MX2014004596A - Derivados del acido de meldrum, acido barbiturico y pirazolona sustituidos con hidroxilamina como donadores de nitroxilo (hno). - Google Patents

Derivados del acido de meldrum, acido barbiturico y pirazolona sustituidos con hidroxilamina como donadores de nitroxilo (hno).

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Abstract

La presente invención describe un asunto relacionado que proporciona ciertos compuestos de derivados de hidroxilamina N-sustituidos, composiciones farmacéuticas y kits que comprenden tales compuestos, y métodos para usar tales compuestos o composiciones farmacéuticas. En particular, el asunto relacionado proporciona métodos para usar tales compuestos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento, prevención o retraso del inicio y/o desarrollo de una enfermedad o afección. En algunas modalidades, la enfermedad o afección se selecciona de enfermedades cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y afecciones sensibles a la terapia de nitroxilo.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO DE MELDRUM, ACIDO BARBITURICO Y PIRAZOLONA SUSTITUIDOS CON HIDROXILAMINA COMO DONADORES DE NITROXILO (HNO) CAMPO DE LA INVENCIÓN Se ha mostrado que el nitroxilo (HNO) tiene actividad biológica distinta de la de su primo de óxido-reducción, óxido nítrico (NO) , y los óxidos de nitrógeno relacionados1" 11. Mucho del actual interés en HNO se ha catalizador por la investigación que puede ser un nuevo terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca1"5. A pH neutro, en ausencia de trampas químicas, HNO se dimeriza eficientemente (k = 8xl06 M^V"1) al ácido hiponitroso (HON=NOH) , el cual se deshidrata subsecuentemente al óxido nitroso (N20)12. Dada esta reactividad inherente, el HNO no puede usarse directamente; se requieren moléculas donadoras para la generación de HNO in situ. Sin embargo, más allá de la sal de Angelí, los derivados del ácido de Piloty y los compuestos de aciloxi nitroso, existen unos cuantos donadores de HNO fisiológicamente útiles.
La N-hidroxicianamida es un derivado de hidroxilamina con un grupo saliente a base de carbono y un intermediario propuesto en la bioactivación oxidativa de cianamida por catalasa, el cual puede desproporcionar a HNO y cianuro. La N-hidroxicianamida nunca se ha aislado para establecer su Ref. 247904 reactividad. Existe evidencia de que la oxidación adicional de la N-hidroxicianamida produce intermediarios que también pueden generar HNO. Nagasawa y colaboradores han sintetizado un derivado N, O-bis-acilado de N-hidroxicianamida, pero este derivado libera HNO junto con cianuro por medio de un intermediario de acilo nitroso, solamente bajo condiciones enzimáticas o básicas. Dada la toxicidad del cianuro, se desean grupos salientes a base de carbono alternativos.
Se describen en la presente derivados de hidroxilamina sustituidos con N con grupos salientes a base de carbono apropiados para la generación de HNO a pH neutro, sin activación enzimática. Además, estos derivados evitan la liberación de cianuro tóxico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-1B muestran el análisis de 1H RMN de la descomposición de (figura 1A) 4a a 4b y (figura Ib) 6a a 6b en D20 al 10%, solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés), pH 7.4 a temperatura ambiente. En cada caso, se colectó el espectro de fondo al inicio del experimento, y el espectro de domo después de la descomposición completa. En la figura 1A, se muestran las cinéticas de descomposición. Los triángulos representan N-CH3 (6H) y la oxima (C-CH3) (3H) de 4a, y los círculos representan la N-CH3 (6H) y la oxima C-CH3 (3H) del carbanión 4b. Las curvas continuas son los mejores ajustes calculados para una función exponencial simple (? = 2.4x10"3 s"1 para cada ajuste) . En la figura IB, los asteriscos (*) indican las señales debido al isómero anti-6b menor.
La Figura 2A muestra una gráfica que representa la concentración de 4b, 4b-H+ y (b) 6b, 6b-H+ como una función del pH. En la figura 2A, los cuadrados representan 4b-H+ (? = 298 nm) , y los círculos representan el carbanión 4b (Amsx = 261 nm) . En la figura 2B, los cuadrados representan 6b-H+ (? = 270 nm) , en donde los últimos tres datos se omitieron debido al traslape espectral, y los círculos representan el carbanión 6b (? = 253 nm) .
Las Figuras 3A-3C muestran los espectros de UV-Vis de la descomposición de (figura 3A) 4a (tiempo entre trazas = 30 s) y (figura 3B) 6a (tiempo entre trazas = 240 s) , a 37°C en PBS, pH 7.4; y (Figura 3C) una gráfica que representa la velocidad de descomposición (determinada por análisis UV-Vis) como una función del pH a 25 °C de 4a (monitoreado a 261 nm) y 6a (monitoreado a 253 nm) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Hr" o "h" se refiere a hora.
"Min" o "m" se refiere a minuto.
"Sec" o "" se refiere a segundos.
"D" se refiere a día.
"Sustituido" se refiere a un grupo o compuesto que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes. En algunas modalidades, uno o más sustituyentes son los que no dañan sustancialmente la estabilidad o actividad del compuesto.
"Alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo monovalente que contiene solamente enlaces carbono-carbono simples. Un grupo alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico o cualquier combinación de los mismos. A menos que se indique lo contrario, cualquier uso del término "alquilo" abarca todas las variaciones e isómeros geométricos, como si cada grupo alquilo, o gama de grupos alquilo, como se miden por un número especificado de átomos de carbono, se listara explícita e individualmente. Por ejemplo, alquilo Ci-C8 abarca alquilo Ci-C6, alquilo C1 - C2 , metilo, etilo, propilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo y (ciclopropil) metilo . En algunas modalidades, el alquilo es alquilo Ci-C2o- En algunas modalidades, el alquilo es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, el alquilo es alquilo Ci-C4.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces doble carbono-carbono en lugar de uno o más enlaces simples carbono-carbono . Ejemplos de los grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo, 1 , 3 -butadienilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 3 -ciclohexenilo y 1,3-ciclohexadienilo .
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono en lugar de uno o más enlaces simples carbono-carbono . Ejemplos de los grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 2-propinilo, 1-propinilo, pentinilo, 2-hexinilo, heptinilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene uno o más heteroátomos anulares seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los heteroátomos de azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. Un grupo heterociclolalquilo puede enlazarse a la estructura padre a través de un carbono o heteroátomo. Ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen, sin limitación, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxalanilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, piperidinilo, oxanilo, tianilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3 -piperidinilo, 4-morfolino, 3-morfolino, tetrahidrofuran-2 - ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrothien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo . En algunas modalidades, el heterocicloalquilo contiene uno a tres heteroátomos . En algunas modalidades, el heterocicloalquilo contiene uno a dos heteroátomos. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo se fusiona a un grupo arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo C5-Ci0. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo C5-C6.
"Heterocicloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo monocíclico, bicíclico o policíclico que tiene uno o más heteroátomos anulares seleccionados independientemente de, oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado . Un grupo heterocicloalquenilo puede enlazarse a la estructura padre a través de un carbono o heteroátomo. Ejemplos de los grupos heterocicloalquenilo incluyen, sin limitación, piranilo, tiop ranilo y tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el heterocicloalquenilo contiene uno a tres heteroátomos. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo contiene uno a dos heteroátomos. En algunas modalidades, el heterocicloalquenilo se fusiona a un grupo arilo o heteroarilo. En algunas modalidades, el heterocicloalquenilo es heterocicloalquenilo C5-Ci0. En algunas modalidades, el heterocicloalquenilo es heterocicloalquenilo C5-C6.
"Arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente, el cual puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico. Ejemplos de los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo y tetralinilo. En algunas modalidades, el arilo es arilo C5-C6. En algunas modalidades, el ario es un arilo C9-C10 bicíclico. En algunas modalidades, el arilo es un arilo Ci3-Ci4 tricíclico. En algunas modalidades, el arilo es fenilo. En algunas modalidades, el arilo es naftilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más heteroátomos anulares seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede enlazarse a la estructura padre a través de un carbono o heteroátomo. Ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen sin limitación, imidazolilo, piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, benzopirano, tiazolilo, furanilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo y pirazolilo. En algunas modalidades, el heteroarilo es heteroarilo C5~C6. En algunas modalidades, el heteroarilo es un heteroarilo C9-Ci0 bicíclico. En algunas modalidades, el heteroarilo es un heteroarilo C13-C14 tricíclico. En algunas modalidades, el heteroarilo es piridinilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que se conecta a la estructura padre a través de un átomo de oxígeno (-0-alquilo) . Ejemplos de los grupos alcoxi incluyen, sin limitación metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi .
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico y/o toxicológico, y/o para el químico farmacéutico de manufacturación desde un punto de vista físico y/o químico, considerando la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente, biodisponibilidad y compatibilidad con otros ingredientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de la fórmula (I) , (la) o (II) u otros donadores de nitroxilo, en donde las sales pueden derivarse de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato , tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a sales de sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato . Por lo tanto, una sal puede prepararse de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoníaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas insustituidas o hidroxi sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina ; piridina; N-metil , -etilamina ; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris- (2 -hidroxi -aminas de alquilo inferior), tales como mono-, bis-, o tris- (2-hidroxietil) amina, 2 -hidroxi -ter-butilamina o tris-(hidroximetil ) metilamina, N, N, -di -alquilo inferior-N- (hidroxi alquilo inferior) -aminas , tales como N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Una sal también puede prepararse a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente, que tiene un grupo funcional básica, tal como un grupo amino funcional, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos apropiados incluyen sulfato ácido, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico (HCl) , bromuro de hidrógeno (HBr) , yoduro de hidrógeno (HI) , ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico .
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sustancia, no por sí mismas un agente terapéutico, usado como un soporte, diluyente, adyuvante, aglomerante y/o vehículo para la liberación de un agente terapéutico a un paciente, o adicionado a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de un compuesto o composición en una forma de dosificación unitaria para la administración. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en las técnicas farmacéuticas y se describen, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, Pa (e.g., 20ma. Ed., 2000), y Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (por ejemplo, Ira. 2da. y 3ra. Eds . , 1986, 1994 y 2000, respectivamente). Como será bien conocido por los experimentados en la técnica, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden proporcionar una variedad de funciones y pueden describirse como agentes humectantes, agentes amortiguadores, agentes de suspensión, agentes lubricantes, emulsificantes , desintegrantes, absorbentes, conservadores, tensioactivos , colorantes, saborizantes y edulcorantes. Ejemplos de los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa ; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol ; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) solución de pH amortiguado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos y (22) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
"Forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta para el humano u otros pacientes animales. Cada unidad de dosificación unitaria puede contener una cantidad predeterminada de una sustancia activa (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) , (la) o (II) ) calculada para producir un efecto deseado.
A menos que de indique lo contrario, un "individuo" o "paciente", se refiere a un animal, tal como un mamífero, que incluye, pero no se limita a un humano. Aquí, los métodos descritos en la presente pueden ser útiles en la terapia humana y las aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el individuo o paciente es un mamífero. En algunas modalidades, el individuo o paciente es un humano.
"Cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la combinación con sus parámetros de eficacia y toxicidad, así como basados en el conocimiento del especialista practicante, debería ser efectiva en una forma terapéutica dada. Como se entiende en la técnica, una cantidad efectiva puede ser una o más dosis.
"Tratamiento" o "que trata" es un método para obtener un resultado benéfico o deseado, incluyendo los resultados clínicos. Para los propósitos de esta invención, los resultados benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, inhibición y/o supresión del inicio y/o desarrollo de una enfermedad o afección o reducción de la gravedad de tal enfermedad o afección, tal como, reducir el número y/o la gravedad de los síntomas asociados con la enfermedad o afección, aumentar la calidad de vida de los que sufren de la enfermedad o afección, disminuir la dosis de otras medicaciones requeridas para tratar la enfermedad o afección, exacerbar el efecto de otra medicación que un individuo está tomando para la enfermedad o afección y prolongar la supervivencia de los individuos que tienen la enfermedad o afección.
"Prevenir" se refiere a reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o afección en un individuo que no tiene, pero está en riesgo de desarrollar un trastorno o afección. Un individuo "en riesgo" podría o no tener una enfermedad o afección, y podría o no haber exhibido una enfermedad o afección detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en la presente. "En riesgo" representa que un individuo tiene uno o más de los llamados factores de riesgo, los cuales son parámetros medibles que correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y se conocen en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de los factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que un individuo sin estos factores de riesgo.
"Nitroxilo" se refiere a la especie HNO .
"Donados de nitroxilo" o "donador "HNO" se refiere a un compuesto que representa nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. Como se usa en la presente, los donadores de nitroxilo pueden referirse alternativamente a "un compuesto" o "el compuesto". En algunas modalidades, el donador de nitroxilo es capaz de donar una cantidad efectiva de nitroxilo in vivo y tiene un perfil de seguridad que indica que el compuesto sería tolerado por un individuo en la cantidad necesaria para alcanzar un efecto terapéutico. Un experimentado en la técnica sería capaz de determinar la seguridad para administrar los compuestos particulares y las dosificaciones a los pacientes vivos. Un experimentado en la técnica también puede determinar si un compuesto es un donador de nitroxilo, evaluando si libera HNO bajo condiciones fisiológicas. Los compuestos se prueban fácilmente para la donación de nitroxilo con los experimentos de rutina. Aunque no es práctico medir directamente si el nitroxilo es donado, varias pruebas se aceptan para determinar si un compuesto dona nitroxilo. Por ejemplo, el compuesto de interés puede colocarse en solución, por ejemplo, en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) o solución amortiguada con fosfato a un pH de aproximadamente 7.4, en un recipiente sellado. Después de que ha transcurrido un tiempo suficiente para la disociación, tal como desde varios minutos a varias horas, el gas del espacio de cabeza se retira y se analiza para determinar su composición, tal como por cromatografía de gases y/o espectrometría de masa. Si se forma el gas N20 (lo cual se presenta por dimerización de HNO) , la prueba es positiva para la donación de nitroxilo y el compuesto es un donador de nitroxilo. El nivel de capacidad de donación de nitroxilo puede expresarse como un porcentaje de un máximo teórico del compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" se pretende un compuesto que dona 40% o más o 50% o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos en la presente donan 60% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos en la presente donan 70% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos en la presente donan 80% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos en la presente donan 90% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos en la presente donan entre aproximadamente 70% y aproximadamente 90% de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos en la presente donan entre aproximadamente 85% y aproximadamente 95% de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos en la presente donan entre aproximadamente 90% y aproximadamente 95% de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos de 40% o menos de 50% de su cantidad teórica de nitroxilo son aún donadores de nitroxilo y pueden usarse en los métodos descritos. Un compuesto que representa menos de 50% de la cantidad teórica de nitroxilo puede usarse en los métodos descritos, y puede requerir niveles de dosificación mayores, comparado con los compuestos que donan un nivel significativo de nitroxilo. La donación de nitroxilo también puede detectarse exponiendo el compuesto de prueba a metmioglobina (Mb3+) . El nitroxilo reacciona con Mb3+ para formar un complejo de Mb2+-N0, el cual puede detectarse por los cambios en el espectro ultravioleta/visible o por Resonancia Paramagnética Electrónica (EPR, por sus siglas en inglés) . El complejo Mb2+-N0 tiene una señal EPR centrada alrededor de un valor g de aproximadamente 2. El óxido nítrico, por otro lado, reacciona con Mb3+ para formar un complejo Mb3+-NO que es silencioso en EPR. Por lo tanto, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable por los métodos comunes, tal como ultravioleta/visible o EPR, entonces la prueba es positiva para la donación de nitroxilo. La prueba para la donación de nitroxilo puede realizarse a un pH fisiológicamente relevante.
"Inótropo positivo" se refiere a un agente que causa un aumento en la función contráctil del miocardio. Tal agente incluye un agonista del receptor beta-adrenérgico, un inhibidor de la actividad de fosfodiesterasa y sensibilizadores de calcio. Los agonistas del receptor beta-adrenérgico incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina e isoproterenol . También se describen los análogos y derivados de tales compuestos. Por ejemplo, Patente U.S. No. 4,663,351 describe un profármaco de dobutamina que puede administrarse oralmente. Un experimentado en la técnica sería capaz de determinar si un compuesto es capaz de causar efectos inotrópicos positivos y también los compuestos beta-agonistas adicionales. En las modalidades particulares, el agonista de receptor beta es selectivo para el receptor beta-1. En otras modalidades, el agonista beta es selectivo para el receptor beta-2, o no es selectivo para ningún receptor particular.
