KR20140093271A - 아미노퀴나졸린 유도체, 그의 염 및 이용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 단백질 티로신 키나제 활성을 조절하고, 세포간 및/또는 세포내 신호전달을 조절하는데 유용한, 아미노퀴나졸린 유도체, 이의 염 및 약학 제형을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 아미노퀴나졸린 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물과, 포유류, 특히 인간에서 과증식성 장애를 치료함에 있어 상기 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.

Description

아미노퀴나졸린 유도체, 그의 염 및 이용 방법 {AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE}
관련 출원
본 출원은 2011년 11월 14일자 중국 출원 번호 201110359739.8호에 대한 우선권을 주장하며, 이 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은, 포유류에서 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용한, 신규한 아미노퀴나졸린 유도체 및 이의 염을 제공한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 단백질 티로신 키나제의 활성을 저해하여, 세포간 및/또는 세포내 신호전달을 저해하는, 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서 과증식성 질환의 치료에 있어서의 상기한 화합물의 이용 방법, 및 상기한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는, 매우 다양한 세포 과정을 제어하여, 세포 기능에 대한 조절 유지에 중요한 역할을 하는, 규모가 큰 단백질 패밀리이다. 단백질 티로신 키나제는 성장 인자 수용체 (예, VEGFR, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비-수용체 (예, c-src 또는 bcr-abl) 키나제로서 분류할 수 있다. 수용체 타입의 티로신 키나제는 약 20종의 서브패밀리들로 구성된다. 비-수용체 타입의 티로신 키나제는 다수의 서브패밀리들로 구성된다. 수용체 티로신 키나제는, 세포 막에 걸쳐 있으며, 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 막관통 도메인 및 단백질의 특정 티로신을 인산화하는 키나제로서 작용하여 세포 증식에 영향을 미치는 세포내 영역을 가진, 거대 효소이다. 비정상적인 또는 부적절한 단백질 키나제 활성은 이러한 비정상적인 키나제 활성과 관련있는 질병 상태가 발생하는데 기여할 수 있다.
이러한 키나제들의 일부 리스트는 abl, AATK, ALK, Akt, axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c-src, c-fins, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MERTK, MLTK, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, PLK4, PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, RET, ROR1, ROR2, RYK, ros, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, TEK, TEX14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, TYRO3, tie, tie2, TRK, Yes 및 Zap70을 포함한다. 이런 키나제들의 저해는 중요한 치료학적 타겟이 되고 있다.
상피 성장 인자 수용체 (EGFR)는, 수용체 티로신 키나제의 일종으로, 대부분의 암에서 과다 발현되거나 및/또는 돌연변이된다. 이것은 신호 전달에 의해 종양 증식을 통제할 수 있으며, 종양의 혈관신생, 침투 및 전이와 밀접하게 관련되어 있다. EGFR은 세포 증식, 분화 및 생존에 있어 중요한 조절 인자이며, 그 구성원으로는 erbB-1 (EGFR, HER1), erbB-2 (EGFR, HER2), erbB-3 (EGFR, HER3) 및 erbB-4 (EGFR, HER4)가 있으며, 이들은 세포외 수용체 리간드 도메인, 단일-가닥 막관통 도메인 및 고도로 보존된 단백질 티로신 키나제 도메인으로 구성된 유사 구조를 가지고 있으며, 수용체 기능과 새로운 막관통 전달 모드로서 세포외 신호를 그에 대응하는 세포내 효과로 변환할 수 있는 능력을 가지고 있다. EGFR은, 특이 리간드가 결합하면, 해당 티로신 키나제를 자가인산화함으로써 활성화되며, 이로써 세포내 신호 전달 경로가 활성화된다. 이러한 신호 전달 경로는, Ras 단백질 키나제의 활성화 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제의 활성화를 통해 사이클린 D1이 관여하는 핵에서 복수의 단백질을 활성화하고, 이로써 DNA 합성, 세포 증식 및 분화를 유도한다. 성장 인자 수용체가 과도하게 활성화되면, 세포 증식이 통제를 벗어나게 되어, 비-소세포성 폐암, 유방암 및 두부암 등의 다양한 타입의 과도한 증식성 질환을 유도하게 된다. 상피 성장 인자인 수용체 티로신 키나제의 저해는, 통제를 벗어난 세포 복제의 제어에 중요한 것으로 입증되었으며, 이에 새로운 항암제의 치료학적 타겟이 되고 있다.
본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 새로운 아미노퀴나졸린 화합물 및 치료 방법을 제공한다. 본원에 개시된 화합물은 단백질 티로신 키나제의 활성을 저해하는데 유용하다. 이를 위해, 본원에 개시된 화합물들은, 예를 들어, EGFR 신호전달 등을 저해할 수 있는 다중 기능의 저해제이다.
구체적으로, 본원에 기술된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물이 EGFR 저해제로서 유효하다는 것을 알게 되었다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I)을 가지는 화합물, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pct00001
상기 식 I에서, 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, A, B, E, X1, X2, X3, W, n, m 및 p는 본 명세서에 정의된 바와 동일하다.
일부 구현예들에서,
Ra는 아릴, 헤테로아릴 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
Rb는 알킬 또는 H이고;
Rc는 H, 알킬, 할로알킬, 에테르 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 S, O, CH2 또는 NH이고;
A는 -(CH2)q-X4-(CH2)k- 또는 -(CH2)q-이고;
각각의 B 및 E는 독립적으로 결합 또는 CH2이고;
X3는 N, C, CH 또는 CRx이고;
Figure pct00002
는 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X4는 O, S 또는 NH이고;
Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
Rx는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
각각의 n, m, i, j, k, p 및 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이고;
여기서, 각각의 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, 불포화 헤테로사이클릴, 아미노, 카르복시, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시는 치환 또는 비치환되며, 여기서 치환기는 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 할로, 시아노, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시 또는 아랄킬이다.
특정 구현예들에서,
Figure pct00003
는 C3-10 카보사이클릴 또는 C2-10 헤테로사이클릴이되, 여기서 X3는 본 명세서에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예들에서,
Figure pct00004
는:
Figure pct00005
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이되;
여기서, 각각의 X5, X6 및 X7은 독립적으로 O, NH, NRy 또는 S이고;
각각의 X8 및 X9은 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 n, m, p, r 및 s는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Rd'은 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
Ry는 CH=CHC(=O)NR1R2, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이다.
다른 구현예들에서, X3는 N, C 또는 CH이다.
다른 구현예들에서, Rd'은 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
각각의 i 및 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
다른 구현예들에서, Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
각각의 i 및 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
다른 구현예들에서, Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 R1-C(=O)-, 옥소, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 펜틸, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 벤질이고;
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸이다.
다른 구현예들에서, Ry는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
각각의 i 및 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
특정 구현예들에서, Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴아미노, C6-10 아릴-C1-6-알킬아미노, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-6-알킬아미노, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시, C6-10 아릴-C1-6-알콕시, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시 또는 C2-10 헤테로사이클릴-C1-6-알콕시이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
특정 구현예들에서, Rx는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴아미노, C2-10 헤테로사이클릴아미노, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시 또는 C2-10 헤테로사이클릴옥시이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
특정 구현예들에서,
Figure pct00008
는:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다.
특정 구현예들에서, Ra는 식 (II)를 가진다:
Figure pct00015
상기 식에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이다.
다른 구현예들에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C6-10 아릴 또는 C1-9 헤테로아릴이다.
다른 구현예들에서, Ra는
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이다.
특정 구현예들에서, Rb는 H 또는 C1-6 알킬이다.
특정 구현예들에서, Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-10 에테르 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이다.
특정 구현예들에서, Rc는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐 또는 페닐메틸이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 하기로 표시되는 식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00018
상기 식에서, 각각의 X9, X10 및 X11는 독립적으로 CReRf, NRe, O 또는 S이되, 단, X9, X10 및 X11 중 하나 이상이 CReRf이고;
D는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬아실, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭과, 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예들에서, 화합물은 단백질 티로신 키나제의 저해제이다. 다른 구현예들에서, 화합물은 EGFR 수용체 신호전달의 저해제이다.
일부 구현예들에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 추가적인 치료학적 제제를 더 포함한다. 다른 구현예들에서, 상기 치료학적 제제는 화학요법제, 항-증식제, 비-소세포성 페암 또는 상피세포암의 치료 제제, 및 이들의 조합이다.
추가적인 구현예들에서, 치료학적 제제는 아드리아마이신 (adriamycin), 라파마이신 (rapamycin), 템시롤리무스 (temsirolimus), 에베롤리무스 (everolimus), 이사베필론 (ixabepilone), 겜시타빈 (gemcitabine), 사이클로포스파미드, 덱사메타손 (dexamethasone), 에토포시드 (etoposide), 플루오로우라실, 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate), 다사티닙 (dasatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 에를로티닙 (erlotinib), 라파티닙 (lapatinib), 게피티닙 (gefitinib), 소라페닙, 서니티닙 (sunitinib), 인터페론, 카르보플라틴 (carboplatin), 토포테칸 (topotecan), 탁솔 (taxol), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 테모졸로미드 (temozolomide), 토시투모맵 (tositumomab), 트라베덱틴 (trabedectin), 베바시주맵 (bevacizumab) (AVASTIN®), 트라스투주맵 (HERCEPTIN®), 세투시맵 (ERBITUX®), 파니투무맵 (panitumumab) (VECTIBIX®) 또는 이들의 조합이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 화합물 또는 본원에 기술된 약학 조성물을 약학적인 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애에 걸린 환자에게서 증식성 장애를 예방, 관리, 치료 또는 중증도를 완화하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 환자에서 증식성 장애를 예방, 관리, 치료하고, 뿐만 아니라 환자에서 증식성 장애의 중증도를 완화하는 약제의 제조에 있어서의, 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 증식성 장애는 전이 암이다. 다른 구현예에서, 증식성 장애는 상피세포암, 대장암, 위 선암종, 방광암, 유방암, 신장암, 간암, 폐암, 갑상선암, 두개뇌종, 경부암 (neck cancer), 전립선암, 췌장암, CNS 암, 교모세포종 또는 골수증식성 장애이다. 다른 구현예에서, 증식성 장애는 죽상동맥경화증 또는 폐 섬유증이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 생물 샘플을 본원에 기술된 화합물 또는 본원의 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물 샘플에서 단백질 키나제의 활성을 저해 또는 조절하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 단백질 키나제는 수용체 티로신 키나제이다. 다른 구현예들에서, 수용체 티로신 키나제는 EGFR이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 단백질 티로신 키나제를 본원에 기술된 화합물 또는 본원의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 단백질 티로신 키나제의 저해 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, EGFR 수용체와 본원에 기술된 화합물 또는 본원의 약학 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, EGFR 수용체의 신호전달을 저해하는 방법을 제공한다. 수용체 단백질 키나제의 활성 저해, 일부 구현예에서, EGFR 수용체 신호전달의 저해는 세포 또는 다세포성 유기체에서 이루어질 수 있다. 다세포성 유기체인 경우, 본원의 방법은 상기 유기체에 본원에 기술된 화합물 또는 본원의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 유기체는 포유류이고, 다른 구현예에서, 상기 유기체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 상기 키나제에 부가적인 치료학적 제제를 접촉시키는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 또는 본원의 약학 조성물을 증식 저해에 유효한 양으로 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포의 증식 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 부가적인 치료학적 제제를 상기 세포에 접촉하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 세포 증식성 질환에 대한 치료가 필요한 환자에게 본원에 기술된 화합물 또는 본원의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 세포 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 부가적인 치료학적 제제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 종양 증식에 대한 치료가 필요한 환자에게 본원에 기술된 화합물 또는 본원의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 종양 증식을 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 부가적인 치료학적 제제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 제공한다.
상기 내용들은 본원에 기술된 특정 측면들을 요약 기술한 것에 불과하며, 조금도 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 측면들과 기타 측면, 그리고 구현예들은 하기에서 보다 충분하게 설명된다.
도 1은 실시예 C에서의 키나제 분석 과정을 도시한 것이다.
이하, 첨부된 구조와 식으로 예시되는, 본원에 기술된 특정 구현예들을 들어 상세하게 설명한다. 본 발명은 청구항에 의해 규정되는 본 발명의 범위에 포함될 수 있는, 모든 대체, 변형 및 등가를 포괄하는 것으로 의도된다. 당해 기술 분야의 당업자는, 본원에 언급된 실무에 사용될 수 있는, 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 다수의 방법과 물질을 알 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 이러한 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 본 발명에 포함된 한가지 이상의 문헌, 특허 및 유사 유형물, 비제한적인 예로, 정의된 용어, 용어의 사용, 기술된 기법 등이, 본원과 상이하거나 모순되는 경우, 본원에 따른다.
본원에서, 다르게 언급되지 않은 한, 하기 정의들이 적용될 것이다. 본원에서, 화합물 요소들은 원소 주기율, CAS 버전 및 the Hand book of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994에 따라 구분된다. 또한, 유기 화학의 일반 원칙은 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry" by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에 기술된 바와 같이, 화합물은, 일반적으로 상기에서 예시된 바와 같이, 또는 본원에 기술된 특정 클래스, 서브클래스 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. "선택적으로 치환된"이라는 표현은 표현 "치환 또는 비치환된"과 상호 호환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환"은, 용어 "선택적으로"가 앞에 수반되거나 수반되지 않던 간에, 주어진 구조내에서 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 다르게 언급되지 않은 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조내 2곳 이상의 위치에서 명시된 군으로부터 선택되는 2 이상의 치환기로 치환가능한 경우, 각 위치에서의 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 치환기의 예로는, 비제한적으로, 하이드록시, 시아노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 아미노, 할로겐, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 설프하이드릴, 니트로, 아릴옥시 아랄킬 등을 포함한다.
본원에서, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 완전히 포화되거나, 또는 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하는, 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형의, 치환 또는 비치환된, 탄화수소 체인을 의미한다. 다르게 명시되어 있지 않은 한, 지방족 기는 1-20개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-8개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함하며, 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 적합한 지방족 기로는 선형 또는 분지형의, 치환 또는 비치환된, 알킬, 알킬렌, 알케닐 또는 알키닐 기들, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 비닐 등을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "알킬"은, 알킬 라디칼이 후술되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있는, 탄소수 1-20의, 포화된, 직쇄 또는 분지쇄의, 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알킬 기는 1-8개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예들에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알킬 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기에 대한 다른 예로는, 비제한적으로, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알킬" 및 접두사 "알크(alk)-"는, 본원에서, 직쇄 및 분지쇄의 포화된 탄소 체인 둘다를 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에서, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 것일 수 있는, 본원에 기술된 바와 같은, 알킬을 지칭한다. 할로겐 원자는 F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 비제한적인 예로는 트리플루오로메틸과 트리플루오로에틸이 있다.
용어 "하이드록시-치환된 알킬"은, 본원에서, 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 것일 수 있는, 본원에 기술된 바와 같은, 알킬을 지칭한다. 하이드록시-치환된 알킬에 대한 일부 비-제한적인 예로는 하이드록시메틸, (R)-하이드록시에틸, (S)-하이드록시에틸, (R)-하이드록시프로필, (S)-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-프로필, 3-하이드록시-3-펜틸 등을 포함한다.
용어 "에테르 알킬"은, 본원에서, O 또는 S 중 하나 이상을 함유하며, 탄소 원자가 분자의 나머지 부분과의 결합 지점으로서 사용되는, 알킬 라디칼을 지칭한다. 에테르 알킬에 대한 일부 예로는, 비제한적으로, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시프로필, 에톡시에톡시에틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화된 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가지고 있는, 탄소수 2-20의 직쇄 또는 분지쇄의 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알케닐 라디칼은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 다른 예로 "E" 및 "Z" 배향의 라디칼을 포함한다. 그 예로는 에틸레닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 프로페닐 (CH3CH=CH-) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "알키닐"은, 하나 이상의 불포화된 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가지고 있는, 탄소수 2-20의 선형 또는 분지형의 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알키닐 라디칼은 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 그 예로는 에티닐 (-C=CH), 프로피닐 (프로파르길, -CH2C=CH) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬"은 단환식 고리로서 탄소수 3-12 또는 이환식 고리로서 탄소수 7-12의, 일가 또는 다가 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 7-12개의 원자를 가진 이환식 카보사이클은, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있으며, 7 또는 10개의 고리 원자를 가진 이환식 카보사이클은 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있다. 적합한 카보사이클릴 기로는, 비제한적으로, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐을 포함한다. 카보사이클릴 기에 대한 추가적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-l-에닐, l-사이클로펜트-2-에닐, l-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-l-에닐, l-사이클로헥스-2-에닐, l-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다. 본원에 기술된 용어 "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬"은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 치환기는, 비제한적으로, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 설프하이드릴, 니트로, 아릴옥시 아랄킬 등을 포함한다.
용어 "사이클로알콕시" 또는 "카보사이클릴옥시"는, 산소 원자가 결합된 본원에 따라 정의된 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼로서, 여기서 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합 지점으로서 사용된다. 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로펜트옥시 사이클로헥스옥시 하이드록시-치환된 사이클로프로폭시 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 본원에서, 산소 원자가 결합된 본원에 따라 정의된 선택적으로 치환된 알킬 라디칼로서, 여기서 산소 원자는 분자의 나머지 부분과의 결합 지점으로서 사용된다. 일부 비-제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는, 아미노 기가 독립적으로 하나의 알킬 라디칼 또는 2개의 알킬 라디칼로 각각 치환된, "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 지칭한다. 다른 구현예들에서, 알킬아미노 라디칼은 탄소 원자 1-6개에 질소 원자가 결합된 알킬 라디칼 1 또는 2개를 가진 "저급 알킬 라디칼"이다. 또 다른 구현에에서, 알킬아미노 라디칼은 탄소 원자를 1-3개 가지는 저급 알킬아미노 라디칼이다. 적절한 알킬아미노 라디칼에 대한 일부 비-제한적인 예로는 모노 또는 다이알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 원자가 이종원자로 선택적으로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 탄소는 분자의 나머지 부분과의 결합 지점으로서 사용된다. 일부 구현예들에서, "헤테로알킬"은 1-10개의 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄이다 (예, 1-9개의 탄소 원자 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 이종원자, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어 SO 또는 SO2, PO 또는 PO2 기를 제공함). 헤테로알킬에 대한 일부 비-제한적인 예로는 아미노메틸, 메톡시에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 본원에서, 상호 호환적으로 사용되며, 하나 이상의 고리 멤버가 독립적으로 선택되는 이종원자이고, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하는 포함하되, 방향족은 아니며 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상의 결합 지점을 가지는, 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템을 지칭한다. 하나 이상의 고리 원자는 아래에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예들에서, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 기는 고리 멤버를 3-7개 가지는 단일환 (예, 탄소원자 1-6개 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어, 기 SO 또는 SO2, PO 또는 PO2를 형성함, 단, 고리가 3원 고리인 경우에는 이종원자는 1개만 존재함) 또는 고리 멤버를 7-10개 가지는 이환 (예, 탄소원자 4-9 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 이종원자 1-3개, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 선택적으로 치환되어, 기 SO 또는 SO2, PO 또는 PO2를 형성함)이다.
헤테로사이클릴은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은, 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화된 고리 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는, 비제한적으로, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딘o, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 다이하이드로인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로티에닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 헤테로사이클릭 고리에 대한 일부 비-제한적인 예로는 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐기 있으며, 고리 상의 2개의 탄소 원자가 옥소 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭 기는 피리미딘디오닐이다. 본원에서 헤테로사이클릭 기는 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되며, 여기서 치환기는 비제한적으로, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 설프하이드릴, 니트로, 아릴옥시 등이다.
용어 "불포화 헤테로사이클릴"은, 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상의 결합 지점을 가지며, 방향족은 아닌 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하는, 본원에 기술된 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. 이의 일부 비-제한적인 예로는 2H-피라닐, 4H- 피라닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는, 분자의 나머지 부분과의 결합 지점으로 사용되는 산소 원자가 결합되어 있으며 선택적으로 치환된 본원에 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴옥시에 대한 일부 비-제한적인 예로는 (피롤-2-일)옥시 (피롤-3-일)옥시, (피페리딘-2-일)옥시, (피페리딘-3-일)옥시, (피페라진-2-일)옥시, (피페리딘-4-일)옥시 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴아미노"는, 질소 원자가 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로 사용되는, 본원에 기술된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼 1 또는 2개로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 헤테로사이클릴아미노에 대한 일부 비-제한적인 예로는 (피롤-2-일)아미노, (피롤-3-일)아미노, (피페리딘-2-일)아미노, (피페리딘-3-일)아미노, (피페리딘-4-일)아미노, (피페라진-2-일)아미노, (다이피롤-2-일)아미노 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴-치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴알콕시"는 산소 원자가 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로 사용되는, 헤테로사이클릴-치환된 알콕시 라디칼을 지칭하며; 용어 "헤테로사이클릴알킬아미노"는 질소 원자가 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로 사용되며 헤테로사이클릴, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노 기들이 본원에 기술된 바와 같은, 헤테로사이클릴-치환된 알킬아미노 라디칼을 지칭한다. 일부 비-제한적인 예로는 (피롤-2-일)메틸, (모르폴린-4-일)메틸, (피롤-2-일)메톡시, (피페리딘-2-일)에톡시, (피페라진-2-일)에틸아미노, (모르폴린-4-일)프로폭시, (모르폴린-4-일)에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "이종원자"는 N, S 또는 P의 모든 산화된 형태; 임의의 베이직 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예컨대 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 등의, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I이다.
본원에서, 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화 유닛을 가지는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 사용되거나 또는 "아랄킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같이 큰 모이어티의 일부분으로 사용되며, 총 6 - 14개의 고리 멤버를 가진, 단환식, 이환식 및 삼환식 카보사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 이때 상기 시스템에서 적어도 1개의 고리는 방향족이며, 시스템의 각각의 고리는 3-7개의 고리 멤버를 포함하며, 다른 분자에 대한 단일 부착 지점을 가진다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐, 나프틸 및 안트라센이 있다. 그리고, 본원에 기술된 아릴은 치환 또는 비치환되며, 여기서 치환기로는, 비제한적으로, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 설프하이드릴, 니트로, 아릴옥시 등을 포함한다.
용어 "아랄킬"은 알킬 라디칼이 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된 것을 지칭하며, 여기서 알킬 기 및 아릴 기는 본원에 기술된 바와 같다. 아랄킬의 일부 예로는, 비제한적으로, 벤질, 페닐에틸, p-톨릴에틸, 페닐에테닐 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자가 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로서 사용되는, 산소 원자가 결합된 본원에 따른 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페녹시, p-톨릴옥시, p-에틸페닐옥시 등을 포함한다.
용어 "아릴아미노"는 하나 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환되어진 아미노 기를 지칭한다. 아릴아미노에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐아미노, 다이페닐아미노, 다이톨릴아미노 등을 포함한다.
용어 "아릴알콕시"는 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 지칭하며, 여기서 아릴 및 알콕시 기들은 본원에 기술된 바와 같으며, 산소 원자는 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로서 사용된다. 이러한 라디칼에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐메톡시, p-톨릴에톡시, p-에틸벤질옥시 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬아미노"는 하나 이상의 아릴 라디칼로 치환된 알킬아미노 기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬아미노 기들은 본원에 기술된 바와 같으며, 질소 원자는 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로서 사용된다. 아릴알킬아미노에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐메틸아미노, 다이페닐에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 큰 모이어티의 일부분으로서 사용되며, 총 5 - 14개의 고리 멤버를 가진, 단환식, 이환식 및 삼환식 고리 시스템을 의미하며, 여기서 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 시스템에서 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함하며, 시스템에서 각 고리는 3-7개의 고리 멤버를 포함하며, 다른 분자에 대한 단일 결합 지점을 가진다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 본원에 기술된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환되며, 여기서 치환기로는, 비제한적으로, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 설프하이드릴, 니트로, 아릴옥시 등을 포함한다.
적합한 헤테로아릴 고리에 대한 일부 비-제한적인 예로는 다음과 같은 단일환: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 피라지닐, 1,3,5- 트리아지닐, 및 다음과 같은 이환: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (예, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 또는 이소퀴놀리닐 (예, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은, 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼로 치환되어진 알킬을 지칭한다. 헤테로아릴알킬에 대한 일부 비-제한적인 예로는 (피리딘-2-일) 에틸, (티아졸-2-일) 메틸, (이미다졸-2-일) 에틸, (피리미드-2-일) 프로필 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자가 부착된, 상기와 같이 정의되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 지칭하며, 여기서 산소 원자는 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로서 사용된다. 이러한 라디칼에 대한 일부 비-제한적인 예로는 (피리딘-2-일) 옥시, (티아졸-2-일) 옥시, (이미다졸-2-일) 옥시, (피리미딘-2-일) 옥시 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴아미노"는 본원에 정의된 헤테로아릴 라디칼 1 또는 2개로 치환되어진 아미노 기를 지칭한다. 헤테로아릴아미노에 대한 일부 비-제한적인 예로는 (피리딘-2-일) 아미노, (티아졸-2-일) 아미노, (이미다졸-2-일) 아미노, (피리미딘-2-일) 아미노 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 다른 라디칼에 산소 원자를 통해 부착된, 산소-함유 헤테로아릴알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴과 알콕시 기들은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 일부 비-제한적인 예로는 (피리딘-2-일)메톡시, (피리딘-4-일)에톡시, (티아졸-2-일)에톡시, (이미다졸-3-일)프로폭시 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬아미노"는 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼로 치환되어진 알킬아미노 기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴과 알킬아미노 기들은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 질소 원자는 분자의 나머지 부분에 대한 결합 지점으로서 사용된다. 일부 비-제한적인 예로는 (피리딘-2-일)메틸아미노, (피리딘-4-일)에틸아미노, (티아졸-2-일)에틸아미노, (이미다졸-3-일)프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "아미노설포닐"은 아민 라디칼로 치환되어 설폰아미드 (-SO2NH2)를 형성하는 설포닐 라디칼을 지칭한다.
용어 "카바모일"은 아민 라디칼로 치환되어 카바모일(-CONH2)을 형성하는 포르밀 라디칼을 지칭한다.
용어 "카르복시"는, 단독으로 또는 "카르복시알킬" 등의 다른 용어와 함께 -CO2H를 지칭한다.
본원에 기술된 바와 같이, 2개의 치환기에서 (Figure a 및 Figure b에서) 고리 시스템내 하나의 고리 센터까지 이어지는 2개의 결합은, 이것이 결합된 고리 상의 임의의 치환가능한 위치에서의 2개의 치환기로의 치환을 표시한다. 예를 들어, Figure a는 Figure b에 도시된 고리 A 상의 임의 위치들 (b1-b12)에서의 가능한 치환을 나타낸다.
Figure pct00019
본원에 기술된 바와 같이, (Figure c에 나타낸 바와 같이) 치환기에서 고리 시스템내 하나의 고리의 센터까지의 이어지는 결합은 이것이 결합된 고리 상에서의 모든 치환가능한 위치에서의 Rd 치환을 표시한다. 예를 들어, Figure c의 구조는 W 고리 상의 임의 위치에서의 가능한 Rd 치환을 나타낸다.
Figure pct00020
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 나타낸 구조들은 그 구조의 모든 이성질체 형태 (예, 거울상이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 (또는 배좌) 형태); 예로 각 비대칭 센터에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 배좌 이성질체를 포함하는 것으로 의미한다. 따라서, 단일 입체화학 이성질체 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물의 거울상이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 (또는 배좌) 이성질체 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에서, 용어 "프로드럭"은 생체내에서 식 (I)의 화합물로 변환되는 화합물을 의미한다. 이러한 변환은, 예컨대 혈중 가수분해에 의해 또는 혈중 또는 조직내에서 프로드럭 형태의 모 형태로의 효소학적 변환에 의해, 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 프로드럭은 예컨대 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드럭으로서 이용될 수 있는 에스테르는, 페닐 에스테르, 지방족 (C1-C24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예로, OH기를 포함하는 본원에 기술된 화합물은 이의 프로드럭 형태에서 그 위치에서 아실화될 수 있다. 다른 프로드럭 형태로는 포스페이트, 예컨대 모 화합물 상의 OH 기의 포스포네이션 (phosphonation)으로 생기는 포스페이트를 포함한다. 프로드럭에 대한 충분한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, 및 S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 각각 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
다르게 언급된 경우를 제외하고는, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 포함된다. 추가적으로, 다르게 언급된 경우를 제외하고는, 본원에 기술된 구조들은 동위원소적으로 농화된 원자 한가지 이상의 존재 차이만 있는 화합물을 포함하는 의미이다.
"대사산물"은 명시된 화합물 또는 이의 염이 체내 대사를 통해 만들어지는 산물이다. 화합물의 대사산물은 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 기법을 이용하여 확인할 수 있으며, 본원에 기술된 방법 등의 테스트를 이용하여 이의 활성을 결정할 수 있다. 이러한 산물은, 예컨대 투여되는 화합물의, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등에 의해 만들어질 수 있다. 따라서, 본 발명은, 대사 산물을 수득하는데 충분한 기간 동안 본원에 기술된 화합물을 포유류와 접촉시키는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조되는 화합물 등의, 본원에 기술된 화합물의 대사 산물을 포함한다.
본원에서 사용되는 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본원에 기술된 화합물은 비대칭 또는 키랄 센터를 포함할 수 있으며, 그래서 여러가지 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적인 예로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체 (atropisomer), 뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 비롯하여, 본원에 기술된 화합물의 모든 입체 이성질체가, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다. 다수 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이 화합물들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물에 대한 설명에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울 이미지라는 점을 제외하고는 상동하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 50:50의 거울상 이성질체 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라고 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 생길 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 결여된, 2종의 거울상 이성질체 종들의 동일 몰수 혼합물을 일컫는다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환가능한, 여러가지 에너지의 구조 이성질체를 일컫는다. 프로톤 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체라고도 함)에 대한 일부 비제한적인 예로는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같이, 프로톤의 이동을 통한 상호 변환을 포함한다. 원자가 (valence) 호변 이성질체는 결합 전자들 일부의 재조직화에 의한 상호 변환을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 본원에서, 본원에 기술된 화합물의 유기 염 또는 무기 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기술하고 있으며, 상기 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성의 산 부가염의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같이, 무기산과 형성된, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된, 또는 이온 교환과 같이 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 형성된, 아미노 기의 염을 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 그외 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 아디페이트, 말산, 2-하이드로아크릴산, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 포함한다. 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 산물을 이러한 4급화에 의해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 이용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 기술된 화합물의 조합 또는 복합체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 경우의 복합체를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물 상에서 다른 작용기와 반응시키면서 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기이다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노 기에 부착되는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기에 대한 비-제한적인 일부 예로는, 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 마찬가지로, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 의미한다. 적합한 하이드록시-보호기의 일부 비-제한적인 예로는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카르복시 기의 치환기를 의미한다. 통상적인 카르복시-보호기에 대한 일부 비제한적인 예로는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴) 에톡시 메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설포닐)에틸, 2-(다이페닐 포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 이용에 대한 일반적인 설명은, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; 및 P. J. Kocienski, Protecting grup, Thieme, Stuttgart, 2005를 참조한다.
본 발명의 화합물에 대한 설명
본 발명은, 단백질 키나제, 특히 EGFR에 의해 조절되는, 질병, 병태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 이용할 수 있는, 아미노퀴나졸린 화합물 및 이의 약학 제형을 기술한다. 일 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00021
상기 식 (I)에서, 각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, A, B, E, X1, X2, X3, W, n, m 및 p는 본 명세서에 정의된 바와 동일하다.
일부 구현예들에서, Ra는 아릴, 헤테로아릴 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
Rb는 알킬 또는 H이고;
Rc는 H, 알킬, 할로알킬, 에테르 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 S, O, CH2 또는 NH이고;
A는 -(CH2)q-X4-(CH2)k- 또는 -(CH2)q-이고;
각각의 B와 E는 독립적으로 결합 또는 CH2이고;
X3는 N, C, CH 또는 CRx이고;
Figure pct00022
는 카보사이클릴 , 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X4는 O, S 또는 NH이고;
Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
Rx는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
각각의 n, m, i, j, k, p 및 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이되;
여기에서, 각각의 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, 불포화 헤테로사이클릴, 아미노, 카르복시, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시는 치환 또는 비치환되며, 상기 치환기는 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 할로, 시아노, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시 또는 아랄킬이다.
특정 구현예들에서,
Figure pct00023
는 C3-10 카보사이클릴 또는 C2-10 헤테로사이클릴이다.
특정 구현예들에서,
Figure pct00024
는
Figure pct00025
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이되,
여기서, 각각의 X5, X6 및 X7은 독립적으로 O, NH, NRy 또는 S이고;
각각의 X8 및 X9은 독립적으로 N 또는 CH이고;
각각의 n, m, p, r 및 s는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
Rd'은 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
Ry는 CH=CHC(=O)NR1R2, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬이고; 및
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이다.
다른 구현예들에서, X3는 N, C 또는 CH이다.
다른 구현예들에서, Rd'은 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
각각의 i 및 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 및
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
다른 구현예들에서, Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
각각의 i 및 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 g는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
다른 구현예들에서, Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 R1-C(=O)-, 옥소, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 펜틸, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 벤질이고; 및
R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸이다.
다른 구현예들에서, Ry는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
각각의 i 및 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 및
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
특정 구현예들에서, Rd는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴아미노, C6-10 아릴-C1-6-알킬아미노, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-6-알킬아미노, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시, C6-10 아릴-C1-6-알콕시, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시 또는 C2-10 헤테로사이클릴-C1-6-알콕시이고; 및
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
특정 구현예들에서, Rx는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴아미노, C2-10 헤테로사이클릴아미노, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시 또는 C2-10 헤테로사이클릴옥시이고; 및
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이다.
특정 구현예들에서,
Figure pct00028
는
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이다.
특정 구현예들에서, Ra는 식 (II)를 가진다:
Figure pct00034
상기 식에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이다.
다른 구현예들에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C6-10 아릴 또는 C1-9 헤테로아릴이다.
다른 구현예들에서, Ra는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이다.
특정 구현예들에서, Rb는 H 또는 C1-6 알킬이다.
특정 구현예들에서, Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-10 에테르 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이다.
특정 구현예들에서, Rc는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐 또는 페닐메틸이다.
특정 구현예들에서, 본 발명은 하기 표시된 식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00037
상기 식에서, 각각의 X9, X10 및 X11은 독립적으로 CReRf, NRe, O 또는 S이되, 단, X9, X10 및 X11 중 하나 이상이 CReRf이고;
D는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6알킬아실, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 구현예들에서, 본원에 기술된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 대한 비-제한적인 예로, 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
및
Figure pct00055
, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명은, 본원에 언급된 질환을 비롯하여, 혈관신생 매개의 급성 또는 만성적인 질병 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 본원에 기술된 화합물은 항암 약제의 제조에 사용가능하다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 EGFR의 저해를 통해 장애를 약화, 예방, 관리 또는 치료하기 위한 약제의 제조에도 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 희석제와 조합하여, 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 사용하여 개체를 치료하는 단계를 포함하는, 혈관신생 관련 장애를 가지고 있거나 또는 장애에 걸리기 쉬운 개체에서 혈관신생 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
다르게 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 염 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭도 본 발명의 범위에 포함된다.
특정 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 표현 "약제학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 구성하는 다른 성분들과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 혼용가능하거나, 및/또는 이와 더불어 포유류를 치료할 수 있어야 함을 의미한다.
또한, 본원에 기술된 화합물은, 식 (I)의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한, 식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위한, 중간체로서 사용가능할 수 있는, 상기한 화합물의 염을 포함하나, 반드시 약제학적으로 허용가능한 염인 것은 아니다.
본원에 기술된 화합물이 염기인 경우, 적절한 염은 당해 기술 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리 염기에, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산의 처리, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, α-하이드록시산, 예컨대, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등과 같은 유기 산의 처리에 의해, 제조할 수 있다.
본원에 기술된 화합물이 산인 경우, 바람직한 염은 임의의 적합한 방법, 예컨대 유리 산에 아민 (1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알카리 토금속 하이드록사이드 등의 무기 또는 유기 염기를 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유래된 유기 염기, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유래된 무기 염이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 조성물, 제형 및 투여
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 본원에 나열된 화합물 또는 실시예 1-53에서 명명되는 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 기술된 조성물내 상기 화합물의 함량은 생물 샘플 또는 환자에서 단백질 키나제를 검출가능한 수준으로 저해하는데 유효한 양이다.
또한, 본원에 기술된 특정 화합물은 치료를 위한 유리 형태로 존재할 수 있으며, 또는 적절한 경우에 따라, 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 약제학적으로 허용가능한 유도체에 대한 비-제한적인 일부 예로는, 필요한 환자에게 투여시 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔사 (residue)를 직접 또는 간접 제공할 수 있는, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 에스테르, 이들 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 부가물 또는 유도체를 포함한다.
전술한 바와 같이, 본원에 기술된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 부가적으로 포함하며, 이러한 것으로는, 본원에서, 바람직한 특정 제형에 맞게 조절되는, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 점증제, 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제가 있다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에서, 이들 문헌의 각 내용은 본원에 원용에 의해 포함되며, 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체와 이의 제조에 대한 공지된 기법이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이, 임의의 부적절한 생물학적 효과를 발생시키거나 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써와 같이, 본원에 기술된 화합물과 혼용불가한 경우가 아닌 한, 이의 사용은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
약제학적으로 허용가능한 담체로서 제공할 수 있는 물질에 대한 일부 예로는, 비제한적으로, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 렉시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 포타슘 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 일부 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 포타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 실리카 콜로이드, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 양모지 (wool fat), 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 말트; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스 등의 부형제; 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨오일, 올리브유, 옥수수 오일 및 콩 오일 등의 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; 아가; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드 등의 완충화제; 알긴산; 발열원-제거 수 (pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액 뿐만 아니라, 다른 무독성의 혼용가능한 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 또한 착색제, 분비제, 코팅제, 감미료, 착향제 및 향제, 보존제 및 항산화제를 포함한다.
본 발명에 기술된 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장으로, 코를 통해, 볼을 통해, 질을 통해 또는 이식된 저장체를 통해, 투여할 수 있다. 본원에서, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내 (intrathecal), 안내, 간내, 병소내 및 두개내 주사나 주입 기법을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내로 투여된다. 본원에 기술된 조성물의 무균 주사용 형태로는 수계 또는 오일성 현탁제를 포함한다. 이러한 현탁제는 적합한 분산화제나 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 당해 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 무균 주사용 조제물 역시 무독성의 비경구에 적합한 희석제나 용매 중의 무균 주사용 용액제이나 현탁제, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액제일 수 있다. 적합한 비히클 및 용매 중에서도, 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 무균성의 불휘발성 오일도 용매나 현탁성 매질로서 통상적으로 사용된다.
이를 위한, 임의의 블랜드 불휘발성 오일로는, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체 등의 지방산은, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태의 올리브 오일 또는 캐스터 오일과 같이 약제학적으로 허용가능한 천연 오일이기 때문에, 주사제의 제조에 사용가능하다. 이러한 오일 용액제 또는 현탁제는 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유제 및 현탁제 등의 약제학적으로 허용가능한 투약 형태 (dosage form)의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산화제를 포함할 수도 있다. 그외 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 스펜와, 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 투약 형태의 제조에 통상적으로 사용되는, 기타 유화제 또는 생체이용가능한 증강제도 제형화를 위해 사용할 수 있다.
본원에 기술된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 비제한적인 예로, 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 용액제 등의, 임의의 경구용으로 적합한 투약 형태로 경구 투여된다. 경구 용도의 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스와 옥수수 전분이 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 사용가능한 희석제로는 락토스와 옥수수 전분 건조물이 있다. 수성 현탁제를 경구로 사용하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 적절한 경우, 임의의 감미제, 착향제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여되는 것을 포함한다. 이는, 제제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장 안에서 녹아 약물이 분비되게 하는, 적절한 무-자극성 부형제와 혼합함으로써, 제조할 수 있다. 이러한 물질로는, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 본원에 기술된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 또한, 치료 타겟이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 부위나 장기인 경우에는, 국소 투여를 포함한다. 적합한 국소 제형은 각 해당 부위나 장기에 따라 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 또한, 국소-경피 패치도 사용할 수 있다. 국소 적용을 위해, 약제학적으로 허용가능한 조성물을 한가지 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적정 연고제로 제형화할 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 한가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는, 적정 로션이나 크림제로 제형화할 수 있다. 적합한 담체로는, 미네랄 오일, Span 60 (소르비탄 모노스테아레이트), Tween 60 (폴리소르베이트 60), 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
눈에 사용하는 경우, 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 예컨대 등장성의, pH 조절된 살균 염수 또는 그외 수용액 중의 미소화된 현탁액으로서, 또는 다른 구현예로, 등장성의, pH 조절된 살균 염수 또는 다른 수용액 중의, 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 첨가 또는 무첨가된, 용액제로서, 제형화할 수 있다. 다른 구현예에서, 눈에 사용하는 경우, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고제로 제형화할 수 있다. 본원에 기술된 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 또한, 코 에어로졸 또는 흡입에 의해서도 투여할 수 있다. 이러한 조성물들은 약학 제형 분야에 잘 알려져 있는 기법에 따라 제조되며, 생체이용성을 높이기 위헤, 알코올 또는 그외 적합한 보존제, 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 그외 기존의 가용화제나 분산화제를 사용하여, 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는, 약제학적으로 허용가능한 유제, 마이크로유제, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 일릭서제를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 상기 액체 투약 형태는, 활성 화합물 외에도, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매들, 가용화제 및 유화제, 예로 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 덩이줄기 식물의 오일, 옥수수유, 배아유 (germ oil), 올리브유, 캐스터 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 경구 조성물은, 불활성 희석제 외에도, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 착향제 및 향제와 같은 보강제도 포함할 수 있다.
주사용 조제물, 예컨대 살균 주사용 수성 또는 오일성의 현탁제는 적절한 분산화제나 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이 제형화할 수 있다. 또한, 살균 주사용 조제물은 무독성의 비경구로 적용가능한 희석제 또는 용매 중의 살균 주사용 용액제, 현탁제 또는 유제, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 채택가능할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는, 물, 링거액, U.S.P 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 살균성 불휘발성 오일도 용매나 현탁성 매질로서 통상적으로 사용되고 있다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드의 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은, 예컨대 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수나 다른 살균 주사용 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 살균 고체 조성물 형태로 살균성 제제를 혼합함으로써, 멸균할 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 화합물을 피하 또는 근육내 주사로부터 천천히 흡수시키는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이는, 물에 난용성인 결정이나 비정질 물질의 액체 현탁물을 사용함으로써, 달성할 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되며, 용해 속도는 결정의 크기와 결정의 형태에 좌우될 수 있다. 다른 구현예로, 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시켜, 비경구로 투여되는 화합물 형태의 흡수를 지연시킨다.
주사용 데포 (depot) 형태는, 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머 안에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 제조함으로써, 만든다. 화합물 대 폴리머의 비율, 그리고 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 그외 생분해성 폴리머에 대한 일부 비-제한적인 예로는, 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 있다. 주사용 데포 제형은 또한 화합물을 리포좀 또는 신체에 사용가능한 마이크로에멀젼 내부에 포획시킴으로써 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 바람직하게는, 본원에 기술된 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체내 온도에서는 액체여서 직장 또는 질 강에서 녹아 활성 화합물을 방출시키는 좌약용 왁스와 같은, 무자극성의 적합한 부형제나 담체와 혼합함으로써, 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 투약 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 투약 형태의 경우, 활성 화합물은, 한가지 이상의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 소듐 사이트레이트 또는 칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충진제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아; c) 보습제 (humectant), 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트; e) 용액 감속제 (solution retarding agent), 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제인 경우, 투약 형태는 또한 완충화제를 포함할 수 있다.
비슷한 타입의 고체 조성물은, 락토스 또는 우유 당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여, 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐제의 충진제로서, 사용할 수 있다. 고체 투약 형태, 즉 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 장 코팅제와 약제 제형화 분야에 잘 알려져 있는 그외 코팅제 등의 코팅제 및 셀 (shell)이 부가된 형태로 제조할 수 있다. 이는 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한, 장관의 특정 부위에서만 또는 선호적으로, 선택적으로, 지연되는 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는, 조성물일 수 있다. 사용가능한 임베딩 조성물 (embedding composition)의 예로는 폴리머성 물질과 왁스가 있다.
또한, 활성 화합물은 전술한 한가지 이상의 부형제를 이용한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제 등의 고체 투약 형태는 장 코팅제, 방출 조절성 코팅제 및 약제 제형화 분야에 잘 공지된 다른 코팅제 등의 코팅제 및 셀이 구비된 형태로 제조할 수 있다. 이러한 고체 투약 형태의 경우, 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 또한, 이러한 투약 형태는 정상적인 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 다른 부가적인 물질, 예컨대 정제화 윤활제 (tableting lubricant) 및 그외 정제화 보조제 (tableting aid), 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충화제를 포함할 수 있다. 이는 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한, 다른 구현예에서, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부위에서만 또는 선호적으로, 선택적으로 지연되는 방식으로 방출시키는, 조성물일 수 있다. 사용가능한 임베딩 조성물 (embedding composition)에 대한 일부 비-제한적인 예로는 폴리머성 물질과 왁스가 있다.
본원에 기술된 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투약 형태는, 연고제, 경고제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라, 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 무균 조건 하에 혼합한다. 안 제형, 점이제 및 점안제 역시 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 부가적으로, 본 발명은, 화합물을 신체에 조절되는 방식으로 전달하는 부가적인 이점이 있는, 경피 패치의 사용을 포함한다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 또한, 흡수 강화제를 사용하여 화합물의 피부를 통한 유입을 높일 수 있다. 속도는 속도를 조절하는 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔 안에 화합물을 분산시켜, 조절할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투약 단위 형태 (dosage unit form)로 제형화한다. 본원에서 "투약 단위 형태"라는 표현은 치료할 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 유닛을 지칭한다. 그러나, 본원에 기술된 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 유효한 의학적 판단 범주내에서 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 임의의 개별 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 유효량 수준은, 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로, 및 배출율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합 또는 동시 사용되는 약물; 의학 분야에 잘 알려져 있는 비슷한 인자 등의 다양한 인자에 따라 결정될 것이다.
담체 물질과 조합하여 1회 투약 형태로 조성물을 만들 수 있는, 본원에 기술된 화합물의 양은, 치료받는 숙주, 개별 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 다른 구현예에서, 조성물은 또한 저해제가 0.01 - 200 mg/kg(체중)/일의 투여량으로 이러한 조성물을 복용하는 환자에게 투여될 수 있도록, 제형화되어야 한다.
본원에 기술된 화합물은 단일 약학 제제로, 또는 조합하여도 허용불가한 부작용이 유발되지 않는 경우에는 하나 이상의 다른 부가적인 치료학적 제제(약제)와 조합하여 투여할 수 있다. 이는 암과 같은 과-증식성 질환의 치료와 특히 관련있을 수 있다. 이러한 예로, 본원에 기술된 화합물은 공지된 세포독성 물질, 신호 전달 저해제, 또는 기타 항암제, 뿐만 아니라 이의 혼합물 및 조합과 조합될 수 있다. 본원에서, 특정 질환이나 증상을 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 부가적인 치료학적 제제는 "치료 중인 질환 또는 병태에 적합한" 것으로서 공지되어 있다. 본원에서, "부가적인 치료학적 제제"는 화학요법제 및 그외 항증식제를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 증식성 질환 또는 암을 치료하기 위해, 본원에 기술된 화합물에 화학요법제 또는 그외 항증식제를 조합할 수 있다.
화학요법제 또는 그외 항증식제의 예로는, 비제한적으로, SAHA, MS-275, MGO 103, 및 WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899에 기재된 제제 등의 HDAC 저해제, 및 비제한적인 예로, 5-aza-dC, Vidaza 및 데시타빈 (Decitabine), 그리고 US 6268137, US 5578716, US 5919772, US 6054439, US 6184211, US 6020318, US 6066625, US 6506735, US 6221849, US 6953783, US 11393380에 기재된 제제 등의 탈메틸화제를 포함한다.
본원에 기술되는 다른 구현예에서, 예컨대, 화학요법제 또는 그외 항증식제를, 증식성 질환과 암을 치료하기 위해, 본원에 기술된 화합물과 조합할 수도 있다. 공지된 화학요법제의 예로는, 예컨대, 본원에 기술된 본 발명의 항암제와 조합하여 사용할 수 있는 기타 치료제 또는 항암제가 있으나, 이들로 한정되지 않으며, 수술, 방사선치료 (일부 예로, 몇 가지 예를 들면 감마-방사선, 중성자 빔 방사선치료, 전자빔 방사선치료, 프로톤 치료, 근접조사치료 (brachytherapy) 및 전신 방사능 동위원소), 내분비 요법, 탁산 (탁솔, 탁소테레 (taxotere) 등), 플래티늄 유도체, 생물 반응 변형제 (몇가지 예를 들면, 인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자 (TNF), TRAIL 수용체 타겟팅 제제 등), 발열요법 및 한랭요법, 임의의 부작용을 약화시키는 제제 (예, 항구토제), 및 그외 승인된 화학요법제들이 있으며, 예컨대, 알킬화제 (메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항-대사산물 (메토트렉세이트, 페메트렉세드 등), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빌 (Cytarabile), 겜시타빈), 방추체 독 (spindle poison)((빈블라스틴 (Vinblastine), 빈크리스틴 (Vincristine), 비노렐빈 (Vinorelbine), 파클리탁셀 (Paclitaxel)), 포도필로톡신 (podophyllotoxin)(에토포시드 (Etoposide), 이리노테칸 (Irinotecan), 토포테칸 (Topotecan)), 항생제 (독소루비신 (Doxorubicin), 블레오마이신 (Bleomycin), 미토마이신 (Mitomycin)), 니트로소우레아 (nitrosourea) (카르무스틴 (Carmustine), 로무스틴 (Lomustine)), 무기 이온 (시스플라틴 (Cisplatin), 카르보플라틴 (Carboplatin)), 세포 주기 저해제 (KSP 유사분열 키네신 저해제 (mitotic kinesin inhibitor), CENP-E 및 CDK 저해제), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜 (Tamoxifen), 루프롤리드 (Leuprolide), 플루타미드 (Flutamide), 및 메게스트롤 (Megestrol)), 글리벡 (Gleevec), 아드리아마이신 (adriamycin), 덱사메타손 (dexamethasone), 및 사이클로포스파미드가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 항-혈관신생 제제 (아바스틴 (Avastin) 등). 키나제 저해제 (이마티닙 (Imatinib), 수텐트 (sutent), 넥사바르 (Nexavar), 에르비툭스 (Erbitux), 헤르셉틴 (Herceptin), 타르세바 (Tarceva), 이레사 (Iressa) 등). mTOR, HIF (혈중 산소 감소증을 유도하는 인자) 경로 등의 암 경로를 저해 또는 활성화하는 제제. 최신 암 요법에 대한 보다 포괄적인 내용에 대해서는, http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm의 FDA 승인받은 항암제 리스트, 및 The Merck Manual, Eighteenth Ed. 2006을 참조하며, 이들 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 세포독성의 항암제와 조합할 수 있다. 이러한 제제의 예들은 Merck Index (2001) 제13판에서 찾아볼 수 있다. 이러한 제제들로는, 아스파라기나제 (asparaginase), 블레오마이신 (bleomycin), 카르보플라틴 (carboplatin), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 시스플라틴 (cisplatin), 콜라스파제 (colaspase), 사이클로포스파미드, 시타라빈 (cytarabine), 다카르바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (아드리아마이신 (adriamycine)), 에피루비신 (epirubicin), 에토포시드 (etoposide), 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드 (ifosfamide), 이리노테칸 (irinotecan), 루코보린 (leucovorin), 로무스틴 (lomustine), 메클로레타민 (mechlorethamine), 6-머캅토퓨린, 메스나 (mesna), 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론 (mitoxantrone), 프레드니솔론 (prednisolone), 프레드니손 (prednisone), 프로카르바진 (procarbazine), 랄록시펜 (raloxifen), 스트렙토족신 (streptozocin), 타목시펜 (tamoxifen), 티오구아닌 (thioguanine), 토포테칸 (topotecan), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine) 또는 빈데신 (Vindesine)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 기술된 화합물과 함께 사용하기에 적합한 그외 세포독성 약물로는, Goodman & Gilman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill)에 기재된 화합물 등의, 신생물 질환의 치료에 사용되는 것으로 알려진 화합물을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 이들 제제들은 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부설판, 다이에틸스틸베스트롤, 2',2'-다이플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카미신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 또는 비노렐빈이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본원에 기술된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한, 그외 세포독성의 항암제로는, 새롭게 발견되는 세포독성 성분 (cytotoxic principles)도 포함하며, 이러한 세포독성 요소의 일부 예로는, 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 겜시타빈, 카펙시타빈 (capecitabine), 마크롤라이드 (macrolide) 및 이의 천연 또는 합성 유도체들, 테모졸로미드 (temozolomide) (Quinn et al., J. Clin. Oncology, 2003, 21(4), 646-651), 토시투모맵 (tositumomab)(Bexxar), 트라베덱틴 (trabedectin)(Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract, 3181), 및 키네신 방추체 단백질 Eg5의 저해제 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 신호 전달 저해제와 조합할 수 있다. 특히, EGFR, HER-2, 및 HER-4 등의 EGFR 패밀리를 표적하는 신호 전달 저해제 (Raymond et al., Drugs, 2000, 60 (Suppl.l), 15-23; Harari et al., Oncogene, 2000, 19 (53), 6102-6114) 및 이들 각각의 리간드에 주목한다. 이러한 제제의 예로, HERCEPTIN® (트라스투주맵 (trastuzumab)), 에르비툭스 (Erbitux) 및 퍼투주맵 (pertuzumab) 등의 항체 치료 제제를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이러한 치료 제제의 예로는, IRESSA® (게피티닙), TARCEVA® (에를로티닙), TYKERB® (라파티닙(Lapatinib), 카너티닙(Canertinib) (CI1033), AEE788 (Traxler et al., Cancer Research, 2004, 64, 4931-4941) 등의 소분자 키나제 저해제가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 분할형(split)-키나제 도메인 패밀리 (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fins 등)의 수용체 키나제와 각 해당 리간드를 표적으로 하는 기타 신호 전달 저해제와 조합할 수 있다. 이러한 물질로는, AVASTIN® (베박시주맵 (bevacizumab))과 같은 항체가 있으나, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이러한 물질로는, 소분자 저해제, 예컨대 GLEEVEC® (이마니팁), SPRYCEL®(다사티닙), TASIGNA® (닐로티닙), NEXAVAR® (반데타닙), 바탈라닙 (Vatalanib) (PTK787/ZK222584) (Wood et al., Cancer Res.2000, 60(8), 2178-2189), 텔라티닙/BAY-57-9352, BMS-690514, BMS-540215, 악시티닙/AG-013736, 모테사닙/AMG706, 수텐트/서니티닙/SU-11248, ZD-6474 (Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 3152), KRN-951 (Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FIa, 2004, abstract 2575), CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res.2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood, 2003, 102, 11, abstract 476)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물을 히스톤 탈아세틸화 효소의 저해제와 조합할 수 있다. 이러한 제제의 예로는, 서베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract, 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract, 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract, 2452), FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, abstract, 3028) 및 MGCD0I 03 (US 6897220)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물을 프로테아좀 저해제 및 m-TOR 저해제와 같은 다른 항암제들과 조합할 수 있다. 이러한 것으로는, 보르테조밉(bortezomib) (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, Abstract, 3109) 및 CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, abstract, 3849)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본원에 기술된 화합물은, 비제한적으로 캄프토테신 (camptothecin)을 비롯한 토포이소머라제 저해제 등의 다른 항암제와 조합할 수 있다.
이러한 부가적인 물질들은 다중 투약 요법의 일부로서 화합물-함유 조성물과는 별도로 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 물질은, 본원에 기술된 화합물과 함께 단일 조성물로 혼합된, 단일 투약 형태의 일부분일 수 있다. 만일 다중 투약 요법의 일부분으로서 투여되는 경우, 2종의 활성 제제는 동시에, 순차적으로, 또는 제제들의 바람직한 활성을 형성시킬 수 있는 것과 일정 시간 간격 이내에 제공될 수 있다.
단일 투약 형태를 만들기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는, 화합물 및 부가적인 치료학적 제제 (전술한 부가적인 치료학적 제제를 포함하는 조성물에서) 두가지의 함량은, 치료받는 숙주와 개별 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 정상적으로는, 본 발명의 조성물내 존재하는 부가적인 치료학적 제제의 양은 단독 활성 제제로서 상기 치료학적 제제를 포함하는 조성물로 통상적으로 투여되는 양 보다 많지 않을 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물내 부가적인 치료학적 제제의 양은, 단독 치료 활성 제제로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재되는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다. 부가적인 치료학적 제제를 포함하는 조성물에서, 상기 부가적인 치료학적 제제와 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물의 용도
본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 본원에 열거된 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 보강제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물내 화합물의 양은 EGFR 저해 활성 등의 단백질 키나제를 검출가능한 수준으로 저해하는데 유효한 양이다. 본원에 기술된 화합물은 항-신생물제로서 치료에 유용하거나, 또는 EGFR의 유해한 효과를 최소화하는데 유용하다.
본원에 기술된 화합물은, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 환자에게 유효량으로 투여함으로써, 비제한적인 예로, 증식성 질환, 병태 또는 장애를 환자에서 예방 또는 치료하는데 유용할 것이다. 이러한 질병, 병태 또는 장애는 암, 특히 전이 암, 비-소 세포 폐암 및 상피세포암이다.
본원에 기술된 화합물들은 암 및 전이 등의 신생물증의 치료에 유용할 것이며, 그 예로는, 방광암, 유방암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 폐암 포함), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 경부암, 갑상선암, 전립선암 및 피부암 (편평 세포암 포함); 림프구계의 조혈암 (백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발성 림프종 (hairy cell lymphoma) 및 버킷 림프종 포함); 골수계 조혈암(급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병 포함); 간엽 기원의 종양 등의 암(섬유육종, 횡문근육종, 및 그외 육종, 예컨대 연조직 및 뼈의 육종 포함); 중추 신경계 및 말초신경계의 종양 (성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종 포함); 및 그외 종양(흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증(xenoderoma pigmentosum), 각질가시세포종 (keratoctanthoma), 갑상샘소포암 및 카포시 육종 포함) 등의 암종(carcinoma)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
또한, 화합물은 각막 이식 거부 반응, 눈의 신혈관 형성, 상해 또는 감염 후 신혈관 형성을 비롯환 망막의 신혈관 형성, 당뇨병성 망막증, 후수정체 섬유증식증 및 신혈관 녹내장과 같은 안과 장애; 망막 허혈증; 유리체 출혈; 궤양성 질환, 예컨대 위 궤양; 병적 상태나 비-악성인 증상들, 예컨대 유아 혈관종을 비롯한 혈관종, 비인두의 혈관섬유종 및 뼈의 무혈성 괴사; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계 장애의 치료에 사용될 것이다. 또한, 화합물은 부종, 및 혈관 과투과성 증상의 치료에도 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병성 망막증 및 미세혈관병증과 같은 당뇨병성 증상 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 개체에서 종양내 혈류 감소에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 개체에서 종양의 전이 저하에도 유용하다.
이러한 화합물들은 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 반려 동물, 희귀 동물 (exotic animal) 및 농장 동물, 예컨대 포유류, 설치류 등의 수의학적 치료에도 유용하다. 다른 구현예에서. 동물은 말, 개 및 고양이이다. 본원에서, 본 발명의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
화합물들, 염들 등에 복수형이 사용되는 경우에도, 하나의 화합물, 염 등도 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법은, 화학요법제, 항-증식제, 또는 항-염증제로부터 선택되는 부가적인 치료학적 제제(조합 요법)를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 부가적인 치료학적 제제는 치료 중인 질환에 적합한 것이며, 부가적인 치료학적 제제는 단일 투약 형태로 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 함께, 또는 다중 투약 형태 (multiple dosage form)의 일 부분으로서 상기 화합물 또는 조성물과 분리되어 투여된다. 상기 부가적인 치료학적 제제는 본원에 기술된 화합물과 동시에 또는 다른 시기에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 EGFR을 발현하는 세포에, 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 접촉시켜, 상기 세포의 생장을 저해하는 단계를 포함하는, EGFR을 발현하는 세포의 생장의 저해 방법에 관한 것이다. 생장이 저해될 수 있는 세포의 예로는, 상피암 (epidermoid carcinoma) 세포, 유방암 세포, 결장직장암 세포, 폐암 세포, 갑상선 유두암 (papillary carcinoma) 세포, 전립선암 세포, 림프종 세포, 대장암 세포, 췌장암 세포, 난소암 세포, 경부암 세포, 중추 신경계 암 세포, 골육종 세포, 신장암 세포, 간세포암 세포, 방광암 세포, 위암 세포, 두경부 편평상피암 (squamous carcinoma) 세포, 흑색종 세포 또는 백혈병 세포가 있다.
본 발명은, 생물 샘플에, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물 샘플에서 EGFR의 키나제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 용어 "생물 샘플"은 본원에서 살아있는 유기체로부터 유래된 샘플을 의미하며, 비제한적인 예로, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 그외 체액, 또는 이의 추출물을 포함한다. 생물 샘플에서의 키나제 활성, 특히 EGFR의 키나제 활성의 저해는, 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다양한 목적으로 이용가능하다. 이러한 목적의 예로는, 수혈, 장기-이식, 생물 표본 저장 및 생물학적 분석이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 기술된 특정 구현예에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 "유효량" 또는 "유효 용량"은, 전술한 장애들 중 한가지 이상을 치료하거나 중증도를 완화하는데 유효한 양이다. 본원에 기술된 방법에 따른, 화합물 및 조성물은, 장애나 질환을 치료하거나 중증도를 완화하는데 효과적인, 임의의 양과 임의의 투여 경로를 이용하여 투여할 수 있다. 필요한 실제량은 개체의 인종, 연령 및 전반적인 상태, 감염의 중증도, 개별 제제, 투여 방식 등에 따라 개체마다 달라질 것이다. 또한, 화합물 또는 조성물은 전술한 바와 같이 한가지 이상의 다른 치료학적 제제와 함께 투여할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학 조성물은, 또한, 보형물, 인공 판막, 혈관 그래프트, 스텐트 및 카테터와 같은, 이식가능한 의료 기구를 코팅하는데에도 사용할 수 있다. 예컨대, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관 벽이 다시 좁아짐)을 해결하는데 사용된다. 그러나, 스텐트나 그외 이식가능한 기구를 이용하고 있는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치않은 효과들은 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 상기 기구에 미리-코팅함으로써, 예방하거나 낮출 수 있다.
코팅되는 이식가능한 기구에 대한 적합한 코팅제 및 일반적인 제조 방법은 미국 특허 6099562, 5886026 및 5304121에 기술되어 있으며, 이들 각각의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 코팅제는 하이드로겔 폴리머, 폴리메틸다이실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이의 혼합물과 같이 전형적으로 생체적합한 폴리머 물질들이다. 코팅제를, 선택적으로 플루오로다이메티콘, 다당류 효소, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이의 조합으로 구성된 적합한 탑코트로 추가로 코팅하여, 조성물에 대한 조절성 방출 특성을 부여할 수도 있다. 본원에 기술된 화합물로 코팅된 이식가능한 기구는 본원의 다른 구현예이다. 또한, 화합물을, 비드와 같은 이식용 의료 기구 상에 코팅하거나, 또는 폴리머 또는 다른 분자와 함께 공동-제형화하여, "약물 데포"를 제공함으로써, 약물 수용액의 투여시 보다 장기간 동안 약물이 방출되게 할 수 있다.
일반적인 합성 공정
일반적으로, 본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이때, 치환기는 추가로 언급되는 것을 제외하고는, 상기 식 (I)에 따라 정의된다. 하기 비제한적인 반응식들과 구현예들은 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다.
당해 기술 분야의 당업자는 기술된 화학 반응들을 본원에 기술된 다른 다수의 화합물들을 제조하기 위해 용이하게 개조할 수 있으며, 본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들도 본 발명에 기술된 범위에 포함되는 것으로 간주됨을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물들의 합성은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예컨대 적절하게 간섭성 기를 보호하거나, 기술된 것 이외의 당해 기술 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하거나, 및/또는 반응 조건에 대한 일반적인 변형을 가함으로써, 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되거나 당해 기술 분야에서 공지된 다른 반응들이 본원에 기술된 다른 화합물들을 제조하기 위해 적용가능한 것으로 인지될 것이다.
하기 기술되는 실시예들에서, 다르게 언급되어 있지 않은 한, 온도는 모두 ℃이다. 시약은 알드리치 화학회사, 아르코 화학회사 및 알파 화학회사와 같은 일반 판매사로부터 구입하였고, 별도의 언급이 없는 한 추가적인 정제없이 사용하였다. 일반 용매들은 산토 실롱 화학 팩토리, 광동 광후아 시약 화학 팩토리, 광조우 시약 화학 팩토리, 텐진 유유 파인 화학 주식회사, 칭다오 텡롱 시약 화학 주식회사 및 칭다오 오션 화학 팩토리 등의 일반 판매사로부터 구입하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔 및 에테르는 용매를 소듐과 함께 환류시켜 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3는 용매를 CaH2와 함께 환류시켜 수득하였다. EtOAc, PE, 헥산, DMAC 및 DMF는 사용하기 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기에 나타낸 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 행하거나, 또는 무수 용매 중에서 건조관 (별도로 언급된 경우를 제외)을 이용하여 수행하였고, 반응 플라스크는 전형적으로 시린지를 통해 기질과 시약을 넣기 위한 고무 격막이 장착된 것을 사용하였다. 유리 제품은 오븐 건조하거나 및/또는 열 건조하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카겔 (300 - 400 mesh)은 칭다오 오션 화학 팩토리에서 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 주변 온도에서 Bruker 400 MHz 스펙트로미터로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 기준 표준물질로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)을 이용하여, CDCl3, d6-DMSO, CD3OD 또는 d6-아세톤 용액 (ppm으로 기록)으로서 수득하였다. 피크 다중도 기록시에는, 다음과 같은 약어를 사용한다: s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), m (멀티플렛), br (광역(broadened)), dd (이중 더블렛(doublet of doublets)), dt (이중 트리플렛(doublet of triplets)). 해당되는 경우, 커플링 상수는 Hertz (Hz)로 기록한다.
저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1312A 바이너리 펌프, G1316A TCC (컬럼은 30℃에서 조작함)가 구비된 Agilent 6320 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD를 분석에 사용하였으며, ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에 사용하였다.
또한, 저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1311A 쿼터너리 펌프, G1316A TCC (컬럼은 30℃에서 조작함)가 구비된 Agilent 6120 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD를 분석에 사용하였고, ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에 사용하였다.
상기에서 언급한 2가지 스펙트로미터에 Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 30mm, 5 ㎛ 컬럼을 장착시켰다. 주입 부피는 샘플 농도에 따라 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이고; 210/254 nm에서 UV-Vis 검출기와 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 데이타를 기록하였다. 이동상은 CH3CN 중의 0.1% 포름산 (A 상)과 H2O 중의 0.1% 포름산 (B 상)을 사용하였으며, 농도 구배 조건은 표 1에 나타낸다:
표 1
Figure pct00056
화합물의 순도는 Agilent 1100 시리즈의 고성능 액체 크로마토그래피 (HLPC)와 210 nm 및 254 nm에서의 UV 검출 (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 micorn)을 이용하여, 10 분간 0.6 mL/분의 유속으로, (H2O 0.1% 포름산) 중의 (CH3CN 중의 0.1% 포름산)의 5 -> 95 %의 농도 구배를 이용하여 분석하였다. 컬럼은 40℃로 조작하였다.
아래 약어들이 명세서 전반에 사용된다:
HCOONH4 암모늄 포르메이트
CH(OMe)3 트리메톡시메탄
MeOH,CH3OH 메탄올
CH3SO3H 메탄설폰산
Ac2O 아세트산 무수물
SOCl2 티오닐 클로라이드
i-PrOH 이소프로판올
NaOH 소듐 하이드록사이드
K2CO3 포타슘 카보네이트
KI 포타슘 아이오다이드
DMF N,N-다이메틸포름아미드
H2NNH2-H2O 하이드라진 수화물
PPA 폴리인산
H2 수소
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
EtOH 에탄올
PhCHO 벤즈알데하이드
DCM,CH2Cl2 메틸렌 클로라이드
NaBH4 소듐 보로하이드라이드
KOH 포타슘 하이드록사이드
c-C5H11MgCl 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드
ClTi(O i Pr)3 클로로티타늄 트리이소프로폭사이드
Pd(OH)2 팔라듐 하이드록사이드
OsO4 오스뮴 테트록사이드
NMO N-메틸모르폴린-N-옥사이드
ClCH2CH2Cl 1,2-다이클로로에탄
TBAB 테트라부틸 암모늄 브로마이드
HCO2H 메탄산
TFA 트리플루오로아세트산
(CF3CO)2O 트리플루오로아세트산 무수물
LiAlH4 리튬 알루미늄 하이드라이드
THF 테트라하이드로푸란
(Boc)2O 다이-tert-부틸 다이카보네이트
Et3N,TEA,NEt3 트리에틸아민
NBS N-브로모숙신이미드
TsCl 토실 클로라이드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
HCHO 포름알데하이드
NaB(OCOCH3)3H 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
HCl 염산
i-PrMgBr 이소프로필마그네슘 브로마이드
Me3Al 트리메틸알루미늄
NHMe2 다이메틸아민
Ag2CO3 실버 카보네이트
CH3CN,MeCN 아세토니트릴
PtO2 백금 다이옥사이드
AcOH,CH3COOH 아세트산
MsCl 메틸설포닐 클로라이드
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
Ac 아세틸
Boc tert-부톡시카르보닐
Ts 토실
Bn 벤질
Et 에틸
TMS 트리메틸실릴
Ms 메틸설포닐
톨루엔 메틸벤젠
LiBH4 리튬 보로하이드라이드
Na2CO3 소듐 카보네이트
Dess-Martin 데스-마틴 산화제
LDA 리튬 다이이소프로필아미드
NH2OH.HCl 하이드록실아민 하이드로클로라이드
글리콜 모노메틸 에테르 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르
r.t, RT 실온
BnBr 벤질 브로마이드
MnO2 망간 다이옥사이드
CHCl3 클로로포름, 트리클로로메탄
LiBr 리튬 브로마이드
HBr 수소 브로마이드
Na2SO4 소듐 설페이트
H2O 물
N2 니트로겐
CDCl3 두테로클로로포름
PE 페트롤륨 에테르
DMSO 다이메틸설폭사이드
mL, ml 밀리리터
g 그램
mg 밀리그램
h 시간
eq 전기화학적 당량
mmol 밀리몰
NH3H2O 암모늄 하이드록사이드
EA, EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
Mpa 메가파스칼
ATP 아데노신 트리포스페이트
NADPH 코엔자임 - 환원형
PBS 포스페이트 완충액
반응식 1
Figure pct00057
각각의 A, Ra 및 Rb가 상기와 같이 정의되는 화합물 8은, 반응식 1로 예시된 공정으로 제조할 수 있다. 화합물 1을 극성 용매 중에, 암모늄 포르메이트 및 메틸 (에틸) 오르토포르메이트 등의 암모늄 카르복실레이트 염과 50-100 ℃ 등의 적정 온도에서 반응시켜, 화합물 2로 변환할 수 있다. 그런 후, 메틸 기를 제거하여 화합물 3을 수득한다. 화합물 3의 에스테르화를 통해 화합물 4를 수득할 수 있다. 화합물 4는 가열 조건 하에 SOCl2 등의 염화제 (chlorinating agent)의 존재 하에 화합물 5로 변환할 수 있다. 화합물 5는 적정 아민 유도체와 반응시켜, 화합물 6을 수득할 수 있다. 화합물 6은 가수분해화여 화합물 7을 수득할 수 있다. 화합물 7은 할로겐화 알칸과 반응시켜, 30-60 ℃ 등의 적정 온도에서 염기 촉매 반응에 의해 화합물 8로 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00058
각각의 A, Rd', Ra 및 Rb가 상기 정의와 같이 정의되는 화합물 15는, 반응식 2에 예시된 공정으로 제조할 수 있다. 가열 조건 하에 하이드라진 수화물과 반응시켜, 화합물 9를 화합물 10으로 변환할 수 있다. 화합물 10의 아실화를 통해 화합물 11을 수득할 수 있으며, 이후 화합물 11의 사이클릭 축합을 통해 축합제의 존재 하에 화합물 12를 수득할 수 있다. 환원제, 예컨대 Pd/C를 이용하여 촉매적 수소화 공정을 통해 화합물 12의 피라진 고리를 환원시켜, 피페라진 13을 수득할 수 있다. 화합물 13을 할로겐 알칸으로 염기 조건에서 환원하여 화합물 14를 수득할 수 있다. 화합물 14를 화합물 7을 이용하여 환원하여, 염기 촉매 반응을 통해 하합물 15를 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00059
각각의 A, Rx, Ra 및 Rb가 상기 정의와 같이 정의되는, 화합물 24는 반응식 3에 예시된 공정으로 제조할 수 있다. 화합물 16의 에스테르화를 통해 화합물 17을 수득할 수 있다. 화합물 17의 아미노 탈보호를 통해 화합물 18을 수득한 다음, 아릴 브로마이드를 이용한 염기 촉매 반응을 통해 화합물 19를 수득할 수 있다. Rx가 하이드록시 기가 아닌 경우, 화합물 19를 환원시켜 화합물 20을 수득할 수 있으며, 이후 이를 촉매 ClTi(O i Pr)3와 그리냐드 시약, 예컨대 i-PrMgBr의 존재 하에 화합물 21로 환화할 수 있다. Rx가 하이드록시 기인 경우에는, 화합물 19의 환화를 통해 촉매 ClTi(O i Pr)3와 그리냐드 시약, 예컨대 i-PrMgBr의 존재 하에 직접 화합물 21로 변환할 수 있다. 화합물 22는 할로겐화 알칸과 염기 조건에서 반응시키고, 보호기 Pg를 제거한 후, 화합물 23을 수득할 수 있다. 화합물 23을 화합물 7과 반응시켜 염기 촉매 반응을 통해 화합물 24를 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00060
각각의 A, Rd, Ra 및 Rb가 상기 정의와 같이 정의되는 화합물 29는 반응식 4에 예시된 공정으로 제조할 수 있다. 화합물 25는 OsO4 등의 산화제를 이용하여 산화하여 화합물 26을 수득할 수 있다. 화합물 26을 다이할로알칸과 30-80 ℃의 적정 온도에서 반응시켜 염기 촉매 반응을 통해 화합물 27로 수득할 수 있다. 호보기 Pg를 제거하여 화합물 28을 수득하고, 이를 화합물 8과 반응시켜 염기 촉매 반응을 통해 화합물 29를 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00061
Figure pct00062
각각의 A, Rd, Ra 및 Rb가 상기 정의와 같이 정의되는 화합물 35는 반응식 5에 예시된 공정으로 제조할 수 있다. 화합물 30은 TFA 등의 산의 존재 하에 화합물 31과 반응시켜 화합물 32로 변환할 수 있다. 화합물 32는 이후 극성 용매 중에서 50-100 ℃ 등의 적정 온도 하에 환원제를 이용하여 화합물 33으로 환원할 수 있다. 화합물 33을 화합물 8과 반응시켜, 염기 촉매 반응을 통해 화합물 34를 수득할 수 있다. 그런 후, 화합물 34에서 보호기 Pg를 제거하여 화합물 35를 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00063
각각의 A, Rd, Ry, Ra 및 Rb가 상기 정의와 같이 정의되는 화합물 42는 반응식 6에 예시된 공정으로 제조할 수 있다. 화합물 36은 유리 라디칼 반응을 통해 화합물 38로 변환할 수 있다. 화합물 38을 토실 클로라이드와 반응시켜 화합물 39를 수득할 수 있다. 그런 후, 화합물 39를 일차 아민과 반응시킴으로써 화합물 40으로 변환할 수 있다. 그 후, 화합물 38에서 보호기 Pg를 제거하여 화합물 41을 수득할 수 있다. 화합물 41을 화합물 8과 염기 촉매 반응으로 반응시켜 화합물 42를 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00064
화합물 46은 반응식 7에 도시된 공정을 통해 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, X5, Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의되며, 각각의 Y1 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CH이되, 단, Y1 및 Y2는 서로 상이하다. 화합물 43을 촉매적 수소화 공정을 통해 PtO2 등의 환원제를 이용하여 환원시켜 화합물 44를 수득할 수 있다. 화합물 44는 할로겐화 알칸과 극성 무양성자성 용매 중에서 40-100 ℃ 등의 적정 온도 하에 염기 촉매 반응으로 반응시켜, 화합물 45를 수득할 수 있다. 화합물 45를 화합물 7과 염기 촉매 반응으로 반응시켜, 화합물 46을 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00065
화합물 52는 반응식 8에 도시된 공정으로 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, Rd, Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의된다. DBU 등의 염기성 촉매의 존재 하에 화합물 47을 소거하여 화합물 48을 수득할 수 있으며, 이후 이를 산화제를 이용하여 산화하여 화합물 49를 수득할 수 있다. 화합물 49는 TFA 등의 산의 존재 하에 화합물 29와 반응하여 화합물 50으로 변환할 수 있다. 화합물 50은 염기성 및 극성 용매 중에 50-100 ℃의 적정 온도에서 할로겐화 알칸과 반응시키고, 보호기 Pg를 제거한 후 화합물 51을 수득할 수 있다. 화합물 51을 화합물 7과 염기 촉매 반응에 의해 반응시켜 화합물 52를 수득할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00066
