MX2014002921A - Sales de acido sulfonico de imidazoles sustituidos con heterociclilamidas. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con las sales de ácido sulfónico de imidazoles sustituidos con heterociclilamidas, y a solvatos e hidratos de las mismas, al uso de las mismas para tratar y/o prevenir enfermedades, y al uso de las mismas para producir medicamentos para tratar y/o prevenir enfermedades, en particular para usarse como agentes antivirales, en particular contra citomegalovirus.

Description

SALES DE ACIDO SULFONICO DE IMIDAZOLES SUSTITUIDOS CON HETEROCICLILAMIDAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con sales de los compuestos de la fórmula en la cual R1 significa metilo, etilo, butilo, o ciclopropilmetilo, R2 significa fenilo, por lo que el fenilo está sustituido con un sustituyente que es seleccionado del grupo que consiste de trifluorometoxi y difluorometoxi, y R3 significa hidrógeno, metilo, cloro, metoxi o triflurometilo .

La invención se relaciona además con un método para su producción, para su uso, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, asi como su uso para la producción de agentes farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular para su uso como agentes antivirales, en particular contra citomegalovirus .

Los compuestos de fórmula (1) son conocidos de, por ejemplo la WO 2006/089664 y fueron desarrollados por la solicitante como candidatos prometedores para sustancias antiviralmente efectivas, en particular para combatir infecciones con el citomegalovirus humano (HCMV) . En el desarrollo, se ha mostrado, sin embargo, que las sustancias en solventes acuosos asi como solventes fuertemente polares mostraron una solubilidad inadecuada. Los problemas con respecto a la solubilidad se intensificaron aún más dado que los compuestos también mostraron solubilidad inadecuada bajo las condiciones existentes en el estómago humano (HC1 aproximadamente 0.1 M, pH ~ 1), en el cual el proceso puede ser iniciado a partir de la formación in situ de una sal de HC1.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De este modo, un objetivo de la invención es describir sales que muestran una solubilidad considerablemente mejorada en comparación con la base libre de los compuestos de fórmula libre (I) . Además, esas sales también deberán ser estables a largo plazo bajo las condiciones de almacenamiento usuales. En particular, los compuestos no deberán mostrar ninguna higroscopia elevada. También, las sales en presencia de solución de HC1 diluido deberán ser convertidas sólo lentamente en la sal de HC1 para asegurar liberación tan rápida y uniforme como sea posible aún bajo condiciones como las presentes en el estómago humano.

De manera bastante sorprendente, se descubrió que las sales orgánicas de ácido sulfónico de los compuestos de fórmula (I) muestran una solubilidad superior en comparación con la base libre, asi como un amplio espectro de otras sales de compuestos de fórmula (I). Además, esas sales también muestran la estabilidad a largo plazo que es necesaria para usarse en medicamentos. Además, se ha mostrado que las sales de acuerdo con la invención también muestran una solubilidad alta y uniforme bajo condiciones que corresponden a aquellas en el estómago humano.

Los objetivos de la invención son sales de los compuestos de fórmula (I) con un ácido sulfónico orgánico o solvatos o hidratos del mismo.

Dentro del alcance de la invención, las sales de ácidos sulfónicos orgánicos son aductos de una reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido sulfónico orgánico. En relación con esto, los compuestos de fórmula (I) y los ácidos sulfónicos orgánicos pueden estar presentes en cualquier relación. En este caso, la relación es preferiblemente en números enteros (por ejemplo 1:1, 1:2, 1:3, 3:1, 2:1). En este caso, esas sales pueden ser producidas por una reacción directa de los compuestos de fórmula (I) con un ácido sulfónico orgánico o mediante la producción de otras sales de ácido de los compuestos de fórmula (I) seguido por un intercambio del contraion.

Dentro del alcance de la invención, aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que formen un complejo por coordinación en moléculas de solventes son referidas como solvatos . Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los cuales se lleva a cabo la coordinación con agua.

Dentro del alcance de esta invención, las sales en las cuales el ácido sulfónico orgánico es ácido metansulfónico son preferidas.

Dentro del alcance de la invención, las sales de dimesilato son especialmente preferidas.

Dentro del alcance de la invención, una sal con la siguiente fórmula es preferida: Dentro del alcance de la invención, en particular dimesilato de N- ( l-metil-2- { [4- ( 5-metilpiridin-2- il) pipera zin-1-i1] -carbonil } -líí-imidazol-4-il) -N' - [4-trifluorometoxifenil ] urea cristalino, el cual muestra picos característicos en aproximadamente 6.37, 11.77, 12.56, 17.17, 18.81, 20.34, 21.47, 23.04, 35.46 grados 2-theta en el difractograma de polvo -XRD, es el preferido.

Dentro del alcance de la invención, el dimesilato de N- ( l-metil-2- { [4- ( 5-metilpiridin-2-il ) piperazin-l-il] -carbonil}-lfí-imidazol-4-il) -N ' - [4-trifluorometoxi-fenil]urea cristalino, el cual muestra un difractograma de XRD de polvos, como se describe esencialmente en la Figura 1, es aún más preferido.

Las sales de acuerdo con la invención son en general producidas por la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido sulfónico orgánico en un solvente.

Además es posible producir las sales de acuerdo con la invención por la reacción de una sal de ácido de los compuestos de fórmula (I), la cual no es una sal de un ácido sulfónico orgánico, con una fuente de aniones sulfonato o un ácido sulfónico orgánico en un solvente.

En el último caso, la fuente de aniones de sulfonato puede ser un ácido sulfónico orgánico o una sal de un ácido sulfónico orgánico.

Un objetivo de la invención es de este modo además un método para la producción de sales de ácido sulfónico orgánico de los compuestos de fórmula (I), el cual comprende la reacción de los compuestos de fórmula (I) o sales de los compuestos de fórmula (I), las cuales no son sales de ácido de un ácido sulfónico orgánico, con un ácido sulfónico orgánico o una fuente de aniones de sulfonato orgánico en un solvente.

El solvente es seleccionado preferiblemente de tal manera que ofrezca un buen balance entre la solubilidad de los compuestos de fórmula (I) o las sales del compuesto de fórmula (I), las cuales no son sales de ácido sulfónico, y el ácido sulfónico orgánico o la fuente de aniones de sulfonato. Preferiblemente, las sales de acuerdo con la invención en el solvente que sea usado deberán ser tan poco solubles como sea posible. Opcionalmente, las sales de acuerdo con la invención pueden, sin embargo, también ser precipitadas agregando un contrasolvente.

Los ejemplos de solventes que son usados para la producción de las sales de acuerdo con la invención incluyen los siguientes: a saber alcoholes como, el metanol, etanol, propanol, isopropanol, y butanol; éteres, como el dietiléter, metil-ter-butiléter , 1 , 2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano ; hidrocarburos, como benceno o tolueno; u otros solventes, como acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona , acetonitrilo, heptano, dimetilsulfóxido y dimetilformamida .

