KR20150013162A - 테르비나핀 및 우레아를 포함하는 국소 약학적 조성물 - Google Patents
테르비나핀 및 우레아를 포함하는 국소 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 조성물의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함하는 국소 약학적 조성물에 관한 것이다:
a) 1.5 중량% 내지 5 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 35 중량% 의 우레아; 및
c) 25 중량% 초과의 물.
a) 1.5 중량% 내지 5 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 35 중량% 의 우레아; 및
c) 25 중량% 초과의 물.
Description
본 발명은 테르비나핀 (terbinafine) 및 우레아를 포함하는 국소 약학적 조성물, 및 손발톱진균증 (onychomycosis) 과 같은 국소 진균병의 치료에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 제공되는 조성물은 안정하고, 강한 손발톱 수화 및 투과를 나타낸다.
손발톱진균증 (또한 손발톱백선증 (tinea unguium) 으로도 공지됨) 은, 일반인에서는 약 2-8% 의 발병률 및 60 세 초과의 성인에서는 14-28% 의 증가된 발병률을 나타내는, 손발톱의 진균 감염이다 (Finch and Warshaw, Dermatol. Ther., 2007, 20, 31-46).
손발톱을 감염시키는 진균에는 피부사상균 (dermatophyte), 곰팡이 및 효모균 (주로 칸디다 (Candida) 종) 이 포함된다. 90% 초과의 경우, 피부사상균 (특히 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton rubrum)) 이 감염의 원인이다. 상이한 유형의 발톱의 손발톱진균증이 존재한다 (Seebacher et al., Mycoses, 2007, 50(4), 321-327):
· 원위부 조갑하형 손발톱진균증 (Distal-lateral subungual onychyomycosis (DLSO)): 가장 흔한 손발톱 진균 감염의 형태. 이 경우, 진균은 표피층 (hyponychium) 을 통해 손발톱판 (nail plate) 의 밑면에 침입하여, 점진적으로 매트릭스까지 퍼진다. 조갑하 과각화증 (subungual hyperkeratosis) 및 손발톱박리증이 발전되어, 황색으로의 변색 및 부푼 손발톱판을 야기한다.
· 근위부 조갑하형 손발톱진균증 (Proximal subungual onchyomycosis (PSO)): 건강한 사람들에서는 가장 드믄 형태이지만, 면역이 손상된 환자들에서는 더욱 흔히 발견되는 형태. 이 경우, 진균은 매트릭스에서 출발하여 손발톱판 내에서 말단으로 확산된다.
· 백색 표재형 손발톱진균증 (superficial white onchyomycosis (SWO)): 단지 10% 의 정도를 차지함. 이러한 형태는 손발톱판의 표면 상에서의 백악질의 백색 패치 (chalky white patche) 를 특징으로 한다.
손발톱의 감염은 신체적 기동성 및 사회적 곤란함의 관점에서 환자의 삶의 질에 영향을 미친다. 특히 두꺼운 발톱의 경우, 압력은 자극 및 통증을 야기할 수 있다. 손발톱진균증은 자발적으로 해결되지 않으며; 악화되어, 다른 감염되지 않은 위치 (다른 손발톱 또는 주변 피부) 로 퍼지거나 또는 다른 사람을 감염시킬 수 있다. 또한, 부가적인 박테리아 감염을 지지할 수 있다. 따라서, 이러한 질환을 위한 효과적인 치료를 찾는 것이 중요하다.
일반적으로, 50% 미만의 손발톱이 감염되고, 매트릭스는 영향받지 않은 경우에는 국소 치료법이 권장된다. 모든 다른 경우, 특히 손발톱 매트릭스가 영향을 받은 경우에는 현재 전신 치료법 (때때로 국소 치료법과 조합으로) 이 권장된다 (Lecha et al., J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2005, 19(1), 25-33).
손발톱 질환의 국소 치료법은 전신 부작용 및 약물 상호작용의 배제 및 감소된 치료 비용과 같은 명백한 이점을 갖는다. 하지만, 일반적으로, 발톱 감염에 있어서의 국소 치료 관리에 대한 증거는 희박하다. 이용가능한 국소 손발톱진균증 치료법에는 시클로피록스 올라민 (ciclopirox olamine) 손발톱 래커 (lacquer) (8%) 및 아모롤핀 (amorolfine) 손발톱 래커 (5%) 가 포함된다.
아마도 이러한 제품의 손발톱을 통한 불량한 약물 투과의 결과로서, 치료 기간은 길고 (1 년 이상), 치료율을 낮다 (시클로피록스의 경우, 48 주 후 치료율은 6.5% 내지 12%) (예컨대 Baran R. et al. JEADV 2009).
따라서, 손발톱으로의 약물 전달 (손발톱 전달 (ungual delivery)) 을 개선하고, 현재 이용가능한 국소 치료 옵션보다 짧은 치료 기간 및 높은 치료율을 유도하는 대안적인 제형이 추구되고 있다.
