KR20140143810A - Cd37 기반 치료의 효과를 증대시키는 방법 - Google Patents

Cd37 기반 치료의 효과를 증대시키는 방법 Download PDF

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Abstract

CD37을 표적으로 하는 암 요법의 성공을 개선시키는 방법들이 제시된다. 상기 방법들에 유용한 시약이 포함된 키트가 더 제공된다.

Description

CD37 기반 치료의 효과를 증대시키는 방법{METHODS FOR INCREASING EFFICACY OF CD37-BASED THERAPY}
본 발명의 분야는 인간 CD37의 과다발현을 특징으로 하는 B-세포 질환들의 치료 효과를 증대시키는 것에 일반적으로 관계된다. 보다 구체적으로, 본 발명은 B-세포 질환들, 예를 들면, 암 또는 자가면역 질환에 걸리기 쉽거나 이미 암 또는 자가면역 질환으로 진단을 받은 환자들의 더욱 효과적인 치료에 관계되며, 이때 상기 세포들은 CD37 길항제, 이를 테면, CD37 면역접합체(immunoconjugate)를 이용한 유전자 발현 검사에서 CD37을 발현하는 것으로 측정되었다.
암은 선진국에서 주요 사망 원인 중에 하나이며, 미국에서만 매년 암으로 진단받는 사람이 백만명이며, 매년 500,000명이 사망한다. 전반적으로 3명당 1명이상 꼴로 살아가는 동안 일부 형태의 암이 발생될 것으로 예측된다.
백혈구 항원 CD37("CD37")(GP52-40, 테트라스패닌-26, 또는 TSPAN26으로도 알려짐)은 테트라스패닌 상과(上科)의 막통과 단백질이다(Maecker 등, 1997 FASEB J. 11:428-442). 이 항원은 프레(pre)-B에서 말초 성숙 B-세포 단계 동안 B 세포들에서 발현되는 4개의 막통과 도메인들을 가진 상당히 당화된 단백질이지만, 최종 혈장 세포로 분화시에는 존재하지 않는다. (Link 외, 1987, J Pathol. 152: 12-21). 상기 CD37 항원은 T-세포들, 골수 세포들 및 과립구에서는 단지 약하게 발현된다(Schwartz-Albiez 외, 1988, J. Immunol., 140(3) 905-914). 그러나, CD37은 비-Hodgkin 임파종 (NHL) 및 만성 임파구성 백혈병 (CLL)에서 발현되는 것들과 같이 악성 B-세포들에서도 또한 발현된다 (Moore 외, 1986, J Immunol. 137(9):3013-8). 이러한 발현 프로파일에서 CD37은 B-세포 악성에 대한 전망있는 치료 표적이 되는 것으로 제시되며, 현재, 의학적으로 B-세포 악성에 대한 더욱 효과적인 치료가 요구된다.
본 발명은 암에서 광범위한 범위의 CD37의 발현 및 CD37의 발현 수준이 증가된 암은 항-CD37 항체들 또는 항-CD37 면역접합체들을 이용한 치료에 더 반응성이 크다는 발견에 근거한다. 본 발명은 치료 물질들, 이를 테면, 항-CD37 항체들 또는 항-CD37 면역접합체들을 CD37의 발현 수준이 증가된 것으로 밝혀진 환자들에게 투여함으로써 치료에 대하여 환자들이 유익하게 반응하는 가능성을 더 많이 가지도록 한다.
한 구현예에서, 본 발명은 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 이용한 암 치료의 효과를 증가시키는 방법을 제시하는데, 이때 상기 방법은 암에 걸린 피험체에게 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 투여하는 것을 포함하고, 이때 피험체의 암 시료내 CD37 유전자 또는 단백질의 발현 증가는 하나 또는 그 이상의 기준 시료의 착색 강도 또는 착색 균일성과 비교하였을 때 CD37을 발현시키는 암 시료에서의 착색 강도 또는 착색 균일성을 구별해내는 검출법에 의해 검출되었다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 이용한 치료에 적절한 민감성을 가진 암을 식별하는 방법이 제시되는데, 이 방법은 (a) 상기 피험체의 암에서 획득된 암 시료 안에 CD37의 발현 수준을 측정하고, 이때 상기 측정은 하나 또는 그 이상의 기준 시료의 착색 강도 또는 착색 균일성과 비교하였을 때 CD37의 발현 암 시료에서의 착색 강도 또는 착색 균일성을 구별해내는 검출법을 이용하는 것이 포함되며; (b) 상기 암 시료에 대한 CD37 착색 강도 또는 착색 균일성 점수를 측정하고; 그리고 (c) 단계 (b)에서 측정된 상기 CD37 착색 강도 또는 착색 균일성 점수는 최소한 하나의 기준 시료의 CD37 단백질 발현의 측정에 의해 결정된 비교 값에 비교되고, 이때 상기 최소한 하나의 기준 시료는 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체에 민감하지 않은 조직, 세포, 또는 세포 펠렛(pellet) 시료이며, 그리고 단계 (b)에서 결정된 시료의 CD37 착색 강도 점수가 비교 값보다 더 높을 경우, 이 암은 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 이용한 치료에 민감한 암으로 확인된다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체에 반응할 가능성이 있는 암을 식별하는 방법을 제시하는 데, 이 방법은 (a) 상기 세포 표면 상에 있는 CD37 단백질에 결합하는 물질에 암 세포가 포함된 생물학적 시료를 접촉시키고; (b) 상기 (a)의 생물학적 시료의 세포 표면 상에 있는 CD37 단백질에 결합하는 물질의 결합을 검출하고; (c) 단계 (b)의 결합에 대한 점수를 할당하고, 이때 상기 점수는 하나 또는 그 이상의 기준 시료들과 비교하여 할당되며; 그리고 (d) 기준 조직 또는 세포의 상기 점수에 단계 (c)의 상기 점수를 비교하는 것을 포함하고, 이때 상기 암 CD37 수준에 대한 점수가 음성 또는 낮은 CD37의 발현 기준 시료에 대한 상기 점수 이상인 경우 또는 상기 암 CD37 수준에 대한 점수가 높은 CD37의 발현 기준 시료에 대한 상기 점수에 대등하거나 또는 더 큰 경우 상기 암은 항-CD37 항체 또는 항-CD 면역접합체에 반응할 가능성이 있는 암으로 확인된다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 낮은 투여량(dose)의 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체 치료 요법에 반응할 가능성이 있는 암을 가진 피험체를 식별하는 방법을 제시하는데, 이 방법은 (a) 세포 표면 CD37 단백질에 결합하는 물질에 암 세포가 포함된 생물학적 시료를 접촉시키고; (b) 상기 (a)의 생물학적 시료에 대하여 상기 물질의 결합을 검출하고; (c) 단계 (b)의 결합에 대한 점수를 할당하고, 이때 상기 점수는 하나 또는 그 이상의 기준 시료들과 비교하여 할당되며; 그리고 (d) 기준 조직 또는 세포의 상기 점수에 단계 (c)의 상기 점수를 비교하는 것을 포함하고, 이때 상기 암 CD37 수준에 대한 점수가 음성 또는 CD37의 낮은 발현 기준 시료에 대한 상기 점수 이상인 경우 또는 상기 암 CD37 수준에 대한 점수가 CD37의 높은 발현 기준 시료에 대한 상기 점수에 대등하거나 또는 더 큰 경우 상기 암은 낮은 투여량의 항-CD37 항체 또는 항-CD 면역접합체에 반응할 가능성이 있는 암으로 확인된다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 암에 걸린 피험체를 위하여 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체로 치료 요법을 최적화시키는 방법을 제시하는데 이 방법은 (a) 상기 피험체에서 취한 암 시료에서 CD37의 발현 수준이 검출되고; (b) 기준 시료에서의 CD37의 발현 수준에 상기 암 시료에서의 CD37의 발현 수준을 비교하고; (c) 암 시료에 대한 CD37 착색 강도 점수를 결정하고; 그리고 (d) 상기 점수가 낮은 경우 상기 피험체에게 증가된 투여량의 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체가 투여되며, 또는 상기 점수가 높다면 상기 피험체에게 감소된 투여량의 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체가 투여되는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 피험체에서 취한 암 시료에 있는 암 세포들 상에서 세포 표면 CD37의 발현을 검출하는 방법을 제시하는데, 이 방법은 (a) 암 시료를 획득하고, 이때 상기 시료는 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 시료이며(embedded); (b) 상기 암 시료를 세포 표면 CD37에 특이적으로 결합하는 항체에 접촉시키고; (c) 하나 또는 그 이상의 기준 시료들 안에서 착색 강도 또는 착색 균일성와 비교하여 CD37의 발현 시료 안에서 착색 강도 또는 착색 균일성을 구별할 수 있는 검출법을 이용하여 상기 암 시료 안에서 세포 표면 CD37에 대한 (b)의 항체 결합을 측정하고; 그리고 (d) 상기 암 시료에서 세포 표면 CD37 착색 강도 또는 착색 균일성 수준을 하나 또는 그 이상의 기준 시료들과 비교한 후 상기 CD37에 대한 CD37의 발현 점수를 할당하는 것을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 검출은 면역조직화학(IHC)에 의해 검출된다. 상기 IHC는 CD37의 상이한 발현 수준들을 구별해낼 수 있는 측정된(calibrated) IHC일 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 검출법은 시료들에 있어서 세포 표면 CD37의 낮은 발현, 세포 표면 CD37의 중간 발현, 또는 세포 표면 CD37의 높은 발현의 일정 범위의 착색 강도를 만든다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 검출법은 기준 시료에 비교하여 CD37을 발현시키는 암 시료에서 착색 강도 및 착색 균일성을 구별한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 면역조직화학에 의해 측정될 때 CD37의 발현에 대하여 1 이상의 착색 강도 점수를 가진다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 면역조직화학에 의해 측정될 때 CD37의 발현에 대하여 2, 3, 또는 3+의 착색 강도 점수를 가진다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 시료에서 면역조직화학에 의해 측정될 때 CD37의 발현에 대하여 2, 3, 또는 3+의 착색 강도 점수를 가진다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 CD37의 발현에 대하여 동질의(homogenous) 착색 균일성을 가진다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 CD37에 대하여 2, 3, 또는 3+의 착색 강도 점수와 이질의(heterogeneous) 또는 동질의 착색 균일성을 가진다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 면역조직화학은 수작업으로 실행된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 면역조직화학은 자동화된 시스템을 이용하여 실행된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 기준 시료는 양성 기준 시료 또는 음성 기준 시료이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 기준 시료는 세포들, 세포 펠렛, 또는 조직을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 검출은 세포 표면 CD37에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 CD37의 발현을 검출하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 항체는 효소, 형광단(fluorophore), 방사능활성 표지, 및 발광단(luminophore)로 이루어진 그룹에서 선택된 검출 시약을 더 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 검출 시약은 바이오틴, 디곡시게닌(digoxigenin), 플루오레세인(fluorescein), 삼중수소, 그리고 로다민으로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 항체는 클론 CT1이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 항체의 농도는 약 1 내지 약 10 ㎍/mL 또는 약 2.1 내지 약 8.4 ㎍/mL, 약 4 내지 약 5 ㎍/mL, 또는 2.1, 4.2, 또는 8.4 ㎍/mL이다. 한 구현예에서 상기 항체(이를 테면, 클론 CT1)의 농도는 4.2 ㎍/mL이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 암은 B 세포 임파종, NHL, 전구체(precursor) B 세포 림프아구성 백혈병/임파종 그리고 성숙한 B 세포 신생물, B 세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소(small) 림프구성 임파종 (SLL), B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 임파종, 맨틀(mantle) 세포 임파종 (MCL), 여포성 임파종 (FL), 낮은 등급, 중간-등급 및 높은-등급 (FL), 피부 여포 중심 임파종, 변연부(marginal zone) B 세포 임파종, MALT 유형 변연부 B 세포 임파종, 결절성 변연부 B 세포 임파종, 비장 유형 변연부 B 세포 임파종, 모발상 세포 백혈병, 미만성 거대 B 세포 임파종 (DLBCL), Burkitt의 임파종 (BL), 형질세포종, 혈장 세포 골수종, 이식 후 림프증식성 장애, Waldenstrom의 매크로글로블린혈증, 및 역형성 거대(anaplastic large)-세포 임파종 (ALCL)으로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명은 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체, 용기, 그리고 포장 삽입물 또는 표지가 포함된 제품을 또한 제공하며, 이때 삽입물 또는 표지에는 항체 또는 면역접합체가 IHC에 의해 측정되었을 때 CD37의 발현 수준이 2, 3, 또는 3+인 것을 특징으로 하는 암 치료에 이용될 수 있음이 표시된다.
본 발명은 진단용 뮤린 항-CD37 항체 및 치료용 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체가 포함된 진단용 및 약학 복합 키트를 또한 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 진단용 항체는 IHC에 의해 CD37의 발현을 검출할 수 있는 검출 항체다.
본 발명은 세포 표면 CD37에 특이적으로 결합하는 검출 항체, 면역조직화학 (IHC)용 시약, 그리고 하나 또는 그 이상의 표준화된 기준 시료들이 포함된 진단용 키트를 또한 제공하며, 이때 상기 표준화된 기준 시료들은 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 세포들, 세포 펠렛, 또는 조직 시료들을 포함하고, 그리고 이때 상기 하나 또는 그 이상의 표준화된 기준 시료들은 CD37의 비-발현, CD37의 낮은 발현, CD37의 중간 발현, 또는 CD37의 높은 발현 세포들, 세포 펠렛, 또는 조직들로부터 취한 것이다. 이러한 기준 시료들의 예들은 본 명세서의 실시예에서 설명된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제품 또는 키트는 상기 IHC가 CD37의 상이한 수준의 발현을 구별할 수 있는 측정된 IHC다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 측정된 IHC는 세포 표면 CD37의 낮은 발현, 세포 표면 CD37의 중간 발현, 또는 세포 표면 CD37의 높은 발현을 갖는 시료들에 대하여 일정 범위의 착색 강도를 만든다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 IHC는 기준 시료와 비교하여 CD37의 발현 시료에서 착색 강도 및 착색 균일성을 구별한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 IHC는 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 시료에서 실행된다. 상기 IHC는 수작업 또는 자동화된 시스템을 이용하여 실행될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 제품 또는 키트는 항-CD37 항체, 링커, 및 사이토톡신이 포함된 CD37 면역접합체를 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 항-CD37 항체는 키메라, 또는 인간화된 CD37-3, CD37-38, 또는 CD37-50이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 항-CD37 항체는 서열 번호:56의 폴리펩티드와 서열 번호:73의 폴리펩티드를 포함하는 항체, 서열 번호:57의 폴리펩티드와 서열 번호:74의 폴리펩티드를 포함하는 항체, 서열 번호:58의 폴리펩티드와 서열 번호:74의 폴리펩티드를 포함하는 항체, 서열 번호:62의 폴리펩티드와 서열 번호:78의 폴리펩티드를 포함하는 항체, 서열 번호:63의 폴리펩티드와 서열 번호:79의 폴리펩티드를 포함하는 항체 그리고 서열 번호:65의 폴리펩티드와 서열 번호:81의 폴리펩티드를 포함하는 항체로 이루어진 그룹에서 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 링커는 절단가능한 링커, 절단불가능한 링커, 친수성 링커, 그리고 디카르복실산 계통 링커로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 링커는 N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP) 또는 N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)-2-술포펜타노에이트 (술포-SPP); N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) 또는 N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)-2-술포부타노에이트 (술포-SPDB); N-숙시니미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트 (SMCC); N-술포숙시니미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트 (술포SMCC); N-숙시니미딜-4-(요오드아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB); 그리고 N-숙시니미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글리콜] 에스테르 (NHS-PEG4-말레이미드)로 이루어진 그룹에서 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 링커는 N-숙시니미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트 (SMCC)이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 사이토톡신은 메이탄시노이드(maytansinoid), 메이탄시노이드 유사체, 벤조디아제핀(benzodiazepine), 탁소이드, CC-1065, CC-1065 유사체, 듀오카르마이신(duocarmycin), 듀오카르마이신 유사체, 칼리케아미신(calicheamicin), 도라스테틴(dolastatin), 도라스테틴 유사체, 아우리스태틴(auristatin), 토메이마이신(tomaymycin) 유도체, 그리고 렙토마이신(leptomycin) 유도체 또는 상기 사이토톡신의 전구약물(prodrug)으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 사이토톡신은 메이탄시노이드이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 N(2')-디아세틸-N(2')-(3-멀캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 또는 N(2')-디아세틸-N2-(4-멀캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)-메이탄신이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 N(2')-디아세틸-N(2')-(3-멀캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 (DM1). 일부 구현예들에 있어서, 상기 면역접합체는 상기 항체 huCD37-3, SMCC, 및 DM1을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 진단용 및 약학 복합 키트는 하나 또는 그 이상의 기준 시료들을 더 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 기준 시료는 양성 기준 시료 또는 음성 기준 시료이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 기준 시료는 세포들, 세포 펠렛, 또는 조직을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 바와 같이 키트용 검출 항체는 효소, 형광단, 방사능활성 표지, 및 발광단으로 이루어진 그룹에서 선택된 검출 시약을 더 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 검출 시약은 바이오틴, 디곡시게닌, 플루오레세인, 삼중수소, 그리고 로다민으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 키트 내 항체 농도는 약 1 내지 약 10 ㎍/mL 또는 약 2.1 내지 약 8.4 ㎍/mL, 약 4 내지 약 5 ㎍/mL, 또는 2.1, 4.2, 또는 8.4 ㎍/mL 또는 4.2 ㎍/mL 일 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 키트는 CD37의 낮은 발현 대조군(control)을 포함하며, 그리고 상기 CD37의 낮은 발현 대조군은 Namalwa 또는 RL 종양 세포들이다. 일부 구현예들에 있어서, 키트는 CD37의 높은 발현 대조군을 포함하며, 그리고 상기 CD37의 높은 발현 대조군은 Daudi, 및 Ramos 세포 계통, 및 CD37에 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포 계통으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, CD37에 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포 계통은 300-19/CD37이다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 항-CD37 항체 또는 면역접합체는 국제 공개 출원 번호 WO 2011/112978 또는 WO 2012/135740에서 설명된 것과 같은 항체 또는 면역접합체이며, 이 출원 각각은 참조함으로써 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
도 1. 형질감염되지 않은 300-19 세포들(좌측)과 인간 CD37(huCD37)로 형질감염된 300-19 세포들에서 CD37의 면역조직화학적(IHC) 착색.
도 2. 인간 비장 조직의 백색 수질(pulp)의 CD37 IHC 착색, 10x 확대(좌측) 및 40x 확대(우측).
도 3. Daudi, Ramos 및 RL 세포들에 대한 최적화된 수작업 방법으로 획득된 CD37에 대한 IHC 착색 결과. 정량적 유동 혈구계산에 의해 얻어진 CD37의 발현 수준은 각 이미지 아래에 제시된다.
도 4. Daudi, Ramos 및 RL 세포들을 이용하여 착색되지 않은 시료들(가는 선)과 비교하여 PE-표지 항-CD37 항체(굵은 선)로 착색된 후 획득된 유동 혈구계산 분포도.
도 5. 최적화된 수작업 방법에 의해 획득된 Daudi 세포들에서 CD37에 대한 IHC 착색 결과와 RL 세포들에서 CD20에 대한 IHC 착색 결과. 유사한 CD37 및 CD20 항원 수준을 발현시키는 세포들은 유사한 착색 패턴을 나타낸다.
도 6. CD20에 대한 착색 점수와 비교하여 임파종 시료들에 대하여 최적화된 수작업 방법에 의해 획득된 CD37에 대한 착색 점수 요약.
도 7. 최적화된 수작업 방법을 이용하여 CD37에 대하여 착색된 NHL 환자 시료들의 대표 도면.
도 8. SU-DHL-4 이종이식편들을 보유하는 CB.17 SCID 암컷 마우스에서 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성(중앙값 종양 용적, ㎣).
도 9. DoHH2 인간 종양 이종이식편들을 보유한 SCID 마우스에서 huCD37-3 항체, huCD37-3-SMCC-DM1, 및 표준 화학요법제의 항-종양 활성(중앙값 종양 용적, ㎣).
도 10. DoHH2 인간 종양 이종이식편들을 보유한 SCID 마우스에서 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성(중앙값 종양 용적, ㎣).
도 11. JVM-3 인간 종양 이종이식편들을 보유한 SCID 마우스에서 huCD37-3 항체, huCD37-3-SMCC-DM1, 오패투무마브(Ofatumumab) 및 벤다무스틴(Bendamustine)의 항-종양 활성(중앙값 종양 용적, ㎣).
도 12. JVM-3 인간 종양 이종이식편들을 보유한 SCID 마우스에서 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성(중앙값 종양 용적, ㎣).
도 13. 자동화된 착색 방법들을 이용한 거대 세포 임파종(DLBCL)에서의 점수 분포.
도 14. 자동화된 착색 방법을 이용하여 여포성 임파종(FL). 맨틀 세포 임파종(MCL), MALT 유형 변연부 B 세포 임파종, 변연부 B 세포 임파종, 미분류(unclassified) 소(small) 세포 임파종, 및 미분류 비-Hodgkin 임파종(NHL) 시료들이 포함된 소(small) 세포 임파종에서의 점수 분포.
본 발명은 B-세포 질환들 이를 테면, 암과 자가면역 질환들을 치료하는 방법, CD37의 과다발현을 특징으로 하는 질환 치료의 효과 증대 또는 반응 가능성을 증가시키는 방법들을 제시한다. 본 발명은 음성 정상 조직과 비교하였을 때 암 및 자가면역 질환에서 CD37의 발현의 역학적 범위를 검출하는 방법의 발견과 높은 수준의 CD37의 발현을 가진 B-세포들이 항-CD37 항체들 또는 항-CD37 면역접합체들을 이용한 치료에 더 반응성이 크다는 발견에 기초한다. 본 발명의 상기 방법들을 실행하는데 유용한 하나 또는 그 이상의 시약이 포함된 키트가 더 제공된다.