Opcionalmente, para precipitar las sales de acuerdo con la invención, es agregado un contrasolvente. Los ejemplos de esos contrasolventes incluyen los siguientes: a saber agua y alcoholes, como el metanol o propanol.

Las sales son obtenidas de este modo de acuerdo con la invención pueden ser opcionalmente procesadas adicionalmente, por ejemplo, recristalizadas o micronizadas , para adaptar aún más sus propiedades físicas a la aplicación.

Los imidazoles sustituidos con heterociclilamida usados para la producción de las sales de acuerdo con la invención son conocidas y pueden ser producidos, por ejemplo, de acuerdo con el método que es descrito en la O 2006/08966 .

En particular, la producción de los imidazoles sustituidos con heterociclilamida que son usados es llevada a cabo por la reacción de compuestos de fórmula en la cual R1 y R2 son como se definieron anteriormente, y R4 significa metilo o etilo, en la primera etapa con una base y en la segunda etapa con los compuestos de fórmula en la cual como se definió anteriormente en presencia de reactivos deshidratantes.

La reacción en la primera etapa es llevada a cabo en general en solventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0°C hasta que ocurra el reflujo del solvente a presión normal.

Las bases son, por ejemplo, hidróxidos de álcali como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, o hidróxido de potasio, o carbonatos de álcali como el carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. En este caso, se prefiere el hidróxido de sodio.

Los solventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano , 1 , 2 -dicloroetano o tricloroetileno; éteres, como dietiléter, metil- tert-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetiléter, o dietilenglicol dimetiléter ; alcoholes, como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , n-butanol o tert-butanol ; hidrocarburos, como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo crudo; u otros solventes, como dimetilformamida, dimetilacetamida , dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, o mezclas de solventes con agua. Como un solvente, se prefiere una mezcla de etanol y agua.

La reacción de la segunda etapa es llevada a cabo en general en solventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de -70°C a 40°C a presión normal.

Como reactivos deshidratantes, en relación con esto, por ejemplo, las carbodiimidas, tales como, por ejemplo, N, N' -dietil- , N, N' -dipropil-, N, N' -diisopropil-, N, N' -diciclohexil-carbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDC) , N-ciclohexilcarbodiimido-N' -propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) ; o compuestos de carbonilo, como el carbonildiimidazol; o compuestos de 1 , 2-oxazolio, como 2-etil-5-fenil-1 , 2-oxazolio-3-sulfato o 2- tert-butil-5-metil-isooxazolio-perclorato; o compuestos de acilamino, como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1 , 2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanfosfónico, o cloroformato de isobutilo, o cloruro de bis- ( 2-oxo-3-oxazolidinil ) fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri (dimetilamino) -fosfonio, o hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il ) - N, N, ?' , ' -tetrametiluronio (HBTU) , tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l- (2H) -piridil) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) , o 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetil-amino) fosfonio (BOP) o mezclas de los últimos, con bases, son adecuados.

Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos, como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio o bicarbonato de potasio; o bases orgánicas, como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina, o diisopropiletilamina o DBU, DBN, o piridina; la N-metilmorfolina es la preferida.

La condensación con anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P) es efectuada preferiblemente en presencia de N-metilmorfolina (NMM) .

Los solventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1 , 2-dicloroetano, o tricloroetileno; éteres, como dietiléter, metil- ert-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicoléter, o dietilenglicol dimetiléter; hidrocarburos, como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo crudo; u otros solventes, como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida , 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, en el caso de solventes sensibles en agua también mezclas de los mismos con agua; la dimetilformamida es la preferida.

Los compuestos de Fórmula (II) son conocidos o pueden ser producidos por compuestos de Fórmula (IV) en la cual R1 y R4 son como se definieron anteriormente, haciéndose reaccionar en la primera etapa con un agente reductor y en la segunda etapa en presencia de un derivado de ácido carbónico con compuestos de la fórmula H2N-R2 (V) en la cual R2 es como se definió anteriormente, o haciéndose reaccionar en la segunda etapa con compuestos de fórmula OCN-R2 (VI), en la cual R2 es como se definió anteriormente.

En este caso, la reacción es llevada a cabo en la primera etapa en general en solventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0°C hasta que ocurra el reflujo del solvente a presión normal hasta 3 barias .

Los agentes reductores son, por ejemplo, paladio sobre carbón activado e hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón activado, zinc, zinc/ácido clorhídrico, hierro, hierro/ácido clorhídrico, sulfato de hierro (II) /ácido clorhídrico, sulfuro de sodio, disulfuro de sodio, ditionita de sodio, polisulfuro de amonio, borohidruro de sodio/cloruro de níquel, cloruro de estaño, tricloruro de titanio o níquel Raney y solución acuosa de hidracina; níquel de Raney y solución acuosa de hidracina, paladio sobre carbón activado e hidrógeno o ácido fórmico/trietilamina/paladio sobre carbón activado son los preferidos.

Los solventes inertes son, por ejemplo, éteres, como el dietiléter, metil- ert-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetiléter, o dietilenglicol dimetiléter ; alcoholes, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, o tert-butanol ; hidrocarburos, como el benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo crudo; u otros solventes, como dimetilformamida , dimetilacetamida, acetonitrilo o piridina, en el caso de solventes miscibles en agua también mezclas de los mismos en agua. Como solventes, el metanol, etanol, isopropanol son los preferidos, o en el caso del níquel Raney y solución acuosa de hidracina, el tetrahidrofurano es el preferido .

La reacción en la segunda etapa de acuerdo con la primera variante es llevada a cabo en general en solventes inertes, preferiblemente en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta 40°C a presión normal.

Los derivados de ácido carbónico son, por ejemplo, N, N-carbonildiimidazol, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloroformato de fenilo, o ácido clorofórmico-4-nitrofeniléster ; N, N-carbonildiimidazol es el preferido.

Los solventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano, o tricloroetileno; éteres, como dietiléter, metil-tert-butiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetiléter o dietilenglicol dimetiléter; hidrocarburos, como el benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo crudo; o otros solventes, como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, y en el caso de solventes miscibles en agua, también mezclas de los mismos con agua; el dimetilsulfóxido es el preferido.

La reacción en la segunda etapa de acuerdo con la segunda variante es llevada a cabo en general en solventes inertes, opcionalmente en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente hasta que ocurra el reflujo del solvente a presión normal.

