KR20140107197A - Ｈｎｏ 공여체들로서의 하이드록실아민으로 치환된 멜드럼산, 바르비투르산 및 피라졸론 유도체들 - Google Patents

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Abstract

본원에 기재된 주제는, 특정한 N-치환된 하이드록실아민 유도체 화합물들, 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들 및 키트들, 및 이러한 화합물들 또는 약제학적 조성물들의 사용 방법들을 제공한다. 특히, 본원에 기재된 주제는, 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연하기 위한, 이러한 화합물들 또는 약제학적 조성물들의 사용 방법들을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 질환 또는 상태는 심혈관 질환, 허혈, 재관류 손상, 암 질환, 폐고혈압 및 니트록실 요법에 반응하는 상태들로부터 선택된다.

Description

ＨＮＯ 공여체들로서의 하이드록실아민으로 치환된 멜드럼산, 바르비투르산 및 피라졸론 유도체들{MELDRUM'S ACID, BARBITURIC ACID AND PYRAZOLONE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXYLAMINE AS HNO DONORS}
본 출원은 "생리학적으로 유용한 니트록실(HNO) 공여체들로서의 탄소계 이탈 그룹을 갖는 N-치환된 하이드록실아민 유도체들(N-Substituted Hydroxylamine Derivatives with Carbon-Based Leaving Groups as Physiologically Useful Nitroxyl(HNO) Donors)"를 발명의 명칭으로 하는, 2011년 10월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/548,036호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 출원 명세서의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.
본 발명은 국립 과학 재단(NSF: National Science Foundation)에 의해 수여된 등록 번호 CHE-0911305 하에 부분적으로 정부 지원되었다. 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 가질 수 있다.
니트록실(HNO)은 이의 산화환원 동류물인 산화질소(NO) 및 관련된 질소 산화물들의 것과는 구별되는 생물학적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.1-11 HNO에 대한 최근의 관심 중 상당 부분은 이것이 심부전 치료를 위한 신규한 치료법일 수 있다는 것을 제안하는 연구에 의해 촉진되고 있다.1-5 중성 pH에서 화학적 트랩(chemical traps)의 부재하에, HNO는 효율적으로 이량체화되어(k= 8×106M-1s-1) 차아질산(HON=NOH)으로 되고, 이어서 탈수되어 아산화질소(N2O)로 된다.12 이러한 고유의 반응성을 고려해 볼 때, HNO는 직접 사용될 수 없고; 동일 반응계에서의 HNO의 생성을 위해 공여체 분자들이 요구된다. 그러나, 안젤리염(Angeli's salt), 필로티산(Piloty's acid)의 유도체들, 및 아실옥시 니트로소 화합물들 외에는, 생리학적으로 유용한 HNO 공여체들은 거의 존재하지 않는다.
N-하이드록시시안아미드는 탄소계 이탈 그룹을 갖는 하이드록실아민 유도체이고, 카탈라제에 의한 시안아미드의 산화적 생물활성화에서의 제안된 중간체이며, HNO 및 시아나이드에 대해 불균형적일 수 있다. N-하이드록시시안아미드를 단리하여 이의 반응성을 입증한 적이 없었다. N-하이드록시시안아미드를 더 산화시키면 또한 HNO를 생성할 수 있는 중간체들이 수득된다는 증거가 존재한다. 나가사와(Nagasawa) 및 공동 연구자들은 N-하이드록시시안아미드의 N,O-비스-아실화 유도체를 합성하였으나, 이 유도체는 효소적 또는 염기성 조건하에서만 아실 니트로소 중간체를 통해 HNO를 시아나이드와 함께 방출한다. 시아나이드의 독성을 고려해 볼 때, 대안적인 탄소계 이탈 그룹들이 요망된다.
본원에는 효소적 활성화 없이 중성 pH에서의 HNO 생성에 적합한 탄소계 이탈 그룹들을 갖는 N-치환된 하이드록실아민 유도체들이 기술된다. 또한, 이들 유도체는 독성 시아나이드의 방출을 피한다.
도 1은 실온에서 10% D20, 인산염 완충 염수(PBS), pH 7.4 중에서의, (a) 4a로부터 4b로의 분해와, (b) 6a로부터 6b로의 분해에 대한 1H NMR 분석을 도시한 것이다. 각각의 경우, 하부 스펙트럼은 실험 시작 시에, 그리고 상부 스펙트럼은 완전 분해 후에 수집되었다. (a)의 삽입부에, 분해의 동역학이 도시되어 있다. 삼각형은 4a의 N-CH3(6H) 및 옥심 C-CH3(3H)을 나타내고, 원형은 카바니온 4b의 N-CH3(6H) 및 옥심 C-CH3(3H)을 나타낸다. 실선의 곡선들은 단일 지수 함수에 대해 산출된 최적 피트들이다(각각의 피트에 대해 k= 2.4×10-3s-1). (b)에서, 별표(*)들은 소량의 anti-6b 이성체로 인한 신호들을 나타낸다.
도 2는 (a) 4b, 4b-H+ 및 (b) 6b, 6b-H+의 농도를 pH의 함수로서 플로팅한 그래프를 도시한 것이다. (a)에서, 사각형은 4b-H+(λmax= 298nm)를 나타내고, 원형은 카바니온 4b(λmax = 261nm)를 나타낸다. (b)에서, 사각형은 6b-H+(λmax= 270nm)를 나타내고(여기서, 마지막 3개의 데이터 점은 스펙트럼 중첩으로 인해 생략됨), 원형은 카바니온 6b(λmax = 253nm)를 나타낸다.
도 3은 37℃에서 PBS, pH 7.4 중에서의 (a) 4a(트레이스들 간의 시간= 30초) 및 (b) 6a(트레이스들 간의 시간= 240초)의 분해에 대한 UV-Vis 스펙트럼과; (c) 4a(261nm에서 모니터링됨) 및 6a(253nm에서 모니터링됨)의 분해 속도(UV-Vis 분석에 의해 측정된 바와 같음)를 25℃에서 pH의 함수로서 플로팅한 그래프를 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
"Hr" 또는 "h"는 시간을 나타낸다.
"Min" 또는 "m"은 분을 나타낸다.
"Sec" 또는 ""는 초를 나타낸다.
"D"는 일(day)을 나타낸다.
"치환된"이란 하나 이상의 수소 원자들이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체들로 대체된 그룹 또는 화합물을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 상기 하나 이상의 치환체들은 상기 화합물의 안정성 또는 활성을 실질적으로 손상시키지 않는 것들이다.
"알킬"은 단일 탄소-탄소 결합들만을 함유하는 단가 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은 직선형, 분지형, 환형 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 각각의 알킬 그룹 또는 일련의 알킬 그룹들이 특정 수의 탄소 원자들에 의해 표시되는 바와 같이 명백하게 개별적으로 열거되는 것처럼, 달리 지시되지 않는 한, 용어 "알킬"의 임의의 사용은 모든 변형들 및 기하이성체들을 포함한다. 예를 들어, C1-C8 알킬은 C1-C6 알킬, C1-C4, C1-C2 알킬, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2급-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸 및 (사이클로프로필)메틸을 포함한다. 몇몇 양태에서, 알킬은 C1-C20 알킬이다. 몇몇 양태에서, 알킬은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합들 대신에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합들을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 1,3-부타디에닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐 및 1,3-사이클로헥사디에닐이 제한 없이 포함된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 단일 결합들 대신에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합들을 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, 2-프로피닐, 1-프로피닐, 펜티닐, 2-헥시닐, 헵티닐이 제한 없이 포함된다.
"헤테로사이클로알킬"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 환 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 그룹을 나타내고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예에는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥살라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페리디닐, 옥사닐, 티아닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 디옥사닐, 디티아닐, 트리옥사닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리노, 3-모르폴리노, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐이 제한 없이 포함된다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합된다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C5-C10 헤테로사이클로알킬이다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 C5-C6 헤테로사이클로알킬이다.
"헤테로사이클로알케닐"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 환 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 알케닐 그룹을 나타내고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 그룹의 예에는 피라닐, 티오피라닐 및 테트라하이드로피리딜이 제한 없이 포함된다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 융합된다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 C5-C10 헤테로사이클로알케닐이다. 몇몇 양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 C5-C6 헤테로사이클로알케닐이다.
"아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있는 단가의 방향족 탄화수소 그룹이다. 아릴 그룹의 예에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐 및 테트랄리닐이 제한 없이 포함된다. 몇몇 양태에서, 아릴은 C5-C6 아릴이다. 몇몇 양태에서, 아릴은 바이사이클릭 C9-C10 아릴이다. 몇몇 양태에서, 아릴은 트리사이클릭 C13-C14 아릴이다. 몇몇 양태에서, 아릴은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 아릴은 나프틸이다.
"헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 환 헤테로원자를 갖는 아릴 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 모 구조에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예에는 이미다졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 벤조피라노, 티아졸릴, 푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 피라졸릴이 제한 없이 포함된다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴은 C5-C6 헤테로아릴이다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴은 바이사이클릭 C9-C10 헤테로아릴이다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴은 트리사이클릭 C13-C14 헤테로아릴이다. 몇몇 양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐이다.
"알콕시"는 산소 원자를 통해 모 구조에 연결된 알킬 그룹(-O-알킬)을 나타낸다. 알콕시 그룹의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시 및 사이클로헥실옥시가 제한 없이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는"이란 약물학적 및/또는 독성학적 관점으로부터 환자에 대해, 및/또는 조성, 제형화, 안정성, 환자 허용도, 생체이용률 및 다른 성분들과의 상용성에 관한 물리적 및/또는 화학적 관점으로부터 제조 약사에 대해 허용될 수 있는 특성들 및/또는 물질들을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물과 같은 본원에 기술된 화합물 또는 다른 니트록실 공여체들의 약제학적으로 허용되는 염들을 나타내고, 상기 염들은, 당업계에 익히 공지되어 있고, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 예로 포함하는 각종 유기 및 무기 짝이온들로부터 유도될 수 있으며; 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르타르산염, 메실산염, 아세트산염, 말레산염, 옥살산염 등과 같은 유기 또는 무기 산의 염들을 포함한다. 예시적 염에는 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 락트산염, 살리실산염, 산 시트르산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레산염, 베실산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 사카르산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 염은 카복실산 관능 그룹과 같은 산성 관능 그룹 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 갖는, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기에는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들어, 치환되지 않거나 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸아민, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), 예를 들어, 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예를 들어, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 염은 또한 아미노 관능 그룹과 같은 염기성 관능 그룹 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산을 갖는, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 산에는 황산수소, 시트르산, 아세트산, 염산(HCl), 브롬화수소(HBr), 요오드화수소(HI), 질산, 인산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는, 환자에게 치료제를 전달하기 위한 담체, 희석제, 보조제, 결합제 및/또는 비히클로서 사용되거나, 이의 취급성 또는 저장 특성들을 개선시키기 위해, 또는 화합물 또는 조성물을 투여용 단위 용량형으로 제형화시키는 것을 허용하거나 촉진시키기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는, 그 자체는 치료제가 아닌 임의의 물질을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 부형제들은 약제 기술에 익히 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa (예: 20th Ed., 2000), 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (예: 각각 1st, 2nd 및 3rd Eds., 1986, 1994 및 2000)]에 기술되어 있다. 당업자들에게 공지된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 부형제들은 각종 기능들을 제공할 수 있으며, 습윤제, 완충제, 현탁제, 윤활제, 유화제, 붕해제, 흡수제, 보존제, 계면활성제, 착색제, 풍미제 및 감미제로서 설명될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예에는 (1) 당류, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체들, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제들, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질 제거수; (17) 등장 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드; 및 (22) 약제학적 제형들에 사용되는 다른 무독성 상용가능 물질들이 제한 없이 포함된다.
"단위 용량형"은 사람 또는 다른 동물 환자들을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 각각의 단위 용량형은 목적하는 효과를 제공하도록 산출된 소정량의 활성 물질(예: 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물)을 함유할 수 있다.
달리 명백하게 지시되지 않은 한, "개체" 또는 "환자"는 동물, 예를 들어, 사람을 포함하나 이에 한정되는 것은 아닌 포유동물을 나타낸다. 따라서, 본원에 기술된 방법들은 사람의 요법 및 수의학적 적용분야들에 유용할 수 있다. 몇몇 양태에서, 개체 또는 환자는 포유동물이다. 몇몇 양태에서, 개체 또는 환자는 사람이다.
"유효량"은, 이의 효능 및 독성 파라미터들과 조합해서 뿐만 아니라 실무 전문가의 지식에 기초하여, 주어진 치료 형태에 효과적인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 나타낸다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량형일 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"이란, 임상 결과들을 포함하는, 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 본 발명의 목적상, 유익한 또는 목적하는 결과에는, 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 억제 및/또는 저지시키고, 이러한 질환 또는 상태의 중증도를 감소시키고(예를 들어, 상기 질환 또는 상태와 관련된 증상들의 횟수 및/또는 중증도를 감소시키고), 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 자들의 삶의 질을 향상시키고, 상기 질환 또는 상태의 치료에 필요한 다른 약제들의 용량을 감소시키고, 상기 질환 또는 상태를 위해 개체가 복용 중인 또다른 약제의 효과를 증진시키고, 상기 질환 또는 상태를 갖는 개체들의 생존을 연장시키는 것이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"예방하는"이란, 장애 또는 상태를 갖고 있지는 않으나, 장애 또는 상태가 발생할 위험이 있는 개체에서 장애 또는 상태의 발생 가능성을 감소시키는 것을 나타낸다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기술된 치료 방법들 이전에 검출가능한 질환 또는 상태를 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"이란, 질환 또는 상태의 발생과 관련되는 측정가능한 파라미터들이며 당업계에 공지된 이른바 위험 인자들을 하나 이상 갖는 개체를 의미한다. 이들 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체에 비해 질환 또는 상태가 발생할 가능성이 더 높다.
"니트록실"은 HNO 종들을 나타낸다.
"니트록실 공여체" 또는 "HNO 공여체"는 생리학적 조건하에서 니트록실을 공여하는 화합물을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 니트록실 공여체는 또 다르게는 "화합물(a compound or the compound)"로서 언급될 수 있다. 몇몇 양태에서, 니트록실 공여체는 생체 내에서 유효량의 니트록실을 공여할 수 있고, 화합물이 치료 효과를 달성하는 데 필요한 양으로 개체에 의해 허용된다는 것을 나타내는 안전성 프로파일을 갖는다. 당업자는 살아 있는 대상에게 투여되는 특정 화합물 및 용량의 안전성을 결정할 수 있다. 당업자는 또한 화합물이 생리학적 조건하에서 HNO를 방출하는지의 여부를 평가함으로써, 화합물이 니트록실 공여체인지를 결정할 수 있다. 화합물들은 통상적인 실험으로 니트록실 공여에 대해 용이하게 시험된다. 니트록실이 공여되는지를 직접 측정하는 것이 실행 불가능하다 하더라도, 몇몇 시험들은 화합물이 니트록실을 공여하는지를 결정하도록 허용된다. 예를 들어, 관심 화합물을 밀폐 용기에서 용액, 예를 들어 pH 약 7.4의 인산염 완충 염수(PBS) 또는 인산염 완충 용액에 넣을 수 있다. 해리를 위한 충분한 시간, 예를 들어 수분 내지 수시간이 경과된 후, 헤드스페이스의 기체를 제거하고, 예를 들어 기체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광법 등에 의해 분석하여 이의 조성을 측정한다. 기체 N2O(이것은 HNO 이량체화에 의해 발생함)가 형성되었다면, 이 시험은 니트록실 공여에 대해 양성이고, 화합물은 니트록실 공여체이다. 니트록실 공여 능력의 수준은 화합물의 이론적 최대치의 비율로서 표현될 수 있다. "상당 수준의 니트록실"을 공여하는 화합물은 니트록실을 이의 이론적 최대량의 40% 이상 또는 50% 이상으로 공여하는 화합물인 것으로 고려된다. 몇몇 양태에서, 본원의 화합물들은 니트록실을 이론적 최대량의 60% 이상으로 공여한다. 몇몇 양태에서, 본원의 화합물들은 니트록실을 이론적 최대량의 70% 이상으로 공여한다. 몇몇 양태에서, 본원의 화합물들은 니트록실을 이론적 최대량의 80% 이상으로 공여한다. 몇몇 양태에서, 본원의 화합물들은 니트록실을 이론적 최대량의 90% 이상으로 공여한다. 몇몇 양태에서, 본원의 화합물들은 니트록실을 이론적 최대량의 약 70% 내지 약 90%로 공여한다. 몇몇 양태에서, 본원의 화합물들은 니트록실을 이론적 최대량의 약 85% 내지 약 95%로 공여한다. 몇몇 양태에서, 본원의 화합물들은 니트록실을 이론적 최대량의 약 90% 내지 약 95%로 공여한다. 니트록실을 이들의 이론적 양의 40% 미만 또는 50% 미만으로 공여하는 화합물들도 여전히 니트록실 공여체들이며, 기술된 방법들에서 사용될 수 있다. 니트록실을 이론적 양의 50% 미만으로 공여하는 화합물은 기술된 방법들에서 사용될 수 있으며, 상당 수준의 니트록실을 공여하는 화합물들에 비교했을 때 더 높은 용량 수준을 필요로 할 수 있다. 니트록실 공여는 또한 시험 화합물을 메트미오글로빈(Mb3+)에 노출시킴으로써 검출할 수도 있다. 니트록실은 Mb3+과 반응하여, 자외선/가시선 스펙트럼의 변화에 의해 또는 전자 상자성 공명(EPR)에 의해 검출될 수 있는 Mb2+-NO 복합체를 형성한다. Mb2+-NO 복합체는 약 2의 g-값 주변에 집중된 EPR 신호를 갖는다. 반면에, 산화질소는 Mb3+과 반응하여, EPR 침묵인 Mb3+-NO 복합체를 형성한다. 따라서, 후보 화합물이 Mb3+과 반응하여, 자외선/가시선 또는 EPR과 같은 통상의 방법들로 검출가능한 복합체를 형성하였다면, 해당 시험은 니트록실 공여에 대해 양성이다. 니트록실 공여에 대한 시험은 생리학적으로 관련된 pH에서 수행될 수 있다.
