KR20140075711A - 헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸의 술폰산 염 - Google Patents

헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸의 술폰산 염 Download PDF

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Abstract

발명은 헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸의 술폰산 염에 관한 것이며, 이들의 용매화물 및 수화물에 관한 것이며, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이며, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이며, 구체적으로 항바이러스제로의 용도, 구체적으로 사이토메갈로바이러스에 대항하기 위한 것이다.

Description

헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸의 술폰산 염{Sulfonic Acid Salts of Heterocyclylamide-Substituted Imidazoles}
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 시클로프로필메틸이고,
R2는 페닐로서, 상기 페닐은 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고,
R3은 수소, 메틸, 염소, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명은 이들의 제조 방법, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도 외에도, 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도, 특히 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus)에 대항하는 것과 같은, 항바이러스제로의 용도에 관련된다.
화학식(I)의 화합물은 예컨대, WO 2006/089664를 통해 알려졌고, 출원인에 의해 항바이러스 효능 물질(특히 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV) 감염을 퇴치하기 위한)의 예상 후보로 개발되었다. 개발 도중, 이 물질은 수성 용매 뿐만 아니라 강한 극성 용매에서 부적당한 용해도를 보여주는 것으로 나타났다. 용해도와 관련된 문제는, 화합물이 인간 위 안에 존재하는 조건(약 0.1 M HCl, pH ~ 1) 하에서도 또한 부적당한 용해도를 보여준다는 점에서 더 부각될 뿐이었고, 여기서 공정은 HCl 염의 계내(in-situ) 형성으로부터 시작될 수 있다.
따라서, 발명의 목적은 화학식(I)의 화합물의 유리 염기에 비해 상당히 개선된 용해도를 보여주는 염을 기술하는 데에 있다. 나아가, 이들 염은 또한 흔한 저장 조건 하에서 긴 기간 동안 안정해야 한다. 특히, 화합물은 어떠한 증가된 흡습도도 보여주어서는 안된다. 또한, 묽은 HCl 용액의 존재 하에 염은 오직 느리게 HCl 염으로 전환되어 인간 위에 존재하는 조건에서일지라도 가능한 빠르고 균일한 방출을 보장해야 한다.
놀랍게도, 화학식(I)의 화합물의 유기 술폰산 염은 유리 염기 외에도 화학식(I)의 화합물의 광범위한 스펙트럼의 다른 염에 비교해서도 우수한 용해도를 보여준다는 것이 발견되었다. 더욱이, 이들 염은 또한 의료 용도에 필요한 장기 안정성을 나타냈다. 추가로, 발명에 따른 염은 인간 위에서와 상응하는 조건 하에서도 역시 높은 및 균일한 용해도를 보여주는 것으로 나타났다.
발명의 주제는 화학식(I)의 화합물과 유기 술폰산의 염 또는 이들의 용매화물 또는 수화물이다.
발명의 범위 내에서, 유기 술폰산의 염은 화학식(I)의 화합물과 유기 술폰산의 반응의 부가물이다. 이와 관련하여, 화학식(I)의 화합물과 유기 술폰산은 임의의 비율로 존재할 수 있다. 이 경우에, 비율은 정수(예컨대, 1:1, 1:2, 1:3, 3:1, 2:1)로서가 바람직하다. 이 경우에, 이들 염은 화학식(I)의 화합물과 유기 술폰산의 직접적 반응에 의하거나, 화학식(I)의 화합물의 다른 산 염의 제조 후 반대 이온의 교환에 의해 제조될 수 있다.
발명의 범위 내에서, 용매 분자와 배위결합에 의해 복합체를 형성하는 발명에 따른 화합물의 형태는 "용매화물"이라 일컬어진다. 수화물은, 물과의 배위결합이 수행된, 용매화물의 특별한 형태이다.
발명의 범위 내에서, 염은 유기 술폰산이 메탄술폰산인 것이 바람직하다.
발명의 범위 내에서, 디메실레이트 염이 특별히 바람직하다.
발명의 범위 내에서, 하기 화학식인 염이 바람직하다:
Figure pct00002
발명의 범위 내에서, 특히, 분말-XRD 회절도 약 6.37, 11.77, 12.56, 17.17, 18.81, 20.34, 21.47, 23.04, 35.46 도(°) 2 세타에서 특징적 피크를 보여주는, 결정질 N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-트리플루오로메톡시페닐]우레아 디메실레이트가 바람직하다.
발명의 범위 내에서, 도 1에 기본적으로 나타난 분말-XRD 회절도를 갖는 결정질 N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-트리플루오로메톡시페닐]우레아 디메실레이트가 추가로 바람직하다.
발명에 따른 염은 일반적으로 용매에서 화학식(I)의 화합물과 유기 술폰산의 반응에 의해 제조된다.
발명에 따른 염은, 용매 내에서 유기 술폰산의 염이 아닌 화학식(I)의 화합물의 산 염과 유기 술폰산의 술포네이트 음이온의 공급원의 반응에 의해 제조하는 것이 추가로 가능하다.
후자의 경우, 술포네이트 음이온의 공급원은 유기 술폰산 또는 유기 술폰산의 염일 수 있다.
발명의 주제는 따라서 추가로 화학식(I)의 화합물의 유기 술폰산 염의 제조 방법으로, 이는 용매 내에서 화학식(I)의 화합물 또는 유기 술폰산의 염이 아닌 화학식(I)의 화합물의 염과 유기 술폰산 또는 유기 술포네이트 음이온 공급원과의 반응을 포함한다.
용매는, 화학식(I)의 화합물 또는 유기 술폰산의 염이 아닌 화학식(I)의 화합물의 염과 유기 술폰산 또는 술포네이트 음이온 공급원의 용해도 사이에 좋은 균형을 제공하는 것과 같은 방법으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 사용되는 용매 내에서 발명에 따른 염은 가능한 거의 용해되지 않아야 한다. 임의적으로, 발명에 따른 염은 그러나, 반대 용매를 첨가하여 침전될 수도 있다.
