KR20140069209A - 신규의 바이러스 복제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동물에서 신규 화합물을 사용하여 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 신규 화합물, 및 일련의 방법, 그리고 상기 신규 화합물의 의약품으로의 용도, 더욱 바람직하게는 바이러스 감염, 특히 RNA 바이러스, 보다 특히 플라 비바이러스과의 종에 속하는 바이러스의 감염, 더욱 구체적으로 뎅기열 바이러스의 감염, 특히 감염을 치료하거나 예방하기 위한 의약품으로의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 신규 화합물의 조합 제제 또는 약학 조성물, 더욱 바람직하게는 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제로서의 약학 조성물 또는 신규 화합물의 조합 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규의 바이러스 복제 저해제{NOVEL VIRAL REPLICATION INHIBITORS}
본 발명은 동물에서 신규 화합물을 사용하여 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 신규 화합물, 및 일련의 방법, 그리고 상기 신규 화합물의 의약품으로의 용도, 더욱 바람직하게는 바이러스 감염, 특히 RNA 바이러스, 특히 플라비바이러스과의 종에 속하는 바이러스의 감염, 더욱 구체적으로 뎅기열 바이러스의 감염, 특히 감염을 치료하거나 예방하기 위한 의약품으로의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 신규 화합물의 조합 제제 또는 약학 조성물, 더 바람직하게는 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제로서의 약학 조성물 또는 신규 화합물의 조합 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
모기나 진드기에 의해 옮겨지는 플라비 바이러스는 주로, 뇌염 및 출혈열 등 사람의 생명을 위협하는 감염을 일으킨다. 플라비 바이러스의 뎅기열의 밀접하게 관련 혈청형 네 가지가 알려져 있다(DENV-1, -2, -3 및 -4). 뎅기열은 세계의 대부분의 열대와 아열대 지역의, 주로 도시와 준도시 지역에서 생기는 지역 병이다. 세계 보건기구(WHO)에 따르면, 25억 명 중 10억의 아이들이 DENV 감염(WHO, 2002)의 위험이 있다. 뎅기열[DF]로 추정되는 5천만 내지 1억 명 중, 절반은 심각한 뎅기열 질환(즉, 뎅기열 출혈성 열병[DHF]과 뎅기 쇼크 증후군[DSS])이고, 매년 전 세계에서 20,000명 이상의 사망자가 발생한다. DHF는 발병 지역에서 어린이의 입원과 사망의 주요 원인이 되고 있다. 뎅기열은 아르보바이러스 질환의 가장 일반적인 원인을 나타낸다. 때문에 라틴 아메리카, 동남 아시아, 서태평양 (브라질, 푸에트리코, 베네수엘라, 캄보디아, 인도네시아, 베트남, 태국 등의)에 위치한 국가에서 최근 발생한, 뎅기열의 경우의 수는 지난 몇 년 동안 극적으로 증가했다. 질병으로서 뎅기열의 발생 건수가 증가할 뿐만 아니라, 새로운 지역으로 확산되고 있으며, 질병의 생태가 더욱 심한 경향이 있다.
뎅기열 질병을 예방 및/또는 제어하기 위해 현재 사용할 수 있는 유일한 방법은 벡터를 제어하기 위해 모기 퇴치 전략이다. 뎅기 백신의 개발이 발전은 되고 있지만, 많은 어려움에 직면하고 있다. 이것은 항체 의존성 증강(ADE)으로 불리는 현상의 존재를 포함한다.
하나의 혈청형에 의한 감염으로부터의 복구는 혈청형에 대한 평생 면역을 제공하지만 다른 세 가지 혈청형 중 하나에 의한 이후의 감염에 대해서는 부분적이고 일시적인 보호 기능을 부여한다. 다른 혈청형의 감염에 따라, 기존의 이종 항체는 새로 감염되는 뎅기열 바이러스 혈청형과 복합체를 형성하지만, 병원균을 중화하지는 않는다. 대신, 세포 내로 바이러스 진입은 용이할 것으로 여겨져, 제어되지 않은 바이러스 복제 및 더 높은 피크 바이러스 역가를 가져 올 것이다. 주 감염 및 2차 감염 모두에서, 더 높은 바이러스 역가는 더 심한 뎅기열 질병과 관련이 있다. 산모의 항체가 쉽게 모유 수유에 의해 유아에게 전달할 수 있기 때문에, 이 아이들이 어른보다 더 심하게 뎅기열 질병에 의해 영향을 받는 이유 중 하나 일 수 있다.
두 개 이상의 혈청형이 동시에 순환하는, 고만연성이라 불리는 곳에서는, 2차의 보다 더 심각한 감염의 발생의 위험이 증가하므로, 심각한 뎅기열 질환의 위험이 상당히 높은 수준이다. 또한, 고만연성의 상황에서, 더 악성 변종의 출현 확률이 증가하고, 차례로 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군의 가능성을 증가시킨다.
이집트숲모기(Aedes aegypti)나 흰줄숲모기(Aedes albopitus)와 같은 뎅기열을 옮기는 모기가 북쪽으로 이동하고 있다. 미국 질병 통제 및 예방 센터(CDC)에 에 따르면, 두 모기는 모두 현재 남부 텍사스에 편재하고 있다. 뎅기열을 옮기는 모기의 북쪽으로의 확산은 미국에 국한되지 않고, 또한 유럽에서도 관찰되었다.
지난 3년 동안 많은 노력에도 불구하고, 뎅기열 바이러스 질환으로부터 보호할 수 있는 백신은 현재 없다. 가장 큰 문제는 같은 범위에 있는 네 개의 혈청 형(4가의 백신)에 대한 보호 기능을 제공하는 백신을 개발하는 것이다. 또한, 현재, 뎅기열 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위해 사용할 수 있는 특정 항 바이러스 약물은 없다. 분명히, 동물의 바이러스성 감염, 특히 플라비 바이러스, 더욱 특히 뎅기열 바이러스에 의한 인간의 바이러스성 감염의 예방 또는 치료를 위한 처치에 대한 필요성은 여전히 크게 남아있다. 부작용이 없거나 적고, 여러 뎅기열 바이러스의 혈청형에 대한 광범위한 활성을 가지면서, 낮은 독성 및/또는 우수한 약물 동태학적 또는 동적 특성을 갖는, 좋은 효능을 가진 치료제가 바람직하다. 본 발명은 뎅기열 바이러스를 포함하는 플라비 바이러스에 대한 활성을 나타내는 새로운 화합물을 제공한다. 종래 기술에 의해 당업자는 본 발명의 화합물, 또는 그 항바이러스 화합물로서의 용도에 대해 알 수 없었다.
WO 2010/021878 A1
본 발명의 목적은 상기 문제점 중 적어도 하나를 해결할 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 새로운 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물이 효율적으로 바이러스, 특히 플라비 바이러스, 보다 구체적으로는 뎅기열 바이러스(DENV) 및 황열 바이러스(YFV)의 증식을 억제하는 것을 보여준다. 따라서, 이들 화합물은 동물, 포유 동물 및 인간에서 바이러스 감염의 치료 및 /또는 예방, 특히 플라비 바이러스 종에 속하는 바이러스, 특히 뎅기열 바이러스나 황열 바이러스의 감염을 치료 및 /또는 예방하는데 사용된다.
본 발명은 또한 동물, 포유 동물 및 인간에서 바이러스 감염의 치료 및 /또는 예방, 특히 플라비 바이러스 종에 속하는 바이러스, 특히 뎅기열 바이러스나 황열 바이러스의 감염을 치료 및 /또는 예방하기 위한 의약품과 같은 화합물의 용도 및 약제의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 모든 이러한 화합물의 제조 방법 및 효과적인 양으로 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 상기 화합물을 임의의 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여하는 것으로 이루어지는, 인간에서 바이러스 감염의 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게, 하나 이상의 이러한 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 임의의 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여하는 것에 의해, 바이러스 감염, 특히 인간에서의 플라비 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에게, 하나 이상의 이러한 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 임의의 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여하는 것에 의해, 인간의 뎅기 바이러스 또는 황열 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는, 식(A)의 신규 화합물, 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭(Prodrug)을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에 있어서,
- 고리 A는 사이클은 비치환 또는 하나 이상의 Z1로 치환될 수 있는 헤테로고리이며;
- 고리 B는 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고; 상기 아릴 및 상기 헤테로고리는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은, 비치환 또는 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고;
- R2는, 수소 또는, 비치환 또는 하나 이상의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2; =0, -SZ2; =S, -S(0)Z2;-S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로,-NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2; -NZ4C(0)Z2; -NZ4C(0)NZ4Z5; 시아노, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 뎅기열 바이러스의 감염을 치료하거나 예방하는데 특히 유용하다.
