KR20140094972A - 수지상세포 활성화를 위한 백지 조성물의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 백지(Angelica Dahurica)로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강용 조성물 및 개선용 건강기능성 식품에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 백지로부터 분리된 다당류(Angelica Dahurica Polysaccharide, ADP)는 대식세포의 활성을 통한 산화질소 생성 증가, 미성숙 수지상세포 활성화로 식균작용 및 사이토카인 분비 증가를 통한 동종 T 세포 활성화를 야기함으로써 면역활성 증가 효과가 우수하여 면역활성 증강용 치료제와 항암 치료제 개발에도 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 천연물 유래 ADP는 세포에 독성을 유발하지 않기 때문에 체내 안전성이 높은 특징이 있어 면역활성 증강용 건강기능성 식품의 소재로도 사용할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 백지(Angelica Dahurica)로부터 분리된 면역활성 증강용 다당류(Polysaccharide) 및 이를 유효성분으로 포함하는 수지상세포(Dendritic cell) 활성화를 위한 면역 증강용 또는 항암용 조성물에 관한 것이다.
면역제어에 있어 생체반응조절물질(Biological Response Modifier, BRM)은 감염질환과 암 치료에 있어 중요하다. 특히 식물유래 다당류는 동양의학과 식품류로 사용되어지는 전형적으로 잘 알려진 생체반응조절물질이다(Leung et al., 2006).
백지(Angelica Dahurica)는 생체반응조절물질의 후보로 알려져 있으며, 한국, 중국 및 일본에서는 전통적으로 민간요법으로 사용되어 왔다. 백지의 뿌리는 감기, 발열 및 건성과 같은 피부와 치통, 두통, 축농증과 같은 질환에 있어 외부 유해환경으로부터 대응하고 보호할 수 있도록 해주는 향기가 나는 약초(Sweet-inducing drug)로 알려져 있다(Kang et al., 2007). 백지로부터 유래되는 활성 화합물은 항염증, 항변이원성, 항균성, 항암 및 항산화 활성이 있는 것으로 보고되고 있으며, 활성 화합물로는 쿠마린 펠로프테린(Coumarin phellopterin), 이소임페라토린(Isoimperatorin), 임페라토린(Imperatorin), 옥시퓨세다닌(Oxypeucedanin), 바이아칸겔리신(Byakangelicin) 및 핌피넬린(Pimpinellin)이다(Ban et al., 2003; (Ban et al., 2003; Kim et al., 1991; Kim et al., 2007; Lechner et al., 2004).
최근에 백지 뿌리로부터 분리된 다당류(Polysaccharide)가 쥐의 피부 세포 증식을 증가시키고 항산화 및 항염증 활성을 보유하고 있는 것으로 보고되었다. 백지의 다양한 생물학적 활성은 보고되고 있으나, 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica polysacchride, ADP)가 수지상세포(Dendritic cell, DC)의 활성에 있어서의 효과는 알려진 바가 없다.
수지상세포는 골수 내 조혈모세포(Hematopoietic stem cell)로부터 계속적으로 분화되는 항원에 존재하는 세포(Antigen-presenting cell)로 면역보조 특징을 가진 것으로 알려져 있다(Dieu et al., 1998). 피부, 점막 표면 및 혈액과 같은 인체의 다른 부분에 존재하는 수지상세포는 외부 병원체와 반응하게 된다(Wu and Liu, 2007). 정상적인 상태일 경우에는, 수지상세포의 표면에는 CD40과 CD80/86과 같은 상호자극분자들(Costimulatory molecules)과 MHC-I/II(Major histocompativility complex-I/II)가 매우 낮은 수준으로 발현되기 때문에 T 세포 활성화를 시키지 않으므로 정상적인 상태에서는 미성숙한 수지상세포(Immature DC, iDC)를 의미한다(Kim et al., 2007). 조직 내에서는 미세환경신호들(Micro-environmental signals)에 의해 미성숙한 수지상세포는 성숙해질 수 있으며, 성숙된 수지상세포는 사이토카인(Cytokine), 케모카인(Chemokine) 및 Intracellular adhesion molecule 1(ICAM-1)과 LFA-3와 같은 세포부착분자(Adhesion molecules), 상호자극분자 및 MHC-I/II이 높은 수준으로 발현하게 되어 T 세포를 활성화시킨다(Kim et al., 2010). 따라서 수지상세포의 성숙단계는 항암 T세포 반응에 따른 항암 반응의 시작을 하기 위해 아주 중요하다. 수지상세포의 성숙은 Lipopolysaccharide(LPS)와 CpG 같은 병원체 관련 분자들과 Tumor Necrosis Factor(TNF)와 Prostaglandins(PGs)과 같은 염증 사이토카인을 포함한 다양한 요인에 의해 유도될 수 있다(Aiba and Tagami, 1998; Hartmann et al., 1999).