화합물 59는 반응식 9에 도시된 공정으로 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의된다. 화합물 53은 TFA 등의 산과 CH2Cl2 등의 극성 용매의 존재 하에 적정 온도에서 화합물 29와 반응시켜 화합물 54로 변환할 수 있다. 그런 후, 화합물 54를 극성 비양성자성 용매 중에 환원제를 이용하여 환원시켜, 화합물 55를 수득할 수 있다. 화합물 55를 환화하여 화합물 56을 수득할 수 있다. 화합물 56의 보호기 Pg를 제거하여 화합물 57을 수득할 수 있으며, 이후 염기성 용매 중에서 할로알칸과 반응시켜 화합물 58을 수득할 수 있다. 화합물 58을 화합물 7과 염기 촉매 반응으로 반응시켜, 화합물 59를 수득할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00067
Figure pct00068
화합물 64는 반응식 10에 도시된 공정으로 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, Rd, Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의된다. 화합물 50을 환원제를 이용하여 환원하여 화합물 60을 수득할 수 있다. 적정 온도에서 화합물 60을 환화하여 화합물 61을 수득할 수 있다. 그런 후, 화합물 61에서 보호기 Pg를 제거하여 화합물 62를 수득할 수 있다. 화합물 62를 할로알칸과 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 63을 수득할 수 있으며, 이후 염기 촉매 반응에 의해 화합물 7과 반응시켜, 화합물 64를 수득할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00069
화합물 67은 반응식 11에 도시된 공정으로 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, Rd', Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의된다. 화합물 61을 보호기 Pg로 보호화한 다음 데스-마틴 제제 등의 산화제로 산화하여 화합물 63을 수득할 수 있다. 화합물 63을 LDA 등의 염기 및 THF 등의 극성 용매 중에서 아실화제를 이용하여 아실화하여, 화합물 64를 수득할 수 있다. 화합물 64를 에탄올 등의 극성 용매 중에서 50-100 ℃ 등의 적정 온도 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 이용하여 환화한 다음, 보호기 Ph를 제거하여 화합물 65를 수득할 수 있다. 화합물 65를 할로알칸과 염기성 조건 하에 반응시켜 화합물 66을 수득할 수 있다. 화합물 66을 화합물 7과 염기 촉매 반응으로 반응시켜 화합물 67을 수득할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00070
화합물 74는 반응식 12에 도시된 공정으로 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의된다. 화합물 68을 Pd/C 등의 환원제를 이용하여 환원하고, 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 등의 용매 중에서 60-110 ℃의 적정 온도에서 촉매적 수소화 공정을 통해 화합물 69를 수득할 수 있다. 화합물 69는 LiAlH4 등의 환원제를 이용하여, THF 등의 극성 용매 중에서 40-80 ℃ 등의 적정 온도에서 환원하여, 화합물 70을 수득할 수 있다. 화합물 70을 보호기 Pg'으로 보호화한 다음, 보호기 Pg를 탈보호화하여 화합물 72를 수득할 수 있다. 화합물 72를 화합물 8과 염기 촉매 반응을 통해 반응시켜 화합물 73을 수득할 수 있다. 그런 후, 화합물 73에서 보호기 Pg'를 제거하여 화합물 74를 수득할 수 있다.
반응식 13
Figure pct00071
Figure pct00072
화합물 76은 반응식 13에 도시된 공정으로 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의된다. 화합물 70을 화합물 8과 염기 촉매 반응으로 반응시켜 화합물 75를 수득할 수 있다. 보호기 Pg를 제거하여 화합물 76을 수득할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00073
화합물 87은 반응식 14에 도시된 공정으로 합성할 수 있다. 여기서, 각각의 A, Ra 및 Rb는 상기 정의와 같이 정의된다. 화합물 77을 보호기 Bn으로 보호화하여 화합물 78을 수득할 수 있다. 그런 후, 화합물 78을 MnO2 등의 산화제로 산화하여, CHCl3 등의 극성 용매 중에서 50-100 ℃ 등의 적정 온도에서 화합물 79를 수득할 수 있다. CH3CN 등의 극성 용매 중에서 LiBr 및 Et3N의 존재 하에 화합물 79를 트리에틸 포스포노아세테이트와 추가로 반응시켜 화합물 81을 수득할 수 있다. 화합물 81을 환원시켜 화합물 82를 수득할 수 있다. 화합물 82를 가수분해 공정을 통해 화합물 83으로 변환할 수 있다. 화합물 83을 브롬화수소산 등의 할로겐 산 중에서 환화하여 화합물 84를 수득할 수 있다. 화합물 84를 수소화 공정을 통해 Pd/C 등의 환원제를 이용하여 환원하여 화합물 85를 수득할 수 있다. 화합물 85를 할로알칸과 반응시켜 염기 촉매 반응으로 화합물 86을 수득할 수 있다. 화합물 86을 화합물 7과 반응시켜 염기 촉매 반응으로 화합물 87을 수득할 수 있다.
실시예
실시예 1
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진-7(8H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4- 아민
Figure pct00074
공정 1）6,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00075
2-아미노-4,5-다이메톡시벤조산 (23.40 g), 트리메톡시메탄 (52 mL), 암모늄 포르메이트 (30.00 g) 및 메탄올 (400 mL)의 현탁물을 70 ℃로 가열하고, 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 반응물에 물 160 mL을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (22.70 g, 93.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 3.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
공정 2) 6-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00076
6,7-다이메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (6.18 g), 메티오닌 (4.70 g) 및 메탄설폰산 (40 mL)의 현탁물을 130 ℃에서 3시간 교반한 후, 빙수에 부었다. 반응 혼합물을 40% 수산화나트륨으로 pH7로 적정하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다 (7.10 g).
공정 3) 7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00077
6-하이드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (0.57 g) 및 피리딘 (4 mL)의 현탁물에 무수 아세트산 (10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 교반한 다음, 빙수에 부었다. 제조되는 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.40 g, 53.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.30 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
공정 4) 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00078
7-메톡시-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-6-일 아세테이트 (2.00 g), DMF (0.20 mL) 및 티오닐 클로라이드 (30 mL)의 현탁물을 70 ℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
공정 5) 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00079
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (2.52 g),3-클로로-4-플루오로아닐린 (1.49 g) 및 이소프로판올 (60 mL)의 현탁물을 88 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여, 원하는 화합물을 고형물로 수득하였다 (2.51 g, 81.00 %).
공정 6) 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올
Figure pct00080
4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (2.51 g) 및 메탄올 (50 mL)의 현탁물에 5 mol/L NaOH (5.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고, 0.1 N HCl (수용액)로 pH5로 적정하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 고형물로 수득하였다 (1.99 g, 90.00 %).
공정 7) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00081
4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (20.00 g), K2CO3 (10.37 g), KI (1.04 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (7.50 mL) 및 DMF (150 mL)의 현탁물을 40 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 여과하였다. 여과 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: EA), 표제 화합물을 옅은 노란색 액체로서 수득하였다 (22.05 g, 89.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 396.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01 (m, 2H), 3.68 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.10(t, J = 4.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
공정 8) 2-하이드라지노피라진
Figure pct00082
2-클로로피라진 (4.00 g) 및 하이드라진 수화물의 혼합물을 110 ℃에서 1시간 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 고형물로 수득하였다 (2.30 g, 60.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 111.0 (M+1).
공정 9) 3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00083
트리플루오로무수 아세트산 (10 mL) 중의 2-하이드라지노피라진 (1.10 g) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 PPA (12 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 15시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.94 g, 50.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 189.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 (s, 3H).
공정 10) 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진
Figure pct00084
메탄올 (20 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.60 g) 용액에 Pd/C를 촉매량으로 첨가하였다. 현탁물을 H2 하에 5시간 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
공정 11) 7-(3-클로로프로필)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00085
DMF (10 mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.90 g) 용액에 K2CO3 (2.35 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (1.70 mL)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 조합하여 시간 동안 무수 Na2SO4 상에서 1시간 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 투명 액체로서 수득하였다 (0.68 g, 30.00 %).
공정 12) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00086
DMF 10 mL 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (0.62 g)와 K2CO3(0.35 g) 혼합물에, 7-(3-클로로프로필)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.68 g)을 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 가열하고, 물로 희석한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 조합하여 1시간 동안 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.43 g, 40.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 552.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.80 (m, 2H), 2.46 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.10 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 2
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(3-에틸-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00087
공정 1) 3-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00088
MeOH (150 mL) 중의 8-클로로-3-에틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피페라진 (2.24 g) 용액에 PtO2 (1.36 g) 및 10% Pd/C (0.63 g)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 16시간 실온에서 교반하고, 여과한 다음, 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.71 g, 31.17 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 153.2 (M+1).
공정 2) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(3-에틸-5,6-다이하이드로-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일) 프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00089
DMF (5 mL) 중의 3-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 (0.12 g) 용액에, Ag2CO3 (0.73 g, 5eq)를 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 DMF (2 mL) 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.21 g) 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 40시간 동안 80 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 브린 (100 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (63.00 mg, 15.56 %), HPLC: 90.54 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 512.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (t, J = 12.80 Hz,3H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.70 (t, J = 13.60 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 11.20 Hz,3H), 3.49 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.81 (t, J = 13.60 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 4.08 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H) ppm.
실시예 3
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00090
공정 1) 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진
Figure pct00091
MeOH (150 mL) 중의 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.50 g) 용액에 PtO2 (1.10 g) 및 10% Pd/C (0.46 g)를 rt에서 첨가하였다. 현탁물을 H2 하에 16시간 실온에서 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.18 g, 11.54 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 125.1 (M+1).
공정 2) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00092
DMF (8 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.18 g) 용액에, Ag2CO3 (1.12 g, 5 eq)를 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 DMF (2 mL) 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.21 g) 용액에 교반하면서 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 36시간 동안 80 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 브린 (100 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (80.00 mg, 17.62 %), HPLC: 88.57%. 표제 화합물은 하기 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.2 (M+1); 및 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 22.02-2.08 (m, 2H), 2.75 (t, J = 13.20 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.01 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.27 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H),7.54-7.58(m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 4
(1R,5S)-3-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-올
Figure pct00093
공정 1) 메틸 2-아미노아세테이트
무수 MeOH (200 mL) 중의 글리신 (15.00 g, 1.0 eq) 용액에 SOCl2 (17.4 mL, 1.2 eq)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반한 다음, 65 ℃에서 4시간 가열하고 진공 농축하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (17.80 g, 100 %).
공정 2) 메틸 2-(벤질아미노) 아세테이트
Figure pct00094
CH2Cl2 (150 mL) 중의 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (15.00 g, 116.00 mmol, 1.0 eq) 용액에 Et3N (20 mL, 143.3 mmol, 1.2eq)과 PhCHO (14.6 mL, 143.3 mmol, 1.2eq)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 조산물 메틸 2-(벤질리덴아미노) 아세테이트를 수득하였으며, 이는 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MeOH (200 mL) 중의 메틸 2-(벤질리덴아미노) 아세테이트 용액에 -5 ℃에서 NaBH4 (2.80 g, 72.8 mmol, 0.55 eq)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 2시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 물과 브린으로 순차적으로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (21.30 g, 99 %).
공정 3) 메틸 2-(알릴(벤질)아미노)아세테이트
Figure pct00095
DMF (150 mL) 중의 메틸 2-(벤질아미노)아세테이트 (21.30 g, 119.2 mmol, 1.0 eq) 용액에 무수 K2CO3 (8.02 g, 143.02 mmol, 1.2 eq)를 첨가한 다음 알릴 브로마이드 (12.37 mL, 143.02 mmol, 1.2 eq) 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 교반하고, 물로 퀀칭한 다음, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 물과 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (18.30 g, 70 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.27 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.32 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.78 (2H, s), 5.19 (2H, m), 5.88 (1H, m), 7.23-7.35 (5H, m) ppm.
공정 4) (1R,5S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-올
Figure pct00096
무수 THF (50 mL) 중의 메틸 2-(알릴(벤질)아미노)아세테이트 (0.76 g, 3.5 mmol, 1.0 eq) 용액에 20 ℃에서 N2 하에 ClTi(O i Pr)3 (3.50 mL, 3.50 mmol, 1.0 eq)와 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 (7.80 mL, 15.6 mmol, 4.5 eq)를 순차적으로 4시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 소량의 물로 퀀칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 물과 브린으로 순차적으로 헹군 다음, 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.48 g, 73 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 190.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.83 (2H, m), 1.09 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.36 (1H, m), 2.57 (2H, m), 2.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.60 (2H, s), 7.25 (5H, m) ppm.
공정 5) (1R, 5S)-3-(3-클로로프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-올
Figure pct00097
MeOH (50 mL) 중의 (1R, 5S)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-올 (0.48 g, 2.54 mmol) 용액에 20 % Pd(OH)2 (50 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 H2 하에 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 조산물 (1R, 5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-올을 수득하였으며, 이는 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 아세톤 (5 mL) 중의 잔사 용액에 무수 K2CO3 (0.70 g, 5.08 mmol, 2.0 eq)와 1-브로모-3-클로로프로판 (0.37 mL, 3.8 mmol, 1.5 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 65 ℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 H2O (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 물과 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (30:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (116 mg, 25 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 175.9 (M+1);
공정 6) (1R,5S)-3-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-올
Figure pct00098
DMF (3 mL) 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (136 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq)과 무수 K2CO3 (290 mg, 2.10 mmol, 5.0 eq) 혼합물에, DMF (2 mL) 중의 (1R, 5S)-3-(3-클로로프로필)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-올 (92 mg, 0.52 mmol, 1.2 eq) 용액을 rt에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 7시간 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, H2O (10 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 수층을 이후 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여(10:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 조산물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (90 mg, 46.70 %), HPLC:91.67 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.83 (2H, m), 1.09 (1H, t, J = 4.8 Hz), 1.36 (1H, m), 2.57(2H, m), 2.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.56 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.60 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 2.5, 6.5 Hz), 8.63 (1H, s) ppm.
실시예 5
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-((1R,5S)-1-(다이메틸아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00099
공정 1) 2-(알릴(벤질)아미노)-N,N-다이메틸아세트아미드
Figure pct00100
무수 톨루엔 (10 mL) 중의 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (2.08 g, 25.5 mmol, 8.0 eq) 용액에 5 ℃에서 N2 하에 트리메틸 알루미늄 (1.0M in 톨루엔, 25.5 mL, 25.5 mmol, 8.0 eq)을 1시간 동안 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 가열하고, 다시 2시간 교반하였다. 무수 톨루엔 (50 mL) 및 THF (15 mL) 중의 메틸 2-(알릴(벤질)아미노)아세테이트 (0.70 g, 3.19 mmol, 1.0 eq) 혼합물에, 5 ℃에서, 상기 반응 혼합물을 첨가한 다음 반응 혼합물을 48시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 그런 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 소량의 물로 퀀칭하였다. 유기 상을 혼합물에서 분리한 다음, 수상을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 브린으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (50:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.62 g, 77 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 233.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.86 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.24 (2H, s), 5.16 (2H, m), 5.86 (1H, m), 7.18-7.27 (5H, m) ppm.
공정 2)(1R, 5S)-3-벤질-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1- 아민
Figure pct00101
무수 THF (25 mL) 중의 2-(알릴(벤질)아미노)-N,N-다이메틸아세트아미드 (0.57 g, 2.45 mmol, 1.0 eq) 용액에 실온에서 N2 하에 ClTi(O i Pr)3 (2.45 mL, 2.45 mmol, 1.0 eq)와 i-PrMgBr (1.0M in 에테르, 11.0 mL, 11.0 mmol, 4.5 eq)를 1시간 동안 시린지 펌프를 통해 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 2시간 교반한 다음 소량의 물로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (20 mL x 3), 유기상을 조합하여 물과 브린으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (30:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.33 g, 63 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 217.35 (M+1).
공정 3) (1R,5S)-3-(3-클로로프로필)-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-1-아민
Figure pct00102
MeOH (20 mL) 중의 (1R, 5S)-3-벤질-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-1-아민 (0.28 g, 1.29 mmol) 용액에 20 % Pd(OH)2 (30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 rt에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 조산물 (1R, 5S)-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-아민 (0.16 g)을 수득하였으며, 이는 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 아세톤 (5 mL) 중의 (1R, 5S)-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-1-아민 용액에, 무수 K2CO3 (0.35 g, 2.54 mmol, 2.0 eq)와 1-브로모-3-클로로프로판 (0.20 mL, 1.91 mmol, 1.5 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 65 ℃에서 가열하고, rt로 냉각하였다. 반응 혼합물에, 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 유기상을 조합하여 물과 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (30:1 (v/v) CHCl3/CH3OH), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (103 mg, 40 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 203.2 (M+1).
공정 4) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-((1R,5S)-1-(다이메틸아미노)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일) 프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00103
DMF (3 mL) 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (136 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq) 및 무수 K2CO3 (290 mg, 2.10 mmol, 5.0 eq) 혼합물에, DMF (2 mL) 중의 (1R,5S)-3-(3-클로로프로필)-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1- 아민 (103 mg, 0.52 mmol, 1.2 eq) 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 80 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 (5 mL), EtOAc로 희석하였다 (10 mL). 유기 상을 혼합물에서 분리한 다음, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (5 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 (v/v)CH2Cl2/CH3OH), 조산물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (138 mg, 67.7 %), HPLC: 96.5 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.81 (1H, m), 1.11 (1H, m), 1.26 (1H, br s), 1.52 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.65-2.81 (3H, m), 3.11 (2H, m), 3.42 (1H, br s), 3.98 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 5.2, 6.8 Hz), 8.64 (1H, s) ppm.
실시예 6
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00104
공정 1)벤질 3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
아세톤 (20 mL) 중의 N-카보벤즈옥시-3-피롤린 (1.00 g, 4.92 mmol, 1.0 eq) 용액에 NMO (1.0 g, 7.38 mmol, 1.5 eq)와 OsO4 (cat. 10 mg / 1 mL i PrOH)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 3시간 교반하였다. 여기에, NaHSO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다시 0.5시간 교반하였다. 유기 상을 혼합물에서 분리한 다음, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc), 화합물을 무색 오일로 수득하였다(1.16 g, 100 %).
공정 2) 벤질 테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)- 카르복실레이트
Figure pct00106
NaOH 수용액 (35 w/w %, 21 mL, aq.), ClCH2CH2Cl (21 mL), 벤질 3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.16 g, 4.9 mmol, 1.0 eq) 및 TBAB (0.31 g, 0.98 mmol, 0.2 eq) 혼합물을 둥근 바닥형 플라스크에서 48시간 동안 55 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부은 다음 (50 mL), EtOAc로 추출하였다 (50 mL). 유기 상을 혼합물에서 분리한 다음, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1:1 (v/v) PE/EtOAc), 산물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.50 g, 39 %).
공정 3) 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤
Figure pct00107
MeOH (20 mL) 중의 벤질 테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c] 피롤-6(3H)-카르복실레이트 (0.46 g, 1.94 mmol) 용액에 HCO2H 2 방울을 첨가한 다음 20 % Pd(OH)2 (50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 4시간 rt에서 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 조산물을 수득하였으며, 이는 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
공정 4) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4] 다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H) -일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00108
DMF (12 mL) 중의 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤 (1.0 eq), N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (710 mg, 1.8 mmol, 0.95 eq), K2CO3 (524 mg, 3.8 mmol, 2.0 eq) 및 KI (16 mg, 0.095 mmol, 0.05 eq) 혼합물을 3시간 동안 60 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 (10 mL), EtOAc로 희석하였다 (20 mL). 유기 상을 혼합물에서 분리한 다음, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 조산물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (230 mg, 25.00 %), HPLC:99.11 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 489.9 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.09 (2H, m), 2.74 (4H, m), 2.99 (2H, dd, J = 3.3, 10.4 Hz), 3.56 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 3.5 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.60 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 2.5, 6.5 Hz), 8.63 (1H, s) ppm.
실시예 7
N-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)프로폭시) 퀴나졸린-4-아민
Figure pct00109
공정1) 4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00110
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (2.17 g), 4-플루오로아닐린 (1.00 mL) 및 이소프로판올 (40 mL)의 현탁물을 83 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 잔류물을 이소프로판올 100 mL로 헹군 후 건조하여, 원하는 화합물을 고형물로 수득하였다 (2.42 g, 85.90 %)
공정 2) 4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올
Figure pct00111
4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (2.42 g)와 메탄올 (30 mL)의 현탁물에, 5 mol/L NaOH (5.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음 0.1 N HCl (aq)로 pH 7로 적정하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.83 g, 86.90 %).
공정 3) N-(4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00112
DMF (20 mL) 중의 4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (1.83 g), K2CO3 (2.21 g) 현탁물에, 1-브로모-3-클로로프로판 (1.90 mL)을 rt에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 여과하였다. 여과 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.11 g, 91.02 %).
공정 4)N-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤- 6(3H)-일) 프로폭시) 퀴나졸린-4-아민
Figure pct00113
DMF (10 mL) 중의 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤 (0.39 g, 3.0 mmol, 1.0 eq), N-(4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (868 mg, 2.40 mmol, 0.80 eq), 무수 K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol, 5.0 eq) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (55 mg, 0.15 mmol, 0.05 eq) 혼합물을 11시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 퀀칭하였다 (10 mL). 수득되는 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (20 mL), 유기상을 혼합물에서 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 조산물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (196 mg, 22.00 %), HPLC:96.21 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 455.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.00 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.90 (2H, dd, J = 2.8, 6.1 Hz), 3.28 (1H, br s), 3.52 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.05 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 8.42 (1H, br s), 8.60 (1H, s) ppm.
실시예 8
N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00114
공정 1) 4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00115
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (4.31 g), 3-에티닐아닐린 (3.00 g) 및 이소프로판올 (65 mL)의 현탁물을 83 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 잔류물을 이소프로판올 100 mL로 헹군 후 건조하여, 원하는 화합물을 고형물로 수득하였다 (4.89 g, 85.90 %)
공정 2) 4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올
Figure pct00116
4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (4.54 g) 및 메탄올 (30 mL) 현탁물에 5 mol/L NaOH (10.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 0.1 N HCl (aq)로 pH 7로 적정하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.30 g, 86.00 %).
공정 3) N-(3-에티닐페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00117
DMF (60 mL) 중의 4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (5.59 g), K2CO3 (7.06 g) 현탁물에 1-브로모-3-클로로프로판 (6.06 mL)을 rt에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 여과하였다. 여과 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (5.80 g, 77.00 %).
공정 4) N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤 -6(3H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00118
DMF (8 mL) 중의 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤 (0.31 g, 2.40 mmol, 1.20 eq), N-(3-에티닐페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.74 g, 2.00 mmol, 1.00 eq), 무수 K2CO3 (1.00 g, 7.20 mmol, 3.60 eq) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (37 mg, 0.10 mmol, 0.05 eq) 혼합물을 11시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 퀀칭하였다 (10 mL). 수득되는 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (20 mL), 유기상을 혼합물에서 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 조산물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.46 g, 50.00 %), HPLC: 96.10 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 461.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.98 (3H, s), 2.09 (2H, m), 2.73 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.97 (2H, dd, J = 4.4, 10.4 Hz), 3.09 (1H, s), 3.55 (2H, m), 3.79 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.11 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.24 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.35(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, br s), 7.80 (1H, m), 786 (1H, m) ppm.
실시예 9
N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00119
공정 1) 4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00120
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (4.31 g), 3-에티닐-4-플루오로아닐린 (2.77 g) 및 이소프로판올 (65 mL)의 현탁물을 83 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 잔류물을 이소프로판올 100 mL로 세척 후 건조하여, 원하는 화합물을 고형물로 수득하였다 (5.29 g, 88.30%).
공정 2) 4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올
Figure pct00121
4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (5.29 g) 및 메탄올 (30 mL) 현탁물에 5 mol/L NaOH (10.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 0.1 N HCl (aq)로 pH 7로 적정하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.90 g, 83.69 %).
공정 3) N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00122
DMF (30 mL) 중의 4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (3.90 g), K2CO3 (4.36 g) 현탁물에 1-브로모-3-클로로프로판 (3.80 mL)을 rt에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 여과하였다. 여과 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.30 g, 68.00 %).
공정 4)N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노 [2,3-c]피롤 -6(3H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00123
DMF (10 mL) 중의 헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤(0.40 g, 3.01 mmol, 1.0 eq), N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.87 g, 2.25 mmol, 0.75 eq), 무수 K2CO3 (1.24 g, 9.0 mmol, 3.0 eq) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (55 mg, 0.15 mmol, 0.05 eq) 혼합물을 11시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 퀀칭하였다 (10 mL). 수득되는 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (20 mL), 유기상을 혼합물에서 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 조산물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.47 g, 44.00 %), HPLC: 96.10 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.95 (2H, dd, J = 3.6, 10.0 Hz), 3.06 (1H, br s), 3.56 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.08 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.07-8.15 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.64 (1H, s) ppm.
실시예 10
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00124
공정 1) 4-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트
Figure pct00125
4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (2.05 g), 4-브로모-2-플루오로아닐린 (2.11 g, 1.30 eq) 및 이소프로판올 (40 mL)의 현탁물을 83 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 잔류물을 이소프로판올 100 mL로 세척 후 건조하여, 원하는 화합물을 고형물로 수득하였다 (2.78 g, 84.50%).
공정 2) 4-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올
Figure pct00126
4-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (2.78 g) 및 메탄올 (30 mL) 현탁물에 5 mol/L NaOH (5.00 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 0.1 N HCl (aq)로 pH 7로 적정하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.17 g, 87.15 %).
공정 3) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00127
DMF (20 mL) 중의 4-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (2.17 g), K2CO3 (0.99 g) 현탁물에 1-브로모-3-클로로프로판 (0.71 mL)을 rt에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 여과하였다. 여과 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.18 g, 82.89 %).
공정 4) N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-2H-[1,4] 다이옥시노[2,3-c] 피롤-6(3H) -일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00128
DMF (8 mL) 중의 6-(3-클로로프로필)헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤 (0.58 g, 2.82 mmol, 1.2 eq), 4-((2-플루오로-4-브로모페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.49 g, 1.35 mmol, 1.0 eq), 무수 K2CO3(0.56 g, 4.05 mmol, 3.0 eq) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (25 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq) 혼합물을 11시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 퀀칭하였다 (10 mL). 수득되는 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (20 mL), 유기상을 혼합물에서 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 조산물을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.39 g, 54.00 %), HPLC: 96.20 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 535.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, dd, J = 6.4, 10.4 Hz), 2.95 (2H, dd, J = 4.0, 10.4 Hz), 3.56 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.10 (2H, m), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.26-7.37 (3H, m), 8.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.67 (1H, s) ppm.
실시예 11
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00129
공정 1) 5-벤질테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-다이온
Figure pct00130
CH2Cl2(250 mL) 중의 TFA (1.02 g) 및 1H-피롤-2,5-다이온 (10.22 g) 현탁물에 -5 ℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (29.99 g) 용액을 1시간 동안 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 5시간 교반한 후 진공 농축하였다. 잔류물을 혼합 용매 (EA : PE = 3:7 ) 중에서 -10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (10.18 g, 42.00 %).
공정 2) 2-벤질옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
Figure pct00131
THF (80 mL) 중의 5-벤질테트라하이드로피롤로[3,4-c]피롤-1,3(2H,3aH)-다이온 (3.88 g) 현탁물에 -5 ℃에서 LiAlH4 (1.92 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 물로 퀀칭한 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 200:30:1 (v/v) DCM/MeOH/NH3H2O), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (2.07 g, 61.00 %).
공정 3) tert -부틸 5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
CH2Cl2(50 mL) 중의 3-벤질-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥탄 (3.41 g) 용액에 0 ℃에서 (Boc)2O (5.15 g)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 1시간 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 50:1 (v/v) EA/MeOH), 화합물을 오일로서 수득하였다 (2.50 g, 49.00 %).
공정 4) tert -부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00132
MeOH (100 mL) 중의 tert-부틸 5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c] 피롤-2(1H)-카르복실레이트 (2.50 g) 용액에 촉매량의 Pd(OH)2를 첨가하였다. 현탁물을 H2 하에 rt에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 7:1 (v/v) DCM/MeOH), 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.60 g, 90.00 %).
공정 5) tert -부틸 5-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2 (1H)-카르복실레이트
Figure pct00133
DMF (20 mL) 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (2.1 g), K2CO3 (1.46 g) 및 촉매량의 KI의 혼합물에 tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.58 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 계속 교반하고, 물로 희석한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (전개제: 10:1 (v/v) DCM/MeOH, 용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.70 g, 56.00 %).
공정 6) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c] 피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00134