I. 정의
본 발명의 이해를 돕기 위하여, 하기에 용어들 및 구절에 대해 정의된다.
본 명세서에서 설명된 것과 같이 용어 CD37은 다른 언급이 없는 한 임의의 고유 CD37을 지칭한다. CD37은 GP52-40, 백혈구 항원 CD37, 및 테트라스패닌-26으로도 불린다. 상기 용어 "CD37"은 "전장(full-length)"의 가공되지 않은(unprocessed) CD37 뿐만 아니라 세포에서 가공되어 형성된 임의의 형태의 CD37을 포괄한다. 상기 용어는 자연적으로 발생되는 CD37의 변이체들, 이를 테면, 스플라이스(splice) 변이체들, 대립형질 변이체들, 그리고 동형(isoforms)을 또한 포괄한다. 본 명세서에서 설명된 CD37 폴리펩티드는 다양한 원천, 이를 테면 인간 생물학적 시료들 또는 또 다른 원천으로부터 단리될 수 있고, 또는 재조합 또는 합성 방법들에 의해 만들어질 수 있다.
용어 CD37의 "증가된 발현" 또는 "높은 발현"은 음성의 또는 낮은 기준 대조군에 비해, 또는 상기 동일한 조직 또는 세포 유형의 건강한 또는 질환이 없는 시료에 비해, 높은 수준의 CD37의 발현을 포함하는 시료를 지칭한다. 일 실시예에서, 상기 CD37의 발현은 IHC에 의해 측정되고 특정된 점수를 나타내는 측정된 대조군에 비교하여 착색 강도 점수 또는 착색 균일성 점수가 부여된다 (이를 테면, 상기 강도가 수준 3으로 측정된 대조군에 필적할 경우 상기 테스트 시료에 강도 점수 3이 부여되며, 또는 상기 강도가 수준 2로 측정된 대조군에 필적할 경우 상기 테스트 시료에 강도 점수 2가 부여된다). 예를 들면, 면역조직화학에 의해 1, 2, 3, 또는 3+ 또는 그 이상의 점수, 바람직하게는 2, 3, 3+, 또는 그 이상의 점수는 CD37의 증가된 발현을 나타낸다. 이질의 또는 동질의 착색 균일성 또한 증가된 CD37의 발현을 나타낸다. 상기 착색 강도 및 착색 균일성 점수는 단독으로 또는 복합적으로 이용될 수 있다 (이를 테면, 2 동질, 2 이질, 3 동질, 3 이질, 등). 또 다른 실시예에서, CD37의 발현의 증가는 대조군(이를 테면, 암에 걸리지 않은 피험체 또는 상승된 CD37 값을 보유하지 않는 암에 걸린 피험체의 생물학적 시료, 조직, 또는 세포에서의 발현 수준) 값과 비교하여 최소한 2-배, 최소한 3-배, 또는 최소한 5-배 증가 검출에 의해 결정될 수 있다.
특정 종양, 조직, 또는 세포 시료 안에서 용어 CD37의 "과다발현"은 질환이 없는 조직 또는 세포들 또는 상기 동일한 유형 또는 기원의 세포 또는 종양 또는 암의 근접부위에 있는 다른 세포들에 존재하는 것보다 더 높은 수준으로 존재하는 CD37(CD37 폴리펩티드 또는 이러한 폴리펩티드를 인코드하는 핵산)을 말한다. 이러한 과다발현은 예를 들면, 돌연변이, 유전자 증폭, 증가된 전사, 또는 증가된 해독으로 야기될 수 있다.
"기준 시료(reference sample)"는 테스트 시료로부터 본 발명의 상기 방법들에 의해 획득된 결과와 관련 비교되는데 이용될 수 있다. 기준 시료들은 세포들 (이를 테면, 세포 계통, 세포 펠렛) 또는 조직일 수 있다. 기준 시료들에서 상기 CD37 수준은 CD37의 절대적 또는 상대적인 양, 일정 범위의 양, 최저 및/또는 최대의 양, 평균량, 및/또는 중앙값의 양일 수 있다. 본 발명의 상기 진단용 방법들은 테스트 시료와 "기준 값"에서 CD37의 발현 수준 비교와 관련된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 기준 값은 기준 시료에서 상기 CD37의 발현 수준이다. 기준 값은 미리정해진 값일 수 있고, 또한 상기 테스트 시료들과 나란히 시험된 기준 시료들 (이를 테면, 대조군 생물학적 시료들)에서 결정될 수 있다. 기준 값은 단일 컷-오프 값, 이를 테면 중앙값 또는 평균 또는 일정 범위의 값, 이를 테면 신뢰구간(confidence interval)일 수 있다. 다양한 하위집단 피험체들, 이를 테면 암에 걸리기 쉬운 피험체들, 초기 단계 또는 말기 단계 암에 걸린 피험체들, 남성 및/또는 여성 피험체들, 또는 암 요법을 받고 있는 피험체들에 대해 기준 값들이 확립될 수 있다. 음성 기준 시료들 또는 값들 및 양성 기준 시료들 또는 값들의 예시는 본 명세서에서 설명된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 기준 시료는 건강한 조직의 시료, 특히 암에 걸리지 않는 대응 조직에서 취한 시료다. 이러한 유형들의 기준 시료들을 음성 대조군 시료 또는 기준 시료라고 한다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 기준 시료는 CD37을 발현시키는 종양에서 취한 시료다. 이러한 유형의 기준 시료들은 양성 대조군 시료라고 한다. 양성 대조군 시료들은 유형 (이질 대(versus) 동질) 및/또는 CD37의 발현 수준과 연관된 착색 강도의 정도 (0, 1, 2, 3, 3+)의 비교 지표로 이용될 수도 있다. 양성 대조군 비교 시료들은 또한 측정된 기준 시료라고 한다. 실시예들에서 나타낸 것과 같이, CD37의 비-발현 또는 낮은 발현 기준 시료는 비장의 붉은 수질 (이를 테면, 단핵구 및 적혈구 세포들) 그리고 T-세포들을 포함하고, 그리고 CD37의 높은 발현 기준 시료는 비장의 백색 수질 (이를 테면, B 림프구)를 포함한다. 세포 계통의 경우, 예시적인 비-발현자(expressors)들은 300-19 세포를 포함하고, 높은 발현자는 Daudi, Ramos, 및 RL 세포들을 포함한다. 또 다른 양성 높은 CD37 기준 시료는 CD37에 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포 계통 (이를 테면, 300-19/CD37)이다. 특정 암의 경우 CD37에 대한 적절한 양성 및 음성 참고 수준은 한 명 또는 그 이상의 적절한 피험체에서 CD37 수준을 측정하여 결정될 수 있으며, 이러한 참고 수준은 특정 피험체 집단에 맞춰질 수 있다(이를 테면, 참고 수준은 연령에 필적될 수 있어, 특정 연령대에서 특정 질환 상태, 표현형, 또는 이의 결핍에 대한 참고 수준과 특정 연령대에서 취한 시료들 안에 CD37 수준의 비교가 있을 수 있다). 이러한 참고 수준은 생물학적 시료들 안에서 CD37 수준을 측정하는데 이용되는 특정 기술 (이를 테면, 면역분석, 등)에 맞춰질 수 있고, 이때 CD37의 수준은 이용되는 특정 기술에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 용어 "일차 항체(primary antibody)"는 시료 안에 표적 단백질 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 말한다. 일차 항체는 일반적으로 면역조직화학적 (IHC) 과정에 이용되는 제 1 항체다. 한 구현예에서, 상기 일차 항체는 IHC 과정에 이용되는 유일한 항체다. 본 명세서에서 용어 "부차적 항체(secondary antibody)"는 일차 항체에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭하며, 이러한 결합에 의해 상기 일차 항체와 후속 시약 간에 다리가 형성된다. 상기 부차적 항체는 일반적으로 면역조직화학적 과정에 이용되는 제 2 항체다. 본 명세서에서 용어 "삼차적 항체(tertiary antibody)"는 부차적 항체에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭하며, 이러한 결합에 의해 상기 부차적 항체와 후속 시약(존재한다면) 간에 다리가 형성된다.
본 발명의 "시료"는 생물학적 기원의 시료로써, 특정 구현예들에 있어서, 이를 테면, 진핵생물 유기체로부터 취한 시료다. 바람직한 구현예들에 있어서, 상기 시료는 인간 시료이지만, 동물 시료들 또한 본 발명의 실행에 이용될 수 있다. 본 발명에 이용되는 시료의 원천은 예를 들면, 고형 조직, 생검 흡출물, 유동 추출물들, 혈액, 혈장, 혈청, 척수액, 림프액, 피부의 외부 단면, 호흡기관, 내장관, 그리고 비뇨기관, 눈물, 타액, 젖, 종양, 장기, 세포 배양물 및/또는 세포 배양물 구성성분들을 포함하나 이에 국한되지 않는다. "암 시료"는 암 세포가 포함된 시료다. 본 발명은 이용가능한 물질이 적은 고형 조직 시료에 유용하다. 상기 방법은 CD37의 발현 양태 또는 상이한 유형의 세포들 또는 조직을 비교하고, 상이한 발달 단계들을 비교하고, 그리고 질환 또는 비정상의 존재 및/또는 유형을 검출 또는 측정하는 것을 포함하나 이에 국한되지 않는 시료의 상태를 검사하는데 이용될 수 있다.
본 명세서의 목적을 위하여, 조직 시료의 "부분(section)"은 조직 시료의 단일 부분 또는 조각을 지칭하는데, 이를 테면, 조직의 박편 또는 조직 시료에서 잘라낸 세포가 된다. 조직 시료들의 여러 부분을 취하고, 본 발명에 따라 분석될 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 상기 조직의 선택된 일부분 또는 부분은 세포들의 동질 집단을 포함한다. 다른 경우들에 있어서, 상기 선택된 일부분은 조직의 영역, 이를 테면, 비-제한적 예로써 내강(lumen)을 포함한다. 상기 선택된 일부분은 예를 들면, 한 개 세포 또는 두 개 세포와 같이 적은 것일 수 있고, 또는 수천 개의 세포를 나타낼 수도 있다. 대부분 경우에 있어서, 세포 수거가 중요한데, 본 발명은 세포 성분의 검출에 이용되는 것으로 설명되지만, 상기 방법은 유기체의 비-세포 성분들(이를 테면, 비-제한적 예로써 혈액내 가용성 성분들)을 검출하는 데 또한 이용될 수 있다.
"상관되다(correlate)" 또는 "상관된(correlating)"이란 제 1 분석의 성과 및/또는 결과를 제 2 분석의 성과 및/또는 결과와 비교한다는 의미다. 예를 들면, 제 2 분석을 실행함에 있어서 제 1 분석의 결과를 이용할 수 있거나 및/또는 제 2 분석이 실행되어야 하는지를 판단함에 있어서 제 1 분석 결과를 이용할 수 있고 및/또는 제 1 분석의 결과와 제 2 분석의 결과를 비교할 수도 있다. 한 구현예에서, CD37의 증가된 발현은 CD37-표적으로 하는 항-암 요법의 효과 증가 가능성과 관련된다.
용어 "항체"는 면역글로블린 분자의 가변 영역 안에 있는 최소한 하나의 항원 인지 부위를 통하여 표적, 이를 테면 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 전술한 것들의 조합을 인지하고 특이적으로 결합하는 면역글로블린 분자를 말한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체"는 온전한 다클론성 항체들, 온전한 단클론성 항체들, 항체 단편들 (이를 테면 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편들), 단일 쇄 Fv (scFv) 돌연변이종, 다중특이적 항체들 이를 테면 최소한 2개의 온전한 항체들로부터 생성된 이중특이적 항체들, 키메라 항체들, 인간화된 항체들, 인간 항체들, 항체의 항원 결정 부분이 포함된 융합 단백질들, 그리고 상기 항체들이 소요의 생물학적 활성을 나타내는 항원 인지 부위가 포함된 임의의 다른 변형된 면역들로블린 분자를 포괄한다. 항체는 5가지 주요 면역글로블린 분류중 임의의 하나일 것이다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 하류(이소타입)(이를 테면, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2). 이들의 중쇄 불변 도메인들의 정체성에 근거하여 각각 알파, 델타, 입실론, 감마 및 뮤로 불린다. 면역글로블린의 상이한 분류는 잘 공지된 상이한 구조 및 3차원 배열을 보유한다. 항체들은 네이키드(naked)이거나 또는 다른 분자 이를 테면 톡신, 방사능동위원소, 등에 접합될 수 있다.
"차단(blocking)" 항체 또는 "길항제" 항체는 이 항체가 결합하는 항원, 이를 테면 CD37의 생물학적 활성을 억제 또는 감소시키는 항체다. 특정 구현예에서 차단 항체들 또는 길항제 항체들은 실질적으로 또는 완전하게 상기 항원의 생물학적 활성을 저해한다. 바람직하게는, 상기 생물학적 활성은 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 심지어 100% 감소된다.
용어 "항-CD37 항체" 또는 "CD37에 결합하는 항체"는 상기 항체가 CD37을 표적으로 하는 진단용 및/또는 치료 물질로 유용하도록 충분한 친화력으로 CD37에 결합할 수 있는 항체를 말한다. 관련없는, 비-CD37 단백질에 항-CD37 항체의 결합 정도는 이를 테면, 방사능면역검사 (RIA)로 측정될 경우 CD37에 대한 상기 항체 결합 수준의 약 10% 미만이다. 특정 구현예들에 있어서, CD37에 결합하는 항체는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, 또는 ≤0.1 nM의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 항-CD37 항체의 예는 당분야에 공지되어 있고, 미국 공개 출원 2011/0256153에 설명되며, 이의 전문이 명세서의 참고자료에 편입된다.
용어 "항체 단편"은 온전한 항체의 일부분을 말하며, 그리고 온전한 항체의 항원성 결정 가변 영역들을 말한다. 항체 단편들의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편들, 선형 항체들, 단일 쇄 항체들, 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체들을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
"단클론성 항체"는 단일 항원성 결정자, 또는 에피토프의 매우 특이적 인지 및 결합에 관련된 동일 항체 집단을 말한다. 이것은 상이한 항원성 결정자에 대한 상이한 항체들을 통상적으로 포함하는 다클론 항체와 대비된다. 용어 "단클론성 항체"는 온전한 그리고 전장 단클론성 항체들 뿐만 아니라 항체 단편들 (이를 테면 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄 (scFv) 돌연변이종, 항체 일부분이 포함된 융합 단백질들, 그리고 항원 인지 부위가 포함된 임의의 다른 변형된 면역글로블린 분자를 포괄한다. 더욱이, "단클론성 항체"는 하이브리도마, 파아지 선택, 재조합 발현, 그리고 유전자전이 동물을 포함하나 이에 국한되지 않는 임의의 많은 방법에 의해 만들어진 항체를 지칭한다.
용어 "에피토프(epitope)" 또는 "항원성 결정자(antigenic determinant)"는 본 명세서에서 호환되며, 특정 항체에 의해 인지되고 특이적으로 결합될 수 있는 항원의 해당 부분을 지칭한다. 상기 항원이 폴리펩티드인 경우, 에피토프는 인접 아미노산들과 단백질의 3차원적 폴딩(folding)에 의해 병치되는 비-인접 아미노산들 모두에 의해 형성될 수 있다. 인접 아미노산들에 의해 형성된 에피토프는 통상적으로 단백질 변성(denaturing)시에도 유지되지만, 반면 삼차적 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 단백질 변성될 때 통상적으로 상실된다. 에피토프는 독특한 공간적 배열에서 통상적으로 최소한 3개, 그리고 보통은 최소한 5개 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
"결합 친화력"은 일반적으로 분자의 단일 결합 부위(이를 테면, 항체)와 이의 결합 짝(이를 테면, 항원) 사이에 비-공유 상호작용의 총 합의 강도를 말한다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, "결합 친화력"은 결합 쌍 (이를 테면, 항체와 항원)의 구성원 간에 1:1 상호작용을 나타내는 고유 결합 친화력을 말한다. 분자 X의 이의 결합 짝인 Y에 대한 친화력은 일반적으로 해리 상수 (Kd)로 표시될 수 있다. 친화력은 본 명세서에서 설명된 것들이 포함된 당분야에 공지된 공통적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 낮은 친화력을 가진 항체들은 일반적으로 항원에 완만하게 결합되고, 용이하게 해리되는 경향이 있는 반면, 높은 친화력을 가진 항체들은 일반적으로 항원에 신속하게 결합하고, 결합이 더 오래 유지되는 경향이 있다. 결합 친화력을 측정하는 다양한 방법들이 공지되어 있고, 이들중 임의의 것은 본 발명의 목적에 이용될 수 있다. 다음은 특정 실례가 되는 구현예들이 설명된다.
결합 친화력을 언급할 때 이용되는 "또는 더 나은(or better)"이란 분자 및 이의 결합 짝 사이에 더 강력한 결합을 지칭한다. 더 강력한 결합을 언급할 때 이용되는 "또는 더 나은(or better)"이란 더 작은 수치적 Kd 값을 나타낸다. 예를 들면, 항원에 대하여 "0.6 nM 또는 더 나은" 친화력을 가진 항체의 경우, 상기 항원에 대한 상기 항체의 친화력은 <0.6 nM, 이를 테면, 0.59 nM, 0.58 nM, 0.57 nM 등등 또는 0.6 nM 미만의 임의의 값을 가진다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 구절 "실질적으로 유사한" 또는 "실질적으로 동일한"이란 두 수치적 값(일반적으로 본 발명의 항체와 연합된 하나와 참고/비교 항체와 연합된 다른 하나) 사이에 충분히 높은 유사성을 나타내고, 당업자는 두 값의 차이가 전술한 값들 (이를 테면, Kd 값들)에 의해 측정된 생물학적 특정 배경 안에 생물학적 및/또는 통계학적 유의성이 거의 없거나 또는 없는 것으로 간주할 것이다. 전술한 두 값 사이의 차이는 상기 참고/비교 항체에 대한 값의 함수로써 약 50% 미만, 약 40%, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 또는 약 10% 미만이다.
"단리된(isolated)" 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포, 또는 조성물은 자연계에서 발견되지 않는 형태의 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포, 또는 조성물이다. 단리된 폴리펩티드, 항체들, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물은 자연계에서 발견되는 형태로 더 이상 존재하지 않는 수준으로 정제된 것들을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포, 또는 조성물은 실질적으로 순수하다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "실질적으로 순수한" 이란 최소한 50% 순수한 (이를 테면, 오염물질이 없는), 최소한 90% 순수한, 최소한 95% 순수한, 최소한 98% 순수한, 또는 최소한 99% 순수한 물질을 말한다.
용어 "면역접합체(immunoconjugate)" 또는 "접합체(conjugate)"는 본 명세서에서 이용된 바와 같이 세포 결합 물질 (이를 테면, 항-CD37 항체 또는 이의 단편)에 연계된 화합물 또는 이의 유도체를 말하며, 이는 일반식: C-L-A으로 특정되는데, 이때 C = 사이토톡신, L = 링커, 그리고 A = 세포 결합 물질 또는 항-CD37 항체 또는 항체 단편이다. 면역접합체들은 상기 일반식의 역순: A-L-C에 의해 또한 특징화될 수 있다.
"링커"는 화합물, 보통 약물, 이를 테면 메이탄시노이드를 세포-결합 물질 이를 테면, 항-CD37 항체 또는 이의 단편에 안정적인, 공유 방식으로 연계시킬 수 있는 임의의 화학적 모이어티(moiety)다. 링커들은 상기 화합물 또는 상기 항체가 활성인 상태를 유지하는 조건에서 산에 의해 유도된 절단, 빛에 의해 유도된 절단, 펩티다제에 의해 유도된 절단, 에스테라제에 의해 유도된 절단, 그리고 이황화물 결합 절단에 민감한 또는 실질적으로 저항성일 수 있다. 적합한 링커들은 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 이황화물 그룹들, 티오에테르 그룹들, 산 불안정 그룹들, 광불안정 그룹들, 펩티다제 불안정 그룹들 그리고 에스테라제 불안정 그룹들을 포함한다. 링커들은 본 명세서에서 설명된 그리고 당분야에 공지된 것과 같은 전하를 띈 링커들, 그리고 이의 친수성 형태를 또한 포함한다.
용어 "암" 및 "암성(cancerous)"이란 포유류에서 통제불능의 세포 성장을 특징으로 하는 세포 집단의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 예로는 암종, 임파종, 아세포종(blastoma), 육종, 및 백혈병을 포함하나 이에 국한되지 않는다. "암" 또는 "발암성(tumorigenic)" 질환들의 구체적 예로는 NHL이 포함된 B-세포 임파종, 전구체 B-세포 림프아구성 백혈병/임파종 및 성숙한 B-세포 신생물, 이를 테면 B-세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소 림프구성 임파종 (SLL), B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 임파종, 맨틀 세포 임파종 (MCL), 낮은-등급, 중간-등급 및 높은-등급 FL이 포함된 여포성 임파종 (FL), 피부 여포 중심 임파종, 변연부 B-세포 임파종(MALT 유형, 결절 및 비장의 유형), 모발상 세포 백혈병, 미만성 거대 B-세포 임파종(DLBCL), Burkitt의 임파종 (BL), 형질세포종, 혈장 세포 골수종, 이식 후 림프증식성 장애, 그리고 역형성 거대-세포 임파종 (ALCL)을 포함한다.
"종양" 및 "신생물(neoplasm)"은 과도한 세포 성장 또는 증식으로 인한 임의의 덩어리를 말하는데, 양성 (암이 아닌) 또는 전-암 병소가 포함된 악성 (암과 같은)일 수 있다.