"양성 근수축제"는 심근 수축 기능의 증가를 유발하는 제제를 나타낸다. 이러한 제제에는 베타-아드레날린 수용체 작용제, 포스포디에스테라제 활성의 억제제 및 칼슘-감작제가 포함된다. 베타-아드레날린 수용체 작용제에는, 여러가지 중에서도 특히, 도파민, 도부타민, 터부탈린 및 이소프로테레놀이 포함된다. 이러한 화합물들의 유사체들 및 유도체들도 고려된다. 예를 들어, 미국 특허 제4,663,351호에는 경구 투여될 수 있는 도부타민 프로드럭이 기술되어 있다. 당업자는, 화합물이 양성 근수축 효과를 유발할 수 있는지와, 추가의 베타-작용제 화합물들을 결정할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 베타-수용체 작용제는 베타-1 수용체에 대해 선택적이다. 다른 양태에서, 베타-작용제는 베타-2 수용체에 대해 선택적이거나, 어떠한 특정 수용체에 대해서도 선택적이지 않다.
"니트록실 요법에 반응하는" 질환 또는 상태는, 생리학적 조건하에서 유효량의 니트록실을 공여하는 화합물의 투여에 의해 치료 및/또는 예방되는, 본원에 이의 용어가 정의되어 있는 바와 같은 임의의 질환 또는 상태를 포함한다. 니트록실 공여체를 투여했을 때 증상들이 저지되거나 감소되는 질환 또는 상태는 니트록실 요법에 반응하는 질환 또는 상태이다. 니트록실 요법에 반응하는 질환 또는 상태의 비제한적 예에는 관상동맥 폐쇄, 관상동맥 질환(CAD), 협심증, 심장 발작, 심근 경색, 고혈압, 허혈성 심근증 및 경색, 이완성 심부전, 폐울혈, 폐부종, 심장 섬유증, 판막 심장 질환, 심막 질환, 순환 울혈 상태, 말초혈관 부종, 복수, 샤가스병, 심실 비대, 심장 판막 질환, 급성 울혈성 심부전과 같은 울혈성 심부전 및 급성 비대상성 심부전을 비제한적으로 포함하는 심부전이 포함된다. 허혈/재관류 손상을 포함하는 질환 또는 상태들과 같은 다른 심혈관 질환 또는 상태들도 고려된다. 암은 니트록실 요법에 반응하는 질환 또는 상태의 또다른 예이다.
"폐고혈압" 또는 "PH"는 폐동맥압이 상승하는 상태를 나타낸다. PH의 최근의 혈역학적 정의는 휴지기에서의 평균 폐동맥압(MPAP)이 25㎜Hg 이상인 상태이다1. PH의 예에는 PH의 최신 분류에 열거된 상태들(표 1)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다2.
1 Badesch D. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(Suppl): S55-S66
2 Simonneau G. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl): S43-54
표 1. 폐고혈압(PH)의 분류
Figure pct00001
본원에 기재된 주제는, 특정한 N-치환된 하이드록실아민 유도체 화합물들, 이러한 화합물들의 사용 방법들, 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물들 및 키트들을 제공한다.
N-치환된 하이드록실아민 유도체 화합물
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00002
화학식 II
Figure pct00003
상기 화학식 I 및 II에서,
X 및 Z는 -O-, -NR3-, -S-, -CR3- 및 -CR3R4-로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NR5)- 및 -CR5R6-으로부터 선택되고;
R은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C5-C10 아릴, -C(=O)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 및 -C(=NOR7)R8이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R1은 -H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알케닐 및 C5-C10 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 -H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알케닐, C5-C10 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다.
치환체의 예에는 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 하이드록실(-OH), 아미노(-NH2), 시아노(-C≡N), 니트로(-NO2), 머캅토(-SH), 옥소(=O), 티옥소(=S), 이미노(-N-알킬), 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 포르밀(-C(=O)H), 카바모일(-C(=O)NH2), 카복실(-C(O)OH), 우레이도(-NH-C(=O)-NH2), 티오우레이도(-NH-C(=S)-NH2), 티오시아나토(-SC≡N), 설폰아미도(-SO2NH2), -COR', -C(O)OR', -C(O)NHR', -C(O)NR'R", -NHR', -NR'R", -SR', -SOR', -SO2R' 및 -OR'이 제한 없이 포함되고, 여기서, R' 및 R"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다.
화학식 I의 화합물
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
X 및 Z는 -O-, -NR3-, -S-, -CR3- 및 -CR3R4-로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NR5)- 및 -CR5R6-으로부터 선택되고;
R은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C5-C10 아릴, -C(=O)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 및 -C(=NOR7)R8이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 -H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알케닐, C5-C10 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다.
몇몇 양태에서, X 및 Z 중 적어도 하나는 -O-이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z 중 적어도 하나는 -NR3-이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z 중 적어도 하나는 -CR3-이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z 중 적어도 하나는 -CR3R4-이다.
몇몇 양태에서, X 및 Z는 동일한 모이어티(moiety)이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 각각 -O-이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 각각 -NR3-이고; R3은 -H이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 메틸이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -CR3-이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 각각 -CR3-이고; R3은 -H이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -CR3-이고; R3은 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -CR3-이고; R3은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -CR3-이고; R3은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -CR3-이고; R3은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -CR3R4-이다. 몇몇 양태에서, X 및 Z는 독립적으로 -CR3R4-이고; R3 및 R4는 -H, C1-C8 알킬 및 C5-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다.
몇몇 양태에서, Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, Y는 -C(=S)-이다. 몇몇 양태에서, Y는 -C(=NR5)-이다. 몇몇 양태에서, Y는 -C(=NR5)-이고; R5는 -H 및 C1-C8 알킬로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR5R6-이다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 -H 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6 중 적어도 하나는 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6 중 적어도 하나는 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR3R4-이고; R3 및 R4 중 적어도 하나는 메틸이다. 몇몇 양태에서, Y는 -CR3R4-이고; R3 및 R4는 각각 메틸이다.
몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 에틸이다. 몇몇 양태에서, R은 트리플루오로메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알콕시이고, 여기서, 상기 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 및 나프틸은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7이고; R7은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7이고; R7은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=S)R7이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=S)R7이고; R7은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=S)R7이고; R7은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NR7)R8이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NR7)R8이고; R7 및 R8은 -H 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 -H 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고, R7 및 R8은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고, R7 및 R8은 각각 메틸이다.
몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; X 및 Z는 각각 -O-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; Y는 -CR5R6-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 각각 메틸이다.
몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C8 알킬이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C4 알킬이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 에틸이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C4 알킬이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 각각 -NCH3이고; Y는 -C(=O)-이다.
몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; X 및 Z는 각각 -O-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; Y는 -CR5R6-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 각각 메틸이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 각각 -O-이고; Y는 -CR5R6-이고; R5 및 R6은 각각 메틸이다.
몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C8 알킬이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C4 알킬이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 각각 메틸이고; X 및 Z는 독립적으로 -NR3-이고; R3은 C1-C4 알킬이고; Y는 -C(=O)-이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; X 및 Z는 각각 -N(CH3)-이고; Y는 -C(=O)-이다.
화학식 I의 대표적인 화합물에는 표 2에 열거된 화합물들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
표 2. 화학식 I의 대표적인 화합물
Figure pct00005
몇몇 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00006
이다.
몇몇 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00007
이다.
화학식 II의 화합물
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
화학식 II
Figure pct00008
상기 화학식 II에서,
R은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C5-C10 아릴, -C(=O)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 및 -C(=NOR7)R8이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R1은 -H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알케닐 및 C5-C10 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2, R7 및 R8은 -H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알케닐, C5-C10 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다.
몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 트리플루오로메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알콕시이고, 여기서, 상기 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 및 나프틸은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 클로로로 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 o-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 m-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 p-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7이고; R7은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7이고; R7은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=S)R7이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=S)R7이고; R7은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=S)R7이고; R7은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NR7)R8이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NR7)R8이고; R7 및 R8은 -H 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 -H 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8 중 적어도 하나는 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8 중 적어도 하나는 메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR7)R8이고; R7 및 R8은 각각 메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 C2-C8 알케닐이고, 여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C2-C8 알키닐이고, 여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알콕시이고, 여기서, 상기 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 및 나프틸은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=S)R7이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NR7)R8이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=O)R7, -C(=S)R7 또는 -C(=NR7)R8이고, 여기서, R7 및 R8은 -H 및 C1-C8 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 양태에서, R1은 -H이다. 몇몇 양태에서, R1은 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R1은 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R1은 메틸이다. 몇몇 양태에서, R1은 C2-C8 알케닐이고, 여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 C2-C8 알키닐이고, 여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, R1은 클로로로 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, R1은 C5-C10 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 C5-C10 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 C5-C10 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 피리디닐이고, 여기서, 상기 피리디닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 피리디닐이다.
몇몇 양태에서, R2는 -H이다. 몇몇 양태에서, R2는 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R2는 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R2는 메틸이다. 몇몇 양태에서, R2는 C2-C8 알케닐이고, 여기서, 상기 알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 C2-C8 알키닐이고, 여기서, 상기 알키닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 C5-C10 헤테로사이클로알킬이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 C5-C10 헤테로사이클로알케닐이고, 여기서, 상기 헤테로사이클로알케닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 C5-C10 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다.
몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고; R1은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; R1은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; R1은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고; R1은 -H이다.
몇몇 양태에서, R 및 R1은 독립적으로 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R1은 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R 및 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; R1은 메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고; R1은 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R 및 R1은 각각 메틸이다.
몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 알킬 및 아릴은 독립적으로 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C8 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 클로로로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 클로로로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; R1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고; R1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; R1은 o-클로로페닐, m-클로로페닐 또는 p-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고; R1은 o-클로로페닐, m-클로로페닐 또는 p-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고, R1은 o-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고, R1은 o-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고, R1은 m-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고, R1은 p-클로로페닐이다.
몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고; R1은 -H 또는 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고; R1은 -H 또는 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 -H이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이고; R1은 -H이고; R2는 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; R1은 -H이고; R2는 메틸이다. 몇몇 양태에서, R, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R, R1 및 R2 중 적어도 하나는 메틸이다. 몇몇 양태에서, R 및 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R2는 메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; R1 및 R2는 각각 메틸이다. 몇몇 양태에서, R, R1 및 R2는 각각 메틸이다.
몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고; R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고; R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 클로로로 치환된다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 각각 메틸이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 클로로로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 C1-C4 알킬이고; R1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 각각 메틸이고; R1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 o-클로로페닐, m-클로로페닐 또는 p-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 각각 메틸이고; R1은 o-클로로페닐, m-클로로페닐 또는 p-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 각각 메틸이고, R1은 o-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 각각 메틸이고, R1은 o-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 각각 메틸이고, R1은 m-클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R 및 R2는 각각 메틸이고, R1은 p-클로로페닐이다.
몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R1 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R1 및 R2는 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R1, R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1 및 R2는 각각 메틸이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R5 및 R6은 각각 메틸이고; R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R1, R2, R5 및 R6은 각각 메틸이다.
몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고; R2는 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬이고; R1은 C5-C10 아릴이고; R2는 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C8 알킬이고; R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 C5-C10 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 각각 메틸이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 각각 메틸이고; R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 각각 메틸이고; R1은 페닐 또는 클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, R은 -C(=NOR5)R6이고; R2, R5 및 R6은 독립적으로 C1-C4 알킬이고; R1은 o-클로로페닐, m-클로로페닐 또는 p-클로로페닐이다.
화학식 II의 대표적인 화합물에는 표 3에 열거된 화합물들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
표 3. 화학식 II의 대표적인 화합물
Figure pct00009
몇몇 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00010
이다.
몇몇 양태에서, 상기 화합물은 pH 7.4 및/또는 37℃의 온도에서와 같은 생리학적 조건하에서 니트록실을 공여하는 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 생리학적 조건하에서 니트록실을 이의 이론적 최대량의 40% 이상으로 공여하는 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 생리학적 조건하에서 니트록실을 이의 이론적 최대량의 50% 이상으로 공여하는 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 생리학적 조건하에서 니트록실을 이의 이론적 최대량의 60% 이상으로 공여하는 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 생리학적 조건하에서 니트록실을 이의 이론적 최대량의 70% 이상으로 공여하는 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 생리학적 조건하에서 니트록실을 이의 이론적 최대량의 80% 이상으로 공여하는 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 화합물은 생리학적 조건하에서 니트록실을 이의 이론적 최대량의 90% 이상으로 공여하는 것이다.
본원에 기재된 모든 화합물에 대해, 입체중심의 존재로 인해 적용가능한 경우, 상기 화합물은 설명되거나 기술된 화합물의 모든 가능한 입체이성체들을 포함하는 것으로 고려된다. 적어도 하나의 입체중심을 갖는 화합물을 포함하는 조성물들도 본원에 기재된 주제에 포함되며, 이들은 라세미 혼합물들 또는 하나의 에난티오머를 에난티오머 과량으로 함유하는 혼합물들 또는 단일 부분입체이성체들 또는 부분입체이성체 혼합물들을 포함한다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태들은 각각의 모든 이성체 형태가 특정하게 개별적으로 열거되는 것과 마찬가지로 본원에 명백하게 포함된다. 본원의 화합물들은 또한 연결기들(예를 들어, 탄소-탄소 결합들)을 함유할 수 있고, 여기서, 결합 회전은 해당 특정 연결기에 대해 제약을 받는데, 예를 들어, 환 또는 이중 결합의 존재로 인해 그러하다. 따라서, 모든 시스/트랜스 및 E/Z 이성체들도 본원에 기재된 주제에 명백하게 포함된다. 본원의 화합물들은 또한 다수의 호변이성체 형태들로 나타날 수 있으며, 이러한 경우, 단일 호변이성체 형태만을 나타낼 수 있다 하더라도, 본원에 기재된 주제는, 본원에 기술된 화합물들의 모든 호변이성체 형태들을 명백하게 포함한다.