한편, 본 발명자들은 백지(Angelica Dahurica)로부터 분리된 다당류(Polysaccharide)가 수지상세포(Dendritic cell)를 활성화 시켜 면역증강 효능을 통한 함암효과가 있음을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 백지(A. Dahurica)로부터 분리된 면역활성 증강용 다당류(Polysaccharide) 및 이를 유효성분으로 포함하는 수지상세포(Dendritic cell) 활성화를 위한 면역 증강용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 백지로부터 분리된 면역활성 증강용 다당류(Polysaccharide) 및 이를 유효성분으로 포함하는 수지상세포(Dendritic cell) 활성화를 통한 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 백지로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 백지로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 항암용 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 백지 열매추출물로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 미성숙 수지상세포를 활성화시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 다당류는 건조된 백지 열매를 열수추출한 후, 에탄올을 이용하여 수득한 추출물로부터 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 다당류는 조성물에 1~100ug/ml의 농도로 함유되어 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 백지 열매추출물로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 다당류는 미성숙 수지상세포를 활성화시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 다당류는 건조된 백지 열매를 열수추출한 후, 에탄올을 이용하여 수득한 추출물로부터 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 다당류는 조성물에 1~100ug/ml의 농도로 함유되어 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 백지 열매추출물로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강 및 암의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
나아가, 본 발명은, 건조된 백지 열매를 분쇄하는 단계; 백지 열매 분쇄물에 증류수를 첨가하여 8~10시간 동안 60~70℃에서 열수 추출하는 단계; 열수 추출물을 감압 농축한 후, 에탄올을 첨가하여 에탄올 추출물을 수득하는 단계; 및 상기 에탄올 추출물로부터 다당류를 수득하는 단계를 포함하는, 면역활성 증강 및 항암 활성을 갖는 백지 열매추출물 유래 다당류를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 백지로부터 분리된 다당류는 수지상세포 활성을 증가시켜 면역활성 증가 효과가 우수하여 면역증강용 및 항암용 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있고, 천연물 유래 조성물로서 기존 면역증강제의 부작용을 최소화하여 체내 안전한 특징이 있어 기능성 건강식품의 소재로도 사용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 RAW264.7 세포에 LPS와 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)를 농도별로 단독 처리한 다음, 세포생존율을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2a는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 대식세포(RAW264.7) 활성 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2b는 대식세포(RAW264.7)에서 LPS의 억제제인 Polymyxin B(PMB)를 사용하여 LPS 오염을 배제 후, 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)로 인한 산화질소 생성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 비장세포 증식능(Lymphoproliferation)에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포(Dendritic cell) 표현형(Phenotype)에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 수지상세포(Dendritic cell)에서 LPS의 억제제인 Polymyxin B(PMB)를 사용하여 LPS 오염을 배제 후, 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)로 인한 MHC-II 발현을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포의 식균작용(Endocytosis)에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6a는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포에서 분비되는 사이토카인(Cytokine)의 유전자 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6b는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포에서 분비되는 사이토카인(Cytokine)의 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7a는 수지상세포(Dendritic cell)에서백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP) 첨가 유무에 따른 동종 T 세포 활성에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7b는 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 첨가유무에 따른 사이토카인(Cytokine) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 예상 막 수용체를 확인하기 위해 small interfering RNA(siRNA)를 이용하여 dectin-1, TLR2, TLR4 및 CR3 막 수용체를 knock-down 한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 siRNA를 이용하여 dectin-1, TLR2, TLR4 및 CR3 막 수용체를 knock-down시킨 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 예상 막 수용체를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 10a는 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 MAPKs 신호전달과 p50 및 p65 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10b는 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 NF-κB의 신호전달에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2a는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 대식세포(RAW264.7) 활성 효과를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2b는 대식세포(RAW264.7)에서 LPS의 억제제인 Polymyxin B(PMB)를 사용하여 LPS 오염을 배제 후, 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)로 인한 산화질소 생성을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 비장세포 증식능(Lymphoproliferation)에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포(Dendritic cell) 표현형(Phenotype)에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 수지상세포(Dendritic cell)에서 LPS의 억제제인 Polymyxin B(PMB)를 사용하여 LPS 오염을 배제 후, 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)로 인한 MHC-II 발현을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포의 식균작용(Endocytosis)에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6a는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포에서 분비되는 사이토카인(Cytokine)의 유전자 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6b는 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 수지상세포에서 분비되는 사이토카인(Cytokine)의 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7a는 수지상세포(Dendritic cell)에서백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP) 첨가 유무에 따른 동종 T 세포 활성에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 7b는 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 첨가유무에 따른 사이토카인(Cytokine) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 예상 막 수용체를 확인하기 위해 small interfering RNA(siRNA)를 이용하여 dectin-1, TLR2, TLR4 및 CR3 막 수용체를 knock-down 한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 siRNA를 이용하여 dectin-1, TLR2, TLR4 및 CR3 막 수용체를 knock-down시킨 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)의 예상 막 수용체를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 10a는 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 MAPKs 신호전달과 p50 및 p65 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10b는 수지상세포(Dendritic cell)에서 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 NF-κB의 신호전달에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 면역활성 증강 활성이 우수하고 세포 내 독성을 유발하지 않는 새로운 면역활성 증강용 및 항암용 치료제를 천연물로부터 발굴하고자 연구하던 중, 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)가 우수한 면역활성 증강 효과가 있다는 사실을 확인함으로써, 백지 유래 다당류의 약리학적 특징을 제공함에 그 특징이 있다.
구체적으로 본 발명에서 제공하는 면역활성 증강 효과 및 항암 효과를 가지는 유효성분은 백지, 바람직하게는 백지의 열매추출물로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)이다.
즉, 이러한 효능의 확인은 본 발명의 일실시예를 통해 확인할 수 있었는데, 백지의 열매로부터 수득한 추출물에서 다당류를 분리한 후, 분리한 다당류를 함유한 분획을 대상으로 면역세포 중 하나인 대식세포의 활성에 영향을 주는지 확인한 결과, 면역세포를 자극시키는 LPS에 의한 효과와 유사 및 그 이상의 효과를 유도할 수 있는 것으로 나타났다(실시예 2 참조).
또한 본 발명의 다른 일실시예를 통해, 본 발명에 따른 상기 다당류는 생체의 면역반응에 관여하는 백혈구, B 림프구, T 림프구 및 각종 면역세포와 항체를 생산하는 비장 세포의 증식을 촉진하는 활성이 있다는 것을 확인할 수 있었으며(실시예 4 참조), 미성숙 수지상세포의 성숙에 관여하는 사이토카인의 생성도 증가시켜 수지상세포의 활성을 촉진시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다(실시예 7 참조).