용어 "암 세포", "종양 세포" 및 문법적 등가물은 큰 종양 세포 집단을 포함하는 비-발암성 세포들과 발암성 줄기 세포들 (암 줄기 세포들)이 모두 포함된 종양 또는 전-암 병소로부터 유도된 세포의 전체 집단을 지칭한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "종양 세포"는 암 줄기 세포들로부터 이들 종양 세포를 구별하기 위하여 재생 및 분화 능력이 없는 종양 세포만을 지칭할 때 용어 "비-발암성"에 의해 변형될 것이다.
용어 "피험체"은 특정 치료를 받은 인간, 인간이 아닌 영장류, 설치류 및 이와 유사한 것들이 포함된 임의의 동물(이를 테면, 포유류)를 지칭하나 이에 국한되지 않는다. 통상적으로, 용어 "피험체" 및 "환자"는 인간 피험체를 언급할 때 호환된다.
하나 또는 그 이상의 추가 치료 물질들과 "병용(in combination with)" 투여는 임의의 순서로 동시(병발성) 그리고 연속 투여를 포함한다.
용어 "약학 제형(formulation)"은 활성 성분의 생물학적 활성이 효과를 가지도록 하는 형태의 조제물(preparation)을 지칭하며, 그리고 제형은 상기 제형이 투여될 때 피험체에게 수용불가능한 독성을 제공하는 추가 성분들을 포함하지 않는다. 이러한 제형은 멸균될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 것과 같이 항체의 "유효량"은 명시된 목적을 실행하는데 충분한 양이다. "유효량"은 명시된 목적과 관련된 실질적인 그리고 통상적인 방식으로 결정될 수 있다.
용어 "치료요법적 유효량"은 피험체 또는 포유류에게서 질환 또는 장애를 "치료"하는데 효과적인 항체 또는 다른 약물의 양을 말한다. 암의 경우, 상기 약물의 치료요법적 유효량은 암 세포들의 수를 감소시킬 수 있으며; 종양 크기를 감소시킬 수 있고; 암 세포가 주변 장기로의 침윤을 저해시킬 수 있고(이를 테면, 특정 수준으로 늦추거나 또는 중단); 종양 전이를 저해시킬 수 있고(이를 테면, 특정 수준으로 늦추거나 또는 중단); 종양 성장을 어느 정도 저해시킬 수 있고; 및/또는 상기 암과 연합된 하나 또는 그 이상의 증상들을 어느 정도 경감시킬 수 있다("치료하는"의 본 명세서 정의 참고). 성장을 방해 및/또는 기존 암세포들을 사멸시킬 수 있는 범위에서, 이는 세포활동억제성(cytostatic) 및/또는 세포독성(세포독성)일 수 있다. "예방적으로 유효량"이란 소요의 예방적 결과를 획득하기 위하여 필수적인 기간 동안 투여량(dosages)에서 효과적인 양을 지칭한다. 통상적으로 그러나 반드시 그러한 것은 아니지만, 예방적 투여량은 질환에 걸리기 전 또는 질환의 초기 단계에 이용되기 때문에 상기 예방적 유효량은 치료요법적 유효량보다 적을 것이다.
용어 "순조롭게 반응한다(respond favorably)"는 일반적으로 피험체에서 유리한 상태를 야기하는 것을 말한다. 암 치료에 있어서, 이 용어는 상기 피험체에서 치료 효과를 제공하는 것을 말한다. 암에 있어서 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다(W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009) 참고). 예를 들면, 종양 성장 저해, 분자 표지(marker) 발현, 혈청 표지 발현, 그리고 분자 영상화 기술을 모두 이용하여 항-암 치료의 치료 효과를 평가할 수 있다. 종양 성장 저해에 있어서, NCI 표준에 따르면, T/C (%) = 치료된 중앙값 종양 용적/대조군의 중앙값 종양 용적 x 100에 의해 T/C ≤ 42%는 항-종양 활성의 최저 수준이다. T/C <10%는 높은 항-종양 활성 수준으로 간주된다. 무진행 생존율(PFS), 무병생존율 (DFS), 또는 총체적 생존(OS)을 또한 이용하여 항-암 치료의 치료 효과를 평가할 수 있다.
새로운 약물의 승인을 위하여 National Cancer Institute 및 U.S. Food and Drug Administration에서 제시된 표준에 따라 PFS, DFS, 및 OS가 측정될 수 있다(Johnson 외, (2003) J. Clin. Oncol. 21(7):1404-1411 참고). "무진행 생존율" (PFS)은 "종양 진행까지의 시간" (YIP)으로 불릴 수 있는데, 이는 치료 하는 동안 그리고 치료 후 암이 성장하지 않는 기간을 나타낸다. 무진행 생존은 완전한 반응 또는 부분 반응을 경험한 환자들의 시간의 양, 뿐만 아니라 안정적인 질환을 경험한 환자들의 시간의 양을 포함한다. "무병생존율" (DFS)은 치료하는 동안 그리고 치료 이후 환자가 질환이 없이 지내는 기간을 말한다. "총체적 생존" (OS)은 원래 또는 치료가 되지 않은 피험체들 또는 환자들과 비교하였을 때 기대 수명의 연장을 말한다.
본 명세서에서 이용된 단어 "표지(label)"는 "표지" 항체를 만들기 위하여 상기 항체에 직간접적으로 접합된 검출이능한 화합물 또는 조성물을 말한다. 상기 표지는 자체가 검출이능할 수 있고(이를 테면, 방사능동위원소 표지 또는 형광 표지) 또는, 효소에 의한 표지의 경우, 검출이능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉진시킬 수 있다.
"화학요법 물질"은 작용 기전에 무관하게 암 치료에 유용한 화학 화합물이다. 화학요법 물질들의 종류는 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다: 알킬화 물질들, 항대사물질들, 방추 독성 식물 알칼로이드(spindle poison plant alkaloids), 세포독성/항종양 항생제들, 토포이소메라제 저해제들, 항체들, 광감작제들, 그리고 키나제 저해제들. 화학요법 물질들은 "표적화된 요법" 및 통상적 화학요법에 이용된 화합물들을 포함한다.
용어 이를 테면 "치료하는(treating)" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위하여" 또는 "경감시키는" 또는 "경감시키기 위하여"는 진단된 병적 상태 또는 장애를 치료, 둔화, 증상의 경감 및/또는 진행을 정지시키는 치료 수단을 말한다. 따라서, 치료를 요하는 자들은 장애를 가진 것으로 이미 진단을 받은 또는 가진 것으로 의심되는 자들을 포함한다. 예방적(prophylactic 또는 preventative) 조치는 표적화된 병적 상태 또는 장애를 막거나 및/또는 발생을 지연시키는 치료 수단을 말한다. 따라서, 예방 조치를 요하는 자들은 장애를 가질 경향이 많은 그리고 장애가 예방된 자들을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 환자가 다음중 하나 또는 그 이상을 나타내는 경우 본 발명의 방법에 따라 상기 피험체의 암이 성공적으로 "치료된"것이다: 암 세포들 수의 감소 또는 완전하게 없어짐; 상기 종양 크기의 감소; 암 세포가 주변 장기로의 침윤, 예를 들면, 암이 연조직과 뼈로 확산을 포함하는 침윤의 억제 또는 부재; 종양 전이의 저해 또는 부재; 종양 성장의 저해 또는 부재; 특정 암과 연관된 하나 또는 그 이상의 증상의 완화; 유병율 및 사망률의 감소; 삶의 질 개선; 종양의 발암성, 발암 빈도, 또는 발암 능력의 감소; 종양에서 암 줄기 세포들의 수 또는 빈도의 감소; 발암성 세포들이 비-발암성 상태로 분화; 또는 일부 복합 효과.
본 명세서와 청구범위에서 이용된 것과 같이, 단수형("a," "an," 및 "the")은 명시적으로 다른 언급이 없는 한 복수 형태를 포함한다.
어떤 경우 구현예들은 "포함하는(comprising)" 단어와 함께 설명되지만, "이루어진(consisting of)" 및/또는 "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)" 용어로 다른 방식으로 유사하게 설명된 구현예들 또한 제공된다.
구절에서 사용된 바와 같이 용어 "및/또는" 이를 테면, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"는 "A와 B," "A 또는 B," "A" 그리고 "B"를 모두 포함하는 의도를 가진다. 유사하게, 구절에서 사용된 바와 같이 용어 "및/또는", 이를 테면 "A, B, 및/또는 C"는 다음 구현예들의 각각을 포괄하는 의도를 가진다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A와 C; A와 B; B와 C; A (단독); B (단독); 그리고 C (단독).
II . 생물학적 시료들
생물학적 시료들은 대개 고정액으로 고정된다. 알데히드 고정액, 이를 테면 포르말린 (포름알데히드)과 글루타르알데히드가 통상적으로 이용된다. 다른 고정 기술, 이를 테면 알코올 담금 (Battifora and Kopinski, J. Histochem. Cytochem. (1986) 34: 1095)을 이용하여 고정된 시료들 또한 적합하다. 이용된 상기 시료들은 파라핀 안에 박혀있게 될 수 있다. 한 구현예에서, 상기 시료들은 포르말린 고정되고, 파라핀에 박혀있다(FFPE). 또 다른 구현예에 있어서, FFPE 블록은 FFPE 코어 시료를 위하여 특정 지역을 선택하기 위하여 분석용으로 하나 또는 그 이상의 일부분을 선택하기 전에 헤마토실린과 에오신 착색된다. 이들 미립자 표본으로부터 조직 블록을 준비하는 방법은 다양한 예후 인자들의 기존 IHC 연구에서 이용되었으며, 및/또는 당분야에 공지되어 있다(예를 들면, Abbondanzo 외, Am J Clin Pathol. 1990 May;93(5):698-702; Allred 외, Arch Surg. 1990 Jan;125(l): 107-13 참고).
간략하게 설명하자면, 임의의 온전한 장기 또는 조직은 상당히 작은 조각으로 절단되고, 상기 조직이 "고정될"때까지 다양한 기간 동안 다양한 고정액 (이를 테면, 포르말린, 알코올, 등)에서 항온처리될 수 있다. 상기 시료들은 신체로부터 외과적으로 떼어낸 실질적으로 임의의 온전한 조직일 수 있다. 상기 시료들은 조직병리 실험실에서 통상적으로 이용되는 장비에 맞도록 합당한 작은 크기로 절단될 수 있다. 절단 조각의 크기는 통상적으로 몇 밀리미터에서부터 몇 센티미터 범위가 된다. 상기 생물학적 시료는 유동 추출물들, 혈액, 혈장, 혈청, 척수액, 골수 흡출물, 골수 생검, 림프액, 또는 비장의 조제물일 수도 있다.
III. 검출 항체 접합체
본 발명은 검출 항체 접합체를 형성하기 위하여 최소한 하나의 물질에 연계된 일반적으로 단클론 유형의 CD37에 대한 항체를 더 제공한다. 진단용으로 항체 분자들의 효과를 증가시키기 위하여 항체는 최소한 하나의 소요의 분자 또는 모이어티에 통상적으로 연계 또는 공유적으로 결합 또는 복합된다. 이러한 분자 또는 모이어티는 최소한 하나의 리포터 분자일 수도 있지만, 이에 국한되지 않는다. 리포터 분자는 검사를 이용하여 검출될 수 있는 임의의 모이어티로 특정된다. 항체에게 접합된 리포터 분자의 예로는 효소, 방사능표지, 합텐, 형광 표지, 인광 분자, 화학적발광 분자, 발색단, 발광 분자, 광친화력 분자, 발색 입자들 및/또는 리간드들, 이를 테면 바이오틴을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
충분한 선택성, 특이성 또는 친화력을 가진 임의의 항체가 검출 항체 접합체의 기반으로 이용될 수 있다. 이러한 성질들은 당업자들에게 공지된 통상적인 면역학적 스크리닝 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 정규 항원 결합 부위들에 추가하여, 상기 항체 분자 안에는 생물학적 활성 분자를 위한 결합 부위는 상기 항원에 결합할 수 있는 가변 도메인내 부위들을 포함한다. 또한, 상기 가변 도메인은 항체 자가-결합에 관련되며(Kang 외, 1988) 그리고 항-항체들에 의해 인지되는 에피토프(이디오토프)(Kohler 외, 1989)를 포함한다.
항체 접합체들의 특정 예들은 검출이능한 표지에 상기 항체가 연계된 접합체들이다. "검출이능한 표지"은 이들의 특정 기능적 성질 및/또는 화학적 성질로 인하여 검출될 수 있는 화합물들 및/또는 원소들이며, 이러한 표지의 사용으로 이 표지에 부착된 항체를 검출하는 것이 가능하며, 필요한 경우 그 양을 정량화할 수 있게 된다.
적절한 많은 영상화 물질들이 당분야에 공지되어 있는데, 항체에 이들 물질을 부착시키는 방법들도 공지되어 있다(이를 테면, 미국 특허 5,021,236; 4,938,948; 그리고 4,472,509 참고, 이들은 참조함으로써 그 전문이 본 명세서에 포함된다). 이용된 영상화 모이어티는 예를 들면, 상자성(paramagnetic) 이온들; 방사능활성 동위원소들; 형광색소들; NMR-검출이능한 물질들; 그리고/또는 X-선 형상화등이 될 수 있다.
접합체로 사용되는데 고려되는 예시적인 형광 표지는 예를 들면 알렉사(Alexa) 350, 알렉사 430, 알렉사 488, AMCA, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665, BODIPY-FL, BOD1PY-R6G. BODIPY-TMR, BODIPY-TRX, 카스캐이드 블루(Cascade Blue), Cy3, Cy5,6-FAM, Dylight 488, 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC), 녹색 형광 단백질 (GFP), HEX, 6-JOE, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 파시픽 블루, 피코에리트린, REG, 로다민 그린, 로다민 레드, 테트라메틸 로다민 (TMR), 레노그라핀(Renographin), ROX, TAMRA, TET, 테트라메틸로다민, 텍사스 레드, 이들 표지의 유도체들(이를 테면, 접합을 위하여 이소티오시아네이트 또는 다른 링커에 의해 변형된 할로겐화된 유사체들)을 포함한다.
본 발명에서 고려되는 검출 항체 접합체들은 부차적 결합 리간드에 연계되고/거나 효소 (효소 테그)에 연계되어 색원성 기질과 접촉시 색을 띈 물질을 생성하게 되는 시험관에서 이용되는 것들을 포함한다. 적합한 효소들의 예로는 우레아제, 알칼리 포스파타제, (양고추냉이) 수소 페록시다제 및/또는 포도당 옥시다제를 포함한다. 바람직한 부차적 결합 리간드들은 바이오틴 및/또는 아비딘 및 스트렙타아비딘 화합물들이다. 이러한 표지의 용도는 당분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149 및 4,366,241에서 설명되고 있으며; 이들은 참조함으로써 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
아지도 그룹들을 함유하는 분자들은 낮은 강도의 자외선에 의해 생성되는 반응성 니트렌 중간생성물을 통하여 단백질에 공유 결합을 형성하는데 또한 이용될 수 있다(Potter & Haley, 1983). 특히, 퓨린 뉴클레오티드의 2- 및 8-아지도 유사체들은 미가공 세포 추출물 안에 뉴클레오티드 결합 단백질을 식별하기 위하여 부위-지향된 광프로브(photoprobes)로 이용되었다(Owens & Haley, 1987; Atherton 외, 1985). 상기 2- 및 8-아지도 뉴클레오티드들은 정제된 단백질들의 뉴클레오티드 결합 도메인들의 지도를 그리는데 또한 이용되었고(Khatoon 외, 1989; King 외, 1989; 그리고 Dholakia 외, 1989) 그리고 항체 결합 물질로 이용될 수 있다.
항체를 이의 접합체 모이어티에 부착 또는 접합시키는 몇 가지 방법들이 당분야에 공지되어 있다. 몇 가지 부착 방법들은 예를 들면, 상기 항체에 부착된 유기 킬레이팅 물질 가령, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 무수물 (DTPA); 에틸렌트리아민테트라아세트산; N-클로로-p-톨루엔술폰아미드; 및/또는 테트라클로로-3α-6α-디페닐글리코우릴-3을 이용하는 금속 킬레이트 복합체의 사용과 관련된다(미국 특허 4,472,509 및 4,938,948, 이의 전문이 명세서의 참고자료에 편입된다). 단클론성 항체들은 커플링 물질, 이를 테면 글루타르알데히드 또는 과요오드산염 존재하에 효소와 반응할 수도 있다. 플루오레세인 표지들을 가진 접합체들은 이러한 커플링 물질들 존재하에 준비되거나 또는 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 준비될 수 있다. 미국 특허 4,938,948에서, 유방 종양의 영상은 예를 들면, 단클론성 항체들을 이용하여 얻어지는데, 그리고 상기 검출이능한 영상화 모이어티는 링커들, 이를 테면 메틸-p-히드록시벤지이미데이트 또는 N-숙시니미딜-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 이용하여 상기 항체에 결합된다.
다른 구현예들에 있어서, 상기 항체 연합 부위를 변경시키지 않는 반응 조건을 이용하여 면역글로블린의 Fc 영역 안에 설프히드릴 그룹을 선택적으로 도입시킴으로써 면역글로블린들의 유도화도 고려된다. 이러한 방법에 따라 생성된 항체 접합체들은 개선된 수명, 특이성 및 감응성을 나타낸다고 기술되어 있다(미국 특허 5,196,066, 이의 전문이 명세서의 참고자료에 편입된다). Fc 영역 안의 탄수화물 잔기에 리포터 또는 효과물질 분자가 접합된 효과물질 또는 리포터 분자들의 부위-특이적 부착 또한 문헌에서 공개되었다(O'Shannessy 외, 1987).
본 발명의 다른 구현예들에 있어서, 면역글로블린은 핵종, 이를 테면 삼중수소로 방사능표지된다. 추가 구현예들에 있어서, 나노골드 입자들 (이를 테면, 약 0.5 nm-40 nm 범위 크기) 및/또는 Quantum Dots (Hayward, Calif.)이 이용된다.
IV. 효소 및 기질 (Chromagens)
CD37의 검출를 위하여 이를 테면 하기에서 제공된 예시적인 구현예들에서와 같이, 기질 및 지표(indicators)의 사용이 고려된다.
양고추냉이 과산화효소 (HRP)는 과산화수소와 먼저 복합체를 형성하고, 그 다음 이를 분해시켜 물과 산소 원자로 만드는 효소다. 다른 많은 효소와 유사하게, HRP 및 일부 HRP-유사 활성들은 과량의 기질에 의해 저해될 수 있다. HRP와 과량의 과산화수소 사이에 형성된 복합체들은 촉매적으로 비활성이며, 전자 증여자 (이를 테면, 색원성 물질) 부재시 가역적으로 저해된다. 이는 과량의 과산화수소이며, 내생 HRP 활성의 약화시키는 전자 증여자의 부재다.
분석 시스템에서 이용될 경우, HRP는 특정된 기질을 이의 활성화된 크로마젠(chromagen)으로 전환시키고, 따라서 색 변화를 야기하는데 이용될 수 있다. 상기 HRP 효소는 많은 방법을 통하여 항체, 단백질, 펩티드, 폴리머, 또는 다른 분자에 접합될 수 있다. 이러한 방법들은 당분야에 공지되어 있다. HRP 및 항체의 혼합물이 포함된 용액에 글루타르알데히드를 첨가하면 상기 효소에 접합되기 보다는 서로 접합된 항체 분자들이 더 많이 생성될 것이다. 2-단계 과정에서, HRP는 이중기능 시약과 먼저 반응한다. 제 2 단계에서, 오직 활성화된 HRP만 상기 항체와 혼합되고, 좀더 효과적인 표지화가 이루어지며, 중합화는 없다. HRP는 2-단계 글루타르알데히드 과정을 이용하여 (스트렙타)아비딘에 또한 접합된다. 이 형태는 예를 들면, LAB와 LSAB가 기질인 과정에 이용된다. 바이오틴과의 접합은 상기 바이오틴이 우선 바이오티닐-N-히드록시숙시니미드 에스테르 또는 바이오틴 히드라지드로 유도화되어야 하고, 그 다음 상기 HRP 효소의 엡시론아미노 그룹들과 반응할 수 있기 때문에 바이오틴과의 접합은 또한 2 단계가 관련된다.
3,3'-디아미노벤지딘(DAB)은 알코올 및 다른 유기 용매들 안에서 상당한 불용성인 갈색의 최종 산물을 만드는 이를 테면 HRP와 같은 효소의 기질이다. DAB의 산화는 중합화를 또한 야기할 수 있고, 오스뮴 테트록시드와 반응할 수 있는 능력을 갖게 되고, 따라서 이의 착색 강도 및 전자 밀도가 증가된다. 중합화된 DAB의 광학 밀도를 강화시키는데 이용된 몇 가지 금속 및 방법중, 황화은과 염화 금의 복합이 가장 성공적인 것으로 보인다.
3-아미노-9-에틸카르바졸 (AEC)은 효소, 이를 테면 HRP의 기질이며, 그리고 산화시 알코올 가용성인 장밋빛 붉은 최종 산물이 형성된다. 따라서, AEC로 가공된 표본은 알코올 또는 알코올성 용액 (이를 테면, Harris의 헤마톡실린)에 담그면 안 된다. 대신, 수성 대비착색(counterstain) 및 포매제(mounting medium)가 이용되어야만 한다. AEC는 유감스럽게도 추가 산화가 될 가능성이 있으며, 그리고 과량의 빛에 노출될 때 강도가 약해질 것이다. 따라서 어두운 상태에서 보관할 것이 권장된다.