발명에 따른 염의 제조에 사용된 용매의 예는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 및 부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 1,2-디에톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로퓨란과 같은 에테르; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소; 또는 아세톤, 아세트산 에틸, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 헵탄, 디메틸 술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 기타 용매를 포함한다.
임의적으로, 발명에 따른 염을 침전시키기 위해 반대 용매가 첨가된다. 반대 용매의 예는, 이른바 물 및 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올과 같은 알코올을 포함한다.
발명에 따라 얻을 수 있는 염은, 추가로 이들의 물리적 성질을 응용 분야에 맞추기 위하여, 임의적으로 추가 처리될 수, 예컨대, 재결정화되거나 또는 미분화될 수 있다.
발명에 따른 염의 제조를 위해 사용된 헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸은 알려져 있고, 예컨대, WO 2006/089664에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 사용되는 헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸의 제조는, 하기 화학식(II)의 화합물과
Figure pct00003
(여기서 R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같고, R4는 메틸 또는 에틸이다) 염기와의 첫번째 단계의 반응에 의해, 탈수제의 존재 하에서 하기 화학식(III)의 화합물과의 두번째 단계의 반응에 의해 수행된다
Figure pct00004
(여기서 R3은 위에서 정의된 바와 같다).
첫번째 단계의 반응은 보통 비활성 용매에서, 바람직하게는 통상의 압력 하에서 용매의 환류가 일어날 때까지 0 ℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
염기는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리, 또는 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산알칼리이다. 이 경우, 수산화나트륨이 바람직하다.
비활성 용매는 예컨대, 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 원유 분획과 같은 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 기타 용매, 또는 물과 용매들의 혼합물이다. 용매로서, 에탄올과 물의 혼합물이 바람직하다.
두번째 단계의 반응은 보통 비활성 용매에서, 임의적으로 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 통상의 압력 하에서 -70 ℃ 내지 40 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
탈수제로는, 이와 관련하여, 예컨대, N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드-염산염 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸-폴리스티렌(PS-카르보디이미드)와 같은 카르보디이미드; 또는 카르보닐 디이미다졸과 같은 카르보닐 화합물; 또는 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸리움-3-황산염 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이소옥사졸리움-과염소산염과 같은 1,2-옥사졸리움 화합물, 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린과 같은 아실아미노 화합물, 또는 프로판포스폰산 무수물, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 또는 염화 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 또는 벤조트리아졸릴옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 후자의 혼합물 (염기와 함께)이 적당하다.
염기는, 예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 중탄산칼륨과 같은 탄산알칼리; 또는 트리알킬아민, 예컨대, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 DBU, DBN, 또는 피리딘과 같은 유기 염기이고, N-메틸모르폴린이 바람직하다.
프로판포스폰산 무수물(T3P)과 축합이 N-메틸모르폴린(NMM)의 존재 하에서 바람직하게 수행된다.
비활성 용매는 예컨대, 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 원유 분획과 같은 탄화수소; 또는 아세트산 에틸, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-부타논, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 기타 용매, 물에 섞일 수 있는 용매의 경우 상기 화합물과 물의 혼합물이며, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
화학식(II)의 화합물은 알려져있고, 첫번째 단계에서 하기 화학식(IV) 화합물이 환원제와 반응하고,
Figure pct00005
(여기에서 R1 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다) 두번째 단계에서 탄산 유도체 존재 하에서 화학식 H2N-R2 (V)의 화합물(여기에서 R2는 위에서 정의된 바와 같다)과 반응하거나, 두번째 단계에서 화학식 OCN-R2 (VI)의 화합물(여기에서 R2는 위에서 정의된 바와 같다)과 반응하여 제조될 수 있다.
이 경우, 이 반응은, 첫번째 단계에서 보통 비활성 용매에서 수행되고, 바람직하게는 3 bar까지의 통상적 압력 하에서 용매의 환류가 일어날 때까지 0 ℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
환원제는, 예컨대, 활성 탄소 및 수소 위의 팔라듐, 활성 탄소 위의 포름산/트리에틸아민/팔라듐, 아연, 아연/염산, 철, 철/염산, 황산 제이철/염산, 황화 나트륨, 이황화 나트륨, 아디티온산 나트륨, 암모늄 폴리설피드, 수소화붕소나트륨/염화니켈, 이염화주석, 삼염화티탄, 또는 레이니(Raney) 니켈 및 수성 히드라진 용액이며, 레이니 니켈 및 수성 히드라진 용액, 활성 탄소 및 수소 위의 팔라듐, 활성 탄소 위의 포름산/트리에틸아민/팔라듐이 바람직하다.
비활성 용매는, 예컨대, 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 원유 분획과 같은 탄화수소; 또는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 기타 용매, 물에 섞일 수 있는 용매의 경우 상기 화합물과 물의 혼합물이다. 용매로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올이 바람직하며, 또는 레이니 니켈과 수성 히드라진 용액의 경우 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
첫번째 변형에 따른 두 번째 단계에서의 반응은 보통 비활성 용매에서, 바람직하게는 상온에서 40 ℃까지의 온도 범위에서 통상의 압력 하에 수행된다.
탄산 유도체는, 예컨대, N,N-카르보닐디이미다졸, 포스젠, 디포스젠, 트리포스젠, 페닐 클로로포르메이트, 또는 클로로포름산-4-니트로페닐에스테르이며, N,N-카르보닐디이미다졸이 바람직하다.
비활성 용매는 예컨대, 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 원유 분획과 같은 탄화수소; 또는 아세트산 에틸, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-부타논, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 기타 용매, 물에 섞일 수 있는 용매의 경우 상기 화합물과 물의 혼합물이며, 디메틸 술폭시드가 바람직하다.
