KR20140128936A - 인슐린 저항 예방 및/또는 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약제로서, 상기 박테리아를 포함하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물뿐만아니라, 특히, 내인성 질환(예: 제 1형 당뇨병, 쿠싱병 및 지질영양이상 증후군)의 인슐린저항뿐만 아니라 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린 저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증의 예방 및/또는 치료에 대한 유박테륨할리(Eubacterium hallii et rel.) 및/또는 알칼리게네스페칼리스(Alcaligenes faecalis et rel.)의 용도를 설명한다. 또한, 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시키는 단계를 포함하는 상기 방법, 이를 필요로 하는 대상에서 내인성 질환(예: 제 1형 당뇨병, 쿠싱병 및 지질영양이상 증후군을 갖는 비만 개체)뿐만 아니라 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린 저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증의 예방 및/또는 치료에 관한 방법이다.
Description
본 발명은 의학분야에 관한 것이다. 본 발명은 약제로서 특히, 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린 저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증, 대안적으로는 약학적, 식품, 또는 사료 조성물에 사용되는 유박테륨할리 무리(taxa Eubacterium hallii et rel.) 및/또는 알칼리게네스페칼리스(Alcaligenes faecalis et rel.)의 박테리아에 관한 것이다.
비만은 비호감적 유전적 배경에 대한 해로운 영양소 및 신체적 습관의 주요 결과이다. 이는 대사증후군, 제2형 당뇨병 및 심장질환과 같은 공통 의학적 증상의 발달에 있어서 주요 위험요인이다. 대사성 활성기관으로서의 인간 소장은 수 천 개 이상의 상이한 박테리아에 의해 밀집되고 다양한 집단의 미생물을 포함한다. 숙주 대사성에서 장(intestinal) 미생물 무리의 역할에 관한 다수의 증거가 있다.
장 미생물 무리(microbiota)의 광대한 대다수를 차지하는 종족(phyla)은 그람양성 피르미쿠테스(Gram-positive Firmicutes) 및 악티노박테리아(Actinobacteria) 뿐만 아니라 그람음성균(Gram-negative Bacteroidetes), 프로테오박테리아(proteobacteria) 및 베루코마이크로비아(Verrucomicrobia)를 포함한다. 소화관 미생물 무리는 마우스에서 식이로 유도된 비만 발달에 기여하는 것으로 알려져 있다. 비만 마우스에서 결장(colonic)의 미생물 무리는 낮은 미생물 다양성 및 탄수화물(carbohydrate) 및 지질유틸라이저(lipid-utilizers)의 풍부성에 의해 특징되는 것으로 나타난다. 추정적으로, 특정 장 박테리아에 의해 생성되는 단사슬 지방산 아세테이트(short chain fatty acids acetate), 프로피오네이트(propionate) 및 부티레이트(butyrate)는 숙주 간(hepatic) 및 말초 인슐린 민감도에 직접 영향을 주는 신호로서 제공된다. 반대로, 최근 연구는 마우스에서 장 미생물 다양성의 저하는 만성 염증 및 후속의 인슐린 저항의 발달로 유도되는 내독소혈증(endotoxemia)과 연관되어 있다.
인간에서, 변형된 결장(colonic) 미생물 무리는 비만과 서로 상관되어 있으나, 야기되는 역할에 데한 종(species)의 특정 박테리아 군 및 증거에 관하여 의견이 부족하다. 대사적으로 건강하고 건강이 나쁜 비만 표현형은 장 미생물 무리 조성 및 인간 비만 사이의 조합은 비만의 표현형, 다양한 교란요인(예: 식이, 투약용도) 및 장 미생물 무리를 분석하기 위한 개발방법에서 이질성(heterogeneity)에 의해 절충되는 것으로 보인다는 게재된 보고에 의한 인슐린 저항의 부족 또는 존재에 기초하여 나타난다. 특히, 상기는 상대적으로 접근하기 어려우나 넓은 표면에 노출되어 있는 소장(small intestinal) 미생물 무리에 대해서는 사실이다. 소장의 미생물 다양성은 결장의 미생물 다양성보다 적고 락토바실랄레스(Lactobacillales) 및 베일로넬라 종(Veillonella spp.)에 속한 박테리아에서 명백히 풍부한 것으로 알려져 있다(Booijnk et al. 2010 Env Microbiol 12: 3213-27). 따라서, 인슐린 저항 및/또는 제2형 당뇨병(diabetes mellitus)의 치료 및/또는 예방에 적합한 약제를 추가적으로 찾을 수 있는 기술의 필요성이 있고, 바람직하게는, 예를 들면, 매일 소비를 위한 식품 조성물의 형태인 환자의 생활방식에 용이하게 혼합될 수 있는 약제가 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 내분비 질환(예: 제1형 당뇨병, 쿠싱병(Cushing's disease) 및 지질영양이상 증후군(lipodystrophy syndromes)을 갖는 비만 개체)에서 인슐린저항뿐만 아니라 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린 저항 및/또는 인슐린저항-관련 증상의 예방 및/또는 치료용 유박테륨할리(taxa Eubacterium hallii et rel.) 및/또는 알칼리게네스페칼리스(Alcaligenes faecalis et rel.)에 관한 것이다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 내분비 질환(예: 제1형 당뇨병, 쿠싱병(Cushing's disease) 및 지질영양이상 증후군(lipodystrophy syndromes)을 갖는 비만 개체)에서 인슐린저항뿐만 아니라 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린저항 및/또는 인슐린저항-관련 증상의 예방 및/또는 치료용 유박테륨할리(Eubacterium hallii et rel.) 및/또는 알칼리게네스페칼리스(Alcaligenes faecalis et rel.)을 포함하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물을 제공한다.
추가적 측면에서, 본 발명은 소장(mall intestine)에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시키는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 인슐린저항 및/또는 인슐린저항-관련 증상의 예방 및/또는 치료 방법과 관련된다.
상기 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준은 상기 개체에 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 유효량 투여, 및 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법에 의해 증가될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 알칼리게네스페칼리스를 포함하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물과 관련된다. 상기 조성물은 음료 조성물이다, 상기 알칼리게네스페칼리스를 포함하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물은 약제로서 사용될 수 있다.
정의
본 발명의 내용에서 사용된 바와 같이, 용어 "인슐린저항"은 당업계에서 일반적인 의미를 가진다. 인슐린저항은 자연적 호르몬 인슐린이 저혈당에서 덜 효과적이 되는 생리학적 증상이다. 혈액 글루코오스 증가 결과는 정상 범위 외의 수준을 증가시킬 수 있고, 대사증후군, 이상지질혈증 및 후속적으로 제2형 당뇨병과 같은 건강에 유해한 효과의 원인이 된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "인슐린저항-관련 합병증" 및 "인슐린저항-관련 증상"은, 제한 없이, 내분비 질환(예: 제1형 당뇨병, 쿠싱병 및 지질영양이상 증후군을 갖는 비만 개체)에서 인슐린저항뿐만 아니라 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병을 포함한다.