도 1은 AG129 마우스에서 뎅기열 바이러스에 의해 유도된 사망/안락사와 Celgosivir 및 CPD-242 치료 효과의 카플란 마이어 플롯이다. 빨간색 점선은 치료의 끝을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시 예에 대하여 설명하지만 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제 1 실시 예는 식(D)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭(Prodrug)에 관한 것이다:
Figure pct00002
- 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
- 각 X1 , X2 , X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3; NR4; O; 그리고 S로부터 선택되고;
- 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
- p는 0; 1; 또는 2;
- q는 0; 1; 또는 2;
- 고리 B는 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고; 상기 아릴 및 상기 헤테로고리는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있고; 단, 고리 B는 비치환된 페닐은 아니고;
- R1은, 비치환 또는 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고;
- R2는, 수소 또는, 비치환 또는 하나 이상의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며;
- 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
- 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2,-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2,-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5,-NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 제 2 실시 예에서 화합물은 식(D3)를 갖는다:
Figure pct00003
본 발명의 제 3 실시 예에서 화합물은 식(F1)를 갖는다:
Figure pct00004
제 4 실시 예에서, 본 발명은 식(D)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 의약으로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00005
- 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
- 각 X1 , X2 , X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3; NR4; O; 그리고 S로부터 선택되고;
- 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
- p는 0; 1; 또는 2;
- q는 0; 1; 또는 2;
- 고리 B는 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고; 상기 아릴 및 상기 헤테로고리은 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있고; 단, 고리 B는 비치환된 페닐은 아니고;
- R1은, 비치환 또는 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있는, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고;
- R2는, 수소 또는, 비치환 또는 하나 이상의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며;
- 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
- 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2;-S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2; =0, -SZ2; =S, -S(0)Z2;-S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로,-NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2; -NZ4C(0)Z2; -NZ4C(0)NZ4Z5; 시아노, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제 5 실시 예에서, 본 발명은 식(A)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 동물(인간을 포함)의 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약으로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에 있어서,
- 고리 A는 사이클은 비치환 또는 하나 이상의 Z1로 치환될 수 있는 헤테로고리이며;
- 고리 B는 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고; 상기 아릴 및 상기 헤테로고리은 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은, 비치환 또는 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고;
- R2는, 수소 또는, 비치환 또는 하나 이상의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2; =0, -SZ2; =S, -S(0)Z2;-S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로,-NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2; -NZ4C(0)Z2; -NZ4C(0)NZ4Z5; 시아노, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제 6 실시 예에서, 본 발명은 식(B)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 동물(인간을 포함)의 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약으로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00007
- 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
- 각 X1 , X2 , X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3, NR4, O, 그리고 S로부터 선택되고;
- 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
- X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3, C 또는 CH로부터 선택되고;
- p는 0; 1; 또는 2;
- q는 0; 1; 또는 2;
- 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
- 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2;-S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제 7 실시 예에서, 본 발명은 식(C)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 동물(인간을 포함)의 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 의약으로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00008
제 8 실시 예에서, 본 발명은 R2가 수소인 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
제 9 실시 예에서, 본 발명은 R2가 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로고리는 비치환되거나 하나 이상의 Z1으로 치환될 수 있는 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
본 발명은 동물의 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 한 의약품으로 사용하기 위한, 상기 예에 따른 화합물에 관한 것이다.
일 실시 예에서, 바이러스 감염은 플라비 바이러스 감염이다.
추가 실시 예에서, 플라비 바이러스는 뎅기열 바이러스이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 상기 제 4 내지 제 9 실시 예에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 필요한 동물(인간을 포함한)에서 상기 실시 예 중 어느 하나에 따른 화합물을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 또한 상기 동물에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 상기 첫 번째 내지 세 번째 실시 예들에 따른 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다 :
-프리델 크래프트 조건 하에서 헤테로 반응을 시켜, 카르보닐에 인접한 메틸렌을 갖는 케톤 유도체를 얻고;
- 상기에서 얻은 케톤을 할로겐화 조건 하에서 반응시켜 α-할로게노 케톤을 얻고;
- 상기에서 얻은 α-할로게노 케톤을 아민으로 치환하여 본 발명의 목적하는 화합물을 수득한다.
본 발명은 식(A)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에 있어서,
- 고리 A는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 바람직하게는 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 더욱 바람직하게는 하기에서 선택된 헤테로고리
Figure pct00010
여기에서 물결 선(
Figure pct00011
)은 화학식(A)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 헤테로고리은 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
- 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00012
여기에서 물결 선(
Figure pct00013
)은 화학식(A)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 및 헤테로고리이고;
- R2는, 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로 알킬, 헤테로C2-6알케닐, 및 헤테로C2-6알키닐로부터 선택되며; 바람직하게는 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬이고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(=0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐, 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2; -O-C(=0)Z3; =0, -SZ2; =S, -S(0)Z2; -S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로,-NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2; -NZ4C(0)Z2; -NZ4C(0)NZ4Z5; 시아노, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, -OZ2; -O-C(=0)Z3; =0, -S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로,-NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2; -NZ4C(0)Z2; 시아노, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고,
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고; 더욱 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 아릴은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 또는 헤테로고리이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게 상기 C1-6알킬, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-7시클로알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 임의로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 식(A)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00014
상기 식에 있어서,
- 고리 A는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 바람직하게는 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 더욱 바람직하게는 하기에서 선택된 헤테로고리
Figure pct00015
여기에서 물결 선(
Figure pct00016
)은 화학식(A)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 헤테로고리은 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
- 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00017
여기에서 물결 선(
Figure pct00018
)은 화학식(A)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 및 헤테로고리이고;
- R2는, 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로 알킬, 헤테로C2-6알케닐, 및 헤테로C2-6알키닐로부터 선택되며; 바람직하게는 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬이고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2; -O-C(=0)Z3; =0, -SZ2; =S, -S(0)Z2;-S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐, 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2; -O-C(=0)Z3; =0, -SZ2; =S, -S(0)Z2; -S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로,-NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2; -NZ4C(0)Z2; -NZ4C(0)NZ4Z5; 시아노, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, -OZ2; -O-C(=0)Z3; =0, -S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고,
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고; 더욱 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 아릴은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 또는 헤테로고리이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게 상기 C1-6알킬, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-7시클로알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 임의로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
단, 식(A)의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
-N-(5-(2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-2-메톡시페닐)-메탄술폰아미드(CAS번호 1294288-37-1);
-3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)벤젠술폰아미드(CAS번호 1211427-21-2);
-2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 1090733-87-1);
-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일메틸아미노)에타논(CAS번호 875860-58-5R) 또는
-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS 번호 920816-95-1).
본 발명의 한 양태는, 식(A)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 의약으로서 사용하기 위한 용도에 관한 것이다:
Figure pct00019
상기 식에 있어서,
- 고리 A는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 바람직하게는 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 더욱 바람직하게는 하기에서 선택된 헤테로고리
Figure pct00020
여기에서 물결 선(
Figure pct00021
)은 화학식(A)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 헤테로고리은 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
- 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00022
여기에서 물결 선(
Figure pct00023
)은 화학식(A)의 탄소닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 및 헤테로고리이고;
- R2는, 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로 알킬, 헤테로C2-6알케닐, 및 헤테로C2-6알키닐로부터 선택되며; 바람직하게는 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬이고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(=0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐, 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(=0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, -OZ2; -O-C(=0)Z3; =0, -S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고,
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고; 더욱 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 아릴은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 또는 헤테로고리이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게 상기 C1-6알킬, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-7시클로알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 임의로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 양태는, 식(A)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 동물, 포유동물 또는 인간에서 플라비 바이러스의 감염, 바람직하게는 뎅기열 바이러스 또는 황열 바이러스의 감염의 치료 및 예방을 위한 용도에 관한 것이다:
Figure pct00024
상기 식에 있어서,
- 고리 A는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 바람직하게는 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로고리, 더욱 바람직하게는 하기에서 선택된 헤테로고리
Figure pct00025
여기에서 물결 선(
Figure pct00026
)은 화학식(A)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 헤테로고리은 임의로 하나 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
- 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00027
여기에서 물결 선(
Figure pct00028
)은 화학식(A)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴 및 헤테로고리이고;
- R2는, 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로 알킬, 헤테로C2-6알케닐, 및 헤테로C2-6알키닐로부터 선택되며; 바람직하게는 수소, -C(O)Z3, 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬이고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(=0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2;-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐, 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2; -O-C(=0)Z3; =0, -SZ2; =S, -S(0)Z2; -S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2 , -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, -OZ2, -O-C(=0)Z3, =0, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고,
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1- 6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1 - 4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1 - 4알킬 및 -O-C1 - 6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게는 상기 C1 - 6알킬, 헤테로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고; 더욱 바람직하게는 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리-C1-6알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로고리, 또는 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 아릴은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, 히드록실, =0, 할로겐, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 또는 헤테로고리이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게 상기 C1-6알킬, 및 헤테로고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-7시클로알킬이고;
여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 치환기로 치환되고;
Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 임의로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식(B)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭이다:
Figure pct00029
- 고리 B에서, R1, R2, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 식 (A)에서와 같고,
- 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
- 각 X1 , X2 , X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3; NR4; O; 그리고 S로부터 선택되고;
- 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
- X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고;
- p는 0; 1; 또는 2;
- q는 0; 1; 또는 2;
- 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
- 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식(B)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 동물, 포유 동물 또는 인간에서 플라비 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도에 관한 것이다:
Figure pct00030
상기 식에서,
- 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
- 각 X1 , X2 , X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3; NR4; O; 그리고 S로부터 선택되고;
- 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
- X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 하나는 헤테로 원자이고;
- p는 0; 1; 또는 2;
- q는 0; 1; 또는 2이고;
- 바람직하게 단위
Figure pct00031
은 다음에서 선택되고;
Figure pct00032
여기에서 물결 선(
Figure pct00033
)은 화학식(B)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
- 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00034
여기에서 물결 선(
Figure pct00035
)은 화학식(B)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은, 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 바람직하게는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, 시클로알킬, 아릴, 헤테로고리,
- R2는, 수소, -C(0)Z3 , 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며; 바람직하게는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, 수소, -C(0)Z3 , 알킬이고;
- 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
- 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2,-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-0Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로,-NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)2Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-알킬이고; 더욱 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, -OZ2; -O-C(0)Z3, =0, -S(0)Z2, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)2Z2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-알킬이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게는 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-알킬은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-알킬은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 알킬 및 아릴은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 바람직하게, Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 아릴, 및 헤테로고리로부터 선택되고; 보다 바람직하게, Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게 상기 알킬 및 헤테로고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 바람직하게 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로고리에서 선택되고; 더욱 바람직하게 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 및 시클로알킬에서 선택되고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 비치환되거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 단 식(B)의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
-N-(5-(2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-2-메톡시페닐)-메탄술폰아미드(CAS번호 1294288-37-1);
-3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)벤젠술폰아미드(CAS번호 1211427-21-2);
-2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 1090733-87-1);
-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일메틸아미노)에타논(CAS번호 875860-58-5R) 또는
-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS 번호 920816-95-1).