두번째 변형에 따른 두 번째 단계에서의 반응은 보통 비활성 용매에서, 임의로 염기의 존재 하에 바람직하게는 상온의 온도 범위에서 용매의 환류가 일어날 때까지 통상의 압력 하에 수행된다.
비활성 용매는 예컨대, 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 원유 분획과 같은 탄화수소; 또는 아세트산 에틸, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-부타논, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 기타 용매이다. 테트라히드로퓨란 또는 염화메틸렌이 바람직하다.
염기는, 예컨대, 탄산세슘, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨과 같은 탄산알칼리, 또는 칼륨-tert-부타놀레이트, 또는 수소화나트륨, DBU, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 기타 염기이며, 트리에틸아민이 바람직하다.
화학식(IV)의 화학물은 알려져있고, 하기 화학식(VII)의 화합물이, 임의적으로 무수 아세트산 용매에서, 바람직하게는 상온에서 60 ℃까지의 온도 범위에서 통상의 압력 하에서, 발연 질산, 농축 질산, 니트로화 산(nitrating acid), 또는 기타 혼합 비율의 황산 및 질산과 반응하여 제조될 수 있다
Figure pct00006
(VII)
(여기에서 R1 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다).
화학식(III), (IV), (V), (VII)의 화합물은 알려져있고, 알려진 방법에 따라 대응하는 추출물로부터 합성될 수 있다.
발명에 따른 염의 제조를 위해 사용되는 헤테로시클릴아미드-치환된 이미다졸의 제조는 아래의 합성 도표의 예시적 방법에 의해 더 상세하게 설명하였다. 이와 관련하여, 아래 합성 도표는 순전히 예시적 방법으로 정의된 것일 뿐 방법의 제한을 가져오는 것이 아니다.
합성 도표:
Figure pct00007
발명에 따른 염은 헤르페스바이러스(Herpesviridae; herpes virus) 군을 대표하는 것에 대하여, 일차적으로 사이토메갈로바이러스(CMV), 특히 인간 사이토메갈로바이러스(HCMV)에 대하여 항바이러스 효능을 보인다. 따라서 이들은 질병, 일차적으로 바이러스 감염, 특히 본원에 언급된 바이러스 감염과 그로 인한 감염성 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본원에서, 바이러스 감염은 바이러스에 의한 감염 뿐 아니라 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환 둘다로 정의된다.
발명에 따른 염은 질병, 특히 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제 제조를 위한 이들의 특별한 성질에 기반하여 사용될 수 있다.
지목되는 종류로 다음의 것들이 언급될 수 있다:
1) AIDS 환자에서 HCMV 감염의 치료 및 예방 (망막염, 폐렴, 위장관 감염).
2) 골수 및 장기 이식 환자(이들은 흔히 생명을 위협하는 수준의 HCMV 폐렴, HCMV 뇌염 뿐 아니라 위장관 및 전신 HCMV 감염으로 쓰러진다)에서 사이토메갈로바이러스 감염의 치료 및 예방.
3) 신생아 및 유아에서 HCMV 감염의 치료 및 예방.
4) 임신 여성에서 급성 HCMV 감염의 치료.
5) 암 및 암 치료로 면역억제된 환자에서 HCMV 감염의 치료.
HCMV-매개 종양(J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77 참조)의 진행을 억제하기 위한 목적의 HCMV-양성 암 환자 치료.
약제 제조를 위한 발명에 따른 염은 대표적인 헤르페스바이러스 군, 특히 사이토메갈로바이러스, 특히 인간 사이토메갈로바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 적당하도록 사용하는 것이 바람직하다.
이들의 약학적 성질에만 기초하여, 만일 필요하다면 다른 활성 성분, 특히 예컨대, 발간시클로비르(valganciclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 발라사이클로비르(valacyclovir), 아사이클로비르(acyclovir), 포스카르네트(foscarnet), 시도포비르(cidofovir) 및 관련된 유도체와 같은 항바이러스 활성 성분과 함께, 발명에 따른 염은 바이러스 감염, 특히 HCMV 감염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
발명의 다른 주제는, 질병, 바람직하게는 바이러스 감염, 특히 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV) 또는 기타 대표적인 헤르페스바이러스 군에의 감염에 대한 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 있어서 발명에 따른 염의 사용이다.
발명의 다른 주제는, 질병, 특히 위에서 언급한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 발명에 따른 염의 용도이다.
발명의 다른 주제는, 질병, 특히 위에서 언급한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 발명에 따른 염의 용도이다.
발명의 다른 주제는, 발명에 따른 염을 항바이러스 유효량으로 사용하여, 질병, 특히 위에서 언급한 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이다.
발명에 따른 염은 전신 및/또는 국소 효능을 가질 수 있다. 이러한 목적에서, 이들은 경구, 비경구, 폐, 코, 혀 밑, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀를 통하는, 또는 임플란트나 스텐트의 수단과 같은 적당한 방법으로 투여될 수 있다.
이들 투여 방법들에서, 발명에 따른 염은 적당한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 발명에 따른 염을 빠른 효능 및/또는 변형된 방법으로 전달하고, 발명에 따른 화합물이 결정질 및/또는 비정질화된(amorphized) 및/또는 용해된 형태로 포함되는 투여의 형태, 예컨대, 정제(발명에 따른 화합물의 방출을 통제하기 위해, 예컨대, 위액 저항성이 있거나 서서히 녹거나 녹지 않는 코팅을 가지는, 코팅된 정제 또는 코팅되지 않은 정제), 구강에서 빠르게 녹는 정제나 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예컨대, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 코팅 정제, 과립, 환약(pellet), 파우더, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸, 또는 용액이 당해 기술분야에서 적당하다.
비경구 투여는, 흡수 단계를 우회하여 (예컨대, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내, 또는 요추내 수단에 의해), 또는 흡수 단계를 포함하여 (예컨대, 근육내, 피하, 피내, 피부를 통한, 복강내 수단에 의해) 수행할 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 예컨대, 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조, 또는 멸균 파우더 형태의 주사 및 주입 제제가 투여 형태로서 적당하다.