속(genus) 같은 그룹 명칭(레벨 2그룹 명칭) 뒤에 추가 "et rel."은 "친족(et relatives)"를 나타내며, "레벨 3"로 씌여진 칼럼(column)에서 상기 계통발생학적(phylogenetic) 그룹의 모든 친족들, 예를 들면, WO 2011/043654(본 명세서에서 참조에 의해 혼합됨)의 표 3에 지적된 것들을 나타낸다. 상기 표시된 16S rRNA 유전자 서열을 포함하는 상기 정보는 상기 그룹에서 하나 또는 그 이상의 구성요소를 발견하기 위한 특정 PCR 프라이머 또는 LCR 프로브(probes)를 개발하는데 사용될 수 있다. 일부 문헌에서 추가 "et rel."은 상기 그룹은 하나(one)에 관련된 종(species)보다 그 이상을 포함한다는 사실을 지적하기 위하여 "-like"에 의해 대체될 수 있다. 그러나, 이것은 다소 애매모호한 지정이고 따라서 "et rel."로 된 모든 용어는 Rajilic-Stojaniovic et al.에 의해 게재(2007. Environ. Microbiol. 9(9):2125-2136)된 WO 2011/043654의 표 3에 명백히 정의되어 있다.
본 발명의 내용에서, 개체는 동물 또는 인간일 수 있다. 바람직하게는, 상기 개체 인간이다. 본 명세서에서 언급된 "건강한 개체(healthy subject)"는 인슐린저항 및/또는 당뇨병으로부터 고통받지 않고, 바람작하게는 임의 증상 또는 위장관(gastrointestinal tract) 질환으로부터 고통받지 않고, 더욱 바람직하게는 임의로 알려진 증상 또는 질환으로부터 고통받지 않는다. 바람직하게는, 본 명세서에서 언급된 "건강한 개체" 는 18.5 및 24.9 kg/m2 사이의 범위 내의 신체질량지수(Body Mass Index(BMI))를 가진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 시료, 예를 들면, 장 시료 (예: 십이지장(duodenal) 또는 분변)에서 유박테륨할리 무리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 박테리아 수준은 대조군 시료, 예를 들면, 장 대조군 시료 (예: 십이지장 또는 분변)에서 상기 하나 또는 그 이상의 박테리아 수준보다 현저히 높을 때 증가된다.
또한, 시료에서 유박테륨할리 무리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 박테리아 수준이 대조군 시료에서 유박테륨할리 무리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 박테리아 수준보다 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%과 같이 적어도 5% 높을 때 증가되는 것으로 고려된다. 본 명세서에서 사용된 대조군 시료는 대안적으로 유효한 양의 유박테륨할리 무리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 박테리아의 투여 전에 유박테륨할리 무리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 박테리아의 투여에 의해 치료받는 개체로부터 얻는 시료를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효양(effective amount)" 은 바람직한 치료(therapeutic) 및/또는 예방(prophylactic) 효과, 예를 들면, 내분비 질환 (예: 제1형 당뇨병, 쿠싱병 및 지질영양이상 증후군을 갖는 비만 개체)에서 인슐린저항 뿐만아니라, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린저항 및/또는 관련 합병증의 치료 및/또는 예방을 초래하는 유효한 양을 얻기에 충분한 양을 의미한다. 치료(therapeutic) 및/또는 예방(prophylactic) 적용의 내용에서, 개체에게 박테리아 투여의 양은 질환 또는 증상의 유형 및 심각도, 및 일반적 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성과 같은 개체의 특징에 따라 달라진다. 또한, 질환 또는 증상의 정도, 심각도 및 유형에 따라 달라진다. 당업자는 상기 및 다른 요인에 따라 적절한 복용량을 결정할 수 있을 것이다. 또한 박테리아는 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 박테리아의 "치료적으로 유효한 양"의 구절은 내분비 질환(예: 제1형 당뇨병, 쿠싱병 및 지질영양이상 증후군을 갖는 비만 개체)에서 인슐린저항뿐만 아니라 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린저항 및/또는 관련 합병증과 연관된 질환 또는 증상의 생리학적 효과의 개선을 유도하는 박테리아의 수준을 의미한다. 당업자는 상기 질환 또는 증상이 치료 및/또는 예방될 때 결정할 수 있을 것이다.
본 명세서 및 이의 청구항에서, 동사 "구성하는(to comprise)" 및 이의 활용(conjugations)은 아이템(item) 다음의 단어가 포함되는 의미로 비제한적 감각에서 사용되나 특정적으로 언급되지 않은 아이템은 배제되지 않는다. 추가적으로, 동사 "구성하는(to consist)"은 본 발명의 조성물이 특정적으로 식별된 것보다 추가적 구성요소, 즉, 본 발명의 유일한 특성을 변형하지 않는 상기 추가적 구성요소를 구성할 수 있다는 의미를 갖는 "본질적으로 구성하는(to consist essentially)"에 의해 대체될 수 있다.
또한, 분명히 규정되지 않은 정관사 "a" 또는 "an"에 의한 요소에 대한 참조는 내용이 하나 및 단지 하나의 요소를 분명히 요구하지 않는다면, 하나 이상의 요소가 존재한다는 가능성을 배제하지 않는다. 따라서, 분명히 규정되지 않은 정관사 "a" 또는"an"은 "적어도 하나"를 항상 의미한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명자들은 인슐린저항 및 이상지질혈증에서 소장 미생물무리의 원인이 ejl는 역할을 발견하였다. 대사증후군(metabolic syndrome)을 처음으로 진단받은 18명의 남성 개체는 십이지장 관 삽입 후 동종이형 또는 자가 분변이식에 무작위 배정을 통하여 소장 생체검사 및 후속의 폴리에틸렌-글리콜 장세척을 받았다. 9명의 개체에게 실행된 동종이형 분변이식 그륩에서, 분변 물질은 건강한 마른 기증자로부터 유래되었다. 자가 분변이식 그룹은 9명의 다른 개체를 포함하고 이들은 자신의 분변물질을 수용했다.
동종이형 그룹 개체는 계통발생학적(phylogenetic) 마이크로어레이(the human intestinal Tract Chip, HITChip)로 된 분석에 의해 결정됨으로써 자가 그룹의 것들과 비교하여 상이한 S자형(sigmoidal) 장 미생물무리에 의해 특징지어질 수 있다는 것을 발견하였다(Rajilic-Stojanovic. 2009. Environ. Microbiol. 11(7):1736-1751). TG가 풍부한 지질단백질(lipoproteins)(TG/ApoB 비율)의 공복 수준(fasting level)은 자가 분변투입후에 효과 없는 동종이형 그룹의 개체에서 현저히 감소하였다. 비록 개체의 체중이 분변이식 후에 6주째에 안정적으로 유지되지만, 말초(Rd) 및 간 인슐린 민감도(EGP의 억제) 모두에서의 개선은 자가 치료 그룹에서는 현저한 변화가 보이지 않는 반면에 동종이형 그룹에서 6주째에 발견되었다.
