píxeles con la tasa de cambio más alta en un determinado lapso de tiempo a la región de interés 190. En la figura 8, se representan dos imágenes 186 de la secuencia de imágenes en diferentes tiempos, en los que la imagen de la derecha se adquiere en un punto en el tiempo posterior en comparación con la imagen de la izquierda. Se pueden usar diferentes imágenes 186 obtenidas a partir de variaciones en la geometría capilar, la etapa de transferencia y las composiciones de película de reactivo y, eligiendo un procedimiento apropiado para determinar la región de interés 190, se pueden compensar artefactos, heterogeneidad de colores, burbujas de aire atrapadas y cambios dependientes del tiempo de la señal.
Como se explica anteriormente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención comprende al menos una etapa de corrección que corrige un cambio de posición relativa entre el detector de imágenes 178 y el campo de prueba 162 en la secuencia de imágenes. Como se explica anteriormente, el término cambio de posición relativa se puede referir a cualquier tipo de movimiento del campo de prueba 162 como se ve por el detector 176 y, específicamente, por el detector de imágenes 178. Este tipo de movimiento se puede deber a motivos internos y/o externos en el sistema de prueba 110. Por tanto, los movimientos y los cambios de posición correspondientes se pueden deber a una manipulación del sistema de prueba 110, por ejemplo, a vibraciones mecánicas durante la manipulación del dispositivo 112 por un usuario, puesto que, preferentemente, el dispositivo 112 puede ser un dispositivo de mano. Adicionalmente o de forma alternativa, los movimientos se pueden deber a la acción del propio sistema de prueba 110, es decir, a motivos internos. Por tanto, la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba 162, como se representa en la figura 5C, puede dar lugar a un movimiento y/o una distorsión del propio campo de prueba 162, puesto que, preferentemente, el micromuestreador 142 puede entrar en contacto directo con el campo de prueba 162 o incluso se puede presionar en el campo de prueba 162, ejerciendo de este modo fuerzas mecánicas. Por tanto, como se usa en la presente invención, cualquier tipo de movimiento del campo de prueba 162 o partes del mismo y/o cualquier tipo de distorsión del campo de prueba 162 o partes del mismo, como se ve en la imagen detectada por el detector de imágenes 178, puede estar comprendido en el término cambio de posición relativa.
De acuerdo con la presente invención, este cambio de posición relativa entre el detector de imágenes 178 y el campo de prueba 162 en la secuencia de imágenes que comprende las imágenes 186 adquiridas en diferentes tiempos se corrige, al menos parcialmente. Se explicará un ejemplo de un procedimiento de corrección con referencia a las figuras 9 y 10A, 10B en lo que sigue.
Por tanto, la figura 9 muestra un diagrama de bloques esquemático de un procedimiento de acuerdo con la presente invención que da lugar a una secuencia de imágenes corregidas. En una primera etapa, la etapa 192, se adquiere una nueva imagen 186. Esta nueva imagen 186, que pertenece a una secuencia de imágenes de imágenes sin corregir, se corrige en al menos una etapa de corrección 194. Por lo tanto, se detecta al menos un rasgo característico del campo de prueba 162 en la imagen (etapa 196) y la etapa de corrección 194 se realiza sobre la base del rasgo característico. La corrección real de la imagen 186 se indica por la etapa 198 de procedimiento en la figura 9.
Como ejemplo de una corrección 198 en base a la detección 196 de al menos un rasgo característico, se puede hacer referencia a las figuras 10A y 10B. Por tanto, la imagen 186 que se va a corregir, es decir, la imagen como se adquiere en la etapa de adquisición 192, se puede comparar con una o más imágenes de referencia. Por tanto, como ejemplo, la primera imagen de una secuencia de imágenes se puede usar como imagen de referencia, y todas las imágenes de la secuencia de imágenes adquiridas posteriormente se pueden corregir para que estén en conformidad posicional con esta imagen de referencia. Sin embargo, básicamente cualquier otra imagen de la secuencia de imágenes se puede usar como imagen de referencia, incluso combinaciones de varias imágenes.
Por tanto, en la figura 10A, una parte 200 de la imagen 186 que se va a corregir se puede elegir como un rasgo característico 202, incluyendo los valores de información como se almacenan en esta parte 200. En la misma, desde el punto de vista de la presente invención, la parte 200 puede ser una parte de la imagen de referencia, y se pueden buscar las partes correspondientes de la imagen que se va a corregir y/o la parte 200 puede ser una parte de la imagen que se va a corregir, y se pueden buscar las partes correspondientes en la imagen de referencia. Ambas opciones son posibles y estarán comprendidas en el procedimiento de acuerdo con la presente invención. En lo que sigue, se explicará como ejemplo la opción de definir el rasgo característico 202 en la imagen de referencia, sin restringir el alcance de la invención.
Cada imagen 186, incluyendo la imagen de referencia, se puede describir como una matriz que comprende un número de valores de información I en cada posición o píxel de la imagen 186, tal como sigue:
11,1 ••• I1,N
M,1 *** IM,N
En la misma, Ii,j indican los valores de información del píxel i, j de la imagen I, tales como los valores de gris. N y M son números enteros que indican el ancho de la imagen 186 (N) y la altura de la imagen (M). Una posición específica de esta matriz, indicada por las coordenadas i, j con 1 < i < M y 1 < j < N, indica un píxel o posición específica de la imagen 186.
Como se indica en la figura 10A, se selecciona un rasgo característico 202, que es una parte de una imagen de referencia, y se realiza una búsqueda de este rasgo característico 202 en la imagen 186 que se va a corregir. Para este propósito, la parte 202 de la imagen de referencia, de nuevo, se desplaza sobre la matriz I de la imagen 186 que se va a corregir. La parte 200 por sí misma se puede representar por una matriz que tiene dimensiones más pequeñas que la matriz I. La parte 200 se desplaza en r en una dirección x y en s en una dirección y, sobre una región de búsqueda 204, que es más pequeña que la imagen 186 que se va a buscar, por sí misma. Comenzando con r = 0 y s = 0, los valores máximos que se van a asumir en r y s durante el procedimiento de desplazamiento son: rmáx = M - hR, siendo hR la altura de la parte 200, y smáx = N - wr, siendo wr el ancho de la parte 200. En la figura 10A, wi indica el ancho de la imagen 186, y hI indica la altura de la imagen 186.