Los solventes inertes son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1 , 2-dicloroetano o tricloroetileno; éteres, como dietiléter, metil- tert-butiléter , 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetiléter o dietilenglicol dimetiléter; hidrocarburos, como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo crudo; u otros solventes, como acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, dimetilacetamida , 2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina; tetrahidrofurano o cloruro de metileno es el preferido.

Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, carbonato de sodio, o carbonato de potasio, o tert-butanolato de potasio, u otras bases como hidruro de sodio, DBU, trietilamina, o diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina.

Los compuestos de Fórmula (IV) son conocidos o pueden ser producidos por compuestos de fórmula en la cual R1 y R4 son como se definieron anteriormente, haciéndose reacción con ácido nítrico, ácido nítrico concentrado, ácido nitrante, otras relaciones de mezclado de ácido sulfúrico y nítrico, opcionalmente en anhídrido acético como solvente, preferiblemente en un intervalo de temperatura a temperatura ambiente hasta 60°C a presión normal.

Los compuestos de Fórmulas (III), (IV), (V) , (VII) son conocidos o pueden ser sintetizados a partir de los eductos correspondientes de acuerdo con los métodos conocidos.

La producción de los imidazoles sustituidos con heterociclilamida usados para la producción de las sales de acuerdo con la invención es explicada con mayor detalle a manera de ejemplo en el siguiente diagrama de síntesis. En relación con esto, diagrama de síntesis es definido simplemente a manera de ejemplo y no de manera limitante.

Diagrama de Síntesis Las sales de acuerdo con la invención muestran una acción antiviral con relación a los representantes del grupo Herpesviridae (Virus del Herpes) , principalmente con relación a los citomegalovirus (CMV) , en particular con relación al citomegalovirsus humano (HCMV) . Ellas también son adecuadas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, principalmente infecciones con virus, en particular los virus mencionados aquí, y las enfermedades infecciosas que son producidas como resultado. Aquí, una infección viral se define como una infección con un virus así como una enfermedad causada por una infección con un virus .

Las sales de acuerdo con la invención pueden ser usadas sobre la base de sus propiedades especiales para la producción de agentes farmacéuticos que son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades, en particular infecciones virales.

Como tipos de indicaciones, pueden ser mencionadas las siguientes: 1) Tratamiento y prevención de infecciones por HCMV y pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales) . 2) Tratamiento y prevención de infecciones citomegalovirales en médula ósea y pacientes con trasplante de órganos, quienes con frecuencia vienen con versiones amenazantes de la vida de una neumonitis por HCMV, encefalitis por HCMV, así como infecciones por HCMV gastrointestinales y sistémicas. 3) Tratamiento y prevención de infecciones por HCMV en recién nacidos y niños que comienzan a andar. 4) Tratamiento de una infección por HCMV aguda en mujeres embarazadas. 5) Tratamiento de la infección por HCMV en pacientes inmunosuprimidos con cáncer y terapia del cáncer.

El tratamiento de pacientes con cáncer positivos a HCMV con el propósito de reducir el proceso de tumores mediados por HCMV (véase cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77) .

Las sales de acuerdo con la invención para la producción de agentes farmacéuticos que son usadas preferiblemente son aquellas que son adecuadas para la prevención y/o tratamiento de infecciones con un representante del grupo Herpesviridae, especialmente un citomegalovirus, en particular el citomegalovirus humano.

Sobre la base de sus propiedades farmacológicas sólo asi si es necesaria también en combinación con otros ingredientes activos, en particular ingredientes activos antivirales como, por ejemplo, valganciclovir, ganciclovir, valaciclovir, aciclovir, foscarnet, cidofovir y derivados relacionados, las sales de acuerdo con la invención pueden ser usadas para el tratamiento y/o prevención de infecciones virales, en particular infecciones por HCMV.

Otro objetivo de esta invención es el uso de sales de acuerdo con la invención en un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, preferiblemente infecciones virales, en particular infecciones con el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo Herpesviridae .

Otro objetivo de esta invención es el uso de sales de acuerdo con la invención en un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objetivo de esta invención es el uso de sales de acuerdo con la invención para la producción de un agente farmacéutico para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas anteriormente .

Otro objetivo de esta invención es un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad antiviralmente efectiva de las sales de acuerdo con la invención.

Las sales de acuerdo con la invención pueden tener un efecto sistémico o local. Para este propósito, pueden ser administradas en una forma adecuada, como por los siguientes medios, por ejemplo, oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante o dispositivo de stent.

Para esos métodos de administración, las sales de acuerdo con la invención pueden ser administradas en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral, las formas de administración que liberan sales, de acuerdo con la invención, es una forma de acción rápida y/o modificada y que contenga los compuestos de acuerdo con la invención de forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, como, por ejemplo, tabletas (tabletas no recubiertas o recubiertas, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelvan lentamente o insolubles, los cuales controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención) , tabletas o peliculas/obleas que se disuelven rápidamente en la cavidad oral, peliculas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), tabletas recubiertas, granulados, gránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones, son adecuadas de acuerdo con el estado de la técnica.

La administración parenteral puede ser efectuada evitando el paso de resorción (por ejemplo, por medios intramusculares, subcutáneos, intracutáneos , percutáneos o intraperitoneales ) . Para la administración parenteral, por ejemplo, las preparaciones de inyección o infusión, de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados, o polvos estériles son adecuadas como formas de administración.

Para los otros métodos de administración, por ejemplo, las formas de inhalación de medicamento (por ejemplo inhaladores de polvo, nebulizadores, gotas nasales, soluciones nasales, rocíos nasales; tabletas que vayan a ser administradas lingualmente, sublingualmente o bucalmente; películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas o para los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitables) . Suspensiones lipofilicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos , leches, pastas, espumas, polvos dispersos, implantes o dispositivos de stent son adecuados.

Las sales de acuerdo con la invención pueden ser convertidas a las formas de administración citadas. Esto puede tomar lugar en una forma que es conocida en la técnica mezclando adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Esos adyuvantes incluyen, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol) , solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos) , emulsificantes y agentes dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato) , aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona ) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico) , tintes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, como, por ejemplo, óxidos de hierro), y saborizantes y/o correctores de olor.

Dentro del alcance de la invención, un agente farmacéutico que tiene de 5 a 12.5 mg/ml de sal de acuerdo con la invención, 50 a 150 mg/ml de hidroxipropil-ß- ciclodextrina , 0.5 a 2.0 mg/ml de acetato de sodio, asi como agua, y opcionalmente otros adyuvantes farmacéuticamente no peligrosos, es el preferido.

Otros objetivos de la invención son agentes farmacéuticos que contienen al menos una sal de acuerdo con la invención, usualmente junto con uno o más adyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, asi como su uso para los propósitos anteriormente mencionados.