본 발명자들은 동종이형(allogenic) 또는 자가변균이식(autologous faecal transplantation)을 받는 개체사이에서 소장 미생물무리에서 변화를 식별하였다. 동종이형 그룹에서 기저선(baseline)과 6주후의 소장 미생물무리 조성과 비교하여 소장 미생물무리 조성은 회장(ileum)-서식(inhabitant)인 알칼리게네스페칼리스 및 부티레이트-생성 유박테륨할리와 관련된 박테리아 양이 증가함을 나타냈다. 특히, 후자의 부티레이트-생성자는 하기의 자가 그룹에서 주입이 거의 2배 감소되었다. 유박테륨할리에 속하는 박테리아는 상대적으로 빠르게 자라는 무산소성균(anaerobes)을 포함한다. 이들은 아세테이트를 필요로 하는 과정에서 락테이트를 부티레이트(butyrate)로 전환시키는 대사성 능력을 가진다(Munoz-Tamayo et al 2011 FEMS Microbiol Ecolo 76: 615-624). 락테이트 및 아세테이트는 상기 화합물을 생성할 수 있는 스트렙토코시(streptococci) 및 락토바킬리(lactobacilli) 등에 의해 콜로니화(colonized)되는 위장관에서 풍부한 대사물질이다(Booijink et al 2010, vide supra). 그러나, 상기는 알칼리게네스페칼리스(알칼리게네스페칼리스 분류군(Alcali 유전자s faecalis et rel.)에 속함)와 관련된 유박테륨할리박테리아 분류군에 속한 박테리아를 포함하는 공식에 락테이트 및 아세테이트 기질을 포함하기 위한 본 발명의 특정 실시예일 수 있고, 상기 알칼리게네스페칼리스는 다양한 기질을 분해하는 다른 환경에서도 생활할 수 있는 무산소의 박테리아-이들은 암모니아 존재에서 저산소 상태하에서 니트로스(nitrous) 및 니트릭 옥사이드(nitric oxide)를 생성하는 특이한 용량을 가진다(Anderson et al 1993 Appl Environ Microbiol 95: 3525-33). 상기 조건이 소장 윗부분에서 만나기 때문에, 알칼리게네스페칼리스가 니트릭옥사이드(nitric oxide)를 생성하는 것이 실현가능하다. 니트릭옥사이드는 제2형 당뇨병 및 대사증후군을 갖는 환자의 치료를 위한 요법(therapy)으로 제시되어왔다(Ahanchi et al 2008. Am J Physiol Heart Circ Physiol 295: H2388-98). 그러나, 장 박테리아에 의해 자체의 생성을 경유한 니트릭옥사이드의 운반은 설명되지 않았다.
따라서, 본 발명은 내분비 질환(예: 제1형 당뇨병, 쿠싱병 또는 지질영양이상 증후군을 갖는 비만 개체)에서 인슐린저항뿐만 아니라 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증의 예방 및/또는 치료용 유박테륨할리 분류군(taxon Eubacterium hallii et rel.) 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군(taxon Alcali 유전자s faecalis et rel.)의 박테리아와 관련되어 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 혈당 및 후속의 혈장 콜레스테롤 프로파일의 저하에서 덜 효과적인 내인성 호르몬 인슐린으로부터 유래되는 인간과 같은 포류동물에서 임상증상의 예방 및/또는 치료용 유박테륨할리 분류군 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아와 관련되어 있다. 상기 임상 증상의 비제한적 실시예는 내분비 질환(예: 제1형 당뇨병, 쿠싱병 및 지질영양이상 증후군의 비만 개체)뿐만 아니라 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병을 포함한다. 상기 분류군의 어느 한쪽의 박테리아는 지시된 목적을 위한 약제로서 독립적으로 사용될 수 있거나, 또는 유박테륨할리 분류군 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아는 약제로서 함께 사용될 수 있다. 또한, 상기 박테리아 분류군의 임의 하나의 혼합 또는 분류군 양쪽의 박테리아를 임상실험(예: 비구아니드(biguanides), 설포누레움(sulfonureum) 유도체, PPAR 감마(PPAR gamma) 작용제, DPPIV 억제제 및 GLP1 작용제 및/또는 외인성 짧고/길게 작용하는 인슐린과 같은 주사투약)에서 현재 사용되는 치료제와 같이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병과 같은 인슐린저항 및/또는 관련 합병증의 예방 및/또는 치료용 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스를 포함하는 약학적(pharmaceutical), 식품(food), 또는 사료(feed) 조성물과 관련되어 있다. 바람직하게는, 약학적, 식품, 또는 사료 조성물은 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 유효한 양을 포함한다. 바람직하게는, 약학적, 식품, 또는 사료 조성물은 약 106 과 약 1012사이, 바람직하게는 약 108 과 약 1012사이의 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 총 박테리아를 포함한다. 바람직하게는, 상기 박테리아는 매일 용량이 포함되어 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 선택적으로 약제용으로서, 알칼리게네스페칼리스를 포함하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물과 관련된다. 상기 조성물은 불활성 담체로서, 담체를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 명세서에서 언급된 조성물은 장관(enteral) 또는 경구 투여를 위한 것이다. 장관 또는 경구 투여를 위한 조성물은 식품 조성물, 사료 조성물, 또는 약학적 조성물 중에 하나일 수 있다. 상기 식품 조성물, 사료 조성물, 또는 약학적 조성물은 분변 조성물 또는 분변 조성물로부터 유래되는 조성물을 포함하지 않는다.
약학적 조성물은 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아에 추가적으로 약학적 담체와 같은 담체를 항상 포함한다. 바람직하게는, 상기 담체는 불활성 담체이다. 바람직한 형태는 투여 및 (치료) 적용의 의도된 방식(mode)에 의존한다. 약학적 담체는 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아를 개체의 위장관으로 운반하는데 적합한 호환이 되고, 비독성 물질인 어느 것이든지 될 수 있다. 예를 들면, 담체로서 사용될 수 있는 멸균된 물 또는 불활성 고체는 약학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant), 완충제(buffering agent), 분산제(dispersing agent) 등과 함께 항상 보충될 수 있다. 조성물은 액체, 예를 들면, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아의 안정된 현탁액 또는 고체형태, 예를 들면, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 동결건조된 박테리아의 분말 중에 하나가 될 수 있다. 동결건조 경우에서, 락토오스, 트레할로오스(threhalose), 또는 글리코겐과 같은 동결방지제(cryoprotectant)를 예상할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 있어서, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아는 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고체 복용량 형태, 또는 엘릭시르, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 복용량 형태로 투여될 수 있다. 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아는 비활성 재료 및 예를 들면, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨(mannitol), 전분, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 마그네슘스테아레이트, 스테아르산(stearic acid), 소듐사카린(sodium saccharin), 활석(talcum), 마그네슘카보네이트 등과 같은 분말로된 담체와 함께 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 넣을 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 바람직하게는 인간 또는 비인간 동물인 개체에 의해 소비되는 것이 적절하다. 상기 조성물은 식품 보충제 또는 식품 또는 식품 조성물(본 명세서에는 "식품 조성물"로 언급됨)의 형태일 수 있고, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아 이외는 또한 적합한 식품 기저를 포함한다. 대안적으로, 상기 조성물은 사료 보충제 또는 가축사료(fodder) 또는 사료 조성물(본 명세서에는 "사료 조성물"로 언급됨)의 형태일 수 있다. 본 명세서에서 식품 또는 식품 조성물 또는 사료 조성물은 인간 또는 비인간 동물 소비, 즉, 음료수(drink) 또는 마실것(beverage)를 포함하는 것으로 이해된다. 식품 또는 식품 조성물 또는 사료 조성물은 고체, 반고체 및/또는 액체 식품 또는 식품 조성물, 및 특히 요거트에 제한하지 않으나 요거트-기초한 음료수 또는 버터밀크를 포함한 발효된 유제품과 같은 유제품일 수 있다. 상기 식품 또는 식품 조성물 또는 사료 조성물은 그 자체로 알려진 방식, 예를 들면, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아를 적절한 양으로 적합한 식품에 , 식품 기저, 또는 사료 기저에 가하여 준비될 수 있다. 유사하게는, 상기는 박테리아가 위(stomach)의 낮은 pH를 통과해야하기 때문에 상기에서 언급된 바와 같이 캡슐화된 형태에서 상기 박테리아의 사용을 포함할 수 있다. 또한 상기는 유박테륨할리 분류군에 속한 박테리아의 성장과 연관된 부티레이트(butyrate)의 잔재를 줄이는 바람직한 방법일 수 있고, 식품 또는 식품 조성물에서 이상취(off-flavor)를 생성할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아는 예를 들면, 발효에 의해, 식품 또는 식품 조성물 또는 사료 조성물의 제조에 사용되거나 제조를 위해 사용될 수 있다. 상기를 실행하는데 있어서, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아는 상기 발효된 식품 또는 식품 조성물 또는 발효된 사료 조성물의 제조를 위해 그 자체를 위해 알려진 방식으로, 예를 들면, 락트산 박테리아를 사용하여 발효된 유제품을 제조하는데 그 자체로 알려진 방식으로 사용될 수 있다. 상기 방법에서, 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아는 항상 사용되는 미생물에 추가적으로 사용될 수 있고, 및/또는 하나 또는 그 이상 또는 항상 사용되는 미생물의 일부를 대체할 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 상기에서 지시된 편리한 경구 투여가능한 양, 예를 들면, 1일 또는 1주일당 하나 또는 그 이상의 복용량으로 또는 에서 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아를 포함할 것이다. 특히, 제조는 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아의 단위 복용량(unit dose)을 포함할 수 있다.