이 외에도 본 발명자들은 본 발명에 따른 상기 다당류가 LPS의 기전에 의한 대식세포 활성이 아닌 TLR4 하위 신호전달인 MAPKs와 NF-κB 신호전달 기작을 통해 면역세포 활성을 유도한다는 사실을 확인할 수 있었으며, 특히 백지 유래 다당류가 갖는 상기와 같은 활성은 백지 추출물이 갖는 효능보다 더 우수한 특징이 있다.
그러므로 이러한 사실을 통해 본 발명은 백지 열매추출물로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한 본 발명에서 상기 다당류는 조성물에 1~100ug/ml의 농도로 함유되어 있을 수 있으며, 상기 본 발명에서 제공하는 조성물이 갖는 면역활성 증강은 대식세포 뿐만 아니라 미성숙 수지상세포 활성을 통한 면역증강 활성 및 항암 활성을 갖는 특징이 있다.
일반적으로 대식세포는 면역반응에 관계하는 주 세포로서 면역세포의 작용을 조절하는 사이토카인을 분비하여 면역반응 조절, 자연면역에서 미생물, 항원, 죽은 조직 등을 식균 작용으로 파괴, 체액성 면역 반응에서 작용세포(effecor cell)로서의 활동, 지연성 과민 반응(delayed type hypersensivity)에서 항원 제거, TNF-α 분비를 통한 종양세포의 파괴, 획득면역반응에서 항원의 조작과 제시(antigen processing and presentation), 염증반응에 관여하는 물질이나 사이토카인을 분비하여 염증반응을 조절, 섬유아세포와 혈관내피세포의 성장인자를 생산하여 손상된 조직의 치유 등 다양한 기능을 한다.
따라서 이러한 대식세포의 활성촉진은 면역작용을 상실로 인해 유발되는 질환을 치료하는 역할을 한다.
본 발명에서 제공하는 백지 열매 추출물 유래의 다당류는 대식세포 이에외도 특히 수지상 세포의 활성 촉진시킬 수 있는 효과를 가지는데, 수지상 세포는 앞서 종래기술에서도 설명한 바와 같이, 가장 강력한 항원제시 세포로서 1차적인 세포성 면역반응을 유발할 수 있는 유일한 세포이며, 골수에서 기원해서 미성숙한 형태로 혈류를 거쳐 체내 모든 기관으로 이동해 간다. 수지상세포는 각 조직에서 주변의 항원을 채집하여 림프기관에 가서 T 림프구에 항원을 제시하며, 미성숙한 수지상세포는 CD(cluster determinant)40, CD54, CD86 등의 부신호(accessory signals) 전달에 필요한 CD가 표현되지 않아서 T세포를 활성화시키지는 못하지만 면역반응을 유발하기 위해 꼭 필요한 항원을 포획하기 위하여 이들 미분화 수지상세포는 탐식작용을 할 수 있고, 마이크로피노싸이토시스(macropinocytosis)를 할 수 있으며, C형 렉틴(lectin) 수용체와 유사한 대식세포 만노스(macrophage mannose) 수용체, DEC-205(CD205) 및 Fcγ과 Fcε수용체 등의 흡착성 엔도시토시스(adsorptive endocytosis)를 매개하는 수용체들이 세포막에 잘 발현되어 있다. 따라서 다른 항원제시 세포들이 마이크로몰 농도의 항원에 반응하는데 비하여 이들 미분화 수지상세포들은 나노몰농도(nanomolarity) 또는 피코몰농도(picomolarity) 농도의 항원에 대하여 반응할 수 있다.
또한 수지상 세포는 성숙해감에 따라 면역반응이 유발되는데 이러한 성숙과정은 여러 요소에 의해서 조절된다. 특히 세균이나 염증반응 산물, 세균의 세포벽 성분인 다당류, IL-1, GM-CSF(granulocyte /macrophage-colony stimulating factor), TNF(tumor necrosis factor)-α 등은 모두 수지상세포의 성숙을 촉진한다. 성숙한 수지상세포는 고농도의 NF-κB((nuclear transcription factor)-κB) 군의 전사인자(Rel A/p65, Rel B, Rel C, p50, p52)를 표현하는데 이들 전사인자는 다양한 면역반응과 염증반응에 관여하는 단백질의 유전자가 표현되는 것을 조절한다. TNF-R(CD120a/b), CD40, TRANCE/RANK(TNF-related activation induced-cytokine/receptor activator of NF-kB) 등의 TNF-수용체 군(family)을 통한 신호전달은 NF-κB를 활성화시키고 수지상세포를 자극하여 면역반응을 유도하게 되므로 병원체나 항원은 TNF-R 군이나 TNF-R-associated factors(TRAFs)의 신호전달경로에 관여하게 된다. 그러므로 백혈병 세포를 수지상 세포로 유도, 분화시키는 경우, 수지상세포의 특성상 종래에 자신이 가지고 있던 백혈병과 관련된 항원을 대량 세포 표면에 발현시켜서 T세포에게 항원을 제시함으로서 대개 한 개의 수지상세포가 100~3,000개의 T세포를 활성화시킨다. 이들 각각의 T세포가 자가증식촉진(autocrine growth stimulation)형태로 분지계 팽창 (clonal expansion)이 유발되는 경우, 매우 치료 효과가 강력한 항 백혈병성 T 세포의 반응(antileukemic T-cell responses)을 유도할 수 있을 것이며 실제 만성 골수구성 백혈병(CML)과 급성 골수구성 백혈병(AML) 환자의 말초혈 백혈병성 세포로부터 GM-CSF, IL-4, TNF-α를 사용하여 유도된 수지상세포가 항 백혈병성 T세포의 증식(antileukemic T-cell proliferation)을 촉진하고 이들 T세포의 세포독성을 강화시킨다는 보고도 있다.