Las enfermedades o afecciones que son "sensibles a la terapia de nitroxilo" incluyen cualquier enfermedad o afección en la que la administración de un compuesto que representa una cantidad efectiva de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, trata y/o previene la enfermedad o afección, como los términos que se definen en la presente. Una enfermedad o afección cuyos síntomas se suprimen o disminuyen con la administración de un donador de nitroxilo, es una enfermedad o afección sensible a la terapia de nitroxilo. Los ejemplos no limitantes de las enfermedades o afecciones que son sensibles a la terapia de nitroxilo incluyen obstrucciones coronarias, enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés) , angina, ataque al corazón, infarto del miocardio, presión sanguínea alta, cardiomiopatía isquémica e infarto, insuficiencia cardiaca diastólica, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad cardiaca valvular, enfermedad pericárdica, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de la válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca, que incluye, pero no se limita a, insuficiencia cardiaca congestiva, tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda e insuficiencia cardiaca descompensada aguda. También se mencionan otras enfermedades o afecciones cardiovasculares, como son las enfermedades o afecciones que implican daño por isquemia/reperfusión. El cáncer es otro ejemplo de una enfermedad o afección que es sensible a la terapia de nitroxilo.
"Hipertensión pulmonar" o "PH", se refiere a una afección en la presión arterial pulmonar está elevada. La definición hemodinámica actual de PH es una presión arterial pulmonar promedio (MPAP, por sus siglas en inglés) en reposo mayor que o igual a 25 mmHg1. Ejemplos de PH incluyen, pero no se limitan a, las afecciones listadas en la clasificación actualizada de PH (Tabla l)2.
Tabla 1. Clasificación de la hipertensión pulmonar (PH, por sus siglas en inglés) 1. Hipertensión de la arteria pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) ° 1.1. PAH idiopática ° 1.2. Hereditaria • 1.2.1. BMPR2 • 1.2.2. ALK1, endoglina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria • 1.2.3. Desconocida ° 1.3. Inducida por fármacos y toxinas ° 1.4. Asociada con: ¦"¦Badesch D. et al. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J" Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl.) : S55-S66. 2Simonneau G. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension . J Am Coll Cardiol 2009; 54 (1 Suppl) : S43-54. • 1.4.1. Enfermedades del tejido conectivo • 1.4.2. Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH, por sus siglas en inglés) • 1.4.3. Hipertensión portal • 1.4.4. Enfermedades cardiacas congénitas • 1.4.5. Esquistosomiasis ° 1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido ° 1' . Enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD, por sus siglas en inglés) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH, por sus siglas en inglés) 2. Hipertensión pulmonar debido a enfermedad cardiaca izquierda ° 2.1. Disfunción sistólica ° 2.2. Disfunción diastólica ° 2.3. Enfermedad valvular 3. Hipertensión pulmonar debido a enfermedad pulmonar e/o hipoxemia ° 3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ° 3.2. Enfermedad pulmonar intersticial 0 3.3. Otras enfermedades pulmonares con un patrón restrictivo y obstructivo mezclado ° 3.4. Respiración desordenada en el sueño ° 3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar ° 3.6. Exposición crónica a alta altitud ° 3.7. Anormalidades del desarrollo 4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH, por sus siglas en inglés) 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros 5.1. Trastornos hematológicos : trastornos mieoloproliferativos , esplenectomía ° 5.2. Trastornos sistémicos : sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans pulmonar: linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis ° 5.3. Trastornos metabólicos: enfermedad de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos de la tiroides ° 5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis.
El asunto relacionado descrito proporciona algunos compuestos derivados de hidroxilamina N-sustituidos, métodos para usar tales compuestos y composiciones farmacéuticas y kits que comprenden tales compuestos.
Compuestos derivados de hidroxilamina N- sustituidos En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (II) : O) i") o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde : X y Z se seleccionan independientemente de -O-, -NR3-, -S-, -CR3- y -CR3R4-; Y se selecciona de -C(=0)-, -C( =S)-, -C(=NR5)- y -CR5R6- ; R es alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi Ci-Ce, arilo C5-Ci0, -C(=0)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 y -C(=NOR7)R8, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y arilo son insustituido o sustituidos con uno o más sustituyentes ; R1 se selecciona de -H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C8, arilo C5-Ci0, heterocicloalquilo C5-C10, heterocicloalquenilo C5-C10 y heteroarilo C5-Ci0, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, alquilo C±-Ca, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8/ arilo C5-C10, heterocicloalquilo C5-Ci0, heterocicloalquenilo C5-Ci0, heteroarilo C5-Ci0, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sust ituyentes .
Ejemplos de los sust ituyentes incluyen, sin limitación, halo (fluoro, cloro, bromo o iodo) , hidroxilo (-0H) , amino ( -NH2) , ciano (-C=N) , nitro (-N02) , mercapto (-SH) , oxo (=0), tioxo ( =S) , imino ( -N-alquilo) , alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, formilo (-C(=0)H) , carbamoilo (-C(=0)NH2) , carboxilo (-C(O)OH), ureido ( -NH-C (=0) -NH2) , tioureido (-NH-C (=S) -NH2) , tiocianato (-SC=N) , sulfonamido (-S02NH2) , -COR', -C(0)0R', -C(0)NHR', -C(0)NR'R", -NHR' , -NR'R", -SR' , -SOR', -S02R' y -0R' , en donde R' y R" se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo, y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes .
Compuestos de la Fórmula (I) En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un compuestos de la formula: (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, en donde : X y Z se seleccionan independientemente de -0-, -NR3-, - S-, -CR3- y -CR3R4-; Y se selecciona de -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=NR5)- y -CR5R6-; R es alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Ca/ alcoxi Ci-Ce, C5-C10 arilo, -C(=0)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 y -C(=NOR7)R8, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y arilo son insust ituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ; y R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, alquilo Cx-Cs, alquenilo C2-C8/ alquinilo C2-C8, arilo C5-Ci0, heterocicloalquilo C5-Ci0, heterocicloalquenilo C5-Ci0, heteroarilo C5-C10, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo son insust ituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes.
En algunas modalidades, por lo menos uno de X y Z es - O- . En algunas modalidades, por lo menos uno de X y Z es -NR- . En algunas modalidades, por lo menos uno de X y Z es -CR- . En algunas modalidades, por lo menos uno de X y Z es -CR3R4- .
En algunas modalidades, X y Z son el mismo radical. En algunas modalidades, X y Z son cada uno -O- . En algunas modalidades, X y Z son independientemente -NR- . En algunas modalidades, X y Z son cada uno -NR3-; y R3 es -H. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -NR3-; y R3 es alquilo Ci-C8 en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, X y Z son independientemente -NR3-; y R3 es alquilo C:.-C8. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -NR3-; y R3 es alquilo CL-C8. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -NR3- ; y R3 es metilo. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -CR3- . En algunas modalidades, X y Z son cada uno -CR3-; y R3 es -H. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -CR3-; y R3 es alquilo Ci-C8 en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -CR3-; y R3 es alquilo C1-C8. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -CR3-; y R3 es arilo C5-Cio, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, X y Z son independientemente -C 3-; y R3 es fenilo o naftilo, en donde el fenilo o naftilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, X y Z son independientemente -CR3R4- . En algunas modalidades, X y Z son independientemente -CR3R4-; y R3 y R4 se seleccionan independientemente de -H, alquilo Ci-C8 y arilo C5-C10, en donde el alquilo y arilo son insust ituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes.
En algunas modalidades, Y es -C(=0)-. En algunas modalidades, Y es -C(=S)-. En algunas modalidades, Y es -C(=NR5)-. En algunas modalidades, Y es -C(=NR5)-; y R5 se selecciona de -H y alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, Y es -CR5R6- . En algunas modalidades, Y es -CR5R6-; y R5 y R6 se seleccionan independientemente de -H y alquilo Ci-C8- En algunas modalidades, Y es -CR5R6-; y por lo menos uno de R5 y R6 es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, Y es -CR5R6-; y R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, Y es -CR5R6-; y por lo menos uno de R5 y R6 es alquilo Cx-C-j. En algunas modalidades, Y es -CR5R6-; y R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, Y es -CR3R4-; y por lo menos uno de R3 y R4 es metilo. En algunas modalidades, Y es -CR3R4-; y R3 y R4 son cada uno metilo.
En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es metilo o etilo. En algunas modalidades, R es metilo. En algunas modalidades, R es etilo. En algunas modalidades, R es trifluorometilo . En algunas modalidades, R es alcoxi Ci-C8, en donde el alcoxi es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es arilo C5-Ci0, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es fenilo o naftilo, en donde el fenilo y naftilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es -C(=0)R7. En algunas modalidades, R es -C(=0)R7; y R7 es -H. En algunas modalidades, R es -C(=0)R7; y R7 es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es -C(=S)R7. En algunas modalidades, R es -C(=S)R7; y R7 es -H. En algunas modalidades, R es -C(=S)R7,- y R7 es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es -C(=NR7)R8. En algunas modalidades, R es -C(=NR7)R8; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H y alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es -C ( =NOR7) R8. En algunas modalidades, R es -C ( =N0R7) R8 ; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H y alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es -C ( =NOR7) R8 ; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8 y R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8 y R7 y R8 son cada uno metilo.
En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; y X y Z son cada uno -0- . En algunas modalidades, R es alquilo Ci-Cs; y Y es -CR5R6- . En algunas modalidades, R es Cx-C8; X y Z son cada uno -0-; y Y es -CR5R6- . En algunas modalidades, R es alquilo Cx-Oj; X y Z son cada uno -0-; Y es -CR5R6-; y R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es metilo; X y Z son cada uno -O- ; Y es -CR5R6- . En algunas modalidades, R es alquilo C1-C1; X y Z son cada uno -0-; Y es -CR5R6-; y R5 y R6 son cada uno metilo .
En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; y X y Z son independientemente -NR3- . En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; y Y es -C(=0) - . En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; X y Z son independientemente -NR3-; y Y es -C(=0) - . En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C4; X y Z son independientemente -NR3-; R es alquilo Ci-C4; y Y es -C(=0) - . En algunas modalidades, R es alquilo C1-C4; X y Z son independientemente -NR3-; R es alquilo Ci-C4; y Y es -C(=0) - . En algunas modalidades, R es etilo; X y Z son independientemente -NR3-; R es alquilo Ci-C4; y Y es -C(=0) -. En algunas modalidades, R es alquilo Cx-Cj; X y Z son cada uno -NCH3; y Y es -C(=0) - .
En algunas modalidades, R es -C (=N0R7) R8 ,- y X y Z son cada uno -0- . En algunas modalidades, R es -C ( =N0R7) R8 ; y Y es -CR5R6-. En algunas modalidades, R es -C ( =N0R7) R8 ; X y Z son cada uno -0-; y Y es -CR5R6-. En algunas modalidades, R es -C ( =N0R7) R8 ; R7 y R8 son independientemente alquilo Ci-C4; X y Z son cada uno -O- ; Y es -CR5R6-; y R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es -C (=N0R7) R8 ; R7 y R8 son cada uno metilo; X y Z son cada uno -0-; Y es -CR5R6-; y R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es -C (=N0R7) R8 ; R7 y R8 son independientemente alquilo Ci-C4; X y Z son cada uno -0-; Y es -CR5R6-; y R5 y R6 son cada uno metilo.
En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8; y X y Z son independientemente -NR3- . En algunas modalidades, R es C(=NOR7)R8; y Y es -C(=0)-. En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8; X y Z son independientemente -NR3-; R3 es alquilo Ci-C8; y Y es -C(=0)-. En algunas modalidades, R es -C (=NOR7) R8 ; R7 y R8 son independientemente alquilo Ci-C4; X y Z son independientemente -NR3-; R3 es alquilo Ci-C4; y Y es -C(=0)-. En algunas modalidades, R es -C (=N0R7) R8 ; R7 y R8 son cada uno metilo; X y Z son independientemente -NR3-; R3 es alquilo Ci-C4; y Y es -C(=0)-. En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8; R7 y R8 son independientemente alquilo d-C4; X y Z son cada uno -N(CH3)-; y Y es -C(=0)-.
Los compuestos representativos de la fórmula I incluyen, sin limitación, los compuestos listados en la Tabla 2.
Tabla 2. Compuestos representativos de la fórmula ( En algunas modalidades, el compuesto es: En algunas modalidades, el compuesto es: Compuestos de la Fórmula (II) En algunas modalidades, el asunto relacionado de proporciona un compuesto de la fórmula (II) : (H) o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en donde : R es alquilo Ci-C8í alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi Ci-Ce, arilo C5-Ci0, -C(=0)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 y -C(=N0R7)R8, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y arilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ; R1 se selecciona de -H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C5-Ci0, heterocicloalquilo C5-Ci0, heterocicloalquenilo C5-Ci0 y heteroarilo C5-Ci0, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y R2, R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C5-Ci0, heterocicloalquilo C5-Ci0, heterocicloalquenilo C5-Ci0, heteroarilo C5-Ci0, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes .
En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8 en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es metilo. En algunas modalidades, R es trifluorometilo . En algunas modalidades, R es alcoxi Ci-Ce, en donde el alcoxi es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es arilo C5-Ci0, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es fenilo o naftilo, en donde el fenilo y naftilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con fluoro, cloro, bromo o yodo.
En algunas modalidades, R es fenilo. En algunas modalidades, R es fenilo sustituido con cloro. En algunas modalidades, R es o-clorofenilo . En algunas modalidades, R es m-clorofenilo . En algunas modalidades, R es p-clorofenilo . En algunas modalidades, R es -C(=0)R7. En algunas modalidades, R es -C(=0)R7; y R7 es -H. En algunas modalidades, R es -C(=0)R7; y R7 es alquilo (_?-08. En algunas modalidades, R es - C(=S)R7. En algunas modalidades, R es -C(=S)R7; y R7 es -H. En algunas modalidades, R es -C(=S)R7; y R7 es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es -C(=NR7)R8. En algunas modalidades, R es -C(=NR7)R8; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H y alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es C(=NOR7)R8. En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8; y R7 y RB se seleccionan independientemente de -H y alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8; y por lo menos uno de R7 y R8 es alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es -C(=NOR7)R8; y R7 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es -C (=N0R7) R8; y por lo menos uno de R7 y R8 es metilo. En algunas modalidades, R es -C (=N0R7) R8; y R7 y R8 son cada uno metilo. En algunas modalidades, R es alquenilo C2-C8, en donde el alquenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es alquinilo C2-C8, en donde el alquinilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es alcoxi Ci-C8, en donde el alcoxi es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es arilo C5-Ci0, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es fenilo o naftilo, en donde el fenilo y naftilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R es -C(=0)R7. En algunas modalidades, R es -C(=S)R7. En algunas modalidades, R es -C(=NR7)R8. En algunas modalidades, R es -C(=0)R7, -C(=S)R7 o -C(=NR7)R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H y alquilo CX-CB.
En algunas modalidades, R1 es -H. En algunas modalidades, R1 es alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es alquilo C!-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R1 es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R1 es alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R1 es metilo. En algunas modalidades, R1 es alquenilo C2-C8, en donde el alquenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es alquinilo C2-C8, en donde el alquinilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es arilo C5-Ci0 en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es arilo C5-CIOÍ en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R1 es fenilo. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con cloro. En algunas modalidades, R1 es heterocicloalquilo C5-Ci0, en donde el heterocicloalquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es heterocicloalquenilo C5-Ci0, en donde el heterocicloalquenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es heteroarilo C5-Ci0, en donde el heteroarilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es piridinilo, en donde el piridinilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R1 es piridinilo.
En algunas modalidades, R2 es -H. En algunas modalidades, R2 es alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R2 es alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R2 es alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R2 es alquenilo C2-C8; en donde el alquenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R2 es alquinilo C2-C8, en donde el alquinilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R2 es arilo C5-C10, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R2 es heterocicloalquilo C5-C10, en donde el heterocicloalquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R2 es heterocicloalquenilo C5-C10, en donde el heterocicloalquenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R2 es heteroarilo C5-Ci0, en donde el heteroarilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R1 es -H. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; y R1 es -H. En algunas modalidades, R es alquilo C1-C4; y R1 es -H. En algunas modalidades, R es metilo; y R1 es -H.
En algunas modalidades, R y R1 son independientemente alquilo Ci~ s, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R y R1 son independientemente alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R y R1 son independientemente alquilo Cj.-C4. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C4; y R1 es metilo. En algunas modalidades, R es metilo; y R1 es alquilo C1-C4. En algunas modalidades, R y R1 son cada uno metilo.
En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; y R1 es arilo C5-C10, en donde el alquilo y arilo son independientemente insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; y R1 es arilo C5-C10 en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R es alquilo C^-C8; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C8; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con cloro. En algunas modalidades, R es metilo; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con cloro. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C4; y R1 es fenilo. En algunas modalidades, R es metilo; y R1 es fenilo. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C4; y R1 es o-clorofenilo, m-clorofenilo o p-clorofenilo . En algunas modalidades, R es metilo; y R1 es o-clorofenilo, m-clorofenilo o p-clorofenilo . En algunas modalidades, R es metilo y R1 es o-clorofenilo. En algunas modalidades, R es metilo y R1 es o-clorofenilo . En algunas modalidades, R es metilo y R1 es m-clorofenilo . En algunas modalidades, R es metilo y R1 es p-clorofenilo .