추가적 측면에서, 본 발명은 소장(small intestine)에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시키는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 인슐린저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증의 예방 및/또는 치료 방법과 관련되어 있다.
유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아의 수준은 핵산 서열, 아미노산 서열 및/또는 상기 하나 또는 그 이상의 박테리아에 대한 대사물질특성의 수준, 바람직하게는 상기 하나 또는 그 이상의 박테리아에 대한 핵산 서열 수준의 결정에 의해 측정될 수 있다.
바람직하게는, 상기 하나 또는 그 이상의 박테리아의 수준은 소장으로부터 유래된 테스트 시료에서 특정 핵산 서열의 수준을 결정하여 측정될 수 있고, 바람직하게는 핵산 서열은 유박테륨할리 분류군의 박테리아 및/또는 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아의 16S rRNA 유전자 서열이고, 더욱 바람직하게는 상기16S rRNA 유전자 서열의 하나 또는 그 이상의 가변 영역, 예를 들면, 상기 16S rRNA 유전자 서열의 하나 또는 그 이상의 가변 영역 V1 및/또는 V6일 수 있다.
상기 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준은 상기 개체에 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 유효량 투여, 및 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법에 의해 증가될 수 있다
상기 소장에서 유박테륨할리의 수준을 증가시킬 수 있는 화합물은 제한 없이 락테이트 및 아세테이트를 포함할 수 있다. 대안적으로, 유박테륨할리는 유산균(Lactobacillus spp.) 및 비피드균(bifid bacterium spp.)과 같은 박테리아를 생성하는 락트산과 조합하여 투여될 수 있다. 박테리아를 생성하는 락트산은 요거트 또는 그 자체의 요거트 음료수와 같은 발효된 식품에 존재할 수 있고, 유박테륨할리가 첨가될 수 있다. 소장에서 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시킬 수 있는 화합물은 암모니아 존재하에서 낮은 산소 조건에서 제한 없이 니트로스(nitrous) 및 니트릭옥사이드(nitric oxide)를 생성하게하는 기질을 포함할 수 있다.
일실시형태에서, 상기 유박테륨할리 분류군의 박테리아는 유박테륨할리 종족 L2-7으로부터의 박테리아이다. 상기 유박테륨할리 종족 L2-7 (DSM 17630)은 Deutsche 삼렁본마이크로오가니즘(Sammlung von Mikroorganismen(DSMZ))으로부터 활용가능하다. 예를 들면, 알칼리게네스페칼리스 분류군의 박테리아는 안나말라이 등이 게재한 문헌에 따라서 배양될 수 있다(Ann Microbiol. 2011 December; 61(4): 801-807).
당업자는 당업계에서 일상적으로 사용하는 방법을 사용하여 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시킬수 있는 화합물의 유효량을 선별할 수 있을 것이다.
이에, 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 참조 문헌은 이들의 전부를 참조하여 혼합할 수 있다.
상기 설명은 본 발명의 보호의 범위를 제한하지 않고 일부 실시형태 설명을 포함하는 것이 명백할 것이다. 본 개시로부터 출발하여, 보호의 범위 및 본 발명의 핵심 내에 있고 당업계 기술 이전의 명백한 조합 및 본 특허의 개시인 그 이상의 많은 실시형태는 당업자에게 분명할 것이다.
실시예
실시예
1
방법
무작위로 조절된 이중맹검(double-blind) 시험은 비만인 개체에서 조사된 장 미생물 무리 조성과 관련된 글루코오스(glucose) 대사에서 단일 동종이형(allogenic) [마른 기증자(lean donor)] 미생물 분변의 주입의 영향을 확인하기 위하여 수행되었다.
개체
비만인 백인 남성 개체 중에서, 허리둘레가 102 ㎝ 초과, 공복혈당이 5.6 mmol/L인 대사증후군(metabolic syndrome)의 특징을 나타내는 개체를 선별하였다. 지난 3개월 동안 담낭절제(cholecystectomy) 및/또는 어떠한 투약(medication), 생균제(probiotics), 및/또는 항생제(antibiotics)를 사용한 17명의 개체가 제외되었다. 사전 서면동의는 모든 개체로부터 받았다. 본 연구는 기관감사위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았고, 헬싱키의 선언의 원칙(1996)에 따라 수행되었다. 본 연구는 온라인으로 네덜란드 임상 등록(Dutch Trial Register)에 등록되었다(NTR1776).
마른 기증자의 선별
마른 백인 남성(BMI < 23 ㎏/㎡)은 또한 신문광고로 모집되었다. 그들은 배변습관(bowel habits), 여행기록, 공존이환(comorbidity) 및 약물사용(medication use)에 대한 설문지를 작성하였다. 그들은 네덜란드 수혈서비스(Dutch Blood Transfusion) 설문지의 개작본(adapted version)에 따라서 전염병이 있는지 검진받았다(Sanquin)( Langeveld et al. 2008. J Clin Endocrinol Metab;93(3):845-851). 혈액은 인간 면역결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus); 인간 T-세포림프 친화 바이러스(human T-lymphotropic virus); A, B 및 C형 간염(hepatitis); 사이토메갈로 바이러스(cytomegalovirus), 엡스테인-바 바이러스(Epstein-barr virus), 분선충(Strongyloides); 및 아메바증(amoebiasis)에 대한 항체에 대해 검사되었다. 기증자는 또한 그들의 얼굴에 기생충[예를 들어, 블라스토시스티스 호미니스(Blastocystis hominis), 디에타모에바 효모(Dietamoeba fragilis)], 클로스트리듐 디피실리균(Clostridium difficile) 및 가능한 다른 병원성 박테리아[시겔라(Shigella), 캄필로박터(Campylobacter), 예르시니아(Yersinia), 살모넬라(Salmonella)]가 존재함이 나타나는 경우 제외되었다.