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 실질적으로 순수한 화합물을 제공한다. "실질적으로 순수한"이란 화합물의 제제가 불순물을 (예를 들어 중량%로서) 25% 이하로 함유한다는 것을 의미하며, 여기서, 불순물은 모두 또다른 화합물 또는 상이한 형태의 화합물(예를 들어, 상이한 염 또는 이성체)일 수 있다. 순도는 당업계에 공지된 방법들에 의해 평가될 수 있다. 몇몇 양태에서, 실질적으로 순수한 화합물의 제제는 상기 제제가 불순물을 15% 이하로 함유하는 경우에 제공된다. 몇몇 양태에서, 실질적으로 순수한 화합물의 제제는 상기 제제가 불순물을 10% 이하로 함유하는 경우에 제공된다. 몇몇 양태에서, 실질적으로 순수한 화합물의 제제는 상기 제제가 불순물을 5% 이하로 함유하는 경우에 제공된다. 몇몇 양태에서, 실질적으로 순수한 화합물의 제제는 상기 제제가 불순물을 3% 이하로 함유하는 경우에 제공된다. 몇몇 양태에서, 실질적으로 순수한 화합물의 제제는 상기 제제가 불순물을 1% 이하로 함유하는 경우에 제공된다.
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 재결정법 또는 다른 정제 기법들에 따라 정제 및/또는 단리된 형태로 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 주제의 화합물들의 특정 입체이성체들이 나타난 경우, 이러한 입체이성체들은 다른 입체이성체들을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
약제학적 조성물
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 부형제들의 예에는 상술된 것들, 예를 들어, 담체, 표면 활성제, 증점제 또는 유화제, 고체 결합제, 분산 또는 현탁 조제, 가용화제, 착색제, 풍미제, 피복물, 붕해제, 윤활제, 감미제, 보존제, 등장화제 및 이들의 조합들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 부형제들의 선택 및 사용은 문헌[참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2005)]에 교시되어 있으며, 상기 문헌의 기재 내용은 본원에 인용에 의해 포함된다.
상기 약제학적 조성물들은 하기 투여용으로 개조된 것들을 포함하는, 고체 또는 액체 형태로 투여되도록 제형화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액제 또는 현탁액제), 정제(예를 들어, 협측, 설하 및 전신 흡수용으로 표적화된 것들), 당의정, 볼루스, 산제, 과립제, 혀에 적용하기 위한 페이스트제, 경질 젤라틴 캡슐제, 연질 젤라틴 캡슐제, 구강 스프레이, 트로키, 로젠지, 펠릿, 시럽제, 현탁액제, 엘릭시르제, 액체, 유액제 및 미세유액제; (2) 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여, 예를 들어, 무균 용액제 또는 현탁액제; (3) 국소 도포, 예를 들어, 피부에 도포하는 크림제, 연고제, 패치 또는 스프레이; (4) 질내 또는 직장내 투여, 예를 들어, 페서리, 크림제 또는 포움; (5) 설하 투여; (6) 안내 투여; (7) 경피 투여; 또는 (8) 비내 투여. 상기 약제학적 조성물들은 즉시, 지속 또는 제어 방출용일 수 있다.
몇몇 양태에서, 상기 약제학적 조성물들은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 약제학적 조성물들은 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들은 캡슐제, 사셰, 정제; 산제, 과립제, 용액제, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁액제, 수중유 액체 유액제, 유중수 액체 유액제, 리포솜 및 볼루스와 같은 임의의 적절한 단위 용량형으로서 제조될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 활성 성분을 적합한 기기에서 산제 또는 과립제와 같은 비-유동 형태로 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기기에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 피복 또는 스코어링(scored)될 수 있고, 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 약제학적 활성 성분들, 예를 들어, 본원의 것들 및 당업계에 공지된 다른 화합물들의 이러한 서방출 또는 제어 방출 조성물들의 제형화 방법들은 당업계에 공지되어 있으며, 다수의 발행된 미국 특허들에 기술되어 있고, 이들 중 일부는 미국 특허 제4,369,174호 및 제4,842,866호 및 이에 인용된 참조문헌들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 피복물은 화합물들을 장에 전달하기 위해 사용될 수 있다[참조예: 미국 특허 제6,638,534호, 제5,217,720호 및 제6,569,457호, 및 이에 인용된 참조문헌들]. 당업자는 정제 이외에도 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하기 위한 또다른 용량형들이 제형화될 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 용량형들에는 캡슐제, 과립제 및 겔-캡(gel-cap)이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물에는, 수크로스, 아카시아 및 트라가칸트와 같은 풍미 기재에 성분들을 포함하는 로젠지; 및 풍미 기재 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기재에 활성 성분을 포함하는 향정이 제한 없이 포함된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에는, 예를 들어, 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유하는 수성 및 비수성 무균 주사 용액제; 및 예를 들어, 현탁제 및 증점제를 함유하는 수성 및 비수성 무균 현탁액제가 제한 없이 포함된다. 상기 제형들은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 사용 직전에 물과 같은 무균 액체 담체를 첨가하기만 하면 되는 냉동 건조(동결건조)된 상태로 저장될 수 있다. 몇몇 양태에서, 수성 조성물은 산성이며, 약 5.5 내지 약 7의 pH를 갖는다.
즉석 주사 용액제 및 현탁액제는 무균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조할 수 있다.
화합물 및 약제학적 조성물의 사용 방법
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 생체내 니트록실 수준의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소)을 필요로 하는 개체에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 생체내 니트록실 수준의 조절(예를 들어, 증가 또는 감소) 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 개체는 니트록실 요법에 반응하는 질환 또는 상태를 갖고 있거나, 이를 갖는 것으로 의심되거나, 이를 가질 위험이 있거나 진행될 위험이 있다.
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 개체(질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연할 필요가 있는 것으로 확인된 개체를 포함함)에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연하는 방법을 제공한다. 이를 필요로 하는 개체의 확인은 의사, 임상 직원, 응급 처치 요원 또는 다른 건강 관리 전문가의 판단에 따를 수 있으며, 주관적(예를 들어, 소견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능함)일 수 있다.
본원에 기술된 방법들에 포함되는 특정 질환 또는 상태에는 심혈관 질환, 허혈, 재관류 손상, 암 질환, 폐고혈압 및 니트록실 요법에 반응하는 상태들이 제한 없이 포함된다.
심혈관 질환
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 방법을 제공한다.
심혈관 질환의 예에는, 니트록실 요법에 반응하는 심혈관 질환, 관상동맥 폐쇄, 관상동맥 질환(CAD), 협심증, 심장 발작, 심근 경색, 고혈압, 허혈성 심근증 및 경색, 폐울혈, 폐부종, 심장 섬유증, 판막 심장 질환, 심막 질환, 순환 울혈 상태, 말초혈관 부종, 복수, 샤가스병, 심실 비대, 심장 판막 질환, 심부전, 확장기 심부전, 울혈성 심부전, 급성 울혈성 심부전, 급성 비대상성 심부전 및 심장 비대가 제한 없이 포함된다.
몇몇 양태에서, 개체는 심부전을 앓고 있다. 몇몇 양태에서, 개체는 심부전을 앓고 있고/있거나 양성 근수축제로 치료를 받고 있다. 몇몇 양태에서, 개체는 심부전을 앓고 있고/있거나 베타-아드레날린 수용체 길항제(본원에서 베타-길항제 또는 베타-차단제라고도 명명함)로 치료를 받고 있다. 베타-길항제에는, 개체의 베타-아드레날린 수용체들에서 길항제로서 효과적으로 작용하며, 감소된 혈관 긴장도 및/또는 심박수와 같은 원하는 치료학적 또는 약제학적 결과를 제공하는 임의의 화합물이 포함된다. 베타-길항제로 치료를 받고 있는 개체는, 베타-길항제를 투여받고 있고, 상기 베타-길항제가 상기 개체의 베타-아드레날린 수용체들에서 길항제로서 계속 작용하는 임의의 개체이다. 베타-길항제의 예에는 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 부신돌롤 및 카베딜롤이 제한 없이 포함된다.
몇몇 양태에서, 개체는 심부전을 앓고 있고/있거나 베타-아드레날린 수용체 작용제(본원에서 베타-작용제라고도 명명함)로 치료를 받고 있다. 베타-작용제의 예에는 도파민, 도부타민, 이소프로테레놀, 및 이러한 화합물들의 유사체들 및 유도체들이 제한 없이 포함된다.
개체가 양성 근수축제, 베타-길항제 또는 베타-작용제로 치료를 받는 중인지의 여부에 대한 결정은, 문헌[참조: Thevis et al., Biomed. Chromatogr. 2001, 15, 393-402]에 기술된 바와 같이, 개체의 병력을 조사하거나, 고속 액체 크로마토그래피와 같은 화학 시험으로 이러한 약제들의 존재에 대해 개체를 스크리닝함으로써 수행할 수 있다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 다른 양성 근수축제의 유효량을 개체에게 투여함을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 베타-길항제의 유효량을 개체에게 투여함을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 베타-작용제의 유효량을 개체에게 투여함을 추가로 포함한다.
몇몇 양태에서, 심혈관 질환은 심부전이다. 심부전은 본원에 기술된 심부전들 중 어느 것을 포함하는, 임의의 타입 또는 형태일 수 있다. 심부전의 비제한적 예에는 초기 단계 심부전, 부류 I, II, III 또는 IV 심부전, 급성 심부전, 울혈성 심부전(CHF) 및 급성 울혈성 심부전이 포함된다. 몇몇 양태에서, 심부전은 급성 비대상성 심부전이다.
몇몇 양태에서, 심혈관 질환은 CHF이고, 상기 방법은 적어도 하나의 다른 양성 근수축제의 유효량을 개체에게 투여함을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 개체는 심부전을 앓고 있다. 몇몇 양태에서, 적어도 하나의 다른 양성 근수축제는 베타-아드레날린 작용제이다. 몇몇 양태에서, 베타-아드레날린 작용제는 도부타민이다.
허혈 또는 재관류 손상
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 허혈 또는 재관류 손상의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연할 필요가 있는 개체에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 허혈 또는 재관류 손상의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 허혈 또는 재관류 손상의 예방을 위한 것이다. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 허혈 발병 이전에 투여된다. 몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 심근 허혈이 유발될 수 있는 절차들, 예를 들어, 혈관형성술 또는 관상 동맥 바이패스 그래프트 수술과 같은 수술 전에 투여된다. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 허혈 후에, 그러나 재관류 전에 투여된다. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 허혈 및 재관류 후에 투여된다.
몇몇 양태에서, 대상은 개체이다. 몇몇 양태에서, 대상은 허혈 사건의 위험이 있는 개체이다. 몇몇 양태에서, 개체는 미래의 허혈 사건의 위험이 있으나, 현재 허혈의 증거를 갖고 있지 않다. 개체가 허혈 사건의 위험이 있는지에 대한 결정은 개체 또는 개체의 병력에 대한 조사와 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 몇몇 양태에서, 개체는 이전에 허혈 사건을 가진 적이 있다. 따라서, 개체는 첫번째 또는 후속 허혈 사건의 위험이 있을 수 있다. 허혈 사건의 위험이 있는 개체의 예에는 공지된 고콜레스테롤혈증, 허혈 관련 EKG 변화(예를 들어, 적절한 임상적 맥락에서의 첨예화(peaked)되거나 전위된 T-파 또는 ST 분절 상승 또는 하강), 활성 허혈과 관련되지 않은 비정상적 EKG, 상승된 CKMB, 허혈의 임상 증거(예를 들어, 분쇄성 흉골하 흉통 또는 팔 통증, 숨가쁨 및/또는 발한), 심근 경색의 이력, 상승된 혈청 콜레스테롤, 사무적 생활 양상, 부분적 관상 동맥 폐쇄의 혈관조영상 증거, 심근 손상의 초음파 심장 검사 증거, 또는 미래의 허혈 사건에 대한 위험의 임의의 다른 증거를 갖는 개체들이 포함된다. 허혈 사건의 예에는 심근 경색(MI) 및 신경혈관 허혈, 예를 들어, 뇌혈관 장애(CVA)가 제한 없이 포함된다.
몇몇 양태에서, 대상은 이식하고자 하는 장기이다. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 이식 수용자에서 장기의 재관류 전에 투여된다. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 장기 제거 과정에서 사용되는 관류 캐뉼러를 통해 제공자로부터 장기를 제거하기 전에 투여된다. 장기 제공자가 살아있는 제공자, 예를 들어 신장 제공자인 경우, 화합물 또는 약제학적 조성물은 장기 제공자에게 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함하는 용액에 장기를 저장함으로써 투여된다. 예를 들어, 화합물 또는 약제학적 조성물은 에틸렌 글리콜, 에틸렌 클로로하이드린 및 아세톤을 실질적으로 함유하지 않는 하이드록시에틸 전분을 포함하는 용액인 위스콘신 대학교("UW") 용액과 같은 장기 보존 용액에 포함될 수 있다[참조예: 미국 특허 제4,798,824호]. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물의 양은 이식된 장기의 수용자에서 재관류 시에 장기 조직에 대한 허혈 또는 재관류 손상이 감소되도록 하는 양이다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 위험 조직에서의 조직 괴사(경색의 크기)를 감소시킨다.
허혈 또는 재관류 손상은 심근의 조직들 이외의 조직들을 손상시킬 수 있고, 본원에 기재된 주제는, 이러한 손상을 치료하거나 예방하는 방법들을 포함한다. 몇몇 양태에서, 허혈 또는 재관류 손상은 비-심근성이다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 뇌, 간, 소화관, 신장, 장의 조직, 또는 심근이 아닌 신체의 임의의 부분에서 허혈 또는 재관류로부터의 손상을 감소시킨다. 몇몇 양태에서, 개체는 이러한 손상에 대한 위험이 있다. 비-심근성 허혈에 대한 위험이 있는 사람을 선택하는 것은 심근성 허혈에 대한 위험을 평가하는 데 사용되는 지표들의 결정을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 인자들은 다른 조직들 내의 허혈/재관류에 대한 위험을 지시할 수 있다. 예를 들어, 수술 환자들은 종종 수술과 관련된 허혈을 경험한다. 따라서, 수술이 계획된 개체들은 허혈 사건에 대한 위험이 있다는 것을 고려할 수 있다. 뇌졸중에 대한 하기 위험 인자들(또는 이들 위험 인자의 하위부류)은 뇌 조직의 허혈에 대한 개체의 위험을 입증할 수 있다: 고혈압, 흡연, 경동맥 협착증, 신체적 불활성, 진성 당뇨병, 고지혈증, 일과성 허혈 발작, 심방 세동, 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전, 과거의 심근 경색, 심벽 혈전을 갖는 좌심실 기능이상, 및 승모판 협착증[참조: Ingall, Postgrad. Med. 2000, 107(6), 34-50]. 또한, 노인에서의 치료되지 않은 전염성 설사의 합병증은 심근, 신장, 뇌혈관 및 장 허혈을 포함할 수 있다[참조: Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol. Clin. N. Am. 2001, 30(3), 625-635]. 달리, 개체들은 허혈성 장, 신장 또는 간 질환에 대한 위험 인자들에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 치료는 저혈압 에피소드(예를 들어, 수술로 인한 혈액 손실)의 위험이 있는 노인 개체들에서 시작될 것이다. 따라서, 이러한 징후를 나타내는 개체들은 허혈성 사건에 대한 위험이 있다는 것이 고려될 것이다. 몇몇 양태에서, 개체는 진성 당뇨병 또는 고혈압과 같은 본원에 열거된 임의의 하나 이상의 상태들을 갖는다. 뇌 동정맥 기형과 같은 허혈을 야기할 수 있는 다른 상태들은 허혈 사건에 대한 개체의 위험을 입증할 수 있다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 추가 치료제를 투여함을 추가로 포함한다. 상기 치료제는, 예를 들어, 안젤리염 또는 본원에 기술된 또다른 화합물과 같은 니트록실-공여 화합물, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 항혈소판제 또는 개체의 허혈성 손상 감소 또는 심근 보호를 위한 임의의 다른 치료제일 수 있다.
암 질환
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 암 질환의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연할 필요가 있는 개체에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 암 질환의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연하는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 개체는 암 질환, 예를 들어, 암을 갖고 있거나 갖는 것으로 의심된다.