DCM (30 mL) 중의 tert-부틸 5-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.70 g) 용액에 HCl/EtOAc 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고, 여과하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 MeOH/EA로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.30 g, 80.00 %), HPLC: 85.68%. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2(M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.81-1.88 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 6H), 2.68-2.74 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 12
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00135
CH2Cl2 및 MeOH 혼합물 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일) 프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.20 g) 용액에 37 % HCHO (0.10 mL), AcOH (0.15 mL) 및 NaB(O2CCH3)3H (0.26 g)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 교반한 다음 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, EA에 다시 용해 후, 여기에 EtOAc (10 mL) 중의 HCl 용액을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 고형물로 수득하였다 (0.13 g, 68.00 %),HPLC: 98.69 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2(M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.81-1.92 (m, 4H), 2.10-2.15 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 4H), 2.44 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 13
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00136
공정 1) tert -부틸1-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필) 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5 (1H)-카르복실레이트
Figure pct00137
DMF (15 mL) 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.00 g) 및 K2CO3 (0.49 g) 혼합물에, 7-벤질옥시카르보닐-2,7-다이아자바이사이클로[3.3.0]옥탄 (0.64 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 가열하고, 물로 헹군 후 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (전개제: 10:1 (v/v) DCM/MeOH, 용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.58 g, 40.00 %).
공정 2) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -1(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00138
tert-부틸 1-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복실레이트 (0.50 g) 용액에, EtOAc (10 mL) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 계속 교반한 다음, 여과하여, 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다 (0.28 g, 64.00 %), HPLC: 98.79 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.58 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 3H), 2.25 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.40-2.45 (m, 3H), 2.70-2.73 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.08 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 14
1-(1-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)에타논
Figure pct00139
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6- (3-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.10 g) 및 Et3N (0.072 g) 혼합물에, 0 ℃에서, 아세틸 클로라이드 (0.019 g)를 점적 첨가하고, 반응물을 동일 온도에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물의 용매를 감압 진공압으로 제거하고, 잔류물을 DCM/PE로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.04 g, 40.00 %), HPLC: 96.24 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.2(M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50-1.53 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.44 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.90-2.93 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 15
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00140
공정 1) tert -부틸 3-브로모-4-(2-하이드록시에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00141
에틸렌 글리콜 (40.00 g) 중의 N-벤질옥시카르보닐-3-피롤린 (10.00 g) 용액에, NBS (10.90 g, 1.04 eq)를 5번에 나눠 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 N2 하에 교반한 다음, 물 100 mL에 부어 EtOAc (100 mLx 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 NaHSO3 포화 수용액과 브린으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (15.33 g, 83.63 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 334.2(M+23);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 2.11 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3,72 (t, J = 9.32 Hz, 2H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.28 (s, 1H) ppm.
공정 2) tert- 부틸 3-브로모-4-(2-(토실옥시)에톡시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00142
톨루엔 (150 mL) 중의 tert-부틸 3-브로모-4-(2-하이드록시에톡시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.00 g, 1 eq) 용액에, Et3N (1.3 eq), 4-다이메틸아미노 피리미딘 (0.035 eq) 및 TsCl (1.3 eq)의 톨루엔 (50 mL) 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물 (100 mL x 2)과 브린 (100 mL)으로 헹구었다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 4:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (11.34 g, 75.70 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.4 (M+23);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 3H), 7.35-7.37 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.78-7.80 (d, J = 8.32 Hz, 2H) ppm.
공정 3) tert-부틸 4-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00143
다이메틸벤젠 (180 mL) 중의 tert-부틸 3-브로모-4-(2-(토실옥시)에톡시) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.00 g) 용액에 벤질아민 (3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 가열한 다음 물 (100 mL)에 부어 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 브린으로 세척한 다음 무수 Na2SO4 상에 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축한 다음, 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 4:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (3.14 g, 76.21 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 319.4(M+1), 341.4(M+23).
공정 4) tert-부틸4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00144
EtOH (20 mL) 중의 tert-부틸 4-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4] 옥사진-6(2H)-카르복실레이트(1.00 g) 용액에 20% Pd(OH)2/C(0.30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하고 여과하였다. 여과물을 진공 증발하였다. CH3CN (30 mL) 중의 잔사 용액에 포름알데하이드 수용액 (15 eq)과 NaB(OCOCH3)3H (2.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 6시간 교반하였다. 혼합물의 용매를 감압 진공압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.33 g, 43.42 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 243.3(M+1).
공정 5) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b] [1,4]옥사진-6 (2H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00145
tert-부틸 4-메틸헥사하이드로피롤로 [3,4-b] [1,4] 옥사진-6 (2H) -카르복실레이트 (0.70 g)를 MeOH (10 mL) 중의 HCl 용액에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. DMF (10 mL) 중의 잔사 용액에, K2CO3 (2.00 g), N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.95 g) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (30 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 수득되는 혼합물에 CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (50 mL x 3)과 브린으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (367 mg, 30.19 %), HPLC: 93.68 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 503.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.14 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.75-2.77 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 3H), 3.00-3.07 (m, 1H),3.19-3.21 (m, 2H), 3.61-3.85 (m, 2H), 3.80-3.89 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.26-4.28 (m, 2H) 7.16 (t, J = 8.76 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.63 (t, J = 4.08 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 16
6-(3-(4-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일)프로폭시)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00146
공정 1) 4-벤질-6-(3-클로로프로필)옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진
Figure pct00147
tert-부틸 4-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-카르복실레이트 (6.05 g)를 MeOH (60 mL) 중의 HCl 포화 용액에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 아세톤 (150 mL) 중의 잔사 용액에 K2CO3 (26.22 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (5.93 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하고, 여과하였다. 여과물을 진공 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해한 다음, 물 (100 mLx 2)과 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축한 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) EA/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (1.82 g, 32.56 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 295.8 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.63-2.64 (m, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.97 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.28 Hz, 5H) ppm.
공정 2) 6-(3-(4-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일) 프로폭시)-N-(3-클로로-4- 플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00148
DMF (5 mL) 중의 4-벤질-6-(3-클로로프로필)옥타하이드로피롤로 [3,4-b][1,4]옥사진 (0.30 g) 용액에, K2CO3 (0.59 g), 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.27 g) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)에 희석하고, 물 (100 mL x 3)과 브린 (100 mL)으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (390 mg, 79.59 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 579.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.07-2.09 (t, J = 13.36 Hz, 2H), 2.09-2.10 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.00-3.02 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02-4.04 (m, 1H), 4.20-4.22 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.04 Hz,1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.20 Hz, 5H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 17
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00149
공정 1) tert -부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00150
6-아자인돌 (6.02 g) 및 Et3N (14 mL)의 용액에 0 ℃에서 (Boc)2O (16.50 mL)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 헹군 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 1시간 동안 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 투명 액체로서 수득하였다 (11.10 g, 100.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (s, 9H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H) ppm.
공정 2) tert -부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00151
EtOH (10 mL) 및 AcOH (10 mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (1.85 g) 및 촉매량의 PtO2 용액을 H2 (2.0 MPa) 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 산물을 점성 액체로 수득하였다 (2.18 g, 100.00 %).
공정 3) tert-부틸6-(3-클로로프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00152
아세톤 (15 mL) 중의 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1- 카르복실레이트 (1.21 g) 용액에 K2CO3 (3.00 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (1.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 환류 가열하고, 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 액체로서 수득하였다 (1.20 g, 75.00 %).
공정 4) tert -부틸 6-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일) 옥시)프로필) 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00153
DMF (10 mL) 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.94 g) 및 K2CO3 (0.81 g) 혼합물에, tert-부틸 6-(3-클로로프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-1-카르복실레이트 (1.16 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 가열하고, 물로 희석한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.16 g, 67.00 %).
공정 5) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-6(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00154
CH2Cl2와 MeOH의 혼합 용매 중의 tert-부틸 6-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (1.16 g) 용액에, EtOAc (30 mL) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 여과하여, 표제 화합물을 고형물로 수득하였다 (1.20 g, 100 %), HPLC: 99.69 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.42 (m, 5H), 2.82 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) ppm.
실시예 18
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(1-메틸헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00155
CH2Cl2와 MeOH의 혼합 용매 중의 tert-부틸 6-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g) 용액에, 37% HCHO (0.10 mL), AcOH (0.15 mL) 및 NaB(O2CCH3)3H (0.26 g)를 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 교반하고, 물로 희석한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, EA에 재용해한 다음, 여기에 EtOAc (10 mL) 중의 HCl 용액을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 고형물로 수득하였다 (0.13 g, 68.00 %), HPLC: 98.22 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.22 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) ppm.
실시예 19
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(6H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00156
공정1) tert-부틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00157
5-아자인돌 (5.00 g) 및 Et3N (12 mL) 용액에 (Boc)2O (14 mL)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 6시간 교반한 다음 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 투명 액체로서 수득하였다 (9.00 g, 97.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65 (s, 9H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H) ppm.
공정 2) tert -부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00158
글리콜 모노메틸 에테르 (40 mL) 및 AcOH (1 mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (2.55 g) 용액에 촉매량의 Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 현탁물을 H2 (2.0 MPa) 하에 24시간 동안 70 ℃로 가열하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 산물을 점성 액체로서 수득하였다 (2.64 g, 100.00 %).
공정 3) tert -부틸5-(3-클로로프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00159
아세톤 (15 mL) 중의 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1- 카르복실레이트 (0.63 g) 용액에 K2CO3 (1.54 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (1.45 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 액체로서 수득하였다 (0.65 g, 77.00 %).
공정 4) tert -부틸 5-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필) 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00160
DMF (15 mL) 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.52 g), K2CO3 (0.52 g) 및 촉매량의 KI 혼합물에, tert-부틸 5-(3-클로로프로필) 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (0.65 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 가열하고, 물로 헹군 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 1시간 동안 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.64 g, 67.00 %).
공정 5) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,2-c] 피리딘-5(6H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00161
CH2Cl2와 MeOH의 혼합 용매 중의 tert-부틸 5-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실레이트 (0.64 g) 혼합물에 EtOAC (30 mL) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 4시간 동안 교반하고, 여과하여, 표제 화합물을 고형물로 수득하였다 (0.33 g, 62.00 %), HPLC: 98.69 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.42 (m, 5H), 2.72 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) ppm.
실시예 20
2-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피라노 [3,4-c]피롤-4(2H)-온
Figure pct00162
공정 1)3,6-다이하이드로-2H-피란
Figure pct00163
CH2Cl2 (250 mL) 중의 테트라하이드로-4-피라놀 (30.00 g) 용액에 Et3N (35.68 g)을 rt에서 첨가하고, 메틸설포닐 클로라이드 (36.84 g)를 N2 하에 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반한 다음 실온으로 가열하여 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고, 물과 브린으로 헹군 후 무수 Na2SO4 상에 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 증발하여, 조산물을 수득하였다. 잔사와 DBU (50 mL)의 혼합물을 3시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 수득되는 혼합물을 정압 하에 증류하고, 150-160 ℃의 분획을 수집하여, 표제 화합물을 수득하였다 (17.40 g, 70.44 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 85.1 (M+1).
공정 2) 5,6-다이하이드로-2H-피란-2-온
Figure pct00164
CH2Cl2 (150 mL) 중의 3,6-다이하이드로-2H-피란 (4.00 g, 1 eq) 용액에 PCC (1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 혼합물에 부가적으로 PCC (0.6 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 4시간 환류하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.77 g, 16.52 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 99(M+1); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.44-2.49 (m, 2H), 4.42-4.45 (m, 2H), 6.02-6.05 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H) ppm.
공정 3) 2-벤질헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온
Figure pct00165
CH2Cl2 (150 mL) 중의 5,6-다이하이드로-2H-피란-2-온 (1.00 g, 1 eq) 용액에 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸) 벤질아민 (1.2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, CH2Cl2 (0.1 eq, 1M) 중의 TFA 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가열하여 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 브린으로 헹군 후, 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.95 g, 82.87 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.3 (M+1).
공정 4) 2-(3-클로로프로필)헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온
Figure pct00166
EtOH (20 mL) 중의 2-벤질헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온 (0.50 g) 용액에 20% Pd(OH)2/C(0.30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 8시간 동안 환류 가열하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 산물을 수득하였다 (0.32 g). 아세톤 (30 mL) 중의 잔사 (0.32 g) 용액에 K2CO3 (0.94 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.71 g)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 1:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.19 g, 40.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 218.7 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.28 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.17-2.18 (m, 1H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 1H), 3.59 (t, J = 13.00 Hz, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.38-4.40 (t, J = 5.36 Hz, 1H) ppm.
공정 5)2-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온
Figure pct00167
DMF (8 mL) 중의 2-(3-클로로프로필)헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온 (0.19 g) 용액에 K2CO3 (3.0 eq), 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.25 g) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 20시간 동안 가열한 다음 CH2Cl2 (100 mL)를 처리하였다. 혼합물을 물 (100 mL x 3)과 브린 (100 mL)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (113 mg, 19.62 %), HPLC: 95.64%. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.12 (m, 4H), 2.35 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.18 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) ppm.
실시예 21
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00168
공정 1)2-(3-클로로프로필)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤
Figure pct00169
아세톤 (150 mL) 중의 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 하이드로클로라이드 (5.00 g, 33.86 mmol) 현탁물에 K2CO3 (35.68 g, 101.59 mmol) 및 1-클로로-3-브로모프로판 (10.56 g, 67.72 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 N2 하에 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 EtOAc 200 mL을 처리하였다. 혼합물을 물 및 브린으로 순차적으로 헹구었다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 1:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 (3.06 g, 56.63 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 188.7 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.28 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.56-2.57 (m, 3H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.70 (d, J = 2.24 Hz, 2H), 2.71-2.73 (m, 2H), 3.60 (m, 2H) ppm.
공정 2) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤- 2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00170
DMF (15 mL) 중의 2-(3-클로로프로필)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 (2.00 g, 1.2eq) 용액에 K2CO3 (2.46 g, 2.0 eq), 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (2.84 g, 1.0 eq) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃ 12시간 동안 N2 하에 교반하고, CH2Cl2 100 mL을 첨가하였다. 혼합물을 물 및 브린으로 순차적으로 헹구었다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (2.23 g, 75.59 %), HPLC: 94.23 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.0 (M+1);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.43 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 2.01 (t, J = 8.92 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 13.48 Hz, 2H), 2.57-2.60 (m, 4H), 2.90 (t, J = 16.32 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.21 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.28 Hz, 2H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.65 (s, 1H) ppm.
실시예 22
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)프로폭시) 퀴나졸린-4-아민
Figure pct00171
공정 1) 다이메틸 1-벤질피롤리딘-3,4-다이카르복실레이트
Figure pct00172
CH2Cl2 (100 mL) 중의 다이메틸 말리에이트 (4.00 g) 용액에, N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민 (1.2 eq)과 CH2Cl2 (0.1 eq, 1 M) 중의 TFA 용액을 0 ℃에서 N2 하에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열한 다음 6시간 교반하고, 물과 브린으로 순차적으로 헹구었다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 수득하였다 (6.62 g, 86.02 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 278(M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.70-2.75 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 7.24-7.31 (m, 5H).
공정 2) (1-벤질피롤리딘-3,4-다이일)다이메탄올
Figure pct00173
THF (20 mL) 중의 다이메틸 1-벤질피롤리딘-3,4-다이카르복실레이트 (0.50 g) 용액에, LiAlH4 (3.0 eq)를 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열한 다음 24시간 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 10 % NaOH 및 물을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (0.31 g, 63.79 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 222.3 (M+1).
공정 3) 5-벤질헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤
Figure pct00174
톨루엔 (60 mL) 중의 (1-벤질피롤리딘-3,4-다이일)다이메탄올 (1.44 g) 용액에 Et3N (1.72 mL), TsCl (1.75 g) 및 DMAP (40 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 12시간 동안 교반하고, 물로 1회 세정한 다음 무수 Na2SO4 상에 건조한 후 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 다음 공정에 사용하였다. 톨루엔 (20 mL) 중의 상기 산물의 용액에 Et3N (0.85 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물과 브린으로 순차적으로 헹군 다음 무수 Na2SO4 상에 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (0.51 g, 62.30 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 204.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31-2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.76-3.80 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 5H) ppm.
공정 4) 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤
Figure pct00175
EtOH (30 mL) 중의 5-벤질헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (0.45 g) 용액에 20 % Pd(OH)2(0.30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 H2 하에 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 증발하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.15 g). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 114.2 (M+1).
공정 5) 5-(3-클로로프로필)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤
Figure pct00176
아세톤 (50 mL) 중의 헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (0.15 g) 용액에 K2CO3 (0.46 g) 및 1-클로로-3-브로모프로판 (0.42 g, 2.0 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하였다. 용액을 물로 2번 그리고 브린으로 1회 순차적으로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 상에 건조하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) EA/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (0.13 g, 50.04 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 190.7 (M+1).
공정 6) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00177
DMF (6 mL) 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.19 g) 용액에 K2CO3 (0.42g) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 여기에, DMF (2 mL) 중의 5-(3-클로로프로필)헥사하이드로-1H- 푸로[3,4-c]피롤 (0.13 g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 14시간 동안 N2 하에 가열하고, CH2Cl2 (100 mL)를 처리한 다음, 물 및 브린으로 헹구었다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (180 mg, 60.04 %), HPLC: 95.78 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.0 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.12 (t, J = 13.28 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.72 (t, J = 13.32 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.36 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.28 (t, J = 13.24 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 17.60 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H) ppm.
실시예 23
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-2(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00178
공정 1) 2-(1-벤질-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)에탄올
Figure pct00179
THF (70 mL) 중의 2-벤질헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온 (2.82 g) 용액에 LiBH4 (0.40 g)를 0 ℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 MeOH (50 mL)에 용해하고, 16시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고, EtOAc (100 mL)에 재용해 후 물과 브린으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.31 g, 80.62 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 236.3 (M+1).
공정 2) 2-벤질옥타하이드로피라노[3,4-c]피롤
Figure pct00180
톨루엔 (30 mL) 중의 2-(1-벤질-4-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일) 에탄올 (0.50 g) 용액에 Et3N (0.8 mL), TsCl (0.75 g) 및 DMAP (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하고, 물로 세척한 후 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 다음 공정에 사용하였다. 톨루엔 (20 mL) 중의 상기 산물 용액에 Et3N (0.85 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물과 브린으로 순차적으로 헹구었다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (0.18 g, 13.61 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 218.3 (M+1).
공정 3) 옥타하이드로피라노[3,4-c]피롤
Figure pct00181
EtOH(30 mL) 중의 2-벤질옥타하이드로피라노[3,4-c]피롤(0.45 g) 용액에 20% Pd(OH)2(0.30 g)를 첨가하였다. 현탁물을 H2 하에 12시간 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.14 g). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 128.3(M+1).
공정 4) 2-(3-클로로프로필)옥타하이드로피라노[3,4-c]피롤
Figure pct00182
아세톤 (30 mL) 중의 옥타하이드로피라노[3,4-c]피롤 (0.14 g) 용액에 K2CO3 (0.76 g)와 1-클로로-3-브로모프로판 (0.57 g, 2.0 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해하였다. 용액을 물 (100 mL x 2) 및 브린 (100 mL)으로 순차적으로 헹군 후, 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) EA/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg, 16.96 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 204.7 (M+1).
공정 5) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피라노[3,4-c] 피롤-2(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00183
DMF (6 mL) 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (60 mg) 용액에 K2CO3 (66 mg) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 여기에, DMF (1 mL) 중의 2-(3-클로로프로필)옥타하이드로피라노[3,4-c]-피롤 (38 mg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 N2 하에 가열한 다음 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 물과 브린으로 순차적으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 43.95 %), HPLC: 98.50 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26-1.29 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 2.33-2.37 (m, 3H), 2.59 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.72 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.87-3.89 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.50-4.55 (m, 2H), 7.11 (t, J = 17.68 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.28 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.92 (s, 1H) ppm.
실시예 24
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(3-메틸-6,7-다이하이드로이속사졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00184
공정 1) tert -부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
THF (300 mL) 중의 4-하이드록시피페리딘 (30.00 g) 용액에 수 (300 mL) 중의 Na2CO3 (60.60 g) 용액을 첨가하고, 이후 (Boc)2O (85 mL)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (53.10 g, 90.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 202.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (s, 9H), 1.52-1.77 (m, J = 7.8 Hz, 4H), 3.23 (m, J = 7.8 Hz ,1H), 3.29 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 3.53 (s, 1H) ppm.
공정 2) tert -부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00185
CH2Cl2 중의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (58.50 g) 용액에 Dess-Martin 시약 (174.10 g)을 나누어 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 실온에서 교반한 다음 물로 퀀칭하였다. 수득되는 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (52.00 g, 90.00 %), HPLC: 97.50 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 200.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.42 (s, 9H), 2.78 (m, J = 6.4Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.50 (s, 2H) ppm.
공정 3) tert -부틸 3-아세틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00186
THF 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (6.00 g) 용액에 LDA (16 mL, 1 M)를 -78 ℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 여기에, THF 중의 N-아세틸이미다졸 (3.50 g) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 7시간 동안 -78 ℃에서 교반한 다음, 빙수 10 mL로 퀀칭하고 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 3:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (2.98 g, 41.00 %), HPLC: 89.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 242.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H) ppm.
공정 4) 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[4,3-c]피리딘
Figure pct00187
무수 EtOH 중의 tert-부틸 3-아세틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g) 및 NH2OH.HCl (0.50 g) 혼합물을 0.5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후 물 20 mL에 부었다. 수득되는 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조하여 진공 농축한 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.45 g, 52.00 %), HPLC: 90.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 139.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H) ppm.
공정 5) 5-(3-클로로프로필)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[4,3-c] 피리딘
Figure pct00188
아세톤 중의 3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[4,3-c]피리딘 (1.60 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (3.50 mL) 및 세슘 카보네이트 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.97 g, 39.00 %), HPLC: 85.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 215.2(M+1).6
공정 6) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(3-메틸-6,7- 다이하이드로이속사졸로[4,3-c] 피리딘- 5(4H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00189
DMF 10 mL 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (1.20 g), K2CO3 (2.60g) 및 5-(3-클로로프로필)-3-메틸-4,5,6,7- 테트라하이드로이속사졸로[4,3-c]피리딘 (0.97 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 교반한 다음, 빙수 250 mL을 처리하였다. 그런 후, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mLx 2)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.80 g, 45.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 498.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 2.08 (m, J = 4.0 Hz 2H), 2.51 (s, 3H), 2.70 (m, J = 4.0 Hz, 6H), 2.37 (m, J = 4.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.20 (m, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.42 ( t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 8.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H) ppm.
실시예 25
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00190
공정 1) 6-벤질테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H,7aH)-다이온
Figure pct00191
글리콜 모노메틸 에테르 중의 6-벤질-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H)-다이온 (5.00 g) 용액에 촉매량의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하여, 6시간 동안 H2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 수득되는 혼합물을 물 100 mL에 부어 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 1:2 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.00 g, 60.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.53 (m, 4H), 2.12 (s,1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 3.83 (d, J = 8.2, 2H), 4.64 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H) ppm.
공정 2) 6-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure pct00192
THF 중의 LiAlH4 (1.20 g) 용액에 6-벤질테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-5,7(6H,7aH)-다이온 (3.00 g)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 N2 하에 환류하고, rt로 냉각하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 물로 퀀칭하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) EA/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (1.50 g, 47.00 %), HPLC: 90.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 217.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49-1.50 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.74 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 1H), 3.21-3.22 (m, J = 4.0 Hz), 3.66 (q, J = 12.6 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H) ppm.
공정 3) tert -부틸 6-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00193
THF (25 mL) 중의 6-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘 (1.66 g) 용액에, 수 (25 mL) 중의 Na2CO3 (2.30 g) 용액과 (Boc)2O (3.00 mL)를 0 ℃에서 순차적으로 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 10:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.70 g, 74.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 9H), 1.66 (m, 4H), 2.76-2.88 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 2.19 (m, 5H), 2.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.84 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 2.95-2.98 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 3.21-3.22 (m,2H), 3.56 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H) ppm.
공정 4) tert- 부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00194
MeOH 중의 tert-부틸 6-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g) 용액에 촉매량의 20 % Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 현탁물을 2시간 동안 실온에서 H2 하에 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 227.6 (M+1).
공정 5) tert -부틸 6-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00195
DMF 20 mL 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (2.00 g), K2CO3 (5.00 g) 및 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 교반한 다음, 빙수 50 mL에 부어 CH2Cl2 (50 mLx 2)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (1.10 g, 45.00 %), HPLC: 92.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 586.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (s, 9H), 1.34-1.82 (m, 6H), 2.09- 2.43 (m, 7H), 3.29 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) ppm.