Para cada valor posible del desplazamiento (r,s), se determina un grado de conformidad y/o un grado de identidad o similitud para la parte 200 y la parte correspondiente de la imagen 186 que se va a buscar. Esto se muestra esquemáticamente en la figura 10B. Por tanto, con R indicando el rasgo característico 202 o la parte 200 que se va a buscar en la imagen 186, se realiza una búsqueda de coordenadas de desplazamiento (r,s) para las que la parte 200, 202 correspondiente de la imagen I corresponde a la parte R. Como ejemplo, para cada par de valores (r,s), se puede determinar la siguiente suma de diferencias al cuadrado:
1 /2
dE(r,s) = [Z0j)eR(l(r+i,s+j)-R(i,j)2)] .
Desplazando el rasgo característico 202 (es decir, desplazando R) sobre toda la imagen 186 que se va a buscar, se puede determinar un dE para cada desplazamiento (r,s). Finalmente, comparando todos los dE(r,s) determinados de esta forma, se puede determinar un mínimo de todos los dE, es decir, se puede determinar un desplazamiento (r,s) específico para el que dE asume un valor mínimo. Este desplazamiento indica una mejor suposición de un resultado de búsqueda de la búsqueda del rasgo característico 202 en la imagen 186. Para evitar artefactos, este candidato de desplazamiento se puede comparar con uno o más valores límite, es decir, comparando el valor mínimo dE,mín con al menos un valor límite. Solo si dE,mín es más pequeño o casi tan grande como el valor límite, se puede detectar una coincidencia positiva.
Cabe destacar, sin embargo, que la suma de diferencias al cuadrado mencionada anteriormente es solo un algoritmo de un gran número de posibles algoritmos adecuados para buscar coincidencias de patrones para encontrar rasgos característicos en la imagen 186. Este algoritmo de búsqueda de coincidencias de patrones se divulga, por ejemplo, en W. Burger et al.: Image Processing, Springer Verlag, London, 2008, pp. 429-436. Sin embargo, adicionalmente o de forma alternativa, se pueden usar otros tipos de algoritmos de coincidencia de patrones que buscan rasgos característicos en las imágenes 186, para determinar un desplazamiento entre imágenes.
Tan pronto como tenga éxito la búsqueda del rasgo característico 202 en la imagen 186, la búsqueda devolverá un desplazamiento (r*,s*), indicando la cantidad de cambio de posición relativa entre la imagen 186 y la imagen de referencia. Este desplazamiento (r*,s*) se puede usar en la etapa 198 de procedimiento en la figura 9 para realizar la corrección de la imagen 198, creando de este modo una imagen corregida (etapa 206 en la figura 9) y en esta imagen corregida para una secuencia corregida, que contiene la secuencia de imágenes corregidas. Para este propósito, se puede realizar la siguiente corrección de la matriz I de la imagen 186:
I*(i, j) = I(i r*,j s*), con 0 < i < M y 0 < j < N.
Para r*=0 y s*=0: I*=I.
Como ejemplo, r* y s* se pueden limitar a valores plausibles, tales como valores que no excedan de 50. En lugar de sumar el desplazamiento (r*,s*), como se indica anteriormente, también es posible una resta.
Para detalles adicionales del algoritmo potencial para la etapa de corrección 194 y/o para otros modos de realización opcionales, se puede hacer referencia a la publicación mencionada anteriormente de W. Burger et al.:
Digital Image Processing, Springer Verlag, London, 2008, pp. 429-436. Específicamente, el algoritmo de coincidencia de molde divulgado en este pasaje de texto se puede aplicar al algoritmo de corrección o a la etapa de corrección 194. Sin embargo, cabe destacar que se pueden usar otros tipos de algoritmos de correlación y/o coincidencia, tales como algoritmos de correlación cruzada y/o algoritmos de reconocimiento de patrones. Además, cabe destacar que el algoritmo divulgado como un modo de realización ejemplar anteriormente, con respecto a los ejemplos proporcionados en las figuras 10A y 10B, meramente se refiere a cambios de posición que se pueden describir por un desplazamiento en una dirección x y/o un desplazamiento en una dirección y. Sin embargo, se puede usar una gran número de otros algoritmos de corrección. Por tanto, con un algoritmo similar al divulgado anteriormente, se pueden detectar cambios de rotación, tal como usando un parámetro de rotación en lugar de los parámetros de traslación (r,s) y buscando coincidencias de patrones. Además, usando algoritmos similares, se puede detectar y corregir una distorsión de las imágenes 186 en la etapa 198 de la figura 9.
Toda la etapa de corrección 194 en la figura 9 se puede realizar repetidamente, tal como una vez por cada imagen recién adquirida (etapa 192). En la figura 9, esto se indica por la repetición 208. La repetición 208 se puede realizar para cada imagen recién adquirida, como se indica en la figura 9, como un procedimiento de corrección en línea. Sin embargo, se pueden aplicar otras secuencias temporales para la corrección, tales como aplicar la etapa de corrección 194 a toda la secuencia de imágenes y/o a una pluralidad de imágenes 198, es decir, corrigiendo simultáneamente una pluralidad de imágenes 186.
Además, como se indica por el número de referencia 210 en la figura 9, la secuencia de imágenes corregidas o la secuencia corregida se puede usar, a continuación, para una evaluación adicional. Por tanto, todas las etapas adicionales para evaluar 210 las imágenes 186 de la secuencia de imágenes con el propósito de detectar el al menos un analito en la muestra del líquido corporal se pueden basar en las imágenes corregidas y/o la secuencia de imágenes corregidas. De este modo, como se explica en detalle anteriormente, la precisión de todas las etapas adicionales se puede mejorar en gran medida.