En general, ha probado ser ventajoso, en el caso de la administración intravenosa, administrar cantidades, con relación al ingrediente activo puro, de aproximadamente 0.001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 5 mg/kg, de peso corporal, para lograr resultados efectivos. En el caso de la administración oral, la dosificación es usualmente, de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 10 mg/kg, de peso corporal.

No obstante, opcionalmente puede ser necesario desviarse de las cantidades mencionadas anteriormente, específicamente sobre la base del peso corporal, el método de administración, el comportamiento del individuo con relación al ingrediente activo, el tipo de preparación y la hora o el intervalo al cual se efectúe la administración. De este modo, en algunos casos puede ser suficiente menos déla cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos, puede ser excedido el límite superior anteriormente mencionado. En el caso de la administración de cantidades más grandes, puede ser contemplable distribuir esta última en varias administraciones individuales durante el día.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La invención es explicada ahora con mayor detalle más adelante sobre la base de los ejemplos asi como con referencia a las Figuras acompañantes. Aquí: La Figura 1 muestra un difractograma de XRD de polvos de la sal del Ejemplo 1.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los porcentajes en las siguientes pruebas y Ejemplos están, si no se indica otra cosa, en por ciento en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de solventes, relaciones de dilución, e información de concentración de las soluciones liquido/liquido en cada caso se relacionan con el volumen.

Ejemplos Abreviaturas que son usadas : Ej . Ej emplo CCF Cromatografía en Capa Fina D F N, N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido d. T. del Teórico El Ionización de Impacto Electrónico (en MS) ESI Ionización por Electrorrocío (en MS) h Hora HPLC Cromatografía líquida de Alto Desempeño, Alta Presión LC-MS Espectrometría de Masas Acoplada a Cromatografía de Líquidos MS Espectroscopia de Masas RMN Espectroscopia de Resonancia Nuclear RP-HPLC HPLC en fase inversa RT Temperatura ambiente Rt Tiempo de Retención (con HPLC) TBTU Tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-l-il ) - N, , ' , N' -tetrametiluronio THF Tetrahidrofurano Métodos de HPLC- y LC-MS: Método 1 (LC-MS) : Instrumento: Micromasa Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; Columna: Phenomenox Synergi 2µ Hidro-RP Mercury de 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico al 50%, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 mi de ácido fórmico al 50%; Gradiente: 0.0 min 90% A ? 2.5 min 30% A ? 3.0 min 5% A —> 4.5 min 5% A; Flujo: 0.0 min 1 mi /min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Horno: 50°C; Detección de UV: 208-400 nm.

Método 2 (LC-MS) : Instrumento: Micromasa Platform LCZ con HPLC Agilent Series 1100; Columna: Phenomenox Synergi 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico al 50%, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 mi de ácido fórmico al 50%; Gradiente: 0.0 min 90% A — 2.5 min 30% A —> 3.0 min 5% A ? 4.5 min 5% A; Flujo: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Horno: 50°C; Detección de UV: 210 nm.

Método 3 (LC-MS) : Dispositivo Tipo MS : Micromasa ZQ; Tipo de Dispositivo HPLC: Waters Alliance 2795; Columna: Phenomenox Synergi 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico al 50%, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 mi de ácido fórmico al 50%; Gradiente: 0.0 min 90% A ? 2.5 min 30% A ? 3.0 min 5% A ? 4.5 min 5% A; Flujo: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Horno: 50°C; Detección de UV: 210 nm.

Método 4 (LC-MS) : Dispositivo Tipo MS : Micromasa ZQ; Tipo de Dispositivo HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Columna: Phenomenox Synergi 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico al 50%, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo +· 0.5 mi de ácido fórmico al 50%; Gradiente: 0.0 min 90% A —» 2.5 min 30% A ? 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flujo: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Horno: 50°C; Detección de UV: 210 nm.

Método 5 (HPLC Analítica) : Columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 µp?; Eluyente A: agua + ácido perclórico al 0.5% (70%), Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flujo: 0.75 ml/min; Temperatura de la Columna: 30°C; Detección: UV 210 nm.

Compuestos iniciales Ejemplo 1A Ácido 1- (Ciclopropilmetil) -4- [ ( { [4- (trifluorome-toxi) fenil] amino } carbonil ) amino] -lH-imidazol-2 carboxilico Etapa 1 Etil éster de ácido 1- (Ciclopropilmethil ) -4-nitro-lfí-imidazol-2-carboxilico 15 g (81 mmol) de etil éster de ácido 4-nitro-lH- imidazol-2-carboxílico es agitado bajo argón junto con 13.13 g (97.2 mmol) de Bromuro de Ciclopropilmetilo y 22.4 g (162 mmol) de carbonato de potasio en 165 mi de DMF durante 1 hora a 80°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción es diluida con agua y extraída cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas son lavadas una vez con agua y tres veces con solución saturada de cloruro de sodio, secadas con sulfato de magnesio, y concentradas por evaporación al vacío. El residuo cristalino es reutilizado inmediatamente para la siguiente reacción .

Rendimiento: 17.59 g (70% del teórico) LC- S (Método 1): Rt = 2.02 min.

MS (ESI+) : m/z = 240 [M+H] + 1H-R N (300 MHz , DMSO-d6) : d = 8.2 (s, 1H) , 4.4 (c, 2H), 4.3 (d, 2H), 1.4 (m, 4H) , 0.55 (c, 2H) , 0.45 (c, 2H) ppm.

Etapa 2 Etil éster de ácido 4-Amino-l- (Ciclopropilmetil ) -lfí-imidazol-2-carboxílico 3.89 g de etil éster de ácido (16.26 mmol) 1- ( ciclopropilmetil ) -4-nitro-lfl-imidazol-2-carboxílico son disueltos en 50 mi de THF y mezclados con una punta de espátula llena con níquel de Raney. La mezcla de reacción es hidrogenada con hidrógeno en un aparato de hidrogenación a temperatura ambiente. El catalizador es filtrado, y filtrado es concentrado de evaporación al vacío. El residuo de la evaporación es reutilizado inmediatamente para la siguiente reacción.

Rendimiento: 3.46 g (100% del teórico) LC-MS (Método 2): Rt = 1.21 min.

MS (ESI+) : m/z = 210 [M+H] + 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d = 6.55 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H), 4.2 (c, 2H) , 4.1 (d, 2H) , 1.25 (tr, 3H) , 1.2 (m, 1H), 0.5 (c, 2H) , 0.3 (c, 2H) ppm.

Etapa 3 Etil éster de ácido 4- [ ( { [4- ( trifluorometoxi ) fenil] amino } carbonil ) amino] -1- (ciclopropilmetil ) -lfí-imida-zol-2-carboxílico 7.49 g (35.8 mmol) de etil éster de ácido 4-amino-1- (ciclopropilmetil) -l#-imidazol-2-carboxílico son mezclados en 18 mi de THF bajo argón con 6 g (35.8 mmol) de 4- (trifluorometoxi ) fenilisocianato y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es concentrada por evaporación al vacio, y el producto que cristaliza en este caso es agitado en 40 mi de acetato de etilo y succionado.