공정 6) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-6(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00196
CH2Cl2 중의 tert-부틸 6-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g) 용액에 MeOH 중의 HCl 포화 수용액을 첨가하였다. 2시간 반응 후 고형물이 석출되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 건조하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.70 g, 80.00 %), HPLC: 96.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.3(M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.96 (m, 6H), 2.09- 2.43 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.06(m, 2H), 6.93 (t, J = 8.2 Hz,1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H) ppm.
실시예 26
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)프로폭시) 퀴나졸린-4-아민
Figure pct00197
공정 1) tert -부틸 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
Figure pct00198
CH2Cl2 중의 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 (2.00 g) 및 Et3N (8.00 mL) 용액에 (Boc)2O (7.00 mL)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 부은 다음, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (1.65 g, 45.00 %), HPLC: 92.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 221.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (s, 9H), 4.67- 4.71 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H) ppm.
공정 2) tert -부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)- 카르복실레이트
Figure pct00199
글리콜 모노메틸 에테르 중의 tert-부틸 5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)- 카르복실레이트 (1.50 g) 용액에 촉매량의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 현탁물을 70 ℃로 가열하여, H2 하에 6시간 교반하였다. 수득되는 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 100 mL에 부어 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (0.95 g, 65.00 %). 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 227.2 (M+1).
공정 3) tert -부틸 1-(3-클로로프로필)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-6(2H) -카르복실레이트
Figure pct00200
아세톤 중의 tert-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)- 카르복실레이트 (1.60 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (1.50 mL) 및 K2CO3 (3.00 g) 혼합물을 9시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 1:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.53 g, 65.00 %), HPLC: 89.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 303.2 (M+1).
공정 4) tert -부틸 1-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일) 옥시)프로필) 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘-6(2H)-카르복실레이트
Figure pct00201
DMF 20 mL 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.90 g), K2CO3 (2.90 g) 및 tert-부틸 1-(3-클로로프로필)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-카르복실레이트 (1.00 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 동안 교반하고, 빙수 100 mL에 부은 후 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.60 g, 45.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 586.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.72 (s, 9H), 1.29 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 2.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 3H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.15-4.16 (m, 2H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz,1H), 7.43 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.12-8.13 (m, 1H), 8.49 (s, 1H) ppm.
공정 5) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(옥타하이드로-1H- 피롤로 [3,4-b]피리딘-1-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00202
CH2Cl2 중의 tert-부틸 1-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-카르복실레이트 (0.60 g) 용액에 EtOAC 중의 3M HCl 용액을 첨가하였다. 고형물이 반응 2시간 후 석출되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 건조하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (0.50 g, 80.00 %), HPLC: 96.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.99 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 2.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.05-4.07 (m, 3H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.15-4.17 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.99-9.02 (m, 1H), 9.15 (s, 1H) ppm.
실시예 27
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(6-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
MeOH 및 CH2Cl2 혼합 용매 (1:1) 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6- (3-(옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (0.45 g) 용액에 37 % HCHO (1.00 mL) 및 아세트산 (0.50 mL)를 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, NaB(OCOCH3)3H (1.50 g)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 2시간 실온에서 교반하고, 물에 부은 후 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.60 g, 70.00 %), HPLC: 98.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.82 (m, 1H), 2.33 (m,4H), 1.94 (m, 1H), 2.19-2.20 (m, 2H), 2.50-2.52 (m,1H), 2.67-2.70 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.01-4.02 (m, 2H), 4.03-4.04 (m, 5H), 4.05-4.07 (m,1H), 4.40 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 8.89-8.91 (m,1H), 9.05 (s, 1H) ppm.
실시예 28
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(1-메틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00204
공정 1) 6-벤질-1-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure pct00205
HCO2H 중의 6-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘 (2.00 g) 및 37 % HCHO (6.0 mL) 용액을 90 ℃로 가열하고, 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수에 부었다. 혼합물을 2M NaOH 수용액으로 pH 10으로 적정한 다음 CH2Cl2 (70 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (0.95 g, 45.00 %), HPLC: 85.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 231.2(M+1).
공정 2) 1-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure pct00206
MeOH 및 EtOAc 혼합 용매 중의 6-벤질-1-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b] 피리딘 (2.00 g) 용액에 촉매량의 20 % Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에 2시간 교반하였다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 농축하여, 조산물을 수득하였으며, 이는 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 141.2 (M+1).
공정 3) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(1-메틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00207
DMF 25 mL 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.50 g), K2CO3 (5.00 g) 및 1-메틸옥타하이드로-1H-피롤로 [3,4-b]피리딘 (0.90 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 동안 교반하고, 빙수 50 mL에 부은 후 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.60 g, 35.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 501.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.52-1.62 (m,4H), 1.97-2.00 (m, 3H), 2.07-2.09 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 4H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.13 (t, J = 6.8 Hz,1H), 8.50 (s, 1H) ppm.
실시예 29
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(6-에틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00208
공정 1) 6-에틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure pct00209
THF 중의 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 (5.00 g) 용액에 80 % NaH (3.00 g)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고, 요오도에탄 5.3 mL을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5시간 교반한 다음 빙수를 붓고 CH2Cl2 (70 mL x 5)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (2.80 g, 45.00 %), HPLC: 90.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 149.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.02 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.11-7.83 (m, 3H) ppm.
공정 2) 6-에틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure pct00210
글리콜 모노메틸 에테르 중의 6-에틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 (2.00 g) 용액에 촉매량의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 현탁물을 70 ℃로 가열하고, 6시간 H2 (2 MPa) 하에 교반한 다음 실온으로 냉각하고, 물 100 mL에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (1.50 g, 70.00 %). 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 155.0 (M+1).
공정 3) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(6-에틸옥타하이드로-1H-피롤로 [3,4-b] 피리딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00211
DMF 25 mL 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.80 g), K2CO3 (3.00 g) 및 6-에틸옥타하이드로-1H-피롤로 [3,4-b]피리딘 (0.40 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하고, 빙수 50 mL에 부은 후 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.36 g, 35.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 515.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.93 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 2.21-2.33 (m, 4H), 2.43-2.50 (m, 5H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 3H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.34 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.91 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H) ppm.
실시예 30
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00212
공정 1) 2-벤질-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-다이온
Figure pct00213
아세톤 중의 1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-다이온 (5.00 g) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (20.00 mL) 용액에 벤질 브로마이드 (5.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 물에 붓고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 갈색 고형물로 수득하였다 (4.00 g, 50.00 %), HPLC: 92.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 239.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 4.92 (s, 2H), 7.26-7.34 (m, 3H ), 7.45 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ppm.
공정 2) 2-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-다이온
Figure pct00214
글리콜 모노메틸 에테르 중의 2-벤질-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-다이온 (3.50 g) 용액에 촉매량의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 현탁물을 35 ℃로 가열하여, 6시간 H2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각하고, 물 100 mL에 부어 CH2Cl2 (70 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (2.20 g, 60 %). 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.2 (M+1).
공정 3) 2-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘
Figure pct00215
THF 중의 LiAlH4 (1.00 g) 용액에 2-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-다이온 (2.00 g)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 N2 하에 환류하고, 실온으로 냉각한 다음 빙수로 퀀칭하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.45 g, 25 %). 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 217.2 (M+1).
공정 4) tert -부틸 2-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)- 카르복실레이트
Figure pct00216
THF 중의 2-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 (0.85 g) 용액에 Na2CO3 (0.85 g) 수용액을 첨가하고, (Boc)2O (1.30 mL)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.00 g, 80.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.7 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 4H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.21-7.23 (m, 5H ) ppm.
공정 5) tert -부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)- 카르복실레이트
Figure pct00217
EtOAc 중의 tert-부틸 2-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (1.60 g) 용액에 촉매량의 20 % Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 현탁물을 실온에서 H2 하에 3시간 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.68 g, 60 %). 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 227.4 (M+1).
공정 6) tert- 부틸 2-(3-클로로프로필)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c] 피리딘-5(6H)- 카르복실레이트
Figure pct00218
아세톤 중의 tert-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (1.70 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (1.70 mL) 및 K2CO3 (3.30 g) 혼합물을 10시간 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.79 g, 35.00 %), HPLC: 80.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 303.2 (M+1).
공정 7) tert -부틸 2-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시) 프로필)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c] 피리딘-5(6H)-카르복실레이트
Figure pct00219
DMF 30 mL 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.70 g), K2CO3 (0.61g) 및 tert-부틸 2-(3-클로로프로필)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (0.80 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 동안 교반하고, 빙수 50 mL에 부은 후 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.48 g, 35.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 587.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.45 (s, 9H), 1.99-2.06 (m, 4H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 4H), 2.67-2.71 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.20-2.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.42 ( t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.78 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H) ppm.
공정 8) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c] 피리딘-2(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00220
CH2Cl2 중의 tert-부틸 2-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카르복실레이트 (0.40 g) 용액에 EtOAc (3 M, 10 mL) 중의 HCl 용액을 첨가하였다. 반응 2시간 후 백색 고형물이 석출되었다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 잔류물을 건조하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.30 g, 80.00 %), HPLC: 99.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 1.97-2.03 (m, 4H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 4H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.39-4.43 (m, 2H), 7.441 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz,1H), 7.84 (s, 2H), 8.68 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H) ppm.
실시예 31
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘-5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00221
공정 1) (3-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00222
무수 EtOH 중의 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피리딘 (10.00 g) 및 KOH (7.00 g) 용액에 벤질 브로마이드 (7.30 mL)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (7.50 g, 65.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 216.4 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.39 (br s,1H), 4.82 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.16-7.17 (m, 2H),7.34-7.40 (m, 5H), 8.15-8.17 (m, 1H) ppm.
공정 2) 3-(벤질옥시)피콜린알데하이드
Figure pct00223
CHCl3 중의 (3-(벤질옥시)피리딘-2-일)메탄올 (7.50 g) 및 MnO2 (30.00 g) 혼합물을 90분간 환류 가열한 다음 rt로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (5.40 g, 73.00 %), HPLC: 93.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 214.6 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.26(s, 2H), 7.34-7.47(m, 7H), 8.41(t, J = 2.5 Hz, 1H), 10.40(s, 1H) ppm.
공정 3) ( E )-에틸 3-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)아크릴레이트
Figure pct00224
드라이 CH3CN 중의 LiBr (2.08 g) 용액에 Et3N (3.00 mL), 포스페이트 에스테르 (2.48 g) 및 3-(벤질옥시)피콜린알데하이드 (4.26 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 실온에서 교반한 다음 물로 퀀칭하고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 4:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (3.69 g, 65.00 %), HPLC: 92.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 197.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 7H), 8.16 (dd, J = 15.8, 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ppm.
공정 4) 에틸 3-(3-하이드록시피리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00225
MeOH 중의 (E)-에틸 3-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)아크릴레이트 (3.00 g) 용액에 촉매량의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 H2 하에 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하고 (1.34 g, 65.00 %), 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 196.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.41 (bs, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.3-7.0 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.15 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.2 (t, J = 4.2 Hz, 2H) ppm.
공정 5) 2-(3-하이드록시프로필)피리딘-3-올
Figure pct00226
THF 중의 LiAlH4 (0.94 g) 용액에 에틸 3-(3-하이드록시피리딘-2-일)프로파노에이트 (2.40 g)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각하고 물로 0 ℃에서 퀀칭하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 화합물을 노란색 오일로서 수득하였으며 (0.95 g, 50 %), 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 154.7 (M+1).
공정 6) 3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘
Figure pct00227
48 % 브롬화수소산 (20 mL) 중의 2-(3-하이드록시프로필)피리딘-3-올 (0.90 g) 용액을 밀봉된 관에서 150 ℃로 5시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축한 다음 MeOH (1 M) 중의 NaOH 용액에 부었다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (0.24 g, 30.00 %), HPLC: 92.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 136.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99-7.98(m, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 4.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.12-2.07(m, 2H) ppm.
공정 7) 옥타하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘
Figure pct00228
글리콜 모노메틸 에테르 중의 3,4-다이하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 (0.60 g) 용액에 촉매량의 10 % Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70 ℃에서 H2 (2 MPa) 하에 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며 (0.56 g, 90.00 %), 이는 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 142.2 (M+1).
공정 8) 5-(3-클로로프로필)옥타하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘
Figure pct00229
아세톤 중의 옥타하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 (0.50 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (0.90 mL) 및 K2CO3 (0.70 g) 용액을 10시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하여 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 25:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.23 g, 30.00 %), HPLC: 80.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 218.5 (M+1).
공정 9) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-2H-피라노[3,2-b] 피리딘-5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00230
DMF 20 mL 중의 5-(3-클로로프로필)옥타하이드로-2H-피라노[3,2-b]피리딘 (0.23 g), K2CO3 (0.26 g) 및 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.30 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 여기에, 50 mL의 빙수를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.11 g, 25.00 %), HPLC: 96.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 501.3 (M+1);1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.54 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.14-1.93 (m, 6H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 3H) ppm.
실시예 32
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(6-(다이메틸아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00231
공정 1) 3-벤질-6-니트로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온
Figure pct00232
CH3CN 500 mL 중의 N-벤질말레이미드 (7.40 g) 및 K2CO3 (5.50 g) 혼합물에 브로모니트로메탄 (5.60 g)을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 4:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (3.90 g, 40.00 %), HPLC: 93.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 247.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.34 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 7.22-7.42 (m, 5H) ppm.
공정 2) 3-벤질-6-니트로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산
Figure pct00233
THF 중의 3-벤질-6-니트로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온 (6.00 g) 용액에 THF (1 M, 100 mL) 중의 보란 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 환류하고, 실온으로 냉각한 다음 MeOH로 퀀칭하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 2:1 (v/v) PE/EA), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (4.30 g, 80.00 %), HPLC: 94.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 219.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.51 (m, 2H), 3.14 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 7.3 (m, 5H) ppm.
공정 3) 3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민
Figure pct00234
MeOH 중의 3-벤질-6-니트로-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 (4.00 g) 및 촉매량의 라이니 (Raney) 니켈 혼합물에, 98 % H2NNH2-H2O (70 mL) 용액을 rt에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였고 (3.60 g), 조산물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 204.3 (M+1).
공정 4) 3-벤질-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민
Figure pct00235
MeOH 중의 3-벤질-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 (3.60 g) 용액에 37 % HCHO (7 mL) 및 아세트산 (17 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (20.00 g)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 7시간 교반한 다음 물로 0 ℃에서 퀀칭하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축한 다음, 물에 부어 CH2Cl2 (50 mL x 4)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 40:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (1.8 g, 45.00 %), HPLC: 91.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 218.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.26 (s, 6H), 2.41-2.38 (m,2H), 3.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 7.3-7.25 (m, 5H) ppm.
공정 5) N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민
Figure pct00236
MeOH 중의 3-벤질-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 (1.80 g) 용액에 촉매량의 20 % Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2 하에 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.74 g, 70.00 %), HPLC: 99.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 127.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.28 (m, 3H), 1.72- 1.76 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 3.19-3.29 (m, 2H) ppm.
공정 6)3-(3-클로로프로필)-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6- 아민
Figure pct00237
아세톤 중의 N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 (1.45 g), 1-브로모-3-클로로프로판 (4.05 mL) 및 세슘 카보네이트 (11.20 g) 혼합물을 7시간 환류 가열하고, 실온으로 냉각하여 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 35:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (0.93 g, 40.00 %), HPLC: 80.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 203.7 (M+1).
공정 7) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(6-(다이메틸아미노)-3-아자바이사이클로 [3.1.0]헥산-3-일) 프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00238
30 mL DMF 중의 3-(3-클로로프로필)-N,N-다이메틸-3-아자바이사이클로 [3.1.0]헥산-6-아민 (0.70 g), K2CO3 (0.78 g) 및 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.70 g) 혼합물을 80 ℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 여기에, 50 mL의 빙수를 첨가하고, 수득되는 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (희석제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.47 g, 35.00 %), HPLC: 96.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.45 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.45-3.30 (m, 6H), 2.51 (s, 6H), 2.14-1.93 (m, 6H), 1.33 (m, 1H) ppm.
실시예 33
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(옥타하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)프로폭시) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00239
공정 1) 2,7-나프티리딘-1,3,6,8(2H,4H,5H,7H)-테트라온
Figure pct00240
무수 EtOH (5 mL) 중의 다이에틸 1,3-아세톤다이카르복실레이트 (272 mg, 1.35 mmol, 1 eq), 프로판다이니트릴 (100 mg, 1.52 mmol, 1.1 eq) 용액에 에틸아민 한방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물에 70 % 황산 (0.2 mL)을 처리하고, 100 ℃에서 10분간 가열한 다음 실온으로 냉각하고, 빙수에 부어, 여과하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (236 mg, 90 %).
공정 2) 1,3,6,8-테트라클로로-2,7-나프티리딘
Figure pct00241
2,7-나프티리딘-1,3,6,8(2H,4H,5H,7H)-테트라온 (3.00 g, 1.50 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (25 mL) 혼합물을 125 mL의 밀봉된 관에서, 180 ℃로 가열한 다음 24시간 교반하였다. 수득되는 혼합물을 빙수 500 mL에 부어, K2CO3 포화 수용액으로 pH 10으로 적정한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여, 산물을 노란색 고형물로 수득하였다 (1.80 g, 44 %).
공정 3) 1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00242
300 mL MeOH 중의 1,3,6,8-테트라클로로-2,7-나프티리딘 (1.00 g, 2.67 mmol, 1 eq), Pd/C (200 mg, 0.2 eq) 및 포타슘 아세테이트 (6.00 g, 61 mmol, 16 eq) 혼합물을 24시간 동안 실온에서 H2 하에 교반한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 100 mL의 Na2CO3 포화 수용액을 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (450 mg, 90 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 135.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.95 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.83 (2H, s), 7.08 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.28 (1H, m) ppm.
공정 4) tert -부틸 3,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00243
CH3CN (30 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘 (1.10 g, 8.20 mmol, 1 eq) 및 DMAP (200 mg, 1.60 mmol, 10 %) 용액에 (Boc)2O (2.68 g, 12.30 mmol, 1.5 eq)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고 진공 농축하였다. 여기에, 50 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (550 mg, 46 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 235.2 (M+1).
공정 5) tert -부틸 옥타하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00244
150 mL 아세트산 중의 tert-부틸 3,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H) -카르복실레이트 (1.00 g, 4.27 mmol, 1eq) 및 Pd(OH)2 (400 mg, 0.1 eq) 현탁물을 80 ℃에서 밤새 H2 하에 가열한 다음 실온으로 냉각하여, 여과하고, 진공 농축하였다. 여기에, 100 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 NH3-H2O로 pH 7-8로 적정하고, CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 (v/v) EtOAc/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (700 mg, 69 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 241.1 (M+1).
공정 6) tert -부틸 7-(3-클로로프로필)옥타하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)- 카르복실레이트
Figure pct00245
아세톤 (25 mL) 중의 tert-부틸 옥타하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (320 mg, 1.33 mmol, 1 eq), 클로로 브로모프로판 (530 mg, 3.33 mmol, 2.5 eq) 및 K2CO3 (736 mg, 5.33 mmol, 4 eq) 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (190 mg, 47 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 317.2 (M+1).
공정 7) tert -부틸 7-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시- 퀴나졸린-6-일)옥시)프로필) 옥타하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)- 카르복실레이트
Figure pct00246
DMF (10 mL) 중의 tert-부틸 7-(3-클로로프로필)옥타하이드로-2,7- 나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (200 mg, 0.63 mmol, 1 eq), 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (200 mg, 0.63 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (175 mg, 1.27 mmol, 2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 여기에, 50 mL의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (20 mL x 3) 및 물 (20 mLx 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (120 mg, 32 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 600.2 (M+1).
공정 8) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(옥타하이드로-2,7- 나프티리딘-2(1H)-일) 프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00247
EtOAc (3 M, 10 mL)-HCl 용액 중의 tert-부틸 7-(3-((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시-퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)옥타하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (300 mg, 0.50 mmol) 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (153 mg, 58 %), HPLC: 92.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.0 (M+1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.69-2.00 (4H, m), 2.03-2.08 (3H, m), 2.53 (1H, m), 2.90-3.08 (2H, m), 3.22-3.26 (4H, m), 3.30-3.22 (1H, m), 3.40-3.22 (2H, m), 3.52-3.53 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.24 (2H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.35-7.37(1H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 8.50 (1H, s) ppm.
실시예 34
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(1-에틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00248
공정 1) 6-벤질-1-에틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure pct00249
THF 중의 6-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘 (5.00 g) 용액에 80 % NaH (3.00 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 요오도에탄 5.3 mL을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 5시간 교반한 다음 빙수로 퀀칭하였다. 수득되는 혼합물을 CH2Cl2 (70 mL x 5)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (2.58 g, 45.60 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 245.2(M+1).
공정 2) 1-에틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure pct00250
MeOH 및 EtOAc 혼합 용매 중의 6-벤질-1-에틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘 (2.58 g) 용액에 촉매량의 20 % Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 H2 하에 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 155.2 (M+1).
공정 3) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(1-에틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일) 프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00251
DMF 25 mL 중의 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.50 g), K2CO3 (5.00 g) 및 1-에틸옥타하이드로-1H-피롤로 [3,4-b]피리딘 (0.90 g) 혼합물을 7시간 동안 80 ℃에서 가열한 다음 냉각하였다. 수득되는 혼합물을 빙수 50 mL에 부은 후 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (0.75 g, 38.60 %), HPLC: 98.30 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.1 (M+1);1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.03 (t, J = 4.6 Hz, 3H), 1.52-1.62 (m,2H), 1.97-2.00 (m, 3H), 2.07-2.09 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 4H), 2.40 (q,J = 4.6Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.13 (t, J = 6.8 Hz,1H), 8.50 (s, 1H) ppm.
실시예 35
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-(옥타하이드로isoquinolin-2(1H)-일)프로폭시)퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00252
DMF (15 mL) 중의 데카하이드로이소퀴놀린 (200 mg, 1.44 mmol, 1 eq), N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (570 mg, 1.44 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (238 mg, 1.70 mmol, 1.2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, 100 mL의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (20 mLx 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (350 mg, 49.00 %), HPLC: 90.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 (M+1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.27-1.59 (12H, m), 1.80-1.82 (2H,m), 2.07-2.33 (2H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 4.22-4.24 (2H, m), 7.14-7.16 (1H, m), 7.23（1H, s), 7.47（1H, s), 7.65-7.69 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.64 (1H, s) ppm.
실시예 36
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피리딘-6(7H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00253
공정 1) tert -부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00254
100 mL 무수 CH2Cl2 중의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00g, 24.80 mmol, 1 eq), TsCl (5.70 g, 29.80 mmol, 1.2 eq) 및 Et3N (10.7 mL, 74.40 mmol, 3 eq) 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득되는 혼합물을 브린 (30 mL) 및 물 (30mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (5.50 g, 68.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 356.2 (M+1).
공정 2) tert -부틸 5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00255
DMF (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.50 g, 15.40 mmol, 1 eq) 및 DBU (5.70 g, 31.00 mmol, 2 eq) 혼합물을 150 ℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, 100 mL의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (30 mLx 2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (2.40 g, 85.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 (M+1).
공정 3) tert -부틸 3,4-다이하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00256
아세톤 (60 mL) 중의 tert-부틸 5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2.40 g, 13.10 mmol, 1 eq) 및 NMO (2.65 g, 19.60 mmol, 1.5 eq) 혼합물에, 이소프로판올 (5 mL) 중의 OsO4 (20 mg) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 여기에, 10 mL의 NaHSO3 포화 수용액을 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 농축하였다. 희석 염산을 첨가하여 pH를 5-6로 적정하엿다. 유기 상을 CH2Cl2 (50 mLx 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.60 g, 92.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 218.2 (M+1).
공정 4) tert -부틸 헥사하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피리딘-6(7H)- 카르복실레이트
Figure pct00257
35 % NaOH (10 mL) 수용액 중의 tert-부틸 3,4-다이하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.38 mmol, 1 eq), 1,2-다이클로로에탄 (6 mL) 및 TBAB (90 mg, 0.28 mmol, 0.2 eq) 혼합물을 72시간 동안 55 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하고, CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (30 mL)로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (250 mg, 75.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 244.2 (M+1).
공정 5) 6-(3-클로로프로필)옥타하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피리딘
Figure pct00258
MeOH (15 mL)-HCl 용액 중의, tert-부틸 헥사하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피리딘-6(7H) -카르복실레이트 (800 mg, 4.47 mmol, 1 eq) 혼합물을, 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 농축하여, 옥타하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피리딘을 수득하였다. 이 잔류물과, 1-브로모-3-클로로프로판 (2.84 g, 8.17 mmol, 4 eq) 및 K2CO3 (2.46 mg, 17.80 mmol, 4 eq)이 혼합된 아세톤 (60 mL) 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 실온으로 냉각하여, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (500 mg, 45.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 220.1 (M+1).
공정 6) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c] 피리딘-6(7H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00259