Las imágenes 186 que están sujetas al algoritmo de corrección, tal como el algoritmo de corrección de la figura 9, no necesariamente tienen que contener toda la información de imagen como se representa por el detector de imágenes 178. Por tanto, como se puede ver en las imágenes 186 ejemplares en las figuras 6 - 8, parte de esta información de imagen representada por el detector de imágenes 178 puede estar fuera de la ventana visible real o ventana de visualización 170, como se representa en la figura 5B. Por tanto, antes o después de la evaluación de las imágenes 186, se pueden detectar los delimitadores del campo de prueba 162 y/o los delimitadores de la ventana visible del campo de prueba 162, en las imágenes brutas que se van a corregir en la etapa de corrección 194 o bien en las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas. Esta etapa, preferentemente, se realiza en la secuencia de imágenes corregidas, puesto que, en este caso, el campo de prueba 162 y/o los delimitadores de una ventana visible del campo de prueba 162 se pueden proporcionar en un sistema de coordenadas absolutas de las imágenes corregidas, es decir, puede ser válido para todas las imágenes corregidas de la secuencia de imágenes corregidas. Por tanto, como se representa en la figura 11, la ventana de visualización 170 y/o la ventana visible (se usan ambos términos en el presente documento como sinónimos) se pueden detectar evaluando los valores de información en las matrices de imágenes. Por tanto, por ejemplo, usando una detección de bordes en escala de grises de las imágenes representadas por el detector de imágenes 178, antes o después de la corrección, se pueden detectar los delimitadores 212, tales como los delimitadores en la dirección x y/o los delimitadores en la dirección y. Cuando se usa una detección de bordes para detectar los delimitadores 212, el algoritmo de detección de bordes de elección puede ser un algoritmo tolerante contra residuos o alteraciones de imagen similares. Para un análisis posterior, las imágenes 186 se pueden reducir al área dentro de estos delimitadores 212, para reducir la cantidad de datos. Además, adicionalmente o de forma alternativa, se puede detectar una posición y/o rotación de la ventana de visualización 170 en las imágenes 186 y/o en las imágenes corregidas. Por tanto, el término imagen, como se explica anteriormente, no se tiene que referir necesariamente a toda la cantidad de información proporcionada por el detector de imágenes 178. Una reducción de datos puede tener lugar en una o más etapas del procedimiento de acuerdo con la presente invención, tal como reduciendo las imágenes 186 a imágenes reducidas o imágenes reducidas corregidas, que solo contienen valores de información en el interior del campo de prueba 162 y/o en el interior de la ventana de visualización 170 o ventana visible del campo de prueba 162. Se hace referencia a ambas opciones cuando se usa el término imagen 186.
Además, en los procedimientos convencionales para detectar cualitativa y/o cuantitativamente una concentración de analito, la determinación de un valor en blanco y/o un valor vacío (ambos términos se usarán en el presente documento como sinónimos) típicamente desempeña un papel importante. Por tanto, puesto que las propiedades ópticas de diferentes parches de los campos de prueba 162 o los electrólitos de prueba 154 pueden diferir incluso en un estado seco, el valor en blanco se puede usar para normalizar los cambios ópticos detectados que realmente se deben a la reacción de detección. Típicamente, en procedimientos conocidos, tales como en el documento WO 2012/010454 A1, se adquieren uno o más valores en blanco antes de aplicar la muestra del líquido corporal al campo de prueba 162 y, después de la aplicación de muestra, los valores de medición posteriores se normalizan usando este valor en blanco, tal como dividiendo todos los valores de medición posteriores representados por el detector 176 entre el al menos un valor en blanco.
La presente invención, específicamente la etapa de corrección 194, ofrece la posibilidad de generar, con una precisión muy alta, una imagen en blanco promediada en lugar de un único valor en blanco, conteniendo la imagen en blanco promediada información promediada de una pluralidad de imágenes en blanco.
En la figura 12, se divulga un modo de realización de un algoritmo para generar una imagen en blanco promediada en un diagrama de bloques esquemático. La imagen en blanco promediada también se puede denominar imagen vacía seca promediada. El algoritmo como se representa en la figura 9 se puede implementar en el procedimiento de acuerdo con la presente invención.
En una primera etapa, se adquiere una nueva imagen 186 usando el detector de imágenes 178, como se indica en la etapa 192 de procedimiento en la figura 12. Como se explica con respecto a la figura 11 anteriormente, esta imagen recién adquirida se puede reducir a una imagen real dentro de los delimitadores 212 de la ventana de visualización 170. Además, se pueden realizar una o más etapas de corrección 194, tal como usando el algoritmo como se explica con respecto a la figura 9 anteriormente. La detección opcional de la ventana de visualización 170 se puede realizar usando las imágenes brutas sin corregir y/o usando las imágenes corregidas.
Posteriormente, en la imagen recién adquirida o en la imagen corregida recién adquirida, se realiza al menos una etapa 214 de detección de aplicación de muestra. Esta detección de aplicación de muestra proporciona una respuesta a la pregunta de si, entre la adquisición de la imagen precedente y la imagen recién adquirida actual, la muestra del líquido corporal se aplicó al campo de prueba 162. Este etapa 214 de detección de aplicación de muestra se puede realizar detectando cambios en los valores de información I(i,j) de la imagen o imagen corregida, en comparación con la imagen precedente. Como ejemplo, se pueden calcular y usar cambios de promedios de los valores de información contenidos en las imágenes o imágenes corregidas, tal como usando la siguiente fórmula:
^iJnCU) ^i,jIn-1 (U) 1
|Aln M • N M ■ N M N (^i,jIn(i,j) - ^i,jIn-1 (U))
en la que |Aln| indica un valor promediado de diferencia de las imágenes vecinas In-1 e In, en la que In(i,j) indica el valor de información del píxel (i,j) de la imagen recién adquirida o la imagen recién adquirida corregida, y en la que In-1(i,j) indica el valor de información correspondiente del píxel (i,j) de la imagen previamente adquirida o la imagen corregida previamente adquirida.