본원에 기술된 방법들에 의해 치료될 수 있는 암에는, 두부, 경부, 비강, 부비강, 비인두, 구강, 구인두, 후두, 하인두, 침샘 종양 및 부신경절종을 포함하는, 두부 및 경부 암; 간세포 암종과 같은, 간 및 담도 암; 직장결장암과 같은 장암; 난소암; 소세포 및 비-소세포 폐암; 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 배아성 횡문근육종, 평활근육종, 신경섬유육종, 골육종, 활막 육종, 지방육종 및 폐포성 연부 육종과 같은 유방암 육종; 뇌암과 같은 중추 신경계의 신생물; 호지킨 림프종, 림프형질세포 림프종, 소포성 림프종, 점막-관련 림프 조직 림프종, 맨틀 세포 림프종, B-계열 거대 세포 림프종, 버키트 림프종 및 T-세포 역형성 거대 세포 림프종과 같은 림프종이 제한 없이 포함된다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 추가 치료제의 유효량을 개체에게 투여함을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 추가 치료제는 항암제 또는 세포독성제이다. 이러한 제제의 예에는 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항대사산물, DNA 클리버(cleaver), DNA 가교결합제, DNA 삽입제, DNA 소형 홈 바인더(minor groove binder), 에네딘, 심장 쇼크 단백질 90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 미세관 안정제, 뉴클레오시드(퓨린 또는 피리미딘) 유사체, 핵 유출 억제제, 프로테아솜 억제제, 토포아이소머라제(I 또는 II) 억제제, 티로신 키나제 억제제가 제한 없이 포함된다. 특정한 항암제 또는 세포독성제에는, 예를 들어, 베타-라파촌, 안사미토신 P3, 오리스타틴, 비칼루타미드, 블레오마이신, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼리케아마이신, 칼리스타틴 A, 캄포테신, 카페시타빈, 시스플라틴, 크립토피신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 두오카르마이신, 다이네마이신 A, 에토포시드, 플록수리딘, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오르우라실, 게피티닙, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 이마티닙, 인터페론, 인터류킨, 이리노테칸, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 스폰기스타틴, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), 티오테파, 토포테칸, 트리코스타틴 A, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신이 포함된다.
폐고혈압
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 폐고혈압의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연할 필요가 있는 개체에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 폐고혈압의 발병 및/또는 진행을 치료하거나 예방하거나 지연하는 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 폐고혈압은 상기 표 1에 열거된 질환 및 상태로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 폐고혈압은 폐동맥 고혈압(PAH)이다. 몇몇 양태에서, 폐고혈압은 좌심실계 질환으로 인한 폐고혈압이다. 몇몇 양태에서, 좌심실계 질환은 좌심부전이다. 몇몇 양태에서, 좌심부전은 수축기 심부전이다. 몇몇 양태에서, 좌심부전은 확장기 심부전이다. 몇몇 양태에서, 좌심부전은 만성 또는 급성 비대상성이다. 몇몇 양태에서, 폐고혈압은 만성 혈전색전성 폐고혈압이다.
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 평균 폐동맥압(MPAP)의 감소를 필요로 하는 개체에게 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 평균 폐동맥압의 감소 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, MPAP는 약 50%까지 감소된다. 몇몇 양태에서, MPAP는 약 25%까지 감소된다. 몇몇 양태에서, MPAP는 20%까지 감소된다. 몇몇 양태에서, MPAP는 15%까지 감소된다. 몇몇 양태에서, MPAP는 10%까지 감소된다. 몇몇 양태에서, MPAP는 5%까지 감소된다. 몇몇 양태에서, MPAP는 약 12 내지 16㎜Hg로 감소된다. 몇몇 양태에서, MPAP는 약 15㎜Hg로 감소된다.
투여 방식, 용법 및 용량 수준
약물 전달의 시간 및 순서를 조절하기 위해 당업자들에게 익히 공지된 임의의 투약 용법이 사용될 수 있으며, 본원에 기술된 방법들에서의 치료를 수행하기 위해 필요한 만큼 반복될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 약제학적 조성물은 단일 용량, 다중 분리 용량 또는 연속 주입에 의해 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다.
화합물 또는 약제학적 조성물은 추가 치료제를 투여하기 전에, 또는 이의 투여와 거의 동시에, 또는 이를 투여한 후에 투여될 수 있다. 투약 용법은 추가 치료제를 사용하는 예비치료 및/또는 공동-투여를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 화합물 또는 약제학적 조성물 및 추가 치료제는 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
투약 용법의 예에는,
화합물, 약제학적 조성물 및 치료제 각각을 순차적 방식으로 투여하는 것과;
화합물, 약제학적 조성물 및 치료제 각각을 실질적으로 동시에(예를 들어, 단일 단위 용량형으로서) 또는 화합물, 약제학적 조성물 및 치료제 각각을 위한 다중 개별 단위 용량형들로서 공동-투여하는 것이 제한없이 포함된다.
화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 당업자에게 공지된 임의의 허용된 방식, 예를 들어, 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비내, 협측, 질내, 안내, 폐내, 또는 이식 저장기를 통해 수행될 수 있다. 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 흉골내, 두개내, 골내 주사 및 주입 기법들이 제한 없이 포함된다. 투여는 전신 노출을 포함할 수 있거나, 화합물 또는 약제학적 조성물을 관심 부위에 투여하는 것과 같은 국소 투여일 수 있다. 카테터, 트로카, 프로젝타일, 플루로닉 젤, 스템, 지속적 약물 방출 중합체들 또는 내부 접근을 제공하는 다른 장치들과 같은 각종 기구들이 관심 부위에서의 투여에 사용될 수 있다. 제공하고자 하는 장기에 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 이러한 장기는 화합물 또는 약제학적 조성물을 함유하는 매질에 입욕될 수 있다. 달리, 화합물 또는 약제학적 조성물은 장기 위에 페인팅될 수 있거나, 임의의 적합한 방식으로 도포될 수 있다.
당업자들은 "유효량" 또는 "용량 수준"이 특정 투여 방식, 투약 용법, 선택된 화합물 및 조성물, 및 시험되는 특정 질환 및 환자와 같은 각종 인자들에 좌우된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 적절한 용량 수준은 사용되는 특정 화합물 또는 조성물의 활성, 배출 속도 및 가능한 독성; 시험되는 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 빈도수; 공동-투여되는 다른 치료제(들); 및 질환의 타입 및 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 약제학적 조성물들은 적합한 용량 수준으로 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 성인의 경우 약 0.0001 내지 4.0g의 용량 수준으로 1일 1회(또는 분리된 용량들로서 1일당 다중 용량으로) 투여된다. 따라서, 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 일정 용량 수준 범위에서 투여되며, 상기 범위의 하한치는 0.1㎎/일 내지 400㎎/일의 임의의 양이고, 상기 범위의 상한치는 1㎎/일 내지 4000㎎/일의 임의의 양이다(예를 들어, 5㎎/일 내지 100㎎/일, 150㎎/일 내지 500㎎/일). 몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 일정 용량 수준 범위에서 투여되며, 상기 범위의 하한치는 0.1㎎/㎏/일 내지 90㎎/㎏/일의 임의의 양이고, 상기 범위의 상한치는 1㎎/㎏/일 내지 100㎎/㎏/일의 임의의 양이다(예를 들어, 0.5㎎/㎏/일 내지 2㎎/㎏/일, 5㎎/㎏/일 내지 20㎎/㎏/일).
몇몇 양태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 중량 기준의 용량으로 투여된다. 몇몇 양태에서, 용량 수준은 약 0.001 내지 약 10,000㎎/㎏/일이다. 몇몇 양태에서, 용량 수준은 약 0.01 내지 약 1,000㎎/㎏/일이다. 몇몇 양태에서, 용량 수준은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏/일이다. 몇몇 양태에서, 용량 수준은 약 0.01 내지 약 10㎎/㎏/일이다. 몇몇 양태에서, 용량 수준은 약 0.1 내지 약 1㎎/㎏/일이다. 몇몇 양태에서, 용량 수준은 약 1g/kg/일 미만이다.
용량 수준은 정맥내 투여용으로 조절될 수 있다. 이러한 경우, 화합물 또는 약제학적 조성물은 약 0.01㎍/㎏/분 내지 약 100㎍/㎏/분, 약 0.05㎍/㎏/분 내지 약 95㎍/㎏/분, 약 0.1㎍/㎏/분 내지 약 90㎍/㎏/분, 약 1.0㎍/㎏/분 내지 약 80㎍/㎏/분, 약 10.0㎍/㎏/분 내지 약 70㎍/㎏/분, 약 20㎍/㎏/분 내지 약 60㎍/㎏/분, 약 30㎍/㎏/분 내지 약 50㎍/㎏/분, 약 0.01㎍/㎏/분 내지 약 1.0㎍/㎏/분, 약 0.01㎍/㎏/분 내지 약 10㎍/㎏/분, 약 0.1㎍/㎏/분 내지 약 1.0㎍/㎏/분, 약 0.1㎍/㎏/분 내지 약 10㎍/㎏/분, 약 1.0㎍/㎏/분 내지 약 5㎍/㎏/분, 약 70㎍/㎏/분 내지 약 100㎍/㎏/분, 약 80㎍/㎏/분 내지 약 90㎍/㎏/분의 양으로 투여될 수 있다.
투약 간격은 개체의 요구에 따라 조절할 수 있다. 긴 투여 간격의 경우, 연장된 방출 또는 데포 제형들이 사용될 수 있다.
화합물 또는 약제학적 조성물을 포함하는 키트
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 주제는, 본원에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
몇몇 양태에서, 키트는 화합물 또는 약제학적 조성물의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 지침서는 서면 또는 전자 형태와 같은 임의의 적절한 형태일 수 있다. 몇몇 양태에서, 지침서는 서면 지침서일 수 있다. 몇몇 양태에서, 지침서는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스켓 또는 광학 디스크)에 함유된다. 몇몇 양태에서, 지침서는 화합물 또는 약제학적 조성물 및 화합물 또는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 방식에 대한 정보를 포함한다. 몇몇 양태에서, 지침서는 본원에 기술된 사용 방법(예를 들어, 심혈관 질환, 허혈, 재관류 손상, 암 질환, 폐고혈압 및 니트록실 요법에 반응하는 상태들의 발병 및/또는 진행의 치료, 예방 및/또는 지연)에 대한 것이다.
몇몇 양태에서, 키트는 적합한 패키징을 추가로 포함한다. 키트가 하나 초과의 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함하는 경우, 화합물들 또는 약제학적 조성물들은 분리된 용기들에 개별적으로 포장될 수 있거나, 교차-반응성 및 저장 수명이 허용하는 경우에는 하나의 용기에 조합될 수 있다.
작업 실시예 이외에서, 또는 달리 지시되는 경우 외에, 본 명세서 및 특허청구 범위에서 사용되는 성분들의 양, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 "약"이란 용어에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 다르게 지시되지 않는 한, 이러한 숫자들은 본원에 기재된 주제에서 얻고자 하는 목적하는 특성들에 따라 달라질 수 있는 근사치들이다. 적어도, 특허청구 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자 자릿수 및 통상의 반올림 기법들을 고려하여 해석되어야 한다.
폭넓은 범위의 본원에 기재된 주제를 설명하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이지만, 작업 실시예에서 설명되는 수치들은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 수치들은 이들의 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 기인하는 특정 오차를 본질적으로 함유한다.
실시예
하기 실시예는 예시 목적으로 제시되며, 본원에 기재된 주제의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1: 화합물의 합성
본원에 기술된 화합물들은 반응식 1 내지 3에 기술된 일반적 방법들에 따라 또는 당업계에 공지된 절차들에 의해 제조될 수 있다. 반응을 위한 출발 재료들은 시판 중일 수 있거나, 공지된 절차들 또는 이의 명백한 변형들에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 5-브로모-5-메틸-멜드럼산1은 5-메틸-멜드럼산의 브롬화를 통해 수득하였다(중탄산나트륨, 브롬, 물). 5-아세틸-멜드럼산2은 멜드럼산의 아실화를 통해 수득하였다(아세트산, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 4-디메틸아미노피리딘, 디클로로메탄). 5-아세틸-N,N-디메틸바르비투르산2,3은 N,N-디메틸바르비투르산의 아실화를 통해 수득하였다(아세틸 클로라이드, 피리딘, 디클로로메탄). 5-에틸-바르비투르산4은 5-아세틸-멜드럼산의 환원을 통해 수득하였다(시안화 수소화붕소나트륨, 아세트산). 4-아세틸-N-페닐-5-메틸-피라졸론5은 N-페닐-5-메틸-피라졸론의 아실화를 통해 수득하였다(아세틸 클로라이드, 수산화칼슘, 디옥산). N,0-비스(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민6은 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 N,0 diBoc 보호를 통해 수득하였다(디-3급-부틸 디카보네이트, 트리에틸아민, 석유 에테르, 3급-부틸 메틸 에테르, 물). 모든 출발 재료는 시약 등급이었고, 추가로 정제하지 않고서 사용하였다.
NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 MHz FT-NMR 분광계에서 수득하였다. 모든 화학적 이동은 잔류 CHCl3(1H의 경우 7.26ppm, 13C의 경우 77.23ppm), 잔류 DMSO(1H의 경우 2.50ppm, 13C의 경우 39.52), 또는 잔류 H20(1H의 경우 4.8ppm)에 대한 백만분율(ppm) 단위로 보고된다. 고해상도 질량 스펙트럼은 고속 원자 폭격(FAB) 방식으로 작동하는 VG Analytical VG70SE 자기 구간 질량 분광계에서 수득하였다. 자외선-가시선(UV-Vis) 흡수 스펙트럼은 Hewlett Packard 8453 다이오드 어레이 분광계를 사용하여 수득하였다. 인산염-완충 염수(PBS) 용액(0.1M)은 pH 7.4로 조절된, 140mM NaCl 및 3mM KCl, 및 100μM 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)을 사용하여 제조하였다. UV-Vis 실험용 완충 용액(0.1M)은 HCl/NaCl(pH 1.7), AcOH/AcONa(pH 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5), 또는 NaPO3H2/Na2PO3H(pH 6.0, 6.5, 7.0, 8.0, 9.0, 9.5, 9.8, 10.0, 10.5, 10.6)로부터 제조하였다.
반응식 1. 멜드럼산 공여체 1a 및 2a의 합성
일반적 반응식:
Figure pct00011
구체적인 실시예:
Figure pct00012
반응식 2. 바르비투르산 공여체 3a 및 4a의 합성
일반적 반응식:
Figure pct00013
구체적인 실시예:
Figure pct00014
반응식 3. 피라졸론 공여체 6a 내지 12a의 합성
일반적 반응식: 방법 A
Figure pct00015
구체적인 실시예:
Figure pct00016
일반적 반응식: 방법 B
Figure pct00017
화합물 1a 내지 6a를 위한 일반적 절차
1b 내지 4b, 6b의 브로마이드. 화합물 1b는 시판 중이며, 2b 내지 5b는 공지된 문헌의 방법들에 의해 합성하였다1-3[참조: Raillar, S. P.; Chen, W.; Sullivan, E.; Bajjalieh, W.; Bhandari, A.; Baer, T. A. J. Comb. Chem. 2002, 4, 470-474; Yranzo, G. I.; Reartes, N. R.; Perez, J. D.; Iwataki, I.; Adachi, H. J. Anal. Appl. Pyrolysis 1998, 46, 101-112; 및 Nutaitis, C. F.; Schultz, R. A.; Obaza, J.; Smith, F. X. J. Org. Chem. 1980, 45, 4606-4608].
5-(N-(N,0-비스(3급-부톡시카보닐))-하이드록실아민)-5-메틸-멜드럼산(1b-diBoc). 실온에서 디메틸포름아미드(25㎖) 중의 N,0-비스(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민(1.81g, 7.75mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 0.340g, 8.52mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 1b-Br(1.84g, 7.75mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 17시간 동안 반응을 진행시켰다. 상기 반응물을 에테르(50㎖)로 희석하고, 염화암모늄(×2), 물 및 염수로 세척하였다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하여, 표제 화합물을, 공기혼입되고 진공 중에서 응고되는 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.79g, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.04, 163.92, 154.77, 151.91, 107.49, 85.51, 84.88, 64.80, 28.78, 28.00, 27.59, 21.84.