특히 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식(B)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭의 동물, 포유 동물 또는 인간에서 플라비 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 도는 그 약제로 사용하기 위한 용도에 관한 것이다:
Figure pct00036
상기 식에서,
- 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
- 각 X1 , X2 , X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3; NR4; O; 그리고 S로부터 선택되고;
- 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
- X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 하나는 헤테로 원자이고;
- p는 0; 1; 또는 2;
- q는 0; 1; 또는 2이고;
- 바람직하게 단위
Figure pct00037
은 다음에서 선택되고;
Figure pct00038
여기에서 물결 선(
Figure pct00039
)은 화학식(B)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
- 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00040
여기에서 물결 선(
Figure pct00041
)은 화학식(B)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은, 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로고리,
- R2는, 수소, -C(0)Z3 , 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 및 헤테로C2-6알키닐로부터 선택되며; 바람직하게는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, 수소, -C(0)Z3 , C1-6알킬이고;
- 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
- 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)2Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬이고; 더욱 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -S(0)Z2, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)2Z2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-알킬은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 아릴은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게, Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리로부터 선택되고; 보다 바람직하게, Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 헤테로고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-7시클로알킬이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 임의로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 단 식(B)의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
-N-(5-(2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-2-메톡시페닐)-메탄술폰아미드(CAS번호 1294288-37-1);
-3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)벤젠술폰아미드(CAS번호 1211427-21-2);
-2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 1090733-87-1);
-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일메틸아미노)에타논(CAS번호 875860-58-5R) 또는
-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS 번호 920816-95-1).
다른 특정 실시 예에서, 본 발명의 화합물은 식(C)의 화합물이다:
Figure pct00042
고리 B에서, R1, R2, 점선, X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X10은 식 (A) 및 B에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 특정 실시 예에서, 화합물은 하기 식(D), (D1), (D2), (D3) (D4) 또는 (D5)의 구조를 갖는다:
Figure pct00043
고리 B에서, R1, R2, 점선, X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X10은 식 (A) 및 B에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식(D)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭에 관한 것이다:
Figure pct00044
상기 식에서,
- 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
- 각 X1 , X2 , X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3; NR4; O; 그리고 S로부터 선택되고;
- 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
- X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 하나는 헤테로 원자이고;
- p는 0; 1; 또는 2;
- q는 0; 1; 또는 2이고;
- 바람직하게 단위
Figure pct00045
은 다음에서 선택되고;
Figure pct00046
여기에서 물결 선(
Figure pct00047
)은 화학식(B)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
- 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00048
여기에서 물결 선(
Figure pct00049
)은 화학식(B)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
- R1은, C1-6알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로고리, 더욱 바람직하게는 임의로 C1-6알킬, 또는 하기에서 선택되는 단위;
Figure pct00050
여기에서 상기 C1-6알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은, 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있고; 바람직하게는 상기 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있고; 보다 바람직하게 상기 단위는 하기에서 선택되고;
Figure pct00051
- Z1b는 -OZ2; =0, -S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NZ4Z5; -NZ4C(0)Z2; 시아노, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리이고; 여기에서 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로 고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의, 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -NHCH3 ,-N(CH3)2, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- R2는, 수소, -C(0)Z3 , 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 및 헤테로C2-6알키닐로부터 선택되며; 바람직하게는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, 수소, -C(0)Z3 , C1-6알킬이고;
- 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
- 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2;-S(0)2Z3; -S(0)2NZ4Z5; 트리플루오로메틸, -C(0)Z3; -C(0)OZ2 ; -C(0)NZ4Z5; -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게 R4는 독립적으로 수소, -S(0)2Z3; -C(0)OZ2 ; C1-6알킬이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 바람직하게 상기 C1-6알킬은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
- 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -SZ2, =S, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)2Z2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬이고; 더욱 바람직하게는 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, -OZ2, -O-C(0)Z3, =0, -S(0)Z2, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NZ4Z5;-NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)2Z2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게는 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-알킬은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고; 보다 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 아릴은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 히드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게, Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리로부터 선택되고; 보다 바람직하게, Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게 상기 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 더욱 바람직하게 상기 C1-6알킬 및 헤테로고리는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐이고; 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이고; 더욱 바람직하게는 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 C3-7시클로알킬이고; 여기에서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, 아릴, C3-7시클로알킬, 헤테로고리, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴헤테로C1-6알킬, 아릴헤테로C2-6알케닐, 아릴헤테로C2-6알키닐, 헤테로고리-C1-6알킬, 헤테로고리-C2-6알케닐, 헤테로고리-C2-6알키닐, 헤테로고리-헤테로C1-6알킬, 헤테로고리-헤테로C2-6알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로C2-6알키닐은 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 임의로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 단 식(B)의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
-N-(5-(2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-2-메톡시페닐)-메탄술폰아미드(CAS번호 1294288-37-1);
-3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)벤젠술폰아미드(CAS번호 1211427-21-2);
-2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 1090733-87-1);
-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일메틸아미노)에타논(CAS번호 875860-58-5R) 또는
-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS 번호 920816-95-1).
일 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
-N-(5-(2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-2-메톡시페닐)-메탄술폰아미드(CAS번호 1294288-37-1);
-3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)벤젠술폰아미드(CAS번호 1211427-21-2);
-2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 1090733-87-1);
-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일메틸아미노)에타논(CAS번호 875860-58-5R) 또는
-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2--페닐에타논(CAS 번호 920816-95-1).
다른 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
- 1-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-[(1-메틸-H-피라졸-3-일)아미노]-2-페닐-에타논(CAS번호 1296377-78-0);
- N-[4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]페닐]-2-메틸프로판아미드(CAS번호 1294813-77-6);
- N-[4-[[2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-2-메톡시페닐] 아세트아미드(CAS번호 1287503-18-7);
- 1-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-에타논(CAS번호 1287040-60-1);
- 2-[(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아미노]-1-(7-에틸-1H-인돌-3- 일)-2-페닐-에타논(CAS번호 1286579-37-0);
- 3,4-디히드로-6-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-2(1H)-퀴 놀리논(CAS번호 1277962-26-1);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(m-톨릴아미노)에타논(CAS번호 1252467-88-1);
- 2-(4-에톡시-3-(히드록시메틸)페닐아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 127-58-1 1241)];
- 2-[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 1210169-39-3)
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-[(6-메톡시-3-피리디닐)아미노]-2-페닐-에타논(CAS번호 181884-55 1-8);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-페닐-에타논(CAS번호 1134766 -19-0) ;
- 3-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-벤즈아미드(CAS번호 1062257-51-5);
- N-[4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]페닐]-2,2-디메틸-프로판아미드(CAS번호 1062132-16-4 );
- N-[3-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]페닐]-아세트아미드(CAS번호 1030735-63-12)
- 2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 1030232-46-2)
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(페닐)-에타논(CAS번호 1030214-83-5);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-[[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]아미노]-2-페닐-에타논(CAS번호 1030212-41-9);
- 2-(3-(디플루오로메톡시)-4-메톡시페닐아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 1015662-06-2);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-에타논(CAS번호 1014535-82-0);
- 2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 1014493-63-0);
- 2-[(4-에톡시-3-메톡시페닐)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 1014422-80-0);
- N-[4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]페닐]-아세트아미드 (CAS번호 1013712-88-3)
- 1-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-[[3-(히드록시메틸)페닐]아미노]-2-페닐-에타논(CAS번호 1012956-97-6);
- N-[2-클로로-4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]페닐]-아세트아미드(CAS번호 1011120-58-3);
- 1-[4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-2-메톡시페닐]-2-피 롤리디논 (CAS번호 1011 일 19-79 -1);
- N-시클로프로필-4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-벤즈아미드(CAS번호 101113-94-2);
- 2-[(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 949443-90-7);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-[(1-프로필-4-피페리디닐)아미노]-에타논(CAS번호 941047-24-1)
- 2-(시클로펜틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 931079-25-3);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-[(4-메틸페닐)아미노]-2-페닐-에타논(CAS번호 931016-79-4);
- 2-(시클로프로필아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 931000-99-6);
- 1-[4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]페닐]-2-피롤리디논 (CAS번호 924713- 83-7);
- 2-[(3,4-디 하이드로-2H-1-벤조티오피란-4-일)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 924713-60-0)
- 2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 924712-67-4);
- 1-[3-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]페닐]-2-피롤리디논 (CAS번호 920952- 63-2);
- 2-에톡시-5-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드(CAS번호 920883-17-6);
- 6-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-2-메틸-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 (CAS번호 920834-07-7);
- 2-[(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 -4-일)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 920819-87-0);
- 3-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-N-메틸-벤즈아미드(CAS번호 920672-79 - 3.)
- 4-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]벤젠아세토니트릴 (CAS번호 920669-36-9);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-[(4-메톡시페닐)아미노]-2-페닐-에타논(CAS번호 920601-77-0);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-(1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일아미노)에타논(CAS번호 878619-92-2);
- N-시클로프로필-3-[[2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸]아미노]-벤즈아미드(CAS번호 878577-28-7);
- 2-[[3-(히드록시메틸)페닐]아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 875 166-36-2);
- 2-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-에타논(CAS번호 874669-99-5);
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(메틸((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)-2-페닐에타논;
- N-(4-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)페닐)이소부티르아미드;
- 2-((벤조[d] [1,3]디옥솔-5-일메틸)(메틸)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 3-(3-(2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)프로필)-1,3-디아자스피로[8.8]노난-2,4-디온 ;
- 1-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸아미노)-2-페닐에타논;
- 3-(3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)프로필)-1,3-디아자스피로[8.8]노난-2,4-디온;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(메틸(2,3,4-트리메톡시벤질)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-N-(3,4-디플루오로페닐)아세트 아미드;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(모르폴리노(페닐)메틸아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(4-(디메틸아미노)벤질아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-(2-(푸란-2-일)에틸 아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸 아미노)-1-(피롤리딘-1-일)프로판 -1-온;
- 2-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)(메틸)아미노)-N-(4-메톡시페닐) 아세트 아미드;
- 2-(2-(2 플루오로페녹시)에틸 아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((2,3-디메톡시벤질)(메틸)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,4-디메톡시벤질)(메틸)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(2-(티오펜-2-일)에틸 아미노)에타논;
- 2-(1-(푸란-2-일)에틸 아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(메틸(티오펜-2-일메틸)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)에타논;
- 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(3-메톡시벤질아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(2-(디메틸 아미노)-1-페닐에틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(메틸(티오펜-3-일메틸)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(1-(티오펜-2-일)에틸아미노)에타논;
- 2-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(1-(2-메톡시페닐)에틸아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-2-일메틸아미노)에타논;
- 2-(벤질 아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-(푸란-2-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)아세트 아미드;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일메틸아미노)에타논;
- 2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(티오펜-2-일메틸아미노)에타논; 또는
- 2-(푸란-2-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논.