테르비나핀은 손발톱진균증의 경구 치료를 위한 선두적인 항진균제 중 하나이다. 하지만, 진균 감염의 국소 치료에 사용하기 위한 크림, 겔, 용액 및 분무 투여 형태의 투여는, 일부 국가에서 손발톱진균증의 치료용으로 승인되지 않았다.
손발톱으로의 약물 전달은 인간 손발톱의 물리적 구조로 인해 복잡하다. 손발톱판은 각질층보다 두껍고, 단단하며, 밀도가 높은데, 이는 약물 전달을 위한 훨씬 더 긴 확산 경로를 의미한다. 이는 불충분한 손발톱판 투과 및 침투를 유도할 수 있으며, 이는 현재 시판되고 있는 국소 손발톱 항진균 제형의 낮은 효능율의 이유가 된다.
유기 용매를 기반으로 하는 현재 승인된 및 실험용 손발톱 래커는, 손발톱 수화를 제공하지 못한다. 이들은 심지어 케라틴 매트릭스로부터 물을 제거하기 때문에, 손발톱을 건조하게 만든다. 나아가, 이러한 래커의 주 용매가 매우 빨리 증발되는 에탄올 및/또는 에틸 아세테이트이기 때문에, 제형을 몇 분 안에 건조하게 만드는 경향이 있다. 이는 용해된 상태로부터 활성성분의 투과를 위해 단지 매우 짧은 시간을 제공한다. 또한, 래커는 통상적으로 손발톱판 상에 막을 형성하여, 종종 포자용 저장소로서 작용하는 병든 손발톱 물질을 제거하는데 도움을 주지 않고, 손발톱진균증의 재발을 야기한다.
크림은 또한 피부의 진균 감염의 치료에 사용된다. 하지만, 아모롤핀 및 테르비나핀에 대하여 승인된 크림은 낮은 약물 부하량 (각각 0.25% 및 1%) 을 갖는 제형이고, 이의 손발톱 수화는 단지 중간정도이며, 병든 손발톱의 제거를 야기하지 않는다.
WO 2011/079234 에는 테르비나핀 또는 이의 염, 바람직하게는 10 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 염; 양쪽성 계면활성제 또는 이의 하전된 유도체; 카르복실산; 저급 알코올 및 물을 포함하는 손발톱진균증 치료용 국소 히드로 알코올성 제형이 기재되어 있다. WO 2011/079234 에 따르면, 상기 저급 알코올 (바람직하게는 에탄올) 의 농도는 20-50 중량% 로 가변적일 수 있고, 대부분의 경우 35 중량% 를 초과한다. 하지만, 매우 고 농도로의 에탄올과 같은 저급 알코올은 피부 또는 손발톱에서 자극 가능성을 증가시킬 수 있다.
US 6,281,239 B1 에는 조직 연화 조성물 (조직 연화 조성물은 40 중량% 우레아 및 기타 부형제를 포함함) 과 혼합된 5 중량% 이하의 항진균제 (바람직하게는 미코나졸 니트레이트) 로 필수적으로 이루어진, 손발톱진균증 치료용 국소 항진균 조성물이 기재되어 있다. 하지만, 상기와 같은 고 농도의 우레아를 갖는 조성물은 과도한 각질용해를 야기할 수 있다. 또한, 저온에서 보관 후 시간이 지남에 따라 우레아의 침전이 일어날 수 있다.
따라서, 높은 약물 부하량을 갖고, 강한 손발톱 수화, 긴 투과 시간을 제공하고, 병든 손발톱 및 포자의 제거를 가능하게 하여, 뛰어난 임상적 효능을 유도할 수 있는 신규한 제형이 요구되고 있다.
많은 양의 물을 갖는 제형이 바람직한데, 이는 물이 특정한 분자의 손발톱 침투를 용이하게 하는 것처럼 보이기 때문이다. 하지만, 상기와 같은 제형의 개발을 위한 특별한 시도는 많은 양의 물의 존재 하에서 고 농도의 항진균제를 수득하였는데, 이는 이러한 약물이 낮은 수용해성을 갖는 것으로 공지되어 있기 때문이다.
본 출원인은 고 함량의 물 및 고 농도의 테르비나핀을 갖는 제형을 개발하였다. 이러한 제형은 손발톱을 통한 침투를 증가시키고, 정확한 투여 및 손발톱판에의 탁월한 접착을 가능하게 한다.
[발명의 요약]
조성물의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함하는 신규한 국소 약학적 조성물을 개발하였다:
a) 1.5 중량% 내지 5 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 35 중량% 의 우레아; 및
c) 25 중량% 초과의 물.
본 발명은 추가로 국소 진균 감염, 바람직하게는 손발톱진균증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
테르비나핀은 진균 에르고스테롤 생합성에서의 핵심 효소인, 스쿠알렌 에폭시다아제 효소를 차단함으로써 진균의 성장을 억제하는 알릴아민 항진균 약물이다. 기타 알릴아민 항진균제의 예에는 아모롤핀, 나프티핀 (naftifine) 및 부테나핀 (butenafine) 이 포함된다.