5-(N-하이드록실아민)-5-메틸-멜드럼산 하이드로클로라이드 일수화물(1a). 0℃에서 디클로로메탄(10㎖) 및 메탄올(0.99㎖) 중의 1b-diBoc(0.190g, 0.488mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(1.7㎖, 24mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 얼음욕에서 실온으로 승온시키고, 밤새 계속 교반하였다. 상기 백색 침전물을 여과하였고, 표제 화합물(0.094g, 86%)인 것으로 특성확인하였다. 메탄올 및 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 X-선 품질 결정을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.32 (s, 1H), 8.40 (br. s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ: 168.99, 105.57, 66.14, 28.88, 28.33, 20.96.
5-(아세틸-O-메톡시옥심)-멜드럼산(2b-H+). 메탄올(50㎖) 중의 5-아세틸-멜드럼산(1.644g, 8.831mmol)의 용액에 O-메톡시하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.738g, 8.84mmol) 및 중탄산나트륨(0.743g, 8.84mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 계속 반응시켰다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체(1.714g, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 13.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.69 (6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.77, 166.95, 162.58, 103.12, 80.79, 64.68, 26.46, 14.86. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 216.08696 (MH+); C9H13NO5에 대한 산출치: 216.08720.
5-(아세틸-O-메톡시옥심)-5-브로모-멜드럼산(2b-Br). 0℃에서 디클로로메탄(20㎖) 중의 4b-H+(0.681g, 2.87mmol) 및 트리에틸아민(0.40㎖, 2.87mmol)의 용액에 디클로로메탄(2㎖) 중의 브롬(0.15㎖, 2.87mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 5분 동안 교반한 후, 물과 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 주황색 고체(0.810g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.78 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.53, 151.23, 107.27, 63.19, 55.82, 28.74, 28.38, 12.71. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 295.99537 (MH+); C9H12BrNO5에 대한 산출치: 295.99566.
5-(아세틸-O-메톡시옥심)-5-(N-(N,0-비스(3급-부톡시카보닐))-하이드록실아민)-멜드럼산(2b-diBoc). 실온에서 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 N,0-비스(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민(0.642g, 2.75mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 0.121g, 3.03mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 2b-Br(0.810g, 2.75mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 24시간 동안 반응을 진행시켰다. 상기 반응물을 에테르(50㎖)로 희석하고, 염화암모늄(×2), 물 및 염수로 세척한 후, 진공하에 농축시켜, 추가로 정제되지 않고서 사용되는 조 2b-diBoc를 1H NMR에 의해 약 30 내지 40% 순도로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.94 (s, 3H), 1.99 (br. s., 3H), 1.82 (br. s., 3H), 1.73 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).
5-(N-하이드록실아민)-5-(아세틸-O-메톡시옥심)-멜드럼산(2a). 전단계 반응으로부터의 2b-diBoc의 0℃ 메탄올(20㎖) 중의 용액에 아세틸 클로라이드(4㎖)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 얼음욕에서 실온으로 가온시키고, 밤새 계속 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 여과하고, 상기 여액을 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 엷은 주황색 침상물(0.68g, 2개의 단계에 걸쳐 10%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.38 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.94 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 247.09360 (MH+); C9H14N2O6에 대한 산출치: 247.09301.
5-브로모-5-에틸-N,N-디메틸바르비투르산(3b-Br). 0℃에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 3b-H+(1.06g, 5.74mmol) 및 트리에틸아민(0.81㎖, 5.74mmol)의 용액에 디클로로메탄(2㎖) 중의 브롬(0.30㎖, 5.74mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 5분 동안 교반한 후, 물과 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(1.42g, 94%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.38 (s, 6H), 2.61 (q, 2H), 0.85 (t, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 166.07, 150.09, 49.93, 30.30, 29.66, 10.70. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 265.00118 (MH+); C8H11BrN2O3에 대한 산출치: 265.00108.
5-(N-(N,0-비스(3급-부톡시카보닐))-하이드록실아민)-5-에틸-N,N-디메틸바르비투르산(3b-diBoc). 실온에서 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 N,O-비스(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민(1.26g, 5.41mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 0.238g, 5.95mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 3b-Br(1.42g, 5.41mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 20시간 동안 반응을 진행시켰다. 상기 반응물을 에테르(50㎖)로 희석하고, 염화암모늄(×2), 물 및 염수로 세척하였다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하여, 표제 화합물을, 공기혼입되고 진공 중에서 응고되는 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.67g, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.41 (br.s., 9H), 0.89 (t, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.60, 166.47, 151.81, 150.74, 85.20, 84.40, 70.70, 29.41, 29.03, 28.82, 27.99, 27.94, 27.61, 27.57, 7.88. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 416.20253 (MH+); C18H29N3O8에 대한 산출치: 416.20329.
5-(N-하이드록실아민)-5-에틸-N,N-디메틸바르비투르산 하이드로클로라이드(3a). 0℃에서 디클로로메탄(20㎖) 및 메탄올(2.0㎖) 중의 3b-diBoc(0.415g, 1mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(3.5㎖, 50mmol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 얼음욕에서 실온으로 승온시키고, 밤새 계속 교반하였다. 상기 백색 침전물을 여과하였고, 표제 화합물(0.109g, 43%)인 것으로 특성확인하였다. 메탄올 및 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 X-선 품질 결정을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.27 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J= 50.8 Hz), 3.21 (s, 6H), 1.78 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 0.72 (t, 3H, J= 7.7 Hz). 화합물 5로의 재배열로 인해 13C NMR의 수집이 불가능하였다. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 216.09879 (MH+); C8H13N3O4에 대한 산출치: 216.09843.
5-(아세틸-O-메톡시옥심)-N,N-디메틸바르비투르산(4b-H+). 메탄올(125㎖) 중의 5-아세틸-N,N-디메틸바르비투르산(15.43g, 77.8mmol)의 현탁액에 O-메톡시하이드록실아민 하이드로클로라이드(6.50g, 77.8mmol) 및 중탄산나트륨(6.54g, 77.8mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 얼음 위에서 냉각시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 여과하고, 상기 용액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(15.36g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 14.54 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 169.63, 166.11, 162.55, 151.42, 86.97, 64.55, 27.87, 14.75. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 228.09857 (MH+); C9H13N304에 대한 산출치: 228.09843.
5-(아세틸-O-메톡시옥심)-5-브로모-N,N-디메틸바르비투르산-N,N-디메틸바르비투르산(4b-Br). 0℃에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 4b-H+(7.27g, 32mmol) 및 트리에틸아민(4.5㎖, 32mmol)의 용액에 디클로로메탄(10㎖) 중의 브롬(1.65㎖, 32mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 5분 동안 교반한 후, 물과 염수로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체(9.51g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 2.06 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 163.77, 151.70, 150.02, 62.87, 60.13, 30.00, 12.69. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 308.00717 (MH+); C9H12BrN3O4에 대한 산출치: 308.00690.
5-(아세틸-O-메톡시옥심)-5-(N-(N,0-비스(3급-부톡시카보닐))-하이드록실아민-N,N-디메틸바르비투르산(4b-diBoc). 실온에서 디메틸포름아미드(100㎖) 중의 N,0-비스(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민(5.83g, 25mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 1.1g, 27.5mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 4b-Br(7.65g, 25mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 20시간 동안 반응을 진행시켰다. 상기 반응물을 에테르(150㎖)로 희석하고, 염화암모늄(×2), 물 및 염수로 세척하였다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하여, 표제 화합물을, 공기혼입되고 진공 중에서 응고되는 오일로서 수득하였다. 이 재료는 추가로 정제되지 않고서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.84 (s, 3H), 3.32 (s, 6H), 1.94 (br. m., 3H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (br. m., 9H). HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 459.20898 (MH+); C19H30N3O9에 대한 산출치: 459.20910.
5-(N-하이드록실아민)-5-(아세틸-O-메톡시옥심)-N,N-디메틸바르비투르산(4a). 0℃에서 메탄올(100㎖)을 10분에 걸쳐 아세틸 클로라이드(25㎖)로 충전시킨 후, 추가로 5분 동안 교반하였다. 상기 산성 용액에 메탄올(70㎖) 중의 4b-diBoc의 용액을 첨가하고, 상기 탁한 반응물을 밤새 얼음욕에서 실온으로 승온시켰다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 여과하고, 상기 여액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 점성 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 침상물(3.98g, 2개의 단계에 걸쳐 62%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.38 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 5.32 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 1.89 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.10, 152.47, 150.86, 74.93, 62.80, 29.38, 10.93. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 259.10454 (MH+); C9H14N4O5에 대한 산출치: 259.10424.
4-(아세틸-O-메톡시옥심)-N-페닐-5-메틸-피라졸론(6b-H+). 메탄올(50㎖) 중의 4-아세틸-N-페닐-5-메틸-피라졸론(3.69g, 17.1mmol)의 현탁액에 O-메톡시하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.43g, 17.1mmol) 및 중탄산나트륨(1.44g, 17.1mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 여과하고, 상기 여액을 진공하에 농축시켜, 방치시 응고되는 적갈색 오일(4.15g, 99%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.58, 156.30, 155.54, 154.44, 146.17, 138.22, 128.93, 125.89, 120.67, 120.62, 118.75, 96.46, 62.15, 43.06, 16.94, 15.75, 12.95. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 246.12350 (MH+); C13H15N302에 대한 산출치: 246.12425.
4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-브로모-N-페닐-5-메틸-피라졸론(6b-Br). 실온에서 디클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖) 중의 6b-H+(1.078g, 4.4mmol) 및 중탄산나트륨(0.369g, 4.4mmol)의 2상 혼합물에 브롬(0.23㎖, 4.4mmol)을 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 5분 동안 격렬하게 교반하고, 분별 깔대기에 옮기고, 투명해질 때까지 진탕시켜, 무색의 수성 층을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일(1.38g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 167.06, 157.83, 151.27, 137.69, 129.11, 125.78, 119.08, 62.73, 56.61, 15.71, 11.70. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 326.03272 (MH+); C13H14BrN302에 대한 산출치: 326.03219.
4-(아세틸-O-메톡시옥심)-4-(N-(N,O-비스(3급-부톡시카보닐))-하이드록실아민-N-페닐-5-메틸-피라졸론(6b-diboc). 실온에서 디메틸포름아미드(20㎖) 중의 N,0-비스(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민(0.992g, 4.25mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 0.187g, 4.68mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 6b-Br(1.38g, 4.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응을 진행시켰다. 상기 반응물을 에테르(50㎖)로 희석하고, 염화암모늄(×2), 물 및 염수로 세척하였다. 회전 증발을 통해 용매를 제거하여, 표제 화합물을, 공기혼입되고 진공 중에서 응고되는 오일로서 수득하였다. 이 재료는 추가로 정제되지 않고서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (br. s., 3H), 2.05 (br. m., 3H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (br. m., 9H).
4-(N-하이드록실아민)-4-(아세틸-O-메톡시옥심)-N-페닐-5-메틸-피라졸론(6a). 전단계 반응으로부터의 6b-diBoc의 0℃ 메탄올(50㎖) 중의 용액에 아세틸 클로라이드(3㎖)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 얼음욕에서 실온으로 가온시키고, 밤새 계속 교반하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄에 다시 용해시키고, 여과하고, 상기 여액을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 점성 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 침상물(0.412g, 2개의 단계에 걸쳐 35%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 4.68 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.79 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 170.23, 159.62, 148.66, 137.85, 129.07, 125.59, 119.03, 78.10, 62.59, 14.43, 11.05. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 277.12953 (MH+); C13H16N4O3에 대한 산출치: 277.13007.
화합물 7a 내지 12a를 위한 일반적 절차
실온에서 메탄올(10㎖) 및 물(10㎖) 중의 피라졸론 7b 내지 12b(1mmol) 및 염화암모늄(10mmol)의 용액에 안젤리염(2mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄(×2)으로 추출하고, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 화합물 7a 내지 12a를 81% 전환율(7a) 및 정량적 전환율(8a 내지 12a)로 수득하였다. 디클로로메탄 및 헥산으로부터 재결정화시켜, 피라졸론 HNO 공여체 7a 내지 12a를 백색 고체로서 수득하였다.
4-(N-하이드록실아민)-4-(아세틸-O-메톡시옥심)-N-메틸-5-메틸-피라졸론(7a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.89 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.68, 158.97, 76.62, 62.53, 31.77, 14.39, 10.96. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 215.11454 (MH+); C8H14N4O3에 대한 산출치: 215.11442 (MH+).
4-(N-하이드록실아민)-4-메틸-N-페닐-5-메틸-피라졸론(8a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (dd, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.18 (t, 1H), 5.70 (bs, 1H), 4.77 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.06, 162.07, 138.12, 129.05, 125.31, 118.86, 71.23, 16.97, 13.33. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 220.10932 (MH+); C11H13N3O2에 대한 산출치: 220.10860 (MH+).
4-(N-하이드록실아민)-4-메틸-N-메틸-5-메틸-피라졸론(9a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.59 (bs, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 175.58, 162.00, 69.88, 31.50, 16.60, 13.11. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 158.09320 (MH+); C6H11N3O2에 대한 산출치: 158.09295 (MH+).
4-(N-하이드록실아민)-4-메틸-N-(4-클로로페닐)-5-메틸-피라졸론(10a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.96, 162.18, 136.77, 130.36, 129.09, 119.92, 71.19, 16.92, 13.31. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 254.06968 (MH+,35Cl), 256.06703 (MH+,37Cl); C11H12ClN3O2에 대한 산출치: 254.06963 (MH+,35Cl), 256.06668 (MH+,37Cl).
4-(N-하이드록실아민)-4-메틸-N-(2-클로로페닐)-5-메틸-피라졸론(11a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 2.19 (3H), 1.34 (3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 174.71, 162.25, 134.58, 132.09, 130.64, 130.07, 129.14, 127.74, 70.09, 16.97, 13.35. HR-MS (FAB): 측정치 m/z = 254.06967 (MH+,35Cl), 256.06718 (MH+,37Cl); C11H12ClN3O2에 대한 산출치: 254.06963 (MH+,35Cl), 256.06668 (MH+,37Cl).
4-(N-하이드록실아민)-4-메틸-5-메틸-피라졸론(12a). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.09 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
실시예 2: HNO 생성
본원에 기술된 화합물들은 반응식 4(여기서, X는 이탈 그룹이다)에 나타낸 일반적 전략에 기초하여 HNO를 공여하는 것으로 고려된다. 설피네이트 이탈 그룹들을 갖는 필로티산 및 이의 유도체들이 상기 전략의 전형적인 예이다. 본원에 기술된 화합물들은 탄소계 이탈 그룹들을 사용하여, 중성 pH에서 안정한 카바니온과 함께 HNO를 방출시킨다.
반응식 4. HNO 방출
일반적 반응식:
Figure pct00018
구체적인 실시예:
(a) pH 7.4, 37℃에서 멜드럼산 유도체 1a 및 2a로부터의 HNO 방출
Figure pct00019
(b) pH 7.4, 37℃에서 바르비투르산 3a 및 4a로부터의 HNO 방출
Figure pct00020
(c) pH 7.4, 37℃에서 피라졸론 6a 내지 12a로부터의 HNO 방출
Figure pct00021
아산화질소는 HNO의 이량체화 및 탈수를 통해 생성되며, HNO 생성을 위한 가장 흔한 마커이다[참조: Fukuto, J.M. et al., Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801]. 그러나, HNO는 또한 산소에 의해 부분적으로 켄칭되어, N2O를 생성하지 않는 생성물을 제공할 수도 있다[참조예: Mincione, F. et al., J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284; 및 Scozzafava, A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687]. 안젤리염(AS)을 벤치마크로서 사용하여, 화합물들로부터 방출된 N2O의 상대량들을 기체 크로마토그래피(GC) 헤드스페이스 분석을 통해 조사하였다.
