KR20140135215A - 특정한 종양의 치료를 위한 (rs)-s-시클로프로필-s-(4-｛[4-｛[(1r, 2r)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 - Google Patents

특정한 종양의 치료를 위한 (rs)-s-시클로프로필-s-(4-｛[4-｛[(1r, 2r)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 Download PDF

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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 발명은 특정한 종양의 치료를 위한 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드 및/또는 (S)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도에 관한 것이다.

Description

특정한 종양의 치료를 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-｛[4-｛[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 {USE OF (RS)-S-CYCLOPROPYL-S-(4-｛[4-｛[(1R, 2R)-2-HYDROXY-1-METHYLPROPYL]OXY｝-5-(TRIFLUOROMETHYL)PYRIMIDIN-2-YL]AMINO｝PHENYL)SULFOXIMIDE FOR TREATING SPECIFIC TUMOURS}
본 발명은 특정한 종양의 치료를 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드, 특히 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도에 관한 것이다.
시클린-의존성 키나제 (CDK)는, 세포 주기의 조절에 중요한 역할을 하고, 그에 따라 소형 억제 분자의 설계를 위한 특히 흥미로운 표적을 나타내는 효소 패밀리이다. CDK의 선택적 억제제는 암, 또는 손상된 세포 증식에 의해 야기되는 다른 장애의 치료에 사용될 수 있다.
피리미딘 및 유사체는 활성 화합물, 예를 들어 살진균제로서의 2-아닐리노피리미딘 (DE 4029650), 또는 신경계 또는 신경변성 장애의 치료를 위한 치환된 피리미딘 유도체 (WO 99/19305)로서 이미 기재되어 있다. 매우 다양한 피리미딘 유도체, 예를 들어 2-아미노-4-치환된 피리미딘 (WO 01/ 14375), 퓨린 (WO 99/02162), 5-시아노피리미딘 (WO 02/04429), 아닐리노피리미딘 (WO 00/12486) 및 2-히드록시-3-N,N-디메틸아미노프로폭시피리미딘 (WO 00/39101)이 CDK 억제제로서 기재되어 있다.
WO 02/096888 및 WO 03/076437은 특히 CDK-억제 활성을 갖는 피리미딘 유도체를 개시하고 있다.
활성 술폭시민 화합물의 예는 살진균제로서의 술폰이미도일-개질된 트리아졸 (문헌 [H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181]), 또는 제초제 및 살충제로서의 아릴알킬술폭시민 (문헌 [Shell International Research, Ger. P. 2 129 678])이다.
WO 2005/037800은 시클린-의존성 키나제의 억제제로서의 개환 술폭시민-치환된 아닐리노피리미딘 유도체를 개시하고 있다. 그 예는 피리미딘의 5-위치에서 할로겐, 특히 브로민에 의해 치환되거나 또는 비치환된 구조로 제공된다. 개시된 특정한 구조 중 어느 것도 5-트리플루오로메틸 치환기를 갖지 않는다.
신규한 범-CDK 억제제 및 그의 제조 방법은 PCT 출원 PCT/EP2009/007247에 개시되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 의해 언급되고 본원에 참고로 포함된다. (RS)-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-S-메틸술폭시미드는 예시 화합물 1이다.
PCT/EP2011/054733은 다양한 종양 장애를 위한 범-CDK 억제제 군의 용도에 관한 것이다. (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드는 예시 화합물 1이다.
DE102010014427은 범-CDK 억제제의 상기 언급된 군과 다양한 종양 장애를 위한 다른 종양 치료제와의 조합물에 관한 것이다. (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드는 예시 화합물 1이다.
이 선행 기술을 기초로 하여, 본 발명의 목적은 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종을 앓는 환자에게 요법의 중단을 야기하는 어떠한 부작용 없이 종양 장애를 적어도 안정화시키는 화합물을 제공하는 것이다.
이것은 단지 제한된 범위로 예측가능하였다.