본 발명의 일 구현예에서, 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 2 중량% 내지 4 중량% 범위이다. 바람직한 구현예에서, 테르비나핀의 양은 2 중량% 내지 3 중량% 범위이다.
바람직하게는, 테르비나핀은 테르비나핀 염산염의 형태이다.
본 발명의 일 구현예에서, 우레아의 양은 15 중량% 내지 30 중량% 범위이다. 바람직한 구현예에서, 우레아의 양은 15 중량% 내지 25 중량% 범위이다.
통상적으로, 물의 양은 35 중량% 초과, 바람직하게는 40 중량% 초과 및 더욱 바람직하게는 45 중량% 초과이다.
본 발명의 일 구현예에서, 물의 양은 25 중량% 내지 65 중량% 범위이다. 바람직한 구현예에서, 물의 양은 35 중량% 내지 55 중량% 범위이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 물의 양은 40 중량% 내지 50 중량% 범위이다.
특정 구현예에서, 국소 반고체 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
a) 2 중량% 내지 3 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 25 중량% 의 우레아; 및
c) 40 중량% 초과의 물.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 C2-5 알코올, C2-8 폴리올, C6-24 지방산 트리글리세리드, C6-24 지방 알코올, C6-24 알킬 술페이트, C6-24 지방산, 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 d) 담체 또는 비히클를 추가로 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 C2-5 알코올, C2-8 폴리올 및 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 국소 반고체 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
a) 2 중량% 내지 3 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 25 중량% 의 우레아;
c) 40 중량% 초과의 물; 및
d) 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체 또는 비히클.
바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 C2-5 알코올 및 C2-8 폴리올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 C2-5 알코올 및 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 C2-8 폴리올 및 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 C2-5 알코올, 더욱 바람직하게는 에탄올이다.
바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 C2-8 폴리올, 더욱 바람직하게는 프로필렌 글리콜이다.
바람직한 구현예에서, 담체 또는 비히클은 비이온성 계면활성제, 더욱 바람직하게는 폴리소르베이트 80 이다.
본 발명의 추가 구현예에서, 상기 조성물은 e) 겔화제를 추가로 포함한다.
통상적으로, 겔화제는 콜라겐, 젤라틴, 한천, 칼슘 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트 (나트륨 카르복시메틸 전분), 세라토니아 (ceratonia), 트라가칸트 (tragacanth), 잔탄검, 폴리에틸렌 글리콜 (200 내지 10,000,000 범위의 공칭 평균 분자량을 가짐) 카르보머, 폴록사머, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈) 및 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 겔화제는 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 나트륨 전분 글리콜레이트 (나트륨 카르복시메틸 전분), 잔탄검, 폴리에틸렌 글리콜 (200 내지 10,000,000 범위; 바람직하게는 5,000 내지 8,000,000 범위; 더욱 바람직하게는 1,000,000 내지 5,000,000 범위의 공칭 평균 분자량을 가짐) 카르보머, 폴록사머, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈) 및 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 겔화제는 히드록시프로필 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 (바람직하게는 히알루론산 나트륨), 잔탄검, 폴리에틸렌 글리콜 (200 내지 10,000,000 범위; 바람직하게는 5,000 내지 8,000,000 범위; 더욱 바람직하게는 1,000,000 내지 5,000,000 범위의 공칭 평균 분자량을 가짐) 카르보머, 폴록사머, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈) 및 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 겔화제는 히알루론산 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 겔화제는 히알루론산 나트륨이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 겔화제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 잔탄검 및 폴리에틸렌 글리콜 (200 내지 10,000,000 범위; 바람직하게는 5,000 내지 8,000,000 범위; 더욱 바람직하게는 1,000,000 내지 5,000,000 범위의 공칭 평균 분자량을 가짐) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 겔화제는 잔탄검이다.
통상적으로, 겔화제의 양은 0.5 중량% 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량% 범위이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 조성물은 f) 완충제를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 국소 반고체 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
a) 2 중량% 내지 3 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 25 중량% 의 우레아;
c) 41 중량% 내지 60 중량% 의 물; 및
d) 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체 또는 비히클;
e) 겔화제; 및
f) 완충제.
또 다른 특정 구현예에서, 상기 국소 반고체 약학적 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함한다:
a) 2 중량% 내지 3 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 25 중량% 의 우레아;
c) 41 중량% 내지 60 중량% 의 물; 및
d) 10 중량% 내지 30 중량% 의, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 담체 또는 비히클;
e) 0.1 중량% 내지 4 중량% 의 겔화제, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 4 중량%, 보다 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%, 가장 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량% 의 겔화제; 및
f) 완충제.
본 발명의 일 구현예는 국소 진균 감염, 바람직하게는 손발톱진균증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 국소 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 국소 진균 감염, 바람직하게는 손발톱진균증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 국소 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 구현예는 국소 진균 감염으로 고통받는 개체의 치료 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 조성물의 유효량을 상기 개체의 피부 또는 손발톱의 환부에 적용하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 국소 약학적 조성물의 사용 방법은 환부를 완전히 덮도록 이를 적용하는 것이다. 통상의 적용 빈도는 1 일 1 회 이지만, 일부 환자에 있어서 적절한 유지 치료법은 보다 덜 빈번한 적용으로 달성될 수 있다.