뿐만 아니라 현재 대부분의 연구는 수지상세포가 T세포를 활성화시키는데 초점이 맞추어져 있으나 수지상세포는 외부 항원에 대해 면역반응을 유발할 뿐만 아니라 T세포가 자가 항원을 관용하는 것과 유사하게 T세포의 면역관용(immune tolerance)을 초래하기도 한다. 많은 종양환자에게서 종양 항원에 특이적인 T세포 반응이 좀처럼 유발되지 않는데 이것은 아마도 종양 세포에 대해서 수지상세포가 반응하지 못하기 때문일 것이다. 대장암이나 기저세포피부암에 침윤되어 있는 수지상세포는 CD80과 CD86을 표현하지 못해서 T세포에 대한 자극활성이 감소된다.
따라서 수지상세포의 성숙과 수지상세포의 세포 표면인자의 활성화는 강력한 항종양효과를 비롯한 면역증진에 절대적으로 필요한 요소라고 할 수 있다.
그러므로 이러한 점을 고려할 때, 본 발명에서 제공하는 백지 열매 추출물 유래의 다당류는 미성숙 수지상세포의 성숙과 증식 및 활성을 촉진시키는 효과가 우수하므로 면역증강이 필요한 질환 및 암 질환에 대한 치료 용도로 매우 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 상기 조성물에 함유된 다당류는 백지 추출물, 바람직하게는 백지의 열매 추출물로부터 분리 및 정제할 수 있는데, 상기 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)는 종래의 물질을 추출하고 분리하는 방법을 이용하여 식물 또는 식물의 일부로부터 수득될 수 있다. 줄기, 뿌리 또는 잎 등 식물로부터 목적하는 추출물을 획득하기 위하여 식물을 적절히 탈수하여 침연(macerated)하거나 단지 탈수하고, 목적하는 추출물은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 정제 방법을 이용하여 정제할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 다당류는, 건조된 백지 열매를 분쇄하는 단계; 백지 열매 분쇄물에 증류수를 첨가하여 8~10시간 동안 60~70℃에서 열수 추출하는 단계; 열수 추출물을 감압 농축한 후, 에탄올을 첨가하여 에탄올 추출물을 수득하는 단계; 및 상기 에탄올 추출물로부터 다당류를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 제공하는 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양의 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)를 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 면역활성 증강 및 암 증상의 개선과 치료에 충분한 양을 말하며, 상기 조성물에 대해 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)는 0.0001 내지 100㎎/㎏ 체중범위의 농도로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 백지(Angelica Dahurica)로부터 분리된 다당류의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100㎎/day/체중㎏, 바람직하게는 0.5 ~ 10㎎/day/체중㎏ 이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 면역활성 증강 또는 항암 치료 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 “약학적으로 허용되는”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 면역활성 증강 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)를 함유하는 조성물을 포함하는 면역활성 증강용 및 항암용 치료제를 제공할 수 있으며, 상기“암”은 이에 제한되지는 않으나, 폐암, 비소세포성 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계 (Central nervous system, CNS) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등을 포함할 수 있다.
나아가 본 발명에 따른 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)는 천연물인 백지로부터 유리된 다당류로서 세포에 대한 독성을 유발하지 않고 부작용을 일으키지 않아 안전성이 있어 체내에 안심하고 사용할 수 있으므로 면역활성 증강용 및 암 예방 및 개선을 위한 식품용 조성물로도 사용할 수 있다.
그러므로 백지로부터 분리된 다당류(A. Dahurica Polysaccharide, ADP)는 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강 개선을 위한 식품 조성물은 면역활성 증강 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 면역활성 증강용 및 암 예방 및 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기“음료”란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 면역활성 증강 개선용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 면역활성 증강용 및 암 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원발명의 면역활성 증강용 개선용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100㎖를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
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실시예
1>
백지의 열매추출물로부터 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)의 분리 및 정제
백지(Angelica Dahurica) 열매를 건조시킨 후 건조된 열매를 분쇄하여 분말로 만들고 10시간 동안 중탕(70℃)의 조건으로 2회 열수 추출하였다. 이후 추출액을 감압농축하여 농축액의 4배 용량으로 에탄올을 첨가하여 조다당류(Crude polysaccharide)를 추출하였다. 그 다음 조다당류를 원심분리하여 얻은 침전물은 에탄올로 두 번 세척 후 증류수로 용해시킨 다음 감압 하에서 동결건조하여 백지 열매 추출물 유래 다당류(ADP)를 얻었다. 최종적으로 얻은 ADP는 생물학적 내독소 시험(Limulus Amebocyte Lysate, LAL)을 수행하였다.
그 결과, 도 1에서 나타낸 바와 같이, LPS 또는 ADP를 농도별(10, 30, 100 ㎍/㎖)로 처리한 결과, 아무것도 처리하지 않은 대조군과 세포생존률에서 큰 차이를 보이지 않았으며, 나아가 고농도인 100 ㎍/㎖의 처리 하에서도 모든 세포에 독성을 나타내지 않은 결과를 얻을 수 있었다. 따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명에서 수득한 ADP가 세포에 독성을 유발시키지 않아 안정성을 가지고 있다는 것을 알 수 있었다.