4-클로로-1-나프톨 (CN)은 푸른색 최종 산물로 침전되는 효소, 이를 테면 HRP의 기질이다. CN은 알코올 및 다른 유기 용매들에 가용성이기 때문에, 표본들은 탈수상태가 되어서는 안되며, 알코올 대비착색에 노출되어서도 안 되며, 또는 유기 용매들이 포함된 포매제로 덮어서도 안 된다. DAB와는 달리, CN은 침전 부위로부터 확산되는 경향이 있다.
p-페닐렌디아민 디히드로클로라이드/피로카테콜(Hanker-Yates 시약)은 알코올 및 다른 유기 용매들에 불용성인 청-흑색 반응 산물을 제공하는 효소, 이를 테면 HRP의 기질이다. 중합화된 DAB와 유사하게, 이 반응 산물은 오스뮴화(osmicated)될 수 있다. 면역과산화효소 기술에서 Hanker-Yates 시약을 이용하여 다양한 결과들이 획득되었다.
송아지 내장 알칼리 포스파타제 (AP) (분자량 100 kD)는 P-0 결합을 파괴하여 유기 에스테르로부터 인산염 그룹을 제거하고(가수분해에 의해) 그리고 이전시키고; 중간생성물 효소-기질 결합이 간단히 형성된다. AP의 주요 금속 활성물질들은 Mg++, Mn++ 및 Ca++이다.
AP는 표지안된 알칼리 포스파타제항알칼리 포스파타제 (APAAP) 과정이 공개되기 전까지 면역조직화학에서 광범위하게 이용되지는 않았다. 이 과정에서 이용된 가용성 면역 복합체는 대략 560 kD의 분자량을 보유한다. PAP 기술과 비교하였을 때 상기 APAAP 과정의 주요 장점은 내생성 과산화효소 활성에 의해 제기되는 간섭이 없다는 점이다. PAP 착색 시 내생 과산화효소 활성의 잠재적인 분열로 인하여, 상기 APAAP 기술은 혈액 및 골수 도말(smears)에 사용이 권장된다. 뼈, 신장, 간 및 일부 백색 세포들에서 기인된 내생 알칼리 포스파타제 활성은 상기 기질 용액에 1mM 레바미솔(levamisole)이 추가됨으로써 저해될 수 있으며, 5 mM 농도가 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 내장 알칼리 포스파타제들은 레바미솔에 의해 적절하게 저해되지 않는다.
면역알칼리 포스파타제 착색 방법에서, 상기 효소는 나프톨 인산염 에스테르 (기질)를 페놀 화합물 및 인산염으로 가수분해한다. 상기 페놀은 무색 디아조니움 염(색원체)에 결합되어 불용성, 채색된 아조 염료를 생산한다. 기질 및 색원체들의 몇 가지 상이한 조합이 성공적으로 이용되었다.
나프톨 AS-MX 인산염 AP 기질은 이의 산 형태로 이용되거나 또는 나트륨 염으로 이용될 수 있다. 상기 색원체 기질 Fast Red TR 및 Fast Blue BB는 각각 밝은 적색 또는 청색 최종 산물을 만든다. 알코올성 및 다른 유기 용매들에 모두 가용성이기 때문에, 수성 포매제가 이용되어야 한다. Fast Red TR은 착색 세포가 도말(smears)될 때 바람직하다.
추가적인 예시적인 기질은 나프톨 AS-BI 인산염, 나프톨 AS-TR 인산염 및 5-브로모-4-클로로-3-인독실 인산염 (BCIP)을 포함한다. 다른 가능한 색원체는 예를 들면, Fast Red LB, Fast Garnet GBC, 니트로 블루 테트라졸리움(NBT) 및 요오드니트로테트라졸리움 바이올렛(INT)을 포함한다.
V. 면역검출법
추가 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 의해 고려되는 바와 같이, 생물학적 성분들 이를 테면, CD37에 결합, 정제, 제거, 정량화 및/또는 그렇지 않으면 일반적으로 검출하기 위한 면역검출법들에 관련된다. 본 발명에 따라 준비된 상기 항체들은 CD37을 검출하는데 이용될 수 있다. 일부 면역검출법들은 많은 것들중 몇 가지만 예를 들어 면역조직화학, 유동 혈구계산, 효소 연계된 면역흡착 검사 (ELISA), 방사능면역검사 (RIA), 면역방사능측정 검사, 형광면역검사, 화학적발광 검사, 생물학적발광 검사, 및 웨스턴 블랏을 포함한다. 유용한 다양한 면역검출법들의 단계들은 과학 문헌, 이를 테면, 이를 테면, Doolittle M H and Ben-Zeev O, Methods Mol Biol. 1999;109:215-37; Gulbis B and Galand P, Hum Pathol. 1993 Dec;24(12): 1271-85; 그리고 De Jager R 외, Semin Nucl Med. 1993 Apr;23(2): 165-79에서 설명되며, 이들 각각은 참조함으로서 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
일반적으로, 상기 면역결합 방법들은 리간드 단백질, 폴리펩티드 및/또는 펩티드가 포함된 것으로 의심되는 시료를 획득하고, 그리고 경우에 따라서 면역복합체들의 형성을 허용하는데 효과적인 조건하에서 상기 시료에 본 발명에 따른 제 1 항-리간드 항체를 접촉시키는 것을 포함한다.
항원 검출에 있어서, 상기 분석되는 생물학적 시료는 임의의 시료일 수 있으며 이때 CD37, 이를 테면 유동 추출물, 혈액, 혈장, 혈청, 척수액, 림프액, 조직 부분 또는 표본, 동질화된 조직 추출물, 생검 흡출물, 세포, 분리된 및/또는 정제된 형태의 CD37-함유하는 조성물, 또는 임의의 생물학적 유체를 검출하는 것이 바람직하다. 일부 구현예들에 있어서, 혈액, 혈장, 조직 또는 림프 시료들 또는 추출물들이 이용된다.
면역 복합체들 (일차 면역 복합체들)의 형성을 허용하는데 충분한 효과적인 조건 및 기간 동안 상기 선택된 생물학적 시료에 상기 항체를 접촉시키는 것은 일반적으로 상기 항체 조성물을 상기 시료에 첨가하고, 그리고 상기 항체들이 존재하는 임의의 리간드 단백질 항원에 결합하여 면역 복합체들을 형성하는데 충분한 시간 동안 상기 혼합물을 항온처리하는 단순한 과정이다. 이 시기 이후, 상기 시료-항체 조성물, 이를 테면 조직 부분, ELISA 플레이트, 도트 블랏 또는 웨스턴 블랏은 일반적으로 세척되어 임의의 비-특이적으로 결합된 항체 종들이 제거되어, 검출되는 상기 일차 면역 복합체들 안에 특이적으로 결합된 항체들만 남아있게 된다.
일반적으로, 상기 면역복합체 형성의 검출은 당분야에 공지되어 있으며, 다수의 방법을 적용하여 획득될 수 있다. 이러한 방법들은 일반적으로 표지 또는 마커, 이를 테면 방사능활성, 형광, 생물학적 그리고 효소적 테그의 검출에 기초된다. 이러한 표지의 이용과 연관된 미국 특허는 미국 특허 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149 및 4,366,241을 포함하며, 이들 각각의 전문이 명세서의 참고자료에 편입된다. 물론, 당분야에 공지된 바와 같이, 부차적 결합 리간드, 이를 테면 제 2 항체 및/또는 바이오틴/아비딘 리간드 결합 배열을 이용하여 추가적인 장점을 발견할 수 있다.
상기 검출에 이용된 상기 항-리간드 항체는 검출이능한 표지에 자체 연계될 수 있으며, 이때 당업자는 이 표지를 단순히 검출하고 이에 의해 상기 조성물 안에 상기 일차 면역 복합체의 양이 측정될 수 있다. 대안으로, 상기 일차 면역 복합체들 안에 결합되는 제 1 항체는 상기 항체에 대하여 결합 친화력을 보유하는 제 2 결합 물질에 의해 검출될 수 있다. 이러한 경우들에 있어서, 제 2 결합 물질은 검출이능한 표지에 연계될 수 있다. 제 2 결합 물질 자체는 대개 항체이며, 따라서 "부차적" 항체로 명명될 수 있다. 상기 일차 면역 복합체들은 부차적 면역 복합체들의 형성을 허용하는 충분한 기간 및 효과적인 조건 아래에서 표지된 부차적 결합 물질, 또는 항체에 접촉된다. 상기 부차적 면역 복합체들은 그 다음 전반적으로 세척되어 비특이적으로 결합된 임의의 표지 부차적 항체들 또는 리간드들이 제거되며, 상기 부차적 면역 복합체들안에 남아있는 표지가 검출된다.
추가 방법들은 2-단계 방식에 의해 일차 면역 복합체들의 검출를 포함한다. 상기 항체에 대하여 결합 친화력을 보유한 제 2 결합 물질, 이를 테면 항체를 이용하여 상기에서 설명된 바와 같은 부차적 면역 복합체들을 만들 수 있다. 세척 후 상기 부차적 면역 복합체들은 면역 복합체들 (삼차적 면역 복합체들)의 형성이 허용되도록 충분한 시간 및 효과적인 조건하에 제 2 항체에 대하여 결합 친화력을 보유한 제 3 결합 물질 또는 항체에 다시 접촉된다. 상기 제 3 리간드 또는 항체는 검출이능한 표지에 연계되어, 따라서 삼차적 면역 복합체들의 검출이 허용된다. 이러한 시스템은 필요한 경우 신호 증폭을 위하여 제공될 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 바이오티닐화된 단클론성 또는 다클론성 항체는 상기 표적 항원(들)을 검출하는데 이용되며, 그다음 제 2 단계 항체를 이용하여 상기 복합체형성된 바이오틴에 부착된 바이오틴이 검출된다. 이 방법에서 테스트되는 상기 시료는 우선 제 1 단계 항체가 포함된 용액 안에서 항온처리된다. 상기 표적 항원이 존재한다면, 상기 항체의 일부는 상기 항원에 결합되어 바이오티닐화된 항체/항원 복합체가 형성된다. 그 다음 상기 항체/항원 복합체는 스트렙타아비딘 (또는 아비딘), 바이오티닐화된 DNA, 및/또는 바이오티닐화된 상보적 DNA의 용액에 연속적으로 항온처리되어 증폭되며, 이때 각 단계에서 상기 항체/항원 복합체에 추가적인 바이오틴 부위가 첨가된다. 상기 증폭 단계들은 적합한 수준의 증폭이 획득될 때까지 반복되며, 이 시점에서 상기 시료는 바이오틴에 대한 제 2 단계 항체가 포함된 용액 안에서 항온처리된다. 이러한 제 2 단계 항체는 색원체 기질을 이용하여 조직효소적으로 상기 항체/항원 복합체의 존재를 검출하는데 이용될 수 있는 예를 들면, 효소로 표지된다. 적합한 증폭과 함께, 육안으로 볼 수 있는 접합체가 만들어질 수 있다.
한 구현예에서, 면역조직화학 (IHC)는 면역학적 검출에 이용된다. IHC를 이용하여, 프로브, 이를 테면, 항-CD37 항체를 가진 시료를 표적화함으로써 시료 안에 있는 CD37가 검출될 수 있다. 상기 프로브는 검출이능한 표지에 직접 또는 간접적으로 연계될 수 있거나 또는 검출이능한 표지에 직접 또는 간접적으로 연계된 또 다른 프로브에 의해 검출될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 IHC는 상이한 수준의 단백질 발현, 이를 테면, 측정된 IHC를 구별해낼 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 IHC는 세포 표면 CD37의 낮은 발현, 세포 표면 CD37의 중간 발현, 또는 세포 표면 CD37의 높은 발현을 갖는 시료들에 대한 착색 강도를 구별해낼 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 IHC는 착색 강도 및 착색 균일성을 구별해낼 수 있다. 한 구현예에서, CD37의 면역학적 검출 (면역조직화학에 의해)는 강도 및 균일성 (착색된 세포들의 비율-오직 막)에 대해 점수화된다. CD37의 발현 강도에 대한 비교 등급은 다음과 같다: 0 - 음성, 0~1 - 매우 약함, 1 - 약함, 1~2 - 약함 내지 중간, 2 - 중간, 2~3 - 중간 내지 강함, 3 - 강함, 3+ - 매우 강함. 정량적으로, 점수 0은 착색이 관찰되지 않거나 또는 종양 세포의 10% 미만에서 막 착색이 관찰되는 것을 나타낸다. 점수 1은 종양 세포들의 10% 이상에서 희미한/간신히 인지할 수 있을 수준의 막 착색이 검출되는 것을 나타낸다. 상기 세포들은 이들의 막 일부에서만 착색된다. 점수 2의 경우, 종양 세포들의 10% 이상에서 적절한 수준의 완전한 막 착색이 관찰된다. 끝으로, 점수 3은 종양 세포들의 10% 이상에서 강력한 완전한 막 착색이 관찰됨을 나타낸다. CD37의 발현에 대하여 점수 0 또는 1을 가진 시료들은 CD37의 과다발현이 없는 것으로 특징화될 수 있지만, 점수 2 또는 3을 갖는 시료들은 CD37의 과다발현으로 특징화될 수 있다. CD37을 과다발현하는 시료들은 세포 당 발현되는 CD37 분자의 복사체 수, 또는 세포당 결합된 항체(ABC)에 대응하는 면역조직화학적 점수에 의해 또한 등급화될 수 있고, 그리고 생화학적으로 측정될 수 있다. CD37 세포 막 착색 균일성 비율에 대한 비교 등급은 다음과 같다: 0 - 음성, 집중(Focal) - <25%, 이질성 (hetero) -25-75%, 및 동질성 (homo) - >75%.
IHC는 수작업으로 또는 자동화된 시스템 (이를 테면, 자동화된 착색제의 사용)을 이용하여 실행될 수 있다. 따라서, IHC는 세포들, 세포 펠렛, 조직, 혈액, 혈장, 혈청, 또는 림프액 등의 조제물에서 실행될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 시료들은 고정된 시료들이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 시료들은 파라핀 박혀있는 시료들이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 시료들은 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 시료들이다.
면역검출의 또 다른 공지의 방법은 면역-PCR (폴리머라제 쇄 반응) 방법의 장점을 이용한다. 상기 PCR 방법은 DNA/바이오틴/스트렙타아비딘/항체 복합체를 이용하는데, 낮은 pH 또는 높은 염 완충액으로 세척되면 상기 항체가 방출된다. 상기 생성된 세척 용액은 적절한 대조군들과 함께 적합한 프라이머를 이용한 PCR 반응을 실행하는데 이용된다. 특정 구현예들에 있어서, PCR의 상당한 증폭 능력 및 특이성을 이용하여 단일 항원 분자가 검출될 수 있다. 이러한 검출은 실시간으로 일어날 수 있다. 예를 들면, 정량적 실시간 PCR의 이용이 고려된다.
한 구현예에서, 유동 혈구계산은 면역학적 검출에 이용된다. 따라서, 예를 들면, 세포당 결합된 항체들의 수(ABC)는 유동 혈구계산을 이용하여 평가될 수 있다. 세포당 결합된 항-CD37 항체들의 수가 많다는 것은 높은 CD37의 발현 수준을 나타내고, 그리고 항-CD37 항체 또는 이의 면역접합체를 이용한 치료에 영향을 받을 가능성이 높다는 것을 나타낸다.
VI. 핵산 혼성화(hybridization)
제자리(in situ) 혼성화는 일반적으로 슬라이드 상에 고정된 세포들 또는 조직 부분에서 실행된다. 제자리 혼성화는 몇 가지 통상적인 방법에 의해 실행될 수 있다(이를 테면, Leitch 외, In situ Hybridization: a practical guide, Oxford BIOS Scientific Publishers, Microscopy handbooks v. 27 (1994) 참고). 하나의 제자리 과정에서, 형광 염료 (이를 테면, 아르곤 이온 레이져에 의해 여기되었을 때 녹생 형광을 내는 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC))를 이용하여 세포내 표적 뉴클레오티드 서열에 상보적인 핵산 서열 프로브가 표지된다. 상기 표적 뉴클레오티드 서열이 포함된 각 세포는 표지 프로브에 결합될 것이고, 상기 세포들이 이용된 형광색소의 여기에 적절한 파장의 광원에 노출될 때 형광 신호를 만든다.
다양한 정도의 혼성화 엄격성(stringency)이 이용될 수 있다. 상기 혼성화 조건은 더 엄격해질수록, 안정적인 듀플렉스(duplex)가 형성되고 유지되도록 하기 위하여 프로브와 표적 간에 더 높은 정도의 상보성(complementarity)이 요구된다. 온도의 상승, 염 농도의 강하, 또는 포름아미드 농도의 상승에 의해 엄격성은 증가된다. 황산 덱스트란을 추가하거나 또는 이의 농도를 상승시키면 혼성화 속도 및 최종 신호 강도를 증가시키기 위하여 표지 프로브의 효과적인 농도가 또한 상승될 수 있다. 혼성화 이후, 혼성화 용액에서 발현되는 것과 유사한 시약이 포함된 용액에서 슬라이드는 세척되며, 세척 시간은 요구되는 엄격성에 따라 몇 분 내지 몇 시간으로 변화된다. 더 오랜 또는 더 엄격한 세척은 통상적으로 비특이적 배경을 낮추지만, 전반적인 민감성이 낮아지는 위험이 있다.
핵 혼성화 분석에 이용된 프로브는 RNA 또는 DNA 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드일 수 있고, 자연적으로 발생된 뉴클레오티드 뿐만 아니라 이들의 유사체들, 가령 디곡시게닌 dCTP, 바이오틴 dcTP 7-아자구아노신, 아지도티미딘, 이노신, 또는 우리딘을 포함할 수 있다. 다른 유용한 프로브들은 예를 들면, 펩티드 프로브 및 이들의 유사체들, 분기화된 유전자 DNA, 펩티도메틱스(peptidometics), 펩티드 핵산 (PNA) 및/또는 항체들을 포함한다.
표적 핵산 서열과 프로브 사이에 안정적이고 특이적인 결합이 일어나도록 프로브들은 관심 표적 핵산 서열에 대하여 충분한 상보성을 가져야 한다. 안정적인 혼성화에 요구되는 동질성 정도는 혼성화 배지 및/또는 세척 배지의 엄격성에 따라 변화된다. 바람직하게는, 완전하게 동질성인 프로브가 본 발명에 이용되지만, 당업자는 본 발명에 다소 적지만 충분한 동질성을 나타내는 프로브가 이용될 수 있음을 용이하게 인지할 것이다 (이를 테면, Sambrook, J., Fritsch, E. F., Maniatis, T., Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, (1989) 참고).
프로브는 제자리 혼성화에 의한 멥핑, 체세포 하이브리드 패널, 또는 분급된 염색체의 스팟 블랏; 염색체의 계통 분석; 또는 인간 세포 계통 또는 인간 염색체와 체세포 하이브리드로부터 분급된 염색체 라이브러리로부터 클론 및 단리, 방사능 체세포 하이브리드, 염색체 영역의 현미해부(microdissection), 또는 특정 염색체 좌(locus)에 특이적인 PCR 프라이머에 의해 확인된 이스트 인위적 염색체(YACs)로부터 또는 인접 YAC 클론과 유사한 다른 적합한 수단을 포함하나 이에 국한되지 않는 몇 가지 수단에 의해 생성되고 선택될 수 있다. 프로브들은 플라스미드, 파아지, 코스미드, YAC, 세균성 인위적 염색체 (BACs), 바이러스성 벡터, 또는 다른 임의의 적합한 벡터 안에 클론된 게놈 DNA, cDNA, 또는 RNA일 수 있다. 프로브들은 통상적인 방법에 의해 클론되거나 또는 화학적으로 합성될 수 있다. 클론될 때, 상기 단리된 프로브 핵산 단편들은 벡터, 이를 테면 람다 파아지, pBR322, M13, 또는 SP6 또는 T7 프로모터가 포함된 벡터 안에 일반적으로 삽입되고, 세균성 숙주 내에 라이브러리로 클론된다. [이를 테면, Sambrook, J., Fritsch, E. F., Maniatis, T., Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, (1989) 참고].
프로브들은 이를 테면, 형광단으로 표지되는 것이 바람직하다. 형광단들의 예로는 희토류 킬레이트(유로퓸 킬레이트), 텍사스 레드, 로다민, 플루오레세인, 단실, 리사민(Lissamine), 움벨리페론(umbelliferone), 피코크리테린, 피코시아닌, 또는 시판되는 이용가능한 형광단 가령, SPECTRUM ORANGE™ 및 SPECTRUM GREEN™ 및/또는 전술한 임의의 하나 또는 그 이상의 유도체들을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 분석에 이용된 다중 프로브들은 하나 이상의 구별가능한 형광 또는 안료 색으로 표지될 수 있다. 이들 색의 차이는 특이적 프로브들의 혼성화 위치를 확인하는 수단을 제공한다. 더욱이, 공간적으로 분리되지 않는 프로브들은 두 가지 다른 색 (이를 테면, 밝은 빨강+녹색=노랑) 안료 (이를 테면, 청색+노랑=녹색) 혼합에 의해 생성되는 상이한 색상의 빛 또는 안료에 의해 또는 한 번에 오직 한 색만이 통과되는 필터의 사용에 의해 확인될 수 있다.
프로브들은 당분야에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 형광단으로 직접 또는 간접적으로 표지될 수 있다.