다른 특정 실시 예에서, 상기 화합물은 식(E), (E1) 또는 (E2)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00052

상기 식에서, 고리 B, R1, R2, 점선, X1, X2, X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X10은 식 (A) 및 (B)의 일 예에서 정의한 바와 같다.
다른 특정 실시 예에서, 상기 화합물은 식(F) 또는 (F1)에 따른 구조를 가진다:
Figure pct00053
상기 식에서, 고리 B, R1, R2, 점선, X1, X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 Z4는 식 (A) 및 (B)의 일 예에서 정의한 바와 같다.
다른 특정 실시 예에서, 상기 화합물은 식(G)에 따른 구조를 가진다:
Figure pct00054
상기 식에서, 고리 B, R1, R2, Z1, R4는 식 (A) 및 (B)의 일 예에서 정의한 바와 같고, 상기 n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
다른 특정 실시 예에서, 화합물은 식(H)에 따른 구조를 가진다:
Figure pct00055
상기 식에서,
고리 B, 각 Z1은 독립적으로, 그리고 각 Z1b는 독립적으로, 식 (A)의 일 예에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 Z1b는 메타 또는 파라에 위치하고, 바람직하게 고리 B는 비친환된 페닐은 아니고;
상기 m은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
상기 n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 식(B)의 일 예에서 정의한 바와 같다.
다른 특정 실시 예에서, 화합물은 식(I)에 따른 구조를 가진다:
Figure pct00056
상기 식에서,
고리 B, 각 Z1은 독립적으로, 그리고 각 Z1b는 독립적으로, 식 (A)의 일 예에서 정의한 바와 같고,
바람직하게는 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00057
여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴 및 도시된 고리는 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 아릴이 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시로 치환되고;
바람직하게 Z1은 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬,
바람직하게 Z1b는 C1-4알콕시, -OCH2CH2OH, 수소, CH2OH;
상기 m은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고, 바람직하게 m은 1 및 2로부터 선택되고;
상기 n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고, 바람직하게 n은 1 및 2로부터 선택된다.
다른 특정 실시 예에서, 화합물은 식(I)에 따른 구조를 가진다:
Figure pct00058
상기 식에서,
Z1은 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬,
n은 0, 및 1로부터 선택되고;
고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 하기에서 선택되고;
Figure pct00059
여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴 및 도시된 고리는 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시로 치환되고, 더욱 바람직하게는 상기 아릴이 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시로 치환되고;
Z1b는 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬,
m은 0, 및 1로부터 선택되고;
Z2는 C1-4알킬이다.
본 발명의 화합물은 탄소 원자에 있는 하나 이상의 비대칭 중심에서 고리 B로 치환된다. 이 비대칭 중심은 R 또는 S 구조(configuration)를 생기에 할 수 있다. 한 바람직한 실시 예에서, 비대칭 중심은 R 구조이다. 다른 바람직한 실시 예에서, 비대칭 중심이 S 구조이다.
Figure pct00060
특정 실시 예에서, 고리 A는 비치환 또는 하나 이상의 Z1으로 치환될 수 있는 헤테로아릴이다. 다른 특정 실시 예에서, 고리 A는 비치환 또는 하나 이상의 Z1으로 치환될 수 있는 인돌일, 벤조티에닐, 피롤로피리디닐, 피리딘이미다졸일, 인다졸일, 테트라히드로피리딘티에닐, 피라졸피리디닐 및 인돌리닐로부터 선택된다. 더욱 특정 실시 예에서, 고리 A는 비치환 또는 하나 이상의 Z1으로 치환될 수 있는 인돌일 및 인돌리닐로부터 선택된다. 특히, 고리 A는 비치환 또는 하나 이상의 Z1으로 치환될 수 있는 인돌-3-일 및 인돌린-1-일로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시 예에서, 고리 A는 인돌린-1-일로부터 선택되지 않는다.
다른 특정 실시 예에서, 고리 B는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리딘이미다졸릴, 피리딘피롤일, 피라졸피리디닐, 벤조피롤일, 트리아지닐, 푸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로이미다조옥사지닐 및 프테리디닐이다. 또 다른 특정 실시 예에서, 고리 B는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있는 페닐, 및 피리딜이다.
다른 특정 실시 예에서, 고리 B는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있는 헤테로고리이다. 다른 특정 실시 예에서, 고리 B는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 및 헤테로아릴이다. 더욱 특별한 예에서, 고리 B는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있는 하나 이상의 Z의 비치 환 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
또 다른 더욱 특별한 구현 예에서, 고리 B는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리딘이미다졸릴, 피리딘피롤일, 피라졸피리디닐, 벤조피롤일, 트리아지닐, 푸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 및 프테리디닐이다.
더욱 특별한 구현 예에서, 고리 B는 비치환 또는 하나 이상의 Z1a로 치환될 수 있는 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리딘이미다졸릴, 벤조피롤일, 피라졸피리디닐 및 퀴녹살리닐이다.
특정 실시 예에서, 고리 B는 비치환된 페닐이 아니다.
다른 특정 실시 예에서, R2는 수소 및 비치환 또는 하나 이상의 Z1c로 치환될 수 있는 알킬이다. 다른 특정 실시 예에서, R2는 수소 및 알킬 (특히 C1-3알킬)이다. 또 다른 특정 실시 예에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 기로부터 선택된다.
다른 예에서, R1은 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, , 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐로부터 선택되며 상기 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, , 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐 비치환되거나 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있다.
다른 특정 실시 예에서, R1은 아릴, 헤테로고리, W-아릴 및 W-헤테로고리로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로고리, W-아릴 및 W-헤테로고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있고; W-는 C1-3알킬, C1-3알케닐, C1-3알키닐, C1-3헤테로알킬, C1-3헤테로알케닐, C1-3헤테로알키닐로부터 선택된다.
다른 특정 실시 예에서, R1은 아릴, 헤테로고리, W-아릴 및 W-헤테로고리로부터 선택되고; 상기 아릴, 헤테로고리, W-아릴 및 W-헤테로고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있고; W-는 C1-3알킬로부터 선택된다.
또 다른 특정 실시 예에서, R1은 아릴, 헤테로고리, -CH2-아릴, 및-CH2-헤테로고리이고, 상기 아릴, 헤테로고리, -CH2-아릴, 및-CH2-헤테로고리는 비치환되거나 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있다. 다른 태양에서, R1은 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고; 상기 아릴 및 상기 헤테로고리는 비치환되거나 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있다. 또 다른 더욱 특별한 구현 예에서, R1은 페닐 및 피리딘으로부터 선택되고; 상기 페닐 및 피리딘은 비치환되거나 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있다. 여전히 더욱 특별한 구현 예에서, R1은 페닐 및
Figure pct00061
로부터 선택되고; 비치환되거나 하나 이상의 Z1b로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기에서 선택될 수 있다:
- 2-((3-에톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((4-클로로-3-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)에타논;
- 2-((3-클로로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((3-(트리플루오로 메틸)페닐)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디 플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-페닐 에타논;
- 2-((3-플루오로-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-4-일아미노)에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)(메틸)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-4-일)에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메틸이속사졸-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(푸란-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(티오펜-2-일)에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(티오펜-3-일)에타논;
- 2-(1H-이미다졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리미딘 -5-일)에타논;
- 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-((2-히드록시-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((티오펜-2-일메틸)아미노)에타논;
- 2-((푸란-2-일메틸)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조니트릴;
- 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(퀴녹살린-6-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((2.5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((2,3- 디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7 -일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-에틸 페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(이소퀴놀린-5-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1- 메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(퀴녹살린-6-일아미노)에타논;
- 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-N,N-디메틸 벤즈아미드;
- 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-N-메틸 벤젠;
- 1-(4-클로로 - 1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(피리미딘-5-일)페닐)에타논;
- 1-(1-H-3-인돌-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시-3-일)에타논;
- 6-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
- 2-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-(옥사졸-5-일)페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 5-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소 에틸)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3)-온;
- 4 -(2-(1H-인돌-3-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(6-히드록시피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논;
- 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤즈아미드;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 에틸 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조에이트;
- 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논;
-1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시-1,2,4-티아디아졸-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노) 벤조산;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6 -메톡시피페리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
-1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 메틸 3-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-6-ㅋ카카르복실래이트;
- 2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(티아졸-4-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(7-1-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-6-카르복실래이트;
- 1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논;
- 2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논;
- 1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 3-(2-(2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
- 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴;
- 2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(1H-인돌-5-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(7-클로로-1-H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에타논;
- 1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐 에타논;
- 1-(1-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-1-일)아세트산;
- 2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논;
- 2-(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-(메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-(4 -(2-(디메틸 아미노)에톡시)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 에틸 2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-1-일)아세테이트;
-1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- N-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)-2-(디메틸 아미노)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드;
- 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논;
- 1-(6-클로로-1H-인돌-3-1-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 4-(2-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸) 벤조니트릴;
- 2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)에타논;
- 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
- 2-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-N,N-디메틸-1H-인돌-5-술포아미드;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-2-플루오로 벤조니트릴;
- 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디플루오로벤조니트릴;
- 1-(6-히드록시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-6-카르복실산;
- 1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(m-톨릴)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(p-톨릴)에타논;
- 1-(6-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(6-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 메틸 3-(2-((3-메톡시)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-5-카르복실래이트;
- 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-5-카르복실산;
- 2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(5-플루오로-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(5-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-(4-플루오로페닐)-1-(H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시-3-일)에타논;
- 1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논;
- 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
- 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[3.2-b]피리딘-3-일)에타논;
- 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)에타논;
- 1-(1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1- 메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(인돌리딘-1- 일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- t-부틸(2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트;
- 1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시-3-일)에타논;
- 2-((2-플루오로-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-((테트라히드로푸란-3-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1-(에틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(5-플루오로-1-(메틸)-l 1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(6-플루오로-1-H 인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시-3-일)에타논;
- 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논 :
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메톡시-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐 에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-(피페리딘-4-일술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논;
- 4-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-2-메톡시벤조니트릴;
- 1-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- t-부틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1-메틸-6,7-디히드로 -1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5 (4H)-카르복실래이트;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-페닐에타논 염산염;