<
실시예
2>
골수 유래
수지상세포(Dendritic cell)의
제조
골수(Bone marrow)에서 생성되는 수지상세포를 제조하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 암컷 C57BL/6(암컷, 6-8주령)를 한국생명공학연구소(충청북도, 한국)으로부터 구입하였다. 생쥐를 12시간 명/암 주기, 40-60%의 상대습도 및 21-24℃ 온도 조건 및 특정병원균제거(Specific pathogen-free) 조건 하에서 두었다. 모든 동물들은 적어도 실험 1주 전에 적응화시켰고, 본 실험에 사용된 실험방법은 충북대학교 동물실험윤리위원회에 승인을 받았다. 사육한 생쥐의 대퇴골 및 경골로부터 골수 세포를 플러시하여 얻었다. 라이시스 버퍼를 이용하여 적혈구 세포들을 용해시킨 후에 전체 골수 세포(2×105 세포/㎖)를 2 ng/㎖ granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)를 함유한 완전 배지를 10 ㎖/dish 내에 100-㎟ 배양 배지 내에서 배양하였다. 배양 3일 시점에 2 ng/㎖ GM-CSF 를 함유한 새로운 완전 배지를 10 ㎖ 더 첨가하고, 배양 6일 시점에는 배질의 절반을 교체하였고, 배양 8일이 되는 시점에서는 비-부착성 수지상세포 및 약하게 부착된 수지상세포를 격한 피펫팅으로 수집하고, 미성숙한 수지상세포(Immature DCs, iDCs)로 사용하였다. 상기 배양으로 수집한 iDCs는 일반적으로 >85% CD11c+ 이고 CD3+ 및 B220+는 아닌 것을 확인하였다.
<
실시예
3>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)의 대식세포 활성 효과 분석
상기 실시예 1에서 수득한 ADP가 대식세포의 활성화에 효과가 있는지 확인하기 위하여 산화질소의 생성 활성을 다음과 같은 실험을 수행하였다. 대식세포인 RAW264.7 세포를 96웰 플레이트에 5×105 세포수로 분주한 후, Lipopolysaccharide(LPS) 또는 ADP를 농도별(10~100 ㎍/㎖)로 각 세포에 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 이후 세포 배양액에 Griess 시약으로 반응시킨 후 ELISA를 이용하여 540 ㎚에서 측정하였다. 또한 ADP의 효과에 있어 LPS 오염을 배제하기 위하여, LPS 억제제인 polymyxin B(PMB)를 함께 처리하여 분석하였다.
그 결과 도 2에서 나타낸 바와 같이, ADP는 LPS를 단독으로 처리했을 때와 유사하거나 그 이상으로 대식세포를 활성화시켜 산화질소의 생성이 증가하였으며, 특히 산화질소 생성정도는 처리한 ADP의 농도 의존적으로 비례하는 것으로 나타났다 (도 2a). LPS 오염을 배제하기 위하여 PMB를 함께 처리하였을 때, PMB는 LPS를 처리한 수지상세포에서 발생되는 산화질소 생성을 효과적으로 억제하였으나 ADP를 처리한 수지상세포에서는 산화질소 생성을 억제하지 못하는 것을 알 수 있었다 (도 2b). 이는 ADP가 LPS와 유사한 활성을 가지는 것으로 파악되지만, LPS에 특이적인 억제제인 PMB 처리로 LPS 활성을 억제시킴으로써 LPS에 의한 내독소 오염이 없었음을 알 수 있었다.
이러한 결과는 IFN-γ와 LPS 등에 의해 대식세포가 활성화됨으로써 배지 내에 산화질소를 생성하며, 산화질소는 산소중간물질 등에 내성을 보이는 기생체와 미생물에 대한 유효한 작용을 나타내어 종양세포의 대사기능을 상실하게 하거나 2차적인 사이토카인을 분비하게 하는 전달체로 작용하여 암세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되어 있다(Chen et al., 1993; Jan et al., 1992). 따라서 대식세포 활성화에 있어 LPS와 ADP의 효과는 다른 기전을 통해 발생되는 것을 간접적으로 알 수 있었다.
<
실시예
4>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)의
비장세포
증식능(
Lymphoproliferation
) 효과 분석
ADP의 면역 활성 효과를 확인하기 위하여 비장세포의 증식능 분석을 다음과 같은 실험으로 수행하였다. 상기 실시예 2에서 사육된 생쥐로부터 무균 조건에서 비장을 적출하여 라이시스 버퍼(Lysis buffer)로 적혈구 세포들을 용해시킨 후 RPMI 1640 완전 배지에서 배양하였다. 세포는 96웰 플레이트에 각 웰당 2×105 세포수로 분주한 후, ADP(10~100 ㎍/㎖) 또는 LPS(1 ㎍/㎖)를 단독으로 각 세포에 처리하여 72시간 동안 배양하였다. 1 μCi/웰의 농도의 3H-티미딘(Thymidine)(113 Ci/nmol; NEN, Boston, MA, USA)으로 마지막 18시간 동안 펄싱하고, 3일째에 자동화 세포수집기(Automated cell harvester, Innotech, Dottikon, Switzerland)를 사용하여 세포를 회수하였다. 세포 내로 혼입된 3H-티미딘의 양은 Microbeta scintillation counter(Wallac, Turku, Finland)를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 3에서 나타내는 바와 같이, ADP는 LPS를 단독으로 처리했을 때와 유사하거나 그 이상으로 비장세포의 증식능을 증가시켰으며, 특히 비장세포의 증식능은 처리한 ADP의 농도 의존적으로 비례하는 것으로 나타났다. 따라서 생체의 면역 반응에 관여하는 백혈구, B, T 임파구 및 각종 면역세포와 항체를 생산하는 비장의 세포 증식은 면역 담당 세포들의 증식을 의미하는 것으로 판단된다.