El valor promediado de diferencia |A ln | opcionalmente, se puede estandarizar además con respecto a la información promedio contenida en la imagen In , para obtener un valor promediado diferenciado relativo:
|Aln|
| AIn,rel
Ii,jIn(U)
M • N
En lo que sigue, |AIn,rel| también se denomina Aln. En la figura 14, Aln se representa como una función del número de imágenes n. En la misma, se pueden evaluar todas las imágenes, o solo parte de las imágenes 186. Por tanto, sólo se puede evaluar la parte de las imágenes dentro de los delimitadores 212 de la ventana de visualización 170. El gráfico muestra un pico importante 216. El número de imágenes n o, lo que es equivalente como indicador de una variable de tiempo, el número o identificador de la imagen en la que se detecta el pico 216 indica el momento 218 de la aplicación de la muestra. Por tanto, generando valores apropiados que indiquen los cambios de la información contenida en las imágenes 186, preferentemente las imágenes corregidas, el momento 218 de la aplicación de muestra se puede detectar fácilmente. Además, opcionalmente, se puede determinar una imagen 186 de la secuencia de imágenes que se adquirió o se adquiere lo más cerca del momento 218 de la aplicación de muestra, denominándose esta imagen, imagen de toque.
Volviendo al algoritmo para detectar la imagen en blanco promediada en la figura 12, para cada imagen recién adquirida o imagen corregida recién adquirida, se puede realizar una prueba apropiada que indique si ha tenido lugar una aplicación de muestra o no. Esta detección 214 de la aplicación de muestra, por ejemplo, puede usar el algoritmo como se divulga anteriormente o, adicionalmente o de forma alternativa, cualquier otro tipo de algoritmo que detecte cambios importantes debido a la aplicación de muestra.
En caso de que no se haya detectado ninguna aplicación de muestra (rama N en la figura 12, indicada por el número de referencia 220), la imagen recién adquirida, preferentemente la imagen corregida recién adquirida después de realizar la etapa de corrección 194, se puede añadir a una imagen en blanco promediada preliminar (etapa 222 en la figura 12), sobre una base de píxel a píxel. Para este propósito, se puede usar la siguiente fórmula:
1
Bpr,n(i j )_ n • [(n-1) • Bpr,n-1(iJ) In(i j )]<
en la que Bpr,n indica la nésima imagen en blanco promediada (píxel ij), e In indica la nésima imagen recién adquirida antes de la aplicación de muestra (píxel i,j). Como valor inicial para Bpr1, se puede usar la primera imagen en blanco I1. Por tanto, se puede generar una imagen en blanco promediada Bpr,n usando un algoritmo de movimiento, actualizando la imagen en blanco promediada preliminar Bpr,n. Finalmente, tan pronto como se haya detectado la aplicación de muestra (rama Y en la figura 12, indicada por el número de referencia 224), la imagen en blanco promediada más reciente se puede usar como la imagen en blanco final, definiendo de este modo la imagen en blanco promediada B (etapa 226 en la figura 12), usando la siguiente fórmula:
B(U) Bpr,n(U).
Esta imagen en blanco promediada B se puede usar como referencia para todos los cambios posteriores de las imágenes que se deben a la aplicación de muestra.
Por tanto, la imagen en blanco promediada B se puede usar para determinar la concentración de analito normalizando las imágenes o imágenes corregidas, preferentemente después de la aplicación de muestra, con respecto a la imagen en blanco promediada B sobre una base de píxel a píxel, tal como transformando las imágenes (es decir, una imagen, una pluralidad de imágenes o incluso todas las imágenes) en una o ambas de las siguientes matrices transformadas:
I'(i j) = I(i,j)/B(i,j)
o
I"(i,j) = I(ij) - B(i j)
o
I'"(i j) = (I(i j) - B(i,j))/B(i,j).
Adicionalmente o de forma alternativa, como se explica anteriormente, se puede usar al menos una imagen de toque T o una imagen de toque corregida para determinar la concentración de analito. Por tanto, como ejemplo, se pueden usar una o más de las siguientes matrices transformadas para determinar la concentración de analito:
I""(ij) = I(i,j) - T(i,j)
o
Figure imgf000031_0001
La última fórmula corresponde a la matriz de comparación Cn como se define anteriormente, que también se puede usar para detectar cambios importantes con el propósito de detectar una región de interés en la secuencia de imágenes y/o la secuencia de imágenes corregidas.
Son posibles otros tipos de procedimientos de normalización. En lo que sigue, cuando se hace referencia a la evaluación de la secuencia de imágenes o secuencia de imágenes corregidas con el propósito de determinar la concentración de analito, será posible tanto la posibilidad de usar las imágenes o imágenes corregidas como la posibilidad de las imágenes transformadas normalizadas o imágenes corregidas, tal como usando una o más de las fórmulas precedentes.
Además, como se explica anteriormente, la determinación de una región de interés desempeña un papel importante en muchos procedimientos para detectar analitos en un líquido corporal. El procedimiento de acuerdo con la presente invención, específicamente creando la secuencia de imágenes corregidas, tal como usando el algoritmo representado en la figura 9, permite una determinación altamente precisa de la región de interés 190, específica y preferentemente sobre una base de píxel a píxel en las imágenes corregidas.
En primer lugar, como se representa en las figuras 13A y 13B, puede tener lugar una detección de cambios importantes para definir la región de interés 190 y/o una región de interés preliminar. Para este propósito, se evalúan los cambios en los valores de información contenidos en las imágenes o, preferentemente, las imágenes corregidas. Como ejemplo, se puede usar la denominada matriz de diferencias siguiente que indica los cambios de los valores de información de las imágenes:
dI(ij) = Im(i.j) - In(ij),
en la que di indica una matriz que indica el cambio en los valores de información y en la que In indica una imagen o imagen corregida o imagen combinada o transformada adquirida después del momento 218 de la aplicación de muestra y en la que In indica una imagen, una imagen corregida o una imagen transformada o combinada adquirida antes o durante el momento 218 de la aplicación de muestra. Como ejemplo, In puede ser la imagen de toque T mencionada anteriormente. Sin embargo, son factibles otros modos de realización, tales como modos de realización en los que In es una imagen adquirida antes del momento de la aplicación de muestra. Preferentemente, las imágenes Im e In se adquieren lo más cerca posible del momento 218 de la aplicación de muestra. Por tanto, In puede ser la imagen adquirida inmediatamente antes del momento de la aplicación de muestra, e Im puede ser la imagen adquirida inmediatamente después de la aplicación de muestra. Adicionalmente o de forma alternativa, se pueden comparar las imágenes adquiridas a distancias de tiempo predeterminadas antes y después de la aplicación de muestra, tal como usando la imagen adquirida un segundo antes de la aplicación de muestra como imagen In y la imagen adquirida un segundo después de la aplicación de muestra como imagen Im. De forma alternativa, In puede ser la imagen de toque e Im puede ser una imagen adquirida en un punto en el tiempo de 0,5 s a 4 s después del momento de la aplicación de muestra, tal como 1 s después del momento de la aplicación de muestra. Además, se pueden combinar varias imágenes, tal como usando una imagen en blanco promediada preliminar en lugar de la imagen In y/o usando la imagen en blanco promediada B en lugar de la imagen In.
