JP6116568B2 - インスリン抵抗性を予防および/または処置する方法 - Google Patents
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Description
本発明の文脈に使用する場合、用語「インスリン抵抗性」は、当技術分野におけるその一般的な意味を有する。インスリン抵抗性は、天然ホルモンインスリンが血糖を低下させるのにあまり有効でなくなる生理学的状態である。結果としての血中グルコースの増加は、正常範囲外にレベルを上昇させ、メタボリックシンドローム、脂質異常症およびその後の2型糖尿病などの有害健康効果を引き起こし得る。本明細書で使用する用語「インスリン抵抗性関連合併症」および「インスリン抵抗性関連状態」は、限定なしに、メタボリックシンドローム、脂質異常症および2型糖尿病、ならびに内分泌疾患におけるインスリン抵抗性(例えば、1型糖尿病、クッシング病およびリポジストロフィー症候群の肥満被験体)を包含する。
方法
腸微生物叢組成に関するグルコース代謝に対する単一同種異系(痩せた提供者)微生物糞便注入の効果を肥満被験体で調査する、二重盲検ランダム化比較試験を行った。
男性コーカサス人肥満被験体を腹囲>102cmおよび空腹時血漿グルコース>5.6mmol/lを含むメタボリックシンドロームの特徴についてスクリーニングした。胆嚢切除をしたならびに/あるいは過去3ヶ月に何らかの医薬品、プロバイオティクスおよび/または抗生物質を使用している17人の被験体は除外した。書面でのインフォームドコンセントを全被験体から得た。試験は、治験審査委員会により承認され、ヘルシンキ宣言(1996)の原則にしたがって行った。試験は、オランダのオンライン試験登録サイトに登録した(NTR1776)。
痩せたコーカサス人男性(BMI<23kg/m2)も新聞広告で募集した。これらの男性は、排便習慣、旅行履歴、併存症および医薬品使用に関するアンケートを完成させた。彼らを、Dutch Blood Transfusionサービス(Sanquin)のアンケートの改造版にしたがって感染症の存在についてスクリーニングした(Langeveldら 2008.J Clin Endocrinol Metab;93(3):845〜851)。血液を、ヒト免疫不全ウイルス;ヒトTリンパ球向性ウイルス;A、BおよびC型肝炎;サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルス、糞線虫類;ならびにアメーバ症に対する抗体の存在についてスクリーニングした。提供者の糞便のスクリーニングにより寄生虫(例えば、ブラストシスチス・ホミニス(Blastocystis hominis)または二核アメーバ(Dietamoeba fragilis))、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)および可能な他の病原菌(赤痢菌(Shigella)、カンピロバクター(Campylobacter)、エルシニア(Yersinia)、サルモネラ(Salmonella))の存在が明らかになった場合にも提供者を除外した。
グルコース代謝を、基礎状態および2段階高インスリン血症グルコースクランプ試験中に測定して、[6,6 2H2]−グルコースを使用して内因性グルコース産生(EGP)、肝臓および末梢インスリン感受性(消失率、Rd)を測定した。体重を記録し、身体組成を、生体インピーダンス分析を使用して測定した。安静時エネルギー消費量(REE)および呼吸商を、間接熱量測定を使用して測定した(Langeveld、J Clin Endocrinol Metab 2008;93(3):845〜851)。