<
실시예
5>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)가
수지상세포의
표현형(
Phenotype
)에 미치는 영향 분석
수지상세포의 식균작용(Endocytosis), 사이토카인(Cytokine) 생성 및 allo-T 세포와 같은 수지상세포의 면역 기능 변화를 분석하기 위한 수지상세포의 성숙화 표현형을 유세포 분석기(Flow cytometry)를 사용하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 수지상세포와 ADP(10-100 ㎍/㎖) 또는 LPS(1 ㎍/㎖)를 단독으로 24시간 동안 배양한 후, fluorescein isothiocynate(FITC)-conjugated anti-CD86 또는 anti-MHC 와 phycoerythrin (PE)-conjugated CD11c 항체의 조합을 사용하여 세포의 염색을 하고, FACSCalibur 유세포 분석기를 사용하여 분석하였으며, 데이터는 CellQuest Pro(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여 분석하였다. 또한 세포의 생존능은 propidium iodide(PI) 핵염색 방법에 의해 검사하였다. 또한 ADP의 효과에 있어 LPS 오염을 배제하기 위하여, LPS 억제제인 polymyxin B(PMB)를 함께 처리하여 분석하였다.
그 결과, 도 4에서 나타내는 바와 같이, 수지상세포 표면의 CD86 및 MHC-II는 ADP 또는 LPS를 단독으로 처리했을 때, 세포 표면의 CD86 및 MHC-II 발현을 증가시켰다. 특히 ADP의 농도 의존적으로 CD86 및 MHC-II의 발현이 증가하였음을 알 수 있었다 (도 4a). 또한 LPS 또는 ADP로 유도되는 수지상세포의 성숙에 있어, PMB는 LPS로 유도되는 수지상세포 표면의 MHC-II 발현을 효과적으로 억제하였으나, ADP로 유도되는 수지상세포 표면의 MHC-II 발현은 억제되지 않았다 (도 4b). 이는 수지상세포 표면의 MHC-II 발현에 LPS와 ADP의 효과는 다른 기전을 통해 발생되는 되는 것을 알 수 있었다.
<
실시예
6>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)가
수지상세포의
식균작용(
Endocytosis
)에 미치는 영향 분석
수지상세포의 식균작용을 분석하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 4×105 수지상세포는 ADP(10-100 ㎍/㎖) 또는 LPS(1 ㎍/㎖)를 단독으로 48시간 동안 배양한 후, 배양한 배지에 0.4 ㎎/㎖ FITC-덱스트란(dextran)(42,000 Da, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 첨가하여 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배양한 세포는 냉각된 세정 완충액(0.5% BSA를 함유한 PBS)으로 2번 세척하였고 PE-conjugated anti-CD11c 항체를 사용하여 염색하였다. 이중 염색된 수지상세포는 유세포 분석기로 분석하였으며, FITC-덱스트란의 수지상세포의 비특이적 결합을 측정하기 위해 4℃에서 동일한 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 5에서 나타낸 바와 같이, LPS 또는 ADP로 자극한 수지상세포의 경우, 37℃에서는 대조군에 비해 항원의 포획이 감소하였고, ADP의 농도 의존적으로 감소하는 것을 알 수 있었다. 또한 낮은 온도인 4℃에서는 항원의 포획이 억제되는 것을 알 수 있었다.
<
실시예
7>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)가
수지상세포에서
분비되는 사이토카인(
Cytokine
)에 미치는 영향 분석
사이토카인의 발현은 수지상세포의 기능적 성숙화의 또 다른 파라미터이기에 ADP가 미성숙한 수지상세포의 성숙화에 미치는 영향을 보고자 사이토카인 생성을 다음과 같은 실험을 수행하였다. 미성숙한 수지상세포의 배양액에 ADP(10-100 ㎍/㎖) 또는 LPS(1 ㎍/㎖)를 단독으로 4시간 처리한 후, TRIZOLTM 시약(Molecular Research Center, Cincinnati, OH, USA)를 사용하여 수지상세포의 총 RNA를 추출하고, 추출된 RNA를 주형으로 하여 하기 <표 1>에 기재된 프라이머(Primer)를 사용하여 RT-PCR을 수행하였다. 이후 1% 아가로오스겔(5 ㎍/㎖ ethidium bromide(EtBr))로 전기영동 후 유전자의 발현정도를 ChemiDocTM XRS+(Bio-Rad, Hercules, CA,, USA)과 Image Lab 소프트웨어를 사용하여 사이토카인의 RNA 수준을 확인하였다.
| 유전자명 | 서열(5′→ 3′) | |
| Sense(forward) | Antisense(reverse) | |
| IL-12 | AGA GGT GGA CTG GAC TCC CGA | TTT GGT GCT TCA CAC TTC AG |
| IL-1β | ATG GCA ATG TTC CTG AAC TCA ACT | CAG GAC AGG TAT AGA TTC TTT CCT TT |
| TNF-α | AGG TTC TGT CCC TTT CAC TCA CTG | AGA GAA CCT GGG AGT CAA GGT A |
| IL-23 | AGC GGG ACA TAT GAA TCT ACT AAG AGA | GTC CTA GTA GGG AGG TGT GAA GTT G |
| β-actin | TGG AAT CCT GTG GCA TCC ATG AAA C | TAA AAC GCA GCT CAG TAACAG TCC G |
또한 배양된 상층액에서 면역분석키트(R&D systems, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 IL-1, IL-12, TNF-α, IL-2, IL-17, 및 IFN-γ 사이토카인 단백질 수준을 ADP(10-100 ㎍/㎖) 또는 LPS(1 ㎍/㎖)를 단독으로 24시간 처리 후에 분석하였다.
그 결과, 도 6에서 나타낸 바와 같이, ADP로 자극된 수지상세포의 경우, IL-12, IL-1 및 TNF-α의 유전자와 단백질 발현이 강하게 증가하는 것을 확인하였다. IL-12는 Th1 면역반응의 유도에 있어서 아주 중요한 인자로 미성숙한 수지상세포가 ADP에 의해 성숙화 과정이 가속화된 것으로 판단된다.