En la figura 13A, se traza un ejemplo de los valores de información contenidos en la matriz dI en un gráfico tridimensional. En el mismo, x e y indican las coordenadas de píxeles, y z indica el valor de información de los píxeles correspondientes (ij) de la matriz dI, tal como un valor de gris. En el modo de realización ejemplar de la figura 13A, se pueden detectar cambios importantes. En caso de que no se detecten cambios relativos importantes en la matriz dI, se pueden combinar varias imágenes, tal como más de una imagen adquirida después de la aplicación de muestra, para detectar cambios importantes.
Como se puede ver en la figura 13 A, típicamente se encuentran cambios importantes por toda el área del campo de prueba 162, en parte en forma de picos, debido a heterogeneidades químicas. El gráfico de la figura 13a muestra además distintas regiones. En el mismo, se puede detectar una región de fondo 228, una región de campo de prueba no humedecido 230 y una región real de cambios importantes 232 que, más adelante, puede ser un candidato para la región de interés 190.
Para definir la región de interés 190 o una estimación aproximada de la región de interés 190, se puede usar un procedimiento de umbral, por ejemplo, usando un algoritmo como se representa en la figura 13B. En este algoritmo, la imagen de los cambios, como se indica por la matriz dI anterior, se indica por el número de referencia 234. La imagen de los cambios 234 se adquirió con una muestra de sangre que tenía una concentración de glucosa de 556 mg/dl. En esta imagen de los cambios 234, se pueden formar los valores promedio de las líneas (gráfico 236 en la figura 13B) y los valores promedio de las columnas (número de referencia 238) promediando los valores de información de la matriz dI sobre cada línea y cada columna, respectivamente. Estos valores promediados se pueden comparar con uno o más umbrales, indicados por los números de referencia 242 y 244 en la figura 13B. Promediando las líneas y/o columnas, se pueden eliminar los picos en la matriz dI. Además, se puede aplicar un filtrado de valores promediados. Usando el procedimiento de umbral como se representa en la figura 13B y/o usando otros tipos de procedimientos de umbral, se pueden detectar mesetas en la matriz dI, que indican una región de cambios importantes, y las coordenadas de los límites de esta región de interés 190 y/o se puede generar una estimación aproximada de la región de interés. Por tanto, las columnas más externas en las que el gráfico 236 cruza el umbral 242 se pueden usar como coordenadas de columna para la región de interés, y las coordenadas más externas en las que el gráfico 238 cruza el umbral 244 se pueden usar como coordenadas de línea para la región de interés, generando de este modo una región de interés 190 rectangular. Además de simplemente cruzar el umbral, se pueden usar otros criterios. Por tanto, un criterio adicional puede ser que un número predeterminado de valores posteriores de los gráficos 236, 238 también excedan los valores de umbral 242 o 244, respectivamente.
Adicionalmente o de forma alternativa a la estimación aproximada de la región de interés usando el procedimiento de umbral de promediado representado en las figuras 13A y 13B, se pueden usar más procedimientos orientados a píxeles, como se explicará con más detalle con respecto a las figuras 15 y 16.
Por tanto, el procedimiento representado en la figura 15 puede comenzar con la región de interés 190 rectangular preliminar, como se determina usando el procedimiento de las figuras 13A y 13B. Los valores de información contenidos en la matriz dI fuera de la región de interés preliminar se pueden eliminar o reemplazar por 0. Adicionalmente o de forma alternativa, los valores de información muy pequeños en la matriz dI se pueden cortar y/o reemplazar por 0. Además, se pueden aplicar otros tipos de suavizado, tal como una eliminación de picos dentro de los valores promedio. De este modo, se puede generar una imagen de los cambios 246 como se representa en el lado izquierdo de la figura 15, en un gráfico similar al que se proporciona en la figura 13A.
Además, se puede usar un procedimiento de histograma para evaluar la imagen de los cambios 246, como se indica por el histograma 248 en la figura 15. En este histograma 248, se traza la frecuencia relativa para cada valor de gris o valor de información contenido en la matriz dI (eje vertical) para cada valor de información o valor de gris (eje horizontal).
Además, para evaluar el histograma 248, se puede usar un procedimiento de umbral adicional. Como se explica anteriormente, este procedimiento de umbral puede suponer una elección automática de uno o más umbrales 250. Para este propósito, se pueden usar procedimientos de umbral como los conocidos en la técnica. Por tanto, preferentemente, se puede usar el denominado procedimiento de Otsu. En este procedimiento, se elige el umbral 250, separando el histograma 248 en dos clases: la clase 252 de valores de información por debajo del umbral 250 y la clase 254 de valores de información por encima del umbral 250, en la matriz de cambio dI o una matriz de cambio corregida dI, antes o después filtrar o aplicar etapas de reducción de datos adicionales. El umbral 250 se puede elegir automáticamente de modo que se minimice la varianza de valores en cada una de las clases 252, mientras que se maximiza la varianza entre los valores de diferentes clases.