DMF (10 mL) 중의 6-(3-클로로프로필)옥타하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c] 피리딘 (100 mg, 0.46 mmol, 1 eq), 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)- 7-메톡시퀴나졸린-6-올 (145mg, 0.46 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (128 mg, 0.92 mmol, 2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 N2 하에 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, 100 mL의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (20 mLx 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (60 mg, 28.00 %), HPLC: 95.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 503.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04-2.10 (2H, m), 2.21-2.48 (3H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.92-3.08 (2H, m), 3.56-3.62 (2H, m), 3.67-3.72 (1H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.52-3.53(1H, m), 3.97 (2H, s), 4.08-4.15 (2H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.62-7.65 (1H, m), 7.93-7.94 (1H, m), 8.62 (1H, s) ppm.
실시예 37
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시 퀴나졸린-4-아민
Figure pct00260
공정 1) 다이메틸 피리딘-3,4-다이카르복실레이트
Figure pct00261
무수 MeOH 300 mL 중의 피리딘-3,4-다이카르복시산 (10.00 g, 60.00 mmol, 1 eq) 및 촉매량의 DMAP (50 mg) 혼합물에, SOCl2 (21.4 mL, 300.00 mmol, 5 eq)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 환류 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 진공 농축하였다. 조산물을 CH2Cl2 (200 mL)에 용해하고, 용액을 K2CO3 포화 수용액과 물 (50 mL)로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (8.00 g, 68.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 196.05 (M+1).
공정 2) 다이메틸 피페리딘-3,4-다이카르복실레이트
Figure pct00262
아세트산 20 mL 중의 다이메틸 피리딘-3,4-다이카르복실레이트 (1.00 g, 5.10 mmol, 1eq) 및 Pd(OH)2 (20 mg, 0.2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 H2 하에 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 진공 농축하였다. 혼합물에 물 100 mL을 첨가하였다. NH3H2O를 첨가하여 pH 7-8로 적정하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (600 mg, 57.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 201.15 (M+1).
공정 3) 1-tert-부틸 3,4-다이메틸 피페리딘-1,3,4-트리카르복실레이트
Figure pct00263
CH3CN (100 mL) 중의 다이메틸 피페리딘-3,4-다이카르복실레이트 (5.00 g, 24.80 mmol, 1 eq) 및 촉매량의 DMAP (50 mg) 혼합물에, (Boc)2O (6.50 g, 29.80 mmol, 1.2 eq)를 0 ℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 rt에서 밤새 진공 농축하였다. 여기에, 50 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 상에 건조하고 무수 Na2SO4 진공 농축하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (6.20 g, 82.00 %).
공정 4) tert -부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00264
50 mL 무수 EtOH 중의 1-tert-부틸 3,4-다이메틸 피페리딘-1,3,4-트리카르복실레이트 (4.00g, 13.30 mmol, 1 eq) 혼합물에 NaBH4 (1.26 g, 33.20 mmol, 2.5 eq)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.00 g, 92.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 246.2 (M+1).
공정 5) 옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00265
Tert-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4 mmol) 및 진한 염산 (8 mL)을 밀봉된 관 (50 mL)에 넣었다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. NaOH 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mLx 2)로 추출하였다. 유기 상을 물 (30 mL)로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하여, 조산물을 노란색 오일로서 수득하였다 (300 mg, 52.00 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 128.2 (M+1).
공정 6) 5-(3-클로로프로필)옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘
Figure pct00266
아세톤 (30 mL) 중의 옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘 (300 mg, 2.40 mmol, 1 eq), 1-브로모-3-클로로프로판 (760 mg, 4.80 mmol, 2 eq) 및 K2CO3 (736 mg, 9.60 mmol, 4 eq) 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 실온으로 냉각하여 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로 수득하였다 (223 mg, 46.5 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 248.05 (M+1).
공정 7) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘- 5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00267
DMF (10 mL) 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (140 mg, 0.44 mmol, 1 eq), 5-(3-브로모프로필)옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘 (90 mg, 0.44 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (135 mg, 0.98 mmol, 2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 N2 하에 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, 50 mL의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (20 mLx 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH), 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (50 mg, 25.00 %), HPLC: 96.00 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 487.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.77 (1H, m), 2.24-2.48 (3H, m), 2.50-2.64 (2H, m), 2.68-2.71 (2H,m), 2.73-2.75 (2H, m), 2.96-3.03 (3H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.61-3.90 (2H,m), 4.24-4.27 (2H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.76-7.82 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.09-8.11 (1H, m), 8.59 (1H, s) ppm.
실시예 38
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(1,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00268
공정 1) tert -부틸 3-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘- 5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00269
EtOH 중의 tert-부틸 3-아세틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10.00 g, 41.44 mmol, 1.0 eq) 용액에 98 % H2NNH2-H2O (3.11 mL, 62.16 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 2.0시간 환류하였다. 수득되는 혼합물을 진공 농축하여, 2종의 호변 이성질체를 노란색 오일로서 수득하였으며 (7.5 g, 76.5 %), 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 238.31 (M+1);
공정 2) tert -부틸 1,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘- 5(4H)-카르복실레이트 및 tert - 부틸 2,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 5(4H)-카르복실레이트
Figure pct00270
아세톤 중의 tert-부틸 3-메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (7.50 g, 29.84 mmol, 1.0 eq) 용액에 K2CO3 (13.00 g, 3.0 eq) 및 요오도메탄 (2.20 mL, 1.2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 환류 가열하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 90:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 tert-부틸1,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (3.0 g, 37.97 %) 및 tert-부틸 2,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (3.5 g, 44.30 %)로 수득하였다. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 252.32 (M+1).
공정 3) 1,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00271
MeOH 중의 tert-부틸 1,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (3.00 g) 용액에 EtOAc (3.0 M)-HCl 용액을 첨가하였다. 반응 3.0시간 후 백색 고형물이 석출되었다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 잔류물을 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.00 g, 90.90 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 152.21 (M+1).
공정 4) 5-(3-클로로프로필)-1,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘
Figure pct00272
40 mL 아세톤 중의 1,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드 (2.00 g, 13.22 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3 (5.47 g, 39.66 mmol, 3.0 eq) 혼합물에, 1-브로모-3-클로로프로판 (4.16 g, 26.44 mmol, 2.0 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 환류 가열하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 100:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (1.50 g, 51.02 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 228.73 (M+1).
공정 5) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(1,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H) -일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00273
20 mL DMF 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.50 g, 0.16 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3 (0.05 g, 0.32 mmol, 2.0 eq) 혼합물에, 5-(3-클로로프로필)-1,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-c] 피리딘 (0.05 g, 0.19 mmol, 1.2 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8.0시간 동안 80 ℃로 가열하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)과 CH2Cl2 (150 mL) 혼합물에 부었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (0.20 g, 24.98 %), HPLC: 95.21 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 513.02 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.91-2.08(m, J = 4.0 Hz 2H), 2.51(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.79-2.89(m, 6H), 2.90-2.96(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.19(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.47( t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.54(s, 2H), 8.11(t, J = 5.16 Hz, 1H), 8.50(s, 1H) ppm.
실시예 39
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(2,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00274
공정 1) 2,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00275
MeOH 중의 tert-부틸 2,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (3.0 g) 용액에 EtOAc (3.0 M)-HCl 용액을 첨가하였다. 반응 3.0시간 후 백색 고형물이 석출되었다. 수득되는 혼합물을 여과하고, 잔류물을 건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.10 g, 91.90 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 152.21 (M+1).
공정 2) 5-(3-클로로프로필)-2,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로 [4,3-c] 피리딘
Figure pct00276
아세톤 40 mL 중의 2,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 하이드로클로라이드 (2.0 g, 13.22 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3 (5.47, 39.66 mmol, 3.0 eq) 혼합물에 1-브로모-3-클로로프로판 (4.16 g, 26.44 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5.0시간 환류 가열한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 100:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (1.3 g, 44.21 %). 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 228.73 (M+1).
공정 3) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-(2,3-다이메틸-6,7-다이하이드로-2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H) -일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00277
DMF 20 mL 중의 4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.50 g, 0.16 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3(0.05 g, 0.32 mmol,2.0 eq) 혼합물에, 5-(3-클로로프로필)-2,3-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-c] 피리딘 (0.05 g, 0.19 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8.0시간 동안 80 ℃로 가열한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 물 (100 mL)과 CH2Cl2 (150 mL) 혼합물에 부었다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (0.17 g, 21.23 %), HPLC: 96.27 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 513.02 (M+1);1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.93-2.18 (m, J = 4.0 Hz 2H), 2.41 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.90-2.95 (m, 6H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.49 ( t, J = 8.42 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 8.17 (t, J=5.66 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H) ppm.
실시예 40
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-((4aS,7aS)-테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤-6(3H) -일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00278
공정 1) (1R,5S)-벤질 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
Figure pct00279
CH2Cl2 (10 mL) 중의 벤질 2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (2.00 g, 9.80 mmol) 용액에 3-클로로퍼벤조산 (3.00 g, 14.80 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 교반한 다음 소듐 티오설페이트 포화수용액으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 6:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.75 g, 81.02 %).
공정 2) (3R,4R)-벤질 3-(2-브로모에톡시)-4-하이드록시피롤리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00280
CH2Cl2 (10 mL) 중의 (1R,5S)-벤질 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0] 헥산-3-카르복실레이트 (0.20 mg, 0.91 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.30 mL, 5.45 mmol) 혼합물에, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (11.0 ㎕, 0.091 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 실온에서 교반한 다음 물로 퀀칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 6:1 (v/v) PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.12 g, 38.71 %).
공정 3) (4aR,7aR)-벤질 테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤- 6(3H)-카르복실레이트
Figure pct00281
EtOH (5 mL) 중의 (3R,4R)-벤질 3-(2-브로모에톡시)-4- 하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.58 mmol) 용액에, KOH (32.0 mg, 0.58 mmol)-EtOH (5 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 85 ℃에서 교반한 다음 물로 퀀칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 5:1 (v/v)PE/EtOAc), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.11 g, 73.33 %).
공정 4) (4aR,7aR)-헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤
Figure pct00282
THF (6mL) 중의 (4aR,7aR)-벤질 테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c] 피롤- 6(3H)-카르복실레이트 (140.0 mg, 0.53 mmol) 및 10 % Pd/C (0.56 mg, 0.053 mmol) 혼합물을 5.0시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 수득되는 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 추가적으로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
공정 5) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-((4aS,7aS)- 테트라하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c] 피롤-6(3H)-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00283
DMF 15 mL 중의 (4aR,7aR)-헥사하이드로-2H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤 (129.0 mg, 1.0 mmol), K2CO3 (217.0 mg, 1.56 mmol), 테트라부틸암모늄아이오다이드 (44.0 mg, 0.12 mmol) 및 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (475.0 mg, 1.20 mmol) 혼합물을 9시간 동안 60 ℃에서 교반한 다음, 빙수 10 mL을 부어 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (120 mg, 24.50 %), HPLC: 94.43 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 489.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.04 (m, 2H), 2.6 (br, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.08Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.48Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.76Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.90 (dd, J 1 = 6.48Hz, J 2 = 2.56Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
실시예 41
N-(4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00284
공정 1) tert-부틸 5-(3-((4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00285
DMF (20 mL) 중의 6-(3-클로로프로폭시)-N-(4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.23 g), K2CO3 (1.79 g) 및 촉매량의 KI 혼합물에, tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.94 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 가열한 다음 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.14 g, 62.30 %).
공정 2) N-(4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00286
DCM (30 mL) 중의 tert-부틸 5-(3-((4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.14 g) 용액에 HCl-EtOAC 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 MeOH와 EA 혼합물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.83 g, 89.50 %), HPLC: 95.23 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.88 (m, 4H), 2.32-2.45 (m, 6H), 2.66-2.76 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.66 (s, 1H) ppm.
실시예 42
6-(3-(5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)-N-(4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00287
DMF (8 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.16 g) 용액에 Ag2CO3 (0.98 g)와 6-(3-클로로프로폭시)-N-(4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.32 g)의 DMF (2 mL) 용액을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 36시간 동안 N2 하에 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (100 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (87.70 mg, 20.41 %), HPLC: 90.53 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 450.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.02-2.10 (m, 2H), 2.68 (t, J = 13.20 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),7.54-7.58 (m, 2H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) ppm.
실시예 43
N-(4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4- 아민
Figure pct00288
DMF (10 mL) 중의 4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (140 mg, 0.44 mmol, 1 eq), 5-(3-클로로프로필)옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘 (90 mg, 0.44 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (135 mg, 0.98 mmol, 2 eq) 혼합물을 80 ℃로 가열하여, 밤새 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 수득되는 혼합물에 50 mL CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (20 mLx 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (50 mg, 25.00 %), HPLC: 96.56 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다:MS (ESI, pos. ion) m/z: 453.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.77 (2H, m), 2.24-2.48 (3H, m), 2.50-2.64 (3H, m), 2.68-2.71 (2H, m), 2.73-2.75 (2H, m), 2.96-3.03 (3H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.61-3.90 (2H, m), 4.24-4.27 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.06-7.10 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.76-7.82 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.09-8.11 (1H, m), 8.59 (1H, s) ppm.
실시예 44
N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00289
공정 1) tert-부틸 5-(3-((4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00290
DMF (20 mL) 중의 6-(3-클로로프로폭시)-N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.09 g), K2CO3 (0.59 g) 및 촉매량의 KI 혼합물에, tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.78 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하여, 8시간 교반한 다음 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.03 g, 65.50 %)
공정 2) N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00291
DCM (30 mL) 중의 tert-부틸 5-(3-((4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.03 g) 용액에 HCl-EtOAc 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고 여과하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 MeOH 및 EA 혼합물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.78 g, 92.60 %), HPLC: 95.04 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 462.2(M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.88 (m, 4H), 2.32-2.45 (m, 6H), 2.66-2.76 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.06 (s, 1H),4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.66 (s, 1H) ppm.
실시예 45
6-(3-(5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)-N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00292
DMF (8 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.15 g) 용액에 Ag2CO3 (1.02 g)와 6-(3-클로로프로폭시)-N-(4-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.36 g)의 DMF (2 mL) 용액을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하여 36시간 동안 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (100 mL x 3)으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (92.70 mg, 21.31 %), HPLC: 91.45 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 474.2 (M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.10 (m, 2H), 2.68 (t, J = 13.20 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 4.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) ppm.
실시예 46
N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00293
DMF (10 mL) 중의 4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (220 mg, 0.71 mmol, 1 eq), 5-(3-클로로프로필)옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘 (174 mg, 0.44 mmol, 1.2 eq) 및 K2CO3 (197 mg, 1.42 mmol, 2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (20 mLx 2)로 세척한 다음 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (110 mg, 32.50 %), HPLC: 97.45 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 477.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.77 (2H, m), 2.24-2.48 (3H, m), 2.50-2.64 (2H, m), 2.68-2.71 (3H, m), 2.73-2.75 (2H, m), 2.96-3.03(3H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.61-3.90 (2H, m), 4.07 (1H, s), 4.24-4.27 (2H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.76-7.82 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.09-8.11 (1H, m), 8.59 (1H, s) ppm.
실시예 47
N-(3-에티닐페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4- 아민
Figure pct00294
공정 1)tert-부틸 5-(3-((4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00295
DMF (20 mL) 중의 6-(3-클로로프로폭시)-N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.20 g), K2CO3 (0.45 g) 및 촉매량의 KI 혼합물에, tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.85 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하여 8시간 교반한 다음 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.22 g, 68.70 %).
공정 2) N-(3-에티닐페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시 퀴나졸린-4-아민
Figure pct00296
DCM (30 mL) 중의 tert-부틸 5-(3-((4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.22 g) 용액에 HCl-EtOAc 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고 여과하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 MeOH 및 EA 혼합물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.91 g, 90.50 %), HPLC: 94.65 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.2(M+1);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.84-1.89 (m, 4H), 2.38-2.44 (m, 6H), 2.69-2.76 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 1H),4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.68 (s, 1H) ppm.
실시예 48
6-(3-(5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)-N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00297
DMF (8 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.17 g) 용액에 Ag2CO3 (1.29 g)와, 6-(3-클로로프로폭시)-N-(3-에티닐페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.45 g)의 DMF (2 mL) 용액을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 36시간 동안 80 ℃에서 N2 하에 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (100 mL x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 산물을 수득하였다 (114 mg, 20.50 %), HPLC: 90.63 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.10 (m, 2H), 2.68 (t, J = 13.20 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 4.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) ppm.
실시예 49
N-(3-에티닐페닐)-6-(3-(헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4- 아민
Figure pct00298
DMF (10 mL) 중의 4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (250 mg, 0.68 mmol, 1 eq), 5-(3-클로로프로필)옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘 (280 mg, 0.82 mmol, 1.2 eq) 및 K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol, 2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (20 mLx 2)로 세척한 다음 무수 Na2SO4 상에 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (140 mg, 45.50 %), HPLC: 98.47%. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 459.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.75 (2H, m), 2.35-2.46 (3H, m), 2.54-2.68 (2H, m), 2.65-2.70 (3H, m), 2.72-2.76 (2H, m), 2.96-3.03 (3H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.71-3.90 (2H, m), 4.03 (1H, s), 4.22-4.27 (2H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.76-7.82 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.06-8.11 (1H, m), 8.55 (1H, s) ppm.
실시예 50
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00299
공정 1) tert-부틸 5-(3-((4-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일) 옥시)프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트
Figure pct00300
DMF (20 mL) 중의 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 (1.25 g), K2CO3 (0.78 g) 및 촉매량의 KI 혼합물에, tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.78 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하여, 8시간 교반한 다음 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 30:1 (v/v) DCM/MeOH), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.16 g, 66.50 %).
공정 2)N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00301
DCM (30 mL) 중의 5-(3-((4-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.16 g) 용액에 HCl-EtOAc 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고 여과하여, 조산물을 수득하였다. 조산물을 MeOH 및 EA 혼합물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (0.90 g, 92.60 %), HPLC: 95.57 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 516.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.80-1.85 (m, 4H), 2.40-2.44 (m, 5H), 2.70-2.76 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (s, 1H),4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.68 (s, 1H) ppm.
실시예 51
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-(3-(5,6-다이하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00302
DMF (8 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (0.15 g) 용액에, Ag2CO3 (1.00 g)와, N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시 퀴나졸린-4-아민 (0.40 g)의 DMF (2 mL) 용액을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 36시간 동안 N2 하에 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 여기에, CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (100 mL x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 산물을 수득하였다 (89 mg, 18.50 %), HPLC: 91.13 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 528.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.03-2.10 (m, 2H), 2.68 (t, J = 13.20 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.03 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) ppm.
실시예 52
N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-(3-(헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00303
DMF (10 mL) 중의 4-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (225 mg, 0.62 mmol, 1 eq), 5-(3-클로로프로필)옥타하이드로푸로[3,4-c]피리딘 (151 mg, 0.74 mmol, 1.2 eq) 및 K2CO3 (171 mg, 1.24 mmol, 2 eq) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 여기에, CH2Cl2 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 브린 (20 mL x 3)과 물 (20 mLx 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (199 mg, 60.50 %), HPLC: 98.32 %. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 531.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.73 (2H, m), 2.41-2.46 (3H, m), 2.64-2.66 (2H, m), 2.68-2.70 (3H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.00-3.03(3H, m), 3.06-3.10 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.68-7.79 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.06-8.11 (1H, m), 8.65 (1H, s) ppm.
실시예 53
2-(3-((4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)프로필)헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온
Figure pct00304
DMF (8 mL) 중의 2-(3-클로로프로필)헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-4(2H)-온 (0.25 g) 용액에 K2CO3 (3.0 eq), 4-((4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-올 (0.38 g) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 10시간 교반하였다. 혼합물에 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물과 브린으로 헹구었다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 (용리제: 20:1 (v/v) CH2Cl2/CH3OH), 산물을 수득하였다 (0.20 g, 32.50 %), HPLC: 97.35%. 화합물은 아래 분광분석 데이타로 특정되었다: MS (ESI, pos. ion) m/z: 467.2(M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.06-2.12 (m, 4H), 2.35 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.76-2.79 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.18 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H) ppm.
실시예 A
인간 간 마이크로솜 안정성 검사
일반적인 LC/MS/MS 분석 방법
G4220A 바이너리 펌프, G1367A 자동샘플기 및 G1314C UV 검출기가 구비된 Agilent 6330 series LC/MS/MS 스펙트로미터를 본 분석에 사용하였다. ESI 소스는 적절하게 양이온 모드에서 행하였고, 각 분석물에 대한 MRM 전이는 표준 용액을 이용하여 최적화하였다. XBradgeTM-C18 50x 2.1mm I.D., 3.5 ㎛ 컬럼 (Waters, USA)을 분석하는 동안에 사용하였다. 이동상은 수 중의 2 mM 암모늄 포르메이트, 0.1% 포름산 (A); 아세토니트릴 중의 2 mM 암모늄 포르메이트, 0.1% 포름산 (B) (70:30,v/v)이었다. 유속은 0.4 mL/min이었고, 컬럼은 40 ℃로 유지시켰다. 샘플 5 ㎕를 주입하였다.
농도 구배 조건은 표 1에 나타내었다:
시간 (분) A (5) B (%)
0.5 90 10
1.2 10 90
2.5 10 90
2.6 90 10
4 90 10
인간 간 마이크로솜에서의 안정성 측정법
인간 간 마이크로솜 인큐베이션은 폴리프로필렌 튜브에서 2세트로 수행하였다. 전형적인 인큐베이션 혼합물은, 인간 간 마이크로솜 (0.75 mg 단백질/mL), 대상 화합물 (1.5 μM) 및 NADPH (6.0 mM)로 구성되며, 총 부피는 포타슘 포스페이트 완충액 (PBS, 100 mM, pH7.4)에서 200 ㎕이다. 화합물을 DMSO에 잘 용해시키고, DMSO 최종 농도가 0.05%가 되도록 PBS로 희석하였다. 효소 반응은 10분 예비 인큐베이션한 다음 단백질을 첨가하여 개시하였고, 공기 중에 개방된 수조에서 37℃로 인큐베이션하였다. 반응은 동일 부피의 빙냉한 아세토니트릴을 첨가함으로써 다양한 시간대 (0, 15, 30분)에 종결시켰다. 샘플은 LC/MS/MS 분석 전까지 -80℃에 보관하였다.
인간 간 마이크로솜의 인큐베이션 혼합물내 화합물의 농도는 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다.
음성 대조군으로서 변성시킨 마이크로솜을 이용한 대응되는 인큐베이션을 수행하였고, 반응은 37℃에서 인큐베이션한 후 다양한 시간대(0, 15, 30분)에 종결시켰다.
케탄세린 (1.5 μM)을 양성 대조군으로 선택하였으며, 반응은 37 ℃에서 인큐베이션한 후 다양한 시간 대 (0, 15 및 30분)에 종결하였다. 양성 대조군 샘플과 음성 대조군 샘플 모두 마이크로솜 인큐베이션 시스템의 신뢰성을 보장하기 위해 각 분석에 포함시켰다.
데이타 분석
인간 간 마이크로솜 인큐베이션에서의 화합물의 농도는 각 반응에 대한 대응되는 0시간대 대조군에 대한 %로서 그래프를 그렸다. 생체내 CLint를 추정하였다 (참조문헌: Naritomi Y, Terashita S, Kimura S, Suzuki A, Kagayama A, Sugiyama Y. Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metabolism and Disposition 2001, 29: 1316-1324). 본원에 기술된 화합물들은 일반적으로 높은 소거 값 (clearance value)을 나타내었다 (CLint > 58.95 mL/min/kg).
실시예 B
전임상 약물동태 평가
화합물을 마우스, 랫, 개 또는 원숭이에서의 약물 동태학 연구를 통해 평가하였다. 화합물은 수중 5% DMSO + 5% solutol-15 용액으로서 투여하였다. 정맥내 투여하는 경우, 랫, 개 및 원숭이에게 2 mg/kg의 투여량으로 제공하였다. 경구(p.o.) 투여의 경우, 마우스에게 10 mg/kg의 투여량으로 제공하였고, 랫, 개 및 원숭이에게는 5 mg/kg의 투여량으로 제공하였다. 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0 및 24 h 시간대에 혈액 샘플 (0.3 mL)을 채혈하여, 이를 3,000 rpm으로 10분간 원심분리한 다음 혈장 용액을 수집하여, 전술한 바와 같이 LC/MS/MS 분석 전까지 -20℃에 보관하였다.
화합물들은 마우스와 랫에서 높은 생체이용성을 나타내었으며, 개 및 원숭이의 경우 경구 투여시 보통 수준의 생체이용성을 나타내었다.
생물학적 활성
하기 나타낸 분석들은 본원에 기술된 화합물들의 생물 활성을 평가하기 위해 수행하였다. 하기 내용은 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것일 뿐, 이로 제한되는 것은 아니다.
실시예 C
EGFR 저해 활성 검사
파일럿 실험에서, 본원에 기술된 화합물들에 대해 이들의 EGFR 저해 활성을 스크리닝하였다. Cisbio Research Product HTRF kinEASE STK S1 키나제 분석/저해제 스크리닝 키트는 인산화된 기질의 생성을 검출할 수 있다. 키나제, 바이오틴화된 기질 및 ATP를 먼저 완충액에 첨가하고, 인산화 및 바이오틴화된 기질을 효소 반응을 통해 생성시켰다. 그런 후, 이 용액에 유로퓸-표지된 항-포스포-부위 특이적인 항체와 XL665-표지된 아비딘을 첨가하였다. 항체와 항원, 바이오틴과 아비딘의 특이적인 조합은 유로퓸과 XL665를 서로 근접하게 해주며, 공명 에너지가 전달된다. 620 nm와 665 nm에서 신호를 검출하였으며, 키나제의 활성을 2종의 신호 수치의 비율로 평가하였다. 구체적인 과정은 도 1에 나타내었다.
모든 샘플과 표준 물질에 대해 리플리케이트 웰 검출을 수행하였으며, 대부분의 화합물들이 EGFR에 대해 높은 저해 활성을 나타내었다 (구체적인 데이타는 표 2에 나타냄).
표 2. EGFR 키나제에 대한 화합물의 저해 활성
실시예s IC50(nM) 실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
1 C 12 B 23 C 35 A
2 D 13 A 24 A 36 C
3 B 14 C 25 A 37 C
4 A 15 B 26 A 38 B
5 B 16 C 27 A 39 C
6 A 17 A 28 A 40 A
7 C 18 A 29 A 41 A
8 A 19 A 31 A 42 C
9 C 20 A 32 C 43 B
10 D 21 A 33 A 44 B
11 A 22 A 34 A 45 B
IC50: A = 0.001 nM-0.100 nM; B = 0.101 nM-1.000 nM; C = 1.001 nM-10.000 nM; D>10 nM.
실시예 D
인간 이종이식 종양 모델 분석
인간 A549 비-소세포성 폐암 이종이식 종양 모델
파일럿 실험에서, 본원에 기술된 화합물들의 효능을 피하 이종이식 누드 마우스 모델에서 평가하였다. A549 세포 (ATCC)를 6-7주령의 암컷 누드 마우스 (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.)에 피하 종양으로서 증식시켰다. 종양의 체적이 100-250 mm3에 도달하면, 동물을 랜덤으로 비히클 대조군 (시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 용액 (6.6 mL))과 화합물군으로 나누었다. 이후 입을 통한 위관 영양법에 의해, 화합물을, 3주간 투여하였다 (40 mg/kg, 시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 (6.6 mL) 용액에 용해됨). 종양 체적과 체중을 매주 2-3회 기록하였다.
인간 Calu-3 비-소세포성 폐암 이종이식 종양 모델
Calu-3 세포 (ATCC)를 6-7주령의 암컷 누드 마우스 (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.)에 피하 종양으로서 증식시켰다. 종양의 체적이 100-250 mm3에 도달하면, 동물을 랜덤으로 비히클 대조군 (시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 용액 (6.6 mL))과 화합물군으로 나누었다. 이후 입을 통한 위관 영양법에 의해, 화합물을, 3주간 투여하였다 (40 mg/kg, 시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 (6.6 mL) 용액에 용해됨). 종양 체적과 체중을 매주 2-3회 기록하였다.
인간 BT474 유방암 이종이식 종양 모델
BT474 세포 (ATCC)를 6-7주령의 암컷 누드 마우스 (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.)에 피하 종양으로서 증식시켰다. 종양의 체적이 100-250 mm3에 도달하면, 동물을 랜덤으로 비히클 대조군 (시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 용액 (6.6 mL))과 화합물군으로 나누었다. 이후 입을 통한 위관 영양법에 의해, 화합물을, 3주간 투여하였다 (40 mg/kg, 시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 (6.6 mL) 용액에 용해됨). 종양 체적과 체중을 매주 2-3회 기록하였다.
인간 MDA-MB-231 유방암 이종이식 종양 모델
MDA-MB-231 세포 (ATCC)를 6-7주령의 암컷 누드 마우스 (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.)에 피하 종양으로서 증식시켰다. 종양의 체적이 100-250 mm3에 도달하면, 동물을 랜덤으로 비히클 대조군 (시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 용액 (6.6 mL))과 화합물군으로 나누었다. 이후 입을 통한 위관 영양법에 의해, 화합물을, 3주간 투여하였다 (40 mg/kg, 시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 (6.6 mL) 용액에 용해됨). 종양 체적과 체중을 매주 2-3회 기록하였다.
인간 BxPC-3 췌장암 이종이식 종양 모델
BxPC-3 세포 (ATCC)를 6-7주령의 암컷 누드 마우스 (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.)에 피하 종양으로서 증식시켰다. 종양의 체적이 100-250 mm3에 도달하면, 동물을 랜덤으로 비히클 대조군 (시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 용액 (6.6 mL))과 화합물군으로 나누었다. 이후 입을 통한 위관 영양법에 의해, 화합물을, 3주간 투여하였다 (40 mg/kg, 시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 (6.6 mL) 용액에 용해됨). 종양 체적과 체중을 매주 2-3회 기록하였다.
인간 A431 상피세포암 이종이식 종양 모델
이종이식을 또한 인간 상피종양 세포 (A431 cells, ATCC)로 행하고, 6-7주령의 암컷 누드 마우스 (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.)에 피하 종양으로서 증식시켰다 (각 비히클군 n = 10, 각 투약군 n = 6). 종양의 체적이 100-200 mm3에 도달하면, 동물을 랜덤으로 비히클 대조군 (시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 용액 (6.6 mL))과 화합물군으로 나누었다. 이후 입을 통한 위관 영양법에 의해, 화합물을, 3주간 투여하였다 (2.5, 5 및 10 mg/kg, 시트르산 (0.362 g) + 프로필렌 글리콜 (30 mL) + 물 (70 mL) + 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일 (6.6 mL) 용액에 용해됨). 종양 체적과 체중을 매주 2-3회 기록하였다.
종양 증식 저해 (TGI) 분석
종양 증식의 진행은 종양 체적로 평가하고, 시간에 따라 기록하였다. 피하 종양의 장축 (L)과 단축 (W)을 매주 2번 캘리퍼로 측정하여, 종양 체적 (TV)을 (L x W2)/2)로 계산하였다. TGI는 비히클-처리 마우스와 약물-처리 마우스의 종양 체적 중앙값의 차이로부터 계산하였고, 하기 등식으로, 비히클-처리 대조군의 종양 체적 중앙값에 대한 %로 나타내었다:
% TGI = ((종양 체적 중앙값대조군 - 종양 체적 중앙값약물처리군)/종양 체적 중앙값대조군) X 100
이종이식한 종양에 대한 분석 결과에 따르면, 본원에 기술된 화합물들은 피하 이종 이식 누드 마우스 모델에서 인간 비-소세포성 폐암 (A549 및 Calu-3), 인간 유방암 (BT474 및 MDA-MB-231), 인간 췌장암 (BxPC-3), 인간 상피세포암 (A431)을 비롯한 다양한 인간 암 세포의 증식을 저해할 수 있는 것으로 확인되었다. 유효 용량은 5 mg/kg - 40 mg/kg 범위였으며, 동물들은 투여하는 동안 허용성이 우수하였다. 특정 투여량 범위에서는, A431 및 BxPC-3 (- 60 %)의 종양 저해율이 이레사 (Iressa) 보다 높았다. 아울러, 누드 마우스의 전반적인 상태와 삶의 질이 개선되었다.
마지막으로, 본 발명을 구현하기 위한 대안적인 방법들이 있음에 유념하여야 한다. 즉, 본 발명의 구현예들은 예시적인 것으로 간주될 뿐 제한되는 것은 아니며, 본 발명은 본원에서 제공되는 구체적인 내용으로 제한되지 않으며, 첨부된 청구항의 범위 및 등가 범위내에서 변형될 수 있다. 본원에 인용된 모든 간행물들과 특허들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (31)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    Figure pct00305