기체 크로마토그래피는 1041 수동 주입기, 전자 포획 검출기 및 25m 5Å 분자체 모세관 컬럼이 장착된 Varian CP-3800 기기에서 수행하였다. 등급 5.0 질소는 운반 기체(8㎖/분) 및 보충 기체(22㎖/분) 둘 다로서 사용되었다. 주입기 오븐 및 검출기 오븐은 각각 200℃ 및 300℃로 유지하였다. 모든 아산화질소 분석은 150℃에서 일정하게 유지되는 컬럼 오븐으로 수행하였다. 모든 기체 주입은 샘플-록(sample-lock)을 갖는 100㎕ 기밀 시린지를 사용하여 달성하였다. 샘플은 샘플 균일성에 대해 예측된 용적을 갖는 15㎖ 앰버 헤드스페이스 바이알 내에서 제조하였다(실제 바이알 용적은 15.19 내지 15.20㎖ 범위이다). DTPA를 함유하는 PBS 완충액 5㎖를 바이알에 충전시키고, 아르곤으로 퍼징시키고, 고무 마개로 밀봉하였다. 상기 바이알을 37℃의 건조 블럭 히터에서 적어도 10분 동안 평형화시켰다. 안젤리염(AS)의 10mM 스톡 용액을 10mM 수산화나트륨 중에서 제조하고, HNO 공여체 1a 내지 4a, 6a(10mM)를 아세토니트릴 또는 메탄올 중에서 제조하고, 제조 직후 사용하였다. 이들 스톡 용액으로부터, 50㎕를 기밀 시린지를 사용하여 개별 열-평형화 헤드스페이스 바이알에 도입하여 최종 기질 농도 0.1mM을 수득하였다. 그런 다음, N2O의 완전한 분해 및 헤드스페이스와의 평형화를 보장하기 위해 충분히 긴 시간 동안 기질을 배양하였다. 그런 다음, 헤드스페이스(60㎕)를 샘플링하고, 샘플 록을 갖는 기밀 시린지를 사용하여 5회 연속 주입하였다. 이것을 공여체 하나당 n ≥ 3 바이알에 대해 반복하였다. 아산화질소 수율을 평균내고, 표준물인 안젤리염에 대해 보고하였다. HNO의 화학적 트랩핑을 위해, HNO 공여체 첨가 전에 글루타티온(PBS 중 10mM, 100㎕)을 첨가하여 0.2mM의 최종 글루타티온 농도를 수득하고, 상술된 바와 유사하게 N2O에 대한 헤드스페이스 샘플링을 수행하였다. 그 결과가 표 4에 제공된다.
표 4. N2O 헤드스페이스 분석 결과
화합물
Figure pct00022
a 공여체 화합물(0.1mM)을 37℃에서 PBS(pH 7.4) 중에 배양하였음. HNO 수율은 N2O 헤드스페이스 분석(SEM ±5%; n=3)에 의해 측정된 바와 같이, 표준 HNO 공여체인 안젤리염에 대해 보고됨. N2O 생성은 첨가된 글루타티온(0.2mM)으로 완전히 켄칭되었음. b 1H NMR 분광학에 의해 측정된 카바니온 1b 내지 4b, 6b의 수율. c UV-Vis 동역학 실험으로부터 측정됨. d 주요 부산물인 아세톤에 대한 값임. e 재배열 부산물 5에 대한 값임. f 측정하지 않음.
화합물 1a 내지 4a 및 6a에 대해 제시된 데이터는 이들 N-치환된 하이드록실아민의 HNO 발생 능력이 주로 이탈 그룹의 성질에 기초한다는 것을 제안한다. HNO를 효율적으로 생성하기 위해, 안정된 카바니온을 형성하기 위한 구동력은 HNO를 생성하지 않는 다른 반응 경로들을 극복해야 한다.
멜드럼산 유도체 1a에 대해, 단지 미량의 N2O가 관찰되었다. 멜드럼산(pKa= 4.8)은 pH 7.4에서 완전히 이온화되고, 이의 2,2-디메틸 유도체는 생리학적 조건하에서 약 12시간의 가수분해 반감기를 갖지만, 1H NMR 분광학에 의해 관찰된 주요 생성물은 아세톤이며, 이것은 1a에 대한 우세한 개환 반응 경로를 나타낸다.
1a에 비해, 멜드럼산 유도체 2a에 대해서는 증진된 HNO 수율이 관찰되었다. 그러나, 아세톤이 여전히 주요 생성물이며, 이것은 HNO를 생성하지 않는 개환 반응 경로가 원하는 경로와 경쟁하면서 존재한다는 것을 나타낸다.
1a와 유사하게, 바르비투르산염 3a는 소량의 HNO를 생성하였다. 대규모 분해 후, 주요 유기 부산물을 단리하고 X-선 결정학에 의해 확인한 바, 바르비투르산염 3a는 pH 7.4 완충 용액 중에서 주로 분자내 재배열을 일으켜 화합물 5로 된다는 것이 밝혀졌다(반응식 5).
반응식 5. 바르비투르산염 3a에 대한 주요 반응 경로
Figure pct00023
멜드럼산 유도체 1a 및 2a로부터의 HNO 생성에 대해 전자 결핍 O-메틸옥심 그룹이 갖는 긍정적인 영향을 고려하여, 바르비투르산 환 시스템 위의 유사한 치환을 분석하였다. 3a의 에틸 그룹을 바르비투르산염 4a의 O-메틸옥심으로 교환하는 것은, 분해 후 관찰되는 N2O의 높은 수율에 의해 반영되는 바와 같이(표 4), HNO의 발생에 대단히 유리하다. HNO는 HNO를 위한 공지된 효율적 트랩인 글루타티온을 사용하는 켄칭에 의해 조사된 상기 및 기타 전구체들을 위한 N2O의 공급원인 것으로 확인되었다.
4a의 분해를 PBS(pH 7.4, 실온) 중에서 1H NMR 분광학에 의해 모니터링하였고, 유일한 검출 가능한 유기 부산물은 카바니온 4b였다(도 1a). 약 4.2의 추정 pKa(도 2)로, 상기 부산물은 중성 pH에서 완전히 이온화된다. O-메틸옥심 그룹에 의한 영향으로, 이 pKa는 N,N-디메틸 바르비투르산(pKa= 4.7)의 것보다 약간 더 낮다. 4a로부터 4b로의 분해 동역학을 UV-Vis 분광학에 의해 모니터링하여 음이온 4b의 독특한 흡광도(λmax= 261nm)를 수득하였다(도 3a). 분해 속도를 pH의 함수로서 분석하여 pH 8 부근에서의 급격한 증가를 밝혀냈다(도 3b). 바르비투르산염 4a는 pH 7.4 및 37℃에서 약 1분의 반감기를 갖지만(도 3a), pH 4.0 및 실온에서는 비교적 안정하여, 이들 조건하에서 약 1일의 반감기를 갖는다.
HNO 발생을 위한 이러한 접근의 일반성을 입증하기 위해, 적합한 탄소계 이탈 그룹을 갖는 또다른 N-치환된 하이드록실아민을 조사하였다. 바르비투르산염 3a 및 4a와 마찬가지로, 피라졸론 6a(화합물 1a 내지 4a와 유사하게 합성됨)도 방향족 부산물(6b)의 형성을 이용하고(반응식 4c), pH 7.4, 37℃에서 약 10분의 반감기를 가지면서 HNO를 효율적으로 생성한다(표 4). 전구체 6a에 의해 향유되는 또다른 잠재적인 실무적 유익은, HNO와 함께 형성되는 부산물 6b가 뇌졸중 및 심혈관 질환 치료용으로 이미 임상 사용되는 강력한 산화방지제인 에다라본의 유도체라는 것이다.
6a의 분해를 PBS(pH 7.4, 실온) 중에서 1H NMR 분광학에 의해 4a의 것과 유사하게 분석하였다(도 1b). 이 분석에서 관찰된 유일한 유기 부산물은 6b의 syn(주요) 및 anti(소량) 이성체이며(반응식 4c), 이들 이성체의 상대적 존재비(relative abundance)는 높은 pH와 낮은 pH에서 불변하다. 공여체 6a, 뿐만 아니라 2a 및 4a는 NMR 분석 및 X-선 결정학에 의해 모두 syn인 것으로 관찰된다. 6b/6b-H+의 pKa는 O-메틸옥심 치환에 의해 에다라본의 것(pKa= 7)보다 더 아래로 이동된 약 6인 것으로 추정되며(도 2b), 이것은 이 부산물의 거의 전부가 pH 7.4에서 이온화된다는 것을 나타낸다. 전구체 4a의 경우에서처럼, 피라졸론 6a의 분해 속도는 pH 의존성이 높아, pH 10 부근에서 급격하게 증가하고(도 3c); 6a는 pH 4.0에서 훨씬 더 안정하여, 실온에서 약 25시간의 반감기를 갖는다. 화합물 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a 및 12의 반감기와 이들 화합물의 부산물의 pKa가 표 5에 기재된다.
표 5. 반감기 및 부산물의 pKa
Figure pct00024
a A: pH 7.4, 37℃, 0.1M PBS, 100㎕ DTPA, 공기(UV/Vis); B: pH 7.4, 37℃, 10% D20, 0.25M PBS, 킬레이터 없음, 공기(1H NMR); C: pH 7.4, 37℃, 10% D20, 0.25M PBS, 100㎕ DTPA, BME(20당량), 아르곤(1H NMR); D: pH 7.4, 37℃, 10% D20, 0.25M PBS, 100㎕ DTPA, GSH(2당량), 아르곤(1H NMR); E: pH 7.4, 37℃, 10% D20, 0.25M PBS, 100㎕ DTPA, 12b(1당량), 공기(1H NMR); F: pH 7.4, 37℃, 10% D20, 0.25M PBS, 킬레이터 없음, 질소(1H NMR); G: pH 7.4, 37℃, 10% D20, 0.25M PBS, 100㎕ DTPA, 공기(1H NMR).
실시예 3: 급성 심혈관 효과
화합물 4a 및 6a의 급성 심혈관 효과는 100㎍/㎏/분의 주입 속도로 스프라그-다울리 래트에게 정맥내 투여 시 압력-용적(PV) 곡선(루프) 분석을 사용하여 조사하였다. PV 부류들/상관관계들을 전부하 변화를 통해 발생시키고, 혈역학적 지표들을 기저선 값들에 비교하였다. 각각의 시험 제품은 5마리의 래트에게 투여되었다.
래트를 펜토바르비탈(약 50㎎/㎏)로 복강내(IP) 마취시키고, 면도하여 바로누운 자세로 위치시키고, 조절가능한 소동물용 인공호흡기(Harvard Apparatus)에 의해 기관내 삽관하고 공기를 넣었다(약 90회 호흡/분, 95% 02/5% C02로 약 2.5㎖의 일호흡량). 마취는 정맥 내에 위치된 유치 카테터를 통해 실험 완료 시까지 연속적인 펜토바르비탈 주입(효과를 위해, 약 3 내지 5㎎/㎏/시간, IV)으로 유지시켰다. 이후, 단일-리드 ECG를 형성하는 경흉강 바늘 전극들을 위치시켰다. LV 기계-에너지 평가를 위해, 우측 경동맥을 단리하고, 주변 조직을 함유하지 않도록 절개하고, 2F 고-충실도 컨덕턴스/마이크로마노미터 카테터(Millar Instruments)로 캐뉼러 삽입하였다. 이 카테터는, 좌심실 압력 및 용적을 동시에 측정(전도도를 통해)하기 위해, 대동맥 판막을 가로질러 LV 챔버 내로 역행하여 진행되었다. 적절하게 사이징된 벌룬 카테터(증류수로 충전됨)를 대퇴 정맥을 통해 하대 정맥에 넣어 진행시켰는데, 이러한 폐색기/벌룬의 간단한 팽창을 사용하여 심근 전부하를 정확하게 감소시켰다. 한편, 동맥압을 기록하기 위해, 2F 고-충실도 마이크로마노미터 카테터(Millar Instruments)를 대퇴 동맥에 삽입하고 복대동맥 쪽으로 진행시켰다. 마지막으로, 시험 제품의 투여를 위해 유치 카테터를 경정맥 내에 위치시켰다.
기구 설치 후 정상 혈역학 상태에 도달하게 되면, (혈관 폐쇄기의 일시적 팽창을 통해) 간단한 대정맥 폐쇄를 사용하여 좌심실 전부하를 정확하게 감소시켜 압력-용적 곡선들/루프들의 부류를 발생시켰는데; 3회 이하의 폐쇄를 수행하였으며, 시험들 사이에 혈역학적 회복을 허용하였다. 기저선 혈역학적 데이터를 수집한 후, 시험 제품의 주입을 10㎕/분에서 100㎍/㎏/분의 주입 속도로 개시하였다. 투약을 개시한 지 대략 30분 및 45분 후에 압력-용적 분석을 다시 수행하였다.
수득된 좌심실 압력 및 용적 데이터를 오프라인(IOX/ECG Auto; EMKA Technologies)으로 분석하여, 심근의 수축 및 에너지 상태를 나타내는 상관관계들을 발생시켰다. 수축기 동맥압(SAP), 확장기 동맥압(DAP) 및 평균 동맥압(MAP)을 수집하였다. 좌심실의 기계적 및/또는 기하학적 지표들을 압력(ESP, EDP, dP/dt max/min, 이완의 시간-상수 - tau [영이 아닌 점근선을 갖는 단일 지수적 감쇠에 기초함]) 및 용적(ESV, EDV, SV) 신호로부터 수득하였다. 추가로, 하기 측정치들은 단기간의 전부하 감소 동안 발생한 좌심실 압력-용적 데이터(PV 루프들)로부터 유도되었다:
ㆍ 압력 용적 면적(PVA) 및 박출 작업량(SW).
ㆍ 수축기 말기 압력 용적 상관관계(ESPVR) 및 확장기 말기 압력 용적 상관관계(EDPVR).
ㆍ 수축기 말기 압력 및 박출 용적 상관관계(동맥 탄성도, Ea).
데이터가 평균과 표준 오차(평균 ± SEM)로서 표 6에 제시된다.
표 6. 스프라그-다울리 래트에서의 급성 심혈관 효과
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 4: 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 화합물들 또는 약제학적 조성물들의 능력을 측정하기 위한 시험관내 모델
심혈관 질환 또는 상태
심혈관 질환의 시험관내 모델들은 또한 개체에서의 심혈관 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 본원에 기술된 화합물들 또는 약제학적 조성물들 중 어느 것의 능력을 측정하는 데 사용될 수 있다. 심장 질환의 예시적 시험관내 모델을 하기에 기술한다.
시험관내 모델들은 화합물들 및 약제학적 조성물들의 혈관이완 특성들을 평가하는 데 사용될 수 있다. 단리된 래트 흉부 대동맥 환 분절에서의 등척성 장력을 문헌[참조: Crawford, J.H. et al., Blood 2006, 107, 566-575]에 이미 기술된 바와 같이 측정할 수 있다. 희생 시, 대동맥 환 분절을 적출하고, 지방 및 부착 조직을 세정한다. 그런 다음, 혈관을 개별 환 분절들(폭 2 내지 3㎜)로 절단하고, 조직 욕에서 힘-변위 변환기에 매단다. 환 분절들을 중탄산염-완충된 하기 조성(mM), 즉 NaCl 118; KCl 4.6; NaHC03 27.2; KH2P04 1.2; MgSO4 1.2; CaCl2 1.75; Na2EDTA 0.03; 및 글루코스 11.1의 Krebs-Henseleit(K-H) 용액 중에서 37℃에서 세척하고, 21% 02/5% C02/74% N2로 연속적으로 관류시킨다. 2g의 수동 부하를 모든 환 분절들에 적용하고, 실험 전체에 걸쳐 이 수준으로 유지시킨다. 각각의 실험 시작 시, 인도메타신-처리된 환 분절들을 KCl(70mM)로 탈분극화시켜, 혈관의 최대 수축 능력을 측정한다. 그런 다음, 환들을 광범위하게 세척하고 평형화시킨다. 후속 실험들을 위해, 혈관을 페닐에프린(PE, 3×10-8 내지 10-7M)에 의해 최대 미만으로 수축시키고(KCl 반응의 50%), L-NMMA(0.1mM)를 또한 첨가하여 eNOS 및 내인성 NO 생성을 억제시킨다. 장력 발생이 평탄부에 도달한 후, 화합물들 또는 약제학적 조성물들을 혈관 욕에 누적 첨가하고, 장력에 대한 효과를 모니터링한다.