En una etapa siguiente, todos los píxeles que pertenecen a la clase 252 se pueden eliminar de la región de interés 190. Por tanto, se puede generar una región de interés 190 en forma de una máscara binaria 256, como se representa en la parte derecha de la figura 15. Por tanto, la región de interés 190 se puede definir por una matriz binaria ROI con ROI(i,j) = 1 en caso de que el píxel ( ij) esté dentro de la región de interés, y ROI(i,j) = 0 en caso de que el píxel (i,j) esté fuera de la región de interés 190. Cuando se traza esta máscara binaria 256, se produce la imagen en blanco y negro como se representa en la figura 15.
En la figura 16, se representa una región de interés 190 más compleja indicada por una máscara binaria 256, que típicamente puede resultar cuando se usan los micromuestreadores 142 que tienen dos canales capilares 148, como se representa en la figura 3A. En este caso, la región de interés 190 y/o la máscara binaria 256 muestran claramente dos franjas blancas horizontales separadas, debido a los canales capilares 148 paralelos. Además, la máscara binaria 256 puede eliminar burbujas y/o residuos, como se indica por las regiones negras 258 en la figura 16. Por tanto, esta forma de detectar la región de interés 190 sobre una base de píxel a píxel, evaluando las imágenes 186, preferentemente después de la etapa de corrección 194, determina la región de interés 190 con una precisión y confianza muy altas. Las alteraciones dentro de la región de interés 190, tales como alteraciones provocadas por burbujas o residuos, se pueden eliminar de forma fiable por el procedimiento de umbrales. El procedimiento se puede pulir además, tal como aplicando verificaciones de plausibilidad adicionales de la región de interés 190 detectada automáticamente, tal como realizando verificaciones de plausibilidad con respecto a las dimensiones, número de píxeles pertinentes u otros tipos de verificaciones de plausibilidad de la región de interés 190.
La región de interés 190 definida sobre una base de píxel a píxel, usando la máscara binaria 256, se puede usar para evaluar las imágenes 186, preferentemente después de la etapa de corrección 194, tal como evaluando las imágenes corregidas adquiridas después del momento 218 de la aplicación de muestra. Por tanto, las imágenes corregidas 186 después de realizar la etapa de corrección 194 se pueden transformar como sigue:
IROI(i.j)=I(i.j)-ROi(i1j).
De este modo, en cualquier imagen, secuencia de imágenes, grupo de imágenes, imagen corregida o imagen promediada, todos los píxeles fuera de la región de interés se pueden eliminar, mientras que los píxeles dentro de la región de interés 190 se pueden mantener sin cambios. Por tanto, puede tener lugar un enmascaramiento de las imágenes.
Para una evaluación y determinación adicionales de la concentración de analito, se pueden evaluar los píxeles de las imágenes dentro de la región de interés, tales como los píxeles de la matriz Iroi. Para este propósito, una o más de las imágenes, imágenes corregidas o, por ejemplo, imágenes relativas tales como una o más de las imágenes I', I" o I''' mencionadas anteriormente se pueden enmascarar, usando solo los píxeles de estas imágenes dentro de la región de interés. Por tanto, la imagen I''' mencionada anteriormente se puede usar y enmascarar para una evaluación adicional, tal como usando la siguiente fórmula:
I'MROl(i,j) = I'M(i,j)ROI(i,j).
De este modo, se puede crear una matriz que indique un cambio en la remisión o un porcentaje de remisión relativa. A partir de esta matriz I'"ROI, se pueden crear valores promedio sobre todos los píxeles dentro de la ROI, en la que, básicamente, se puede usar cualquier tipo de procedimiento de promediado, tal como valores de la mediana sobre todos los píxeles dentro de la ROI, valores promedio, promedios ponderados y otros procedimientos de promediado.
En la figura 17, estos valores promedio í para varias mediciones se representan (eje vertical), como una función del tiempo t. En la misma, los valores promediados I se dan en unidades arbitrarias, tales como el porcentaje de remisión relativa, y el tiempo se da en segundos. Las curvas representan diferentes concentraciones de glucosa en sangre, en las que la curva 260 indica 20 mg/dl, la curva 262 indica 70 mg/dl, la curva 264 indica 150 mg/dl, la curva 266 indica 250 mg/dl y la curva 268 indica 550 mg/dl. Para cada concentración, se enumeran varios gráficos, lo que indica la baja dispersión de estas curvas 260 a 268. Además, en este gráfico, el momento 218 de aplicación de la muestra está marcado por una flecha.
Las curvas 260 a 268, como se representa en la figura 7, se pueden evaluar además, tal como usando procedimientos conocidos para la evaluación de la cinética de reacción. Por tanto, para evaluar la concentración del analito, se puede determinar el valor I en un tiempo predeterminado después de la aplicación de muestra. Adicionalmente o de forma alternativa, como es conocido, por ejemplo, a partir del documento EP 0821 234 A2 o EP 0974303 A1, se puede determinar un punto final de la reacción observando los cambios en las curvas 260 a 268. Por tanto, se puede observar el cambio de las curvas 260 a 268 a lo largo del tiempo y, en caso de que el cambio en un intervalo de tiempo predeterminado esté por debajo de un umbral predeterminado, se puede determinar un punto final de la reacción de detección. El valor I en este punto final se puede usar para calcular la concentración de analito, tal como usando un algoritmo definido que transforma el valor del punto final en una concentración de analito correspondiente, como es conocido en la técnica.
En la figura 18, se representa como un diagrama de bloques una visión general de un modo de realización potencial del procedimiento de acuerdo con la presente invención con varias etapas de procedimiento opcionales. En una primera etapa de procedimiento opcional después del inicio 270, como se divulga con referencia a la figura 11 anterior, el campo de prueba 162 y/o los delimitadores 212 de la ventana de visualización 170 se pueden detectar, preferentemente de forma automática (etapa 272). Además, en la etapa 274 de procedimiento opcional, como se explica anteriormente con referencia a la figura 14, se detecta el momento 218 de la aplicación de muestra, también denominado momento de toque. Además, preferentemente en paralelo a la etapa 274 de procedimiento, se puede detectar la imagen en blanco y/o la imagen en blanco promediada, tal como usando el procedimiento explicado anteriormente con referencia a la figura 12 (etapa 276).