En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R1 es -H o alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Ca-C8; y R1 es -H o alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Ci-C4; y R1 es -H. En algunas modalidades, R es metilo; R1 es -H; y R2 es alquilo C1-C4. En algunas modalidades, R es alquilo Cx-d; R1 es -H; y R2 es metilo. En algunas modalidades, R, R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R, R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R, R1 y R2 son independientemente alquilo C1-C4. En algunas modalidades, R, R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C4; y por lo menos uno de R, R1 y R2 es metilo. En algunas modalidades, R y R1 son independientemente alquilo Ci-C4; y R2 es metilo. En algunas modalidades, R es alquilo Ci-C ; y R1 y R2 son cada uno metilo. En algunas modalidades, R, R1 y R2 son cada uno metilo.
En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R1 es arilo C5-C10, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Ci-C8; y R1 es arilo C5-C10, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Ci-C8; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Cx-Cs,- y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Ci-C8; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con fluoro, cloro, bromo o yodo. En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo C!-C4; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con cloro. En algunas modalidades, R y R2 son cada uno metilo; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con cloro. En algunas modalidades, R es alquilo C!-C4; y R1 es fenilo. En algunas modalidades, R y R2 son cada uno metilo; y R1 es fenilo. En algunas modalidades, R y R2 son independientemente alquilo Cx-C4; y R1 es o-clorofenilo, m-clorofenilo o p-clorofenilo . En algunas modalidades, R y R2 son cada uno metilo; y R1 es o-clorofenilo, m-clorofenilo o p-clorofenilo. En algunas modalidades, R y R2 son cada uno metilo y R es o-clorofenilo . En algunas modalidades, R y R2 son cada uno metilo y R1 es o-clorofenilo. En algunas modalidades, R y R2 son cada uno metilo y R1 es m-clorofenilo . En algunas modalidades, R y R2 son cada uno metilo y R1 es p-clorofenilo .
En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; y R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C8í en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; y R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es - C ( =NOR5 ) R6 ; R1, R2 , R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C8. En algunas modalidades, R es - C ( =NOR5 ) R6 ; y R1, R2, R5 y R6 son independientemente alquilo C1-C4. En algunas modalidades, R es - C ( =N0R5 ) R6 ; R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4; y R1 y R2 son cada uno metilo. En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; R5 y R6 son cada uno metilo; y R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C4. En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; y R1, R2, R5 y R6 son cada uno metilo.
En algunas modalidades, R es - C ( =N0R5 ) R6 ; R1 es arilo C5- Cio, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes; y R2 es alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es - C ( =N0R5 ) R6 ; R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C8; R1 es arilo C5-Ci0; y R2 es alquilo Ci-C8, en donde el alquilo y arilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es -C (=N0R5) R6 ; R2, R5 y Rs son independientemente alquilo Ci-C8; y R1 es arilo C5-Ci0, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes . En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; R2, R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4; y R1 es arilo C5-C10, en donde el arilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; R2, R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En algunas modalidades, R es C(=NOR5)R6; R2, R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R es -C (=NOR5) R6 ; R2, R5 y R6 son cada uno metilo; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, R es -C (=NOR5) R6 ; R2, R5 y R6 son cada uno metilo; y R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con fluoro, cloro, bromo o yodo. En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; R2, R5 y R6 son cada uno metilo; y R1 es fenilo o clorofenilo. En algunas modalidades, R es -C (=N0R5) R6 ; R2, R5 y Rs son independientemente alquilo Ci-C4; y R1 es fenilo. En algunas modalidades, R es -C(=NOR5)R6; R2, R5 y R6 son independientemente alquilo Ci-C4; y R1 es o-clorofenilo, m-clorofenilo o p-clorofenilo .
Los compuestos representativos de la fórmula II incluyen, sin limitación, los compuestos listados en la Tabla 3.
Tabla 3. Compuestos representativos de la fórmula II En algunas modalidades, el compuesto es: En algunas modalidades, el compuesto es uno que representa nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, tales como a un pH de 7.4 y/o a una temperatura de 37°C. En algunas modalidades, el compuesto es uno que representa 40% o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. En algunas modalidades, el compuesto es uno que representa 50% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. En algunas modalidades, el compuesto es uno que representa 60% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. En algunas modalidades, el compuesto es uno que representa 70% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. En algunas modalidades, el compuesto es uno que representa 80% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. En algunas modalidades, el compuesto es uno que representa 90% o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas.
Para todos los compuestos descritos en la presente, cuando sea aplicable debido a la presencia de un estereocentro, el compuesto se destina para abarcar todos los posibles estereoisómeros del compuesto representado o descrito. Las composiciones que comprenden un compuesto con por lo menos un estereocentro también se abarcan por el asunto relacionado descrito, e incluyen mezclas racémicas o mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereómeros simples o mezclas diastereoméricas . Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente, como si cada forma isomérica se listara específica e individualmente. Los compuestos en la presente también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) , en donde la rotación del enlace se restringe alrededor de tal enlace particular, por ejemplo, la restricción que resulta de la presencia de un anillo o enlace doble. Por lo tanto, todos los isómeros cis/trans y E/Z también se incluyen expresamente en el asunto relacionado descrito. Los compuestos en la presente también pueden representarse en formas tautoméricas múltiples, y en tales casos, el asunto relacionado descrito incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, aunque sólo puede representarse una forma tautomérica simple.
En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un compuesto sustancialmente puro.
"Sustancialmente puro" pretende una preparación del compuesto que contiene no más de 25% de impurezas (por ejemplo, % en peso) , en donde la impureza puede ser completamente otro compuesto o una forma diferente del compuesto (por ejemplo, una sal o isómero diferente) . El porcentaje de pureza puede valorarse por los métodos conocidos en la técnica. En algunas modalidades, se proporciona una preparación de un compuesto sustancialmente puro, en donde la preparación contiene no más de 15% de impurezas. En algunas modalidades, se proporciona una preparación de un compuesto sustancialmente puro, en donde la preparación contiene no más de 10% de impurezas. En algunas modalidades, se proporciona una preparación de un compuesto sustancialmente puro, en donde la preparación contiene no más de 5% de impurezas. En algunas modalidades, se proporciona una preparación de un compuesto sustancialmente puro, en donde la preparación contiene no más de 3% de impurezas. En algunas modalidades, se proporciona una preparación de un compuesto sustancialmente puro, en donde la preparación contiene no más de 1% de impurezas.
En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un compuesto en la forma purificada y/o aislada, por ejemplo, siguiendo las técnicas de cromatografía de columna, cromatografía líquida a alta presión, recristalización u otras técnicas de purificación. Cuando se representan los estereoisómeros particulares de los compuestos del asunto relacionado descrito, tales estereoisómeros pueden ser sustancialmente libres de otros estereoisómeros.
Composiciones farmacéuticas En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de los excipientes farmacéuticamente aceptable incluyen los descritos anteriormente, tales como vehículos, agentes activos superficiales, agentes de espesamiento o emulsificantes, aglomerantes sólidos, auxiliares de dispersión o suspensión, solubilizantes, colorantes, agentes saborizantes , recubrimientos, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, conservadores, agentes isotónicos y combinaciones de los mismos. La selección y uso de los excipientes armacéuticamente aceptables se muestran en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" , 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2005) , la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para la administración en la forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pócimas (por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas) , comprimidos (por ejemplo, los destinados para absorción bucal, sublingual y sistémica) , Caplets, bolos, polvos, gránulos, pastas para la aplicación a la lengua, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina suave, atomizaciones bucales, trociscos, pastillas, pelotillas, jarabes, suspensiones, elíxires, líquidos, emulsiones y microemulsiones ; (2) administración parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, parche, almohadilla o atomización aplicada a la piel; (4) intravaginal o intrarrectalmente , por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; o (8) nasalmente. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para la liberación inmediata, prolongada o controlada.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan para la administración oral. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan para la administración intravenosa.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritos en la presente, pueden prepararse como cualquier forma de dosificación unitaria apropiada, tales como cápsulas, saquitos, comprimidos, polvos, gránulos, solución, suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, emulsión líquida de aceite en agua, emulsión líquida de agua en aceite, liposomas y bolos.
Los comprimidos pueden elaborarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma que fluye libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente activo superficial o de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una máquina apropiada, una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente o registrarse y pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos. Los métodos para formular tales composiciones de liberación lenta o controlada de los ingredientes farmacéuticamente activos, tales como los de la presente y otros compuestos conocidos en la técnica, son conocidos en la técnica y se describen en varias patentes US publicadas, algunas de las cuales incluyen, pero no se limitan a, las patentes US Nos. 4,369,174 y 4,842,866, y las referencias citadas en las mismas. Los recubrimientos pueden usarse para liberación de los compuestos al intestino (ver, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 6,638,534, 5,217,720 y 6,569,457, y las referencias citadas en las mismas) . Un experimento en la técnica reconocerá que, además de los comprimidos, pueden formularse otras formas de dosificación para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Tales formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, granulaciones y cápsulas de gel .
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración tópica incluyen, sin limitación, pastillas, que comprenden los ingredientes en una base saborizada, tal como sucrosa, acacia y tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada o en una base inerte, tal como gelatina y glicerina.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral incluyen, sin limitación, soluciones de inyección acuosas o no acuosas que contienen, por ejemplo, antioxidantes, amortiguadores, bacterióstatos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del destinatario; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que contienen, por ejemplo, agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ámpulas y ampolletas selladas, y pueden almacenarse en una condición secada por congelado (liofilizada) que requiere solamente la adición de un vehículo líquido estéril, tal como agua, inmediatamente antes del uso. En algunas modalidades, la composición acuosa es ácida, teniendo un pH de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.
Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Métodos para usar los compuestos y composiciones farmacéuticas En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un método para modular (tal como aumentar o reducir) los niveles de nitroxilo in vivo, que comprende administrar a un individuo, en necesidad del mismo, un compuesto o composición farmacéutica como se describe en la presente. En algunas modalidades, el individuo tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de tener o desarrollar una enfermedad o afección que es sensible a la terapia de nitroxilo .
En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito, proporciona un método para el tratamiento, conservación o retraso del inicio y/o desarrollo de una enfermedad o afección, que comprende administrar a un individuo (incluyendo un individuo identificado como en necesidad de tal tratamiento, prevención o retraso) una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica, como se describe en la presente. La identificación de un individuo en necesidad del mismo, puede ser del juicio de un médico, personal clínico, persona de respuesta de emergencia u otro profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, opcional) u objetiva (por ejemplo, medible por una prueba o método de diagnóstico) .
Las enfermedades o afecciones particulares abarcadas por los métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, enfermedades cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, enfermedades cancerosas, hipertensión pulmonar y afecciones sensibles a la terapia de nitroxilo.
Enfermedades cardiovasculares En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica, como se describe en la presente, a un individuo en necesidad del mismo .
Ejemplos de las enfermedades cardiovasculares incluyen, sin limitación, enfermedades cardiovasculares que son sensibles a la terapia de nitroxilo, obstrucciones coronarias, enfermedad de la arteria coronaria (CAD) , angina, ataque al corazón, infarto del miocardio, presión sanguínea alta, cardiomiopatía isquémica e infarto, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad cardiaca valvular, enfermedad pericárdica, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de la válvula cardiaca, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, insuficiencia cardiaca descompensada aguda e hipertrofia cardiaca.
En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca. En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca y/o sometiéndose a un tratamiento con un inótropo positivo. En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca y/o experimentando un tratamiento con un antagonista del receptor beta-adrenérgico (también referido en la presente como antagonista beta o beta-bloqueador) . Un antagonista beta incluye cualquier compuesto que actúa efectivamente como un antagonista en los receptores beta-adrenérgicos del individuo, y proporciona los resultados terapéuticos o farmacéuticos deseados, tal como un tono vascular y/o ritmo cardiaco disminuidos. Un individuo que está experimentando un tratamiento con un antagonista beta es cualquier individuo a quien se ha administrado un antagonista beta, y en quien el antagonista beta continúa actuando como un antagonista en los receptores beta-adrenérgicos del individuo. Ejemplos de los antagonistas beta incluyen, sin limitación, propranolol, metoprolol, bisoprolol, bucindolol y carvedilol .
En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca y/o experimentando el tratamiento con un agonista del receptor beta-adrenérgico (también referido en la presente como agonista beta) . Ejemplos de los agonistas beta incluyen, sin limitación, dopamina, dobutamina, isoproterenol y análogos y derivados de tales compuestos.
La determinación de si un individuo está experimentando el tratamiento con un inótropo positivo, antagonista beta o agonista beta, puede realizarse por examinación de la historia médica del individuo, o seleccionando el individuo por la presencia de tales agentes por pruebas químicas, tales como cromatografía líquida de alta velocidad, como se describe en Thevis et al., Biomed. Chromatogr. 2001, 15, 393-402.
En algunas modalidades, el método además comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos otro inótropo positivo al individuo. En algunas modalidades, el método además comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista beta al individuo. En algunas modalidades, el método además comprende administrar una cantidad efectiva de un agonista beta al individuo.
En algunas modalidades, la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca puede ser de cualquier tipo o forma, que incluye cualquiera de las insuficiencias cardiacas descritas en la presente. Ejemplos no limitantes de la insuficiencia cardiaca incluyen insuficiencia cardiaca de etapa temprana, insuficiencia cardiaca de clase I, II, III o IV, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) e insuficiencia cardiaca congestiva aguda. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca descompensada aguda.
En algunas modalidades, la enfermedad cardiovascular es CHF, y el método además comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos otro agente inotrópico positivo al individuo. En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca. En algunas modalidades, por lo menos otro inótropo positivo es un agonista beta-adrenérgico . En algunas modalidades, el agonista beta-adrenérgico es dobutamina.
Isquemia o daño por reperfusión En algunas modalidades, el asunto relacionado proporciona un método para el tratamiento, prevención o retraso del inicio y/o desarrollo de isquemia o daño por reperfusión, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica como se describe en la presente, a un paciente en necesidad del mismo.
En algunas modalidades, el método es para prevenir la isquemia o daño por reperfusión. En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica se administra antes del inicio de isquemia. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra antes de los procedimientos en los que se puede presentar isquemia del miocardio, por ejemplo, una angioplastia o cirugía, tal como cirugía de injerto de desviación (bypass) de la arteria coronaria. En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica se administra después de la isquemia, pero antes de la reperfusión. En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica se administra después de la isquemia y reperfusión.
En algunas modalidades, el paciente es un individuo. En algunas modalidades, el paciente es un individuo en riesgo de un evento isquémico. En algunas modalidades, el individuo está en riesgo para un evento isquémico futuro, pero no tiene una evidencia presente de isquemia. La determinación de si un individuo está en riesgo de un evento isquémico, puede realizarse por cualquier método conocido en la técnica, tal como examinando el individuo o la historia médica del individuo. En algunas modalidades, el individuo ha tenido un evento isquémico. De esta manera, el individuo puede estar en riesgo de un primero evento isquémico o subsecuente. Ejemplos de los individuos en riesgo de un evento isquémico incluyen los individuos con hipercolesterolemia conocida, cambios de EKG asociados con la isquemia (por ejemplo, ondas T en pico o invertidas o elevaciones del segmento ST o depresión en un contexto clínico apropiado) , EKG anormal no asociado con isquemia activa, CKMB elevado, evidencia clínica de isquemia (por ejemplo, dolor de pecho sub-esternal aplastante o dolor de brazos, acortamiento de la respiración y/o diaforesis) , previa a la historia de infarto del miocardio, colesterol en suero elevado, estilo de vida sedentario, evidencia angiográfica de obstrucción de la arteria coronaria parcial, evidencia ecocardiográfica de daño al miocardio o cualquier otra evidencia de un riesgo para un evento isquémico futuro.
Ejemplos de los eventos isquémicos incluyen, sin limitación, infarto al miocardio (MI) e isquemia neurovascular, tal como un accidente cerebrovascular CVA) .
En algunas modalidades, el paciente es un órgano que va a ser transplantado. En algunas modalidades, el compuesto o composición farmacéutica se administra antes de la reperfusión del órgano en destinatario del transplante. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se administran antes de la remoción del órgano del donador, por ejemplo a través de las cánulas de reperfusión usadas en el proceso de remoción del órgano. Si el donador del órgano es un donador vivo, por ejemplo, un donador de riñon, el compuesto o la composición farmacéutica pueden administrarse al donador del órgano. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se administra almacenando el órgano en una solución que comprende el compuesto o la composición farmacéutica. Por ejemplo, el compuesto o la composición farmacéutica pueden incluirse en la solución de conservación del órgano, tal como la solución de University of Wisconsin "UW" , que es una solución que comprende almidón de hidroxietilo sustancialmente libre de etilenglicol , etilenclorohidrina y acetona (ver, la patente U.S. No. 4,798,824). En algunas modalidades, la cantidad del compuesto o la composición farmacéutica es tal que se reduce la isquemia o el daño por reperfusión a los tejidos del órgano debido a la reperfusión en el destinatario del órgano transplantado. En algunas modalidades, el método reduce la necrosis del tejido (el tamaño del infarto) en los tejidos en riesgo.