VII . 검출 키트 및 조성물들
본 명세서에서 공개된 바와 같이, 본 발명의 실행에 이용되는 키트가 본 발명에 의해 또한 제시된다. 이러한 키트는 용기들을 포함하며, 각 용기는 상기 방법에 이용되는 예를 들면, 마커에 이미 부착된 하나 또는 그 이상의 결합 물질들 (항체들)을 포함하는 하나 또는 그 이상의 다양한 시약 (통상적으로 농축된 형태)을 포함하거나, 또는 항체 또는 핵산 분자에 결합 물질의 커플링을 위한 시약(뿐만 아니라 마커 자체); 완충액, 적절한 뉴클레오티드 삼인산염 (이를 테면, dATP, dCTP, dGTP, dTTP, dUTP, ATP, CTP, GTP 및 UTP), 가역 전사효소, DNA 폴리머라제, RNA 폴리머라제, 그리고 증폭에 의한 핵산 검출에 이용되는 하나 또는 그 이상의 서열-특이적 또는 축퇴(degenerate) 프라이머; 및/또는 본 발명의 실행을 뒷받침하는 분리(선택적으로 현미해부에 의해)를 위한 시약 및 기구사용법이 포함된다. 본 발명의 리간드 검출법에서 키트 성분들의 용도를 설명하거나, 또는 일련의 지침을 설명하는 표지 또는 지표가 또한 통상적으로 포함되며, 이때 지침은 포장 삽입물에 연합되어 있거나 및/또는 상기 키트 또는 이의 성분들의 포장에 연합되어 있을 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 상기에서 설명된 바와 같이 면역검출법에 이용되는 면역검출 키트에 관계된다. 상기 항체들은 CD37을 검출하는데 이용되기 때문에, 상기 항체들은 키트 안에 포함되는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 상기 면역검출 키트는 적합한 용기 수단 안에 CD37에 결합하는 제 1 항체, 및/또는 선택적으로, 면역검출 시약을 포함하고 및/또는 선택적으로, CD37 단백질 또는 CD37 단백질이 포함된 세포 또는 시료를 더 포함한다.
상기 키트의 면역검출 시약은 주어진 항체와 연합된 및/또는 연계된 검출이능한 표지를 포함한, 다양한 형태중 하나의 형태를 취할 수 있다. 부차적 결합 리간드에 연합된 및/또는 부착된 검출이능한 표지 또한 고려된다. 예시적인 부차적 리간드들은 제 1 항체에 대한 결합 친화력을 보유한 부차적 항체들이다.
본 키트에 사용하기 위한 추가적으로 적합한 면역검출 시약들은 제 1 항체에 대하여 결합 친화력을 가진 부차적 항체, 제 2 항체에 대하여 결합 친화력을 가진 제 3 항체가 포함된 2개-성분 시약을 포함하며, 이때 제 3 항체는 검출이 가능한 표지에 연계된다. 전술한 바와 같이, 다수의 예시적인 표지가 당 분야에 공지되어 있고, 및/또는 이러한 모든 표지는 본 발명에 연계되어 적절하게 이용될 수 있다.
상기 키트는 암 치료용 하나 또는 그 이상의 치료 물질들, 이를 테면 항-CD37 면역접합체 및/또는 화학요법 물질을 더 포함할 수 있다.
상기 키트는 피험체내에서 CD37의 발현을 측정하는 데 이용되는 CD37 검출 시약을 더 포함할 수 있는데, 이 시약은 CD37 검출 시약, 그리고 이용 지침이 포함된다. 한 구현예에서, 상기 CD37 검출 시약은 CD37 결합 펩티드, 단백질 또는 분자 프로브 (이를 테면, 핵산)를 포함한다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 CD37 검출 시약은 항-CD37 항체다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 키트는 상기 항-CD37 항체에 결합하는 부차적 항체를 더 포함한다. 한 구현예에서 상기 CD37-특이적 항체는 2.1, 4.2, 및 8.4 ㎍/mL의 농도로 포함된다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 항체는 2.1, 4.2, 및 8.4 ㎍/mL의 최종 농도를 획득하기 위하여 희석 지침과 함께 농축된 용액에 포함된다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 키트는 효소, 형광단, 방사능활성 표지, 및 발광단으로 이루어진 그룹에서 선택된 검출 시약을 더 포함한다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 검출 시약은 바이오틴, 디곡시게닌, 플루오레세인, 삼중수소, 및 로다민으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
상기 키트는 CD37의 발현의 검출 및 점수화를 위한 지침을 또한 포함할 수 있다. 상기 키트는 대조군 또는 기준 시료들을 또한 포함할 수 있다. 대조군 또는 기준 시료들의 비-제한적 예로는 음성 정상 조직 (음성 대조군) 또는 종양 (양성 대조군) 시료들으로부터 유도된 세포 펠렛 또는 조직 배양물 세포 계통을 포함한다. 예시적인 양성 대조군 세포 계통은 Daudi, Ramos, Namalwa를 포함하고, 음성 대조군은 CD37을 발현시키는 발현 벡터로 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 Colo205 및 세포 계통을 포함한다.
VIII. CD37-결합 물질들
CD37에 결합하는 임의의 항체들이 본 발명의 상기 검출법에 이용될 수 있다. 본 방법에 이용될 수 있는 치료요법적으로 효과적인 항-CD37 항체들의 예들은 미국 공개 출원 번호 2011/0256153에서 찾아볼 수 있고, 이는 참조함으로써 그 전문이 본 명세서에 포함된다. 예를 들면, 상기 항-CD37 항체는 마우스, 키메라, 또는 인간화된 CD37-3, CD37-12, CD37-38, CD37-50, CD37-51, CD37-56 또는 CD37-57일 수 있다. CD37에 대한 전장 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고, 또한 본원 명세서에서 서열 번호: 1로서도 제공된다. CD37의 검출에 특별히 유용한 항체는 마우스 단클론성 항-huCD37 클론 CT1 (Leica # NCL-CD37)이다. 치료요법적으로 효과적인 항-CD37 항체의 예는 huCD37-3-SMCC-DM1이다. 서열 번호: 57의 폴리펩티드는 huCD37-3의 가변 도메인 중쇄 버전 1.0에 대응된다. 서열 번호: 58의 폴리펩티드는 huCD37-3의 가변 도메인 중쇄 버전 1.1에 대응되고, 서열 번호: 74의 폴리펩티드는 huCD37-3의 가변 도메인 경쇄에 대응된다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 CD37 항체는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC(2010년 3월 18일자로 ATCC에 ATCC Deposit Designation PTA-10722로에 기탁됨(10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110))에 의해 인코드된 경쇄를 포함할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 CD37 항체는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3HCv.1.0(2010년 3월 18일자로 ATCC에 ATCC Deposit Designation PTA-10723으로에 기탁됨)에 의해 인코드된 중쇄를 포함할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 CD37 항체는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC (PTA-10722)에 의해 인코드된 경쇄와 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3HCv.1.O (PTA-10723)에 의해 인코드된 중쇄를 포함할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 CD37 항체는 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3LC (PTA-10722)에 의해 인코드된 VL-CDRs과 재조합 플라스미드 DNA phuCD37-3HCv.1.0 (PTA-10723)에 의해 인코드된 VH-CDRs을 포함할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 유용한 CD37 면역접합체들의 예들은 아래에서 제공된다.
IX. CD37 면역접합체들
본 발명은 본 명세서에서 공개된 것과 같이 상기 항-CD37 항체들, 항체 단편들, 기능적 등가체들, 개선된 항체들 그리고 사이토톡신 (약물) 또는 전구약물에 연계된 또는 접합된 본 명세서에서 공개된 이들의 양태가 포함된 접합체(본 명세서에서 면역접합체들로 또한 지칭됨)의 효과를 증가시킨다. 예시적인 CD37 항체들 및면역접합체들은 미국 공개 출원 번호 2011/0256153에서 찾아볼 수 있고, 이는 참조함으로써 그 전문이 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 특별히 효과적인 치료 면역접합체는 상기에서 설명된 huCD37-3 항체를 포함한다.
적합한 약물 또는 전구약물은 당분야에 공지되어 있다. 특정 구현예들에 있어서, 약물 또는 전구약물은 세포독성 물질들이다. 본 발명의 세포독성 접합체에 이용된 세포독성 물질은 세포의 사멸을 초래하는, 또는 세포 사멸을 유도하는, 또는 임의의 방식으로 세포 생존능력을 감소시키는 화합물이 될 수 있고, 메이탄시노이드 유사체들, 벤조디아제핀, 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체들, 듀오카르마이신 및 듀오카르마이신 유사체들, 에네디네스(enediynes), 이를 테면 칼리케아미신, 도라스테틴 및 아우리스태틴, 토메이마이신 유도체들, 렙토마이신 유도체들, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카르보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜파란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 몰포리노 독소루비신이 포함된 도라스테틴 유사체들을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 세포독성 물질들은 메이탄시노이드와 메이탄시노이드 유사체들이다.
상기 약물 또는 전구약물은 예를 들면, 상기 항-CD37 항체, 이를 테면 huCD37-3, 또는 이의 단편에 이황화물 결합을 통하여 연계될 수 있다. 상기 링커 분자 또는 가교 물질은 항-CD37 항체 또는 이의 단편과 반응할 수 있는 반응성 화학 그룹을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 세포-결합 물질과 반응하기 위한 반응성 화학 그룹들은 N-숙시니미딜 에스테르 및 N-술포숙시니미딜 에스테르들이다. 추가적으로 상기 링커 분자는 반응성 화학 그룹, 특정 구현예들에 있어서, 이황화물 결합을 형성하기 위하여 상기 약물과 반응할 수 있는 디티오피리딜 그룹을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 링커 분자들은 예를 들면, N-숙시니미딜 3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (이를 테면, Carlsson 외, Biochem. J, 173: 723-737 (1978) 참고), N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) (이를 테면, 미국 특허 4,563,304 참고), N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)2-술포부타노에이트 (술포-SPDB) (미국 공개 번호 20090274713 참고), N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오) 펜타노에이트 (SPP) (이를 테면, CAS 등록 번호 341498-08-6 참고), 2-이미노티올란, 또는 아세틸숙신 무수물을 포함한다.
절단불가능한 링크를 가진 항체-메이탄시노이드 접합체들 또한 만들어질 수 있다. 이러한 가교링커들은 당분야에 공지되어 있고(ThermoScientific Pierce Crosslinking Technical Handbook 및 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0169933), 그리고 N-숙시니미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트(SMCC), SMCC의 "장쇄" 유사체(LC-SMCC)인 N-숙시니미딜-4-(N-말레이미도메틸)-시클로헥산-1-카르복시-(6-아미도카프로에이트), κ-말레이미도운데카논산 N-숙시니미딜 에스테르 (KMUA), β-말레이미도프로파논산 N-숙시니미딜 에스테르(BMPS), γ-말레이미도부틸산 N-숙시니미딜 에스테르(GMBS), ε-말레이미도카프론산 N-히드록시숙시니미드 에스테르(EMCS), m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙시니미드 에스테르(MBS), N-(α-말레이미도아세톡시)-숙시니미드 에스테르 (AMAS), 숙시니미딜-6-(β-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트(SMPH), N-숙시니미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트(SMPB), 그리고 N-(p-말레이미도페닐)이소시아네이트(PMPI), N-숙시니미딜-4-(요오드아세틸)-아미노벤조에이트(SIAB), N-숙시니미딜 요오드아세테이트 (SIA), N-숙시니미딜 브로모아세테이트(SBA), 그리고 N-숙시니미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트(SBAP)를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 항체는 1-10개의 반응성 그룹들을 도입시키기 위하여 문헌에서 설명된 바와 같이, 가교 시약, 이를 테면 숙시니미딜 4-(N-말레이미도메틸)-시클로헥산-1-카르복실레이트(SMCC), 술포-SMCC, 말레이미도벤조일-N-히드록시숙시니미드 에스테르 (MBS), 술포-MBS 또는 숙시니미딜-요오드아세테이트로 변형된다 (Yoshitake 외, Eur. J. Biochem.,101 :395-399 (1979); Hashida 외, J. Applied Biochem., 56-63 (1984); 그리고 Liu 외, Biochem., 18:690-697 (1979)).
본 발명은 상기 세포-결합 물질 세포독성 물질 접합체에서 상기 세포-결합 물질에 대한 세포 독성 물질 (이를 테면, 메이탄시노이드)의 평균 몰 비율은 약 1 내지 약 10인 측면들을 포함한다. 용어 "MAR", "메이탄시노이드-Ab 비율", "약물 로드(load)", "DAR" 및 "약물-Ab 비율"은 세포독성 물질로써 메이탄시노이드 화합물과 세포 결합 물질로써 항체 또는 이의 단편이 포함된 접합체 안에서 세포-결합 물질에 대한 세포독성 물질의 비율을 특징화하는데 이용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에 있어서, 상기 MAR은 약 1 내지 약 10, 약 2 내지 약 7, 약 3 내지 약 5, 약 2.5 내지 약 4.5 (이를 테면, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5), 약 3.0 내지 약 4.0, 약 3.2 내지 약 4.2, 약 4.5 내지 5.5 (이를 테면, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5)이다. 한 측면에서, 세포 결합 물질에 부착될 수 있는 약물 분자의 수는 평균 약 2 내지 약 8개(이를 테면, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1)다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 약물은 N 2′-디아세틸-N 2′-(3-멀캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 (DM1) 또는 N 2′-디아세틸-N 2′-(4-멀캅토-4-메틸-1-옥소펜틸) 메이탄신 (DM4)이다. 따라서, 특정 구현예에서, 상기 항체 huCD37-3은 DM1 또는 DM4에 접합된다.
X. CD37의 발현과 치료 효과의 상관관계
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 CD37-표적으로 하는 항-암 요법에 반응하는 증가된 가능성을 갖는 피험체를 확인하는 방법을 제시한다. 본 발명은 상승된 CD37의 발현 수준은 CD37-표적으로 하는 항-암 치료의 효과와 상관관계가 있다는 발견과, B-세포 시료들에서 CD37의 역학적 범위를 검출하는 방법의 발견에 일부 기초된다.
이종이식편 모델을 이용하여 환자 시료와 생체내 효과에 대한 상관관계의 평가는 치료에 더 반응할 가능성이 있는 피험체를 선택하기 위한 발현 분석 능력을 설명한다. IHC는 종양 세포들에서 CD37의 발현에 대하여 점수를 제시한다: 0 (발현 없음) 에서부터 3+ (매우 높은 수준의 발현)까지. CD37의 발현에 대하여 1, 2, 3, 또는 3+(또는 2, 3, 또는 3+)으로 점수화된 시료들은 임상적으로 관련된 투약분량의 CD37 면역접합체들에서 CD37-표적화된 항-암 요법에 반응할 가능성이 증가된다(이를 테면, 0.1 내지 10mg/kg 또는 그 이상의 이종이식편 투여량의 CD37 면역접합체는 환자에서 3.0 내지 400 mg/㎡에 가깝다). 따라서, 상승된 CD37 점수를 갖는 피험체들을 확인함으로써 임상적으로 관련된 투약량에 반응할 것 같은 피험체들의 확인을 도울 수 있다. 하기에서 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, CD37 치료에 대한 민감성은 2 또는 그 이상의 점수, 더 구체적으로 점수 3을 갖는 CD37와 상관관계가 있을 수 있다. 더욱이, 좀더 균일한 수준의 CD37의 발현은 치료 이익과 CD37의 발현의 상관관계의 지표로 이용될 수 있다. 따라서, 동질의 착색 균일성 또는 이질성 착색 균일성과 증가된 강도의 조합은 증가된 CD37의 발현을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 2이상의 이질(hetero) 점수는 CD37 치료 물질을 이용한 치료에 대한 환자 선택 기준으로 이용될 수 있다.
CD37의 발현 분석은 감소된 수준의 CD37을 표적으로 하는 항-암 요법 ("낮은 투여량요법")이 항-종양 반응을 야기하는데 효과적인 환자를 또한 식별할 수 있다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 화합물들은 소요의 치료 반응을 획득하기 위하여 최소의 투약량으로 투여되는 것이 일반적이다. 이것은 임상적으로, 그리고 종종 바람직하기 못한 부작용을 야기하므로 치료에서 특히 중요하다. 상승된 CD37의 발현 수준을 갖는 피험체를 인지하는 능력에 의해 상기 CD37을 표적으로 하는 치료의 투약량을 최소화시킬 수 있고, 따라서 치료 효과는 유지되면서 있을 수 있는 부작용은 줄일 수 있다.
XI. 약학 조성물과 치료 방법
CD37-결합 물질들 (항체들, 면역접합체들, 및 폴리펩티드 포함)은 치료요법적 처리 방법, 이를 테면 암의 치료를 포함하나 이에 국한되지 않는 다양한 용도에 유용하다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 물질들은 종양 성장의 저해, 분화 유도, 종양 용적의 감소, 및/또는 종양의 발암성 감소에 유용하다. 상기 사용 방법은 시험관, 생체외(ex vivo), 또는 생체내 방법일 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 CD37-결합 물질 또는 항체 또는 면역접합체, 또는 폴리펩티드는 이것이 결합하는 인간 CD37의 길항제다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 CD37-결합 물질 또는 길항제 (이를 테면, huCD37-3 항체 또는 면역접합체)로 치료되는 질환은 암이다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 암은 상기 CD37-결합 물질 (이를 테면, 항체)이 결합하는 CD37을 발현시키는 종양을 특징으로 한다.
본 발명은 치료요법적으로 유효량의 CD37-결합 물질을 피험체 (이를 테면, 치료를 필요로 하는 피험체)에게 투여하는 것이 포함된 암 치료 방법들을 제시한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 암은 B 세포 임파종, NHL, 전구체 B 세포 림프아구성 백혈병/임파종 및 성숙한 B 세포 신생물, B 세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소 림프구성 임파종 (SLL), B 세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포성 임파종, 맨틀 세포 임파종 (MCL), 여포성 임파종 (FL), 낮은 등급, 중간-등급 및 높은-등급 (FL), 피부 여포 중심 임파종, 변연부 B 세포 임파종, MALT 유형 변연부 B 세포 임파종, 결절성 변연부 B 세포 임파종, 비장 유형 변연부 B 세포 임파종, 모발상 세포 백혈병, 미만성 거대 B 세포 임파종 (DLBCL), Burkitt의 임파종 (BL), 형질세포종, 혈장 세포 골수종, 이식 후 림프증식성 장애, Waldenstrom의 매크로글로블린혈증, 그리고 역형성 거대-세포 임파종 (ALCL)으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 피험체는 인간이다.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 상기 항체들 또는 다른 물질들을 이용하여 종양 성장을 저해시키는 방법들을 더 제시한다. 특정 구현예들에 있어서, 종양 성장을 저해시키는 상기 방법은 시험관에서 상기 세포에 CD37-결합 물질 (이를 테면, 항체)을 접촉시키는 것을 포함한다. 예를 들면, CD37을 발현시키는 불사화된(immortalized) 세포 계통 또는 암 세포 계통은 종양 성장을 저해시키는 상기 항체 또는 다른 물질이 추가된 배지에서 배양된다. 일부 구현예들에 있어서, 종양 세포들은 환자 시료 이를 테면, 조직 생검, 늑막 삼출액, 또는 혈액 시료로부터 단리되고, 그리고 종양 성장을 저해시키는 CD37-결합 물질이 추가된 배지에서 배양된다.
일부 구현예들에 있어서, 종양 성장을 저해시키는 상기 방법은 상기 종양 또는 종양 세포에 생체내에서 상기 CD37-결합 물질 (이를 테면, 항체)을 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 종양 또는 종양 세포에 CD37-결합 물질의 접촉은 동물 모델에서 실행된다. 예를 들면, CD37-결합 물질들은 종양 성장을 저해시키기 위하여 면역절충된 마우스(이를 테면, NOD/SCID 마우스)에서 성장된, 하나 또는 그 이상의 CD37을 발현시키는 이종이식편에 투여될 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 종양 성장을 저해시키기 위하여 상기 CD37-결합 물질은 동물 안으로 발암성 세포들이 도입된 직후 또는 동일한 시점에 투여된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 CD37-결합 물질은 상기 발암성 세포들이 명시된 크기로 성장된 후 치료제로 투여된다.
특정 구현예들에 있어서, 종양 성장을 저해시키는 상기 방법은 피험체에게 치료요법적으로 유효량의 CD37-결합 물질을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 피험체는 인간이다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 피험체는 종양을 보유하거나 또는 제거된 종양을 보유했었다.
따라서, 특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 CD37-3 항체 (이를 테면, 키메라, 인간화된, 또는 온전한(fully) 인간) 또는 이의 면역접합체를 이용하여 암을 치료하는 방법들을 제시하는데, 이때 상기 암은 본 명세서에서 설명된 상기 방법들을 이용하여 증가된 CD37의 발현을 갖는 것으로 확인된다. 특정 구현예에서, 상기 CD37-3 면역접합체는 huCD37-3-SMCC-DM1이다.
특정 구현예들에 있어서, 약학적으로 수용가능한 비히클(vehicle) (이를 테면, 운반체, 부형제)에 본 발명의 정제된 항체 또는 물질을 연합하여, 보관 및 사용을 위한 제형이 제조된다(Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing, 2000). 적합한 약학적으로 수용가능한 비히클은 비독성 완충액, 이를 테면 인산염, 구연산염, 및 다른 유기 산들; 염, 이를 테면 염화나트륨; 아스코르브산 및 메티오닌이 포함된 항산화제; 보존제 (이를 테면, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토니움 클로라이드; 벤잘코니움 클로라이드; 벤제토니움 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 이를 테면 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 그리고 m-크레졸); 저분자량 폴리펩티드 (이를 테면, 약 10개 미만의 아미노산 잔기); 단백질, 이를 테면 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 폴리머, 이를 테면 폴리비닐피롤리돈; 아미노산들, 이를 테면 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 탄수화물, 이를 테면 단당류, 이당류, 포도당, 만노즈, 또는 덱스트린; 킬레이팅 물질들, 이를 테면 EDTA; 당, 이를 테면 슈크로즈, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 카운터-이온, 이를 테면 나트륨; 금속 복합체들 (이를 테면, Zn-단백질 복합체들); 그리고 비-이온성 계면활성제, 이를 테면 TWEEN 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 국소 또는 전신 치료를 위하여 임의의 다수의 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (이를 테면, 점막 및 직장 운반이 포함된 점막) 이를 테면, 경피 패취, 연고, 로션, 겔, 드롭, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말; 폐(이를 테면, 분무기가 포함된 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 살포; 기관내, 비강내, 표피, 그리고 경피); 경구; 또는 정맥, 동맥, 피하, 복막 또는 근육내 주사 또는 주입이 포함된 비경구; 또는 두개내(이를 테면, 수막강내 또는 뇌실내) 투여가 될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 면역접합체는 약학 복합 제형으로 복합될 수 있고, 또는 항-암 성질을 갖는 제 2 화합물과 복합 요법으로 투약 섭생될 수 있다. 상기 약학 복합 제형 또는 투약 섭생의 제 2 화합물은 바람직하게는 서로 불리하게 작용되지 않도록 복합제에서 ADC에 대해 상보적 활성을 갖는다. 상기 CD37-결합 물질과 제 2 항-암 물질이 포함된 약학 조성물이 또한 제공된다.