통상적으로, 감염된 손발톱 또는 손발톱들을 실행가능할 때까지 자른 후, 네일 파일 (nail file) 을 사용하여 손발톱의 표면을 가능한 얇게 줄로 다듬어야 한다. 피부 내 손발톱까지 줄로 다듬거나 갈지 않도록 주의를 기울여야 한다.
일 구현예에서, 본 발명은 사용 설명서와 함께, 상기 기재된 바와 같은 조성물, 네일 파일 및 플라스터를 포함하는 부품의 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 조성물의 총 중량을 기준으로 25% 초과의 물을 포함하는 국소 제형 중에 항진균제를 용해시키기 위한 우레아의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 항진균제는 pH 4 내지 6 에서 측정시, 5 mg/ml 미만의 수 용해도 및 2-3.5 의 log D 를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 항진균제는 테르비나핀, 아모롤핀 및 시클로피록스 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
정의
본원에 사용된 바, 용어 C2-5 알코올에는 탄소수 2 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬기가 포함되고, 여기서 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다.
C2-5 알코올의 예에는 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 펜탄올이 포함된다.
본원에 사용된 바, 용어 C2-8 폴리올에는 탄소수 2 내지 8 의 선형 또는 분지형 알킬기가 포함되고, 여기서 임의의 탄소 원자는 둘 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다.
C2-8 폴리올의 예에는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 및 글리세롤이 포함된다.
적합한 C6-24 지방산 트리글리세리드는 일반적으로 동물 및 식물 조직에서 발견되는 것으로, 이에는 불포화를 감소 또는 제거하기 위하여 수소화되었을 뿐 아니라, 글리세린 및 지방산의 합성적으로-제조된 에스테르일 수 있는 것들이 포함된다. 글리세린의 상이한 위치를 에스테르화시키는 지방산은 서로 상이할 수 있기 때문에, 위치상 조합물을 포함하여, 다량의 가능한 조합물을 야기한다. 천연 트리글리세리드에서 상이한 지방산의 위치는 무작위적이기보다는, 지방의 기원에 의존한다. 보다 단순한 트리글리세리드는 단 하나의 지방산으로 구성된 것이다. 지방산의 글리세릴 에스테르는 유리하게는, 예를 들어 합성, 반 (semi)-합성 및 천연 오일, 예를 들어 동물 지방 및 오일, 예컨대 우지 (cow tallow), 돼지 라드 (pig lard), 골유, 수중 동물 지방 및 오일 (어류, 예컨대 청어, 대구 또는 정어리; 고래류; 등); 및 식물 지방 및 오일, 예컨대 아보카도유, 아몬드유, 헤이즐넛유, 바바수 야자유 (babassu palm oil), 보라지유 (borage oil), 땅콩유, 카놀라유, 대마유 (hemp oil), 밀크티슬유 (milk thistle oil), 홍화유, 추파유 (chufa oil), 코코넛유, 평지씨유, 블랙 큐민유 (black cumin oil), 밀배아유, 해바라기유, 아마인유, 마카다미아넛유, 옥수수유, 호두유, 올리브유 및 이의 부산물, 예컨대 올리브 포마스유, 팜유 및 이의 분획물, 예컨대 팜 올레인 및 팜 스테아린, 달맞이꽃유, 로즈힙유 (rosehip oil), 피마자유, 쌀겨유, 살구씨유, 면실유, 호박씨유, 팜핵유 및 이의 분획물, 예컨대 팜핵 올레인 및 팜핵 스테아린, 포도씨유, 참깨유, 대두유, 코코아 버터, 시어 버터 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 적합한 C6-C24 지방 알코올은 식물 및 동물 지방 및 오일로부터의 C6-C24 알코올, 예컨대 2-옥틸도데칸올, 2-에틸헥사노일 알코올, 아라키딜 알코올, 베헤닐 알코올, 카프릴릭 알코올, 카프로일 알코올, 카프릭 알코올, 피마자유 알코올, 세테아릴 알코올, 팔미틸 (세틸) 알코올, 코코넛 알코올, 목화 알코올, 데실 알코올, 엘라이딜 알코올, 에루실 알코올, 가돌레일 알코올, 이소스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 리놀레일 알코올, 아마인 알코올, 미리스틸 알코올, 올레인 알코올, 올리브 포마스 알코올, 올레일 알코올, 올리브 알코올, 팜 알코올, 팜핵 알코올, 팔미토일 알코올, 페트로셀린 알코올, 평지씨 알코올, 리시놀레일 알코올, 홍화 알코올, 대두 알코올, 스테아릴 알코올, 해바라기 알코올, 톨유 알코올, 탈로우 알코올, 트리데실 알코올, 또는 이의 공업용 혼합물, 예컨대 세토스테아릴 알코올이다.