La isquemia o el daño por reperfusión pueden dañar los tejidos, además de los tejidos del miocardio, y e asunto relacionado descrito abarca los métodos de tratamiento o prevención de tal daño. En algunas modalidades, la isquemia o daño por reperfusión no es del miocardio. En algunas modalidades, el método reduce el daño de la isquemia o reperfusión en el tejido del cerebro, hígado, intestino, riñon, o cualquier parte del cuerpo diferente del miocardio. En algunas modalidades, el individuo está en riesgo de tal cirugía. La selección de una persona en riesgo de isquemia no miocárdica podría incluir una determinación de los indicadores usados para valorar el riesgo de isquemia del miocardio. Sin embargo, otros factores pueden indicar un riesgo de isquemia/reperfusión en otros tejidos. Por ejemplo, los pacientes de cirugía a menudo experimentan isquemia relacionad con la cirugía. De esta manera, los individuos programados para cirugía podrían considerarse en riesgo de un evento isquémico. Los siguientes factores de riesgo para el ataque (o un inicio de estos factores de riesgo) podrían demostrar un riesgo del individuo para isquemia del tejido cerebral: hipertensión, fumar cigarrillos, estenosis de la arteria carótida, inactividad física, diabetes mellitus, hiperlipidemia, ataque isquémico transiente, fibrilación atrial, enfermedad de la arteria coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio en el pasado, disfunción ventricular izquierda con trombo mural, y estenosis mitral. Ingall, Postgrad. Med. 2000, 107(6), 34-50. Además, las complicaciones de la diarrea infecciosa no tratada en los adultos puede incluir isquemia miocárdica, renal, cerebrovascular e intestinal. Slotwiner-Nie et al., Gastroenterol . Clin. N. Am. 2001, 30(3), 625-635. Alternativamente, los individuos podrían seleccionarse con base en los factores de riesgo para la enfermedad de intestino, riñon o hígado isquémico. Por ejemplo, el tratamiento sería iniciado en los individuos adultos en riesgo de episodios de hipotensión (tal como pérdida de sangre quirúrgica) . De esta manera, los individuos que presentan tal indicación serían considerados en riesgo de un vento isquémico. En algunas modalidades, el individuo tiene cualquiera de una o más de las afecciones listadas en la presente, tal como diabetes mellitus o hipertensión. Otras afecciones que podrían resultar en isquemia, tal como malformación arteriovenosa cerebral, podrían demostrar un riesgo del individuo para un evento isquémico.
En algunas modalidades, el método además comprende administrar un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un compuesto de donación de nitroxilo, tal como una sal de Angelí u otro compuesto descrito en la presente, un bloqueador beta, un bloqueador del canal de calcio, un agente de anti -plaquetas o cualquier otro agente terapéutico para reducir el daño isquémico o para protección del miocardio en el individuo.
Enfermedades cancerosas En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un método para el tratamiento, prevención o retraso del inicio y/o desarrollo de una enfermedad cancerosa, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica, como se describe en la presente, a un individuo en necesidad del mismo.
En algunas modalidades, el individuo tiene o se sospecha que tiene una enfermedad cancerosa, por ejemplo cáncer.
Los cánceres que pueden tratarse por los métodos descritos en la presente incluyen, sin limitación, los cánceres de cabeza y cuello, los cuales incluyen tumores de la cabeza, cuello, cavidad nasal, senos paranasales, nasofaringe, cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe, glándulas salivares y paragangliomas ; cánceres de hígado y árbol biliar, tal como carcinoma hepatocelular ; cánceres intestinales, tales como cáncer colorrectal ; cáncer de ovario; cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas; sarcomas de cáncer de mama, tales como fibrosarcoma. histiocitoma fibroso maligno, rabdomisocarcoma embrionario, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma , osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma y sarcoma de la parte suave alveolar; neoplasmas del sistema nervioso central, tal como cáncer de cerebro; linfornas, tales como linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado con la mucosa, linfoma de las célula de manto, linfoma de las células grandes de la línea B, linfoma de Burkitt y linfomas de células grandes anaplásicas de células T.
En algunas modalidades, el método además comprende administrar una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional al individuo. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente anti-cáncer o un agente citotóxico. Ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación, agentes de alquilación, inhibidores de angiogénesis, antimetabolitos, agentes de escisión de ADN, reticuladores de ADN, intercaladores de ADN, aglomerantes de hendiduras menores de ADN, enediinos, inhibidores de la proteína 90 de choque cardiaco, inhibidores de histona desacetilasa, estabilizadores de microtúbulo, análogos de nucleósidos (purina o pirimidina) , inhibidores de exportación nuclear, inhibidores de proteasoma, inhibidores de topoisomerasa (I o II), inhibidores de tirosina cinasa. Los agentes anti-cáncer o citotóxicos específicos incluyen, por ejemplo, beta-lapacona, ansamitocina P3 , auristatina, bicalutamida, bleomicina, bleomicina, bortezomib, busulfan, caliqueamicina, calistatina A, camptotecina, capecitabina, cisplatina, criptoficinas , daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, duocarmicina, dinemicina A, etoposida, floxuridina, floxuridina, fludarabina, fluoruracilo, gefitinib, gemcitabina, hidroxiurea, imatinib, interferones , interleucinas , irinotecano, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatina, paclitaxel, espongistatinas, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) , tiotepa, topotecano, tricostatina A, vinblastina, vincristina y vindesina.
Hipertensión pulmonar En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un método para el tratamiento, prevención o retraso del inicio y/o desarrollo de hipertensión pulmonar, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica, como se describe en la presente, a un individuo en necesidad del mismo. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar se selecciona de las enfermedades y afecciones listadas anteriormente en la Tabla 1. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar (PAH) . En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es hipertensión pulmonar debido a enfermedad cardiaca izquierda. En algunas modalidades, la enfermedad cardiaca izquierda es insuficiencia cardiaca izquierda. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca izquierda es insuficiencia cardiaca sistólica. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca izquierda es insuficiencia cardiaca diastólica. En algunas modalidades, insuficiencia cardiaca izquierda es descompensada crónica o aguda. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un método para reducir la presión arterial pulmonar promedio (MPAP) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente, a un individuo en necesidad del mismo. En algunas modalidades, la MPAP se reduce hasta aproximadamente 50%. En algunas modalidades, la MPAP se reduce hasta aproximadamente 25%. En algunas modalidades , la MPAP se reduce hasta 20%. En algunas modalidades , la MPAP se reduce hasta 15%. En algunas modalidades , la MPAP se reduce hasta 10%. En algunas modalidades, la MPAP se reduce hasta 5%. En algunas modalidades , la MPAP se reduce a aproximadamente 12 a 16 mmHg. En algunas modalidades, la MPAP se reduce a aproximadamente 15 mmHg.
Modos de administración, regímenes y niveles de dosis Cualquier régimen de administración bien conocido para los experimentados en la técnica para regular el tiempo y la secuencia de la liberación del fármaco, puede usarse y repetirse conforme sea necesario para efectuar el tratamiento en los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, el compuesto o composición farmacéutica puede administrarse 1, 2, 3 ó 4 veces al día, mediante una sola dosis, dosis discretas múltiples o infusión continua.
El compuesto o la composición farmacéutica pueden administrarse antes, sustancialmente al mismo tiempo o después de la administración de un agente terapéutico adicional. El régimen de administración puede incluir el pretratamiento y/o prevención con el agente terapéutico adicional. En tal caso, el compuesto o la composición farmacéutica y el agente terapéutico adicional pueden administrarse simultánea, separada o secuencialmente .
Ejemplos de los regímenes de administración incluyen, sin limitación: administración de cada compuesto, composición farmacéutica y agente terapéutico de una manera secuencial; y co-administración de cada compuesto, composición farmacéutica y agente terapéutico de una manera sustancialmente simultánea (por ejemplo, como en una forma de dosificación unitaria simple) o en formas de dosificación unitaria múltiples, separadas para cada compuesto, composición farmacéutica y agente terapéutico.
La administración del compuesto o la composición farmacéutica puede ser por medio de cualquier modo aceptado por una persona experimentada en la técnica, por ejemplo, oralmente, parenteralmente , por atomización de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, intraocularmente, intrapulmonarmente , o por medio de un depósito implantado. El término "parenteralmente" incluye, sin limitación, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal , intracranealmente, mediante una inyección intraósea y por las técnicas de infusión. La administración puede involucrar la exposición sistémica o puede ser local, tal como cuando un compuesto o composición farmacéutica se administra en el sitio de interés. Pueden usarse varias herramientas para la administración en el sitio de interés, tales como catéteres, trocares, proyectiles, geles Pluronic, vástagos, polímeros de liberación prolongada de fármacos u otros dispositivos que proporcionan un acceso interno. Cuando el compuesto o la composición farmacéutica se administran a un órgano que va a donarse, tal órgano puede ser bañado en un medio que contiene el compuesto o la composición farmacéutica. De manera alternativa, el compuesto o la composición farmacéutica pueden pintarse sobre el órgano, o puede aplicarse de una manera apropiada.
Será bien apreciado por los experimentados en la técnica que la "cantidad efectiva" o el "nivel de dosis" dependerá de varios factores, tales como el modo de administración particular, el régimen de administración, compuesto y la composición seleccionada, y la enfermedad particular y el paciente que es tratado. Por ejemplo, el nivel de dosis apropiado puede variar dependiendo de la actividad, la velocidad de excreción y la posible toxicidad del compuesto específico o la composición empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del paciente que es tratado; la frecuencia de administración; los otros agentes terapéuticos que se co-administran y el tipo y la gravedad de la enfermedad.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden administrarse a un nivel de dosis apropiado. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se administran a un nivel de dosis de aproximadamente 0.0001 a 4.0 gramos una vez al día (o dosis múltiples por día en dosis divididas) para los adultos. De esta manera, en algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se administra en un intervalo de nivel de dosis en el que el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/día y 400 mg/día y el extremo superior del intervalo es cualquier cantidad entre 1 mg/día y 4000 mg/día (por ejemplo, 5 mg/día y 100 mg/día, 150 mg/día y 500 mg/día) . En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se administra en un intervalo de nivel de dosificación en el que el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/kg/día y 90 mg/kg/día y el extremo superior del intervalo es cualquier cantidad entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (por ejemplo, 0.5 mg/kg/día y 2 mg/kg/día, 5 mg/kg/día y 20 mg/kg/día) .
En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se administran a una dosis base en peso. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10,000 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1,000 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es menor que aproximadamente 1 g/kg/d.
El nivel de dosis puede ajustarse para la administración intravenosa. En tal caso, el compuesto o la composición farmacéutica puede administrarse en una cantidad de entre aproximadamente 0.01 yg/kg/min a aproximadamente 100 ug/kg/min, aproximadamente 0.05 yg/kg/min a aproximadamente 95 yg/kg/min, aproximadamente 0.1 yg/kg/min a aproximadamente 90 yg/kg/min, aproximadamente 1.0 g/kg/min a aproximadamente 80 µg/kg/min, aproximadamente 10.0 pg/kg/min a aproximadamente 70 pg/kg/min, aproximadamente 20 pg/kg/min a aproximadamente 60 g/kg/min, aproximadamente 30 pg/kg/min a aproximadamente 50 pg/kg/min, aproximadamente 0.01 pg/kg/min a aproximadamente 1.0 g/kg/min, aproximadamente 0.01 yg/kg/min a aproximadamente 10 pg/kg/min, aproximadamente 0.1 pg/kg/min a aproximadamente 1.0 pg/kg/min, aproximadamente 0.1 g/kg/min a aproximadamente 10 pg/kg/min, aproximadamente 1.0 yg/kg/min a aproximadamente 5 pg/kg/min, aproximadamente 70 pg/kg/min a aproximadamente 100 pg/kg/min, aproximadamente 80 g/kg/min a aproximadamente 90 g/kg/min.
El intervalo de dosificación puede ajustarse de acuerdo con las necesidades del individuo. Para intervalos de administración mayores, puede usarse la liberación prolongada o las formulaciones de depósito.
Kits que comprenden los compuestos o las composiciones farmacéuticas En algunas modalidades, el asunto relacionado descrito proporciona un kit que comprende un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente.
En algunas modalidades, el kit además comprende instrucciones para usar el compuesto o la composición farmacéutica. Las instrucciones pueden ser de cualquier forma apropiada, tales como escrita o en la forma electrónica. En algunas modalidades, las instrucciones pueden ser instrucciones escritas. En algunas modalidades, las instrucciones están contenidas en un medio de almacenamiento electrónico (por ejemplo, diskette magnético o disco óptico) . En algunas modalidades, las instrucciones incluyen información acerca del compuesto o la composición farmacéutica y la manera de administrar el compuesto o la composición farmacéutica a un individuo. En algunas modalidades, las instrucciones se relacionan con un método de uso descrito en la presente (por ejemplo, tratamiento, prevención y/o retraso del inicio y/o desarrollo de una enfermedad o afección seleccionado de enfermedades cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y afecciones sensibles a la terapia de nitroxilo) .
En algunas modalidades, el kit además comprende el envasado apropiado. Cuando el kit comprende más de un compuesto o composición farmacéutica, los compuestos o composiciones farmacéuticas pueden envasarse individualmente en recipientes separados, o combinarse en un recipiente en donde se permiten la reactividad cruzada y la vida de anaquel.
Diferente de los ejemplos de trabajo, o cuando se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etcétera, usados en la especificación y las reivindicaciones, se entenderán como modificadas por el término "aproximadamente". Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, estos números son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas para obtenerse por el asunto relacionado descrito. Por lo menos, y no como un intento de limitar la solicitud de la doctrina de equivalentes para el alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debería construirse desde el punto de vista del número de cifras significativas y las técnicas de redondeo ordinarias.
Mientras que los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance del asunto relacionado descrito son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos de trabajo se reportan tan precisamente como sea posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de prueba respectivas.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se presentan para propósitos ilustrativos y no deberían servir para limitar el alcance del asunto relacionado descrito.
EJEMPLO 1: Síntesis de los compuestos Los compuestos descritos en la presente pueden elaborarse de acuerdo con los métodos generales descritos en los Esquemas de reacción 1 a 3 o mediante los procedimientos conocidos en la técnica. Los materiales iniciadores para las reacciones pueden ser comerc almente disponibles o pueden prepararse por los procedimientos conocidos o las modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, el ácido de S-bromo-B-metil-Meldrum1 se obtuvo a través de la bromación del ácido de 5-metil-Meldrum (bicarbonato de sodio, bromo, agua) . El ácido de 5-acetil-Meldrum2 se obtuvo a través de la acilación del ácido de Meldrum (ácido acético, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, 4-dimetilaminopiridina, diclorometano) . El acido 5-acetil-N,N-dimetilbarbitúrico2,3 se obtuvo a través de la acilación del ácido N,N-dimetilbarbitúrico (cloruro de acetilo, piridina, diclorometano) . El ácido 5-etil-barbitúrico4 se obtuvo a través de la reducción del ácido de 5-acetil-Meldrum (cianoborohidruro de sodio, ácido acético) . 4-acetil-N-fenil-5-metil-pyrazolone5 se obtuvo a través de la acilación de N-fenil-5-metil-pirazolona (cloruro de acetilo, hidróxido de calcio, dioxano) . N, O-bis (t-butoxicarbonil) -hidroxilamina6 se obtuvo a través de la protección N,0 diBoc de clorhidrato de hidroxilamina (dicarbonato de di-t-butilo, trietilamina, éter de petróleo, t-butil metil éter, agua) . Todos los materiales iniciadores fueron de grado reactivo y se usaron sin purificación adicional.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz FT-NMR. Todos los cambios químicos se reportan en partes por millón (ppm) con relación a CHC13 residual (7.26 ppm para 1H, 77.23 ppm para 13C) , D SO residual (2.50 ppm para 1H, 39.52 para 13C) , o H20 residual (4.8 ppm para H) . Los espectros de masa de alta resolución se obtuvieron en un espectrómetro de masas de sector magnético VG Analytical VG70SE que opera en el modo de bombardeo atómico rápido (FAB) . Los espectros de absorción ultravioleta-visible (UV-Vis) se obtuvieron usando un espectrómetro de arreglo de diodo 8453 de Hewlett Packard. Las soluciones salinas amortiguadas con fosfato (PBS) (0.1 M) se prepararon con NaCl 140 mM y KCl 3 mM, con el ácido 100 µ? dietilentriaminpentaacético (DTPA) , ajustado a pH 7.4. Las soluciones amortiguadas (0.1 M) para los experimentos de UV-Vis se prepararon a partir de HCl/NaCl (pH 1.7), AcOH/AcONa (pH 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5) o NaP03H2/Na2P03H (pH 6.0, 6.5, 7.0, 8.0, 9.0, 9.5, 9.8, 10.0, 10.5, 10.6).