기타 투여 방법에 있어서, 예컨대, 약물의 흡입 형태 (예컨대, 파우더 흡입기, 분무기), 점비제, 점비액, 비강 스프레이; 혀, 혀밑, 또는 협측으로 투여되는 정제; 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌약, 귀나 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템, 밀크, 페이스트, 거품, 살포 분제, 임플란트 또는 스텐트가 적당하다.
발명에 따른 염은 인용된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 당업계에 공지된, 비활성, 무독성이고 약학적으로 적합한 보조약과 함께 혼합하는 방법으로 수행할 수 있다. 이러한 보조약은, 예컨대, 부형제(예컨대, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨), 용매(예컨대, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제, 및 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 도데실황산나트륨, 폴리옥시소르비탄올리에이트), 바인더 (예컨대, 폴리피닐피롤리돈), 합성 및 천연 폴리머 (예컨대, 알부민), 안정제 (예컨대, 아스코르브산과 같은 항산화제), 염료 (예컨대, 산화철과 같은 무기 색소), 및 향미 및/또는 교취제를 포함한다.
발명의 범위 내에서, 5 내지 12.5 mg/ml의 발명에 따른 염, 50 내지 150 mg/ml의 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 0.5 내지 2.0 mg/ml의 아세트산나트륨, 물, 그리고 임의적으로 기타 약학적으로 무해한 보조약으로 구성된 약제가 바람직하다.
발명의 다른 주제는, 보통 하나 이상의 비활성, 무독성이고 약학적으로 적합한 보조약과 함께 하나 이상의 발명에 따른 염을 함유하는 약제 뿐 아니라 위에서 언급한 목적을 위한 이들의 용도이다.
일반적으로, 정맥내 투여에 있어서, 효과적인 결과 달성을 위해, 약 0.001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 5 mg/kg (체중 기준)의 순수 활성 성분에 대한 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 증명된 바 있다. 경구 투여의 경우, 계량은 체중 기준으로 흔히 약 0.01 내지 25 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중, 투여 방법, 활성 성분에 대한 개인별 거동, 제제의 종류 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격에 기반하여, 선택적으로 위에서 언급한 투여량에서 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에는, 위에서 언급한 최소 투여량 미만으로, 다른 경우에는 최대 투여량을 초과해도 괜찮을 수 있다. 많은 용량을 투여할 경우, 이를 하루 동안에 걸쳐 여러 번의 개별 투여로 하는 것이 바람직할 수 있다.
아래에서 발명을 실시예 및 필요한 도면에 따라 더 상세하게 설명한다.
도 1: 실시예 1의 분말-XRD 회절도를 보여준다.
다음 실험 및 실시예에서의 퍼센트는 다른 언급이 없으면 중량 퍼센트이며, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비율, 희석 비율, 및 농도 정보는 각각의 경우 부피와 관련된다.
<실시예 >
사용된 약어:
Ex. 실시예
TLC 박층(thin-layer) 크로마토그래피
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
d. Th. 이론의
EI 전자 충격 이온화 (MS에서)
ESI 전자 분무 이온화 (MS에서)
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-결합 질량 분석법
MS 질량 분석법
NMR 핵자기공명
RP-HPLC 역상 HPLC
RT 상온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N' 테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라히드로퓨란
HPLC - 및 LC - MS 방법:
방법 1 ( LC - MS ):
기구: HPLC 아질런트 시리즈(Agilent Series) 1100을 갖는 마이크로매스 콰트로(Micromass Quattro) LCZ;
컬럼: 피노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ 하이드로(Hydro)-RP 머큐리(Mercury) 20 mm x 4 mm;
용리제 A: 물 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml,
용리제 B: 아세토니트릴 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml;
구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A;
유량: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분;
오븐: 50 ℃;
UV 검출: 208-400 nm.
방법 2 ( LC - MS ):
기구: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 콰트로 LCZ;
컬럼: 피노메넥스 시너지 2μ 하이드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm;
용리제 A: 물 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml,
용리제 B: 아세토니트릴 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml;
구배: 0.0 분 90 % A → 2.5 분 30 % A → 3.0 분 5 % A → 4.5 분 5 % A;
유량: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분;
오븐: 50 ℃;
UV 검출: 210 nm.
방법 3 ( LC - MS ):
MS 기기 종류: 마이크로매스 ZQ;
HPLC 기기 종류: 워터스 알리안스(Waters Alliance) 2795;
컬럼: 피노메넥스 시너지 2μ 하이드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm;
용리제 A: 물 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml,
용리제 B: 아세토니트릴 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml;
구배: 0.0 분 90 % A → 2.5 분 30 % A → 3.0 분 5 % A → 4.5 분 5 % A;
유량: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분;
오븐: 50 ℃;
UV 검출: 210 nm.
방법 4 ( LC - MS ):
MS 기기 종류: 마이크로매스 ZQ;
HPLC 기기 종류: HP 1100 시리즈;
UV DAD;
컬럼: 피노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm;
용리제 A: 물 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml,
용리제 B: 아세토니트릴 1 L + 50 % 포름산 0.5 ml
구배: 0.0 분 90 % A → 2.5 분 30 % A → 3.0 분 5 % A → 4.5 분 5 % A;
유량: 0.0 분 1 ml/분, 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분;
오븐: 50 ℃;
UV 검출: 210 nm.
방법 5 (분석용 HPLC ):
컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛;
용리제 A: 물 + 0.5 % 과염소산(70%),
용리제 B: 아세토니트릴;
구배: 0 분 2 % B, 0.5 분 2 % B, 4.5 분 90 % B, 9 분 90 % B, 9.2 분 2 % B, 10 분 2 % B;
유량: 0.75 ml/분;
컬럼 온도: 30 ℃;
검출: UV 210 nm.