본원에 사용된 바, 용어 적합한 C6-24 알킬 술페이트에는 탄소수 6 내지 24 의 선형 또는 분지형 알킬이 포함되고, 여기서 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 술페이트 라디칼로 치환될 수 있다.
적합한 비이온성 계면활성제에는, 예를 들어 에톡실화 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 공중합체, 및 폴리에톡실화 피마자유가 포함된다. 에톡실화 폴리소르베이트에는, 예를 들어 폴리소르베이트-20 (Tween-20), 폴리소르베이트-40 (Tween-40) 및 폴리소르베이트-80 (Tween-80) 이 포함된다.
임의의 약학적으로 허용가능한 완충제는, 본 발명에 따른 국소 약학적 조성물의 pH 를 국소 투여를 위해 허용가능한 범위 내로, 바람직하게는 2.0 내지 6.0 범위, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 4.5 범위로 조정하기 위하여 사용될 수 있다. 통상적으로, pH-조절제는 산, 산 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 산의 예는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 인산, 락트산 및 질산 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 완충제는 락트산, 락트산 나트륨 및 이들의 혼합물이다.
본원에 사용된 바, 용어 국소 진균 감염은 상이한 유형의 진균에 의해 야기되는 손발톱 또는 피부의 장애를 의미한다. 이러한 장애의 예는, 손발톱진균증, 신체의 상이한 부분에의 백선 (tinea), 즉 체부백선 (tinea corporis), 족부 백선 (tinea pedis), 고부 백선 (tinea cruris), 두부 백선 (tinea capitis), 전풍 (tinea versicolor) (어루러기 (pityriasis versicolor)), 피티로스포룸 모낭염 (pityrosporum folliculitis) 및 칸디다증 (candidiasis) (모닐리아증 (moniliasis)) 이다. 바람직하게는, 용어 국소 진균 감염은 손발톱진균증을 의미한다.
본 발명에 따른 국소 약학적 조성물은 크림, 겔, 현탁액, 로션, 발포체, 스프레이, 에어로졸 또는 용액의 형태, 바람직하게는 크림 또는 겔과 같은 반고체 제형의 형태, 더욱 바람직하게는 겔의 형태로 제형화될 수 있다.
미 식품의약국 (FDA), 약물 평가 및 연구 센터 (Center for Drug Evaluation and Research (CDER)) 데이터 표준 메뉴얼, 제형 (Dosage Form) (버전 08) 에, 크림은 "일반적으로 피부 또는 점막 외용제이며, 통상적으로 비히클로서 20% 초과의 물과 휘발물질 및/또는 50% 미만의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는, 에멀젼, 반고체 제형" 으로 정의되어 있다. 겔은 "용액 또는 콜로이드 분산액에 강성도를 제공하는 겔화제를 함유하는 반고체 제형" 으로 정의되어 있다.
본 발명의 국소 약학적 조성물의 점도는 조성물의 형태에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 크림의 경우, DIN-Rotations Rheometer (Paar Physica); 측정 시스템 Z 3 DIN; D= 57 1/s 를 사용하여, 20℃ 에서 측정된 점도는, 통상적으로 2,000 내지 15,000 mPa.s 범위, 바람직하게는 2,500 내지 10,000 mPa.s 범위, 더욱 바람직하게는 3,000 내지 7,000 mPa.s 범위이다.
겔의 경우, DIN-Rotations Rheometer (Paar Physica); 측정 시스템 Z 3 DIN; D= 57.2/s 를 사용하여, 20℃ 에서 측정된 점도는, 통상적으로 300 내지 15000 mPa.s 범위, 바람직하게는 500 내지 12000 mPa.s 범위, 더욱 바람직하게는 1000 내지 10000 mPa.s 범위이다.
본 발명에 따른 국소 약학적 조성물은 임의로 기타 널리 공지된 약학적으로 및/또는 화장용으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 항자극제, 항산화제, 킬레이트제, 연화제, 투과 증진제, 보존제, 가용화제, 증점제, 습윤제 등, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
적합한 항자극제의 예는 알로에 베라, 카모마일, 알파-비사볼롤, 콜라 니티다 추출물 (cola nitida extract), 녹차 추출물 (green tea extract), 티트리 오일 (tea tree oil), 감초 추출물 (licoric extract), 바틸 (batyl) 알코올 (α-옥타데실 글리세릴 에테르), 셀라칠 (selachyl) 알코올 (α-9-옥타데세닐 글리세릴 에테르), 키밀 (chimyl) 알코올 (α-헥사데실 글리세릴 에테르), 판텐올, 알란토인, 카페인 또는 기타 잔틴, 글리시리진산 (glycyrrhizic acid) 및 이의 유도체, 및 이들의 혼합물이다.