<
실시예
8>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)가
수지상세포의
동종 T 세포 활성화에 미치는 영향 분석
ADP에 의한 수지상세포의 표현형적 및 기능적 성숙화는 ADP로 자극된 수지상세포가 동종 T 세포 반응 과정에서 자극자 세포(stimulator cells)로서 작용할 수 있을 것이라는 가능성을 다음과 같은 실험을 수행하였다. BALB/c 생쥐의 비장으로부터 B220, GR-1 및 CD11(BD Pharmingen)에 대한 비오틴이 부착된 항체(Biotinylated antibodies)와 Dynabeads M-280 스트렙토아비딘(Streptoavidin)을 사용하여 반응 T 세포(Responder T cell)를 정제하였으며, 순도는 전형적으로 90% 이상이다.
상기 실시예 2에서 얻은 수지상세포는 40 μg/㎖ mitomycin C (MMC)를 처리하여 1시간 동안 배양하였으며, MMC가 처리된 수지상세포는 96웰 플레이트(U-bottom)에 1×105 세포(반응 T 세포)수로 분주하였다. 1 μCi/웰의 농도의 3H-티미딘(Thymidine)(113 Ci/nmol; NEN, Boston, MA, USA)과 동종이형 T 세포를 함께 마지막 18시간 동안 펄싱하고, 3일째 또는 5일째 자동화 세포수집기(Automated cell harvester, Innotech, Dottikon, Switzerland)를 사용하여 세포를 회수하였다. 세포 내로 혼입된 3H-티미딘의 양은 Microbeta scintillation counter(Wallac, Turku, Finland)를 사용하여 측정하였다.
또한 배양된 상층액에서 면역분석키트(R&D systems, Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 TNF-α, IL-2 및 IL-17 사이토카인 단백질 수준을 ADP(10-100 ㎍/㎖) 또는 LPS(1 ㎍/㎖)를 단독으로 24시간 처리 후에 분석하였다.
그 결과, 도 7에서 나타낸 바와 같이, C57BL/6 마우스 유래 수지상세포(H-2b) 및 BALB/c 마우스 유래 T 세포(H-2d)를 사용하여 MLR (mixed leukocyte response) 유도하였으며, 3일 후 또는 5일 후에 ADP로 자극된 수지상세포의 경우, ADP가 처리되지 않은 수지상세포와 비교하였을 때, 동종 T 세포의 증식을 강하게 증가시키는 것을 알 수 있었다 (도 7a). 비록 미성숙한 수지상세포의 경우 T 세포를 약하게 활성화시켰으나, ADP로 자극된 수지상세포는 IL-2, IFN-γ 및 IL-17의 생성을 유도하여 T 세포를 활성화시킨 것을 알 수 있었다. 이러한 결과는 ADP로 자극된 수지상세포가 동종 T 세포를 자극하는 능력이 뛰어난 것을 확인하였다.
<
실시예
9>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)의 예상 막 수용체의 siRNA를 활용한
knock
-
down
ADP는 크기가 커서 수지상세포를 투과할 수 직접적으로 투과할 수 없기 때문에, 수지상세포 성숙화는 ADP의 막 수용체와 결합하여 발생할 것이므로, 글루칸(Glucan)과 다당류 수용체로 잘 알려진 dectin-1, TLR2, TLR-4, 및 complement receptor 3 (CR3)를 대상으로 knock-down을 siRNA를 활용하여 그 결과를 RT-PCR과 웨스턴블럿으로 확인하였다.
1.
Small
interfering
RNA
준비 및 감염(
Transfection
)
수지상세포에서 ADP 수용체를 규명하기 위해 small interfering RNA(siRNA)를 활용하였으며, 21 뉴클레오타이드로 구성된 dectin-1(NM020008.1), TLR2(NM011905.2), TLR4(NM 021297.1) 및 CR3(NM008401.1)에 대응하는 siRNA를 제작하였다(Bioneer, Daejeon, Korea). 수지상세포 내로 Lipofectamine 2000(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 siRNA를 감염(trasnfection)시킨 후, CO2 인큐베이터에서 48시간 동안 배양하여 siRNA에 대응하는 유전자를 knock-down 시켰다. 각각의 막 수용체별로 knock-down 유무를 실시예 7에 제시된 RT-PCR를 사용하여 유전자 발현을 확인하였다.
2.
웨스턴블럿
유전자 knock-down으로 단백질 수준이 미치는 영향을 파악하기 위하여, 세포를 용해시킨 후, 단백질 샘플들을 10%-SDS PAGE에서 전기영동 시킨 다음, nitrocellulose 멤브레인으로 전기적 이동시킨 다음, 각각의 막 수용체를 인식하는 1차 항체를 처리하여 반응시키고, 멤브레인을 세척한 후 여기에 다시 horseradish conjugated streptavidin인 2차 항체를 처리하여 반응시킨 다음, enhanced chemiluminescent(ECL) detection system(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, USA)을 사용하여 시그널을 확인하였다.
그 결과, 도 8에서 나타낸 바와 같이, siRNA를 이용하여 각각의 막 수용체의 유전자와 단백질 발현 수준을 확인해 본 결과, dectin-1, TLR-2, TLR-4 및 CR3는 감염 후 48시간 동안 감소되어 있음을 알 수 있었다.