출발 화합물
실시예 1A
1-(시클로프로필메틸)-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복시산
Figure pct00008
제1 단계
1-(시클로프로필메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00009
15 g (81 mmol)의 4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르를 165 ml의 DMF 내에서 아르곤 하에서 13.13 g (97.2 mmol)의 시클로프로필 메틸 브로마이드 및 22.4 g (162 mmol)의 탄산칼륨과 함께 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 뒤 아세트산 에틸로 4 회 추출하였다. 합친 유기 상(phase)을 물로 1 회, 포화 염화나트륨 용액으로 3 회 세척한 뒤, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발을 통해 농축하였다. 결정성 잔류물은 다음 반응을 위해 즉시 재사용하였다.
수율: 17.59 g (이론치의 70%)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.02 분.
MS (ESI+): m/z = 240 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.2 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.3 (d, 2H), 1.4 (m, 4H), 0.55 (q, 2H), 0.45 (q, 2H) ppm.
제2 단계
4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00010
3.89 g (16.26 mmol) 의 1-(시클로프로필메틸)-4-니트로-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르를 50 ml의 THF에 녹인 후 레이니 니켈로 가득찬 스팻툴라 팁으로 섞었다. 반응 혼합물은 상온에서 수소화 기구로 수소와 함께 수소화하였다. 촉매는 여과하고, 여과액은 진공에서 증발하여 농축하였다. 증발 잔류물은 즉시 다음 반응을 위해 재사용하였다.
수율: 3.46 g (이론치의 100%)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21 분.
MS (ESI+): m/z = 210 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.55 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (d, 2H), 1.25 (tr, 3H), 1.2 (m, 1H), 0.5 (q, 2H), 0.3 (q, 2H) ppm.
제3 단계
4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00011
7.49 g (35.8 mmol)의 4-아미노-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르를 18 ml의 THF 내에서 아르곤 하에서 6 g (35.8 mmol)의 4-(트리플루오로메톡시)페닐이소시아네이트와 혼합한 뒤 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진공에서 증발을 통해 농축하였고, 이 경우 결정화 되는 생성물은 40 ml의 아세트산에틸로 교반한 후 빨아올렸다.
수율: 11.1 g (이론치의 82%)
LC-MS (방법 1): Rt = 2.66 분.
MS (ESI+): m/z = 376 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.3 (tr, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
제4 단계
4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복시산
Figure pct00012
10.6 g (28.1 mmol)의 4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르를 158 ml의 에탄올에 현탁시켰다. 얼음으로 냉각시키는 동안, 16.4 ml의 물과 6 ml(112 mmol)의 50 % 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 뒤 진공에서 증발을 통해 농축하였다. 잔여물은 100 ml의 이소프로판올에 모아지고 얼음으로 냉각시키면서 100 ml의 1N 염산과 혼합하였다. 결정들을 빨아올린 뒤 40 ℃에서 진공 건조시켰다.
수율: 9.85 g (이론치의 100 %)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.74 분.
MS (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.4 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.55 (q, 2H), 0.35 (q, 2H) ppm.
실시예 2A
1-부틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00013
실시예 1A와 같은 방식으로 제조한다.
수율: 2.05 g (이론치의 96 %)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.96 분.
MS (ESI+): m/z = 387 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.35 (tr, 2H), 1.7 (오중선, 2H), 1.25 (육중선, 2H), 0.9 (tr, 3H) ppm.
실시예 3A
1-메틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르
Figure pct00014
1.22 g (3.61 mmol)의 4-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르(실시예 1A, 제3 단계와 같은 방식으로 합성하거나, 문헌[Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1607] 및 그에 인용된 문헌에 따라 합성)을 50 ml의 THF에서 아르곤 하에 1.46 g (7.21 mmol)의 4-(트리플루오로메톡시)페닐이소시아네이트와 함께 혼합한 뒤 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 진공에서 증발을 통해 농축한 뒤, 크로마토그래피 상으로 정제하였다.
수율: 860 mg (이론치의 62 %)
LC-MS (방법 4): Rt = 2.41 분.
MS (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (bs, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
실시예 4A
1-메틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복시산
Figure pct00015
835 mg (2.13 mmol)의 1-메틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복시산 에틸 에스테르(실시예 3A)를 5 ml의 에탄올 및 12 ml의 테트라히드로퓨란에 현탁시켰다. 얼음으로 냉각시키는 동안, 2 ml(25 mmol) 의 50% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 뒤, 얼음으로 냉각하면서 1N의 염산으로 산성화시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상은 진공에서 증발을 통해 농축되었다. 잔여물은 예비용(preparative) HPLC에 의해 정제되었다.
수율: 346 mg (이론치의 44%)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.62 분.
MS (ESI+): m/z = 345 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
실시예 5A
1-에틸-4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복시산
Figure pct00016
실시예 4A와 같은 방법으로 제조한다.
수율: 425 mg (이론치의 91 %)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.94 분.
MS (ESI+): m/z = 359 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.3 (bs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.33 (t, 3H).
실시예 6A
4-[({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복시산
Figure pct00017
실시예 4A와 같은 방법으로 제조한다.
수율: 964 mg (이론치의 81%)
HPLC (방법 5): Rt = 3.57 분.
MS (ESI+): m/z = 327 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (s, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 3.9 (s, 3H).
실시예 7A
1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00018
제1 단계
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00019
아르곤 대기 하에서, 2.50 g (19.6 mmol)의 2-메틸-5-클로로피리딘 및 4.38 g (23.5 mmol)의 N-(tert-부틸옥시카르보닐)-피페라진을 50 ml의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 이후, 2.26 g (23.5 mmol)의 소듐-tert-부틸레이트, 0.37 g (0.59 mmol)의 BINAP, 및 0.36 g (0.39 mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐을 첨가한 뒤, 70 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 혼합한 뒤, 포화 염화나트륨 용액으로 3 회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 내에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/아세트산 에틸 9:1)으로 정제하였다.