사용되는 항산화제는 화장용 및/또는 피부과용 적용을 위해 적합한 또는 통상적인 임의의 항산화제일 수 있다. 적합한 항산화제는 유리하게는 매우 소량의 내약 용량 (tolerated dose) (예컨대, pmol 내지 μmol/kg) 으로의, 아미노산 (예를 들어 글리신, 히스티딘, 티로신, 트립토판) 및 이의 유도체, 이미다졸 (예컨대, 우로칸산 (urocanic acid))) 및 이의 유도체, 펩티드, 예컨대 D,L-카르노신, D-카르노신, L-카르노신 및 이의 유도체 (예컨대, 안세린 (anserine)), 카로테노이드, 카로틴 (예컨대, α-카로틴, β-카로틴, 리코펜) 및 이의 유도체, 리포산 및 이의 유도체 (예컨대 디히드로리포산), 아우로티오글루코오스 (aurothioglucose), 프로필티오우라실 및 기타 티올 (예컨대, 티오레독신, 글루타티온, 시스테인, 시스틴, 시스타민 및 이의 글리코실, N-아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 아밀, 부틸 및 라우릴, 팔미토일, 올레일, γ-리놀레일, 콜레스테릴 및 글리세릴 에스테르) 및 이의 염, 디라우릴 티오디프로피오네이트, 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 티오디프로피온산 및 이의 유도체 (에스테르, 에테르, 펩티드, 지질, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 염) 및 술폭시민 화합물 (예컨대, 부티오닌 술폭시민, 호모시스테인 술폭시민, 부티오닌 술폰, 펜타-, 헥사-, 헵타티오닌 술폭시민), 또한 (금속) 킬레이트제 (예컨대, α-히드록시 지방산, 팔미트산, 피트산, 락토페린), α-히드록시산 (예컨대, 시트르산, 락트산, 말산), 흄산 (humic acid), 담즙산, 담즙 추출물, 빌리루빈 (bilirubin), 빌리베르딘 (biliverdin), EDTA, EGTA 및 이의 유도체, 불포화 지방산 및 이의 유도체 (예컨대, γ-리놀렌산, 리놀레산, 올레산), 엽산 및 이의 유도체, 유비퀴논 및 유비퀴놀 및 이의 유도체, 비타민 C 및 유도체 (예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, Mg 아스코르빌 포스페이트, 아스코르빌 아세테이트), 토코페롤 및 유도체 (예컨대, 비타민 E 아세테이트), 및 벤조인의 코니페릴벤조에이트, 루틴산 및 이의 유도체, 페룰산 및 이의 유도체, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 노르디히드로구아이악 수지 산 (nordihydroguaiac resin acid), 노르디히드로구아이아레트산, 트리히드록시부티로페논, 요산 및 이의 유도체, 만노오스 및 이의 유도체, 아연 및 이의 유도체 (예컨대, ZnO, ZnSO4), 셀레늄 및 이의 유도체 (예컨대, 셀레늄 메티오닌), 스틸벤 및 이의 유도체 (예컨대, 스틸벤 옥시드, 트랜스-스틸벤 옥시드) 및 본 발명에 따른 적합한 상기 활성 성분의 유도체 (염, 에스테르, 에테르, 당, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 펩티드 및 지질) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 적합한 연화제에는, 예를 들어 도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 이소헥사데칸, 이소노닐 이소노나노에이트, PPG 에테르, 페트롤레이텀, 라놀린, 홍화유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 팜핵유, 팜유, 땅콩유, 대두유, 폴리올 카르복실산 에스테르, 이의 유도체 등, 및 이들의 조합물이 포함된다.
적합한 투과 증진제의 예에는, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리딘, 디메틸 포름아미드 (DMF), 알란토인, 우라졸, N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 데실메틸술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실아자시클로헵탄-2-온, 알코올, 글리세린, 히알루론산, 트랜스큐톨 (transcutol) 등, 및 이들의 조합물이 포함된다. 특정한 오일 성분 (예컨대, 특정한 식물성 오일, 예컨대 홍화유, 면실유 및 옥수수유) 또한 투과 증진 특성을 나타낼 수 있다.
미생물 오염을 방지하기 위한 적합한 보존제의 예는, 알킬파라벤, 특히 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤; 나트륨 벤조에이트; 부틸화 히드록시 톨루엔; 부틸화 히드록시아니솔; 에틸렌디아민 테트라아세트산; 시클로부탄올; 벤질 알코올; 페닐에틸알코올; 데히드로아세트산; 소르브산; 칼륨 소르베이트; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤제토늄 (benzethonium) 클로라이드; 및 이들의 혼합물이다. 일반적으로 사용되는 보존제의 양은 선택되는 보존제에 따라 달라질 수 있다.