Además, como se explica anteriormente con respecto a la figura 13A, 13B, 15 y 16, se pueden detectar (etapa 278) cambios importantes debido a la aplicación de muestra, se pueden procesar (etapa 280) cambios importantes y se puede determinar (etapa 282) la región de interés 190.
Posteriormente, en una serie de etapas de procedimiento opcionales adicionales, se puede medir (etapa 284) la cinética de reacción, se pueden evaluar (etapa 286, análisis de la medición) los resultados de la medición y, además, opcionalmente, se puede realizar (estadísticas de medición, etapa 288) un análisis estadístico de los resultados de la medición, antes de que finalice el procedimiento (etapa 290).
Cuando se observa el procedimiento representado en la figura 18, resulta que en este modo de realización no se representa ninguna etapa 194 de procedimiento separada (etapa de corrección). Esto se debe al hecho de que la etapa de corrección 194 puede ser parte de una, más de una o incluso todas las etapas del procedimiento de acuerdo con la figura 18. Por tanto, la detección del campo de prueba en la etapa 272 se puede realizar junto con el etapa de corrección 194, es decir, evaluando una o más imágenes corregidas. Además, las etapas de detección del momento de la aplicación de muestra (etapa 274) y la detección de la imagen en blanco o imagen en blanco promediada (etapa 276) se pueden realizar junto con la etapa de corrección 194, es decir, usando imágenes corregidas. Además, preferentemente, los cambios importantes en la etapa 278 se pueden detectar junto con la etapa de corrección 194, es decir, usando una o más imágenes corregidas para detectar los cambios importantes. De forma similar, como se explica anteriormente, el procesamiento de cambios importantes (etapa 280) y la determinación de la región de interés 190 (etapa 282) se pueden realizar usando imágenes corregidas. Además, como se explica anteriormente con respecto a las curvas representadas en la figura 17, la medición de la cinética de reacción 284 se puede realizar usando imágenes corregidas, así como el análisis de los resultados de la medición (etapa 286) y las estadísticas de medición (etapa 288). Por tanto, el algoritmo de corrección mencionado anteriormente puede ser beneficioso en una, más de una o incluso en todas las etapas de procedimiento del modo de realización ejemplar del procedimiento para determinar la concentración de al menos un analito en una muestra de un líquido corporal como se representa en la figura 18.
Lista de números de referencia
110 sistema de prueba 174 lado de detección
112 dispositivo 176 detector
114 carrusel 178 detector de imágenes
116 receptáculo 180 elemento fotosensible
118 unidad de control 182 fuente de luz
120 procesador 184 elemento óptico
122 interfaz de usuario 186 imagen
124 elemento de prueba 188 parte humedecida
126 posición de aplicación 190 región de interés (ROI)
128 carcasa de carrusel 192 adquisición de nueva imagen 130 carcasa 194 etapa de corrección
132 armazón inferior 196 detectar rasgo característico 134 armazón superior 198 corrección
136 película selladora 200 parte
138 adhesivo 202 rasgo característico
140 elemento de punción 204 región de búsqueda
142 micromuestreador 206 crear imagen corregida
144 lanceta 208 repetición
146 punta de lanceta 210 evaluación adicional
148 canal capilar 212 delimitadores
150 anillo de electrólito de prueba 214 detección de la aplicación de muestra 152 portador de electrólito de prueba 216 pico
154 electrólito de prueba 218 momento de la aplicación de muestra 156 adhesivo 220 ninguna aplicación de muestra detecta 158 cavidad 222 añadir una nueva imagen a la imagc blanco promediada preliminar 160 ventana
224 aplicación de muestra detectada 162 campo de prueba
226 definir imagen en blanco promediada 164 abertura de acoplamiento
228 región de fondo
166 accionador
230 campo de prueba no humedecido 168 abertura de punción
232 región de cambios importantes 170 ventana de visualización
234 imagen de los cambios
172 lado de aplicación
236 valores promedio de líneas 264 150 mg/dl
valores promedio de columnas
266 250 mg/dl
umbral
268 550 mg/dl
umbral
270 inicio
imagen de los cambios
272 detectar campo de prueba histograma
274 detectar momento de aplicación de muestra umbral
276 detectar imagen en blanco
clase de valores de información por debajo
del umbral 278 detectar cambios importantes
clase de valores de información por encima 280 procesar cambios importantes del umbral
282 determinar la ROI
máscara binaria
284 medir la cinética de reacción burbujas o residuos
286 análisis de medición
20 mg/dl
288 estadísticas de medición
70 mg/dl
290 fin

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal, en el que se usa al menos un elemento de prueba (124) con al menos un campo de prueba (162), teniendo el al menos un campo de prueba (162) al menos un electrólito de prueba (154), en el que el electrólito de prueba (154) se adapta para realizar al menos una reacción de detección ópticamente detectable en presencia del analito, caracterizado por que el procedimiento comprende adquirir una secuencia de imágenes de las imágenes del campo de prueba (162) usando al menos un detector de imágenes (178), en el que cada imagen comprende una pluralidad de píxeles, en el que el procedimiento comprende además detectar al menos un rasgo característico del campo de prueba (162) en las imágenes de la secuencia de imágenes, en el que el procedimiento comprende además corregir un cambio de posición relativa entre el detector de imágenes (178) y el campo de prueba (162) en la secuencia de imágenes usando el rasgo característico, obteniendo de este modo una secuencia de imágenes corregidas, en el que la secuencia de imágenes corregidas se adapta para observar un cambio dependiente del tiempo de al menos una propiedad ópticamente detectable del campo de prueba (162) debido a la reacción de detección del electrólito de prueba (154) con el analito que se va a detectar, en el que la corrección del cambio de posición relativa comprende usar al menos una imagen de la secuencia de imágenes como imagen de referencia, en el que la imagen de referencia se mantiene sin cambios, en el que las imágenes restantes de la secuencia de imágenes se corrigen usando al menos una corrección de cálculo de la posición de los píxeles, en el que la corrección de cálculo se elige de modo que se maximice una correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas de la secuencia de imágenes, en el que la corrección de cálculo comprende al menos uno de los siguientes:
- un desplazamiento de los píxeles de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes en al menos una dirección espacial, en el que el desplazamiento se elige de modo que se maximice la correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas;
- al menos una rotación de las imágenes restantes de la secuencia de imágenes alrededor de al menos un eje de rotación en al menos un ángulo de rotación, en el que el eje de rotación y/o el ángulo de rotación se eligen de modo que se maximice la correlación entre la imagen de referencia y las imágenes restantes corregidas.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación precedente, en el que la detección del rasgo característico comprende seleccionar al menos una parte específica de una o más imágenes de la secuencia de imágenes, indicando la información contenida en esta parte como el rasgo característico, en el que se exploran otras imágenes de la secuencia de imágenes o se busca esta información o tipos de información similares.
3. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la corrección se adapta individualmente para cada imagen de la secuencia de imágenes, de acuerdo con el rasgo característico detectado en la imagen específica.
4. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que el rasgo característico comprende al menos un rasgo seleccionado del grupo que consiste en: una rugosidad del campo de prueba (162) detectable en las imágenes de la secuencia de imágenes; una granularidad del electrólito de prueba (154) del campo de prueba (162) detectable en las imágenes de la secuencia de imágenes; defectos del campo de prueba (162) detectables en las imágenes de la secuencia de imágenes; al menos una, preferentemente al menos dos, marcas de referencia comprendidas en el campo de prueba (162) y detectables en las imágenes de la secuencia de imágenes.
5. El procedimiento de acuerdo con uno de los modos de realización precedentes, en el que la muestra del líquido corporal se aplica al campo de prueba (162) durante la adquisición de la secuencia de imágenes, en el que al menos se detecta una imagen de toque en la secuencia de imágenes, en el que la imagen de toque es una imagen de la secuencia de imágenes adquirida en un punto en el tiempo lo más cercano al momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba (162).
6. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que la muestra del líquido corporal se aplica al campo de prueba (162) durante la adquisición de la secuencia de imágenes, en el que la secuencia de imágenes comprende una secuencia de imágenes en blanco, en el que la secuencia de imágenes en blanco comprende un pluralidad de imágenes en blanco adquiridas antes de aplicar la muestra del líquido corporal al campo de prueba (162), en el que al menos una imagen en blanco promediada se deriva de las imágenes en blanco de la secuencia de imágenes en blanco después de realizar la corrección del cambio de posición relativa de las imágenes en blanco de la secuencia de imágenes en blanco.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación precedente, en el que la imagen en blanco promediada se deriva en un procedimiento continuo durante la adquisición de las imágenes de la secuencia de imágenes, en el que una imagen en blanco promediada preliminar se deriva de las imágenes en blanco corregidas adquiridas hasta un punto, en el que se usan nuevas imágenes en blanco adquiridas para revisar la imagen en blanco promediada preliminar.
8. El procedimiento de acuerdo con una de las dos reivindicaciones precedentes, en el que el analito se detecta comparando las imágenes de la secuencia de imágenes corregidas con una imagen de toque y/o la secuencia de imágenes en blanco, en el que la comparación se realiza sobre una base de píxel a píxel.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación precedente, en el que se crea al menos un valor normalizado promediado sobre al menos parte de la secuencia de imágenes relativas corregidas, en el que el valor normalizado promediado se supervisa como una función del tiempo después de la aplicación de la muestra del líquido corporal al campo de prueba (162).
10. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que se detectan los delimitadores (212) del campo de prueba (162) y/o los delimitadores (212) de una ventana visible del campo de prueba (162) en la secuencia de imágenes corregidas.
11. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que se detecta en la secuencia de imágenes un momento de aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba (162).
12. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que después de la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba (162) se determina al menos una región de interés en la secuencia de imágenes.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación precedente, en el que se compara al menos una imagen corregida adquirida antes o durante la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba (162) con al menos una imagen corregida adquirida después de la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba (162) sobre una base de píxel a píxel, generando de este modo un valor de diferencia para cada píxel, en el que el valor de diferencia indica una diferencia de la información contenida en los píxeles correspondientes de las imágenes corregidas adquiridas antes o durante y después de la aplicación de la muestra del líquido corporal en el campo de prueba (162), en el que los píxeles se clasifican como píxeles que pertenecen a la región de interés o como píxeles que no pertenecen a la región de interés en base a los valores de diferencia.
14. El procedimiento de acuerdo con una de las dos reivindicaciones precedentes, en el que se genera una máscara de imagen que indica los píxeles que pertenecen a la región de interés.
15. Un dispositivo (112) para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal, en el que el dispositivo (112) comprende al menos un receptáculo (116) de elemento de prueba para recibir al menos un elemento de prueba (124) que tiene al menos un campo de prueba (162) con al menos un electrólito de prueba (154), en el que el dispositivo (112) comprende además al menos un detector de imágenes (178) para adquirir una secuencia de imágenes de las imágenes del campo de prueba (162), en el que el dispositivo (112) comprende además al menos una unidad de control (118), en el que la unidad de control (118) se adapta para realizar el procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones de procedimiento precedentes.
16. Un sistema de prueba (110) para detectar al menos un analito en al menos una muestra de un líquido corporal, comprendiendo el sistema de prueba al menos un dispositivo (112) de acuerdo con la reivindicación precedente, comprendiendo además el sistema de prueba (110) al menos un elemento de prueba (124) que tiene al menos un campo de prueba (162) con al menos un electrólito de prueba (154), en el que el electrólito de prueba (154) se adapta para realizar al menos una reacción de detección ópticamente detectable en presencia del analito.
17. El sistema de prueba (110) de acuerdo con la reivindicación precedente, en el que el sistema de prueba (110) comprende además al menos un elemento de punción (140), en el que el sistema de prueba (110) se adapta para perforar al menos una parte de la piel de un usuario usando el elemento de punción (140), creando de este modo la muestra del líquido corporal, en el que el sistema de prueba (110) se adapta además para transferir la muestra del líquido corporal al campo de prueba (162) del elemento de prueba (124).
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