12時間の絶食後、安定同位体トレーサー[6,6−2H2]グルコース(Cambridge Isotopes、Andover、MA)、インスリンおよびグルコースを注入するために、カテーテルを前肘静脈に挿入した。第2のカテーテルを反対側の手の静脈に逆行性に挿入し、動脈血化静脈血をサンプリングするために温度調節した(60℃)透明なプラスチックボックス中に保った。生理食塩水を50mL/hの速度で0.9%NaClとして注入してカテーテルを開いたままにした。t=0h(0800)で、背景富化を決定するために血液試料を採取した。次いで、同位体のプライミング後持続注入(primed continuous infusion)を開始し:[6,6−2H2]グルコース(プライム:8.8μmol/kg;持続:0.11μmol・kg−1・分−1)、クランプの最後まで継続した。2時間の平衡期間後、血液試料を同位体濃縮ならびに血糖調節ホルモン、遊離脂肪酸(FFA)およびインクレチン用の試料用に採取した。その後(t=2.0h)、2段階高インスリン血症グルコースクランプ試験を開始した:ステップ1は、肝臓インスリン感受性を評価するための20mU・m−2・分−1の速度でのインスリンの注入(Actrapid 200 IU/mL;Novo Nordisk Farma BV、Alphen aan den Rijn、オランダ)を含んでいた。グルコース20%を開始して5mmol/Lの血漿グルコース濃度を維持した。血漿グルコース濃度を、Beckmanグルコースメータを使用してベッドサイドで5分毎に測定した。2時間後(t=4h)、グルコース濃度および同位体濃縮の測定のために血液試料を5分間隔で採取した。血糖調節ホルモンおよびFFAの測定のために別の血液試料を採取した。この後、インスリン注入を60mU・m−2・分−1(ステップ2)の速度に増加させて末梢インスリン感受性を評価した。さらに2時間後(t=6h)、血液サンプリングを繰り返した。
DNA単離
DNAを、以前記載されたように(Zoetendal、Syst Appl Microbiol 2001;24(3):405〜410)、反復ビーズ破砕プラスカラム法(repeated bead−beating plus column method)を使用して単離および精製した。生検のDNA単離のために、本発明者らは異なるビーズ破砕プロトコル(Nadkarniら 2002.Microbiology 2002;148(Pt1):257〜266)を使用した。要するに、糞便0.5g(湿重量)を溶解緩衝液(500mM NaCl、50mM Tris−HCl pH8、50mM EDTA、4%SDS)に加えてジルコニアビーズおよびガラスビーズに懸濁した。管を、Fastprep(設定5.5)を用いて4℃で3分間振盪し、引き続いて95℃で15分間インキュベートした。上清中のDNAを酢酸アンモニウムおよびイソプロパノールで沈殿させ、70%エタノールで洗浄し、後でプロテイナーゼKおよびDNアーゼを含まないRNアーゼで処理した。最後に、DNAを、製造業者の指示にしたがって、QIAampスピンカラム(Qiagen)で精製した。NanoDrop 1000分光光度計(Nanodrop(登録商標) Technologies、Wilmington、DE)を使用してDNA濃度を定量化した。
以前記載されたような(Rajilic−Stovanojic.2009、上記)、糞便および小腸生検中の微生物叢の系統発生学的鑑定のために、HITChipを使用した。要するに、糞便試料のそれぞれについて、DNA 10ngを使用して、T7prom−Bact−27−forおよびUni−1492−revプライマーを用いて16S rRNA遺伝子を増幅し、引き続いてインビトロでの転写、ならびにCy3およびCy5による標識を行った。Uni−1492−revは主に過剰なヒトDNAを標的化し、十分な細菌16S rRNA遺伝子増幅にとっての枯渇をもたらすので(データ不掲載)、プライマーProk−1369−revを生検試料用の逆方向プライマーとして使用した。Cy3/Cy5標識化16S rRNA標的の等モル混合物を、断片化し、その後回転オーブン(Agilent Technologies、Amstelveen、オランダ)中62.5℃で、16時間マイクロアレイ上でハイブリダイズさせ、引き続いてスライドを洗浄および乾燥させた。試料を二本鎖で配列させた(技術的複製)。スライドをスキャンした後、Agilent Feature Extractionソフトウェア、バージョン7.5〜9.1(http://www.agilent.com)を使用してデータをマイクロアレイ画像から抽出した。その後、マイクロアレイデータを最小−最大正規化し、MySQLデータベースマネジメントシステム(http://www.mysql.com)下で実行するカスタム仕様リレーショナルデータベースと組み合わせたRベースのスクリプト(http://www.r−project.org/)のセットを使用してさらに分析した。相関距離および完全連鎖法を使用して、プローブプロファイルの階層的クラスタリングを行った。