나아가 가용화제의 예는, 예를 들어 하나 이상의 하기 군으로부터의 비이온성 계면활성제이다: 선형 C8-C22 지방 알코올, C12-C22 지방산 및 알킬기에 8 내지 15 개의 탄소를 함유하는 알킬 페놀 상에의 1 내지 30 몰의 에틸렌 옥시드 및/또는 0 내지 5 몰의 프로필렌 옥시드의 부가 생성물; 알킬기에 8 내지 22 개의 탄소를 함유하는 알킬 및/또는 알케닐 올리고글리코시드 및 이의 에톡실화 유사체; 1 내지 15 몰의 에틸렌 옥시드와 피마자유 및/또는 수소화된 피마자유의 부가 생성물; 15 내지 60 몰의 에틸렌 옥시드와 피마자유 및/또는 수소화된 피마자유의 부가 생성물; 글리세롤 및/또는 소르비탄과 탄소수 12 내지 22 의 불포화 또는 포화, 선형 또는 분지형 지방산 및/또는 탄소수 3 내지 18 의 히드록시카르복실산의 부분 에스테르 및 1 내지 30 몰의 에틸렌 옥시드와의 이의 부가 생성물; 알콕실화 글리세리드 및 알콕실화 글리세린의 혼합물, 폴리글리세롤 (평균 자가축합도 (degree of selfcondensation) 2 내지 8), 폴리에틸렌 글리콜 (중량 평균 분자량 400 내지 5000), 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 당 알코올 (예를 들어, 소르비톨), 알킬 글루코시드 (예를 들어, 메틸 글루코시드, 부틸 글루코시드, 라우릴 글루코시드) 및 폴리글루코시드 (예를 들어, 셀룰로오스) 와 탄소수 12 내지 22의 포화 및/또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방산 및/또는 탄소수 3 내지 18 의 히드록시카르복실산의 부분 에스테르 및 1 내지 30 몰의 에틸렌 옥시드와의 이의 부가 생성물; 펜타에리트리톨, 지방산, 시트르산과 지방 알코올의 혼합 에스테르 및/또는 탄소수 6 내지 22 의 지방산, 메틸 글루코오스와 폴리올, 바람직하게는 글리세롤 또는 폴리글리세롤의 혼합 에스테르; 모노-, 디- 및 트리알킬 포스페이트 및 모노-, 디- 및/또는 트리-PEG-알킬 포스페이트 및 이의 염; 블록 공중합체, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜-30 디폴리히드록시스테아레이트; 중합체 유화제; 폴리알킬렌 글리콜 및 알킬 글리세릴 에테르. 특히 바람직한 가용화제는 선형 C8-C22 지방 알코올, 예컨대 라우릴, 미리스틸, 세틸 (팔미틸), 스테아릴, 올레일 및 리시놀레일 알코올, 또는 이의 공업용 혼합물, 예컨대 세토스테아릴 알코올 또는 팔미트올레일 알코올 상에의 1 내지 30 몰의 에틸렌 옥시드 및/또는 0 내지 5 몰의 프로필렌 옥시드의 부가 생성물이다.
증점제 또는 점도-증진제에는 일반적으로 액체 약학적 조성물의 점도를 증가시키는 것이 포함될 수 있다. 임의의 적합한 증점제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있지만, 사용되는 경우, 바람직한 증점제에는, 하나 이상의 아카시아, 알긴산 벤토나이드, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 글리세린, 젤라틴 구아검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가간트 및 잔탄검, 및 이들의 임의의 조합물이 포함된다. 더욱 바람직한 증점제는 글리세린, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 잔탄검, 및 이들의 임의의 조합물이다.
습윤제 (이의 표면 장력을 저하시킴으로써 액체의 분산 및 투과 특성을 증가시키는 화학 물질) 의 예에는, 하나 이상의 양이온성 계면활성제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드; 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일 (예컨대, 폴리옥시에틸렌(6) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세리드), 폴리옥시에틸렌(40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트; 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 에테르 술페이트; 또는 이의 지방산 및 염, 예컨대 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트가 포함된다.
하기 실시예는 당업자에게 본 발명의 충분히 명백하고 완전한 설명을 제공하기 위해 제시되는 것으로, 이는 출원의 상세한 설명의 상기 부분에 설정된 바와 같이, 이의 주제의 필수적인 측면을 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다.
실시예
실시예 1-12
본 발명에 따른 조성물을 하기 표 1 에 제시된 바와 같이 제조하였다 (조성물의 총 중량을 기준으로 중량%).
상기 조성물을 하기 방식으로 제조하였다:
1) 우레아, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 물 및 pH 조절제를 혼합하였다.
2) 균일하고 투명한 용액이 수득될 때까지, 상기 성분들을 교반하면서, 60℃ 까지 가열 및 용해시켰다.
3) 테르비나핀을 용해될 때까지 상기 혼합물에 첨가하였다.
4) 균질화시키면서, 히알루론산 나트륨을 배치로 이동시켰다.
5) 상기 배치를 약한 교반 하에서 30℃ 까지 냉각시켰다.
실시예 11 의 물리적 안정성을 안정성 챔버 내에서, 5℃ 및 주위 상대 습도 (RH) 조건에서, 12 주의 기간 동안 평가하였다.
5℃ 및 주위 상대 습도 (RH) 에서 12 주 후, 실시예 11 의 점도 및 pH 값은 초기 값과의 통계적으로 유의한 편차를 나타내지 않았다.