Rendimiento: 11.1 g (82% del teórico) LC-MS (Método 1): Rt = 2.66 min.

MS (ESI+) : m/z = 376 [M+H] + ^-RM (300 MHz, DMSO-d6) : d = 9.45 (s, 1H) , 8.0 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.2 (dd, 1H) , 4.3 (c, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H) , 1.3 (tr, 3H) , 1.25 (m, 1H), 0.55 (c, 2H), 0.35 (c, 2H) ppm.

Etapa 4 Ácido 4- [ ( { [4- (trifluorometoxi ) fenil] amino} carbonil) amino] -1- (ciclopropilmetil) -lfí-imidazol-2-carboxí-lico 10.6 g (28.1 mmol) de etíl éster de ácido de 4-[ ( { [ - ( trifluorometoxi ) fenil ] amino } -carbonil ) amino] -1- ( ciclopropilmetil ) -lfl-imidazol-2-carboxílico son suspendidos en 158 mi de etanol. Mientras se esté enfriando con hielo, son agregados 16.4 mi de agua y 6 mi (112 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio al 50%. La mezcla de reacción es agitada durante 1 hora a temperatura ambiente y entonces concentrada por evaporación al vacio. El residuo es extraído en 100 mi de isopropanol y mezclado con 100 mi de ácido clorhídrico 1N mientras está siendo enfriado con hielo. Los cristales son succionados y secados al vacío a 40°C.

Rendimiento: 9.85 g (100% del teórico) LC-MS (Método 3): Rt = 1.74 min.

MS (ESI+) : m/z = 349 [M+H] + 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.4 (s, 1H) , 8.0 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H) , 7.2 (dd, 1H) , 4.25 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.25 (m, 1H) , 0.55 (c, 2H) , 0.35 (c, 2H) ppm.

Ejemplo 2A Ácido l-butil-4- [ ( { [4- ( trifluorometoxi ) fenil] amino } carbonil ) amino] -lH-imidazol-2- carboxílico El Producto es producido de manera análoga al Ejemplo 1A.

Rendimiento: 2.05 g (96% del teórico) LC-MS (Método 3): Rt = 1.96 min.

MS (ESI+) : m/z = 387 [M+H] + 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 9.0 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H), 7.55 (d, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 4.35 (tr, 2H) , 1.7 (quinteto, 2H) , 1.25 (sexteto, 2H) , 0.9 (tr, 3H) ppm.

Ejemplo 3A Etil éster de ácido l-metil-4- [ ( { [ 4-(trifluorometoxi) fenil] amino} carbonil) amino] -lfl-imidazol-2-carboxilico 1.22 g (3.61 mmol) de etil éster de ácido 4-amino-l-metil-lü-imidazol-2-carboxílico (síntesis análoga a la del Ejemplo 1A, Etapa 3, o también de acuerdo con Tetrahedron Lett . 2003, 44, 1607 y la literatura citada ahí) son mezclados en 50 mi de THF bajo argón con 1.46 g (7.21 mmol) de 4- (trifluorometoxi) fenilisocianato y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es filtrada, el filtrado es concentrado por evaporación al vacio, y es purificado cromatográficamente . Rendimiento: 860 mg (62% del teórico) LC-MS (Método 4): Rt = 2.41 min.

MS (ESI+) : m/z = 373 [M+HJ+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.98 (s amplio 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 4.28 (c 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.30 (t, 3H) .

Ejemplo 4A Ácido l-Metil-4- [ ( { [4- (trifluorometoxi ) fenil] amino } carbonil ) amino] -lfí-imidazol-2-carboxílico 835 mg (2.13 mmol) de etil éster de ácido 1-metil-4- [ ( { [ 4- ( trifluorometoxi ) fenil ] -amino } carbonil ) amino] -lfí-imidazol-2-carboxílico (Ejemplo 3A) son suspendidos en 5 mi de etanol y 12 mi de tetrahidrofurano . Mientras se esté enfriando con hielo, son agregados 2 mi (25 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio al 50%. La mezcla de reacciones es agitada durante la noche a temperatura ambiente y entonces se acidifica con ácido clorhídrico 1 N mientras esté siendo enfriada con hielo. La solución es extraía con diclorometano . La fase orgánica es concentrada por evaporación al vacío. El residuo es purificado por HPLC preparativa .

Rendimiento: 346 mg (44% del teórico) LC-MS (Método 3): Rt = 1.62 min.

MS (ESI+) : m/z = 345 [M+H] + 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 9.33 (s amplio, 8.98 (s amplio, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.28 H) , 3.90 (s, 3H) .

Ejemplo 5A ácido l-Etil-4- [ ( { [4- ( trifluorometoxi ) fenil] } carbonil ) amino] -lH-imidazol-2-carboxílico El producto es producido de manera análoga al lo 4A.

Rendimiento: 425 mg (91% del teórico) LC-MS (Método 4): Rt = 1.94 min.

MS (ESI+) : m/z = 359 [M+H] + 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 10.3 (s amplio, 1H) , 7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 4.45 (c, 2H) , 1.33 (t, 3H) .

Ejemplo 6A Ácido 4- [ ( { [4- (difluorometoxi ) fenil]amino} carbo- mino] -l-metil-lií-imidazol-2-carboxílico El producto es preparado de manera análoga al Ejemplo 4A.

Rendimiento: 964 mg (81% del teórico) HPLC (Método 5): Rt = 3.57 min.

MS (ESI+) : m/z = 327 [M+H] + 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d = 8.9 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (s, 2H) , 7.1 (t, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 3.9 (s, 3H) .

Ejemplo 7A 1- (5-Metilpiridin-2-il) piperazina Etapa 1 1- ( ter-Butiloxicarbonil ) -4- ( 5-metilpiridin- 1 ) piperazina Bajo una atmósfera de argón, son disueltos 2.50 g (19.6 mmol) de 2-metil-5-cloropiridina y 4.38 g (23.5 ramol) de N- ( ter-butiloxicarbonil ) -piperazina en 50 mi de tolueno absoluto. Entonces se agregan 2.26 g (23.5 mmol) de -ter-butilato de sodio, 0.37 g (0.59 mmol) de BINAP , y 0.36 g (0.39 mmol) de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio, y se calienta durante 12 horas a 70°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción es mezclada con dietiléter, lavada tres veces con solución saturada de cloruro de sodio, secada sobre sulfato de sodio, y el solvente es removido al vacio. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 9:1).

Como una alternativa, la reacción de acoplamiento puede también ser efectuada con el uso de acetato de paladio (II) como catalizador.