患者および提供者は、注入日に新しく出た便を届けた(約200g、使用前6時間以内に出たもの)。糞便試料(同種異系または自家のいずれか)を処理前後に採取して微生物組成への手順の効果を調べた。届出後、糞便を500cc滅菌生理食塩水(0.9%NaCl)で覆い、ブレンダ―に移し、10分間混合した。次いで、均質化溶液を清浄金属ふるいに通して2回濾過した。その後、濾液を1000ml滅菌ガラスボトルに移し、患者が腸洗浄を終えるまで室温で保管した。最後に、糞便微生物溶液を、約30分で、十二指腸チューブを通して徐々に注入した。
商業的に入手可能な酵素測定法(Randox、USAおよびDaiichi、日本)を使用して、総コレステロール、LDLコレステロール(LDLc)、HDLコレステロール(HDLc)およびトリグリセリド(TG)を測定するために絶食時血漿試料を得た。全ての分析を、Cobas Mira自動分析器(Horiba、フランス)を使用して行った。商業的ELISA(HyCult、USAおよびRoche、スイス)を使用して、LPS−結合タンパク質(LBP)およびC−反応性タンパク質(CRP)を測定した。酢酸、酪酸およびプロピオン酸を含む糞便短鎖脂肪酸濃度を以前記載されたように(Woleverら 2000.Br J Nutr;84(1):57〜61)分析した。
ベースラインおよび6週間後にそれぞれ回収した朝の便試料を提供者および試験被験体から得て微生物叢組成を決定した。試料を2つのプラスチック容器に集め、直ちに−20℃で凍結し、1週間以内に−80℃に移した。小腸生検および糞便試料の微生物叢組成を、1000を超える腸系統型を網羅する約5500種のオリゴヌクレオチドプローブを含有するHuman Intestinal Tract Chip(HITChip)、特別注文Agilentマイクロアレイ(Agilent Technologies、Palo Alto、CA、USA)を使用することにより決定した(Rajilic−Stojanovicら 2009、上記参照)。総細菌およびメタン生成菌の定量化を、HITChip分析に使用したのと同じDNAを用いた16S rRNA遺伝子定量的PCRにより行った。Human HT−12 v3発現アレイ(Illumina、San Diego、USA)を使用した小腸生検トランスクリプトーム生データを、遺伝子発現情報データベース(登録番号:GSE30854)にアップロードした。腸微生物叢およびアレイ分析の両方の詳細を補足付属書類で提供する。
SPSSソフトウェア、バージョン16を用いて、統計解析を行った。データを、平均値±平均値の標準誤差(正規分布)または平均値(傾斜分布)として表す。群間のデータを比較するために、スチューデントのt検定(正規分布)またはウィルコクソン符号順位検定(傾斜分布)を使用した。全ての報告されたP値は両側性である。HITChipおよびIluminaアレイについての発現分析を線形混合およびランダムフォレスト法ならびに正準相関(CCA)解析を用いて行った。統計試験をMicrosoft Office ExcelまたはR統計ソフトウェア(http://r−project.org/)を使用して行った。
HITChipおよびIluminaアレイの発現分析を、NLMEパッケージを用いて行った(PinheiroおよびBates.Mixed−effect models in S and S−plus.Springer;2000)。時間(0または6週間)、処置(自家または同種異系)についての効果、および2つの主効果の交差効果による線形混合モデルを構築した。患者特異的ランダム効果を含めることにより、実験の反復測定デザインを考慮した。