    상기 식 I에서,
    Ra는 아릴, 헤테로아릴 또는 불포화 헤테로사이클릴이고;
    Rb는 알킬 또는 H이고;
    Rc는 H, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 에테르 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 X1 및 X2는 독립적으로 S, O, CH2 또는 NH이고;
    A는 -(CH2)q-X4-(CH2)k- 또는 -(CH2)q-이고;
    각각의 B 및 E는 독립적으로 결합 (bond) 또는 CH2이고;
    X3는 N, C, CH 또는 CRx이고;
    Figure pct00306
    는 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X4는 O, S 또는 NH이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
    Rx는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
    각각의 n, m, i, j, k, p 및 q는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 g는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이되;
    각각의 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, 불포화 헤테로사이클릴, 아미노, 카르복시, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시는 치환 또는 비치환되며, 여기서 치환기는 하이드록시, 하이드록시알킬, 아미노, 할로, 시아노, 옥소, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시 또는 아랄킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00307
    가 C3-10 카보사이클릴 또는 C2-10 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00308
    가
    Figure pct00309

    Figure pct00310
    또는
    Figure pct00311
    인 것을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식들에서,
    각각의 X5, X6 및 X7은 독립적으로 O, NH, NRy 또는 S이고;
    각각의 X8 및 X9은 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 n, m, p, r 및 s는 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Rd'은 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
    Ry는 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 알킬, 알킬아미노, 하이드록시-치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬임.
  4. 제3항에 있어서, X3가 N, C 또는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    Rd'이 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
    각각의 i 및 j가 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    각각의 Rd가 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
    각각의 i 및 j가 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 g가 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    각각의 Rd가 독립적으로 R1-C(=O)-, 옥소, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 펜틸, N, N-다이메틸아미노, N, N-다이에틸아미노, 트리플루오로메틸 또는 벤질이고;
    R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    Ry가 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, 하이드록시-치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬이고;
    각각의 i 및 j가 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    각각의 Rd가 독립적으로 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1-S(=O)g-, R1-S(=O)gO-, R1-OS(=O)g-, R1-C(=O)-, R1-C(=S)-, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, 옥소, C2-10 에테르 알킬, H, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴아미노, C6-10 아릴-C1-6-알킬아미노, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬아미노, C2-10 헤테로사이클릴아미노, C2-10 헤테로사이클릴-C1-6-알킬아미노, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시, C6-10 아릴-C1-6-알콕시, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알콕시, C2-10 헤테로사이클릴옥시 또는 C2-10 헤테로사이클릴-C1-6-알콕시이고;
    각각의 R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Rx가 -CH=CHC(=O)NR1R2, R1O(CH2)i-O-(CH2)j-, -(CH2)i-NR1R2, C2-10 에테르 알킬, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, 하이드록시-치환된 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴아미노, C2-10 헤테로사이클릴아미노, C6-10 아릴옥시, C1-9 헤테로아릴옥시 또는 C2-10 헤테로사이클릴옥시이고;
    각각의 R1 및 R2가 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00312
    가
    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317