대체안으로, 커플링 반응은 촉매로 팔라듐-(II)-아세테이트를 사용해서도 수행될 수 있다.
수율: 5.27 g (이론치의 97 %)
LC-MS (방법 3): Rt = 1.26 분.
MS (ESI+): m/z = 278 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
제2 단계
1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00020
3.47 g (12.5 mmol)의 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진을 10 ml의 디옥산에 용해시킨 뒤, 디옥산(4 mol)에서 31 ml (125 mmol)의 염화수소와 혼합했다. 그리고 상온에서 2 시간 동안 교반했다. 이후, 증발을 통해 농축시키고, 잔여물을 1 M의 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시킨 뒤, 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발을 통해 농축하고, 진공 하에서 건조하였다.
대체안으로, 실시에 7A의 화합물은 염산염의 형태로 단리할 수 있다.
수유: 2.18 g (이론치의 98%)
LC-MS (방법 4): Rt = 0.38 분.
MS (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
실시예 8A
N-{1-메틸-2-[(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-4-일}-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure pct00021
1.50 g (4.36 mmol)의 실시예 4A의 화합물을 30 ml의 DMF에 용해시킨 뒤 1.82 g (5.66 mmol)의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 266 mg (2.18 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘과 혼합하였다. 925 mg (5.66 mmol)의 1-(피리딘-2-일)-피페라진을 첨가한 뒤, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 1.79 g (이론치의 83%)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.83 분.
MS (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.89 (bs, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.58 (bs, 4H).
실시예 9A
N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure pct00022
5.6 g (26.14 mmol)의 실시예 7A 화합물과 13.22 g (130.7 mmol)의 N-메틸모르폴린을 110 ml의 아세트산에틸 중의 9.0 g (26.14 mmol)의 실시예 4A의 화합물의 용액에 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 16.63 g (52.26 mmol)의 프로판포스폰산 무수물(T3P)을 90 분에 걸쳐 반응 용액에 첨가한 뒤, 결과물인 현탁액을 동일한 온도로 추가로 10 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 20 ℃에서 60 분에 걸쳐 가열한 뒤 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 미반응 T3P는 45 ml의 물을 첨가하여 켄칭(quenching)한 뒤, 반응 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, 상을 분리하고, 유기상을 물로 수 차례 세척한 뒤 (3 x 45ml), pH 5로 맞춰졌다. 합친 수성 상은 아세트산에틸로 한차례 더 세척한 뒤, 45 ml의 중탄산나트륨 수용액으로 2 회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 증발을 통해 농축하였다. 이렇게 얻은 조생성물은 에탄올로 재결정화하여, 옅은 노란색 고체로서 최종 생성물을 얻었다.
수율: 8.42 g (이론치의 64 %)
LC-MS (방법 4): Rt = 2.01 분.
MS (ESI+): m/z = 504 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.92 (bs, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.00 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 3.51 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H).
실시예 10A
N-(2-{[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure pct00023
실시예 5A로부터 실시예 9A와 같은 방법으로 제조한다.
수율: 55 mg (이론치의 68 %)
LC-MS (방법 4): Rt = 2.76 분.
MS (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.97 (bs, 2H), 3.72 (bs, 2H), 3.59 (bs, 4H), 1.32 (t, 3H).
실시예 11A
N-(2-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카르보닐}-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
Figure pct00024
실시예 4A로부터 실시예 9A와 같은 방법으로 제조한다.
수율: 35 mg (이론치의 58 %)
LC-MS (방법 3): Rt = 2.24 분.
MS (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.89 (bs, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.75 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (bs, 4H).
실시예 12A
N-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-N'-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)우레아
Figure pct00025
실시예 6A로부터 실시예 9A와 동일한 방법으로 제조한다.
수율: 17 mg (이론치의 29 %)
LC-MS (방법 4): Rt = 1.70 분.
MS (ESI+): m/z = 486 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.84 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.01 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (bs, 2H), 3.50 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H).
표 1의 실시예 화합물은 실시예 8A과 동일하게 제조된다.
표 1
Figure pct00026
실시태양
실시예 1
N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-트리플루오로메톡시페닐]우레아 디메실레이트
Figure pct00027
모든 조작은 질소-커버 가스 대기 하에서 수행하였다. 반응 용기에서, 3,202 g의 실시예 9A의 화합물(6.36 mol, 1 당량)을 15 L의 THF와 1 L의 물로 구성된 혼합물과 혼합하였다. 결과물인 현탁액을 60 ℃로 서서히 가열한 뒤 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 형성된 노르스름한 용액에 1,252 g의 메탄술폰산 (13.03 mol, 2.05 당량)을 첨가한 뒤, N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸-피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-트리플루오로메톡시페닐]우레아 디메실레이트로 접종하였다. 결정성 N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-트리플루오로메톡시페닐]우레아 디메실레이트로부터 생성된 현탁액에 2 시간에 걸쳐 또 다른 30 L의 THF을 첨가하였다. 이 현탁액을 20 ℃로 서서히 냉각 후 동일 온도에서 추가 12 시간 동안 교반하였다. 형성된 결정을 진공 여과로 수집하고, 반응기를 THF에 이어 n-헵탄으로 씻어내렸는데, 이들 유기상은 이후 결정을 세척하는 데에 사용하였다. 최종적으로, 이들 결정을 진공 하에서 및 질소 스트림 하에서 필터로 건조시켰다.
4,262 g (수율: 96.4%, 순도 > 99%)의 원하는 디메실레이트 염을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.18 (s, br., 2H), 3.92-3.69 (m, 9H), 2.43-2.39 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
도 1에 나타난 X-선 회절도를 리가쿠 미니플렉스(Rigaku MiniFlex) 분말-XRD 분광계를 사용하여 기록하였다.
실시예 8A의 화합물 뿐 아니라 실시예 10A 내지 15A의 화합물도 같은 방식으로 디메실레이트 염으로 전환될 수 있다.