실시예 13-14
본 발명에 따른 조성물을 하기 표 2 에 제시된 바와 같이 제조하였다 (조성물의 총 중량을 기준으로 중량%).
상기 조성물을 하기 방식으로 제조하였다:
1) 세테아릴 알코올, 스테아르산, 중쇄 트리글리세리드를 스테인리스강 용기에 첨가하였다. 상기 성분들을 교반하면서, 70℃ 까지 가열 및 용융시켰다 (오일상).
2) 세테아릴 술페이트, 우레아, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 물 및 pH 조절제를 혼합하고, 70℃ 까지 가열하였다. 그 후, 테르비나핀을 완전히 용해될 때까지 첨가하였다 (수상 (water phase)).
3) 오일상 및 수상을 균질화시키면서 혼합하였다.
4) 균질화시키면서, 히알루론산 나트륨/잔탄검을 배치로 이동시켰다.
5) 상기 배치를 약한 교반 하에서 30℃ 까지 냉각시켰다.
상기 제형은 손발톱 내로의 우수한 투과 및 손발톱을 통한 우수한 침투를 나타내었고, 정확한 투여 및 손발톱판에의 탁월한 접착을 가능하게 하였다.
실시예 15-17
본 발명에 따른 조성물을 하기 표 3 에 제시된 바와 같이 제조하였다 (조성물의 총 중량을 기준으로 중량%).
상기 조성물을 하기 방식으로 제조하였다:
1) 우레아, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 물 및 pH 조절제를 혼합하였다.
2) 균일하고 투명한 용액이 수득될 때까지, 상기 성분들을 교반하면서, 60℃ 까지 가열 및 용해시켰다.
3) 테르비나핀 히드로클로라이드를 용해될 때까지 상기 혼합물에 첨가하였다.
4) 균질화시키면서, 잔탄검/폴리에틸렌 글리콜을 배치로 이동시켰다.
5) 상기 배치를 약한 교반 하에서 30℃ 까지 냉각시켰다.
실시예 15-17 의 물리적 안정성을 안정성 챔버 내에서, 5℃ 와 25℃ 및 주위 상대 습도 (RH) 조건에서, 12 주의 기간 동안 평가하였다.
5℃ 와 25℃ 및 주위 상대 습도 (RH) 에서 12 주 후, 실시예 15-17 의 점도 및 pH 값은 초기 값과의 통계적으로 유의한 편차를 나타내지 않았다.
상기 기재된 약학적 조성물의 필수적인 측면에 영향을 주거나, 이를 변경하거나, 변화시키거나 또는 변형하지 않는 변형은, 본 발명의 범위에 포함된다.
Claims (19)
- 조성물의 총 중량을 기준으로, 하기를 포함하는 국소 약학적 조성물:
a) 1.5 중량% 내지 5 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 35 중량% 의 우레아; 및
c) 25 중량% 초과의 물. - 제 1 항에 있어서, 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 2 중량% 내지 4 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 3 중량% 범위인 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 우레아의 양이 15 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 중량% 내지 25 중량% 범위인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 물의 양이 35 중량% 초과, 바람직하게는 40 중량% 초과인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 조성물:
a) 2 중량% 내지 3 중량% 의 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
b) 15 중량% 내지 25 중량% 의 우레아; 및
c) 40 중량% 초과의 물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, C2-5 알코올, C2-8 폴리올, C6-24 지방산 트리글리세리드, C6-24 지방 알코올, C6-24 알킬 술페이트, C6-24 지방산, 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 d) 담체 또는 비히클을 추가로 포함하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 담체 또는 비히클이 C2-5 알코올, C2-8 폴리올 및 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 담체 또는 비히클이 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, e) 겔화제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 겔화제가 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히알루론산 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 나트륨 전분 글리콜레이트 (나트륨 카르복시메틸 전분), 잔탄검, 폴리에틸렌 글리콜 (200 내지 10,000,000 범위; 바람직하게는 5,000 내지 8,000,000 범위; 더욱 바람직하게는 1,000,000 내지 5,000,000 범위의 공칭 평균 분자량을 가짐) 카르보머, 폴록사머, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈) 및 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 겔화제가 히알루론산 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴리쿼터늄 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔화제의 양이 0.5 중량% 내지 4 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량% 범위인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, f) 완충제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 진균 감염, 바람직하게는 손발톱진균증 (onychomycosis) 의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 진균 감염, 바람직하게는 손발톱진균증의 국소 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 조성물의 용도.
- 국소 진균 감염, 바람직하게는 손발톱진균증으로 고통받는 개체의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 조성물의 유효량을 상기 개체에 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 사용 설명서와 함께, 제 1 항에 따른 조성물, 네일 파일 (nail file) 및 플라스터를 포함하는 부품의 키트.
- 조성물의 총 중량을 기준으로 25% 초과의 물을 포함하는 국소 제형 중에 항진균제를 용해시키기 위한 우레아의 용도.
- 제 18 항에 있어서, 항진균제가 테르비나핀, 아모롤핀 및 시클로피록스, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 용도.
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