Esquema de reacción de síntesis 1. Síntesis de donadores del ácido de Meldrum la y 2a Esquema de reacción de síntesis general: Ejemplos específicos: Esquema de reacción de síntesis 2 . Síntesis de donadores ácido barbitúrico 3a y 4a Esquema de reacción de síntesis general: 4 R = C(=N-O e)CH3 Ejerciólos específicos: Esquema de reacción 3. Síntesis de donadores de pirazol 6a-12a Esquema de reacción de síntesis general : Método A 6 R1 = Ph, R2 = Me, R = C(=N-OMe)CH3 Ejemplo específico: Esquema de reacción general : Método B 3 R1 9 R1 Me, R2 = Me, R = Me 10 R1 p-CIPh, R2 = Me, R = Me 1111 RR1 = o-CIP , R2 = Me, R = Me 12 R1 1 _ H. R2 = Me, R = Me Procedimiento general para los compuestos la- 6a Bromuros de Ib- 4b, 6b. El compuesto Ib estuvo comercialmente disponible y 2b- 5b se sintetizaron por los 1-3 métodos de la literatura conocidos Raillar, S. P.; Chen, W.; Sullivan, E . ; Bajjalieh, W. ; Bhandari , A.; Baer, T. A. J. Comb. Chem. 2002, 4, 470-474; Yranzo, G. I.; Reartes, N. R. ; Pérez, J. D.; Iwataki, I.; Adachi, H. J. Anal. Ap l . Pyrolysis 1998, 46, 101-112; and Nutaitis, C. F.; Schultz, R. A.; Obaza, J.; Smith, F. X. J. Org. Chem. 1980, 45, 4606-4608. Ácido de 5- (N- (N, O-bis (t-butoxicarbonil) ) -hidroxilamina) -5-metil-Meldrum (lb-diBoc) . A una solución de N, O-bis (t-butoxicarbonil) -hidroxilamina (1.81 g, 7.75 mmol) en dimetilformamida (25 mL) a temperatura ambiente, se adicionó hidruro de sodio, 60% (0.340 g, 8.52 mmol), y la reacción se agitó durante una hora. A esta solución se adicionó lb-Br (1.84 g, 7.75 mmol), y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 17 horas adicionales. La reacción se diluyó con éter (50 mL) y se lavó con cloruro de amonio (x2) , agua y salmuera. El solvente se removió por evaporación rotatoria, la cual dio el compuesto del título como un aceite que se aireó y solidificó in vacuo. La recristalización a partir de diclorometano y hexanos dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.79 g, 59%). ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.90 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 1.80 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDCl3) d: 167.04, 163.92, 154.77, 151.91, 107.49, 85.51, 84.88, 64.80, 28.78, 28.00, 27.59, 21.84.
Clorhidrato del ácido de 5- (N-hidroxilamina) -5-metil-Meldrum monohidratado (la). A una solución de lb-diBoc (0.190 g, 0.488 mmol) en diclorometano (10 mL) y metanol (0.99 mL) a 0°C se adicionó cloruro de acetilo (1.7 mL, 24 mmol) durante dos minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en el baño de hielo, y se continuó agitando durante la noche. El precipitado blanco se filtró y se caracterizó como el compuesto del título (0.094 g, 86%). La recristalización a partir de metanol y diclorometano dio cristales de calidad rayos X. H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d: 10.32 (s, 1H) , 8.40 (br. s, 3H) , 1.73 (s, 3H) , 1.71 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz , d6-DMS0) d: 168.99, 105.57, 66.14, 28.88, 28.33, 20.96. Ácido de 5- (acetil-O-metoxioxima) -Meldrum (2b-H+) . A una solución del ácido de 5-acetil-Meldrum (1.644 g, 8.831 mmol) en metanol (50 mL) a temperatura ambiente, se adicionó clorhidrato de O-metoxihidroxilamina (0.738 g, 8.84 mmol) y bicarbonato de sodio (0.743 g, 8.84 mmol), y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en diclorometano, se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.714 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 13.11 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) , 1.69 (6H) . 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d: 169.77, 166.95, 162.58, 103.12, 80.79, 64.68, 26.46, 14.86. HR-MS (FAB) : encontrado m/z = 216.08696 (MH+) ; calculado para C9H13N05 : 216.08720. Ácido de 5- (acetil-O-metoxioxima) -5-bromo-Meldrum (2b-Br) . A una solución de 4b-H+ (0.681 g, 2.87 mmol) y trietilamina (0.40 mL, 2.87 ramol) en diclorometano (20 mL) a 0°C, se adicionó una solución de bromo (0.15 mL, 2.87 mmol) en diclorometano (2 mL) . La reacción se agitó durante cinco minutos, luego se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (0.810 g, 96%). XR RMN (400 MHz , CDCl3) d: 3.94 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d: 161.53, 151.23, 107.27, 63.19, 55.82, 28.74, 28.38, 12.71. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 295.99537 (MH+) ; calculado para C9Hi2BrN05: 295.99566. Ácido de 5- (acetil -O-metoxioxima) -5- (N- (N, 0-bis (t-butoxicarbonil) ) - hidroxilamina) -Meldrum (2b-diBoc) . A una solución de N, 0-bis (t-butoxicarbonil) -hidroxilamina (0.642 g, 2.75 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente, se adicionó hidruro de sodio, 60% (0.121 g, 3.03 mmol), y la reacción se agitó durante una hora. A esta solución se adicionó 2b-Br (0.810 g, 2.75 mmol), y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. La reacción se diluyó con éter (50 mL) y se lavó con cloruro de amonio (x2), agua y salmuera, luego se concentró in vacuo para dar 2b-diBoc crudo, -30-40% puro por 1H RMN, el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.94 (s, 3H) , 1.99 (br. s., 3H) , 1.82 (br. s., 3H) , 1.73 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 1.48 (s, 9H) . Ácido de 5- (N-hidroxilamina) -5- (acetil-O-metoxioxima) -Meldrum (2a) . A una solución de 2b-diBoc de la reacción previa en metanol (20 mL) a 0°C, se adicionó cloruro de acetilo (4 mL) durante tres minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en el baño de hielo, y se continuó agitando durante la noche. La reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en diclorómetaño, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. La recristalización a partir de diclorometano y hexanos dio el compuesto del título como agujas anaranjado pálido (0.68 g, 10% sobre dos etapas). 1H RM (400 MHz, d6-DMS0) d: 8.38 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 6.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 3.81 (s, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 1.71 (s, 3H) . HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 247.09360 (MH+) ; calculado para C9H14N206 : 247.09301. Ácido 5-bromo-5-etil-N,N-dimetilbarbitúrico (3b-Br) . A una solución de 3b-H+ (1.06 g, 5.74 mmol) y trietilamina (0.81 mL, 5.74 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0°C, se adicionó una solución de bromo (0.30 mL, 5.74 mmol) en diclorometano (2 mL) . La reacción se agitó durante cinco minutos luego se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (1.42 g, 94%). R RMN (400 MHz, CDC13) d: 3.38 (s, 6H) , 2.61 (q, 2H) , 0.85 (t, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d: 166.07, 150.09, 49.93, 30.30, 29.66, 10.70. HR-MS (FAB): m/z encontrado = 265.00118 (MH+) ; calculado para C8HnBrN203 : 265.00108. Ácido 5- (N- (N, 0-6is (t-butoxicarbonil) ) -hidroxilamina) -5-etil-?,?-dimetilbarbitúrico (3b-diBoc) . A una solución de N,0-bis (t-butoxicarbonil) -hidroxilamina (1.26 g, 5.41 mmol) en dimetilformamida (50 mL) a temperatura ambiente, se adicionó hidruro de sodio, 60% (0.238 g, 5.95 mmol), y la reacción se agitó durante una hora. A esta solución se adicionó 3b-Br (1.42 g, 5.41 mmol), y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales. La reacción se diluyó con éter (50 mL) y se lavó con cloruro de amonio (x2) , agua y salmuera. El solvente se removió por evaporación rotatoria, la cual dio el compuesto del título como un aceite que se aireó y solidificó in vacuo. La recristalización a partir de diclorometano y hexanos dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.67 g, 74%) . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d: 3.35 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 1.54 (s, 9H) , 1.41 (br.s., 9H) , 0.89 (t, 3H) . 13C RMN (100 MHz , CDC13) d: 169.60, 166.47, 151.81, 150.74, 85.20, 84.40, 70.70, 29.41, 29.03, 28.82, 27.99, 27.94, 27.61, 27.57, 7.88. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 416.20253 (MH+) ; calculado para Ci8H29 305 : 416.20329.
Clorhidrato del ácido 5- (N-hidroxilamina) -5-etil-N,N-dimetilbarbitúrico (3a) . A una solución de 3b-diBoc (0.415 g, 1 mmol) en diclorometano (20 mL) y metanol (2.0 mL) a 0°C, se adicionó cloruro de acetilo (3.5 mL, 50 mmol) durante tres minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en el baño de hielo, y se continuó agitando durante la noche. El precipitado blanco se filtró y se caracterizó como el compuesto del título (0.109 g, 43%). La recristalización a partir de metanol y diclorometano dio cristales de calidad rayos X. XH R (400 MHz , d6-DMS0) d: 10. 27 (s, 1H) , 7.24 (t, 1H, J = 50.8 Hz) , 3.21 (s, 6H) , 1.78 (q, 2H, J = 7.4 Hz) , 0.72 (t, 3H, J = 7.7 Hz) . El rearreglo a 5 impidió la colección de 13C RMN. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 216.09879 (MH+) ; calculado para C8Hi3 304 : 216.09843. Ácido 5- (acetil-O-metoxioxima) -N, N-dimetilbarbitúrico (4b-H+) . A una suspensión del ácido 5-acetil-N,N-dimetilbarbitúrico (15.43 g, 77.8 mmol) en metanol (125 mL) se adicionó clorhidrato de O-metoxihidroxilamina (6.50 g, 77.8 mmol) y bicarbonato de sodio (6.54 g, 77.8 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante una hora, luego se dejó enfriar en hielo. El precipitado se filtró, se-disolvió en diclorometano, se filtró y la solución se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (15.36 g, 87%). lK RMN (400 MHz, CDC13) d: 14.54 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d: 169.63, 166.11, 162.55, 151.42, 86.97, 64.55, 27.87, 14.75. HR-MS (FAB): m/z encontrado = 228.09857 (MH+) ; calculado para C9H13N3O4 : 228.09843.
Acido 5- (acetil-O-metoxioxima) -5-bromo-N, -dimetilbarbitúrico ácido ?,?-dimetilbarbitúrico (4b-Br) . A una solución de 4b-H+ (7.27 g, 32 mmol) y trietilamina (4.5 mL, 32 mmol) en diclororaetano (50 mL) a 0°C, se adicionó una solución de bromo (1.65 mL, 32 mmol) en diclorometano (10 mL) . La reacción se agitó durante cinco minutos, luego se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9.51 g, 97%). XH RMN (400 MHz , CDC13) d: 3.87 (s, 3H) , 3.35 (s, 6H ) , 2. 06 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d: 163.77, 151.70, 150.02, 62.87, 60.13, 30.00, 12.69. HR-MS (FAB) : m/ z encontrado = 308.00717 ( MH+ ) ; calculado para CgHisBrNsC : 308.00690. Ácido 5- (acetil -O-metoxioxima) -5- (N- (N,0-6is(t-butoxicarbonil) ) -hidroxilamina-N , N-dimetilbarbitúrico (4b-diBoc) . A una solución de N , O-bis (t-butoxicarbonil) -hidroxilamina (5.83 g, 25 mmol) en dimetilformamida (100 mL) a temperatura ambiente, se adicionó hidruro de sodio, 60 % (1.1 g, 27.5 mmol), y la reacción se agitó durante una hora. A esta solución se adicionó 4b-Br (7.65 g, 25 mmol), y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales. La reacción se diluyó con éter (150 mL) y se lavó con cloruro de amonio (x2) , agua y salmuera. El solvente se removió por evaporación rotatoria, la cual dio el compuesto del título como un aceite que se aireó y solidificó in vacuo. Este material se usó sin purificación adicional. 1H R N (400 MHz, CDCl3) d: 3.84 (s, 3H) , 3.32 (s, 6H) , 1.94 (br. m., 3H) , 1.52 (s, 9H) , 1.46 (br. m. , 9H) . HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 459.20898 ( H+) ; calculado para Ci9H30 3O9: 459.20910. Ácido 5- (N-hidroxilamina) -5- (acetil-O-metoxioxima) -?,?-dimetilbarbitúrico (4a) . Se cargó metanol (100 mL) a 0°C con cloruro de acetilo (25 mL) durante 10 minutos, luego se agitó durante cinco minutos adicionales. A esta solución ácida se adicionó una solución de 4b-diBoc en metanol (70 mL) , y la reacción turbia se dejó calentar a temperatura ambiente en el baño de hielo durante la noche. La reacción se concentró in vacuo, se re-disolvió en diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido pegajoso. La recristalización a partir de diclorometano y hexanos dio agujas blancas (3.98 g, 62% sobre dos etapas). XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 6.38 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 5.32 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 3.82 (s, 3H) , 3.36 (s, 6H) , 1.89 (S, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d: 167.10, 152.47, 150.86, 74.93, 62.80, 29.38, 10.93. HR-MS (FAB): m/z encontrado = 259.10454 (MH+) ; calculado para C9H14 405 : 259.10424. 4- (acetil-O-metoxioxima) -N-fenil-5 -metil-pirazolona (6b-H+) . A una suspensión de 4-acetil-N-fenil -5 -metil -pirazolona (3.69 g, 17.1 mmol) en metanol (50 mL) se adicionó clorhidrato de O-metoxihidroxilamina (1.43 g, 17.1 mmol) y bicarbonato de sodio (1.44 g, 17.1 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante una hora luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en diclorometano, se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite café rojizo que se solidificó en reposo (4.15 g, 99%). H RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.85 (m, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d: 170.58, 156.30, 155.54, 154.44, 146.17, 138.22, 128.93, 125.89, 120.67, 120.62, 1 18.75, 96.46, 62.15, 43.06, 16.94, 15.75, 12.95. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 246.12350 (MH+) ; calculado para C13H15N3O2 : 246.12425. 4- (acetil-O-metoxioxima) -4-bromo-N-fenil-5-metil-pirazolona (6b-Br) .
A una mezcla bifásica de 6b-H+ (1.078 g, 4.4 mmol) y bicarbonato de sodio (0.369 g, 4.4 mmol) en diclorometano (20 mL) y agua (20 mL) a temperatura ambiente, se adicionó bromo (0.23 mL, 4.4 mmol) una vez. La reacción se agitó vigorosamente durante cinco minutos, se transfirió a un embudo de separación y se agitó hasta que resultó una capa acuosa, incolora, clara. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite café (1.38 g, 97%). ?? RMN (400 MHz, CDCl3) d: 7.88 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d: 167.06, 157.83, 151.27, 137.69, 129.11, 125.78, 119.08, 62.73, 56.61, 15.71, 11.70. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 326.03272 ( H+) ; calculado para C13H14BrN302 : 326.03219. 4- (acetil-O-metoxioxima) -4- (N- (?,?-bis (t-butoxicarbonil) ) -hidroxilamina-N-fenil-5-metil-pirazolona (6b-diboc) . A una solución de N, 0-bis (t-butoxicarbonil) -hidroxilamina (0.992 g, 4.25 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente, se adicionó hidruro de sodio, 60% (0.187 g, 4.68 mmol), y la reacción se agitó durante una hora. A esta solución se adicionó 6b-Br (1.38 g, 4.25 mmol), y la reacción procedió a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con éter (50 mL) y se lavó con cloruro de amonio (x2) , agua y salmuera. El solvente se removió por evaporación rotatoria, la cual dio el compuesto del título como un aceite que se aireó y solidificó in vacuo. Este material se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.89 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.16 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.24 (br. s., 3H) , 2.05 (br. m., 3H) , 1.52 (s, 9H) , 1.40 (br. m. , 9H) . 4- (N-hidroxilamina) -4- (acetil-O-metoxioxima) -N-fenil-5-metil-pirazolona (6a) . A una solución de 6b-diBoc de la reacción previa en metanol (50 mL) a 0°C, se adicionó cloruro de acetilo (3 mL) durante tres minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en el baño de hielo, y se continuó agitando durante la noche. La reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en diclorometano, se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido pegajoso. La recristalización a partir de diclorometano y hexanos dio el compuesto del título como agujas blancas (0.412 g, 35% sobre dos etapas). 2H R N (400 Hz, CDC13) d: 7.92 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 6.25 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 4.68 (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 3.92 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.79 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDC13) d: 170.23, 159.62, 148.66, 137.85, 129.07, 125.59, 119.03, 78.10, 62.59, 14.43, 11.05. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 277.12953 (MH+) ; calculado para Ci3Ha6 403 : 277.13007.