용해도 실험
20 mg의 실시예 1 화합물 뿐 아니라, 화합물의 비교를 위해, 실시예 9A의 화합물의 시트레이트, 말레에이트, 술페이트 및 타르트레이트; 1, 2, 및 4 당량의 염산으로 제조된 실시예 9A의 염화물 염; 그리고 유리 염기를 자기 교반기가 구비된 HPLC 글라스로 무게를 달았다. 1 ml의 H2O을 각각 첨가하고, HPLC 글라스를 밀봉했다. 생성된 현탁액을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 용해된 물질의 양을 측정하기 위해, 현탁액을 피펫 미세필터를 통해 여과하고, 얻어진 여과액을 1:4로 희석한 뒤 HPLC를 통해 분석하였다. HPLC 분석은 5 ㎛ 50 x 4.6 mm 치수를 갖는 디오넥스 루나(Dionex Luna) RP18 (100A)-컬럼에서 아세토니트릴 및 H2O + 0.1 % TFA (3:7 비율)의 등용매(isocratic) 혼합물을 사용하여 수행하였다.
용해도 측정 결과, 아래 표 2에 나타난 값이 결정되었다.
표 2
Figure pct00028
이 값들은 실시예 9A 화합물의 다른 염들에 비해 수성 매질 내 실시예 1의 염이 향상된 용해도 나타냄을 분명히 보여준다.
인간 위 모의 조건 하에서 용해도
인간 위를 모의한 조건 하에서 용해도를 결정하기 위해, 염산으로 pH 1.2로 세팅된 염화나트륨 수용액 (0.2 중량%) 내에서, 실시예 1의 염 뿐만 아니라 실시예 9A의 구연산염, 타르타르산염 및 대응하는 유리 염기의 현탁액을 5 시간 동안 교반하였다. 이 샘플을 위에서 기술한 대로 처리하여, 용액 내 유리 염기의 양을 HPLC로 측정하였다. 인간 위를 모의한 조건 하에서의 용해도에 해당하는 값들은 아래 표 3에 나타난다.
표 3
Figure pct00029
이 표는 인간 위를 모의한 조건 하에서 발명에 따른 염이 더욱더 향상된 용해도를 나타내는 것을 분명히 보여준다. 이와 관련하여, 용액을 오랜 기간 놓아둔 후에도, 신선한 모습의 현탁액이 관찰됨을 주목할 필요가 있다. 후자는 실시예 9A의 거의 불용성인 염화물 염의 형성에서 비롯된 것임을 예상할 수 있다. 이 관찰된 불용성 염화물 염의 형성은 심각하지는 않다고 생각되지만, 그러나, 후자(주로 실시예 1에 따라 사용될 때)는 개시가 지연되어서, 처음에는 준안정성 과포화된 용액으로 존재한다. 이는 약물 제조에 있어서 발명에 따른 염의 사용으로 달성될 수 있는 추가적 이점으로 지목된다.
흡습도
실시예 1의 염을 약 46 %의 대기중 상대 습도와 24 ℃에서 정제된 형태로 저장하여, 발명에 따른 염의 흡습도를 측정하였다. 이 경우, 약 2 일의 저장 기간 후에, 실시예 1의 염은 0.11 % 미만의 중량 증가를 나타냈는데, 이는 약물 사용에 적합한 흡습도를 보여준다.
B. 생리적 유효성의 평가
HCMV(인간 사이토메갈로바이러스)의 복제에 관한 발명에 따른 화합물의 시험관 내 작용을 아래 항바이러스 분석법에서 볼 수 있다:
HCMV 형광 감소 테스트
테스트 화합물은 디메틸 술폭시드(DMSO)에서 50 밀리몰농도(mM)의 용액으로 사용되었다. 참조용 화합물은, 예컨대, 간시클로비르®(Ganciclovir), 포스카르네트®(Foscarnet), 시도포비르®(Cidofovir), 또는 실시예 9A의 다른 화합물이 사용될 수 있다. 테스트 시작 전날, 1.5 x 104 개의 인간 포피 섬유아세포(NHDF 세포/웰)를 96-웰 플레이트(반투명한 바닥의 검정색)의 B2-G11 웰 내에 200 ㎕ 세포 배양액 내에 심었다. 각 96-웰 플레이트의 가장자리 위치의 웰에는 가장자리 효과를 피하기 위해 200 ㎕의 배양액만 채웠다. 테스트 시행일에, 세포 배양액을 각 96-웰 플레이트의 B2-G11 웰에서 빨아버린 후 100 ㎕의 바이러스 현탁액(감염 다중도(MOI): 0.1 - 0.2)으로 대체했다. 사용된 바이러스는 바이러스 게놈에 녹색형광단백질(GFP)의 발현 카세트를 내장하는 재조합 HCMV이었다(HCMV AD 169 RV-HG, 문헌[E. M. Borst, K. Wagner, A. Binz, B. Sodeik, and M. Messerle, 2008, J. Virol. 82: 2065-2078]). 37 ℃ 및 5 % CO2 에서 2 시간의 인큐베이션 기간 후에, 바이러스 접종액을 빨아올리고, 컬럼 3의 웰을 제외한 모든 웰을 200 ㎕의 세포 배양액으로 채웠다. 컬럼 2는 추가로 처리하지 않고 바이러스 대조용으로 제공하였다. 컬럼 3의 웰은 300 ㎕의 테스트 물질(세포 배양액에서 희석됨)로 중복 측정하기 위해 각 웰에 채웠다. 컬럼 3의 대응하는 항바이러스 물질의 농도는 각각의 경우 예상되는 EC50 값의 ~ 27x 농도였다. 컬럼 3의 테스트 물질은 각각의 컬럼에서 100 ㎕를 오른쪽 각각의 컬럼에 옮겨, 이미 존재하는 200 ㎕의 세포 배양액과 섞어서, 96-웰 플레이트에 걸쳐 8 회에 걸쳐 1:3 비율로 희석하였다. 이러한 방식으로, 세 가지 항바이러스 물질을 중복 측정하여 테스트하였다. 플레이트를 37 ℃/5% CO2에서 7 일 동안 인큐베이션하였다. 다음, 플레이트의 모든 웰을 PBS(포스페이트 완충 식염수)로 3 회 세척한 다음, 50 ㎕의 PBS로 채워넣었다. 다음, 96-웰 플레이트의 각 웰의 GFP 세기를 형광 인식 기기 (플루오박스(FluoBox); 바이엘 테크놀로지 서비스(Bayer Technology Services) GmbH; 필터 세팅: GFP, Ex 480 nm, Em 520 nm)를 사용하여 결정하였다. 항-HCMV 물질의 EC50는 이렇게 얻은 측정 값으로부터 결정될 수 있다.