본 발명에 이르러, 화합물 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드 (화합물 A), 특히 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드 (화합물 A')가 인간에서의 특정한 종양 유형에서 실제로 안정화를 유도하며, 여기서 부작용은 용이하게 치료가능한 범위로 발생하는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00001
화합물 A
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드 (화합물 A)는 선택된 술폭시민-치환된 아닐리노피리미딘 유도체이며, 이는 2종의 입체이성질체, 즉 하기 화합물로 분리될 수 있다:
- (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드 (화합물 A') 및
- (S)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드 (화합물 A").
화합물 A'가 바람직하고, BAY1000394로서 임상 시험되고 있다.
화합물 A가 하기 언급되는 경우에, 이는 순수한 입체이성질체 A' 및 A" 둘 다 및 이들 2종의 화합물의 임의의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본원은 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 치료일 동안 1일 0.5 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 1일 1.0 내지 15 mg의 용량이 경구로 섭취되는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
의 용도를 제공한다.
다른 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과의 조합 요법의 경우에, 용량을 감소시키는 것이 필요할 수 있다.
본원은 또한, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
의 용도를 제공한다.
본원은 또한, 치료일 동안 1일 0.5 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 1일 1.0 내지 15 mg의 용량이 경구로 섭취되는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
의 용도를 제공한다.
다른 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과의 조합 요법의 경우에, 용량을 감소시키는 것이 필요할 수 있다.
본원은 또한, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
를 제공한다.
본원은 또한, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
를 제공한다.
본원은 또한, 치료일 동안 1일 0.5 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 1일 1.0 내지 15 mg의 용량이 경구로 섭취되는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
를 제공한다.
다른 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과의 조합 요법의 경우에, 용량을 감소시키는 것이 필요할 수 있다.
본원은 또한, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
를 포함하는 의약 및 제약 제제를 제공한다.
본원은 또한, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
를 포함하는 의약 및 제약 제제를 제공한다.
본원은 또한, 치료일 동안 1일 0.5 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 1일 1.0 내지 15 mg의 용량이 경구로 섭취되는, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
를 포함하는 의약 및 제약 제제를 제공한다.
다른 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과의 조합 요법의 경우에, 용량을 감소시키는 것이 필요할 수 있다.
단독요법 및 조합 요법 둘 다에는, 바람직하게는 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재한다.
그러나, 치료 프로토콜은, 필요한 경우에, 환자의 개별 질환 상태에 따라 및/또는 조합 요법에 사용된 물질 또는 물질들과의 조합 요법에서 적용된다.
본원은 또한,
(RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드
특히
(R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드와
하나 이상의 추가의 활성 화합물
과의, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화합물 A의 생리학상 허용되는 염의 용도를 포괄한다.
화합물 A의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
화합물 A의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 및 암모니아, 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염이 있다.
본 발명은 또한 화합물 A, 및 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료 및/또는 예방을 위한 적어도 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 A는 전신적으로 및/또는 국부적으로 작용할 수 있다. 이 목적을 위해, 이는 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 대해, 화합물 A는 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 기능하고 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅, 또는 불용성이거나 또는 지연 용해성이며 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅을 갖는 정제), 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
가용화제, 계면활성제 및/또는 하나 이상의 향미제를 포함하거나 또는 이들로 이루어진 용액이 화합물 A에 대해 유리한 것으로 밝혀졌다.
적합한 가용화제는 마크로골, 특히 마크로골 400이다.
적합한 계면활성제는 폴리소르베이트, 특히 폴리소르베이트 20이다.
적합한 향미제는 에센셜 오일, 특히 멘톨이다.
제약의 농도는 0.1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 0.2 mg/ml 내지 8 mg/ml, 특히 바람직하게는 0.3 mg/ml 내지 6 mg/ml, 가장 바람직하게는 0.4 mg/ml 내지 4 mg/ml일 수 있다.
주어진 예는 농도 0.2 mg/ml 및 4.8 mg/ml이다.
충전제, 붕해제 및/또는 압착을 위한 하나 이상의 첨가제를 포함하거나 또는 이들로 이루어진 정제가 또한 화합물 A에 대해 유리한 것으로 밝혀졌다.