상기 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 항체 또는 물질의 적절한 투약량(dosage)은 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 질환의 반응, 상기 항체 또는 물질이 치료 또는 예방 목적으로 투여되는 지의 여부, 기존 요법, 환자의 병력, 그리고 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 상기 항체 또는 물질은 한번 투여되거나 또는 몇 일 내지 몇 개월 지속되는 일련의 치료과정에 걸쳐 투여되거나, 또는 치료가 달성될 때까지 또는 질환 상태의 축소(이를 테면, 종양 크기의 감소)가 이루어질 때까지 투여될 수 있다. 최적의 투약 일정은 환자의 신체에 약물의 축적 측정으로부터 계산될 수 있으며, 피험체 항체 또는 물질의 상대적 효과에 따라 달라질 것이다. 투여 의사는 최적의 투약량, 투약 방법 및 반복 비율을 용이하게 결정할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 투약량은 체중 kg 당 0.01㎍ 내지 100 mg이며, 매일, 매주, 매달 또는 매년 1회 또는 그 이상으로 제공될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 항체 또는 다른 CD37-결합 물질은 매주 한번, 2주에 한번, 3주에 한번 제공된다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 항체 또는 다른 CD37-결합 물질의 투약량은 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 치료 의사는 체내 유체 및 조직에서 상기 약물의 측정된 잔류 시간 및 농도에 근거하여 투약 반복 비율을 예측할 수 있다.
복합 요법은 "상승효과(synergy)"를 제공할 수 있고, 이를 테면 활성 성분이 함께 이용될 때 획득되는 효과가 화합물들이 별도로 이용될 때 획득되는 효과의 합보다 클 때,"상승적임"이 증명된다. 상기 활성 성분들이 (1) 공동-제형화되고, 복합된 단위 투약 제형으로 동시에 투여되거나 또는 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 나란하게 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생에 의해 전달될 때 상승적 효과가 획득될 수 있다. 대체(alternation) 요법으로 전달될 때, 상기 화합물들은 순차적으로 투여 또는 전달되는데, 이를 테면, 별도의 주사기에의해 상이한 주사로 투여 또는 전달되어 상승적 효과가 획득될 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안 각 활성 성분의 효과적인 투약량은 순차적으로 투여되는데, 이를 테면, 연속적으로 투여되며, 반면 복합 요법, 2개 또는 그 이상의 활성 성분의 효과적인 투약량이 함께 투여된다.
본 명세서의 구현예들은 다음의 비-제한적 실시예의 참고에 의해 추가적으로 특징화될 수 있으며, 실시예에서 본 명세서의 특정 항체들의 조제 및 본 명세서의 항체들의 이용 방법들이 설명된다. 당업자는 본 명세서의 범위를 벗어나지 않고 재료 및 방법 모두에 많은 변형을 가할 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
본 명세서에서 설명된 실시예 및 구현예는 오로지 설명을 위함이며, 당업자에게 이를 참고하여 다양한 변형 또는 변화가 암시될 수 있으며, 이는 본 발명의 사상 및 범위내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
세포 시료들 안에 CD37의 면역조직화학적 착색- 수작업 방법
파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 세포 펠렛 및 조직들은 다음의 착색 시약들과 조건 하에 테스트 시료로 이용되었다.
파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 (FFPE) 환자 임파종 생검은 상기 뮤린 항-CD37 항체 클론 CT1, (muIgG1, Leica, Cat# NCL-CD37), 뮤린 항-CD20 항체 클론 L26 (muIgG2a, Dako Cytomation, Cat# M 07 55), 그리고 다음과 같이 Coulter로부터 얻은 각각의 이소타입 대조군 muIgG1 및 muIgG2a 항체들로 착색되었다. 시료들이 포함된 슬라이드는 건조 오븐 안에서 60℃에서 30분간 굽고, 파라핀이 제거되었으며, 용매(크실렌, 순수 ETOH, 95% ETOH 및 물)에 순차적으로 담금질하여 재수화되었다. 데클로커(decloaker)에서 pH 9.5 Borg 완충액 (Biocare Medical) 안에서 항원이 회수된 후, PBS (Gibco)로 슬라이드는 세척되었으며, 2% 정상적인 말 혈청 (Vector Labs) 및 아비딘-바이오틴 블록 (4 방울/mL, Vecotr Labs)이 포함된 PBS에서 30분간 부분들이 차단되었다. 일차 항체들의 작업 용액을 준비하기 위하여, 상기 CD37-테스트 및 CD37-이소타입 대조군 제품은 각각 희석액[2% 정상 말 혈청 및 바이오틴 (4 방울/mL)이 포함된 PBS]에서 4.0 ㎍/mL로 희석되었다. CD20-테스트 및 CD20-이소타입 대조군 제품은 각각 희석액에서 0.5 ㎍/mL로 희석되었다. PBS에서 슬라이드들이 세척되었으며, 상기 테스트 제품 (항-CD37 또는 항-CD20)과, 또는 대조군 제품 (muIgG1 또는 muIgG2a)과 함께 실온에서 60분간 항온처리되었고, 이어서 10㎍/mL의 바이오티닐화된 말 항-마우스 IgG (H+L) 부차적 항체 (Vector Labs)와 함께 30분 항온처리되었다. 슬라이드는 다시 PBS에서 세척되었으며, 아비딘-바이오틴-과산화효소 복합체 (Vector Labs)와 함께 40분간 항온처리되어 결합된 부차적 항체가 검출되었다. DAB (3,3-디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드, Dako Cytomation)와 함께 5분간 항온처리되어 색 신호를 만들었다. 발생된 조직 부분들이 포함된 슬라이드는 헤마토실린 (Biocare Medical)으로 채워진 용기 안에 4분간 담금질하여 대비착색되었다. 핵의 청색 착색을 강화시키는 탄산 리튬염 용액 (0.135 M Li2C03 수성 용액, Sigma Aldrich)에 신속하게 담금질하여 과량의 착색은 슬라이드로부터 제거되었다. 각 95% 및 100% ETOH로 2회 헹굼과 이어서 각 1분씩 4번의 크실렌 세척을 통하여 슬라이드는 탈수화되었다. 커버슬립은 포매제 (Richard Allan Scientific)를 이용하여 슬라이드 상에 탑재되었다.
표 1에서 나타낸 바와 같이, 종양 마이크로 어래이(micro arrays) 뿐만 아니라 상이한 3가지 CLL 종양에서 취한 인간 조직 블록으로부터 FFPE 시료들이 획득되었다.
FFPE 테스트 시료들
FFPE 인간 조직 시료 설명 원료
조직 마이크로 어레이
 39가지 경우 Biomax Cat# LYM401
48가지 경우 Biomax Cat# LM482
CLL 3가지 FFPE 블록 Analytical Biological Services
상기 huCD37 항원에 대한 결합 특이성이 측정하기 위하여 상기 CD37 테스트 제품, 뮤린 항-CD37 항체 클론 CT1이 테스트되었다. 보고된 IHC 착색 방법을 이용하여, huCD37 (300-19/huCD37) 세포 펠렛으로 형질감염된 300-19 및 300-19의 FFPE 부분이 착색되었고, CD37에 대해 평가되었다. 상기 CD37 테스트 제품은 300-19/huCD37 세포들을 특이적으로 착색하였고, 그리고 300-19 세포들에서는 착색이 없이 되돌아왔다(각각 3 동질 및 음성; 도 1 참고). 이러한 결과에서 클론 CT1은 상기 huCD37 항원을 특이적으로 표적한다는 것이 나타났다(도 1). 인간 정상 비장의 FFPE 부분 또한 착색되었고, CD37에 대해 평가되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 비장의 백색 수질 (B 림프구에서 림프 소포가 풍부한 부분)은 강력한 CD37 착색을 나타내었고, 반면 비장의 적색 수질(단핵구 및 적혈구 세포들이 포함된)은 CD37 착색이 없거나 거의 없었다.
조직 및 세포 펠렛으로 각 테스트 및 대조군 제품의 면역반응성은 자문 병리학자인 Dr. David Dorfman에 의해 결정되었다. 시료들은 우선 미만성 거대 B-세포 임파종 (DLBCL)으로 구성된 거대 세포, 또는 맨틀 세포 임파종 (MCL), 점막 연합된 림프의 조직 (MALT), 여포성 임파종 (FL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소(small) 림프구성 백혈병 (SLL)으로 이루어진 소(small) 세포로 우선 분류되었다. 상기 소 세포 집단은 각각의 소 세포 하위유형으로 더 분류되었다.
평가된 각 조직의 경우, 상기 착색 강도 및 착색 균일성에 대한 설명이 보고되었다. 상기 착색 강도 점수 및 균일성 등급은 표 2에 기술된다. 평가된 각 조직 시료에 대한 최종 보고 점수는 테스트 제품의 점수에서 각 대조군 제품의 점수를 뺀 것이다. 각 시료에 대한 ABC (세포당 결합된 항체들) 수준은 상기 측정된 세포 펠렛 대조군에 대하여 상기 착색 점수를 비교하여 평가되었다.
상기 CD37 항체 클론 CT1과 FFPE 조직 시료들과의 면역 반응성을 평가하는데 이용된 강도 점수 및 균일성 등급
강도 (착색 양)
 균일성(착색된 세포의 수)
0 음성
1 약함 0 음성
2 중간 집중(focal) <25%
3 강함 이질(hetero) 25-75%
3+ 매우 강함 동질(homo) >75%
종양 세포 계통에서 CD37-발현 수준은 항-CD37 항체-PE 접합체와 QuantiBRITE 시스템 (BD Biosciences)을 이용하여 측정되었다. 몇 가지 B-세포 악성 세포 계통이 본 연구에 포함되었다. 신뢰할 수 있는 ABC 값을 얻기 위하여, 항체-PE 접합체를 이용한 결합 시험은 포화 농도 (모든 이용가능한 결합 부위들이 접합체에 의해 점유되는 상태의 농도)에서 실행되어야만 한다. 상기 항-CD37 항체-PE 접합체에 대하여 이러한 농도를 결정하기 위하여, 다양한 CD37의 발현 수준을 가진 CD37-양성 세포 계통들의 패널 상에서 결합 시험이 실행되었다. 상기 세포들은 얼음 위에서 2시간 동안 다양한 범위의 PE 접합체와 함께 항온처리되었고, FACS 완충액 (1% BSA를 포함한 PBS)으로 세척되었고, PBS내 1% 포름알데히드로 고정되었고, 그리고 FACSCalibur 유동 세포분석기(BD Biosciences)에서 분석되었다. 상기 접합체에 의해 테스트된 모든 세포 계통에 있는 세포 표면 결합 부위가 포화되는 농도가 측정된다. 후속 결합 ABC-실험에서, 상기 PE 접합체는 이 농도에서 이용되었다. 각 시료는 이중 또는 삼중으로 분석되었고: 몇 가지 독립적인 실험이 각 세포계통에서 실행되었다.
피코에리트린(PE)-표지 항-CD37 항체 (huCD37-PE)의 포화 농도로 세포들을 착색시킴으로써 유동 혈구계산 방법에 의해 각 양성 대조군 세포 계통, Daudi, Ramos 및 RL에 있어서 CD37에 대한 세포당 결합된 항체 (ABC) 값들이 결정되었다. Daudi, Ramos, 및 RL 양성 대조군 세포들이 각각 균질한 발현 수준으로 CD37을 발현시키고 유동 혈구계산에 의하면 상이한 ABC 값을 갖는 이들 세포들은 IHC에 따라 가변적 착색 강도를 나타내도록 면역조직화학적 착색 조건이 CD37에 대해 최적화되었다(도 3 및 도 4 참고). Daudi 및 Ramos는 높은 강도와 동질의 착색을 나타내었으며, RL의 착색은 이질의 패턴과 함께 더 낮은 강도를 나타내었다. 상기 CD37 착색 강도 경향은 보고된 ABC 값들에 대응하는 세포 펠렛으로부터 관찰되었으며, 360,000과 120,000 ABC의 더 높은 ABC 값들은 55,000의 ABC 값보다 더 강력한 착색을 만들었다. 상기 착색 결과 및 각 ABC 값들은 표 3에 열거되어 있다. CD20 및 CD37에 대한 착색 점수가 CD20 및 CD37을 유사한 수준으로 발현시키는 세포 펠렛과 유사하도록 CD20 착색이 최적화되었다(도 5 참고).
세포 계통에서 CD37에 대한 ABC 값 및 각 착색 결과
세포 계통
 CD37
ABC 점수
Daudi 360,000 3 동질
Ramos 120,000 3 동질
RL 55,000 3 이질
평가된 신생물 세포 유형들 중에서 B-NHL에서 CD37가 주로 발현되었다 (표 4). 균일한 CD37의 발현 수준의 변화는 하위유형, 이를 테면 FL, MALT 임파종, DLBCL, BL, 및 MCL이 포함된 B-세포 NHL에서 면역조직화학에 의해 설명되었다(도 6). 도 6에서 설명된 바와 같이, 대부분의 NHL 시료들은 IHC 점수 ≥ 2를 갖는 CD37의 발현을 보여준다. 이것은 ABC 값 ≥ 55,000을 갖는 대조군 세포 계통 펠렛, 이를 테면 Daudi, Ramos 및 RL의 착색 수준에 상응한다. CD37에 대하여 착색된 임파종 시료들을 나타내는 대표적인 사진은 도 7이다. T-세포 임파종 및 다발성 골수종 (MM) 시료들은 CD37 또는 CD20에 대하여 착색을 나타내지 않았다.
신생물 세포 유형에서 CD37와 CD20의 착색 결과 요약
신생물세포 유형
 착색된 시료의 수
 시료 수≥1 이질(%)
CD37 CD20
비-Hodgkin 임파종 56 49(88%) 53(95%)
Hodgkin 임파종 12 1(8%) 1(8%)
T 세포 임파종 3 0 0
다발성 임파종 10 0 0
실시예 2
SU-DHL-4 (인간 DLBCL) 이종이식편을 보유하는 CB.17 SCID 암컷 마우스에서 huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성
본 연구에서, 상기 CD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1의 상기 항-종양 활성 (중앙값 종양 용적, ㎣)은 피하 SU-DHL-4 종양을 보유한 SCID 암컷 마우스, 미만성 거대 B-세포 임파종 모델에서 평가되었다. 마우스들은 체중에 의해 무작위 그룹으로 나뉘었다(그룹당 n=10). 무작위화된 이후 그날 치료가 있었고, 그룹에는 PBS (200 ㎕/주사), huCD37-3 항체, 및 절단불가능한 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체가 투여된 대조군 그룹이 포함되었다. 치료는 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1에 대하여 단일 정맥 볼루스 형태로 10 mg 단백질/kg/주사가 투여되었다. 모든 치료는 PBS 대조군 동물에서와 같이 체중 감소없이 잘 용인되었다. 10마리 PBS 대조군 동물중 10마리에서 종양이 발달되었으며(100% 종양 수용 비율), 세포 접종후 37일 시점에 중앙값 종양 용적은 1000㎣의 중앙값 종양 용적이었다. 각 치료 그룹에 대하여 평균 및 중앙값 종양 용적이 산출되었다. 또한, 각 치료에 있어서 상기 각 치료된 집단의 중앙값 종양을 비히클 처리된 집단의 중앙값 종양 용적으로 나눈 것에 상응하는 % T/C 값이 산출되었으며, 42% 또는 그 미만의 % T/C 값을 가진 치료는 활성으로 간주되며, 12% 또는 그 미만의 % T/C 값은 높은 활성으로 간주된다.
본 연구에서 huCD37-3 항체 (10 mg/kg/주사)의 단일 정맥 치료는 32% T/C의 활성이 있었다; 그러나 종양 없는 생존은 없었다(TFS). huCD37-3-SMCC-DM1 (10 mg/ kg/주사)는 1% T/C 값으로 매우 활성이 높았다. 오직 단일 정맥 치료 (10 mg/kg/주사)로 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성 (중앙값 종양 용적, ㎣)은 도 8에 나타낸다.
미국 공개 출원 번호 2011/0256153(이의 전문이 명세서의 참고자료에 편입된다)의 실시예 17에서 설명된 바와 같이, 피하 SU-DHL-4 종양을 갖는 SCID 암컷 마우스에서 CD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1을 평가하기 위하여 추가 연구가 실행되었다. 동물들은 체중별로 각 치료 그룹으로 무작위화되었고, 세포 접종 15일 후 10 mg/kg의 huCD37-3 Ab 또는 huCD37-3-SMCC-DM1로 한번 치료되었다. 세포 접종 후 38일 시점에서 % T/C 값은 huCD37-3 또는 huCD37-3-SMCC-DM1 각각에 대하여 34% 또는 4%에 상응하였다. 세포 접종 후 74일 시점에, huCD37-3-SMCC-DM1 치료에 의해 10마리중 8마리의 종양 없는 생존을 초래하였다. huCD37-3 항체 또는 PBS 비히클 대조군 그룹에서 TFS가 관찰되지 않았다. 상기 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체는 또한 이 모델에서 세포 접종 후 37일 시점에서 2.5 또는 5 mg/kg의 단일 투약시 % T/C 값이 각각 18% 및 6%로 강력한 효과를 보였다. 따라서, SU-DHL-4 모델에서 huCD37-3-SMCC-DM1은 10 mg/kg의 단일 투여량에서 활성이 높았으며, 2.5 mg/kg의 단일 투여 분량에서 활성이 있었다.
실시예 3
DoHH2 이종이식편을 보유한 SCID 마우스, 인간 여포성 임파종 모델에서 huCD37 항체 huCD37 -3, huCD37 -3- SMCC - DM1 및 진료 표준 화학요법제의 항-종양 효과
본 연구에서 DoHH2 이종이식편을 보유한 SCID 암컷 마우스, 인간 여포성 임파종 모델에서 huCD37-3 항체, huCD37-3-SMCC-DM1, 리투시마브(Rituximab)® 항체, 및 CVP (사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손)의 항종양 활성이 연구되었다. 종양 세포 접종된 후 11일 시점에 81마리 마우스는 종양 용적에 의해 9개 그룹(그룹당 n = 9)으로 무작위로 나뉘었다. 무작위화된 12일 후 치료가 개시되었고, 그룹은 PBS (200 ㎕/주사)가 투여된 대조군, 10, 5, 또는 2.5 mg/kg로 huCD37-3 항체 또는 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체가 단일 정맥 투여된 6개 그룹, 리투시마브 항체가 2 mg/kg의 투여량으로 6회(주당 2회 3번) 정맥 투여된 1 개 그룹, 그리고 사이클로포스파미드 40 mg/kg 및 빈크리스틴 0.5 mg/kg의 단일 정맥 투여 분량과 함께 프레드니손 0.2 mg/kg으로 5회 매일 경구 투여된 1개 그룹이 포함된다.
10, 5, 및 2.5 mg/kg의 huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체의 단일 치료, 뿐만 아니라 리투시마브 항체 2 mg/kg/주사, 2qw x 3의 치료는 모두 PBS 대조군 동물과 마찬가지로 체중 감소없이 잘 용인되었다. CVP를 이용한 치료는 독성이 있었는데, 한 동물은 약물 사망 및 평균 12% 체중 감소(18일차 최저)에 관련되었다. 이 동물은 데이터 분석에서 제외되었다.
PBS 대조군 9마리 동물중 9마리에서 종양이 발생되었고 (100% 종양 수용 비율), 세포 접종후 19일 시점에 중앙값 종양 용적은 800㎣의 중앙값 종양 용적이었다. 각 치료 그룹에 대하여 평균 및 중앙값 종양 용적이 산출되었다. 2.5 및 5 mg/kg의 huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체의 단일 정맥치료, 뿐만 아니라 리투시마브® 항체 (2 mg/kg, 주당 2회 3차례)는 > 42% T/C로 본 연구에서는 활성이 없었다. 10 mg/kg의 huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체의 단일 정맥치료는 각각 37% 및 16% T/C로 활성이 있었다. 투여된 CVP의 치료 분량 및 일정에 의한 치료는 비록 2% T/C에 의해 높은 활성을 나타내지만, 본 섭생에서 용인된 투여량 이상이었다. DoHH2 인간 종양 이종이식편을 갖는 SCID 마우스에서 huCD37-3 항체, huCD37-3-SMCC-DM1, 및 표준 화학요법제의 항-종양 활성 (중앙값 종양 용적, ㎣)은 도 9에 나타낸다. 이 모델에서 오직 단일 정맥치료 (10 mg/kg/주사)로써 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성 (중앙값 종양 용적, ㎣)은 도 10에 나타낸다.