EC50 (GFP-RA) = 감염된 세포에서 비처리된 바이러스 대조군에 비해 50 % 만큼 GFP 형광을 감소시키는 물질 농도(μM).
발명에 따른 화합물을 위한 대표적 시험관 내 활성 데이터는 표 4에 제시되어있다:
표 4
Figure pct00030
약학 조성물의 실시태양
발명에 따른 화합물은 다음과 같이 약학적 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 실시예 1의 화합물, 50 mg의 락토오스(일수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리딘(PVP 25) (바스프사(BASF Company), 루드비히슈아펜(Ludwigshafen), 독일) 및 2 mg의 스테아르산마그네슘.
정제 중량 212 mg. 지름 8 mm, 곡률반경 12 mm.
제조:
활성 성분, 락토오스 및 전분의 혼합물을 물 중의 PVP 5 % 용액 (m/m)으로 과립화하였다.
건조 이후, 과립은 스테아르산마그네슘과 5 분 동안 혼합되었다. 이 혼합물은 통상의 정제 프레스로 압착되었다(정제의 제형에 관해서, 위를 참조). 15 kN의 압착력이 압착을 위한 가이드 값으로 사용되었다.
경구 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
1,000 mg의 실시예 1의 화합물, 1,000 mg의 에탄올 (96%), 400 mg의 로디겔(Rhodigel) (FMC사, 미국 펜실베이니아의 크산탄 검), 및 99 g의 물.
발명에 따른 화합물의 100 mg의 개별 용량에 해당되는 10 ml의 경구 현탁액.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁한 후, 활성 성분을 현탁액에 첨가하였다. 교반하는 중 물의 첨가가 수행되었다. 로디겔의 팽윤이 끝날 때까지 약 6 시간에 걸쳐 교반하였다.
정맥 내 투여될 수 있는 용액:
조성:
5.53 g의 실시예 1의 화합물, 10% (w/v) 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(알드리치(Aldrich))을 함유하는 1,000 g의 주사용수, 및 985 mg의 아세트산나트륨.
제조:
발명에 따른 화합물을 교반하면서 물에 녹인 뒤, 아세트산나트륨으로 용액의 pH를 약 3.94의 pH으로 세팅하였다. 용액을 여과(구멍 지름 0.22 ㎛)에 의해 멸균한 뒤 무균 상태에서 가열-멸균 인퓨젼 플라스크에 옮겨부었다. 후자의 것을 인퓨젼 마개로 밀봉하고 테두리를 막았다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물의 유기 술폰산과의 염 또는 그의 용매화물 또는 수화물.
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 시클로프로필메틸이고,
    R2는 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐이고,
    R3은 수소, 메틸, 염소, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 유기 술폰산이 메탄술폰산임을 특징으로 하는 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염이 디메실레이트 염인 염.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 염.
    Figure pct00032
  5. 분말-XRD 회절도 약 6.37, 11.77, 12.56, 17.17, 18.81, 20.34, 21.47, 23.04, 및 35.46 도(°)의 2 세타에서 특징적 피크를 보여주는 결정질 N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-트리플루오로메톡시페닐]우레아 디메실레이트.
  6. 본질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 분말-XRD 회절도로 특징지워지는 결정질 N-(1-메틸-2-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-카르보닐}-1H-이미다졸-4-일)-N'-[4-트리플루오로메톡시페닐]우레아 디메실레이트.
  7. 용매 내에서 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 유기 술폰산의 염이 아닌 상기 화학식(I)의 화합물의 산 염과, 유기 술폰산 또는 유기 술폰산염 이온 공급원과의 반응을 포함하는, 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 염의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질병, 특히 바이러스 감염, 바람직하게는 HCMV나 헤르페스바이러스 군의 다른 대표적인 것의 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 염.
  9. 하나 이상의 비활성, 무독성의 약학적으로 적합한 보조약과 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 염을 함유하는 약제.
  10. 제9항에 있어서, 5 내지 12.5 mg/ml의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 염, 50 내지 150 mg/ml의 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 0.5 내지 2.0 mg/ml의 아세트산나트륨, 뿐만 아니라 물, 및 임의적으로 기타 약학적으로 무해한 보조약을 포함하는 약제.
  11. 바이러스 감염, 바람직하게는 HCMV, 또는 헤르페스바이러스 군의 다른 대표적인 것의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  12. 질병, 특히 바이러스 감염, 바람직하게는 HCMV, 또는 헤르페스바이러스 군의 다른 대표적인 것에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 바이러스 감염, 바람직하게는 HCMV 또는 헤르페스바이러스 군의 다른 대표적인 것에 의한 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 약제.
  14. 항바이러스 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 염, 제9항 또는 제10항에 따른 약제, 또는 제11항 또는 제12항에 따라 얻어진 약제를 치료가 필요한 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 동물에서 바이러스 감염, 바람직하게는 HCMV 또는 헤르페스바이러스 군의 다른 대표적인 것에 의한 감염의 퇴치 방법.
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