- 1-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메틸-3-일)에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(5-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(5-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논;
- 4-(1-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-모르폴리노-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메톡시피-5-일)에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논;
- 1-(6-플루오로 -1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논;
- 2-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1-(2-(t-부톡시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(6-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((5-에톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((5-에틸 피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논;
- 2-(6-에톡시피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(4-메틸 -1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(2-(t-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-에톡시-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((5,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((6-(디메틸아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논;
- 4-(1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-((디메틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(1,5-디메틸-H-피라졸-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-((5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1- 메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라진-2-일)에타논;
- 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴;
- 2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피리딘-2- 일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(6-메톡시-3-일)에타논;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-일)에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6 - 메톡시-3-일)에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1- 메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논;
- (-)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- (+)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-2-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-4-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(2-(t-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 3-메톡시-5-((2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤질아세테이트;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(이소퀴놀린-4-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸-3-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시-2-일)에타논;
- 2-(6,7 -디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시-3-일)에타논;
- 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논;
- 5-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소 에틸)피콜리노니트릴;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에타논;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리다진-3-일)에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((2,6-디메톡시-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸 피리딘-3-일)에타논;
- 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- (-)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6 -메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논;
- (+)-1-(5-플루오로 -1H-인돌-3-일)-2-(6 -메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논 ;
- (-)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-일)에타논;
- (+)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-일)에타논;
- (-)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- (+)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-(벤조[d]]-옥사졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-일)에타논;
- 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-(6 -플루오로 피리딘-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3- 일)에타논;
- 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시-3-일)에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-일 )에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-((3-(2-(t-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논 ;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 2-((2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸-3-일)에타논;
- 2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(o-톨릴)에타논;
- 2-((3-(2-(t-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(4-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐 에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-(2-(t-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(4-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-히드록시-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논;
- 2-((3-(3-히드록시프로폭시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐 에타논;
- 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트;
- 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3-히드록시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 에틸 4-(3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)부타노에이트;
- 2-((3-(2-(t-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논;
- 3-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-5-일)프로필아세테이트;
- 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(3-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸)-1H-인돌-7-일) 에틸 아세테이트;
- 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논 ;
- 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일) 아세틸)-1H-인돌-7-일)에틸아세테이트;
- 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5 -]피리딘-2-일)에타논;
- 2-(3-(2-(5-플루오로 피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸)-1H-인돌-7-일)에틸아세테이트;
- 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(7 -(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논;
- 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트;
- 1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논;
- 2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸)-1H-인돌-5-일)에틸아세테이트;
- 1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논 ;
- 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일) 아세틸)-1H-인돌-5-일)에틸아세테이트;
- 1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논;
- 2-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸)-1H-인돌-7-일)에틸아세테이트;
- 2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논;
- 4-(3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)부 탄산;
- 2-(3-(2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸)-1H-인돌-5-일)에틸아세테이트;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논;
- 3-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2- 일) 아세틸)-1H-인돌-5-일)프로필아세테이트;
- 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5 -]피리딘-2-일)에타논;
- 3-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸)-1H-인돌-5-일)프로필아세테이트;
- 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논 ;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)에타논;
- 3-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸)-1H-인돌-5-일)프로필아세테이트;
- 2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논;
- 4-(3-((1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)아미노)-5-메톡시페닐)부탄산;
- 2-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(2-(메틸술포닐)에틸)페닐)아미노)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로 푸란-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-((메틸술포닐)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-(3,5-디메틸-4--일)에타논;
- 2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-(7-(3-아미노프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)에타논;
- 2-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)에타논;
- 3-(3-(2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(5-페닐이속사졸-3-일)아세틸)-1시간-인돌-5-일)프로판산;
- 1-(5-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)에타논;
- 1-메틸-4-((2-(5-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-2-온;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-2-(3-메틸-3H-이미다조[4 5-b]피리딘-2-일)에타논;
- 2-(6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d]티아졸-2-일)-2-((3-(2-히드록시에틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논;
- 2-((3-(2-아미노에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸-H-벤조[d]이미다졸-2-일)에타논;
- 2-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)에타논;
- 2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(티아졸로 [4,5-b]피라진-2-일)에타논;
- 2-(3-((1-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)아미노)-5-메톡시페닐)아세트산;
- 2-((3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(5-(아미노메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(티아졸로[5,4-c]피리딘-2- 일)에타논 ;
- 1-(7-(아미노메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(5-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)에타논;
- 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(2-(메틸술포닐)에톡시)페닐)아미노)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논;
- 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7 -(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논 ;
- 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논;
- 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논;
- 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-((메틸술포닐)메틸)페닐)아미노)에타논;
- 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(3-메틸피리딘-2-일)-1-(7-((메틸술포닐) 메틸)-1H-인돌-3-일)에타논; 및
- 3-(3-(2-(6-시아노피리딘-2-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)아세틸)-1H-인돌-5-일)프로판산.
본 발명의 또 다른 양태는 식 (A), (B), (C), (D), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (E1), (E2), (F), (F1) 및 (G)의 화합물 및 의약품으로 사용하기 위한 이들의 모든 실시 예를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (A), (B), (C), (D), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (E1), (E2), (F), (F1), (G), (H), (I), (J)의 화합물 및 의약품으로 사용하기 위한 이들의 모든 실시 예를 포함한다.
본 발명의 또 다른 형태는 동물, 포유 동물 또는 인간에서 플라비 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 특정 실시 예에서, 플라비 바이러스 감염은 뎅기열 바이러스 감염이다. 또한, 본 발명은 동물, 포유 동물 또는 인간에서 플라비 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 명세서에 기술된 모든 실시 예의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 (A), (B), (C), (D), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (E1), (E2), (F), (F1) 및 (G) 및 이들의 모든 실시 예로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 명세서에 기술된 모든 실시 예 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 (A), (B), (C), (D), (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (E), (E1), (E2), (F), (F1), (G), (H), (I), (J), 및 이들의 모든 실시 예로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 또는 예방이 필요한 동물, 포유 동물 또는 인간에게 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 동물, 포유 동물 또는 인간에서 플라비 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 트리아졸륨 촉매의 존재하에 이민을 알데히드와 반응시키는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
다른 실시 예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
- 프리델-크래프트 조건 하에서 헤테로고리를 반응시켜 카르보닐에 인접한 메틸렌을 갖는 케톤 유도체를 얻고,
- 할로겐화 조건 하에서 반응시켜 α-할로게노 케톤을 얻고,
- α-할로게노 케톤을 아민으로 치환하여 본 발명의 목적하는 화합물을 얻는다.
다른 실시 예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
- 헤테로고리 카민을 2-할로게노-아세트산과 반응시켜 알파-할로게노아미드 유도체를 얻고,
- 알파-할로게노아미드를 아민으로 치환하여 본 발명의 목적하는 화합물을 얻는다.
다른 실시 예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
-알데히드를 촉매 존재 하에 이민과 반응시켜 상기 베타-아미노케톤 유도체를 얻는다.
일 예에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
- 식(X1)의 화합물을 적당한 용매 중에서 아민 R1R2NH와 반응시키거나;
Figure pct00062
여기에서 고리 A, 고리 B, R1, R2 는 상기와 같고, LG는 이탈기이며, 바람직하게는 염소, 불소, 요오드로부터 선택되고;
- 식(X2)의 이민을 용매와 촉매 존재 하에 식(X3)의 알데히드와 반응시켜 식(A1)을 얻는다:
Figure pct00063
여기에서 고리 A, 고리 B, R1은 상기와 같고, 단, 식(X3)와 식(A1)의 고리A에서 탄소원자는 카르보닐에 결합된다.
여기에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "처치"는 바이러스 감염의 억제를 통해 치료적 또는 예방적 목적으로 제목 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 치료는, 전화, 개량, 완화, 진전의 억제, 심각도의 경감, 또는 질환, 장애, 또는 증상, 또는 바이러스 감염의 억제를 통해 매개되는 하나 이상의 질환, 장애, 또는 증상의 하나 이상의 증후군의 예방을 포함한다. 용어 "대상"은 인간과 같은 치료가 필요한 동물이나 포유 동물의 환자를 의미한다.
청구 범위에 사용된 "포함하는"이라는 용어는, 그 후 나열되는 수단에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것을 주목하여야 하며, 다른 구성요소나 단계를 배제하는 것은 아니다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일 예" 또는 "예"는 실시 예 또는 구현 예와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성을 의미한다. 따라서, 여러 문장에서 "일 예에서" 또는 "예에서"는 반드시 모두 동일한 실시 예를 지칭할 수 있는 것은 아니며, 그럴 수도 있다. 또한, 특정한 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시 예에서 본 개시 내용으로부터, 당업자에게 명백한, 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 단수 명사에 "일" 또는 "하나" 또는 "그"라고 할 때 다른 무언가가 구체적으로 명시되지 않는 한, 이것은 그 명사의 복수를 포함한다.
마찬가지로 본 발명의 예시적인 실시 예의 설명에서, 본 발명의 여러 가지 특징들이 때로는, 설명의 흐름과 하나 이상의 다양한 발명의 이해를 돕기 위해, 단일 실시 예, 도면, 또는 설명에서 함께 그룹화되어 있다는 것을 알아야한다.
다음의 정의들 각각에서, 탄소 원자의 수는 치환체 또는 링커에 일반적으로 최적으로 존재하는 탄소 원자의 최대 수를 나타내거나, 그렇지 않으면, 본원에서 탄소 원자의 수는 특정 치환체 또는 링커에 최적의 최대 탄소 원자 수를 나타낸다.