<
실시예
10>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)의 예상 막 수용체의 확인
ADP의 예상 막 수용체를 확인하고자 dectin-1(NM020008.1), TLR2(NM011905.2), TLR4(NM 021297.1) 및 CR3(NM008401.1) 막 수용체를 knock-down 시킨 세포를 대상으로 산화질소 생성 및 IL-12에 미치는 영향을 보기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 실시예 8에서 제조된 각각의 막 수용체가 knock-down된 수지상 세포에 LPS 또는 ADP를 단독으로 24시간 배양하여 수지상세포를 활성화시킨 후, 산화질소와 IL-12 생성을 상기 실시예 3과 실시예 7에서 실시한 동일한 조건으로 ELISA를 통해 산화질소와 IL-12 수준을 파악하였다.
그 결과, 도 9에서 나타낸 바와 같이, dectin-1, TLR2 및 CR3의 막 수용체 knock-down은 ADP 활성에 영향을 미치지 않았지만 LPS 수용체인 TLR4의 막 수용체의 knock-down은 산화질소와 IL-12 생성이 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 본 발명자들은 이러한 결과를 통해 TLR4 siRNA가 부분적으로 TLR4 막 수용체의 knock-down을 야기함으로써 ADP 활성을 완전히 막지 못하거나 dectin-1, TLR1 및 CR3 막 수용체를 제외한 다른 막 수용체의 역할이 있을 것으로 파악되지만, TLR4 막 수용체는 ADP가 리간드(Ligand)로서 작용하는 막 수용체 중의 하나 일 것이라는 것을 알 수 있었다.
<
실시예
11>
백지로부터 분리된 다당류(
A.
Dahurica
Polysaccharide
,
ADP
)가
MAPKs
와
NF
-κ
B 의
신호전달에 미치는 영향
TLR4는 LPS와 결합하게 되면 MyD88-의존성 및 TRIF-의존성 신호전달경로 모두 활성화시킨다. MyD88과 TRIF의 하위 신호전달(Downstream)은 다르지만, MAPKs와 NF-κB 신호전달은 수지상세포 활성에 중요할 역할을 하게 된다. 따라서 ADP로 자극한 수지상세포에 있어 MAPKs와 NF-κB의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위해 상기 실시예 8에서 실시한 동일한 조건으로 웨스턴 블럿을 진행과 SEAP 리포터(Reporter) 방법을 수행하였다.
1.
웨스턴
블럿
수지상세포에 LPS(1 ㎍/㎖) 또는 ADP(10-100 ㎍/㎖)를 처리하여 15분간 배양한 후, 웨스턴블럿으로 p-38, JNK 및 ERK의 인산화된 형과 p50 및 p65의 단백질 수준을 파악하였다.
2.
SEAP
리포터(
SEAP
Reporter
)
SEAP 리포터인 pNF-κB-SEAP-neomycin phosphotransferase (NPT)인 NF-κB-dependent secetory alkaline phosphatase (SEAP) reporter construct을 함유한 대식세포 RAW 264.7 세포에 LPS(1 ㎍/㎖) 또는 ADP(10-100 ㎍/㎖)를 단독으로 20시간 배양하였다. 배양된 배지의 일정양을 사용하여 65℃에서 5분 동안 가열한 후, 4-methylumbeliferyl phosphate의 500 ㎕를 첨가하여 암실에서 반응시키고, SEAP 활성은 λex 449 ㎚ 및 λem 360 ㎚ 파장을 사용하여 측정하였으며, 데이터는 relative fluorescence units(RFU)로 나타내었다.
그 결과, 도 10에서 나타낸 바와 같이, ADP로 자극된 수지상 세포에서는 ADP의 농도 의존적으로 p38, JNK 및 ERK의 인산화를 유도하였고, NF-κB p50/65를 핵 이동하는 것을 증가시켰다 (도 10a). 또한 ADP는 pNF-κB-SEAP-NPT를 함유한 대식세포인 RAW264.7 세포의 SEAP 발현을 증가시켰다 (도 10b). 이러한 결과는 ADP는 TLR4 하위 신호전달인 MAPKs와 NF-κB 신호를 통해 수지상세포의 활성화를 촉진한다는 것을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에 대한 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (10)
- 백지 열매추출물로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 미성숙 수지상세포를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 면역활성 증강용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 다당류는 건조된 백지 열매를 열수추출한 후, 에탄올을 이용하여 수득한 추출물로부터 분리 및 정제한 것을 특징으로 하는 면역활성 증강용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 다당류는 조성물에 1~100ug/ml의 농도로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 면역활성 증강용 약학적 조성물. - 백지 열매추출물로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 다당류는 미성숙 수지상세포를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 항암용 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 다당류는 건조된 백지 열매를 열수추출한 후, 에탄올을 이용하여 수득한 추출물로부터 분리 및 정제한 것을 특징으로 하는 항암용 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 다당류는 조성물에 1~100ug/ml의 농도로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 항암용 조성물. - 백지 열매추출물로부터 분리된 다당류를 유효성분으로 포함하는 면역활성 증강 및 암의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 건조된 백지 열매를 분쇄하는 단계;
백지 열매 분쇄물에 증류수를 첨가하여 8~10시간 동안 60~70℃에서 열수 추출하는 단계;
열수 추출물을 감압 농축한 후, 에탄올을 첨가하여 에탄올 추출물을 수득하는 단계; 및
상기 에탄올 추출물로부터 다당류를 수득하는 단계를 포함하는, 면역활성 증강 및 항암 활성을 갖는 백지 열매추출물 유래 다당류를 제조하는 방법.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020130007689A KR20140094972A (ko) | 2013-01-23 | 2013-01-23 | 수지상세포 활성화를 위한 백지 조성물의 용도 |
Applications Claiming Priority (1)
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Family
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Family Applications (1)
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-
2013
- 2013-01-23 KR KR1020130007689A patent/KR20140094972A/ko not_active Application Discontinuation
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