各測定単位(遺伝子または細菌)について、対照を、multcompパッケージを使用して計算し、こうして得られたp値を、q値パッケージによる多重比較用の補正に供した(Bretz.HTWP.Multiple Comparisons Using R.CRC Press、Boca Raton、2010;Storey J.A.A direct approach to false discovery rates.Journal of the Royal Statistical Society Series B(統計方法論)2010;64(3):479〜498)。移植時に採取した試料と6週間後に得た試料との間のオリゴヌクレオチドレベルのピアソン相関を計算することにより、両群の患者の糞便微生物叢の個体経時安定性を決定した。
ベースライン特性
計44人の男性肥満被験体をメタボリックシンドロームの特徴についてスクリーニングし、20人の適格被験体を含めた。2人の被験体は、微生物移植と関連のない試験中の抗生物質使用のために分析から除外した。そのため、18人の被験体が分析のために利用可能であった。
7人の健常な痩せた提供者(このうちの1人は複数の提供を行った)を、メタボリックシンドロームの9人の肥満被験体の同種異系移植に使用した。等量の糞便を同種異系または自家微生物糞便注入のいずれかにより肥満被験体に注入した(190±33および187±47g、ns)。さらに、糞便産生と注入との間の処理時間は異ならなかった(同種異系および自家群でそれぞれ5.8±0.8および6.1±1.2時間)。肥満被験体のいずれも、試験中に有害事象を経験せず、Rome III基準による過敏性腸症候群を発症しなかった。
肥満被験体の糞便微生物叢は、痩せた提供者被験体と比べて低い腸微生物多様性、多量のバクテロイデス門(Bacteroidetes)および減少した量のクロストリジウム菌株群XIVa細菌により特徴づけられた(データ不掲載)。微生物移植の影響を決定するために、本発明者らは、ベースラインおよび6週間後の糞便微生物叢を比較した。糞便細菌の総数は微生物糞便注入後に変化しなかった。6週間で、属のようなレベルの分析は、同種異系および自家群に属する試料の明確な分離を示した。計11種の細菌群が同種異系微生物糞便注入で有意に増加し(1.5〜2.5倍)、群の分離に有意に寄与した。これらは周知の酪酸産生菌ローセブリア・インテスチナリス(Roseburia intestinalis)、シュウ酸変換オキサロバクター・ホルミゲネス(Oxalobacter formigenes)、種々のルミノコッカス(Ruminococci)および他のファーミキューテス(Firmicutes)と近縁のものを含む。
小腸微生物の総数は微生物糞便注入後に変化しなかった。同種異系と自家群との間の小腸の生検における差と有意に関連する7種の細菌のセットが6週間で検出された(表1)。追加の分析で、痩せた提供者の糞便移植6週間後にメタボリックシンドロームのヒト被験体において、小腸ユーバクテリウム・ハリイ濃度とインスリン感受性(Rd)の改善との間で、有意な関連(r=0.8、p<0.01)が見られた。さらに、痩せた提供者の糞便移植6週間後にメタボリックシンドロームのヒト被験体において、小腸アルカルゲネス・フェカリス濃度とインスリン感受性(Rd)の改善との間で、有意な相関が見られた(r=0.6、p<0.05)。特に、E.ハリイは、自家群の注入後ほぼ2倍減少した。同種異系群と比較して自家群で特異的に増加した他の細菌は、ラクトバチルス・ボビス(Lachnobacillus bovis)、ストレプトコッカス・ボビス(Streptococcus bovis)およびプレボテラ・ルミニコラ(Prevotella ruminicola)などの回腸居住細菌を含む。コリネバクテリウム属(Corynebacterium)菌種は同種異系では減少したが、自家群では増加した。最後に、グラム陰性大腸菌(Escherichia coli)と近縁の細菌は、同種異系群ではほぼ2倍の減少および自家群では2倍の増加を示した(表1)。