Procedimiento general para 7a - 12a A una solución de pirazolonas 7b-12b (1 mmol) y cloruro de amonio (10 mmol) en metanol (10 mL) y agua (10 mL) a temperatura ambiente, se adicionó la sal de Angelí (2 mmol) una vez, y la reacción se agitó durante una hora. La solución resultante se extrajo con diclorometano (x2) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo para dar 7a-12a en 81% (7a) y las conversiones cuantitativas (8a-12a) . La recristalización de diclorometano y hexanos dio donadores de HNO de pirazolona 7a- 12a como sólidos blancos. 4- (N-hidroxilamina) -4- (acetil-O-metoxioxima) -N-metil-5-metil- pirazolona (7a). 2H RMN (400 MHz , CDC13) d: 3.89 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.73 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz , CDC13) d: 171.68, 158.97, 76.62, 62.53, 31.77, 14.39, 10.96. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 215.11454 (MH+) ; calculado para C8H14 4O3: 215.11442 (MH+) . 4- (N-hidroxilamina) -4-metil-N-fenil-5-metil-pirazolona (8a) .
XH RMN (400 MHz , CDC13) d: 7.93 (dd, 2H) , 7.40 (dd, 2H) , 7.18 (t, 1H) , 5.70 (bs, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz, CDCl3) d: 174.06, 162.07, 138.12, 129.05, 125.31, 118.86, 71.23, 16.97, 13.33. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 220.10932 (MH+) ; calculado para C11H13N3O2 : 220.10860 (MH+) . 4- (N-hidroxilaraina) -4-metil-N-metil-5-metil-pirazolona (9a) . XH RMN (400 MHz, CDCl3) d: 5.59 (bs, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz , CDCl3) d: 175.58, 162.00, 69.88, 31.50, 16.60, 13.11. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 158.09320 (MH+) ; calculado para C6HnN302 : 158.09295 (MH+) . 4- (N-hidroxilamina) -4-metil-N- (4 -clorofenil ) -5-metil-pirazolona (10a). 1H R N (400 MHz, CDC13) d: 7.90 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) . 13C RMN (100 MHz , CDCI3) d: 173.96, 162.18, 136.77, 130.36, 129.09, 119.92, 71.19, 16.92, 13.31. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 254.06968 (MH+,3C1), 256.06703 (MH+,37C1); calculado para CHH12CIN3O2 : 254.06963 (MH+,35C1), 256.06668 (MH+,37C1). 4- (N-hidroxilamina) -4-metil-N- (2 -clorofenil ) -5-metil-pirazolona (11a). XH RMN (400 MHz, CDC13) d: 7.50 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 2.19 (3H) , 1.34 (3H) . 13C R (100 MHz, CDC13) d: 174.71, 162.25, 134.58, 132.09, 130.64, 130.07, 129.14, 127.74, 70.09, 16.97, 13.35. HR-MS (FAB) : m/z encontrado = 254.06967 (MH+,35C1), 256.06718 (MH+,37C1); calculado para CnH12ClN302 : 254.06963 (MH+,35C1), 256.06668 (MH+,37C1) . 4- (N-hidroxilamina) -4-metil-5-metil-pirazolona (12a). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.09 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) .
EJEMPLO 2: Producción de HNO Los compuestos descritos en la presente se cree que donan HNO con base en la estrategia general mostrada en el Esquema de reacción 4, en donde X es un grupo saliente. el ácido de Piloty y sus derivados, con grupos salientes de sulfinato, son ejemplos clásicos de esta estrategia. Los compuestos descritos en la presente emplean grupos salientes a base de carbono, de modo que HNO se libera junto con un carbanión estable a pH neutro.
Esquema de reacción 4. Liberación de HNO Esquema de reacción de síntesis general: Ejemplos específicos: (a) Liberación de HNO de derivados del ácido de Medrum la y 2a a pH 7.4, 37°C 1a R: CH3 1b R CH3 2a R: C£CH3)=NOCH3 2b R: C(CH3)=NOCH3 (b) Liberación de HNO de los ácidos barbitúricos 3a y 4a a pH 7.4, 37°C 3a R: CH2CHa 3b R: CH2CH3 4a R: C(CH3)=NOCH3 4b R: C(CH3)=NOCH3 (c) Liberación de HNO de las pirazolonas 6a-12a a pH Se produce óxido nitrosos por medio de la dimerización y deshidratación de HNO, y es el marcador más común para la producción de HNO (Fukuto, J.M. et al., Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801). HNO, sin embargo, también puede apagarse parcialmente por el oxígeno para producir un producto que no produce N20 (ver Mincione, F. et al., J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284; and Scozzafava, A. et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687) . Usando la sal de Angelí (AS) como una marca de banco, las cantidades relativas de N20 liberado de los compuestos se examinaron por medio de análisis de cromatografía de gases (GC, por sus siglas en inglés) del espacio de cabeza.
La cromatografía de gases se realizó en un instrumento Varían CP-3800 equipado con un detector de captura de electrones de inyector manual 1041, y una columna capilar de criba molecular de 5Á 25m. Se usó nitrógeno de grado 5.0 como el vehículo (8 mL/min) y el gas de repuesto (22 mL/min) . El horno inyector y el horno detector se mantuvieron a 200°C y 300°C, respectivamente. Todos los análisis del óxido nitroso se realizaron con el horno de la columna mantenido constante a 150°C. Todas las inyecciones de gas se hicieron usando una jeringa impermeable a gas de 100 i con un cierre de muestra. Las muestras se prepararon en 15 mL de ampolletas de espacio de cabeza ámbar, con volúmenes pre-medidos para la uniformidad de la muestra (el volumen de la ampolleta real oscila de 15.19-15.20 mL) . Las ampolletas se cargaron con 5 mL de amortiguador PBS que contiene DTP A, purgado con argón, y se sellaron con un septo de caucho. Las ampolletas se equilibraron durante por lo menos 10 minutos a 37°C en un calentador de bloque seco. Se preparó una solución patrón 10 mM de la sal de Angeli (AS) en hidróxido de sodio 10 mM, y se prepararon los donadores de HNO la-4a, 6a (10 mM) en acetonitrilo o metanol y se usaron inmediatamente después de la preparación. De estas soluciones patrón, se introdujeron 50 µ?? en las ampolletas del espacio de cabeza equilibradas térmicamente, individuales, usando una jeringa impermeable al gas, produciendo concentraciones de sustrato finales de 0.1 m . Los sustratos después se incubaron suficientemente para asegurar la descomposición completa y el equilibrio de N20 con el espacio de cabeza. El espacio de cabeza (60 pL) después se muestreó y se inyectó cinco veces sucesivas usando una jeringa impermeable al gas con un cierre de muestra. Esto se reportó para las ampolletas n > 3 por donador. El rendimiento de óxido nitroso se promedió y se reportó con relación al estándar, la sal de Angeli. Para el atrapado químico de HNO, se adicionó glutationa (100 µ??, de 10 mM en PBS) antes de la adición del donador de HNO, para dar una concentración de glutationa final de 0.2 mM, y el muestreo del espacio de cabeza para N20 se realizó de manera análoga como se estableció anteriormente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4. Resultados del análisis del espacio de cabeza de N20 aLos compuestos donadores (0.1 mM) se incubaron a 37°C en PBS, pH 7.4. Los rendimientos de HNO se reportan con relación al donador de HNO estándar, la sal de Angelí, como se determina por el análisis del espacio de cabeza de N20 (SEM ±5%; n=3) . La producción de N20 se apagó completamente con glutationa adicionada (0.2 mM) . bLos rendimientos de los carbaniones lb-4b, 6b se determinaron por espectroscopia de ¾ RMN. cDeterminado de los experimentos cinéticos de UV-Vis. Con relación al subproducto principal, acetona. dCon relación al subproducto principal, acetona. eCon relación al subproducto de rearreglo 5. fNo determinado .
Los datos presentados en los compuestos la-4a y 6a sugieren que la capacidad de estas hidroxilaminas N-sustituidas para generar HNO se basa principalmente en la naturaleza del grupo saliente. Para producir HNO eficientemente, la fuerza de accionamiento para la formación de un carbanión estabilizado debe superar otras rutas de reacción que no producen HNO.
Con respecto al derivado del ácido de Meldrum la, solamente se observaron cantidades trazas de N20. Aunque el ácido de eldrum ( Kg = 4.8) se ioniza completamente a pH 7.4 y su derivado de 2, 2 -dimetilo tiene una vida media de hidrólisis de aproximadamente 12 horas bajo condiciones fisiológicas, el producto principal observado por espectroscopia de 1H R N es la acetona, indicativo de una ruta de reacción de abertura de anillo dominante para la.
Comparado con la, se observó un rendimiento de HNO mejorado para el derivado del ácido de Meldrum 2a. Sin embargo, la acetona es aún el producto principal, lo que indica que la ruta de reacción de abertura de anillo que no produce HNO se mantiene competitiva con la ruta deseada.
Similar a la, el barbiturato 3a produjo poco HNO. Después de una descomposición a gran escala, el subproducto orgánico principal se aisló e identificó por cristalografía de rayos X, revelando que el barbiturato 3a experimenta principalmente un rearreglo intramolecular al compuesto 5 en soluciones de amortiguador a pH 7.4 (Esquema de reacción 5) . Esquema de reacción 5. Ruta de reacción principal para el barbiturato 3a Dado el impacto positivo que un grupo de O-metiloxima deficiente en electrones tuvo sobre la producción de HNO de los derivados del ácido de Meldrum la y 2a, se analizó una sustitución análoga en el sistema de anillo del ácido barbitúrico. Intercambiando el grupo etilo en 3a con una 0-metiloxima en el barbiturato 4a, favorece fuertemente la generación de HNO, como se refleja por el alto rendimiento de N20 observado después de la descomposición (Tabla 4) . HNO se confirmó como la fuente de N20 para esto y los otros precursores examinados apagando con glutationa, una trampa eficiente conocida para HNO.
La descomposición de 4a se monitoreó por espectroscopia de 1H RMN en PBS (pH 7.4, temperatura ambiente), y el único subproducto orgánico detectable fue el carbanión 4b (Figura 1A) . Con una Ka estimada de ca. 4.2 (FIGS. 2A-2B) , el subproducto se ioniza completamente a pH neutro. Influenciado por el grupo O-metiloxima, esta pKa es ligeramente menor que la del ácido ?,?-dimetil barbitúrico (pKa = 4.7). La cinética de descomposición de 4a a 4b se monitoreó por espectroscopia de UV-Vis dada la absorbancia distintiva del anión 4b (Xmáx = 261 nm) (Figura 3A) . El análisis de la velocidad de descomposición como una función del pH revela un aumento puntiagudo cerca del pH 8 (Figura 3B) . El barbiturato 4a tiene una vida media de ca. 1 minuto a pH 7.4 y 37°C (Figura 3A) , pero es relativamente estable a pH 4.0 y temperatura ambiente, con una vida media de aproximadamente 1 día bajo estas condiciones.
Para demostrar la generalidad de este método para la generación de HNO, se examinó otra hidroxilamina N-sustituida con un grupo saliente a base de carbono apropiado. Como los barbituratos 3a y 4a, la pirazolona 6a (sintetizada análogamente a los compuestos la - 4a) también toma ventaja de la formación de un subproducto aromático (6b) (Esquema de reacción 4c) , y produce eficientemente HNO con una vida media de ca. 10 minutos a pH 7.4, 37°C (Tabla 4) . Otro beneficio potencialmente práctico gozado por el precursor 6a es que el subproducto 6b, formado junto con HNO, es un derivado de edaravona, un potente antioxidante ya en uso clínico para el tratamiento de ataque y enfermedad cardiovascular.
La descomposición de 6a se analizó de manera similar a la de 4a por espectroscopia de 1H RMN en PBS (pH 7.4, temperatura ambiente) (Figura IB) . Los únicos subproductos orgánicos observados por este análisis son los isómeros syn (mayor) y anti (menor) de 6b (Esquema de reacción 4c) , y la abundancia relativa de estos isómeros no se cambia a pH alto y bajo. El donador 6a, así como 2a y 4a, se observan que son todos isómeros syn por el análisis de RMN y cristalografía de rayos X. La pKa de 6b/6b-H+ se estima que es de ca. 6 (Figura 2B) , cambió debajo de la de la edaravona (pKa = 7) por la sustitución de O-metiloxima , indicando que casi todo este subproducto se ioniza a pH 7.4. Como fue el caso para el precursor 4a, la velocidad de descomposición de la pirazolona 6a es altamente dependiente pH, en la presente con un fuerte aumento cerca de pH 10 (Figura 3C) ,- 6a es mucho más estable a pH 4.0, con una vida de aproximadamente 25 horas a temperatura ambiente. Las vidas medias de los compuestos 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, lia y 12, y la pKa de los subproductos de los compuestos se establecen en la Tabla 5.
Tabla 5. Vidas medias y pKa de los subproductos aA: pH 7.4, 37°C, PBS 0.1M, 100 ih de DTPA , aire (UV/Vis) ; B: pH 7.4, 37°C, 10% de D20, PBS 0.25 M, sin quelante, aire (?? RMN) ; C: pH 7.4, 37°C, 10% de D20, PBS 0.25M, 100 µ? de DTPA, BME (20 equivalentes) , argón (1H RMN) ; D: pH 7.4, 37°C, 10% de D20, PBS 0.25M, 100 µ?; de DTPA, GSH (2 equivalentes) , argón (1H RMN) ; E: pH 7.4, 37°C, 10% de D20 , PBS 0.25M, 100 \lh de DTPA, 12b (1 equivalente) , aire ( XH RMN) ; F: pH 7.4, 37°C, 10% D20, 0.25M de PBS, sin quelante, nitrógeno (1H RMN) ; G: pH 7.4, 37°C, 10% de D20, PBS 0.25M, 100 de DTPA, aire (1H RMN) .
EJEMPLO 3 : Efectos cardiovasculares agudos Se examinaron los efectos cardiovasculares de los compuestos 4a y 6a, cuando se administran intravenosamente a ratas Sprague -Dawley a una velocidad de infusión de 100 µg/kg/min, por medio del análisis de la curva de pres ión- volumen (PV, por sus siglas en inglés) (ciclos) . Las familias/relaciones de PV se generaron por medio de la variación de pre-carga y los índices hemodinámi eos se compararon con los valores de la línea base. Cada artículo de prueba se administró a 5 ratas.
Las ratas se anestesiaron intraperi tonealmente (IP) con pentobarbit al (-50 mg/kg) , se rasuraron y se colocaron en posición recostada dorsal, se intubaron endotraquealmente y se ventilaron (-90 res i rae ione s /minuto , -2.5 mL de volumen tidal con 95% de 02/5% de C02) con un pequeño ventilador para animal ajustable (Harvard Apparatus) . La anestesia se mantuvo con una infusión de pentobarb tal continua (efectuar, -3 a 5 mg/kg/h, IV) hasta completar el experimento por medio de un catéter alojado, colocado en la vena femoral. Subsecuentemente, se colocaron electrodos de aguja transtorácicos , formando un ECG de cabeza simple. Para la evaluación LV mecano-energética, se aisló la arteria carótida derecha, disecada libre del tejido circundante y se canuló con un catéter de conductancia/micromanómetro de alta fidelidad 2F (Millar Instruments) . Este catéter se avanzó retrógrado a través de la válvula aórtica y en la cámara LV para determinar simultáneamente la presión y el volumen ventricular izquierdo (por medio de la conductividad) . Se colocó un catéter balón dimensionado apropiadamente (llenado con agua destilada) y se avanzó en la vena cava inferior, por medio de la vena femoral; se usa inflación breve de este oclusor/balón para disminuir precisamente la pre-carga del miocardio. Mientras tanto, para registrar las presiones arteriales, se insertó un catéter de micromanómet ro de alta fidelidad 2F (Millar Instruments) en una arteria femoral y se avanzó hacia la aorta abdominal. Por último, se colocó un catéter alojado en la vena yugular para la administ ación del artículo de prueba.
Una vez que se alcanzó el estado estacionario después de la instrumentación, se redujo precisamente la pre-carga ventricular izquierda por medio de breves oclusiones de vena cava (por medio de la inflación transiente del oclusor de vasos) para generar una familia de curvas/ciclos de presión-volumen; se realizaron hasta tres oclusiones, permitiendo la recuperación hemodinámica entre las pruebas . Después de la colección de los datos hemodinámi eos de la línea base, se inició la infusión del artículo de prueba a una velocidad de infusión de 100 µg/kg/min,· a 10 pL/min. Los análisis de presión-volumen se realizaron nuevamente, aproximadamente 30 min y 45 minutos después del inicio de la dosis.