Rendimiento: 5.27 g (97% del teórico) LC-MS (Método 3): Rt = 1.26 min.

MS (ESI+) : m/z = 278 [M+H] + 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : d = 8.02 (d, 1H) , 7.34 (d doble, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 3.55 (m, 4H) , 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) .

Etapa 2 1- ( 5-metilpiridin-2-il ) piperazina 3.47 g (12.5 mmol) de 1- ( er-butiloxicarbonil ) -4-( 5-metilpiridin-2-il ) piperazina son disueltos en 10 mi de dioxano y mezclados con 31 mi (125 mmol) de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 mol) . Se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces, se concentra por evaporación, el residuo es alcalinizado solución de hidróxido de sodio 1 M, y es extraído varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de sodio, concentradas por evaporación, y secadas al vacío.

Como una alternativa, el compuesto del Ejemplo 7A también puede ser aislado en forma de sal de clorhidrato .

Rendimiento: 2.18 g (97% del teórico) LC-MS (Método 4): Rt = 0.38 min.

MS (ESI+ ) : m/z = 177 [M+H] + XH-RMN (300 MHz , CDC13) : d = 8.02 (d, 1H) , 7.32 (d doble, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 3.45 (m, 4H) , 3.00 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) .

Ejemplo 8A N- { l-metil-2- [ ( 4-piridin-2-il-piperacin-l-il ) carbonil] -lH-imidazol-4-il } -N' - [ 4 -trifluorometoxi ) fenil] urea 1.50 g (4.36 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A son disueltos en 30 mi de DMF y se mezclan con 1.82 g (5.66 mmol) de tetrafluoroborato O- (benzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (TBTU) y 266 mg (2.18 mmol) de 4-dimetilaminopiridina . Después de agregar 925 mg (5.66 mmol) de 1- (piridin-2-il ) -piperazina, se deja agitar durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es purificada por RP-HPLC.

Rendimiento: 1.79 g (83% del teórico) LC-MS (Método 1): Rt = 1.83 min.

MS (ESI+) : m/z = 490 [M+H] + ^"H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.89 (s amplio, 2H) , 8.12 (d, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.29 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 6.68 (d doble, 1H) , 4.02 (s amplio, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.71 (s amplio, 2H) , 3.58 (s amplio, 4H) .

Ejemplo 9A N- (l-metil-2-{ [4- ( 5-metilpiridin-2-il ) pipera zin-1-il] carbonil } -lH-imidazol-4-il) -N' - [4- (trifluorometoxi) fenil ] urea 5.6 g (26.14 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A y 13.22 g (130.7 mmol) de N-metilmorfolina se agregaron a una solución de 9.0 g (26.14 mmol) del compuesto del Ejemplo 4A en 110 mi de acetato de etilo, y la mezcla de reacción es enfriada a 0°C. Se agregan 16.63 g (52.26 mmol) de anhídrido de ácido propanofosfónico (T3P) a la solución de reacción durante 90 minutos, y la suspensión resultante es agitada durante otros 10 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción es entonces calentada durante 60 minutos a 20°C y agitada durante la noche a esta temperatura. El T3P sin reaccionar es extinguido agregando 45 mi de agua, y la mezcla de reacción es agitada otros 10 minutos. Entonces, las fases son separadas, y la fase orgánica es lavada varias veces con agua (3 x 45 mi), el cual se ajusta a pH 5. Las fases acuosas combinadas son lavadas una vez más en acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas son lavadas dos veces con 45 mi de solución acuosa de bicarbonato de sodio, secadas sobre sulfato de sodio, y concentradas por evaporación. El producto crudo que es obtenido recristalizado de etanol, después de lo cual es obtenido el producto final como un sólido amarillo pálido.

Rendimiento: 8.42 g (64% del teórico) LC-MS (Método 4): Rt = 2.01 min.

MS (ESI+) : m/z = 504 [M+H] + XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.92 (s amplio, 2H), 7.99 (d, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.42 (d doble, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 4.00 (s amplio, 2H) , 3.77 (s, 3H), 3.72 (s amplio, 2H) , 3.51 (s amplio, 4H) , 2.16 (s, 3H) .

Ejemplo 10A N- (2- { [4- ( 5-cloropiridin-2-il ) iperazin-1-il ] carbonil } -l-etil-lH-imidazol-4-il) -N' - [4- (trifluorometoxi) fenil ] urea La producción es efectuada de manera análoga al Ejemplo 9A del Ejemplo 5A.

Rendimiento: 55 mg (68% del teórico) LC-MS (Método 4): Rt = 2.76 min.

MS (ESI+) : m/z = 538 [M+H] + 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.97 (s amplio, 1H), 8.92 (s amplio, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.65 (d doble, 1H) , 7.54 (m, 2H), 7.28 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 4.16 (q, 2H), 3.97 (s amplio, 2H), 3.72 (s amplio, 2H) , 3.59 (s amplio, 4H) , 1.32 (t, 3H) .

Ejemplo 11A N- (2- { [4- ( 4-Metoxifenil ) piperazin-1-i1 ] carbonil } -l-metil-lfí-imidazol-4-il) -N' - [4- (trifluorometoxi) fenil] urea La producción es efectuada de manera análoga al Ejemplo 9A del Ejemplo 4A.

Rendimiento: 35 mg (58% del teórico) LC-MS (Método 3): Rt = 2.24 min.

MS (ESI+) : m/z = 519 [M+H] + 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 8.89 (s amplio, 2H), 7.53 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 6.92 (m, 2H), 6.84 (m, 2H) , 4.05 (s amplio, 2H) , 3.75 (m, 5H) , 3.69 (s, 3H) , 3.08 (s amplio, 4H) .

Ejemplo 12A N- [4- (difluorometoxi) fenil] -N' - (l-metil-2- { [4- (5-metilpiridin-2-il ) pipera zin-1-i1] -carbonil } -lH-imidazol-4-il ) urea La producción es efectuada de manera análoga Ejemplo 9A del Ejemplo 6A.

Rendimiento: 17 mg (29% del teórico) LC-MS (Método 4): Rt = 1.70 min.

MS (ESI+) : m/z = 486 [M+H] + 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d = 8.84 (s amplio, 1H), 8.77 (s amplio, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.42 (d doble, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 7.10 (ra, 2H) , 6.80 (d, 1H), 4.01 (s amplio, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.71 (s amplio, 2H) , 3.50 (s amplio, 4H) , 2.16 (s, 3H) .

Los Ejemplos de la Tabla 1 se produjeron de manera análoga al Ejemplo 8A.