Barcenillaらにより記載されたようなユーバクテリウム・ハリイL2〜7(2000、Appl.Environ.Microbiol.、Apr;66(4):1654〜61;DSM 17630;Prof.Harry Flint、Rowett Research Institute、Aberdeen、Scotland、UKの実験室から得た)を、1ml当たり約2×109個の細胞まで、嫌気条件下で、Wilkins−Chalgren培地(1976、Antimicrob.Agents Chemother.10.926〜928)各500mlの2つのボトル中で培養した。その後、培養液を遠心分離し(4℃で15分間10000rpm)、嫌気性PBS(20mM、pH7、http://en.wikipedia.org/wiki/Phosphate_buffered_salineに詳述)で2回洗浄し、20mMグルコースおよび20mMマルトデキストリンを含む20mM PBS中10%グリセリン20mlに再懸濁し、1ml当たり約1011個の細胞を含有する100μlの分割量で、−80℃で凍結した。全ての操作を嫌気条件下で行った。
C57BL6バックグラウンドの8週齢db/db雄マウスならびに雄C57BL6マウスをJackson Laboratory(Bar Harbor、ME、USA)から得て、実験開始前2週間中にAMC動物施設(ARIA)で気候順応させた。マウスを制御した温度および湿度を有する一定の12時間明暗周期に置き、自由に食物(通常の固形飼料食餌)および水を与えた。体重を1週間に1回測定した。10週齢で始めて、E.ハリイを100μl高グルコース媒体(20mM)中106、108または1010CFUで経口投与した。溶液を、14日間(1群当たりn=8)21ゲージシリンジを使用して朝に1日経口強制栄養により投与した。媒体のみの投与が対照として機能した。培養したE.ハリイを増加する用量で(それぞれ、10×E10/100μl、10×E8/100μlおよび10×E6/100μlまたは溶媒(生理食塩水+グリセリン))2週間、db/dbマウス(1群当たりn=8)に経口投与した。脂質プロファイル(実施例1に記載のような絶食時血漿試料中の総コレステロール、LDLc、HDLcおよびTGの測定)、インスリン抵抗性についての絶食時血漿グルコースおよびインスリンレベル(HOMA)ならびに食後グルコース(経口グルコース負荷試験)に対するこれらの効果を実施例1で上記のように決定する。短鎖脂肪酸酢酸、酪酸およびプロピオン酸のレベルを、質量分析により末梢および門脈血で決定する(Vriezeら、Gastroenterology 2012、6月20日、Epub ahead of print参照)。さらに、マウスを屠殺した後、小腸および糞便試料のE.ハリイ濃度を調べる。
Claims (11)
- インスリン抵抗性および/またはインスリン抵抗性関連合併症を予防および/または処置するための薬剤の製造のための、ユーバクテリウム・ハリイの使用。
- 前記インスリン抵抗性関連合併症が内分泌疾患におけるインスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症および2型糖尿病から選択される、請求項1記載の使用。
- 前記ユーバクテリウム・ハリイがユーバクテリウム・ハリイL2−7株である、請求項1記載の使用。
- 前記ユーバクテリウム・ハリイが医薬、食品または飼料組成物に含まれる、請求項1記載の使用。
- 前記ユーバクテリウム・ハリイが固体剤形又は液体剤形に含まれる、請求項1記載の使用。
- 前記ユーバクテリウム・ハリイが凍結乾燥製剤に含まれる、請求項1記載の使用。
- 凍結乾燥された前記ユーバクテリウム・ハリイとともに凍結保護物質が含まれる、請求項1記載の使用。
- 前記ユーバクテリウム・ハリイが乳製品に含まれる、請求項1記載の使用。
- 前記ユーバクテリウム・ハリイが飲料に含まれる、請求項1記載の使用。
- インスリン抵抗性および/またはインスリン抵抗性関連合併症を予防および/または処置するのに使用するためのユーバクテリウム・ハリイを含む医薬、食品または飼料組成物。
- 前記インスリン抵抗性関連状態が内分泌疾患におけるインスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症および2型糖尿病から選択される、請求項10記載の医薬、食品または飼料組成物。
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