Los datos de la presión ventricular izquierda resultante y el volumen se analizaron fuera de línea (IOX/ECG Auto; EMKA Technologies) para generar las relaciones que representan el estado contráctil y energético del miocardio. Se colectaron las presiones arteriales sistólica (SAP), diastólica (DAP) , y media (MAP) . Se obtuvieron los índices mecánico y/o geométrico ventricular izquierdo de la presión (ESP, EDP, dP/dt máx/mín, tiempo de relajación constante - tau [basado en el decaimiento mono-exponencial con asíntota no cero] ) y señal de volumen (ESV, EDV, SV) . Además, se derivaron las siguientes mediciones de los datos de pres ión-volumen ventricular izquierdo (ciclos PV) generados durante breves periodos de reducción de la pre-carga: • Área de pres ión-volumen (PVA) y trabajo de eyecc ión ( SW ) .
• Relaciones de pres ión-volumen sistólica final (ESPVR) y diastólica final (EDPVR) . • presión sistólica final y relación del volumen de eyección (elastancia arterial, Ea) .
Los datos se presentan como medias con errores estándares (media ± SEM) en la Tabla 6.
Tabla 6. Efectos cardiovasculares agudos en ratas Sprague - Dawl ey EJEMPLO 4: Modelo in vitro para determinar la capacidad de los compuestos o las composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o afección Enfermedades o afecciones cardiovasculares Los modelos in vitro de la enfermedad cardiovascular también pueden usarse para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o afección cardiovascular en un individuo. Se describe a continuación un modelo in vitro ejemplar de la enfermedad cardiaca.
Los modelos in vitro podrían usarse para valorar las propiedades de vasorrelaj ación de los compuestos y las composiciones farmacéuticas. La tensión isométrica en el segmento del anillo aórtico torácico aislado de ratas puede medirse como se describió anteriormente por Crawford, J.H. et al, Blood 2006, 107, 566-575. En sacrificio, se cortaron los segmentos del anillo aórtico y se limpiaron de grasa y el tejido adherente. Los vasos después se cortaron en segmentos de anillo individuales (2-3 mm de ancho) y se suspendieron de un transductor de desplazamiento de fuerza en un baño de tejido. Los segmentos del anillo se bañan a 37°C en una solución de Krebs-Henseleit , amortiguada con bicarbonato (K-H) de la siguiente composición (mM) : NaCl 118; KCl 4.6; NaHC03 27.2; KH2P04 1.2; MgS04 1.2; CaCl2 1.75; Na2EDTA 0.03; y glucosa 11.1 y se perfunde continuamente con 21% de 02/5% de C02/74% de N2. Una carga pasiva de 2 g se aplica a todos los segmentos del anillo y se mantiene a este nivel a través de todos los experimentos. Al comienzo de cada experimento, los segmentos del anillo tratados con indometacina se despolarizan con KC1 (70 mM) para determinar la capacidad contráctil máxima del vaso. Los anillos después se lavan extensivamente y se dejan equilibrar. Para los experimentos subsecuentes, los vasos se contraen submáximamente (50% de la respuesta de KC1) con fenilefrina (PE, 3xl0"8 - 10"7 ) , y L-NMMA, 0.1 mM, también se adiciona para inhibir la producción de eNOS y NO endógeno. Después de que el desarrollo de la tensión alcanza una meseta, los compuestos o composiciones farmacéuticas se adicionan acumuladamente al baño del vaso y se monitorean los efectos sobre la tensión.
Los modelos in vitro pueden usarse para determinar los efectos de los compuestos y las composiciones farmacéuticas en los cambios en la fuerza desarrollada y calcio intracelular en los músculos del corazón. La fuerza desarrollada y el calcio intracelular pueden medirse en las trabéculas de ratas normales o enfermas (es decir, ratas con insuficiencia cardiaca congestiva o hipertrofia) , como se describió anteriormente (Gao W.D. et al., Circ. Res. 1995, 76: 1036-1048). Se usan ratas (Sprague-Dawley, 250-300 g) en estos experimentos. Las ratas se anestesian con pentobarbital (100 mg/kg) por medio de inyección intra-abdominal , el corazón se expone por esternotomía media, se corta rápidamente y se coloca en un disco de disección. La aorta se cánula y el corazón se perfunde retrógrado (-15 mM/min) con la solución de disección Krebs-Henseleit (H-K) equilibrada con 95% de 02 y 5% de C02. La solución K-H de disección está compuesta de (mM) : NaCl 120, NaHC03 20, KCl 5, MgCl2 1.2, glucosa 10, CaCl2 0.5 y 2 , 3 -butanedion monoximina (BDM) 20, pH 7.35-7.45 a temperatura ambiente (21-22°C) . Las trabéculas del ventrículo derecho del corazón se disecan y se montan entre un transductor de fuerza y un brazo de motor y se superfunden con solución de K-H normal (KCl, 5 mM) a una tasa de -10 ml/min y se estimulan a 0.5 Hz .
Las dimensiones de los músculos se miden con un retículo de calibración en el ocular del microscopio de disección (x40, resolución -10 ym) .
La fuerza se mide usando un sistema transductor de fuerza y se expresa en milinewtons por milímetro cuadrado de área de sección transversal. La longitud de sarcomera se mide por difracción láser. La sarcomera en reposo se establece a 2.20-2.30 µt? a través de todos los experimentos.
El calcio intracelular se mide usando la forma de ácido libre de fura-2, como se describe en los estudios previos (Gao et al., 1994; Backx et al., 1995; Gao et al., 1998) . La sal de potasio Fura-2 se microinyecta iontoforéticamente en una célula y se deja expandir completamente a través de todo el músculo (por medio de las articulaciones del espacio) . La punta del electrodo (-0.2 µ?? de diámetro) se llena con la sal fura-2 (1 mM) y el resto del electrodo se llena con KC1 150 mM. Después de un empalamiento exitoso en una celda superficial en él músculo no estimulado, se pasa una corriente de hiperpolarización de 5-10 nA continuamente durante -15 minutos. Se mide la epifluorescencia de Fura-2 por excitación a 380 y 340 nm. Se colecta la luz fluorescente a 510 nm mediante un tubo fotomultiplicador . La salida del fotomultiplicador se colecta y se digitaliza. Se usa rianodina (1.0 µ?) para permitir la activación en estado estacionario. Después de 15 minutos de exposición a rianodina, se inducen brevemente diferentes niveles de tetanizaciones (-4-8 segundos) estimulando los músculos a 10 Hz a calcio extracelular variado (0.5-20 mM) . Todos los experimentos se realizan a temperatura ambiente (20-22°C) . Enfermedades o afecciones que implican isquemia/reperfusión También pueden usarse modelos in vitro para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o afección que implica el daño por isquemia/reperfusión en un individuo.
Cáncer Las actividades antitumorales de los compuestos descritos en la presente pueden valorarse usando las pruebas de proliferación in vitro de las células tumorales usando los métodos bien conocidos, tales como el descrito en Norris A. J. et al. Intl. J. Cáncer 2008, 122:1905-1910.
Las células de la línea celular apropiada, por ejemplo, línea celular de cáncer de mama de humano MCF-7, se siembran en placas de microtitulación de cultivo tisular de 96 pozos a ~ 4000 células por pozo para una incubación durante la noche. Se adicionan diluciones de 10 veces en serie de los compuestos de prueba, y las células se incuban durante 72 h. Se determina la viabilidad celular usando la prueba de viabilidad luminiscente CellTiter-Glo™ (Promega; Madison, WI) . Se mide IC50 como la concentración del fármaco requerida para la inhibición del crecimiento celular en 50%.
EJEMPLO 5: Modelos in Vivo y/o ex Vivo para determinar la capacidad de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o afección Enfermedades o afecciones cardiovasculares Los modelos in vivo de la enfermedad cardiovascular pueden usarse para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o afección cardiovascular en un individuo. Se describe a continuación un ejemplo de un modelo animal de enfermedad cardiaca .
Los efectos cardiovasculares in vivo obtenidos con un compuesto o composición farmacéutica pueden valorarse en un perro de control (normal) . El estudio se lleva a cabo en perros cruzados macho, adultos (25 kg) , instrumentados crónicamente para el análisis hemodinámico consciente y el muestreo de sangre, como se describió previamente (Katori, T. et ah, Circ. Res. 2005, 96, 234-243). Los transductores de micromanómetro en el ventrículo izquierdo proporcionan la presión, mientras que los catéteres aórticos atrial derecho y descendente proporcionan las presiones del fluido y los conductos de muestreo. Los sonomicrómetros endocardiacos (anterioposterior, septal-lateral) miden las dimensiones de eje corto, un oclusor neumático alrededor de las manipulaciones de pre-carga facilitadas por la vena cava para el análisis de la relación de presión. Se colocan cuentas de ritmo epicardiaco en el atrio derecho, y se coloca otro par en la pared libre del ventrículo derecho unida a un marcapaso permanente para inducir la insuficiencia cardiaca de ritmo rápido. Después de 10 días de recuperación, los animales se evalúan en el ritmo del seno de la línea base y con el ritmo atrial (120-160 bpm) . Las mediciones incluyen los registros hemodinámicos conscientes para la mecánica cardiaca.
Los compuestos descritos en la presente se administran a un perro de control saludable a la dosis de 1-5 9/1«5/???? y se obtienen los datos cardiovasculares resultantes.
Demostración de que un compuesto descrito en la presente mejora la hemodinámica de control en los corazones con insuficiencia congestiva: Después de completar los protocolos bajo condiciones de la línea base, se induce la insuficiencia cardiaca congestiva por taquimarcapasos (210 bpm x 3 semanas, 240 bpm x 1 semana), como se describió anteriormente (Katori, T. et ah, Circ. Res. 2005, 96: 234-243.). Brevemente, la presión diastólica final y dP/dtmáx se miden por semana para monitorear la progresión de la insuficiencia. Cuando los animales demuestran un aumento en EDP mayor de 2x, y dP/dtmáx de >50% de la línea base, se consideran listos para los estudios de insuficiencia cardiaca congestiva.
Los valores para los compuestos de prueba y las composiciones farmacéuticas se obtienen después de 15 minutos de infusión i.v. continua (2.5 ó 1.25 g/kg/min) en las preparaciones de control e insuficiencia cardiaca, respectivamente, ambas en ausencia y en presencia de restauración del volumen. Por comparación, se obtienen las mismas mediciones hemodinámicas con AS en las preparaciones de insuficiencia cardiaca.
Enfermedades o afecciones que implican isquemia/reperfusión Los modelos ex-vivo de isquemia/reperfusión también pueden usarse para determinar la capacidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o afección que implica isquemia/daño por reperfusión en un individuo. Se describe a continuación un ejemplo de un modelo ex vivo de isquemia/daño por reperfusión.
Ratas Wistar macho se alojan en cajas idénticas y se les permite el acceso a agua de la llave y una dieta para roedor estándar ad libitum. Cada animal se anestesia con 1 g/kg de uretano i.p. 10 minutos después del tratamiento con heparina (2,500 U, i.m.) . El pecho se abre, y el corazón se extirpa rápidamente, se coloca en solución amortiguadora enfriada con hielo y se pesa. Los corazones de la rata aislados se unen a un aparato de perfusión y se perfunden de manera retrograda con la solución de amortiguador oxigenada a 37°C. Los corazones se instrumentan como se describió previamente en Rastaldo et al., Am. J. Physiol . 2001, 280, H2823-H2832, y Paolocci et al, Am. J. Physiol. 2000, 279, H1982-H1988. El flujo se mantiene constante (aproximadamente 9 mL/min/g de peso húmedo) hasta alcanzar una presión de perfusión coronaria típica de 85-90 mmHg. Se aplica una proporción constante de 10% de la velocidad de flujo por medio de una de las bombas de perfusión (Terumo, Tokyo, Japón) usando una jeringa de 50 mL conectada a la cánula aórtica. Se realizan la aplicación del fármaco intercambiando de la jeringa que contiene sólo el amortiguador a la jeringa de la otra bomba que contiene el fármaco (compuesto o composición farmacéutica descrita en la presente) disuelto en un vehículo a una concentración lOx a la concentración final deseada en el corazón. Un pequeño orificio en la pared ventricular izquierda permite el drenado del flujo tebesiano, y se coloca un balón de cloruro de polivinilo en el ventrículo izquierdo y se conecta a un electromanómetro para registrar la presión ventricular izquierda (LVP, por sus siglas en inglés) . Los corazones se someten a marcapasos eléctricamente a 280-300 bpm y se mantienen en una cámara de temperatura controlada (37°C) . Se monitorean la presión de perfusión coronaria (CPP, por sus siglas en inglés) y el flujo coronario con un segundo electromanómetro y una sonda de flujo electromagnético, respectivamente, ambos colocados a lo largo de la línea de perfusión. La presión ventricular izquierda, el flujo coronario y la presión de perfusión coronaria se registran usando un grabador TEAC R-71, digitalizado a 1000 Hz y analizado fuera de línea con los elementos de programación (software) DataQ-Instruments/CODAS, que permite la cuantificación de la velocidad máxima de aumento de LVP durante la sístole (dP/dtmax) .
Los corazones se perfunden con la solución de Krebs-Henseleit gasificada con 95% de 02 y 5% de C02 de la siguiente composición: bicarbonato de sodio 17.7 mM, NaCl 127 mM, KC1 5.1 mM, CaCl2 1.5 mM, MgCl2 1.26 mM, D-glucosa 11 mM, suplementado con 5 pg/mL de lidocaína.
El compuesto de prueba o las composiciones f rmacéuticas se diluyen en el amortiguador inmediatamente antes de uso. Los corazones se dejan estabilizar durante 30 minutos, y se registran los parámetros de la línea base. Típicamente, el flujo coronario se ajusta dentro de los primeros 10 minutos y se mantiene constante desde aquí. Después de 30 minutos de estabilización, los corazones se asignan aleatoriamente a uno de los grupos de tratamiento, y se someten a 30 minutos de isquemia sin flujo, global, seguido de 30 minutos de reperfusión (I/R) . El ritmo de los corazones se detiene al comienzo del periodo isquémico y se reinicia después del tercer minuto de reperfusión.
Los corazones en un grupo de control se perfunden con un amortiguador durante 29 minutos adicionales después de la estabilización. Los corazones tratados se exponen a un compuesto de prueba o composición farmacéutica (por ejemplo, concentración final de 1 µ? durante aproximadamente 20 minutos, seguido de un periodo de 10 minutos con el amortiguador de lavado) .
En todos los corazones, el ritmo se suspende al inicio de la isquemia y se reinicia 3 minutos después de la reperfusión. Ya que las preparaciones del corazón aislado puede deteriorarse con el tiempo (típicamente después de 2- 2.5 horas de perfusión), la duración de reflujo se limita a 30 minutos para minimizar los efectos producidos por la perfusión cristaloide sobre el desempeño del corazón, y consistentemente con otros reportes.
Valoración de la función ventricular: Para obtener la LVP desarrollada máxima, se ajusta el volumen del balón intra-ventricular a una LVP diastólica final de 10 mmHg durante el periodo de estabilización, como se reporta en Paolocci, supra, and Haré et al., J. Clin. Invest. 1998, 101, 1424-31. Los cambios en la LVP desarrollada, dP/dtmáx y el valor diastólico final inducido por el protocolo de I/R se monitorean continuamente. La diferencia entre la LVP diastólica final (EDLVP, por sus siglas en inglés) antes del final del periodo isquémico y durante las condiciones pre-isquémicas se usa como un índice del grado de desarrollo de contractura. La recuperación máxima de la LVP desarrollada y dP/dtmáx durante la reperfusión se compara con los valores pre- isquémicos respectivos.
Valoración del daño miocárdico: La liberación enzimática es una medida del daño miocárdico grave que tiene que progresar aún al daño celular irreversible. Las muestras del efluente coronario (2 mL) se extrajeron con un catéter insertado en el ventrículo derecho por medio de la arteria pulmonar. Las muestras se toman inmediatamente antes de la isquemia y a 3, 6, 10, 20 y 30 minutos de reperfusión. La liberación de LDH se mide como se describió previamente por Bergmeyer et al, Verlag Chemie 1974. Los datos se expresan como valores acumulados durante el periodo de reflujo completo .
Para corroborar los datos con relación al daño miocárdico, determinado por la liberación de LDH, las áreas de infarto también se valoran de una manera ciega. Al final del transcurso (30 minutos de reperfusión) , cada corazón se remueve rápidamente del aparato de perfusión, y se diseca el LV en rebanadas circunferenciales de 2-3 mm. Después de 15 minutos de incubación a 37°C en solución al 0.1% de nitro azul tetrazolio en amortiguador de fosfato, como se describe en Ma et al, Proc. Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 14617-14622, el tejido necrótico no teñido se separa del tejido viable teñido. Las áreas del tejido viable y necrótico se separan cuidadosamente por un observador independiente que no está consciente del origen de los corazones. El peso de los tejidos necrótico y no necrótico después se determina y la masa necrótica expresada como un porcentaje de la masa ventricular izquierda total.