실험설계
글루코오스 대사는 [6,6 2H2]-글루코오스를 사용하여 내인성(endogenous) 글루코오스 생성(EGP), 간 및 주변부(peripheral) 인슐린 민감성(insulin sensitivity)[처리속도(Rate of disposal, Rd)]의 측정을 위하여 기초 상태(basal state)에서, 두 단계 인슐린 상승 유글리세믹 클램프(hyperinsulinemic euglycemic clamp) 동안 측정되었다. 체중이 기록되었고, 신체 성분(body composition)은 생체전기저항 분석(bioimpedance analysis)를 사용하여 측정되었다. 휴식기 에너지 소비(Resting energy expenditure, REE) 및 호흡률(respiratory quotient)은 직접적인 열량측정(calorimetrie)을 사용하여 측정되었다(Langeveld, J Clin Endocrinol Metab 2008;93(3):845-851).
참가자는 그들 자신의 식이요법(diet)을 유지하는 것이 허용되었으나, 섭취 열량을 확인하기 위해 매주 온라인 영양일기(nutritional diary)를 작성하도록 하였다(www.dieetinzicht.nl). 하루동안 금식한 후, 실험을 위해 실험개체 및 기증자는 갓 배설된 아침 분변을 가져왔다; 연구개체는 동종이형(BMI <23 ㎏/㎡인 마른 남성 기증자로부터) 또는 위-십이지장(gastro-duodenal) 주입(실험 방법 참조)을 통한 그 자체의(분변에서 수집된 자체) 장 미생물 주입 모두에서 이중맹검 방식으로 무작위되었다(방법 참조). 연구 개체는 첫번째 위십이지장검사술(gastroduodenoscopy)를 수행하였고, 소장[공장의(jejunal)] 조직검사가 트레이츠 인대(Treitz ligament) 근처에서 수행되었다. 조직검사 샘플은 멸균된 튜브에 수득되었고, 액체 질소에 동결되었으며, 공지된 바와 같이 시험되었다(Langeveld et al., supra). 십이지장 관(duodenal tube)이 배치되었고, 마크로골 용액(macrogol solution)으로 위세척이 장 미생물 주입으로 발생한 내인성 배설물의 오염을 세척하기 위하여 5시간 이상 수행되었다. 위십이지장검사술은 조직검사를 도왔고, 인슐린 상승 유글리세믹 클램프는 이식 후 6주동안 반복되었다.
인슐린 상승
유글리세믹
클램프
12시간 단식 후, 카테테르(catheter)가 안정적인-동위원소 추적자 [6,6-2H2]글루코오스(Cambridge Isotopes, Andover, MA), 인슐린 및 글루코오스의 주입을 위하여 전주정맥(antecubital vein)으로 삽입되었다. 두번째 카테테르는 대측성 손 정맥(contralateral hand vein)으로 역행하여 주입되었고, 동맥혈로 변화된 정맥혈(contralateral hand vein)의 샘플을 수집하기 위한 체온조절된(60℃) 투명한 플라스틱 상자에 보관되었다. 식염수가 카테테르 특허(patent)를 유지하기 위하여 50 ㎖/h의 속도로 0.9% NaCl로 주입되었다. t = 0 h(0800)에서, 혈액 샘플은 배경 농축의 결정을 위하여 수득되었다(drawn). 그리고나서, 동위원소의 1차적인 지속적인 주입이 시작되었고: [6,6-2H2]글루코오스(1차: 8.8 mmol/㎏; 지속: 0.11 mmolㆍkg-1ㆍmin-1) 클램프의 끝까지 지속되었다. 2시간의 평형 기간(equilibration period) 후, 혈액 샘플은 동위원소 농축 및 포도당 조절 호르몬(glucoregulatory hormones), 유리지방산(free fatty acids, FFAs) 및 인크레틴(incretins)을 위한 샘플이 수득되었다. 그 후에(t = 20 h), 2 단계의 인슐린 상승 유글리세믹 클램프가 시작되었다: 단계 1은 간의 인슐린 민감성을 확인하기 위한 20 mU ㆍm-2 ㆍmin-1 (Actrapid 200 IU/mL; Novo Nordisk Farma BV, Alphen aan den Rijn, Netherlands)의 유속으로 인슐린의 주입을 포함한다. 글루코오스 20%는 5 mmol/L 농도의 플라스마(plasma) 글루코오스 농도를 유지하기 위해서 시작되었다. 플라스마 글루코오스 농도는 Beckman 글루코오스 미터(meter)를 사용하여 침대옆에서 5분마다 측정되었다. 2시간 후(t = 4h), 혈액 샘플은 글루코오스 농도 및 동위원소 농축의 측정을 위하여 5분 간격으로 수득되었다. 다른 혈액 샘플은 인슐린 상승 유글리세믹 클램프 및 FFAs의 측정을 위하여 수득되었다. 이후로, 주변의 인슐린 민감성을 확인하기 위해 인슐린 주입이 60 mU ㆍm-2 ㆍmin-1의 속도로 증가되었다(단계 2). 또 다른 2 h(t = 6h) 후, 혈액 샘플 수득을 반복하였다.
신체 성분은 기저선(baseline) 및 6주 후 생체전기저항 측정법(bioelectrical impedance analysis) (Maltron BF906; Maltron, Rayleigh, UK)으로 측정되었다. 산소 소비(oxygen consumption, VO2) 및 CO2 생산(VCO2)은 환기 후드 시스템(ventilated hood system) (Sensormedics model 2900; Sensormedics, Anaheim, CA)을 사용하여 직접적인 열량측정에 의해 기초 상태 및 인슐린 상승 유글리세믹 클램프 모두의 최종 20분동안 지속적으로 측정되었다. REE, 탄수화물 산화((carbohydrate oxidation, CHO), 및 지방산산화(fatty acid oxidation, FAO) 비율은 산소소비 및 이산화탄소 생성으로부터 계산되었다. 글루코오스의 발생 비율(rate of appearance, Ra) 및 소멸 비율(rate of disappearance, Rd)은 상기 서술된 바와 같이 비정상상태(non-steady-state) 측정을 위해 스틸 방정식(steele equation)의 변형된 형태를 사용하여 계산되었다. 38 내인성 글루코오스 생성(EGP)은 Ra 글루코오스 및 글루코오스 주입 비율 사이의 차이로서 계산되었다. 주변(Rd) 및 간 인슐린 민감성(EGP의 억제) 모두가 계산되었고, 범위의 중간값으로 나타내었다.
장
미생물무리
분석
DNA
분리
DNA는 분리되었고, 이전에 공지된바와 같이 반복된 비드-비팅 플러스 컬럼 방법(bead-beating plus column method)을 사용하여 정제되었다(Zoetendal, Syst Appl Microbiol 2001;24(3):405-410). 조직검사의 DNA 분리를 위하여, 본 발명자들은 다른 비드-비팅 프로토콜(protocol)을 사용하였다(Nadkarni et al. 2002. Microbiology 2002;148(Pt 1):257-266). 요약하면, 분변의 0.5 그램(습윤중량)이 지르코니아 비드(Zirconia bead) 및 유리 비드(glass bead)가 첨가된 용해용액(lysis buffer)( 500 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl pH 8, 50 mM EDTA, 4 % SDS)에 현탁되었다. 튜브는 95℃에서 15분간 배양된 뒤, 4℃에서 3분간 패스트프렙(Fastprep)(5.5로 설정)으로 교반되었다. 상청액(supernatant)의 DNA는 초산암모늄(ammonium acetate) 및 이소프로판올(isopropanol)로 침전하고, 70% 에탄올로 세척하였으며, 후에 단백질 가수분해효소 K(proteinase K) 및 DNA 분해효소-자유(Dnase-free) RNA 분해효소로 처리되었다. 최종적으로, DNA는 퀴아앰프 스핀 컬럼(QIAamp spin column, Qiagen)으로 제조사의 설명서에 따라 정제되었다. DNA 농도는 나노드롭 1000(NanoDrop 1000) 분광 광도계(Nanodrop®Technologies, Wilmington, DE)를 사용하여 정량하였다.