    Figure pct00318
    또는
    Figure pct00319
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Ra가 식 (II)인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00320

    상기 식 II에서,
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아미노설포닐, 카바모일, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴알콕시임.
  13. 제8항에 있어서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, C6-10 아릴 또는 C1-9 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제8항에 있어서, Ra는
    Figure pct00321
    또는
    Figure pct00322
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Rb가 H 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Rc가 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-10 에테르 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴 또는 C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Rc가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 식 (III)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00323

    상기 식 III에서,
    각각의 X9, X10 및 X11는 독립적으로 CReRf, NRe, O 또는 S이되, 단, X9, X10 및 X11 중 하나 이상이 CReRf이고
    D는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    각각의 Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬아실, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    n은 1 또는 2임.
  19. 제1항에 있어서, 하기 구조식들 중 하나의 식을 가지는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327

    Figure pct00328

    Figure pct00329

    Figure pct00330

    Figure pct00331

    Figure pct00332

    Figure pct00333

    Figure pct00334

    Figure pct00335

    Figure pct00336

    Figure pct00337

    Figure pct00338

    Figure pct00339

    Figure pct00340
    및
    Figure pct00341
    .
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 따른 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보강제, 비히클 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 화학요법제, 항-증식제, 비-소세포성 폐암 또는 상피세포암의 치료용 제제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 치료학적 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 치료학적 제제가 아드리아마이신(adriamycin), 라파마이신(rapamycin), 템시롤리무스(temsirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 이사베필론(ixabepilone), 겜시타빈(gemcitabine), 사이클로포스파미드, 덱사메타손(dexamethasone), 에토포시드(etoposide), 플루오로우라실, 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 에를로티닙(erlotinib), 라파티닙(lapatinib), 게피티닙 (gefitinib), 소라페닙(sorafenib), 서니티닙(sunitinib), 인터페론, 카르보플라틴(carboplatin), 토포테칸(topotecan), 탁솔(taxol), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 테모졸로미드(temozolomide), 토시투모맵(tositumomab), 트라베덱틴(trabedectin), 베바시주맵(bevacizumab), 트라스투주맵(trastuzumab), 세투시맵(cetuximab), 파니투무맵(panitumumab) 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 환자에서 증식성 장애를 예방, 관리 또는 치료하거나 또는 증식성 장애의 중증도를 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서의,
    제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제20항 내지 제22항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물의 용도.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제20항 내지 제22항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는,
    증식성 장애를 예방, 관리, 치료 또는 중증도를 완화하는 방법.
  25. 제1항 내지 제19항 또는 제20항 내지 제22항 중 어느 한항에 있어서, 환자에게서 증식성 장애를 예방, 관리 또는 치료하거나 또는 증식성 장애의 중증도를 완화하는데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 약학 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 증식성 장애가 전이암, 상피세포암, 대장암, 위 선암종, 방광암, 유방암, 신장암, 간암, 폐암, 갑상선암, 두개뇌종, 경부암 (neck cancer), 전립선 암, 췌장암, CNS 암, 교모세포종, 골수증식성 장애, 죽상동맥경화증 또는 폐 섬유증인 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 제24항에 있어서, 상기 증식성 장애가 전이암, 상피세포암, 대장암, 위 선암종, 방광암, 유방암, 신장암, 간암, 폐암, 갑상선암, 두개뇌종, 경부암, 전립선 암, 췌장암, CNS 암, 교모세포종, 골수증식성 장애, 죽상동맥경화증 또는 폐 섬유증인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 증식성 장애가 전이암, 상피세포암, 대장암, 위 선암종, 방광암, 유방암, 신장암, 간암, 폐암, 갑상선암, 두개뇌종, 경부암, 전립선 암, 췌장암, CNS 암, 교모세포종, 골수증식성 장애, 죽상동맥경화증 또는 폐 섬유증인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학 조성물.
  29. 생물 샘플에, 제1항 내지 제19항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제20항 내지 제22항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는,
    단백질 키나제 활성을 생체내 및 시험관내에서 저해 또는 조절하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 수용체 티로신 키나제인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 수용체 티로신 키나제가 EGFR인 것을 특징으로 하는 방법.
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