적합한 충전제는, 특히 과립화 형태에서 폴리올, 예컨대 만니톨, 또는 다른 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정질 셀룰로스이다.
압착을 위한 적합한 첨가제는 스테아레이트, 특히 스테아르산마그네슘이다.
적합한 붕해제는 셀룰로스 유도체, 특히 크로스카르멜로스이다.
제약의 농도는 0.1 mg/정제 내지 10 mg/정제, 바람직하게는 0.3 mg/정제 내지 8 mg/정제, 특히 바람직하게는 0.4 mg/정제 내지 6 mg/정제, 가장 바람직하게는 0.5 mg/정제 내지 5 mg/정제일 수 있다.
주어진 예는 농도 5 mg/정제이다.
의약 형태로의 제제화 전에 및 제제화 동안, 화합물 A는 바람직하게는 마이크로화 형태로 존재한다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어, 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로), 또는 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입 의약 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비액, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 폼, 살포용 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
화합물 A는 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다.
이는 불활성의 비독성 제약상 적합한 보조제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 달성될 수 있다. 이들 보조제는 특히 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 염료 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
본 발명은 추가로 화합물 A를, 전형적으로 하나 이상의 불활성의 비독성 제약상 적합한 보조제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
화합물 A의 제약 제제로의 제제화는 제약 제제화 업계에서 통상적인 보조제를 사용하여 활성 화합물(들)을 목적하는 투여 형태로 전환시킴으로써 그 자체로 공지되어 있는 방식으로 수행된다.
여기서, 적합한 보조제는, 예를 들어 담체 물질, 충전제, 붕해제, 결합제, 보습제, 활택제, 흡수제 및 흡착제, 희석제, 용매, 공용매, 유화제, 가용화제, 향미 교정제, 착색제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 또는 완충제이다.
문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참조할 수 있다.
제약 제제는
고체 형태로, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 환제, 좌제, 캡슐, 경피 시스템으로서, 또는
반고체 형태로, 예를 들어 연고, 크림, 겔, 좌제, 에멀젼으로서, 또는
액체 형태로, 예를 들어 용액, 팅크제, 현탁액 또는 에멀젼으로서
존재할 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 보조제는, 예를 들어, 염, 사카라이드 (모노-, 디-, 트리-, 올리고- 및/또는 폴리사카라이드), 단백질, 아미노산, 펩티드, 지방, 왁스, 오일, 탄화수소 및 그의 유도체일 수 있고, 여기서 보조제는 천연 기원일 수 있거나 또는 합성으로 또는 부분 합성에 의해 수득될 수 있다.
특히 정제, 코팅 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 파스틸, 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 경구 또는 경구강 투여에 적합하다.
현탁액, 에멀젼, 특히 용액이 비경구 투여에 특히 적합하다.
본 발명은 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 요법을 위한 화합물 A, 특히 화합물 A'의 용도에 관한 것이다
투여량 및 치료 프로토콜:
투여량 및 치료 프로토콜은 암종의 유형 및 치료 표적에 따라 달라질 수 있고 달라져야만 한다.
일반적으로, 1일 용량은 0.5 mg 내지 20 mg이고, 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2개로 분할될 수 있다.
바람직한 1일 용량은 1.0 mg 내지 15 mg이고, 다수의 동일하거나 상이한 투여 단위, 바람직하게는 2개로 분할될 수 있다.
이것은 단독요법, 뿐만 아니라 다른 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과의 조합 요법에 적용되며, 여기서 조합 요법의 경우에 용량을 감소시키는 것이 필요할 수 있다.
치료는 2 내지 60일에 걸쳐 수행될 수 있으며, 여기서 상기 치료에 바람직하게는 비-치료 2 내지 30일이 이어진다.
성공적 치료 프로토콜은 치료 28일에 이어서 비-치료 14일, 특히 치료 3일에 이어서 비-치료 4일이다.
치료는, 적어도 질환 안정화가 존재하고 부작용이 용이하게 치료가능하지만 적어도 용이하게 허용되는 정도로 발생하는 경우에 성공적이다.