Tabla 1 Modalidades Ejemplo 1 dimesilato de N- ( l-Metil-2- { [ - ( 5-metilpiridin il ) piperazin-l-il] -carbonil } -lH-imidazol-4-il ) -N' - [ 4-trifluorometoxifenil ] urea Todas las operaciones son efectuadas bajo una atmósfera de gas cubierta de nitrógeno. En un recipiente de reacción, son mezclados 3.202 g del compuesto del Ejemplo 9A (6.36 mol, 1 equivalente) con una mezcla que consiste de 15 1 de THF y 1 1 de agua. La suspensión resultante es calentada lentamente a 60°C y entonces agitada durante 30 minutos a esa temperatura. Se agregan 1,252 g de ácido metansulfónico (13.03 mol, 2.05 eq.) a la solución amarilla que se formó y entonces se inocula con dimesilato de N-(l-metil-2-{ [4- (5-metil-piridin-2-il) piperazin-l-il] -carbonil } -lH-imidazol-4-il ) -N' - [ 4 -trifluorometoxifenil ] urea . Se agregan otros 30 1 de THF durante 2 horas a la suspensión que es producida a partir del dimesilato de N- ( 1-metil-2-{ [4- ( 5-metilpiridin-2-il) piperazin-l-il] -carbonil } -lü— imidazol-4-il ) -N' - [4-trifluorometoxifenil] urea cristalino.

La suspensión es enfriada lentamente a 20°C y entonces agitada durante otras 12 horas a esta temperatura. Los cristales que se forman son recolectados por filtración al vacio, y el reactor es lavado con THF y entonces n-heptano, por lo que esas fases orgánicas son entonces usadas para lavar los cristales. Finalmente, los cristales son secados sobre el filtro bajo vacio y bajo un flujo de nitrógeno. Se obtienen 4.262 g (rendimiento: 96.4%, pureza > 99%) de la sal de dimesilato deseada.

XH-RMN (400 MHz, D S0-d6) : d = 9.07 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, 1H) , 7.56 (d, 2H) , 7.41 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H) , 4.18 (s, amplio, 2H) , 3.92-3.69 (m, 9H), 2.43-2.39 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) .

El difractograma de rayos X descrito en la Figura 1 fue registrado con el uso de un espectrómetro powder-XRD Rigaku MiniFlex.

Los compuestos del Ejemplo 8A asi como los ejemplos 10A a 15A pueden ser convertidos de manera análoga a las sales de dimesilato.

Estudios de solubilidad 20 mg del compuesto del Ejemplo 1 asi como, para comparación, las sales de citrato, maleato, sulfato y tartrato del compuesto del Ejemplo 9A, así como las sales de cloruro del compuesto del Ejemplo 9A, que fueron producidas con 1, 2 y 4 equivalentes de ácido clorhídrico, así como la base libre, son pesadas en cubetas para HPLC, las cuales estaban equipadas con un agitador magnético. Se agrega a cada una 1 mi de ¾0, y las cubetas para HPLC son selladas. Las suspensiones que son producidas son agitadas durante la noche a 25°C. Para estimado la cantidad disuelta, las suspensiones son filtradas vía microfiltros de pipeta, y los filtrados que son obtenidos son diluidos 1:4 y analizados por medio de HPLC. El análisis de HPLC fue llevado a cabo en una columna Dionex Luna RP18 (100A) con las siguientes dimensiones: 5 µ?? 50 x 4.6 mm con el uso de una mezcla isocrática de acetonitrilo y H2O + TFA al 0.1% en una relación de 3:7.

Como resultado de las mediciones de solubilidad, fueron determinados los valores descritos en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2 Los valores muestran claramente la solubilidad de la sal del Ejemplo 1 en un medio acuoso con relación a las otras sales del compuesto del Ejemplo 9A.

Solubilidad bajo condiciones simuladas en el Estómago Humano Para determinar la solubilidad bajo condiciones simuladas en el estómago humano, las suspensiones de la sal del Ejemplo 1 asi como de sales citrato y tartrato del Ejemplo 9A y la base libre correspondiente en solución acuosa de cloruro de sodio (0.2% en peso), la cual fue ajustada a un pH de 1.2 con ácido clorhídrico, se agitan durante 5 horas. Las muestras fueron entonces probadas como se describió anteriormente, y la cantidad de base libre en solución es determinada por medio de HPLC. Los valores correspondientes para la solubilidad bajo las condiciones simuladas del estómago humano se describen en la siguiente Tabla 3.

Tabla 3 Esta Tabla muestra claramente la solubilidad considerablemente mejor de las sales de acuerdo con la invención bajo condiciones simuladas en el estómago humano. En relación con esto, debe notarse que después de permitir que la solución repose durante periodos prolongados, podría observarse la ocurrencia reciente de una suspensión. Debe esperarse que la última se origine de la formación de sales de cloruro pobremente solubles del ejemplo 9A. Esta formación observada de sales de cloruro insolubles no fue considerada seria, sin embargo, puesto que la última principalmente cuando se usa de acuerdo con el Ejemplo 1- tiene una entrada retrasada, y de este modo inicialmente está presente una solución supersaturada metaestable. Esta es una indicación más de las ventajas que pueden ser logradas con el uso de las sales de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos .

Higroscopia Almacenando la sal del Ejemplo 1 en forma pura a una humedad atmosférica relativa del 46% aproximadamente a 24°C, se determinó la higroscopia de las sales de acuerdo con la invención. En este caso, después de un tiempo de almacenamiento de aproximadamente 2 dias, la sal del Ejemplo 1 mostró un incremento de peso de menos de 0.11%, lo cual representa una higroscopia que es aceptable para usarse en medicamentos.

B . Evaluación de la Efectividad Fisiológica La acción in-vitro de los compuestos de acuerdo con la invención en la replicación del HCMV (citomegalovirus humano) puede ser mostrada en el siguiente ensayo antiviral.