Los datos pueden someterse a métodos estadísticos, tal como A OVA, seguido de la corrección de Bonferroni para las pruebas t post hoc .
Cáncer Las actividades anticáncer de los compuestos descritos en la presente pueden valorarse usando modelos de xenoinjerto de ratón in vivo, usando los métodos descritos en Norris A. J. et al, Intl. J. Cáncer 2008, 122, 1905-1910 y Stoyanovsky, D.A. et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217) .
Los ratones se inoculan con células tumorales apropiadas por inyección subcutánea en el flanco inferior. La terapia puede iniciarse después de 1-3 semanas cuando los tumores han alcanzado un volumen promedio de -50-60 mm3. Se miden los diámetros del tumor con calibradores digitales, y se calcula el volumen del tumor. La eficacia anti-tumoral de los compuestos de prueba se valora por comparación del tamaño del tumor en el grupo de prueba con el del grupo de control.
EJEMPLO 6: Estudios de animales in vivo (Tratamiento agudo, infusión intravenosa) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente a una menor presión arterial pulmonar en ratas con PH inducida por monocrotaliña .
Se anestesian ratas (250-250 g) por medio de una inyección intramuscular (i.m.) de cetamina/xilazina (80/10 mg/kg) . Se administra la mitad de la dosis (40 mg/kg de cetamina/5 mg/kg de xilazina) como una anestesia suplementaria conforme sea necesario. Los animales se colocan en una almohadilla de calentamiento establecida para mantener la temperatura corporal a aproximadamente 37 °C. La temperatura corporal se monitorea a través del experimento. Una vez que se pierde la conciencia, se inserta un transductor de presión en una arteria femoral para medir la presión sanguínea arterial. Se inserta un catéter llenado de fluido a través de la vena yugular derecha en la arteria pulmonar para medir la presión arterial pulmonar por medio de un transductor de presión. Se coloca una cánula en la vena yugular izquierda para la dosificación.
Se administra monocrotalina por medio de una inyección subcutánea (60 mg/kg) aproximadamente 3 semanas antes del procedimiento terminal. Se requiere una presión arterial pulmonar de la línea base de >30 mmHg para iniciar el estudio de los compuestos descritos en la presente. Un donador de nitroxilo o un compuesto o una composición farmacéutica, como se describe en la presente, se administra intravenosamente de una manera progresiva de la dosis en intervalos de 20 minutos, a partir de dosis de 10 a 300 pg/kg/min. Se miden los índices hemodinámicos , que incluyen MAP (siglas en inglés para presión arterial promedio) , SAP (presión arterial sistólica) , DAP (siglas en inglés para presión arterial diastólica) , HP (siglas en inglés para ritmo cardiaco) , PAP (siglas en inglés para presión arterial pulmonar promedio) , SPAP (siglas en inglés para presión arterial sistólica) , DPAP (siglas en inglés para presión arterial pulmonar diastólica) . Los resultados de los compuestos de prueba se ilustran en la Figura 1, Figura 2 y Figura 3.
Para el procedimiento terminal, después de la instrumentación quirúrgica y un periodo de equilibrio de pre-dosis aproximado de 10 minutos, las soluciones del compuesto de prueba o la composición farmacéutica se infusionan por medio del catéter de la vena yugular. Al final del experimento, las ratas se someten a eutanasia bajo anestesia por medio de sobredosis de pentobarbital .
EJEMPLO 7: Estudios de animales in vivo (tratamiento agudo, infusión intravenosa o administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, a una menor presión arterial pulmonar en perros con PH inducida por hipoxia.
Se anestesian perros saludables (10-15 kg) con pentobarbital (20-40 mg/kg. intravenosamente) y la anestesia se mantiene por infusión continua de pentobarbital a la tasa de 5-10 mg/kg/h. Los perros de intuban por medio de traqueotomía, y respiran artificialmente (mientras que se monitorea el oxígeno inspirado y el CO2 expirado) . La vena y arteria femoral izquierda se canulan para la administración de la dosis y se registra la presión sanguínea arterial. La vena yugular derecha se cánula con un catéter de presión arterial pulmonar (catéter de Swan Ganz) , para medir la presión arterial pulmonar (PAP) y la presión de cuña pulmonar (PWP, por sus siglas en inglés) . Este catéter también se usa para la medición del rendimiento cardiaco por medio de técnicas de termodilución después de la inyección rápida de 5 mL de solución salina rápida. Los electrocardiogramas se monitorean a través de todo el experimento.
Durante las mediciones de la línea base y control, el oxígeno inspirado se mantiene a 40%. La hipoxia se induce adicionando nitrógeno al gas respiratorio a una velocidad suficiente para reducir el oxígeno respirado a 10% (FiO2=10%) . Cada condición hipóxica se mantiene durante 15-30 minutos y luego se regresa a la condición normóxica (FiO2=40%) . Cada dosis del compuesto de prueba o la composición farmacéutica se administra intravenosamente durante la condición hipóxica de 30 minitos; no se infusiona el fármaco durante la normoxia subsecuente hasta que se da la siguiente dosis. Los compuestos de prueba o las composiciones farmacéuticas se administran intravenosamente en el intervalo de 1 a 100 µg/kg/min y se registran varios índices hemodinámicos . Alternativamente, en este experimento, los compuestos de prueba o las composiciones farmacéuticas se administran usando un nebulizador de inhalación a los niveles de dosis de 0.1-1 g/kg en un periodo de tiempo 5-10 durante el periodo de hipoxia.
EJEMPLO 8: Estudios animales in vivo (tratamiento crónico, infusión intravenosa continua) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para retardar la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida por monocrotalina .
Se implantan quirúrgicamente ratas (200-250 g) con un transductor de presión equipado con un transmisor de telemetría. El montaje del transmisor se asegura internamente; el catéter llenado con el fluido se coloca en la vena yugular con la punta del transductor de presión colocada en el ventrículo derecho para la colección de los datos de la presión ventricular derecha (RVP) . Además, todos los animales, con excepción del grupo simulado, se implantan con cánulas de la vena femoral para los propósitos de dosificación.
Se administra monocrotalina (MCT) a los animales de vehículo-control por inyección subcutánea. Una semana después de la inyección de MCT, los animales de vehículo-control se administran con solución salina o una dosis baja o alta de un compuesto de prueba o una composición farmacéutica por infusión intravenosa continua durante dos semanas. Se administran mediante una bomba externa el artículo de control de prueba y vehículo. Se realizan observaciones clínicas semanales en los animales.
Para las evaluaciones cardiovasculares, se colectan los datos de RVP, dejando a los animales libre movimiento en la caja local. Los animales se monitorean durante por lo menos 24 horas antes de la administración de MCT. RVP también se monitorea a 24 horas después del final de las dos semanas de infusión, y se presenta durante por lo menos 24 horas. Todos los animales se someten a necropsia al final del estudio. Se evalúan los pesos de los pulmones y la arteria pulmonar, el corazón y cada cámara individual . Se reportan los pesos del corazón, LV, RV y la relación al peso corporal. Las arterias pulmonares pequeñas de cada animal se evalúan para el espesor medial, neoíntima e hipertrofia del músculo liso.
EJEMPLO 9: Estudios de animales in vivo (tratamiento crónico, administración oral) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para retardar la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida por monocrotalina .
La metodología general para este experimento es similar a la del Ejemplo 7 anterior. Una diferencia es que la ruta de administración es oral, con un régimen de dosificación de una vez a cuatro veces al día a los niveles de dosis de 0.1-1 g/kg.
EJEMPLO 10 : Estudios de animales in vivo (Tratamiento crónico, infusión intravenosa continua) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para revertir la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida con monocrotalina .
En este estudio, ratas (200-250 g) se implantan quirúrgicamente con un transductor de presión equipado con un transmisor de telemetría. El montaje del transmisor se asegura internamente; el catéter llenado con el fluido se coloca en la vena yugular con la punta del transductor de presión colocada en el ventrículo derecho para la colección de los datos de la presión ventricular derecha (RVP) . Además, todos los animales, con excepción del grupo simulado, se implantan con cánulas de la vena femoral para los propósitos de dosificación.
Se administran el vehículo y el artículo de control, monocrotalina (MCT) por inyección subcutánea. Tres semanas después de la inyección de MCT, los animales se administran con solución salina o una dosis baja o alta de un compuesto de prueba o una composición farmacéutica por infusión intravenosa continua durante tres semanas. Se administran mediante una bomba externa el compuesto de prueba o la composición farmacéutica y el artículo de control del vehículo. Se realizan observaciones clínicas semanales en los animales .
Para las evaluaciones cardiovasculares, se colectan los datos de RVP, dejando a los animales libre movimiento en la caja local. Los animales se monitorean durante por lo menos 24 horas antes de la administración de MCT. RVP también se monitorea durante por lo 24 horas después del final de las dos semanas de infusión. Todos los animales se someten a necropsia al final del estudio. Se evalúan los pesos de los pulmones y la arteria pulmonar, el corazón y cada cámara individual. Se reportan los pesos del corazón, LV, RV y la relación al peso corporal . Las arterias pulmonares pequeñas de cada animal se evalúan para el espesor medial, neoíntima e hipertrofia del músculo liso.
EJEMPLO 11: Estudios de animales in vivo (tratamiento crónico, administración oral) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para revertir la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida por monocrotalina .
La metodología general es similar a la del Ejemplo 9, con la excepción de que la ruta de administración es oral, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces al dia a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg.
EJEMPLO 12: Estudios de animales in vivo (tratamiento crónico, administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para retardar la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida por monocrotalina.
La metodología general es similar a la del Ejemplo 7 anterior, con la excepción de que la ruta de administración es por medio de inhalación, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces al día a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg. EJEMPLO 13: Estudios de animales in vivo (tratamiento crónico, administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para revertir la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida por monocrotalina.
La metodología general es similar a la del Ejemplo 7, con la excepción de que la ruta de administración es por medio de inhalación, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces al día a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg.
EJEMPLO 14: Estudios en animales in vivo (tratamiento agudo, infusión intravenosa y administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para disminuir la presión arterial pulmonar en perros con PH inducida por tromboxano.
La PH experimental se induce por infusión continua de un análogo del agonista del receptor A2 de tromboxano (por ejemplo, U46619, Tocris Bioscience) . La velocidad de infusión del agonista del receptor A2 de tromboxano (0.1-1 mg/kg/min) se ajusta para mantener una presión arterial pulmonar sistólica (PAP) a 40 mmHg en perros anestesiados y ventilados mecánicamente. La vena y arteria femoral izquierda se canulan para la administración de la dosis y el registro de la presión sanguínea arterial. La vena yugular derecha se cánula con un catéter de presión arterial pulmonar (catéter de Swan Ganz) , para medir la presión arterial pulmonar (PAP) y la presión de cuña pulmonar (PWP) . Este catéter también se usa para la medición del rendimiento cardiaco por medio de técnicas de termodilución después de la inyección rápida de 5 mL de solución salina rápida. Los electrocardiogramas se monitorean a través de todo el experimento.
Una vez que se alcanza un estado estacionario estable en hemodinámica, se administran intravenosamente varias dosis de los compuestos de prueba o las composiciones farmacéuticas a las tasas de dosis en el intervalo de 1 a 100 µg/kg/min y se registran varios índices hemodinámicos . Alternativamente, en este experimento, los compuestos de prueba o las composiciones farmacéuticas se administran usando un nebulizador de inhalación a los niveles de dosis de 0.1-1 g/kg en un periodo de tiempo de 5-10.
EJEMPLO 15: Estudios de humanos in Vivo (tratamiento agudo, infusión intravenosa y administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de donadores de HNO para disminuir la presión arterial pulmonar en pacientes humanos con varias causas de hipertensión pulmonar.
Los pacientes (cualquier género) con varias causas de hipertensión pulmonar, se seleccionan para este estudio. Las características hemodinámicas de la línea base de los pacientes se valoran por los diferentes índices hemodinámicos colectados, usando la caterización cardiaca derecha (por ejemplo, presión atrial derecha, presión arterial pulmonar promedio, índice cardiaco) y el perfil del gas en sangre. Se monitorea el ritmo cardiaco usando electrocardiografía continua, y se monitorea la presión arterial usando un estetoscopio. Los pacientes se prueban para la capacidad de reversión de la hipertensión pulmonar, usando óxido nítrico (NO) por inhalación. Después se vuelven a valorar los índices hemodinámicos. Una vez que todos los índices han regresado a la línea base con el cese de la liberación de NO, y se establece una línea base, diferentes dosis de donadores de HNO se administran intravenosamente a las tasas de dosis en el intervalo de 1 a 100 yg/kg/min (ya sea dosis continua o de una manera de dosis progresiva) y se registran los diferentes índices hemodinámicos. De manera alternativa, en este experimento los donadores de HNO se administran usando un nebulizador de inhalación de 0.1-1 g/kg en un periodo de tiempo de 5-10 minutos. Los índices hemodinámicos se valoran a diferentes intervalos durante el periodo de infusión. Unos cuantos pacientes reciben placebo en lugar de un donador de HNO de una manera aleatoria de doble ciego. De los datos colectados durante los diferentes periodos de la prueba, se calculan las resistencias vasculares pulmonar y sistémica. EJEMPLO 16: Pruebas clínicas en humanos para determinar la capacidad de los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o desarrollo de una enfermedad o afección Cualquiera de los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente, también puede probarse en humanos para determinar la capacidad de los compuestos o composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retrasar el inicio y/o el desarrollo de una enfermedad o afección. Los métodos estándares pueden usarse para estas pruebas clínicas. En un método ejemplar, los individuos con una enfermedad o afección descrita en la presente, tal como insuficiencia cardiaca congestiva, se enrolan en un estudio de fase I de tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de una terapia, usando los compuestos descritos en la presente en protocolos estándares . Después, se realiza una prueba controlada aleatoria de doble ciego, de fase II, para determinar la eficacia de los compuestos usando los protocolos estándares.
Será evidente para los experimentos en la técnica que, las modalidades específicas de la invención, pueden dirigirse a una, algunas o todas las modalidades indicadas anteriormente y a continuación en cualquier combinación.
Mientras que la invención se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad de entendimiento, es evidente para los experimentados en la técnica que pueden hacerse varios cambios y las equivalentes pueden sustituirse sin apartarse del espíritu y alcance real de la invención. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deberían construirse para limitar el alcance de la invención.
Todas las referencias, publicaciones, patentes y solicitudes de patente descritas en la presente, se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes (1) (M) o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, caracterizado porque: X y Z se seleccionan independientemente de -O-, -NR3-, - S-, -CR3- y -CR3R4-; Y se selecciona de -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=NR5)- y -CR5R6-; R es alquilo Cx-Ca, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi Ci-C8, arilo C5-C10/ -C(=0)R7, -C(=S)R7, -C(=NR7)R8 y - C(=NOR7)R8, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y arilo son insustituido o sustituidos con uno o más sustituyentes ; R1 se selecciona de -H, alquilo Ci-C8 alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C5-Ci0, heterocicloalquilo C5-Ci0, heterocicloalquenilo C5-Ci0 y heteroarilo C5-C10, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ; y R2, R3, R4 , R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de -H, alquilo Cx-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C5-C10, heterocicloalquilo C5-Ci0, heterocicloalquenilo C5-Ci0, heteroarilo C5-Ci0, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula (I) .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula (II) .
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R es alquilo Cx-Cs, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R es alquilo Ci-C4.
  6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R es -C(=N0R5)Rs.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R es -C(=NOR5)R6; y R5 y R6 son independientemente alquilo Cx-C4.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 7, caracterizado porque X y Z son cada uno -O- .
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 7, caracterizado porque X y Z son cada uno -NR2- .
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 7, caracterizado porque X y Z son cada uno -NR2-; y R2 es alquilo Ci-C4.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 10, caracterizado porque Y es -CR3R4- .
  12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 10, caracterizado porque Y es -C(=0)-.
  13. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, caracterizado porque R1 es -H.
  14. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-C8, en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes .
  15. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-C4.
  16. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, caracterizado porque R1 es arilo C5-C10 o heteroarilo C5-Ci0, en donde el arilo y heteroarilo son insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes .
  17. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, caracterizado porque R1 es fenilo, en donde el fenilo es insustituido o sustituido con halo .
  18. 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 7, y 13 a 17, caracterizado porque R2 es alquilo Ci-C8 en donde el alquilo es insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
  19. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 7, y 13 a 17, caracterizado porque R2 es alquilo C1-C4.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de:
  21. 21. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  22. 22. Método para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedades cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y afecciones sensibles a la terapia de nitroxilo, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, a un paciente en necesidad del mismo . 23. Método para modular los niveles de nitroxilo in vivo, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, a un paciente en necesidad del mismo.
  23. 23. Kit, caracterizado porque comprende: un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; e instrucciones para el tratamiento de una afección que es sensible a la terapia de nitroxilo.
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