HIT
칩(
HITChip
)
미생물무리
프로파일링(
profiling
)
HIT칩은 분변 및 소장 조직검사에 있어서 미생물 무리의 계통발생 프로파일링을 위해 공지된 방법으로 사용되었다(Rajilic-Stovanojic. 2009, supra). 요약하면, 분변 샘플 각각에 대해 시험관 내(in vitro) 전사 및 Cy3 및 Cy5로 표지된 뒤, T7prom-Bact-27-for 및 Uni-1492-rev 프라이머를 사용하여 16S rRNA 유전자의 증폭을 위해 10 ng DNA가 사용되었다. Prok-1369-rev 프라이머는 역 프라이머(reverse primer)로서 조직검사 샘플에 사용되었고, 이는 Uni-1492-rev 프라이머가 인간 DNA에 과다하여 주요 표적이며, 유의적인 박테리아 16S rRNA 유전자 증폭을 위한 이의 고갈의 결과이기 때문이다(데이터 나타내지 않음). 16S rRNA에 표지된 Cy3/Cy5의 등몰 혼합(equimolar mix)은 단편화되었고, 이어서 62.5℃의 회전하는 오븐(Agilent Technologies, Amstelveen, The Netherlands)에서 16시간동안 마이크로어레이(microarray) 혼성화한뒤, 세척되고, 슬라이드에 건조되었다. 샘플은 2중(duplex)[기술적 복제(technical replication)]으로 배열되었다. 슬라이드의 스캐닝(scaning) 후, 데이터는 Agilent Feature Extraction software, versions 7.5-9.1(http://www.agilent.com)를 사용하여 마이크로어레이 이미지(images)로부터 추출되었다. 이어서, 마이크로어레이 데이터는 최대최소(min-max) 표준화되었고(normalized), MySQL 데이터베이스 관리 시스템(http://www.mysql.com) 하에서 운영되는 맞춤 설계된 관계형 데이터베이스와 조합하여 R-based scripts(http://www.r-project.org/)의 셋트를 사용하여 추가적으로 분석되었다. 표지자 프로파일(probe profiles)의 계층적 클러스터링(hierarchical clustering)은 거리-기초 상관관계(correlation-based distance)를 사용하여 수행되었고, 연결 방법(linkage method )으로 완료되었다.
분변의
이식 절차
환자 및 기증자는 주입된 날의 갓 배설된 분변을 전달하였다(약 200 그람, 사용되기 6시간 전에 배설됨). 분변 샘플(동종이형 또는 자가 모두)은 미생물 조성물의 절차의 영향을 연구하기 위해 프로세싱(processing) 전과 후에 전달되었다. 인도 후, 분쇄기로 이동되고, 10분 동안 섞인 분변은 500 cc의 멸균된 식염수(0.9% NaCl)로 덮였다. 균질화된 용액은 깨끗한 금속 체를 통해 두번 여과되었다. 그리고나서, 여과물은 1000 ㎖ 멸균된 유리병에 이동되고, 환자의 위세척이 끝날때까지 상온에서 보관되었다. 마지막으로, 분변의 미생물 용액은 약 30분에 걸쳐서 십이지장관을 통해 서서히 확산되었다.
생화학
단식 플라즈마 샘플은 상업적으로 유용한 효소적 측정법(enzymatic assay) (Randox, USA and Daiichi, Japan)을 사용하여 전체 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤(LDLc), HDL 콜레스테롤(HDLc) 및 트리글리세리드(triglycerides, TG)의 측정을 위해서 수득되었다. 모든 분석은 Cobas Mira autoanalyzer(Horiba, France)를 사용하여 수행되었다. LPS-결합 단백질(LPS-binding protein, LBP) 및 C-반응 단백질(C-Reactive Protein, CRP)은 상업적인 ELISA(HyCult, USA and Roche, Switzerland)를 사용하여 측정되었다. 분변의 아세테이트(acetate), 부티라트(butyrate) 및 프로피온 에스테르(propionate)를 포함하는 짧은 사슬 지방산(short chain fatty acid) 농도는 공지된 바와 같이 분석되었다(Wolever et al. 2000. Br J Nutr;84(1):57-61).
장의 미생물 무리 및 숙주 점막 반응 분석
기저선 및 6주 후에 각각 수집된 아침 분변 샘플은 기증자 및 연구 개체로부터 미생물 무리 조성을 평가하기 위하여 수득되었다. 샘플은 두 플라스틱 용기에 수집되었고, 바로 -20℃에서 얼려졌으며, 1주내로 -80℃로 옮겨졌다. 소장 조직검사의 미생물 무리 조성 및 분변의 샘플은 약 5500 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 탐침을 포함하여 1000 소장 계통형(phylotypes)을 포함하는 Human Intestinal Tract Chip (HITChip), a custom-made Agilent microarray (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA)를 사용하여 결정되었다(Rajilic-Stojanovic et al. 2009, vide supra). 전체 박테리아 및 메탄생성 미생물(methanogen)의 정량은 HIT칩 분석에 사용된 동일한 DNA를 이용한 16S rRNA 유전자 정량 PCR(quantitative PCR)을 수행하였다. Human HT-12 v3 expression arrays(Illumina, San Diego, USA)를 사용한 소장 조직검사 전사체 미가공 데이터(raw data)가 Gene Expression Omnibus(registrationnumber: GSE30854)에 업로드 되었다. 두 소장 미생물 무리 조성의 세부사항 및 어레이 분석은 보충부록에 제공되었다.
통계 분석
통계분석은 SPSS 소프트웨어, 버젼 16으로 실행되었다. 데이타는 평균의 에러 평균±표준(means±standard)(정규분포) 또는 평균(편중분포(skewed distribution))으로 나타냈다. 그룹간의 데이타를 비교하기 위하여, 스투덴트t검정(Student's t-test)(정규분포) 또는 윌콕슨사인드랭크테스트(Wilcoxon Signed rank test) (편중분포)가 사용되었다. 모든 보고된 P 값은 양쪽면(two-sided)이다. HITChip 및 일루미나 어레이(Ilumina arrays)를 위한 발현분석은 정준 상관(canonical correlation; CCA) 분석뿐만아니라 선(linear) 혼합 및 무작위(random forest) 방법으로 수행되었다. 통계테스트는 마이크로소프트 오피스 엑셀(Microsoft Office Excel) 또는 R 통계 소프트웨어(R statistical software)를 사용하여 실행되었다(http://r-project.org/).