시험관내 모델들은 심장 근육에서 발생된 힘 및 세포내 칼슘의 변화에 대한 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효과를 측정하는 데 사용될 수 있다. 발생된 힘 및 세포내 칼슘은 이미 기술된 바와 같이[참조: Gao W.D. et al., Circ. Res. 1995, 76: 1036-1048] 정상 래트 또는 질병에 걸린 래트(즉, 울혈성 심부전 또는 심장비대를 갖는 래트)로부터의 래트 소주(trabeculae)에서 측정할 수 있다. 래트(스프라그-다울리, 250 내지 300g)가 이들 실험에서 사용된다. 래트를 복강내 주사를 통해 펜토바르비탈(100㎎/㎏)로 마취시키고, 심장을 정중-흉골절개에 의해 노출시키고, 신속하게 적출하여 해부 접시에 놓는다. 대동맥을 캐뉼러 삽입하고, 심장을 95% 02 및 5% C02로 평형화시키면서 해부용 Krebs-Henseleit(H-K) 용액으로 역행하여 관류시킨다(약 15mM/분). 상기 해부용 K-H 용액은 다음과 같이 구성된다(mM): NaCl 120, NaHC03 20, KCl 5, MgCl2 1.2, 글루코스 10, CaCl2 0.5, 및 2,3-부탄디온 모노옥심(BDM) 20, pH 7.35 내지 7.45 실온(21 내지 22℃). 심장의 우심실로부터의 소주를 절개하고, 힘 변환기와 모터 암 사이에 장착하고, 정상 K-H 용액(KCl, 5mM)을 약 10㎖/분의 속도로 따르고, 0.5Hz에서 자극시킨다. 근육의 치수를 해부 현미경(×40, 해상도 약 10㎛)의 접안부에서 캘리브레이션 레티큘(calibration reticule)로 측정한다.
힘은 힘 변환기 시스템을 사용하여 측정하고, 단면적 1㎟당 mN 단위로 표시한다. 근절 길이는 레이저 회절에 의해 측정한다. 휴지상태 근절 길이는 실험 내내 2.20 내지 2.30㎛로 설정한다.
세포내 칼슘은 선행 연구들에 기술된 바와 같이 푸라(fura)-2의 유리 산 형태를 사용하여 측정한다[참조: Gao et al., 1994; Backx et al., 1995; Gao et al., 1998]. 푸라-2 칼륨 염을 전기영동에 의해 하나의 세포에 미세주입하고, (갭 결합들을 통해) 전체 근육에 걸쳐 확산되도록 한다. 전극의 첨단부(직경 약 0.2㎛)에 푸라-2 염(1mM)을 충전시키고, 전극의 나머지 부분에 150mM KCl을 충전시킨다. 자극되지 않은 근육의 표면 세포에 성공적으로 찔러넣은 후, 5 내지 10nA의 과분극 전류를 약 15분 동안 연속적으로 통과시킨다. 380 및 340nm에서 여기시킴으로써 푸라-2 에피형광을 측정한다. 형광성 광은 광전자증배 관에 의해 510nm에서 수집한다. 광전자증배기의 출력을 수집하고 디지털화한다. 리아노딘(1.0μΜ)을 사용하여 정상-상태 활성화를 가능하게 한다. 리아노딘에 노출시킨 지 15분 후, 세포외 칼슘을 변화시키면서(0.5 내지 20mM) 10Hz에서 근육을 자극시킴으로써 상이한 수준의 경련을 잠시(약 4 내지 8초) 동안 유도한다. 모든 실험은 실온(20 내지 22℃)에서 수행한다.
허혈/재관류와 관련된 질환 또는 상태
시험관내 모델들은 또한 개체에서의 허혈/재관류와 관련된 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 본원에 기술된 화합물들 또는 약제학적 조성물들 중 어느 것의 능력을 측정하는 데 사용될 수 있다.
암
본원에 기술된 화합물들의 항종양 활성은 문헌[참조: Norris A. J. et al. Intl. J. Cancer 2008, 122:1905-1910]에 기술된 바와 같은, 익히 공지된 방법들을 사용하는 종양 세포의 시험관내 증식 검정을 사용하여 평가할 수 있다.
적절한 세포주, 예를 들어, 사람 유방암 세포주 MCF-7의 세포를 밤샘 배양을 위해 96-웰 조직 배양 마이크로티터 플래이트에서 웰당 약 4000개의 세포로 접종한다. 시험 화합물들의 일련의 10배 희석물들을 첨가하고, 세포를 72시간 동안 배양한다. 세포 생존도는 CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존도 검정(Promega; Madison, WI)을 사용하여 측정한다. IC50은 세포 성장을 50% 억제하기 위해 필요한 약물의 농도로서 측정된다.
실시예 5: 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 화합물들 또는 약제학적 조성물들의 능력을 측정하기 위한 생체내 및/또는 생체외 모델
심혈관 질환 또는 상태
심혈관 질환의 생체내 모델들은 또한 개체에서의 심혈관 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 본원에 기술된 화합물들 또는 약제학적 조성물들 중 어느 것의 능력을 측정하는 데 사용될 수 있다. 심장 질환의 예시적 동물 모델을 하기에 기술한다.
화합물 또는 약제학적 조성물로 수득되는 생체내 심혈관 효과들은 대조군(정상) 개에서 평가할 수 있다. 연구는 이미 기재된 바와 같이[참조: Katori, T. et al., Circ. Res. 2005, 96, 234-243], 의식적 혈역학적 분석 및 혈액 샘플링을 위해 만성적으로 기구 설치된 잡종(수컷) 성견(25㎏)에서 수행한다. 좌심실 내의 마이크로마노미터 변환기는 압력을 제공하는 반면에, 우심방 및 하행 대동맥 카테터는 체액-압력 및 샘플링 도관을 제공한다. 심장내 초음파마이크로미터(전후방향, 격벽-측면)는 단축 치수를 측정하고, 하대 정맥 주위의 공압식 폐색기는 압력-관련 분석을 위한 전부하 조작을 용이하게 한다. 심외막 페이싱 리드(pacing lead)들은 우심방 위에 위치하고, 또다른 쌍은 신속한 페이싱-심부전을 유도하기 위해 영구적 페이스메이커에 연결된 우심실 자유벽 위에 위치한다. 10일 간의 회복 후, 동물을 기저선 동박절에서 심방 페이싱(120 내지 160bpm)으로 평가한다. 측정은 심장 역학에 대한 의식적 혈역학적 기록을 포함한다.
본원에 기술된 화합물들을 건강한 대조군 개에게 1 내지 5㎍/㎏/분의 용량으로 투여하고, 최종 심혈관 데이터를 수득한다.
본원에 기술된 화합물이 울혈성 심부전에서의 심장 혈역학을 개선시킨다는 사실의 입증: 기저선 조건하에서 프로토콜을 완료한 후, 이미 기술된 바와 같이[참조: Katori, T. et al., Circ. Res. 2005, 96: 234-243], 타키페이싱(tachypacing)(210bpm×3주, 240bpm×1주)에 의해 울혈성 심부전을 유도한다. 간략하게는, 확장기-말기 압력 및 dP/dtmax를 매주 측정하여 부전 진행을 모니터링한다. 동물들이 2배 초과의 EDP 상승, 및 >50% 기저선의 dP/dtmax를 나타내는 경우, 이들은 울혈성 심부전 연구를 위해 준비된 것으로 간주한다.
시험 화합물들 및 약제학적 조성물들에 대한 값들은 용적 복구의 부재하 및 존재하 둘 다에서, 각각 대조군 및 심부전 표본들에서 15분 간의 연속적인 정맥내 주입(2.5 또는 1.25㎍/㎏/분) 후에 수득된다. 비교를 위해, 동일한 혈역학적 측정들을 심부전 표본들에서 AS로 수득한다.
허혈/재관류와 관련된 질환 또는 상태
허혈/재관류의 생체외 모델들은 또한 개체에서의 허혈/재관류와 관련된 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 본원에 기술된 화합물들 중 어느 것의 능력을 측정하는 데 사용될 수 있다. 허혈/재관류 손상의 예시적 생체외 모델을 하기에 기술한다.
수컷 위스타 래트를 동일한 케이지에 수용하고, 수돗물 및 표준 설치류 먹이에 자유롭게 접근하도록 한다. 각각의 동물을 헤파린(2,500U, i.m.) 처리한 지 10분 후에 1g/㎏ 우레탄(i.p.)으로 마취시킨다. 흉부를 개방하고, 심장을 신속하게 적출하고, 빙냉 완충 용액에 넣고 칭량한다. 단리된 래트 심장을 관류 장치에 부착하고, 37℃에서 산소주입된 완충 용액과 함께 역행으로 관류시킨다. 심장을 문헌[참조: Rastaldo et al., Am. J. Physiol. 2001, 280, H2823-H2832, 및 Paolocci et al., Am. J. Physiol. 2000, 279, H1982-H1988]에 이미 기술된 바와 같이 기구 설치한다. 유량을 일정하게 유지시켜(대략 9㎖/분/g 습윤 중량) 85 내지 90㎜Hg의 통상적인 관상동맥 관류 압력에 도달하도록 한다. 대동맥 캐뉼러에 연결된 50㎖ 시린지를 사용하는 2개의 관류 펌프(Terumo, Tokyo, Japan) 중 하나를 통해 유속의 10%의 일정 비율을 적용시킨다. 약물 적용은, 완충액 단독을 함유하는 시린지로부터, 심장에서의 목적하는 최종 농도의 10배 농도로 비히클에 용해시킨 약물(본원에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물)을 함유하는 또다른 펌프의 시린지로 전환시킴으로써 수행한다. 좌심실 벽의 작은 구멍을 통해 테베시안 혈류(thebesian flow)의 배출을 허용하고, 폴리비닐-클로라이드 벌룬을 좌심실 내에 위치시키고, 좌심실압(LVP)의 기록을 위해 전기압력계에 연결한다. 심장을 280 내지 300bpm으로 전기 페이싱하고, 온도-조절된 챔버(37℃)에서 유지시킨다. 관상동맥 관류 압력(CPP) 및 관상동맥 혈류를 각각 제2 전기압력계 및 전자기 혈류-프로브(이들 둘 다 관류 선을 따라 위치됨)로 모니터링한다. 좌심실압, 관상동맥 혈류 및 관상동맥 관류압을 TEAC R-71 기록기를 사용하여 기록하고, 1000Hz에서 디지털화하고, 심장수축 동안 LVP 증가의 최대 속도의 정량화(dP/dtmax)를 허용하는 DataQ-기기/CODAS 소프트웨어로 오프라인 분석한다.
심장을 하기 조성의 95% 02 및 5% C02 공급된 Krebs-Henseleit 용액으로 관류시킨다: 17.7mM 중탄산나트륨, 127mM NaCl, 5.1mM KCl, 1.5mM CaCl2, 1.26mM MgCl2, 11mM D-글루코스, 5㎍/㎖ 리도카인으로 보강됨.
시험 화합물 또는 약제학적 조성물들을 사용 직전에 완충액에 희석한다. 심장을 30분 동안 안정시키고, 기저선 파라미터들을 기록한다. 통상적으로, 관상동맥 혈류는 최초 10분 이내에 조절하고 이로부터 일정하게 유지시킨다. 30분 동안 안정시킨 후, 심장을 처리군들 중 하나에 무작위로 할당하고, 30분의 전반적 비-유동 허혈에 이어, 30분의 재관류를 수행한다(I/R). 심장의 페이싱은 허혈 기간 시작 시에 중지시키고, 재관류 후 3분째에 다시 시작한다.
대조군에서의 심장은 안정화 후 추가로 29분 동안 완충액으로 관류시킨다. 처리된 심장을 시험 화합물 또는 약제학적 조성물에 노출시킨다(예를 들어, 약 20분 동안 1μM 최종 농도, 이어서 10분의 완충액 워시-아웃 기간).
모든 심장에서, 페이싱은 허혈 발생 시에 중단하고 재관류 후 3분째에 다시 시작한다. 단리된 심장 표본은 시간이 경과함에 따라(통상적으로는 2 내지 2.5시간의 재관류 후) 열화될 수 있기 때문에, 다른 보고들과 일관되게, 재-유동 지속기는 심장 기능에 대한 결정상 관류에 의해 발생하는 효과들을 최소화하기 위해 30분으로 한정한다.
심실 기능의 평가: 최대 발생 LVP를 수득하기 위해, 문헌[참조: Paolocci, supra, 및 Hare et al., J. Clin. Invest. 1998, 101, 1424-31]에 보고된 바와 같이, 심실내 벌룬의 용적을 안정화 기간 동안 10㎜Hg의 확장기-말기 LVP로 조절한다. I/R 프로토콜에 의해 유도된 발생 LVP, dP/dtmax 및 확장기-말기 값의 차이들을 연속적으로 모니터링한다. 허헐 기간이 종료되기 전과 허혈전 상태 동안의 확장기-말기 LVP(ED LVP) 사이의 차이는 경축 발달 정도의 지표로서 사용된다. 재관류 동안의 발생 LVP 및 dP/dtmax의 최대 회복을 각각의 허혈전 값들과 비교한다.
심근 손상의 평가: 효소 방출은 비가역적 세포 손상으로 아직 진행되지 않은 심각한 심근 손상의 척도이다. 관상동맥 관류(2㎖)의 샘플들을 폐동맥을 통해 우심실 내로 삽입된 카테터로 뽑아낸다. 샘플들은 허혈 직후 및 재관류 3분, 6분, 10분, 20분 및 30분째에 채취한다. LDH 방출은 문헌[참조: Bergmeyer et al., Verlag Chemie 1974]에 이미 기술된 바와 같이 측정한다. 데이터는 전체 재유동 기간 동안의 누적값으로서 표시한다.
LDH 방출에 의해 측정된 심근 손상에 대한 데이터를 확증하기 위해, 경색 면적을 또한 맹검 방식으로 평가한다. 과정(30분 재관류) 종료 시, 각각의 심장을 관류 장치로부터 신속하게 제거하고, LV를 2 내지 3㎜ 원주형 조각들로 절개한다. 문헌[참조: Ma et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 14617-14622]에 기술된 바와 같이, 인산염 완충액 중 0.1% 니트로 블루 테트라졸륨 용액 중에서 15분 동안 37℃에서 배양한 후, 염색되지 않은 괴사 조직을 염색된 생존가능 조직으로부터 분리한다. 심장의 기원을 알지 못하는 독립적인 관찰자에 의해 생존가능 조직 및 괴사 조직의 면적들을 조심스럽게 분리시킨다. 그런 다음, 괴사 조직 및 비-괴사 조직의 중량을 측정하고, 괴사 질량을 전체 좌심실 질량의 백분율로 표시한다.
데이터는 ANOVA에 이어 사후 t 검증을 위한 본페로니 보정과 같은 통계학적 방법들에 적용될 수 있다.
암
본원에 기술된 화합물들의 항암 활성은 문헌[참조: Norris A. J. et al., Intl. J. Cancer 2008, 122, 1905-1910 및 Stoyanovsky, D.A. et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217]에 기술된 방법들을 사용하는 생체내 마우스 이종이식 모델들을 사용하여 평가할 수 있다.
마우스를 피하 주사로 아랫 옆구리에 적절한 종양 세포를 접종한다. 요법은 1주 내지 3주 후 종양이 약 50 내지 60㎣의 평균 용적에 도달했을 때 시작할 수 있다. 종양 직경을 디지털 캘리퍼로 측정하고, 종양 용적을 산출한다. 시험 화합물들의 항종양 효능은 시험군에서의 종양 크기를 대조군에서의 것과 비교함으로써 평가한다.
실시예 6: 생체내 동물 연구(급성 치료, 정맥내 주입)
이 실시예는 모노크로탈린-유도된 PH를 갖는 래트에서의 폐동맥압을 강하시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
래트(250 내지 250g)를 케타민/크실라진(80/10㎎/㎏)의 근육내(i.m.) 주사를 통해 마취시킨다. 절반 용량(40㎎/㎏ 케타민/5㎎/㎏ 크실라진)은 필요에 따라 보강용 마취제로서 제공된다. 동물을 대략 37℃의 체온 유지를 위해 설치한 가열 패드 위에 놓는다. 체온은 실험 내내 모니터링된다. 의식을 잃게 되면, 압력 변환기를 동맥 혈압 측정을 위해 대퇴 동맥에 삽입한다. 압력 변환기를 통해 폐동맥압을 측정하기 위해, 체액 충전된 카테터를 우측 경정맥을 통해 폐동맥에 삽입한다. 캐뉼러는 투여를 위해 좌측 경정맥 내에 위치시킨다.