실시예 4
JVM-3 이종이식편을 갖는 SCID 마우스, 인간 B 세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 모델에서 항체 huCD37-3, huCD37-3-SMCC-DM1, 및 진료 표준 물질들의 항-종양 효과
본 연구에서, huCD37-3 항체, 절단불가능한 접합체 huCD37-3-SMCC-DM1, 그리고 2가지 진료 표준 물질들[CD20을 표적으로 하는 항체인 오패투무마브 및 화학요법 물질인 벤다무스틴]의 상기 항-종양 활성은 인간 B 세포 만성 림프구성 백혈병 모델인 SCID 암컷 마우스의 피하에 이식된 JVM-3 (CD37+/CD20+) 세포들을 이용하여 평가되었다. 종양 세포 접종 후 6일차에 90마리 마우스는 종양 용적에 의해 9개 그룹(그룹당 n = 10)으로 무작위로 나뉘었다. 무작위화된 후 치료가 개시되었고, 그룹은 PBS (200 ㎕/주사), huCD37-3 항체, 절단불가능한 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체, 오패투무마브 항체 및 벤다무스틴이 투여된 대조군이 포함되었다. huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1의 경우 10, 5, 및 2.5 mg/kg의 단일 정맥투여량으로 투여되었고, 오패투무마브의 경우 5 mg/kg에서 주당 2회 3차례로 투여되었고, 벤다무스틴의 경우 50 mg/kg의 단일 투여량이 투여되어 치료되었다.
10, 5, 및 2.5 mg/kg에서 huCD37-3 항체 및 huCD37-3- SMCC-DM1 접합체의 단일 치료 뿐만 아니라 오패투무마브 항체 5 mg/kg/주사, 2qw x 3의 치료는 PBS 대조군 동물에서와 같이 체중 감소 없이 잘 용인되었다. 벤다무스틴에 의한 치료에서는 8 % 평균 체중 감소(9일차 최저)가 있었다. PBS 대조군 10마리 동물중 10마리에서 종양이 발생되었고 (100% 종양 수용 비율), 세포 접종후 16일 시점에 중앙값 종양 용적은 500㎣이었다. 각 치료 그룹에 대하여 평균 및 중앙값 종양 용적이 산출되었다. 상기 결과는 평균 종양 용적 및 중앙값 종양 용적에 대하여 접종 후 일수에 대하여 플롯되었다. 본 연구에서 진료 표준 물질인 오패투무마브 (5 mg/kg, 주당 2회 3차례) 및 벤다무스틴 (50 mg/kg의 단일 정맥투여량)을 이용한 치료는 각각 39% 및 31% T/C로 활성이 있었다. 본 연구에서 2.5 mg/kg의 huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체의 단일 정맥치료는 > 42% T/C로 비활성이었다. 10 mg/kg의 huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체의 단일 정맥치료는 각각 29% 및 26% T/C로 활성이 있었으며, 그리고 중간 투여량(5 mg/kg 단일 주사)의 huCD37-3 항체 및 huCD37-3-SMCC-DM1 접합체를 이용한 치료는 각각 31 % 및 16% T/C로 활성이 있었다. JVM-3 인간 종양 이종이식편을 갖는 SCID 마우스에서 huCD37-3 항체, huCD37-3-SMCC-DM1, 오패투무마브, 및 벤다무스틴의 항-종양 활성 (중앙값 종양 용적, ㎣)은 도 11에 나타낸다. 본 연구에서 단일 정맥치료 (10 mg/kg/주사)로써 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성 (중앙값 종양 용적, ㎣)은 단독으로 도 12에 나타낸다.
실시예 5
이종이식편 모델에서 단일 정맥치료 (10 mg/kg/주사)로써 huCD37-3-SMCC-DM1의 항-종양 활성 (중앙값 종양 용적, ㎣)과 IHC 착색 점수와의 상관관계
실시예 2, 3 및 4에서 설명된 바와 같이 3가지 임파종 이종이식편 모델에서 huCD37-3-SMCC-DM1의 항종양 효과가 평가되었고, 그리고 실시예 1에서 설명된 바와 같이, IHC에 의해 측정된 각각의 CD37의 발현과 관련되었다. 마우스 이종이식편 종양 모델에서 준비된 FFPE 시료들은 실시예 1에서 설명된 수작업 검사 방법을 이용하여 CD37 양성에 대하여 평가되었다. 다음의 세포 계통으로부터 유도된 FFPE 마우스 이종이식편 조직들은 다음과 같은 착색 패턴을 나타내었다: SU-DHL-4는 수준 3의 강도를 가진 동질의 착색 패턴을 보여주었고; DOHH-2는 수준 2와 3의 강도를 가진 동질 착색 패턴을 보여주었고; JVM-3은 수준 2와 3의 강도를 가진 이질의 패턴을 보여주었다. huCD37-3-SMCC-DM1 (10 mg/kg/주사)의 단일 정맥치료로부터 종양 이종이식편의 각각의 생체내 활성의 대표적인 사진은 도 8, 10 및 12에서 보여준다. 각 이종이식편에 대한 생체내 활성 및 각 CD37 착색 점수에 대한 요약은 표 5에 열거된다. 평가된 3가지 이종이식편중에서 huCD37-3-SMCC-DM1로 치료되었을 때 최대 발현(3 동질)을 가진 종양이 최고 활성을 나타내었다. 다른 두 모델은 더 낮은 발현과 더 낮은 활성을 나타내었다.
이종이식편 모델에서 huCD37-3-SMCC-DM1의 생체내 활성 및 각각의 CD37 착색 점수
이종이식편 모델 단일 정맥 치료에 의한
활성(10mg/kg/주사)		 CD37 IHC 착색 점수
SU_DHL-4(인간 DLBCL에서 유도) 매우 활성 3 동질
DOHH-2(인간 FL에서 유도) 활성 2-3 동질
JVM-3(인간 CLL에서 유도) 활성 2-3 이질
실시예 6
파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 (FFPE) 시료들에서 CD37의 면역조직화학적 착색-자동화된 방법.
상기 IHC 착색 검사는 테스트 제품으로 상기 뮤린 항-CD37 항체 클론 CT1 (Leica Cat# NCL-CD37)을 이용하고, 대조군으로 뮤린 IgG1 이소타입(Leica, Cat# MOPC21 AB)을 이용하였으며, 그리고 Leica Bond RX 자동화된 착색제 상에서 실시되었다. 60℃에서 시료들이 포함된 슬라이드를 구웠을 때 파라핀 왁스는 제거되었다. 그 다음 과량의 파라핀 왁스는 Dewax 용액 (Leica)에 의해 제거되었다. pH 6.0 Bond Epitope Retrieval 용액 1 (ER1, Leica)에서 항원을 회수한 후, 3-4% 과산화물에서 부분들이 차단되었다. 일차 항체들의 작업 용액을 준비하기 위하여, 상기 CD37-테스트 제품과 이소타입 대조군 제품은 각각 항체 희석제에서 4.2 ㎍/mL로 희석되었다. 슬라이드는 상기 테스트 제품 (항-CD37), 또는 대조군 제품 (muIgGl)과 함께 항온처리되었으며, 포스트(post) 일차 시약 (토끼 항-마우스 IgG, Leica)과 함께 항온처리된 후, 폴리머 (염소 항-토끼-HRP-IgG, Leica)와 함께 항온처리되었다. DAB (3,3-디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드, Leica)와 항온처리에 의해 슬라이드에서 발색 신호가 생성되었다. 발생된 조직 부분들이 포함된 슬라이드는 헤마토실린 (Leica)으로 대비착색되었고, 그 다음 과량의 착색이 제거된 후 95% 및100% ETOH의 연속 담금에 이어서, 크실렌에 담금질을 통하여 탈수화되었다. 포매제 (Richard Allan Scientific)를 이용하여 슬라이드 상에 커버슬립이 탑재되었다.
착색된 모든 시료들이 평가되었고, 점수화되었다. 대조군 시료들이 먼저 평가되었고, 이어서 테스트 시료들 (전체 부분 및 조직 마이크로 어래이의 개별 코어)이 평가되었다. 평가된 각 종양 조직 또는 세포 펠렛의 경우, 착색된 종양 세포의 상기 착색 강도와 각 비율에 대한 설명이 기록되었다. 모든 시료에서 막 연합된 착색이 기록되었다. 한 명의 환자로부터 점수가 이중 평가되었을 때, 분석에는 더 높은 점수만 포함되었다. 상기 점수는 오직 세포질 착색만을 나타내는 경우, 최종 점수는 0으로 기록되었다. 표 6에 설명된 바와 같이 각 시료에 강도 및 균일성 점수가 제시되었다. 착색 강도 및 분포 패턴은 대조군 IgG 착색 (비-특이적)과 비교하여 점수화되었다. 강도는 0 내지 3의 등급으로 점수화되었고(0 = 착색 없음, 1 = 약함, 2 = 중간 그리고 3 = 강함), 그리고 분포는 집중(focal) (착색된 세포들의 <25%), 이질성 (착색된 세포들에서 25-75%), 그리고 동질성 (착색된 세포들에서 >75%)로 점수화되었다. 정상 조직에서, 강도 및 비율이 산출될 때 오직 특정된 기초만 평가되었다.
강도 및 균일성 등급으로 구성된 IHC 등급 체계
강도 (착색 양)
 균일성(착색된 세포의 수)
0 음성 0 음성
1 약함 집중(focal) <25%
2 중간 이질(hetero) 25-75%
3 강함 동질(homo) >75%
종양 마이크로 어레이 뿐만 아니라 인간 조직 블록으로부터 FFPE 종양 시료가 유도되었다.
세포들 (종양 세포들 또는 형질감염된 세포들)은 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 것이다(FFPE). 유동 혈구계산에 따르면 다양한 범위의 CD37의 발현 수준을 나타내는 FFPE 세포 펠렛 시료들(Daudi, Ramos, Namalwa, 및 Colo205), 정상 인간 조직(비장 및 편도선), 그리고 비-Hodgkin 임파종 조직 시료들은 특이성 분석을 위한 음석 및 양성 대조군으로 이용되었다.
분석 조건을 결정하기 위하여, 테스트 제품과 대조군 제품의 일정 범위 희석물들이 테스트되어 적절한 수준 민감성을 나타내는 조건들이 선택되었다. CD37-양성 세포 펠렛, 정상 인간 조직, 그리고 CD37 양성 비-Hodgkin 임파종 시료들로 구성된 조직 마이크로 어레이가 포함된 FFPE 시료 패널상에서 실험이 시행되었다. 테스트 제품의 일련의 희석 농도 (2.1, 4.2, 및 8.4 ㎍/mL) 또는 대조군 제품으로 각 시료는 착색되었다. 모든 시료들은 공인 병리학자에 의해 평가 및 점수화되었으며, 그리고 소(small) 세포 (여포성 임파종 [FL], 맨틀 세포 임파종 [MCL], MALT 유형 변연부 B 세포 임파종, 변연부 B 세포 임파종, 미분류 소(small) 세포 임파종, 미분류 비-Hodgkin 임파종 [NHL]) 또는 거대 세포 (DLBCL)로 분류되었다. 각 시료의 각각 희석에 대한 상대적 착색 강도가 비교되어 최적의 희석이 확인되었다. 최적의 희석 기준은 1) 이소타입 대조군으로 착색된 시료에서 배경 착색을 야기하지 않고 2) 테스트 제품으로 착색된 음성 조직 대조군에서 착색을 야기하지 않고, 그리고 3) 테스트 시료들중에서 관심피험체(이를 테면, DLBCL, FL, CLL)을 나타내는 막-연합된 다양한 CD37의 발현 수준을 구별해내는 희석이다. 실험적으로 확인된 최적 희석은 4.2 ㎍/mL의 테스트 제품 농도이었고, 따라서 특별히 유용한 농도가 된다. 거대 세포 임파종 시료들에 대한 착색 결과는 표 7에 요약되었으며, 각 농도에 대한 점수 분포 그래프는 도 13에 나타낸다. 소(small) 세포 임파종 시료들에 대한 착색 결과는 표 8에 요약되어 있고, 각 농도에 대한 점수 분포 그래프는 도 14에 나타낸다.
거대 세포 임파종 시료들에 있어서 착색 분포
각 착색 범주에서 시료 수
점수 8.4㎍/mL 4.2㎍/mL 2.1㎍/mL
3 동질 82 51 4
2-3 동질 9 18 8
2 동질 24 29 53
2 이질 0 2 0
1-2 동질 9 13 22
1-2 이질 0 1 4
1 동질 5 11 12
1 이질 0 2 4
0-1 동질 0 0 7
0-1 이질 0 0 4
1 집중 0 0 1
0 3 4 12
합계 135 135 135
소(small) 세포 임파종 시료들에서 3개 농도에서 착색 분포
FL MALT MCL 미분류 소세포 미분류 NHL
농도(㎍/mL)
점수 8.4 4.2 2.1 8.4 4.2 2.1 8.4 4.2 2.1 8.4 4.2 2.1 8.4 4.2 2.1
3
동질		 8 6 2 3 - - 2 2 - 12 6 - 2 2 1
2-3
동질		 2 1 1 - 2 - - - - 1 5 1 - - -
1-3
동질		 - - 1 - - - - - - - - - - - -
2
동질		 1 3 1 2 3 1 - - - 1 3 9 1 1 1
2
이질		 - - - - - - - - - - - - - - 1
1-2
동질		 - - 3 - - 1 - - - - - 3 - - -
1-2
이질		 - - - 1 1 2 - - 2 - - 1 - - -
1
동질		 - 1 1 - - - - - - - - - - - -
1
이질		 - - - - - 1 - - - - - 1 - - -
0-1
동질		 - - 1 - - - - - - - - - - - -
1
집중		 - - 1 - - - - - - - - - - - -
0 - - - - - 1 - - - 3 3 3 1 1 1
합계 11 6 2 17/17/18 4
실시예 7
역학적 범위 분석을 특징화하는 대조군의 식별 및 특징화- 자동화된 착색 방법
품질 대조군 : 정상 인간 비장의 맨틀 지부 및 변연부와 편도선의 발달초기(germinal) 지부와 맨틀 지부는 각 검사에서 양성 대조군으로 이용되어 예상된 바와 같이 상기 착색 과정의 실행여부가 실증되었다. 정상 인간 편도선의 여포내(interfollicular) 지역과 인간 정상 비장의 적색 수질은 음성 대조군으로 이용되었다. 이들 대조군은 최적화 및 실증 단계 동안 분석 확인 대조군으로 이용되었다. 이들 결과가 검토되어 선택된 대조군들이 일관된 결과를 제공하는지 확인하였으며, 이 결과들이 역학적 범위의 분석에 이르렀는지도 확인하였다. 품질 대조군을 위한 예시적인 착색 점수는 표 9에서 4가지 착색 농도 (2.1, 4.2, 8.4, 및 16.7 ㎍/mL)에 대해 열거되었고, 일차 항체의 농도는 테스트된 시료들의 착색 결과에 영향을 주었음이 나타났다.
대조군 시료 이소타입
대조군		 CD37 항체
(16.7㎍/mL) D7 (1:20, 16.7㎍/mL) D1 (1:40, 8.4㎍/mL) D2 (1:80, 4.2㎍/mL) D4 (1:160 2.1㎍/mL) D6
Daudi 세포
펠렛		 0 3 동질 3 동질 3 동질 2 동질
Ramos 세포
펠렛		 0 3 동질 2 동질 2 동질 2 이질
RL 세포
펠렛		 0 2 이질 2 이질 1-2 이질 1 집중
Namalwa 세포
펠렛		 0 2 이질 2 이질 2 이질 1 집중
Colo205 세포
펠렛		 0 0 0 0 0
인간의 정상 비장

 MG=0 MG=3 동질 MG=3 동질 MG=2 동질 MG=1-2 동질
MT/F=0 MT/F=3 동질 MT/F=3 동질 MT/F=3 동질 MT/F=2 동질
RP=0 RP=0 RP=0 RP=0 RP=0
인간의 정상 편도선

 GC=0 GC=3 동질 GC=3 동질 GC=3 동질 GC=3 동질
MT=0 MT=3 동질 MT=3 동질 MT=3 동질 MT=2 동질
IF=0 IF=0 IF=0 IF=0 IF=0
MG=변연부; MT=맨틀 주: IF=여포내; F=여포; GC=발달초기 중심; RP=적색 수질
실시예 8
자동화된 착색 방법의 성과 분석
이 분석의 의도된 용도는 악성 B-세포에서 막-연합된 CD37의 발현의 가변 수준 및 균일성(최적의 역학 범위)를 구별해내는데 있어서 적절한 민감성을 갖고 CD37를 특이적으로 반복적으로 검출하는 것이다. 따라서, 특이성(specificity), 재생성(reproducibility) 및 민감성(sensitivity)이 성과 기준으로 고려된다.
연구 분석의 특이성 및 민감성은 조직 마이크로 어레이의 패널을 착색 및 평가함으로써 특징화된다. 착색을 관찰하여 예상한 바와 같이, 양성 착색이 음성 또는 양성으로 착색되는 기질(stroma), 혈관, 그리고 정상 장기 조직이 포함된 정상 주변 조직 성분들과 종양 조직에 일관되게 국소화되는 지가 확인되었다. 악성 B-세포의 각 하위유형의 경우, 조직 마이크로 어래이에서 착색 점수 분포가 관찰되었다. 점수의 유사한 분포는 상기 방법이 잘 실행되었음을 나타내며, 그리고 다양한 고정 및 진행 조건에서 작은 변화에 지나치게 민감하지 않았음을 나타낸다. 연구 분석의 정확도는 다양한 수준으로 CD37을 발현시키는 세포 펠렛[Daudi (CD37의 높은 발현), Ramos (CD37의 중간 발현), Namalwa (CD37의 낮은 발현), 및 Colo205 (음성)]이 포함된 FFPE 시료를 이용하여 분석의 진행중(intra-run) 재생성 및 진행별(inter-run) 재생성을 평가함으로써 또한 조사되었다. 추가적으로, 정상 인간 비장 (두 개 시료들), 정상 인간 편도선, 그리고 변연부 임파종 시료가 포함되었다. 진행중 재생성의 경우, 각 대조군 부분이 포함된 9개의 슬라이드는 Leica Bond RX 안에 무작위 위치에 배치된다. 진행별 재생성의 경우, 상기 동일한 시료들에서 취한 부분들이 포함된 3개 슬라이드는 각 다른 3일에 착색되었다. 진행중 재생성 및 진행별 재생성에서 모든 슬라이드가 평가되었고, 재생가능한 것이 밝혀졌다.
실시예 9
IHC에 의한 CD37 착색 점수는 huCD37-3-SMCC-DM1의 활성과 연관된다.