중피종 환자에서의 질환 안정화는 2개의 동일한 투여 단위로 분할된 2.4 mg, 9.6 mg 및 19.2 mg의 1일 용량을 이용하여 달성될 수 있다.
여기서, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하였다.
갑상선암 환자에서의 질환 안정화는 2개의 동일한 투여 단위로 분할된 0.6 mg의 1일 용량을 사용하여 달성될 수 있다.
여기서, 치료 28일 및 비-치료 14일이 존재하였다.
갑상선암 환자에서의 질환 안정화는 또한 2개의 투여 단위 (아침에 5 mg, 저녁에 10 mg)로 분할된 15 mg의 1일 용량을 사용하여 달성될 수 있다.
여기서, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하였다.
식도의 편평 세포 암종을 앓는 환자에서의 질환 안정화는 2개의 동일한 투여 단위로 분할된 1 mg의 1일 용량을 사용하여 달성될 수 있다.
여기서, 치료 28일 및 비-치료 14일이 존재하였다.
담관세포 암종을 앓는 환자에서의 질환 안정화는 2개의 동일한 투여 단위로 분할된 10 mg의 1일 용량을 사용하여 달성될 수 있다.
여기서, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하였다.
화합물 A는 단독으로 또는, 필요한 경우에, 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있으며, 단 이 조합은 원치않고 허용되지 않는 부작용을 초래하지 않는다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
예를 들어, 화합물 A는 암성 장애의 치료를 위해, 공지된 항과다증식, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과, 암 요법에 통상적인 다른 물질 또는 다르게는 방사선요법과의 조합물이 특히 지시된다.
조합물에 적합한 활성 화합물의 예로서, 하기가 언급될 수 있다:
아브락산, 아피니토르, 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 타이스-BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 술페이트, 브록수리딘, 보르테조밉, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우녹솜, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴-알파, 에포겐, 엡타플라틴, 에르가미솔, 에스테라스, 에스트라디올, 에스트라무스틴 소듐 포스페이트, 에티닐에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가드, 겜시타빈, 겜투주맙, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 히드로클로라이드, 히스트렐린, 하이캄틴, 히드로코르톤, 에리트로-히드록시노닐라데닌, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론-알파, 인터페론-알파-2, 인터페론-알파-2α, 인터페론-알파-2β, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, 인터페론-베타, 인터페론-감마-1α, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 라파티닙, 렌티난 술페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노시클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포젠, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 히드로클로라이드, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, RDEA119, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테르, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 타스투주맙, 테오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카드, 지노스타틴-스티말라머, 조프란; ABI-007, 아콜비펜, 액티뮨, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006 (소라페닙), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론-감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르닙, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포솜 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 디소듐, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레트산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신-알파-1, 티아조푸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산, 및 이들의 조합.
바람직한 실시양태에서, 화합물 A는 항과다증식제와 조합될 수 있으며, 이는 예로서 다음과 같을 수 있다 - 하기 목록에 제한되지는 않음:
아브락산, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘, 블레오마이신, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에포틸론 및 그의 유도체, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸 L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 세무스틴, 스트렙토조신, 타목시펜, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트리메틸멜라민, 우리딘, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈.
대단히 유망한 방식에서, 화합물 A는 또한 생물학적 치료제, 예컨대 항체 (예를 들어, 아바스틴, 리툭산, 에르비툭스, 헤르셉틴, 세툭시맙) 및 재조합 단백질과 조합될 수 있다.