Prueba de Reducción de Fluoresencia de HCMV Los compuestos de prueba son usados como soluciones 50 micromolar (mM) en dimetilsulfóxido (DIVISO) . Como compuesto de referencia, por ejemplo, puede ser usado el Ganciclovir®, Foscarnet®, Cidofovir® o también el compuesto del Ejemplo 9A. Un día antes de iniciar la prueba, 1.5 x 104 fibroblastos de prepucio humano (células NHDF) /pozo son cultivadas en 200 µ? de medio de cultivo celular en los pozos B2-G11 de placas de 96 pozos (negras con un fondo translúcido) . Los pozos en la posición del borde de cada placa 96 pozos son llenados únicamente con 200 µ? de medio para evitar los efectos del borde. El día de la prueba, el medio de cultivo celular es succionado de los pozos B2 - Gil de cada placa de 96 pozos y reemplazado por 100 µ? de suspensión de virus (multiplicidad de infección (MOI) : 0.1 - 0.2). Los virus que son usados son un HCMV recombinante, el cual tiene integrado un cassette de expresión para la proteina fluorescente verde (GFP) en el genoma del virus (HCMV AD 169 RV-HG, E. M. Borst, K. agner, A. Binz, B. Sodeik, y M. Messerle, 2008, J. Virol. 82: 2065-2078). Después de un tiempo de incubación de 2 horas a 37°C y C02 al 5%, el inoculado del mismo es succionado, y todos los pozos excepto los pozos en la Columna 3 son llenados con 200 µ? de medio de cultivo celular. La columna 2 no es tratada adicionalmente y sirve como un control de virus. Los pozos en la columna 3 son llenados en determinación doble con 300 µ? de sustancia de prueba (diluida en medio de cultivo celular) . La concentración de la sustancia antiviral respectiva en la columna 3 es ~ 27x la concentración del valor de EC50 que se espera en cada caso. La sustancia de prueba en la columna 3 es diluida en 8 pasos 1:3 sobre la placa de 96 pozos en cada caso por 100 µ? de una columna que es transferida a la columna derecha en cada caso - y siendo mezclada ahí con los 200 µ? existentes de medio de cultivo celular. De esta manera, son probadas tres sustancias antivirales en determinaciones dobles. Las placas son incubadas durante 7 días a 37°C/C02 al 5%. Entonces, todos los pozos de una placa son lavados 3x con PBS (solución salina amortiguada con fosfato) y llenados con 50 µ? de PBS. Entonces, es determinada la intensidad de GFP de cada pozo de una placa de 96 pozos por medio de un dispositivo de lectura de fluorescencia (FluoBox; Bayer Technology Services GmbH; Parámetros del filtro: GFP, Ex 480 nm, Em 520 nm) . La CE50 de una sustancia anti-HCMV fue determinada a partir de los valores de medición asi obtenidos.

CE50 (GFP-RA) = Concentración de sustancia en µ?, la cual reduce la fluorescencia de GFP en células infectadas en 50% en comparación con el control del virus sin tratar.

Los datos activos in-vitro respectivos para los compuestos de acuerdo con la invención son reproducidos en la Tabla 4: Tabla 4 Modalidades de Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser convertidos en preparaciones farmacéuticas como sigue: Tableta : Composición : 100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidratada) , 50 mg de almidón de maiz (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF Company, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.

Peso de la tableta 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Producción : La mezcla del ingrediente activo, lactosa y almidón, es granulada con una solución al 5% (m/m) de PVPs en agua. Después de secar, el granulado es mezclado con estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla es prensada con una prensa de tabletas común (formato de tableta, véase más arriba) . Es usada una fuerza de presión de 15 kN como valor guia para el prensado.

Suspensión que puede ser Administrada Oralmente: Composición : 1,000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1,000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantana de la FMC Company, Pennsilvania, EUA) , y 99 g de agua. 10 mi de suspensión oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención .

Producción : El Rhodigel es suspendido en etanol, y el ingrediente activo es agregado a la suspensión. Mientras se esté agitando, es llevada a cabo la adición de agua. Esto es agitado durante aproximadamente 6 horas hasta que haya finalizado el aumento de volumen del Rhodigel.

Solución que puede ser Administrada Intravenosamente : Composición : 5.53 g del compuesto del Ejemplo 1, 1, 000 g de agua para propósitos de inyección, la cual contiene 10% (p/v) de hidroxipropil- -ciclodextrina (Aldrich) , y 985 mg de acetato de sodio.

Producción : El compuesto de acuerdo con la invención es disuelto en agua mientras esté siendo agitado, y el pH de la solución es ajustado con el acetato de sodio a un pH de aproximadamente 3.94. La solución es esterilizada por filtración (diámetro de poro de 0.22 µp?) y decantada en frascos de infusión esterilizados con calor bajo condiciones ascépticas. Los últimos son sellados con tapones de infusión y tapas rebordeadas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de un compuesto de la fórmula caracterizada porque R1 significa metilo, etilo, butilo o ciclopropilmetilo, R2 significa fenilo, por lo que el fenilo está sustituido con un sustituyente que es seleccionado del grupo que consiste de triflorometoxi y difluorometoxi, y R3 significa hidrógeno, metilo, cloro, metoxi, o trifluorometilo, con un ácido sulfónico orgánico o un solvato o hidrato del mismo.

2. La sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido sulfónico orgánico es ácido metansulfónico .

3. La sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque es una sal de dimesilato.

4. La sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque tiene la siguiente fórmula:

5. Un dimesilato de N- ( l-metil-2- { [4- (5-metilpiridin-2-il) piperazin-1-il ] -carbonil } -líf-imidazol-4-il) -N' - [4-trifluorometoxifenil] urea cristalino, caracterizado porque el difractograma de XRD de polvos muestra picos característicos en aproximadamente 6.37, 11.77, 12.56, 17.17, 18.81, 20.34, 21.47, 23.04, y 35.46 grados 2theta.

6. Un dimesilato de N- ( l-metil-2- {[ 4- ( 5-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il] -carbonil } -líí-imidazol-4-il) -N' - [4-trifluorometoxifenil ] urea cristalino, caracterizado por un difractograma de XRD de polvos como se describe esencialmente en la Figura 1.

7. Un método para la producción de una sal del compuesto de Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (I) o una sal de ácido de un compuesto de Fórmula (I), la cual es una sal de un ácido sulfónico orgánico, con un ácido sulfónico orgánico o una fuente de iones sulfonato orgánicos en un solvente.

8. Una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usarse en un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular de infecciones virales, preferiblemente infecciones con HCMV u otro representante del grupo de Herpesviridae .

9. Un agente farmacéutico, caracterizado porque contiene una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con al menos un adyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

10. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende de 5 a 12.5 mg/ml de una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de 50 a 150 mg/ml de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, de 0.5 a 2.0 mg/ml de acetato de sodio, asi como agua y opcionalmente otros adyuvantes farmacéuticamente no peligrosos

11. El uso de una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de un agente farmacéutico para el tratamiento y/o prevención de infecciones virales, preferiblemente infecciones con HCMV, u otro representante del grupo Herpesviridae .

12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular infecciones virales, preferiblemente infecciones con HCMV, u otro representante del grupo Herpesviridae .

13. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9 ó 10 para usarse en un método para el tratamiento y/o prevención de infecciones virales, preferiblemente infecciones con HCMV, u otro representante del grupo Herpesviridae.

14. Un método para combatir infecciones virales, preferiblemente infecciones con HCMV, u otro representante del grupo Herpesviridae, en humanos y animales, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad antiviralmente efectiva de al menos una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, un agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, o un agente farmacéutico obtenido de conformidad con la reivindicación 11 o 12 a un humano o un animal, que requiera de ese tratamiento.