용어 "이탈기" 또는 "LG"는 본원 친핵체에 의해 치환되거나 또는 염기성 또는 산성 조건에서 가수 분해 또는 절단되는 화학 그룹을 의미한다. 특정 실시 예에서, 이탈기는 할로겐 원자(예를 들어, Cl, Br, I) 또는 설포네이트(예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)로부터 선택된다.
용어 "보호기"는 작용기의 성질 또는 전체적으로 화합물의 성질을 마스크 또는 관여하는 화합물의 잔기를 말한다. 보호기의 화학적 구조는 다양하다. 보호기의 하나의 모 원료 의약품의 합성 중간체 역할을 하는 것이다. 화학 보호기 및 보호/ 탈 보호 전략은 당 업계에 잘 알려져 있다. 참조."Protective Groups in OrganicChemistry", Theodora W. Green(John Wiley&Sons, Inc., New York, 1991. 보호기는, 필요한 화학 반응의 효율을 위해, 특정 작용기의 반응성을 마스킹하기 위해 이용된다. 예를 들어, 순서대로 계획된 방식으로 화학 결합을 만들고 깨는데 이용된다. 화합물의 작용기의 보호는 보호 작용기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성, 예를 들어 극성, 친유성(소수성) 및 일반적인 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 성질을 변경하는데 사용될 수 있다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한, 시험관 내, 또는 생체 내에서, 변경된, 어떤 경우에는, 최적화된 성질, 예를 들어 세포막 통과 및 효소 분해에 또는 제거에 대한 내성 을 나타낼 수 있다. 이 역할에서, 보호된 화합물은 의도된 효과를 나타내어 전구 약물로 지칭 될 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모 약물을 전구 약물로 변환시켜, 모 약물이 전환되어 방출된다는 것이다. 활성 전구 약물은 모 약물보다 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구 약물은 모 약물보다 생체 내에서 더 큰 힘을 효력을 나타낸다. 전구 약물의 경우, 보호기는 체외에서, 화학 중간체 상태에서, 또는 생체 내에서 제거된다. 약리학적으로 무해한 경우 일반적으로 더 바람직하지만, 화학 중간체로, 탈 보호 후 얻어진 제품, 예를 들면 알코올은, 생리학적으로 허용되는 것이 특히 중요하지는 않다.
본 명세서에 사용되는 용어 "히드로카르빌","C1-18 히드로카르빌","히드로카르빌기" 또는 "C1-18 히드로카르빌기"는 본원에서 C1-18 1급, 2급, 3급 포화 또는 불포화, 비-방향족, 비환식, 고리, 탄화수소 및 이들의 조합을 의미한다. 따라서, 이 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로히드로카르빌", "헤테로C1-18 히드로카르빌", "헤테로히드로카르빌기", 또는 "헤테로C1-18 히드로카르빌기"는 O, N, S로 이루어진 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 임의로 포함하는 히드로카르빌기, 탄소 원자 중 하나가 황, 산소, 질소로 대체된 히드로카르빌기를 의미하고, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 및 비-방향족 헤테로고리를 포함한다. 이 용어는 따라서 예들 들어, 알콕시, 알케닐옥시, CW알킬-0-C1-18알킬, CW알케닐-0-C1-18알킬, CW알킬-NH-C1-18알케닐을 포함하고, 여기에서 w는 1 내지 18 사이의 수에서 선택된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬" 또는 "C1-18알킬"은 본원에서 C1-18 1급, 2급, 또는 3급, 선형 또는 고리의(또는 선형과 고리형의 조합), 분지쇄 또는 직쇄의 불포화 사이트가 없는 탄화수소이다. 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(iPR), 1 - 부틸, 2-메틸-1-프로필(i-Bu), 2- 부틸(s-Bu), 2-디메틸-2-프로필(t-Bu), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸 -1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 시클로프로필에틸렌, 메틸시클로프로필렌, 2,3-디메틸-2-부틸, 시클로펜틸메틸렌, 3,3-디메틸-2-부틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실, n-이코실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 특정 실시 예에서, 용어 알킬은 C1-12 탄화수소, 특히 C1-6 탄화수소, 더 특히 C1-3 탄화수소이다. 바람직한 알킬은 C1-6알킬이다. 또 다른 바람직한 알킬은 C1-4알킬이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비환식 알킬" 또는 "선형 알킬"은 C1-C18 비-환식 일차, 이차 또는 삼차, 선형, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소이다. 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(iPR), 1 - 부틸, 2-메틸-1-프로필(i-Bu), 2- 부틸(s-Bu), 2-디메틸-2-프로필(t-Bu), 1-펜틸 (n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸 -1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 시클로프로필에틸렌, 메틸시클로프로필렌, 2,3-디메틸-2-부틸, 시클로펜틸메틸렌, 3,3-디메틸-2-부틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실, n-이코실이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시클로 알킬" 또는 "C3-18시클로 알킬"은 본원에서 달리 언급하지 않는 한 C3-C10 단일고리 또는 C7-C18 여러 고리 포화 탄화수소를 포함하는, 포화 탄화수소 1가의 라디칼을 의미하고, 시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸렌, 시클로프로필에틸렌, 메틸시클로프로필렌, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 이소프로필시클로옥틸, 시클로옥틸메틸렌, 노르보닐, 펜칠, 트리메틸트리시클로헵틸, 데칼리닐, 아다만틸 등이 있다. 예를 들어, 시클로펜틸메틸렌은
Figure pct00064
을 말하고, 시클로펜틸기의 메틸 그룹이 다른 그룹에 결합되는 것이다. 또, 메틸시클로프로필렌은
Figure pct00065
을 말하고, 메틸시클로프로필의 시클로프로필이 다른 그룹에 결합되는 것이다. 바람직한 시클로 알킬은 C3-7시클로 알킬이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐" 또는 "C2-18알케닐"은 C2-C18 1급, 2급 또는 3급, 선형 또는 고리형, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소로 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1)의 불포화, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 것이다. 예로는, 이에 한정하는 것은 아니지만, 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2=CHCH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 시클로헥세닐(-C6H9), 시클로펜테닐프로필렌, 메틸시클로헥세닐렌, 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 등이 있다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있다. 특정 실시 예에서, 용어 알케닐은 C2-12의 탄화수소, 특히 C2-6 탄화수소를 말한다. 본 명세서에서 바람직한 알케닐은 C2-6 알케닐이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비환식 알케닐" 또는 "선형 알케닐"은 C2-C18 1급, 2급 또는 3급, 선형 또는 고리형, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소로 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1)의 불포화, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 것이다. 예로는, 이에 한정하는 것은 아니지만, 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2=CHCH2), 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 등이 있다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 3 내지 18 탄소 원자를 가지고, 적어도 하나의(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1) 불포화, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, C3-C10 단일고리 또는 C7-C18 여러 고리 탄화수소를 포함한다. 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 시클로펜테닐 (-C5H7), 시클로펜테닐프로필렌, 메틸시클로헥세닐렌 및 시클로헥세닐(-C6H9) 등이 있다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐" 또는 "C2-18 알키닐"은 C2-C18 1급, 2급 또는 3급, 선형 또는 고리형, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소로 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1)의 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 것이다. 예로는, 이에 한정되지 않으나, 에티닐(-C≡CH), 3-에틸-시클로헵트-1-이닐렌, 4-시클로헵트-1- 인-메틸렌 및 1-프로피닐(프로파길,-CH2C≡CH) 등이 있다. 특정 실시 예에서, 용어 알키닐은 C2-12의 탄화수소, 특히 C2-6 탄화수소를 말한다. 본 명세서에서 바람직한 알케닐은 C2-6 알키닐이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비환식 알키닐" 또는 "선형 알키닐"은 C2-C18 1급, 2급 또는 3급, 선형 또는 고리형, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소로 적어도 하나(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1)의 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 것이다. 예로는, 이에 한정되지 않으나, 에티닐(-C≡CH), 및 1-프로피닐(프로파길,-CH2C≡CH) 등이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "시클로 알키닐"은 3 내지 18 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 탄화수소 라디칼로, 적어도 하나의 사이트(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1)의 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 것이다. 예로는, 이에 한정되지 않으나, 시클로헵트-1-인, 3-에틸-시클로헵트-1-이닐렌, 4-시클로 헵트-1-인- 메틸렌, 에틸렌-시클로헵트-1-인 등이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 18 개의 탄소 원자(특히 C1-12 또는 C1-6 탄소 원자)를 갖는 포화된, 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미하고, 모 알칸의 같은 또는 두 개의 다른 탄소원자로부터 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 두 개의 일가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알킬렌 라디칼은, 이에 한정되지는 않으나, 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등이있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐렌"은 각각 2-18 개의 탄소 원자(1 내지 18 개의 탄소 원자(특히 C2-12 또는 C2-6 탄소 원자)를 가지고, 적어도 하나의(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1) 불포화, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 탄화수소로, 모 알켄의 같은 또는 두 개의 다른 탄소 원자로부터 두 개의 수소의 제거에 의해 유도된 두 개의 일가 라디칼 중심을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐렌"은 각각 2-18 개의 탄소 원자(1 내지 18 개의 탄소 원자(특히 C2-12 또는 C2-6 탄소 원자)를 가지고, 적어도 하나의(일반적으로 1 내지 3, 바람직하게는 1) 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 탄화수소로, 모 알킨의 같은 또는 두 개의 다른 탄소 원자로부터 두 개의 수소의 제거에 의해 유도된 두 개의 일가 라디칼 중심을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되는 비환식 알킬을 지칭하는데, 단 상기 사슬은 두 개의 인접한 O 원자 또는 두 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수도 있다. 이것은 상기 비환식 알킬의 하나 이상의 -CH3가 -NH2로 치환 및/또는 상기 비환식 알킬의 하나 이상의 -CH2-가 -NH-,-O- 또는 -S-로 치환된 것을 의미한다. 상기 사슬의 S 원자는 임의로 하나 또는 2 개의 산소 원자로 산화되어 각각 술폭사이드 및 술폰을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 헤테로알킬 그룹은 안정한 화합물을 얻는 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자에서 옥소 또는 티오 그룹을 포함할 수 있다. 예를 들어 헤테로알킬 그룹은, 이에 한정되지 않으나, 알콜, 알킬에테르, 1급, 2급 및 3급 알킬아민, 아미드, 케톤, 에스테르, 알킬 술피드, 알킬 술폰 등이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로알케닐"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되는 비환식 알케닐을 지칭하는데, 단 상기 사슬은 두 개의 인접한 O 원자 또는 두 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수도 있다. 이것은 상기 비환식 알케닐의 하나 이상의 -CH3가 -NH2로 치환, 상기 비환식 알케닐의 하나 이상의 -CH2-가 -NH-,-O- 또는 -S-로 치환 및/또는 상기 비환식 알케닐의 하나 이상의 -CH=가 -N=로 치환된 것을 의미한다. 상기 사슬의 S 원자는 임의로 하나 또는 2 개의 산소 원자로 산화되어 각각 술폭사이드 및 술폰을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 헤테로알케닐 그룹은 안정한 화합물을 얻는 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자에서 옥소 또는 티오 그룹을 포함할 수 있다. 헤테로알케닐은, 따라서, 이민, -O-알케닐, -NH-알케닐, -N(알케닐)2 ,-N(알킬)(알케닐) 및 -S-알케닐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되는 비환식 알키닐을 지칭하는데, 단 상기 사슬은 두 개의 인접한 O 원자 또는 두 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수도 있다. 이것은 상기 비환식 알키닐의 하나 이상의 -CH3가 -NH2로 치환, 상기 비환식 알키닐의 하나 이상의 -CH2-가 -NH-,-O- 또는 -S-로 치환, 상기 비환식 알키닐의 하나 이상의 -CH=가 -N=로 치환, 및/또는 상기 비환식 알키닐의 하나 이상의 ≡CH가 ≡N으로 치환된 것을 의미한다. 상기 사슬의 S 원자는 임의로 하나 또는 2 개의 산소 원자로 산화되어 각각 술폭사이드 및 술폰을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 헤테로알키닐 그룹은 안정한 화합물을 얻는 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자에서 옥소 또는 티오 그룹을 포함할 수 있다. 헤테로알키닐은, 따라서, -O-알키닐, -NH-알키닐, -N(알키닐)2 ,-N(알킬)(알키닐), N(알케닐)(알키닐), 및 -S-알키닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로알킬렌"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되는 비환식 알킬렌을 지칭하는데, 단 상기 사슬은 두 개의 인접한 O 원자 또는 두 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수도 있다. 이것은 상기 비환식 알킬렌의 하나 이상의 -CH3가 -NH2로 치환 및/또는 상기 비환식 알킬렌의 하나 이상의 -CH2-가 -NH-,-O- 또는 -S-로 치환된 것을 의미한다. 상기 사슬의 S 원자는 임의로 하나 또는 2 개의 산소 원자로 산화되어 각각 술폭사이드 및 술폰을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 헤테로알킬렌 그룹은 안정한 화합물을 얻는 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자에서 옥소 또는 티오 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로알케닐렌"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되는 비환식 알케닐렌을 지칭하는데, 단 상기 사슬은 두 개의 인접한 O 원자 또는 두 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수도 있다. 이것은 상기 비환식 알케닐렌의 하나 이상의 -CH3가 -NH2로 치환, 상기 비환식 알케닐렌의 하나 이상의 -CH2-가 -NH-,-O- 또는 -S-로 치환 및/또는 상기 비환식 알케닐렌의 하나 이상의 -CH=가 -N=로 치환된 것을 의미한다. 