CD37의 광범위한 발현을 가진 CD37-양성 세포 계통에 있어서 huCD37-3-SMCC-DM1의 효능 및 특이성이 분석되었다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이 CD37의 발현 수준은 유동 혈구계산에 의해 측정되었다. 대안으로, 실시예 1에서 설명된 바와 같은 수작업 착색 방법을 이용한 IHC에 의해 CD37의 발현 수준이 결정되거나 또는 실시예 6-8에서 설명된 자동화된 착색 방법을 이용한 IHC에 의해 CD37의 발현 수준이 결정되었다. 효능은 실시예 2-4에서 설명된 바와 같이 적합한 생체내 이종이식편 모델을 이용하여 평가되었다. huCD37-3-SMCC-DM1의 투약은 이를 테면 10 mg/kg, 5 mg/kg 및/또는 2.5 mg/kg의 투여량에서 정맥으로 실행된다. 또한, CD37의 낮은 발현 수준을 갖는 적합한 CD37-양성 세포들, 이를 테면, Namalwa가 이용될 수 있다. 활성의 특이성을 실증하기 위하여, CD37-음성 세포 계통, 이를 테면 Colo205가 이 실험에 포함될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개, 특허, 특허 출원, 인터넷 사이트, 수탁 번호/데이터베이스 서열(폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열 모두 포함됨)은 각 공개, 특허, 특허 출원, 인터넷 사이트, 수탁 번호/데이터베이스 서열이 특별히 그리고 개별적으로 참조함으로써 본 명세서에 포함된 것과 동일한 수준으로 다목적용으로 참조함으로써 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
<110> ImmunoGen, Inc. <120> METHODS FOR INCREASING EFFICACY OF CD37 CANCER THERAPY <130> 2921.032PC01 <150> US 61/618,489 <151> 2012-03-30 <160> 170 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 280 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Ala Gln Glu Ser Cys Leu Ser Leu Ile Lys Tyr Phe Leu Phe 1 5 10 15 Val Phe Asn Leu Phe Phe Phe Val Leu Gly Ser Leu Ile Phe Cys Phe 20 25 30 Gly Ile Trp Ile Leu Ile Asp Lys Thr Ser Phe Val Ser Phe Val Gly 35 40 45 Leu Ala Phe Val Pro Leu Gln Ile Trp Ser Lys Val Leu Ala Ile Ser 50 55 60 Gly Ile Phe Thr Met Gly Ile Ala Leu Leu Gly Cys Val Gly Ala Leu 65 70 75 80 Lys Glu Leu Arg Cys Leu Leu Gly Leu Tyr Phe Gly Met Leu Leu Leu 85 90 95 Leu Phe Ala Thr Gln Ile Thr Leu Gly Ile Leu Ile Ser Thr Gln Arg 100 105 110 Ala Gln Leu Glu Arg Ser Leu Arg Asp Val Val Glu Lys Thr Ile Gln 115 120 125 Lys Tyr Gly Thr Asn Pro Glu Glu Thr Ala Ala Glu Glu Ser Trp Asp 130 135 140 Tyr Val Gln Phe Gln Leu Arg Cys Cys Gly Trp His Tyr Pro Gln Asp 145 150 155 160 Trp Phe Gln Val Leu Ile Leu Arg Gly Asn Gly Ser Glu Ala His Arg 165 170 175 Val Pro Cys Ser Cys Tyr Asn Leu Ser Ala Thr Asn Asp Ser Thr Ile 180 185 190 Leu Asp Lys Val Ile Leu Pro Gln Leu Ser Arg Leu Gly His Leu Ala 195 200 205 Arg Ser Arg His Ser Ala Asp Ile Cys Ala Val Pro Ala Glu Ser His 210 215 220 Ile Tyr Arg Glu Gly Cys Ala Gln Gly Leu Gln Lys Trp Leu His Asn 225 230 235 240 Asn Leu Ile Ser Ile Val Gly Ile Cys Leu Gly Val Gly Leu Leu Glu 245 250 255 Leu Gly Phe Met Thr Leu Ser Ile Phe Leu Cys Arg Asn Leu Asp His 260 265 270 Val Tyr Asn Arg Leu Ala Tyr Arg 275 280 <210> 2 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-50 <400> 2 aagcttgcca ccatggggtg gtcctgcata atccttttcc tggttgctac tgctaccgga 60 gtccattcac aggtgcagct gcaggagtcc ggccccggcc tgctcaagcc ttctcagagt 120 ctgagtctga cttgtactgt ttctggctac agcataacca gcggtttcgc ttggcactgg 180 atcagacagc atcccggcaa caaactggag tggatgggat acatactgta ctcaggctca 240 actgtctatt ccccctccct gaaatcccgg atcagtatta cccgtgacac ttctaagaac 300 catttttttc tgcagctgaa cagcgttacc gcagctgaca ctgcaaccta ctactgtgcc 360 cggggatatt atggatacgg agcttggttc gcttactggg gccaaggcac cctcgtaact 420 gtgagtgctg cttccaccaa gggccc 446 <210> 3 <211> 446 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 3 aagcttgcca ccatgggttg gtcttgcatc atcctgttcc tggtggccac tgccactggc 60 gtgcattcag aagttcagtt ggtggagtcc ggcccagaag tgctgaaacc cggcgaatca 120 ctgtccctga cttgtaccgt gtcaggttat agcatcagca gcggctttgc ttggcactgg 180 attcggcagt ttccaggcaa gggactggaa tggatgggct acatccatta cagtggctca 240 accaattaca gccctagcct gcagggccga atctctatta ccagggatag ttctattaac 300 cagtttttcc tgcagcttaa ttccgtgact gcctctgaca cagcaactta ctattgcgcc 360 cgtggctact acgggttcgg agcctggttt gtatactggg gtcagggcac cctggtcact 420 gtctcagccg cctctaccaa gggccc 446 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VH-CDR1 <400> 4 Thr Ser Gly Val Ser 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VH-CDR2 <400> 5 Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr 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Gly Tyr Tyr Gly Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VH-CDR1 <400> 22 Ser Gly Phe Ala Trp His 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VH-CDR2 <400> 23 Tyr Ile Leu Tyr Ser Gly Ser Thr Val 1 5 <210> 24 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VH-CDR3 <400> 24 Gly Tyr Tyr Gly Tyr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VH-CDR1 <220> <221> PEPTIDE <222> (4) <223> X is A or G <400> 25 Ser Gly Phe Xaa Trp His 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VH-CDR2 <220> <221> PEPTIDE <222> (3) <223> X is L or H <220> <221> PEPTIDE <222> (7) <223> X is G or S <220> <221> PEPTIDE <222> (3)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> PEPTIDE <222> (9) <223> X is D, V or N <400> 26 Tyr Ile Xaa Tyr Ser Gly Xaa Thr Xaa 1 5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CONSENSUS VH-CDR3 <400> 27 Gly Tyr Tyr Gly Gly Ala Trp Phe Tyr 1 5 <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VL-CDR1 <400> 28 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Arg Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VL-CDR2 <400> 29 Val Ala Thr Asn Leu Ala Asp 1 5 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-3 VL-CDR3 <400> 30 Gln His Tyr Trp Gly Thr Thr Trp Thr 1 5 <210> 31 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VL-CDR1 <400> 31 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VL-CDR1 <400> 32 Tyr Ala Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VL-CDR2 <400> 33 Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Tyr Thr 1 5 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-12 VL-CDR3 <400> 34 Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VL-CDR1 <400> 35 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-38 VL-CDR3 <400> 36 Gln Gln Trp Ile Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VL-CDR1 <400> 37 Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VL-CDR2 <400> 38 Asp Thr Ser Lys Leu Pro Tyr 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-50 VL-CDR3 <400> 39 Gln Gln Trp Ser Asp Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized VL-CDR2 <400> 40 Asp Thr Ser Asn Leu Pro Tyr 1 5 <210> 41 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VL-CDR1 <400> 41 Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VL-CDR2 <400> 42 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-51 VL-CDR3 <400> 43 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 44 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VL-CDR1 <400> 44 Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 45 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VL-CDR2 <400> 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-56 VL-CDR3 <400> 46 Gln Gln Trp Ile Ser Asp Pro Pro Thr 1 5 <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized VL-CDR2 <400> 47 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VL-CDR1 <400> 48 Ser Ala Thr Ser Ser Val Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 49 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD37-57 VL-CDR2 <400> 49 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 50 <211> 9 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<213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-3 <400> 55 Gln Val Gln Val Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ala 115 <210> 56 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-3 <400> 56 Gln Val Gln Val Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ala 115 <210> 57 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.0 <400> 57 Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 58 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-3v1.1 <400> 58 Gln Val Gln Val Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Ser Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Lys Lys Asp His Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gly Gly Tyr Ser Leu Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 59 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> muCD37-12 <400> 59 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Lys Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Ser Arg Asn Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Gly Arg Gly Thr 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tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480 tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540 ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 600 agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 660 tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 720 tgttag 726 <210> 165 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> chCD37-38 <400> 165 gaattcgcca ccatgggctg gtcctgtatc atcctgtttc tcgtggccac agctacaggt 60 gttcattctc agattgtgct gacccaatca ccagctatta tgtccgctag ccccggcgag 120 aaagtgacaa tgacatgtag cgctagctct tctgtgactt acatgcattg gtatcaacag 180 aagtcaggta ccagtcccaa gcgttggatc tacgacacat ccaaactggc ctccggagtc 240 cctgccaggt tcagcggagg tgggtccggc accagttatt cactgaccat atcctctatg 300 gaagctgaag atgctgctac ttattattgt caacaatgga tttctaaccc ccccaccttt 360 ggtggcggaa caaagctgga gatcaagcgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct 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ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 168 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-51 <400> 168 gaattcgcca ccatgggatg gagctgtatt attctgttcc tggttgctac tgctactggc 60 gtccattccg agatagtcct cacccagagc cccgcaacca tgagtgcctc ccctggggag 120 cgagtgacta tgacttgttc cgccacttct tcagttacct atatgcattg gtatcagcag 180 aaacctggac agtctccaaa gcgttggatt tacgacacct ccaacctggc ttcaggagtt 240 cctgctaggt tcagcggatc tgggtctggc acaagttatt cactcaccat tagttccatg 300 gaggccgaag atgccgctac ttactactgt cagcagtgga gcagcaaccc ccctacattc 360 gggcagggaa ctaagctgga gatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 169 <211> 711 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> huCD37-56 <400> 169 gaattcgcca ccatgggctg gtcctgtatc atcctgtttc tggtggcaac cgctactggg 60 gttcactctg atattgtcct gacacagagt ccagccttca tgagtgcttc tcccggagaa 120 aaggtcacaa tgacttgttc agcttcctcc tccgtcacat acatgcattg gtaccagcag 180 aagcctgacc agagtcctaa gaggtggatc tatgatacaa gcaatctggc ttccggtgtc 240 ccctcccgct tttcaggcgg cggaagcgga actgactata gccttaccat ctcctcaatg 300 gaagccgagg acgctgctac atattactgc cagcaatgga tcagcgaccc tcctactttc 360 ggacagggaa caaaattgga aattaagcgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta g 711 <210> 170 <211> 711 <212> DNA 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Claims (58)

  1. 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 이용하여 암 치료의 효과를 증대시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 암에 걸린 대상에게 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 대상으로부터 취한 암 시료 내 CD37 유전자 또는 단백질의 증가된 발현이 하나 또는 그 이상의 기준 시료의 착색 강도 또는 착색 균일성과 비교하여 CD37 발현 암 시료에서의 착색 강도 또는 착색 균일성을 구별해내는 검출법을 이용하여 검출된, 방법.
  2. 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 이용한 치료에 대하여 민감한 암을 식별해내는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 상기 암으로부터 획득된 암 시료에서 CD37의 발현 수준이 측정되고, 이때 상기 측정에는 하나 또는 그 이상의 기준 시료의 착색 강도 또는 착색 균일성과 비교하여 CD37의 발현 암 시료에서의 착색 강도 또는 착색 균일성을 구별해내는 검출법의 사용이 포함되며;
    (b) 상기 암 시료에 대하여 CD37 착색 강도 또는 착색 균일성 점수가 평가되고; 그리고
    (c) 단계 (b)에서 평가된 상기 CD37 착색 강도 또는 착색 균일성 점수는 최소한 하나의 기준 시료에서 CD37 단백질 발현을 평가하여 결정된 상대적 값에 비교되고, 이때 상기 최소한 하나의 기준 시료는 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 이용한 치료에 민감하지 않은 조직, 세포, 또는 세포 펠렛 시료이며, 그리고 단계 (b)에서 결정된 상기 시료에 대한 CD37 착색 강도 점수가 상기 상대적 값보다 더 높은 경우 상기 암은 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체를 이용한 치료에 민감한 것으로 확인되는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 항-CD37 항체, 또는 항-CD37 면역접합체에 반응할 가능성이 있는 암을 식별해내는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 상기 암에서 취한 세포가 포함된 생물학적 시료가 암 세포 표면 상의 CD37 단백질에 결합하는 물질에 접촉되고;
    (b) (a)의 상기 생물학적 시료의 세포 표면 상의 CD37 단백질에 결합하는 상기 물질의 결합이 검출되고;
    (c) 단계 (b)의 상기 결합에 대하여 점수가 할당되며, 이때 상기 점수는 하나 또는 그 이상의 기준 시료들과의 비교에 근거하여 할당되며; 그리고
    (d) 단계 (c)의 상기 점수는 기준 조직 또는 세포의 점수에 비교되고, 이때 음성 또는 CD37의 낮은 발현 기준 시료의 점수보다 상기 암의 CD37 수준에 대한 점수가 더 크거나, 상기 암 CD37 수준에 대한 점수가 CD37의 높은 발현 기준 시료에 대한 점수와 대등하거나 또는 이보다 큰 경우 상기 암은 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체에 반응할 가능성이 있는 암으로 확인되는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 낮은 투여량의 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체 치료 요법에 반응할 가능성이 있는 암에 걸린 대상을 식별해내는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 상기 암으로부터 취한 세포가 포함된 생물학적 시료가 세포 표면 CD37 단백질에 결합하는 물질에 접촉되며;
    (b) (a)의 상기 생물학적 시료에 대하여 상기 물질의 결합이 검출되고;
    (c) 단계 (b)의 상기 결합에 대하여 점수가 할당되고, 이때 상기 점수는 하나 또는 그 이상의 기준 시료들과의 비교에 근거하여 할당되며; 그리고
    (d) 단계 (c)의 상기 점수는 기준 조직 또는 세포의 점수에 비교되고, 이때 음성 또는 CD37의 낮은 발현 기준 시료의 점수보다 상기 암의 CD37 수준에 대한 점수가 더 크거나, 상기 암 CD37 수준에 대한 점수가 CD37의 높은 발현 기준 시료에 대한 점수와 대등하거나 또는 이보다 큰 경우 상기 암은 낮은 투여량의 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체에 반응할 가능성이 있는 암으로 확인되는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 암에 걸린 대상을 위하여 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체를 이용한 치료 요법을 최적화시키는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 상기 대상으로부터 획득된 암 시료 안의 CD37의 발현 수준이 검출되고;
    (b) 상기 암 시료의 CD37의 발현 수준은 기준 시료의 CD37의 발현과 비교되며;
    (c) 상기 암 시료에 대한 CD37 착색 강도 점수가 평가되고; 그리고
    (d) 상기 점수가 낮다면 상기 대상에게 증가된 투여량의 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체가 투여되며, 또는 상기 점수가 높다면 상기 대상에게 감소된 투여량의 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체가 투여되는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 대상에서 취한 암 시료내 암 세포들에서 세포 표면 CD37의 발현을 검출하는 방법에 있어서, 상기 방법은:
    (a) 암 시료가 획득되며, 이때 상기 시료는 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 시료이며;
    (b) 상기 시료에 세포 표면 CD37에 특이적으로 결합하는 항체가 접촉되며;
    (c) 하나 또는 그 이상의 기준 시료들에서의 착색 강도 또는 착색 균일성과 비교하여 CD37의 발현 시료내 착색 강도 또는 착색 균일성을 구별해낼 수 있는 검출방법을 이용하여, 상기 암 시료 안에서 상기 세포 표면 CD37에 대하여 (b)의 상기 항체 결합이 측정되고; 그리고
    (d) 상기 종양 암 시료의 세포 표면 CD37 착색 강도 또는 착색 균일성 수준은 하나 또는 그 이상의 기준 시료들과 비교되어 상기 CD37에 대하여 CD37의 발현 점수가 할당되는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출은 면역조직화학(IHC)에 의해 이루어지는, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 IHC는 상이한 수준의 CD37의 발현을 구별해낼 수 있는 측정된(calibrated) IHC인, 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출법은 세포 표면 CD37의 낮은 발현, 세포 표면 CD37의 중간 발현, 또는 세포 표면 CD37의 높은 발현을 갖는 시료에 대하여 일정 범위의 착색 강도를 생성시키는 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출법은 기준 시료에 비교하여 CD37을 발현시키는 암 시료에서 착색 강도 및 착색 균일성을 구별하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 면역조직화학에 의해 CD37의 발현에 대하여 2, 3, 또는 3+의 착색 강도 점수를 보유하는, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는, 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 시료에서 면역조직화학에 의해 CD37의 발현에 대하여 2, 3, 또는 3+의 착색 강도 점수를 보유하는, 방법.
  13. 청구항 10 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 CD37의 발현에 대하여 동질성인 착색 균일성을 보유하는, 방법.
  14. 청구항 7 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 시료 또는 생물학적 시료는 CD37에 대하여 2, 3, 또는 3+의 착색 강도 점수와 이질의 또는 동질의 착색 균일성을 보유하는, 방법.
  15. 청구항 7 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조직화학은 수작업으로 실행되는, 방법.
  16. 청구항 7 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조직화학은 자동화된 시스템에 의해 실행되는, 방법.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 시료는 양성 기준 시료 또는 음성 기준 시료인, 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 시료는 세포들, 세포 펠렛들, 또는 조직인, 방법.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출은 세포 표면 CD37에 특이적으로 결합하는 항체로 CD37의 발현이 검출되는 것을 포함하는, 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 항체는 CT1인, 방법.
  21. 청구항 19 또는 20에 있어서, 상기 항체는 효소, 형광단, 방사능활성 표지, 및 발광단으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 검출 시약을 추가로 포함하는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 검출 시약은 바이오틴, 디곡시게닌, 플루오레세인, 삼중수소, 로다민, 및 양고추냉이 과산화효소로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 방법.
  23. 청구항 19 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 농도는 약 l-10㎍/mL인, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 항체의 농도는 약 4-5 ㎍/mL인, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 항체의 농도는 약 4.2 ㎍/mL인, 방법.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 B 세포 임파종, NHL, 전구체 B 세포 림프아구성 백혈병/임파종 및 성숙한 B 세포 신생물, B 세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소(small) 림프구성 임파종 (SLL), B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 임파종, 맨틀 세포 임파종 (MCL), 여포성 임파종 (FL), 낮은 등급, 중간-등급 및 높은-등급 (FL), 피부 여포 중심 임파종, 변연부 B 세포 임파종, MALT 유형 변연부 B 세포 임파종, 결절성 변연부 B 세포 임파종, 비장 유형 변연부 B 세포 임파종, 모발상 세포 백혈병, 미만성 거대 B 세포 임파종 (DLBCL), Burkitt 임파종 (BL), 형질세포종, 혈장 세포 골수종, 이식 후 림프증식성 장애, Waldenstrom 매크로글로블린혈증, 및 역형성 거대-세포 임파종 (ALCL)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 방법.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 시료 또는 상기 생물학적 시료는 조직, 혈액, 혈장, 골수 또는 림프인, 방법.
  28. 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체, 용기, 그리고 상기 항체 또는 면역접합체가 IHC에 의해 평가되었을 때 2, 3, 또는 3+의 수준의 CD37의 발현인 것을 특징으로 하는 암을 치료하는데 이용될 수 있음을 나타내는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 제품.
  29. 진단용 뮤린 항-CD37 항체와 치료용 항-CD37 항체 또는 항-CD37 면역접합체가 포함된 진단용 및 약학 복합 키트.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 진단용 항체는 IHC에 의해 CD37의 발현을 검출할 수 있는 검출 항체인, 진단용 및 약학 복합 키트.
  31. 세포 표면 CD37에 특이적으로 결합되는 검출 항체, 면역조직화학 (IHC)용 시약, 그리고 하나 또는 그 이상의 표준화된 기준 시료들이 포함된 진단용 키트에 있어서,
    상기 표준화된 기준 시료들은 세포들, 세포 펠렛들, 또는 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 조직 시료들을 포함하고,
    상기 하나 또는 그 이상의 표준화된 기준 시료들은 CD37의 비-발현, CD37의 낮은 발현, 또는 CD37의 높은 발현 세포들, 세포 펠렛, 또는 조직으로부터 취한 것인, 진단용 키트.
  32. 청구항 28, 30 및 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IHC는 상이한 수준의 CD37의 발현을 구별해낼 수 있는 측정된 IHC인, 제품 또는 키트.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 측정된 IHC는 세포 표면 CD37의 낮은 발현, 세포 표면 CD37의 중간 발현, 또는 세포 표면 CD37의 높은 발현을 갖는 시료에 대해여 일정 범위의 착색 강도를 생성시키는, 제품 또는 키트.
  34. 청구항 28 및 30 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IHC는 기준 시료와 비교하여 CD37의 발현 시료에서 착색 강도 및 착색 균일성을 구별해내는, 제품 또는 키트.
  35. 청구항 28 및 30 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IHC는 파라핀에 박혀있는 포르말린 고정된 시료 상에서 실행되는, 제품 또는 키트.
  36. 청구항 28 및 30 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IHC는 수작업으로 실행되는, 제품 또는 키트.
  37. 청구항 28 및 30 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IHC는 자동화된 시스템에 의해 실행되는, 제품 또는 키트.
  38. 청구항 28 내지 30 및 32 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD37 면역접합체는 항-CD37 항체, 링커, 및 사이토톡신을 포함하는, 제품 또는 키트.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 항-CD37 항체는 키메라, 또는 인간화된 CD37-3, CD37-38, 또는 CD37-50인, 제품 또는 키트.
  40. 청구항 38 또는 39에 있어서, 상기 링커는 절단가능한 링커, 절단불가능한 링커, 친수성 링커, 및 디카르복실산 계통 링커로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제품 또는 키트.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 링커는 N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트 (SPP) 또는 N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)-2-술포펜타노에이트 (술포-SPP); N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) 또는 N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)-2-술포부타노에이트 (술포-SPDB); N-숙시니미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트 (SMCC); N-술포숙시니미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트 (술포SMCC); N-숙시니미딜-4-(요오드아세틸)-아미노벤조에이트 (SIAB); 및 N-숙시니미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글리콜] 에스테르 (NHS-PEG4-말레이미드)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제품 또는 키트.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 링커는 N-숙시니미딜 4-(말레이미도메틸) 시클로헥산카르복실레이트 (SMCC)인, 제품 또는 키트.
  43. 청구항 38 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토톡신은 메이탄시노이드, 메이탄시노이드 유사체, 벤조디아제핀, 탁소이드, CC-1065, CC-1065 유사체, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유사체, 칼리케아미신, 도라스테틴, 도라스테틴 유사체, 아우리스태틴, 토메이마이신 유도체, 및 렙토마이신 유도체 또는 상기 사이토톡신의 전구약물으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제품 또는 키트.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 사이토톡신은 메이탄시노이드인, 제품 또는 키트.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 N(2')-디아세틸- N(2')-(3-멀캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 또는 N(2')-디아세틸-N2-(4-멀캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)-메이탄신인, 제품 또는 키트.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 N(2')-디아세틸- N(2')-(3-멀캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 (DM1)인, 제품 또는 키트.
  47. 청구항 38 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역접합체는 상기 항체 huCD37-3, 상기 링커 SMCC, 및 상기 메이탄시노이드 DM1을 포함하는, 제품 또는 키트.
  48. 청구항 29 내지 30 및 32 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 기준 시료들을 추가로 포함하는, 진단용 및 약학 복합 키트.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 기준 시료는 양성 기준 시료 또는 음성 기준 시료인, 진단용 및 약학 복합 키트.
  50. 청구항 48 또는 49에 있어서, 상기 기준 시료는 세포들, 세포 펠렛들, 또는 조직을 포함하는, 진단용 및 약학 복합 키트.
  51. 청구항 30 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출 항체는 효소, 형광단, 방사능활성 표지, 및 발광단으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 검출 시약을 추가로 포함하는, 키트.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 검출 시약은 바이오틴, 디곡시게닌, 플루오레세인, 삼중수소, 로다민, 및 양고추냉이 과산화효소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 키트.
  53. 청구항 30 내지 37 및 51 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출 항체의 농도는 약 1-10 ㎍/mL인, 키트.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 검출 항체의 농도는 약 4-5 ㎍/mL인, 키트.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 검출 항체의 농도는 약 4.2 ㎍/mL인, 키트.
  56. 청구항 31에 있어서, 상기 CD37의 낮은 발현 대조군은 Namalwa 또는 RL 종양 세포들인, 키트.
  57. 청구항 31에 있어서, CD37의 높은 발현 대조군은 Daudi 및 Ramos 세포 계통, 및 CD37으로 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포 계통으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 키트.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 CD37으로 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염된 세포 계통은 300-19/CD37인, 키트.
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