HITChip
및
일루미나
어레이(
Ilumina
arrays
)의 통계 분석
HITChip 및 일루미나 어레이를 위한 발현 분석은 NLME 페키지(Pinheiro 및Bates. Mixed-effect models in S 및 S-plus. Springer; 2000)로 수행되었다. 시간(0또는 6 주), 치료(자가 또는 동종이형), 및 2개의 주요 효과의 교차효과를 갖는 모델과 혼합된 선이 만들어졌다. 상기 실험의 반복 측정 디자인은 환자-특정 무작위 효과를 포함에 의하여 계산되어졌다. 각각의 측정단위(유전자 또는 박테리아)에 대하여, 대조는 멀트컴프 페키지(multcomp package) 및 p-값을 사용하여 컴퓨터화하였고, 따라서, 얻어진 값은 q-값 페키지에 의하여 다수의 비교를 위한 교정에 넣어졌다(Bretz. HTWP. Multiple Comparisons Using R. CRC Press, Boca Raton, 2010; Storey J.A. A direct approach to false discovery rates. Journal of the Royal Statistical Society Series B (statistical 방법ology) 2010;64(3):479-498). 양쪽 그룹의 환자에서 분변 미생물무리의 개인적 일시적 안정성은 이식시간에 얻어진 시료와 6주 후에 얻어진 것 사이에서 올리고핵산염(oligonucleotide) 수준에서 피어슨 상관을 컴퓨터하여 결정되었다.
빈창자 시료에서, 동종이형 및 자가 그룹 사이에서 차이와 연관되어있는 박테리아 그룹은 공변량(covariates)으로서 이식 전과 후의 6주에서의 박테리아 조성물 변화를 사용하여 무작위(Random Forest) 방법으로 결정되었다. 중복성과 혼합된 부틋트랩(Bootstrap) 평균(자루만드는 천(bagging))(Breiman. Bagging predictors. Machine Learning 1996;24(2))은 분리의 p-값을 평가 및 결과를 시각화하기 위해서, 차이에 공헌하는 그룹의 건강한 평가를 얻는데 사용되었다. 유전자 발현 및 빈창자 시료 사이의 연합은 희박 정준상관(sparse canonical correlation(sparse CCA))분석을 사용하여 결정되었다. 과적합의 효과를 감소시키기 위하여, 상관되는 유전자 세트는 상위 10의 별도로 발현된 유전자로 구성되어 있다. 6개의 분류군(taxa)상의 HITCHip 데이타로 구성된 미생물무리 데이타는 현저히 빈창자 시료에서 자가 및 동종이형 시료 사이의 차이에 공헌하는것으로 발견되었다. CCA 분석에서, 파라미터 조절은 리브-원-아웃(leave-one-out) 교차확인으로 처음에 평가되었다. 그런 다음, 상기 모델은 모든 데이타로 대체되었고, 각각의 변수에 있어서 정준변수(canonical variates)에 상관은 컴퓨터화하였다.
결과
기준 특징
총 44 마리의 수컷 비만 개체는 대사증후군의 특징에 대해 스크리닝 되었고 및 20마리의 적격 개체가 포함되었다. 2 개체는 미생물 이식과 관련되지 않은 시험 동안 항생제 사용 때문에 분석으로부터 배제되었다. 그러므로, 18 개체는 분석을 위해 사용 가능하였다.
인슐린 민감도,
분변
SCFA
및
LBP
에 있어서
분변
이식의 효과
한 명은 다중 기증을 제공한, 17 건강한 마른 기증자는 대사증후군을 가지는 9 비만 개체의 동종이형 이식을 위하여 이용되었다. 동일한 양의 분변은 동종이형 또는 자가 미생물 분변 주입(190 ±33 및 187 ±47 그램, ns)으로부터 비만 개체에 주입되었다. 뿐만 아니라, 분변 생산 및 주입 간 진행 시간은 차이가 없었다(동종이형 및 자가 그룹, 각각에서 5.8 ±0.8 및 6.1 ±1.2 시간). 어떤 비만 개체도 시험 동안 어떤 반대 사건을 경험하지 않았고 또는 Rome III 기준에 따라 과민성 장 증후군(Irritable Bowel Syndrome) 증상으로 발전하지 않았다.
체중은 기저선 및 6 주 사이에 양 그룹에서 안정하게 남아있었다(동종이형: 122.7±19 내지 122.5±19 kg 대 자가: 113.2±20 내지 113.4±20 kg, ns). 하루 칼로리 섭취, 휴식기 에너지 소비량 또는 탄수화물/지방산 산화에 있어서 어떠한 효과도 미생물 배변 주입 후 양 그룹에서 나타나지 않았다(데이터는 나타내지 않음). 동종이형 배변 치료 후 6 주에 주변 인슐린 민감도이 있어서 눈에 띄는 개선이 있었으나 (중간값 Rd: 26.2 내지 45.3 μmol/kg.분, p<0.05), 반면 자가 치료 그룹은 중요한 변화가 관찰되지 않았다(중간값 Rd: 21.0 내지 19.5 μmol/kg.분, ns). 기저로부터 EGP 억제로서 발현된, 간 인슐린 민감도에 있어서 개선을 향한 트랜드가 관찰되나(중간값 EGP 억제: 51.5 내지 61.6 %, p=0.08), 반면 자가 치료 그룹에서는 어떤 효과도 관찰되지 않았다(중간값 EGP 억제: 53.8 내지 52.4%, ns). 기저 상태에서 또는 고인슐린증(hyperinsulinemia)(파일에 있는 데이터) 동안 양 그룹에서 당조절 호르몬(glucoregulatory hormone)에 있어서 어떤 변화도 없었다.
마른 기증자는 비만 참여자와 비교하여 부티레이트(butyrate) 및 프로피오네이트(propionate)의 증가된 배변 획득에 의해 특징지어 졌고, 특징은 또한 동종이형 미생물 배변 주입에 서 관찰되었다. 뿐만 아니라, 본발명자들은 자가 그룹에서 어떤 상당한 변화 없이(중간값 LBP: 23.0 내지 22.3 ㎍/ml 및 중간값 CRP 3.1 내지 2.5 mg/L, ns) 마른 기증자 이식 후 6주에 지질다당류 결합 단백질(lipopolysaccharide- binding protein, LBP)의 상당한 감소(중간값 LBP: 19.9 내지 18.6 ㎍/ml (p<0.05 및 중간값 CRP 1.5 내지 1.6 mg/L, ns)를 발견하였다.
배변에서 염소
미생물무리에
배변 이식 효과
비만 개체의 배변 미생물무리는 마른 기증자 개체에 비해 낮은 염소 미생물 다양성, 높은 양의 박테리오데테스(Bacteroidetes) 및 감소된 양의 클로스트리듐 균무리 XIVa 박테리아(Clostridium cluster XIVa bacteria)으로 특징지어졌다(데이터는 나타내지 않음). 미생물 이식의 영향을 결정하기 위하여, 본발명자들은 기저선에서 및 6주 후에 배변 미생물무리를 비교하였다. 배변 미생물의 총 수는 미생물 배변 주입 후 변화하지 않았다. 6주 후, 속 수준(genus-like level)에 있어서 분석은 동종이형 및 자가 그룹에 속하는 샘플의 명백한 분리를 보였다. 총 11 미생물 그룹은 동종이형 미생물 배변 주입에 있어서 상당히 증가되었고(1.5-2.5배) 및 그룹의 분리에 상당히 기여되었다. 이들은 잘 알려진 부티레이트 생산자 로세부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis), 옥살산염-전환(oxalate-converting) 옥살로박터 포르미지네스(Oxalobacter formigenes), 다양한 루미노콕시(Ruminococci) 및 피르미쿠테스(Firmicutes)와 관련된 것들을 포함한다.