상기 사슬의 S 원자는 임의로 하나 또는 2 개의 산소 원자로 산화되어 각각 술폭사이드 및 술폰을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 헤테로알케닐렌 그룹은 안정한 화합물을 얻는 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자에서 옥소 또는 티오 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로알키닐렌"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되는 비환식 알키닐렌을 지칭하는데, 단 상기 사슬은 두 개의 인접한 O 원자 또는 두 개의 인접한 S 원자를 함유하지 않을 수도 있다. 이것은 상기 비환식 알키닐렌의 하나 이상의 -CH3가 -NH2로 치환, 상기 비환식 알키닐렌의 하나 이상의 -CH2-가 -NH-,-O- 또는 -S-로 치환, 상기 비환식 알키닐렌의 하나 이상의 -CH=가 -N=로 치환, 및/또는 상기 비환식 알키닐의 하나 이상의 ≡CH가 ≡N으로 치환된 것을 의미한다. 상기 사슬의 S 원자는 임의로 하나 또는 2 개의 산소 원자로 산화되어 각각 술폭사이드 및 술폰을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 헤테로알키닐렌 그룹은 안정한 화합물을 얻는 어떠한 탄소 또는 헤테로 원자에서 옥소 또는 티오 그룹을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 탄소 원자로부터 수소의 제거에 의해 유도된 탄소 수 6-20의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴기는, 1개의 고리, 또는 함께 융합된 2 또는 3 개의 고리의, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "모 방향족 고리 시스템"은 단일 고리 방향족 고리 시스템 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 2 또는 3 개의 고리 시스템을 의미한다. 따라서, 본 실시 예에서, 전형적인 아릴 그룹은, 1개의 고리, 또는 함께 융합된 2 또는 3 개의 고리의, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐, 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로아세나프탈레닐, 1,2- 디히드로아세나프탈레닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 아릴 기는 페닐 및 나프틸, 특히 페닐이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴알킬-"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 아릴 기는, 벤질, 2- 페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸 등을 들 수 있고, 이에 한정되지는 않는다. 아릴알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자, 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴알케닐" 또는 "아릴알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알케닐 라디칼을 말한다. 아릴알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴 알케닐 그룹의 알케닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴알키닐" 또는 "아릴알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알키닐 라디칼을 말한다. 아릴알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알키닐 그룹의 알키닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴헤테로알킬" 또는 "아릴헤테로알킬-"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 치환된 헤테로알킬 라디칼을 지칭한다. 아릴헤테로알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴헤테로알킬 그룹의 헤테로알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자, 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴헤테로알케닐" 또는 "아릴헤테로알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 치환된 헤테로알케닐 라디칼을 말한다. 아릴헤테로알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴헤테로알케닐 그룹의 헤테로알케닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴헤테로알키닐" 또는 "아릴헤테로알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 치환된 헤테로알키닐 라디칼을 말한다. 아릴헤테로알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴헤테로알키닐 그룹의 헤테로알키닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리"는 하나 이상의 N, O, S, 또는 P. 를 포함하는, 3-18 원자의 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 헤테로고리는, 따라서, 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 헤테로 고리의 예로는, Paquette, Leo A."Principles of Modern시간eterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장;"The Chemistry of시간eterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. and Scriven, E."Comprehensive시간eterocyclic Chemistry"(Pergamon Press, 1996); and J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 게시되어 있다. 특정 실시 예로는, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로(피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조 푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미졸일, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1, 1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸일, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리지닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아 졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌일, 벤즈옥사졸리닐, 벤조티에닐, 벤조 티아졸릴 및 이사티노일 등이 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 N, O, S 또는 P를 포함하는, 5-18 원자의 방향족 고리 시스템을 의미하고, 따라서 방향족 헤테로고리를 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, S-트리아지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로고리"은 본원에서 적어도 하나의 N, O, S, 또는 P를 포함하는 3-18 원자의 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 시스템을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리-알킬" 또는 "헤테로고리-알킬-"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 헤테로고리 라디칼로 치환된 비환식 알킬 라디칼을 의미한다. 헤테로고리-알킬의 예로는 2- 피리딜-메틸렌이 있다. 헤테로고리-알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로고리-알킬 그룹의 알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자, 헤테로고리 부분은 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리-알케닐" 또는 "헤테로고리-알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로고리 라디칼로 치환된 비환식 알케닐 라디칼을 의미한다. 헤테로고리-알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로고리-알케닐 그룹의 알케닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로고리 부분은 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리-알키닐" 또는 "헤테로고리-알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로고리 라디칼로 치환된 비환식 알키닐 라디칼을 의미한다. 헤테로고리-알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로고리-알키닐 그룹의 알키닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로고리 부분은 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리-헤테로알킬" 또는 "헤테로고리-헤테로알킬-은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 헤테로고리 라디칼로 치환된 헤테로알킬 라디칼을 의미한다. 헤테로고리-헤테로알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로고리-헤테로알킬 그룹의 헤테로알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자, 헤테로고리 부분은 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리-헤테로알케닐" 또는 "헤테로고리-헤테로알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로고리 라디칼로 치환된 비환식 헤테로알케닐 라디칼을 의미한다. 헤테로고리-헤테로알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로고리-헤테로알케닐 그룹의 헤테로알케닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로고리 부분은 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로고리-헤테로알키닐" 또는 "헤테로고리-헤테로알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로고리 라디칼로 치환된 비환식 헤테로알키닐 라디칼을 의미한다. 헤테로고리-헤테로알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로고리-헤테로알키닐 그룹의 헤테로알키닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로고리 부분은 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴-알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬-"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 헤테로아릴 라디칼로 치환된 비환식 알킬 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴-알킬 그룹의 예로는 2-피리딜-메틸렌이 있다. 헤테로아릴-알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-알킬 그룹의 알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자, 헤테로아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴-알케닐" 또는 "헤테로아릴-알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 치환된 비환식 알케닐 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴-알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-알케닐 그룹의 알케닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴-알키닐" 또는 "헤테로아릴-알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 치환된 비환식 알키닐 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴-알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-알키닐 그룹의 알키닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴-헤테로알킬" 또는 "헤테로아릴-헤테로알킬-"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 헤테로아릴 라디칼로 치환된 헤테로알킬 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴-헤테로알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-헤테로알킬 그룹의 헤테로알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자, 헤테로아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴-헤테로알케닐" 또는 "헤테로아릴-헤테로알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 치환된 헤테로알케닐 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴-헤테로알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-헤테로알케닐 그룹의 헤테로알케닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴-헤테로알키닐" 또는 "헤테로아릴-헤테로알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 치환된 헤테로알키닐 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴-헤테로알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-헤테로알키닐 그룹의 헤테로알키닐 부분이 2 내지 6 탄소 원자, 헤테로아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "비-방향족 헤테로고리-알킬" 또는 "비-방향족 헤테로고리-알킬-"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 비-방향족 헤테로고리 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 비-방향족 헤테로고리-알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 비-방향족 헤테로고리-알킬 그룹의 알킬 부분은 1 내지 6 탄소 원자, 비-방향족 헤테로 고리는 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로고리-알케닐" 또는 "비-방향족 헤테로고리-알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 비-방향족 헤테로고리로 치환된 알케닐 라디칼을 의미한다. 비-방향족 헤테로고리-알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 비-방향족 헤테로고리-알케닐 그룹의 알케닐 부분은 2 내지 6 탄소 원자, 비-방향족 헤테로고리는 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로고리-알키닐" 또는 "비-방향족 헤테로고리-알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 비-방향족 헤테로고리로 치환된 알키닐 라디칼을 의미한다. 비-방향족 헤테로고리-알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 비-방향족 헤테로고리-알키닐 그룹의 알키닐 부분은 2 내지 6 탄소 원자, 비-방향족 헤테로고리는 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는"비-방향족 헤테로고리-헤테로알킬" 또는 "비-방향족 헤테로고리-헤테로알킬-"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나가 비-방향족 헤테로고리 라디칼로 치환된 헤테로알킬 라디칼을 의미한다. 비-방향족 헤테로고리-헤테로알킬 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 비-방향족 헤테로고리-헤테로알킬 그룹의 헤테로알킬 부분은 1 내지 6 탄소 원자, 비-방향족 헤테로고리는 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로고리-헤테로알케닐" 또는 "비-방향족 헤테로고리-헤테로알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 비-방향족 헤테로고리로 치환된 헤테로알케닐 라디칼을 의미한다. 비-방향족 헤테로고리-헤테로알케닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 비-방향족 헤테로고리-헤테로알케닐 그룹의 헤테로알케닐 부분은 2 내지 6 탄소 원자, 비-방향족 헤테로고리는 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로고리-헤테로알키닐" 또는 "비-방향족 헤테로고리-헤테로알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 비-방향족 헤테로고리로 치환된 헤테로알키닐 라디칼을 의미한다. 비-방향족 헤테로고리-헤테로알키닐 그룹은 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 비-방향족 헤테로고리-헤테로알키닐 그룹의 헤테로알키닐 부분은 2 내지 6 탄소 원자, 비-방향족 헤테로고리는 3 내지 14 탄소 원자를 포함한다.