모노크로탈린은 최종 절차 약 3주 전에 단일 피하 주사(60㎎/㎏)를 통해 투여한다. 본원에 기술된 화합물들의 연구를 개시하기 위해 >30㎜Hg의 기저선 폐동맥압이 요구된다. 니트록실 공여체 또는 본원에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물은 10 내지 300㎍/㎏/분의 용량으로부터 20분 간격으로 단계적으로 용량을 늘려가면서 정맥내 투여한다. MAP(평균 동맥압), SAP(수축기 동맥압), DAP(확장기 동맥압), HP(심박수), MPAP(평균 폐동맥압), SPAP(수축기 동맥압), DPAP(확장기 폐동맥압)을 포함하는 혈역학적 지표들을 측정한다. 시험 화합물들의 결과가 도 1, 도 2 및 도 3에 예시된다.
최종 절차를 위해, 수술 기구 설치 및 대략 10분의 용량전 평형화 기간 후, 시험 화합물 또는 약제학적 조성물 용액들을 경정맥 카테터를 통해 주입한다. 실험 종료 시, 래트를 펜토바르비탈 과다용량을 통해 마취하에 안락사시킨다.
실시예 7: 생체내 동물 연구 (급성 치료, 정맥내 주입 또는 흡입 투여)
이 실시예는 저산소증-유도된 PH를 갖는 개에서의 폐동맥압을 강하시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
건강한 개(10 내지 15㎏)를 펜토바르비탈(20 내지 40㎎/㎏, 정맥내)로 마취시키고, 펜토바르비탈을 5 내지 10㎎/㎏/시간의 속도로 연속 주입하여 마취를 유지한다. 개를 기관 절개술을 통해 삽관하고, 인공 호흡시킨다(흡기되는 산소 및 호기되는 C02를 모니터링함). 좌측 대퇴 정맥 및 동맥을 용량 투여 및 동맥 혈압 기록을 위해 캐뉼러 삽입한다. 우측 경정맥을 폐동맥압(PAP)과 폐쐐기압(PWP) 둘 다의 측정을 위해 폐동맥압 카테터(Swan Ganz 카테터)로 캐뉼러 삽입한다. 이 카테터는 냉각된 5㎖ 염수의 신속한 주사 후 열희석 기법들을 통해 심장 출력을 측정하는 데에도 사용된다. 심전도는 실험 내내 모니터링한다.
기저선 및 대조 측정 동안, 흡기되는 산소는 40%로 유지한다. 저산소증은 호흡되는 산소를 10%(FiO2= 10%)로 감소시키기에 충분한 속도로 호흡 기체에 질소를 첨가함으로써 유도한다. 각각의 저산소 조건을 15 내지 30분 동안 유지한 후, 정상 산소(FiO2= 40%) 대조 조건을 회복한다. 시험 화합물 또는 약제학적 조성물의 각각의 용량은 30분의 저산소 조건 동안 정맥내 투여하고; 후속의 정상 산소 동안에는 다음 용량을 제공하기 전까지 약물을 주입하지 않는다. 시험 화합물들 또는 약제학적 조성물들을 1 내지 100㎍/㎏/분 범위로 정맥내 제공하고, 각종 혈역학적 지표들을 기록한다. 달리, 이 실험에서 시험 화합물들 또는 약제학적 조성물들을 흡입 분무기를 사용하여 각각의 저산소증 기간 동안 5 내지 10분의 기간 내에 0.1 내지 1g/㎏의 용량 수준으로 투여한다.
실시예 8: 생체내 동물 연구 (만성 치료, 연속적인 정맥내 주입)
이 실시예는 모노크로탈린-유도된 PH를 갖는 래트에서의 질환의 진행을 지체시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
래트(200 내지 25Og)에 원격측정 전송기가 장착된 압력 변환기를 수술적으로 설치한다. 전송기 어셈블리를 내부적으로 고정시키는데, 우심실압(RVP) 데이터의 수집을 위해 압력 변환기의 첨단부를 우심실 내에 위치시킨 채, 체액-충전된 카테터를 경정맥 내에 위치시킨다. 추가로, 허위 군을 제외한 모든 동물에 투약 목적을 위해 대퇴 정맥 캐뉼러를 이식한다.
모노크로탈린(MCT)을 비히클-대조 동물들에게 피하 주사로 투여한다. MCT를 주사한 지 1주 후, 비히클-대조 동물에게 염수 또는 저용량 또는 고용량의 시험 화합물 또는 약제학적 조성물을 연속적인 정맥내 주입으로 2주 동안 투여한다. 시험 및 비히클 대조 제품은 외부 펌프에 의해 투여한다. 동물들에 대해 매주 임상 관찰을 수행한다.
심혈관 평가를 위해, 동물들을 홈 케이지에서 자유롭게 이동하도록 하면서 RVP 데이터를 회수한다. 동물들을 MCT 투여 전 적어도 24시간 동안 모니터링한다. RVP는 또한 2주 동안의 주입이 종료된 후 24시간 째에 모니터링되며, 적어도 24시간 동안 발생한다. 모든 동물을 연구 종료 시 검시한다. 폐 및 폐동맥, 심장 및 각각의 개별 심실의 중량을 평가한다. 심장의 중량, LV, RV, 및 체중에 대한 비를 기록한다. 각각의 동물로부터의 소 폐동맥들을 중막 두께, 위 내막, 및 평활근 비대에 대해 평가한다.
실시예 9: 생체내 동물 연구 (만성 치료, 경구 투여)
이 실시예는 모노크로탈린-유도된 PH를 갖는 래트에서의 질환의 진행을 지체시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
이 실험에 대한 일반적 방법론은 상기 실시예 7의 것과 유사하다. 하나의 차이점은 투여 경로가 경구이며, 0.1 내지 1g/㎏ 용량 수준의 1일 1회 내지 4회 투약 용법이라는 것이다.
실시예 10: 생체내 동물 연구 (만성 치료, 연속적인 정맥내 주입)
이 실시예는 모노크로탈린-유도된 PH를 갖는 래트에서의 질환의 진행을 역전시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
이 연구에서, 래트(200 내지 250g)에 원격측정 전송기가 장착된 압력 변환기를 수술적으로 이식한다. 전송기 어셈블리를 내부적으로 고정시키는데, 우심실압(RVP) 데이터의 수집을 위해 압력 변환기의 첨단부를 우심실 내에 위치시킨 채, 체액-충전된 카테터를 경정맥 내에 위치시킨다. 추가로, 허위 군을 제외한 모든 동물에 투약 목적을 위해 대퇴 정맥 캐뉼러를 이식한다.
비히클 및 대조 제품인 모노크로탈린(MCT)을 피하 주사로 투여한다. MCT를 주사한 지 3주 후, 동물에게 염수 또는 저용량 또는 고용량의 시험 화합물 또는 약제학적 조성물을 연속적인 정맥내 주입으로 3주 동안 투여한다. 시험 화합물 또는 약제학적 조성물 및 비히클 대조 제품은 외부 펌프에 의해 투여한다. 동물들에 대해 매주 임상 관찰을 수행한다.
심혈관 평가를 위해, 동물들을 홈 케이지에서 자유롭게 이동하도록 하면서 RVP 데이터를 회수한다. 동물들을 MCT 투여 전 적어도 24시간 동안 모니터링한다. RVP는 또한 2주 동안의 주입이 종료된 후 24시간 째에 모니터링된다. 모든 동물을 연구 종료 시 검시한다. 폐 및 폐동맥, 심장 및 각각의 개별 심실의 중량을 평가한다. 심장의 중량, LV, RV, 및 체중에 대한 비를 기록한다. 각각의 동물로부터의 소 폐동맥들을 중막 두께, 위 내막, 및 평활근 비대에 대해 평가한다.
실시예 11: 생체내 동물 연구 (만성 치료, 경구 투여)
이 실시예는 모노크로탈린-유도된 PH를 갖는 래트에서의 질환의 진행을 역전시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
일반적 방법론은, 투여 경로가 경구이고, 0.1 내지 1g/㎏ 용량 수준의 1일 1회 내지 4회 투약 용법이라는 것을 제외하고는, 실시예 9의 것과 유사하다.
실시예 12: 생체내 동물 연구 (만성 치료, 흡입 투여)
이 실시예는 모노크로탈린-유도된 PH를 갖는 래트에서의 질환의 진행을 지체시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
일반적 방법론은, 투여 경로가 흡입을 통한 것이고, 0.1 내지 1g/㎏ 용량 수준의 1일 1회 내지 4회 투약 용법이라는 것을 제외하고는, 상기 실시예 7의 것과 유사하다.
실시예 13: 생체내 동물 연구 (만성 치료, 흡입 투여)
이 실시예는 모노크로탈린-유도된 PH를 갖는 래트에서의 질환의 진행을 역전시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
일반적 방법론은, 투여 경로가 흡입을 통한 것이고, 0.1 내지 1g/㎏ 용량 수준의 1일 1회 내지 4회 투약 용법이라는 것을 제외하고는, 실시예 7의 것과 유사하다.
실시예 14: 생체내 동물 연구 (급성 치료, 정맥내 주입 및 흡입 투여)
이 실시예는 트롬복산-유도된 PH를 갖는 개에서의 폐동맥압을 강하시키는 본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들의 효능을 입증한다.
실험적 PH는 트롬복산 A2 수용체 작용제 유사체(예를 들어, U46619, Tocris Bioscience)의 연속적 주입에 의해 유도한다. 트롬복산 A2 수용체 작용제 유사체 주입 속도(0.1 내지 1㎎/㎏/분)는 마취 및 기계적 호흡되는 개에서의 수축기 폐동맥압(PAP)이 40㎜Hg로 유지되도록 조절한다. 좌측 대퇴 정맥 및 동맥을 용량 투여 및 동맥 혈압 기록을 위해 캐뉼러 삽입한다. 우측 경정맥을 폐동맥압(PAP)과 폐쐐기압(PWP) 둘 다의 측정을 위해 폐동맥압 카테터(Swan Ganz 카테터)로 캐뉼러 삽입한다. 이 카테터는 냉각된 5㎖ 염수의 신속한 주사 후 열희석 기법들을 통해 심장 출력을 측정하는 데에도 사용된다. 심전도는 실험 내내 모니터링한다.
안정한 혈역학적 정상-상태가 달성되면, 다양한 용량의 시험 화합물들 또는 약제학적 조성물들을 1 내지 100㎍/㎏/분 범위의 용량 속도로 정맥내 투여하고, 각종 혈역학적 지표들을 기록한다. 달리, 이 실험에서 시험 화합물들 또는 약제학적 조성물들을 흡입 분무기를 사용하여 5 내지 10분의 기간 내에 0.1 내지 1g/㎏의 용량 수준으로 투여한다.
실시예 15: 생체내 사람 연구 (급성 치료, 정맥내 주입 및 흡입 투여)
이 실시예는 각종 원인의 폐고혈압을 갖는 사람 대상들에서의 폐동맥압을 강하시키는 HNO 공여체들의 효능을 입증한다.
각종 원인의 폐고혈압을 갖는 환자들(남성 또는 여성)이 본 연구를 위해 선택된다. 환자들의 기저선 혈역학적 특성들을 우측 심장 카테터 삽입을 사용하여 수집된 각종 혈역학적 지표들(예를 들어, 우동맥압, 평균 폐동맥압, 심장 지표) 및 혈액 기체 프로파일링에 의해 평가한다. 심장 박동을 연속적인 심전도 기록을 사용하여 모니터링하고, 동맥압을 압력계 커프를 사용하여 모니터링한다. 환자들을 흡입에 의해 산화질소(NO)를 사용하여 폐고혈압의 가역성에 대해 시험한다. 그런 다음, 혈역학적 지표들을 다시 평가한다. NO 전달 중단 시 모든 지표가 기저선으로 회복되고, 기저선이 확립되면, 다양한 용량의 HNO 공여체들을 1 내지 100㎍/㎏/분 범위의 용량 속도로 정맥내 투여(연속적 투여 또는 단계적 증량 투여)하고, 각종 혈역학적 지표들을 기록한다. 달리, 이 실험에서 HNO 공여체들을 흡입 분무기를 사용하여 5 내지 10분의 기간 내에 0.1 내지 1g/㎏의 용량 수준으로 투여한다. 혈역학적 지표들은 주입 기간 동안 다양한 시점에서 평가한다. 소수의 환자들은 이중-맹검 무작위 방식으로 HNO 공여체 대신 위약을 투여받는다. 다양한 시도 기간 동안 수집된 데이터로부터, 폐 및 전신 혈관 저항을 산출한다.
실시예 16: 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 화합물들 또는 약제학적 조성물들의 능력을 측정하기 위한 사람 임상 시도
본원에 기술된 화합물들 및 약제학적 조성물들 중 어느 것을 또한 질환 또는 상태의 발병 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연하는 화합물들 또는 약제학적 조성물들의 능력을 측정하기 위해 사람에서 시험할 수 있다. 표준 방법들이 이들 임상 시도에 사용될 수 있다. 하나의 예시적 방법에서, 울혈성 심부전과 같은 본원에 기술된 질환 또는 상태를 갖는 개체들을 표준 프로토콜에서 본원에 기술된 화합물들을 사용하는 요법의 허용도, 약동학적 및 약력학적 단계 I 연구에 등재한다. 그런 다음, 단계 II 이중-맹검 무작위 제어 시도를 수행하여, 표준 프로토콜을 사용하여 화합물들의 효능을 측정한다.
본 발명의 특정 양태들은 상기 및 하기 지시된 양태들 중 하나, 일부 또는 전부에 대해 임의의 조합으로 적용될 수 있다는 것이 당업자들에게 명백할 것이다.
본 발명이 이해의 명료함을 목적으로 예시 및 실시예를 통해 다소 상세하게 기술되어 있지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있고 동등물들로 대체될 수 있다는 것이 당업자들에게 명백하다. 따라서, 본 명세서 및 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에 기재된 모든 참조문헌, 공보, 특허 및 특허 출원은 이들의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.

Claims (24)

  1. 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    화학식 I
    Figure pct00027

    화학식 II
    Figure pct00028

    상기 화학식 I 및 II에서,
    X 및 Z는 -O-, -NR3-, -S-, -CR3- 및 -CR3R4-로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NR5)- 및 -CR5R6-으로부터 선택되고;
    R은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C1-C8 알콕시, C5-C10 아릴, -C(=O)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 및 -C(=NOR7)R8로부터 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R1은 -H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알케닐 및 C5-C10 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 -H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C10 아릴, C5-C10 헤테로사이클로알킬, C5-C10 헤테로사이클로알케닐, C5-C10 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 C1-C4 알킬인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -C(=NOR5)R6인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -C(=NOR5)R6이고; R5 및 R6이 독립적으로 C1-C4 알킬인, 화합물.
  8. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Z가 각각 -O-인, 화합물.
  9. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Z가 각각 -NR2-인, 화합물.
  10. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Z가 각각 -NR2-이고; R2가 C1-C4 알킬인, 화합물.
  11. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -CR3R4-인, 화합물.
  12. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)-인, 화합물.
  13. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -H인, 화합물.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 화합물.
  15. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬인, 화합물.
  16. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C5-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 화합물.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나 할로로 치환된, 화합물.
  18. 제1항, 제3항 내지 제7항, 및 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C8 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된, 화합물.
  19. 제1항, 제3항 내지 제7항, 및 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C4 알킬인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00029

    로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    약제학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 심혈관 질환, 허혈, 재관류 손상, 암 질환, 폐고혈압 및 니트록실 요법에 반응하는 상태들로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물을 심혈관 질환, 허혈, 재관류 손상, 암 질환, 폐고혈압 및 니트록실 요법에 반응하는 상태들로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 방법.
  23. 생체내 니트록실 수준을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물을 생체내 니트록실 수준의 조절을 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    니트록실 요법에 반응하는 상태의 치료에 대한 지침서
    를 포함하는, 키트.
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X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)