소장에 염소
미생물무리에
대한
분변
이식의 효과
소장 박테리아의 총 수는 미생물 분변 주입 후 변화하지 않았다. 동종이형 및 자가 그룹 간 소장의 생체검사에 있어서 차이와 상당히 관련된 7 박테리아의 한 세트는 6주에 검출되었다(표 1). 추가적인 분석에서, 유의미한 연관성(significant association) (r=0.8, p<0.01)은 소장 유박테리움 할리(Eubacterium hallii)농도 및 마른 기증자 분변 이식 후 6 주에 대사증후군을 가진 인간 개체에서 인슐린 민감도(Rd)에 있어서 개선 사이에서 발견되었다. 추가적으로, 유의미한 상관관계(significant correlation)는 소장 알칼리게네스 파애칼리스(Alcaligenes faecalis) 농도 및 마른 기증자 분변 이식 후 6주에 대사증후군을 가진 인간 개체에서 인슐린 민감도(Rd)에 있어서 개선 사이에서 발견되었다. 특히, E. hallii는 자가 그룹에서 주입 후 거의 2배 감소되었다. 동종이형 그룹과 비교하여 자가 그룹에서 특이적으로 증가된 다른 박테리아는 라시노바실러스 보비스(Lachnobacillus bovis), 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis), 및 프레보테라 루미니코카(Prevotella ruminicola)와 같은 회장-서식자(ileum-inhabitants)를 포함한다. 코리네박테리움 속(Corynebacterium spp.)은 동종이형에서 감소되었으나 자가 그룹에서 증가되었다. 결론적으로, 그람-음성적 대장균(Escherichia coli)과 관련된 박테리아는 동종이형 그룹에서 거의 2배 감소 및 자가 그룹에서 2배 증가를 보였다(표 1).
| 문(Phylum) 수준 | 박테리아 그룹 | 동종이형 그룹 이식 후/전 배-변화 |
자가 그룹 이식 후/전 배-변화 |
| Firmicutes | Eubacterium hallii et rel. | 1.09 | 0.61 |
| Proteobacteria | Alcaligenes faecalis et rel. | 1.18 | 0.97 |
| Firmicutes | Streptococcus bovis et rel. | 0.89 | 1.23 |
| Firmicutes | Lachnobacillus bovis et rel. | 0.63 | 0.98 |
| Actinobacteria | Corynebacterium spp. | 0.87 | 1.34 |
| Proteobacteria | Escherichia coli et rel. | 0.58 | 2.21 |
| Bacteroidetes | Prevotella ruminicola et rel. | 0.99 | 1.01 |
Barcenilla et al (2000, Appl. Environ. Microbiol., Apr;66(4):1654-61; DSM 17630; Prof. Harry Flint, Rowett Research Institute, Aberdeen, Scotland, UK의 실험실로부터 제공받음)에 의해 기술되 바와 같이 유박테리움 할리 L2-7은 대략적으로 2x109 세포/ml가 될 때까지 혐기성 상태 하에 각각 500 ml의 Wilkins-Chalgren 배지(1976, Antimicrob. Agents Chemother. 10. 926-928) 2 병에서 길러졌다. 그 후, 배양한 것은 원심분리되고(4℃에서 15분 동안 10,000 rpm), 혐기성 PBS(20 mM, pH 7, http://en.wikipedia.org/wiki/Phosphate_buffered_saline에 상세하게 설면됨)로 두 번 세척되었고 및 20 mM 글루코오스(glucose) 및 20mM 말토덱스트린(maltodextrin)이 포함된 20 mM PBS에 있는 10% 글리세롤(glycerol) 20 ml로 재-현탁되었으며 및 대략적으로 1011 세포/ml를 포함하는 100 ㎕의 분주물(aliquots)로 -80℃에서 동결되었다. 모든 조작은 혐기성 상태 하에서 수행되었다.
실시예 3
수컷 C57BL6 마우스뿐만 아니라 C57BL6 기반에 8주 된 db/db 수컷 마우스는 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA)로부터 획득되었고 및 실험을 시작하기 전 2 주동안 AMC 동물 실험(ARIA)에 적응하는 것이 허가되었다. 마우스는 조절된 온도 및 습도로 일정하게 12시간 낮-밤 주기에 있었고 및 먹이(일반 음식 식사) 및 물은 임의로 접근이 허가되었다. 체중은 1주일에 한번씩 측정되었다. 10주의 나이에 시작하여, E. hallii 는 경구로 100 ㎕ 고글루코오스 매개체 high glucose vehicle )(20 mM)에서 106, 108 or 1010 CFU로 투여되었다. 용액은 14일 동안 21-게이지(gauge) 실린지를 사용하여 아침에 일간 경구 섭식으로 투여되었다(그룹당 n=8). 오직 매개체의 투여는 대조군에 제공되었다. 배양된 는 2주 동안 증가하는 용량(각각, 10 xE10/100 ?, 10x E8/100 ? 및 10 x E6/100 ㎕ 또는 디솔밴(dissolvens) (셀라인(saline)+ 글리세롤)으로 경구로 db/db 마우스(그룹당 n=8)에 투여되었다. 지질 프로파일(실시예 1에 서술된 바와 같이 금식 플라즈마 샘플에서 총 콜레스테롤, LDLc, HDLc 및 TG의 측정), 식후 글루코오스(경구 글루코오스 내성 테스트)뿐만 아니라 금식 플라즈마 글루코오스 및 인슐린 저항성(HOMA)에 대한 인슐린 레벨에 있어서 이들의 영향은 실시예 1에서 상기에 서술된 바와 같이 검증되었다. 단쇄 지방산 아세테이트, 부티레이트 및 프로피오네이트의 수준은 질량분석기에 의해 말초혈 및 문맥혈에서 검증되었다(Vrieze et al., Gastroenterology 2012, June 20, Epub ahead of print 참조). 뿐만 아니라, 마우스를 희생한 후, 소장 및 분변 샘플은 E. hallii 농도를 위해 연구되었다.
본 실험에서 본발명자들은 db/db 마우스에서 금식 지질 프로파일뿐만 아니라 인슐린 저항성(HOMA 계산 및 경구 글루코오스 내성 곡성의 AUC에 의한 식후 글루코오스 대사에 의해 검출된 바와 같이)의 표준화에 있어서 소장에 단기 경구 E. hallii L2-7 보충의 두드러진 영향을 발견하였다.
Claims (10)
- 인슐린저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증의 예방 및/또는 치료를 위한 유박테륨할리(Eubacterium hallii et rel.) 및/또는 알칼리게네스페칼리스(Alcaligenes faecalis et rel.)의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 인슐린저항-관련 합병증은 대사증후군(metabolic syndrome), 이상지질혈증(dyslipidemia), 및 제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 용도.
- 인슐린저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증의 예방 및/또는 치료용 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스를 포함하는 약학적(pharmaceutical), 식품(food) 또는 사료 조성물(feed composition).
- 제3항에 있어서, 상기 인슐린저항-관련 증상은 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물.
- 소장(small intestine)에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시키는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 인슐린저항 및/또는 인슐린저항-관련 합병증의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준은 상기 개체에 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 유효량 투여, 및 소장에서 유박테륨할리 및/또는 알칼리게네스페칼리스의 수준을 증가시킬 수 있는 화합물의 유효량 투여로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법에 의해 증가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항 또는 제6항의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린저항-관련 증상은 대사증후군, 이상지질혈증 및 제2형 당뇨병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 알칼리게네스페칼리스를 포함하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물은 음료인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 약제로서, 알칼리게네스페칼리스를 포함하는 약학적, 식품 또는 사료 조성물의 용도.
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