혈관신생에 대해 지시된 다른 요법제, 예컨대, 예를 들어, 아바스틴, 악시티닙, 레고라페닙, 레센틴, 소라페닙 또는 수니티닙과 조합하여 화합물 A를 사용함으로써 긍정적 효과를 달성하는 것이 또한 가능하다. 프로테아솜 및 mTOR의 억제제 및 항호르몬 및 스테로이드성 대사 효소 억제제와의 조합물은 특히 그의 유리한 부작용 프로파일 때문에 적합하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 A와 다른 세포증식억제 또는 세포독성 활성제와의 조합물을 사용하여 하기 목적을 추구할 수 있다:
Figure pct00002
개별 활성 화합물로의 치료와 비교하여, 종양 성장의 둔화, 그의 크기의 감소 또는 심지어 그의 완전한 제거에서의 개선된 효능;
Figure pct00003
단독요법의 경우에서보다 더 낮은 투여량으로 사용되는 화학요법제의 사용 가능성:
Figure pct00004
개별 투여와 비교하여, 더 적은 부작용을 갖는 보다 내약성인 요법의 가능성;
Figure pct00005
보다 넓은 스펙트럼의 종양의 치료 가능성;
Figure pct00006
요법에 대한 더 높은 반응률의 달성;
Figure pct00007
현행 표준 요법과 비교하여 환자의 더 긴 생존 시간.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물의 제조는 PCT/EP2009/007247에 광범위하게 기재되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 의해 언급되고 본원에 참고로 포함된다.
마찬가지로 그 개시내용이 본원에 의해 언급되고 본원에 참고로 포함된 PCT/EP2011/066295는 추가로 개발된 제조를 개시하고 있다.
실시예 1:
중피종을 갖는 환자에서의 임상 시험
환자:
환자 1010, 연령: 66세, 남성, 상피양 중피종, 연구 등록시 진행성 질환, 알림타(Alimta) 및 시스플라틴, 겜시타빈, 독소루비신, 데카빈으로의 전신 사전-요법
환자 1016, 연령: 55세, 여성, 상피양 중피종, IV기, 연구 등록시 진행성 질환, 알림타 및 시스플라틴, 알림타 및 카르보플라틴, 알림타 및 카르보플라틴 및 아바스틴, 아바스틴, 알림타, 겜시타빈으로의 전신 사전-요법
환자 1023, 연령: 69세, 남성, 흉막중피종, IV기, 연구 등록시 진행성 질환, 시스플라틴 및 알림타로의 전신 사전-요법
환자 1024, 연령: 50세, 남성, 흉막중피종, IV기, 연구 등록시 진행성 질환, 시스플라틴 및 알림타 및 아바스틴, 아바스틴, 카르보플라틴 및 알림타 및 독소루비신 및 데카핀으로의 전신 사전-요법
투여 형태:
경구
제제
2개 용량 농도의 경구 용액, 성분 마이크로화 BAY 1000394 (0.2 mg/ml 및 4.8 mg/ml), 레보멘톨(Levomenthol) (동의어: l-멘톨, 향미제), 마크로골 (400) (동의어: 폴리에틸렌 글리콜 (400), 가용화제), 폴리소르베이트 20 (계면활성제)
투여량 및 치료 프로토콜:
투여량 1일 2회 1.2 mg (환자 1010), 4.8 mg (환자 1016) 및 9.6 mg (환자 1023 및 1024), 투여 프로토콜 치료 3일 및 비-치료 4일, 질환 진행까지 장기간 치료
유의한 결과:
환자 1010은 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 약 4개월 동안 치료받았음
환자 1016은 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 3개월 초과 동안 치료받았음
환자 1023은 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 약 2개월 동안 치료받았음
환자 1024는 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 약 2개월 동안 치료받았음
실시예 2:
갑상선암을 갖는 환자에서의 임상 시험
환자:
환자 2006, 임상 연구 14856, 연령: 43세, 남성, 유두상 갑상선암 IV기, 연구 등록시 진행성 질환, 17-AAG, 수텐트, 소라페닙, 에를로티닙 및 템시롤리무스로의 전신 사전-요법
환자 1030, 임상 연구 14484, 연령: 52세, 여성, 갑상선암 IV기, 연구 등록시 진행성 질환, 아드리아마이신 및 시스플라틴/카르보플라틴, 카르보플라틴 및 탁솔, 넥사바르, 수텐트로의 전신 사전-요법
투여 형태:
경구
제제
환자 2006: 경구 용액, 성분 마이크로화 BAY 1000394 (0.2 mg/ml), 레보멘톨 (동의어: l-멘톨, 향미제), 마크로골 (400) (동의어: 폴리에틸렌 글리콜 (400), 가용화제), 폴리소르베이트 20 (계면활성제)
환자 1030: 정제, 성분 BAY 1000394, 마이크로화, 5 mg / 정제, 과립화 만니톨 (충전제), 미세결정질 셀룰로스 (충전제), 크로스카르멜로스 (붕해제), 스테아르산마그네슘 (압착용 첨가제), 적색 래커 (코팅)
투여량 및 치료 프로토콜:
환자 2006: 투여량 1일 2회 0.3 mg, 투여 프로토콜 치료 28일 및 비-치료 14일, 질환 진행까지 장기간 치료
환자 1030: 아침에 투여량 5 mg, 저녁에 10 mg, 투여 프로토콜 치료 3일 및 비-치료 4일, 질환 진행까지 장기간 치료
유의한 결과:
환자 2006: 환자는 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 약 2개월 동안 치료받았음
환자 1030: 환자는 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 3개월 초과 동안 치료받았음
실시예 3:
식도의 편평 세포 암종을 갖는 환자에서의 임상 시험
환자:
환자 3002, 연령: 61세, 여성, 식도의 편평 세포 암종 IV기, 연구 등록시 진행성 질환, 시스플라틴 및 젤로다(Xeloda)로의 전신 사전-요법
투여 형태:
경구
제제
경구 용액, 성분 마이크로화 BAY 1000394 (0.2 mg/ml), 레보멘톨 (동의어: l-멘톨, 향미제), 마크로골 (400) (동의어: 폴리에틸렌 글리콜 (400), 가용화제), 폴리소르베이트 20 (계면활성제)
투여량 및 치료 프로토콜:
투여량 1일 2회 0.5 mg, 투여 프로토콜 치료 28일 및 비-치료 14일, 질환 진행까지 장기간 치료
유의한 결과:
환자는 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 2개월 초과 동안 치료받았음
실시예 4:
담관세포 암종을 갖는 환자에서의 임상 시험
환자:
환자 1026, 연령 62세, 여성, 담관세포 암종 IV기, 연구 등록시 진행성 질환, 시스플라틴/옥살리플라틴 및 겜자르(Gemzar), 5-플루오로우라실 및 폴린산으로의 전신 사전-요법
투여 형태:
경구
제제
정제, 성분 BAY 1000394, 마이크로화, 5 mg / 정제, 과립화 만니톨 (충전제), 미세결정질 셀룰로스 (충전제), 크로스카르멜로스 (붕해제), 스테아르산마그네슘 (압착용 첨가제), 적색 래커 (코팅)
투여량 및 치료 프로토콜:
투여량 1일 2회 5 mg, 투여 프로토콜 치료 3일 및 비-치료 4일, 질환 진행까지 장기간 치료
유의한 결과:
환자는 RECIST 1.1에 따라 질환 안정화를 달성하였고, 4개월 초과 동안 치료받았음

Claims (16)

  1. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  2. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  3. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  4. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중피종을 치료하는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료일 동안 1일 1.0 내지 15 mg의 용량이 경구로 섭취되는 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드.
  9. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드.
  10. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드를 포함하는 의약 또는 제약 제제.
  11. 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드를 포함하는 의약 또는 제약 제제.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 3일 및 비-치료 4일이 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 의약 또는 제약 제제.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중피종을 치료하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 의약 또는 제약 제제.
  14. 제8항 내지 제11항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료일 동안 1일 1.0 내지 15 mg의 용량이 경구로 섭취되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 의약 또는 제약 제제.
  15. (RS)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드와 하나 이상의 추가의 활성 화합물과의, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 조합물.
  16. (R)-S-시클로프로필-S-(4-{[4-{[(1R, 2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)술폭시미드와 하나 이상의 추가의 활성 화합물과의, 갑상선암, 중피종, 식도의 편평 세포 암종 또는 담관세포 암종의 치료를 위한 조합물.
KR1020147026273A 2012-03-21 2013-03-18 특정한 종양의 치료를 위한 (rs)-s-시클로프로필-s-(4-｛[4-｛[(1r, 2r)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시｝-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노｝페닐)술폭시미드의 용도 KR20140135215A (ko)

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