예를 들어, 탄소 결합된 헤테로 고리는 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 06 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2 , 3, 5, 또는 6 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속 사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치, 이소 퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에 결합된다. 더욱 일반적으로, 탄소 결합된 헤테로고리는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 2,6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 2,6-피라지닐, 2- 티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴 등이 있다. 예를 들어, 질소 결합 헤테로 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3- 피롤린, 이미다졸, 이미다 졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르폴린의 4 위치, 그리고 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9 위치를 포함한다. 더욱 일반적으로, 질소 결합 헤테로 고리는 1-아지리딜, 1-아제티딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-피페리디닐을 포함한다.
특별히 명시되지 않는 한 본 명세서에 사용되는 "알콕시", "시클로알콕시", "아릴옥시", "아릴", "헤테로사이클옥시", "알킬 티오", "시클로 알킬", "아릴 티오", "아릴 알킬" 및 "헤테로사이클티오"는 각각 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로고리(각각 본 명세서에 정의된)이 단일 결합을 통해 산소 원자 또는 황 원자에 부착되는 것을 치환기이고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 티오에틸, 티오메틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 메르캅토벤질 등이 있다. 동일한 정의는 알킬 대신에 알케닐 및 알키닐 라디칼에도 적용된다. 바람직한 알콕시는 C1 -6 알콕시이며, 또 다른 바람직한 알콕시는 C1 -4 알콕시이다.
특별히 명시되지 않는 한 본 명세서에 사용되는 용어 할로겐은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 및 요오드 (I)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 원자를 의미한다.
특별히 명시되지 않는 한, 치환 그룹에 대해 본 명세서에 사용되는, "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로고리", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로 고리-알킬" 등에서와 같이 "치환된"이라는 용어는 본원에서 정의된 화학 구조를 말하고, 상기 히드로카르빌, 헤테로헤테르카르빌 그룹 및/또는 상기 아릴 또는 헤테로 고리는 임의로 하나 이상의 치환기(바람직하게는, 2, 3, 4, 5 또는 6)로 치환될 수 있고, 이는 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 치환기로 각각 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 일반적인 치환기, 및 상기 특정 예에서 치환기는, 이에 한정되지는 않으나, 할로겐, 아미노, 히드록실, 술 프히드릴, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐 및 헤테로고리-알키닐, -X, -Z,-O-, -OZ, =0,-SZ, -S-, =S, -NZ2 ,-N+Z3, =NZ, = N-OZ, -CX3(예를 들어, 트리플루오로메틸), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -N=C=S, -NO, -NO2, =N2, -N3 ,-NZC(0)Z, -NZC(S)Z, -NZC(0)0-, -NZC(0)OZ, -NZC(S)OZ, -NZC(0)NZZ, NZC(NZ)Z, NZC(NZ)NZZ, -C(0)NZZ, -C(NZ)Z, -S(0)2O-,-S(0)2OZ, -S(0)2Z, -OS(0)2OZ, -OS(0)2Z, -OS(0)20-, -S(0)2NZ, -S(0)Z, -OP(0)(OZ)2, -P(0) (OZ)2, -P(0)(0-)2, -P(0)(OZ)(0-), -P(0)(OH)2 ,-C(0)Z, -C(0)X, -C(S)Z, -C(0)OZ, -C(0)0-, -C(S)OZ, -C(0)SZ, -C(S)SZ, -C(0)NZZ, -C(S)NZZ, -C(NZ)NZZ, -OC(0)Z, -OC(S)Z, -0C(0)0-, -OC(0)OZ, -OC(S)OZ를 포함하고, 여기서 각 X는 독립적으로 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택되는 할로겐이며; 각 Z는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 보호기 또는 전구 약물 단위이고, 질소 원자에 결합되는 두 Z는 질소와 함께 헤테로고리를 형성할 수 있다. 알킬(렌), 알케닐(렌) 및 알키닐(렌) 그룹도 비슷하게 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물 중의 하나 이상의 치환기의 위치는 독립적으로 선택 지정된다.
치환기는 결합과 함께 또는 결합 없이 임의로 지정된다. 치환기가 다가(구조에서의 위치에 근거)라면, 결합에 관계없이, 치환기의 방향은 모두 가능하다.
특별히 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화합물"은 적당한 무기용매(예를 들어 수화물) 또는 유기 용매, 예를 들어 알코올류, 케톤류, 에스테르류, 에테르류, 니트릴 류 등과 본 발명의 유도체에 의해 형성될 수 있는 조합을 모두 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로 원자(들)"는 4급이 될 수 있는 질소; 산소; 및 황으로부터 선택되고 술폭사이드 및 술폰을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "히드록시"는 -OH를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "카르보닐"은 탄소 원자가 이중 결합으로 산소에 결합된, 즉 C=0를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 그룹이다.
본 발명의 화합물은 바이러스성 감염, 특히 플라비 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
플라비 바이러스는 플라비 바이러스과의 속입니다. 이 속은 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 황열 바이러스, 뇌염을 일으킬 수 있는 몇 가지 다른 바이러스를 포함하고 있다. 플라비 바이러스는 사이즈 (40~65nm), 대칭성(엔빌롭, 다면체형 뉴클레오캡시드), 핵산 (양성 센스, 10,000-11,000 염기를 갖는 단일 가닥 RNA), 전자현미경에서 외관이 공통된다. 이들 바이러스는 감염된 절지 동물(모기 또는 진드기)에 물리는 것에 의해 전염된다.
본 발명의 화합물은 뎅기열 바이러스 복제에 대해 특히 활성이 있다. 뎅기열 바이러스의 경우, 구별은 되나 밀접하게 관련된 네 가지 혈청형이 알려져 있다 (DENV-1, -2, -3 및 -4). 뎅기열은 주로 도시와 준도시 지역에서, 세계의 대부분의 열대와 아열대 지역에서 발생하는 지역 병이다. 세계 보건기구 (WHO)에 따르면, 25억 명 중 10억의 아이들이 DENV 감염 위험이 있다(WHO, 2002). 뎅기열[DF]로 추정되는 5천만 내지 1억의 경우는 심각한 뎅기열 질환(즉, 뎅기열 출혈성 열병[DHF]와 뎅기 쇼크 증후군[DSS])이고, 20,000명 이상의 사망자가 매년 전 세계적으로 발생한다. DHF는 발병 지역에서 어린이들 사이에 입원과 사망의 주요 원인이 되고 있다. 뎅기열은 아르보바이러스 질환의 가장 일반적인 원인을 나타낸다. 라틴 아메리카, 동남 아시아 및 서태평양에 위치한 국가(브라질, 푸에르토리코, 베네수엘라, 캄보디아, 인도네시아, 베트남, 태국 등의)에서 최근의 대량 발생으로 인해 뎅기열의 수는 지난 몇 년 동안 극적으로 증가했다. 질병이 새로운 지역으로 확산되고 있을뿐만 아니라 보다 심각하게 발생하는 경향이 있다.
뎅기열 질병을 예방 및/또는 제어하기 위해 현재 사용할 수 있는 유일한 방법은 벡터를 제어하기 위한 모기 퇴치 전략이다. 뎅기 백신의 개발이 향상은 되고 있지만, 많은 어려움이 발생하고 있다. 이러한 문제점은 항체 의존하는 향상(ADE)으로 불리는 현상의 존재를 포함한다. 하나의 혈청형에 의한 감염으로부터 복구는 혈청형에 대한 평생 면역을 제공하지만 다른 세 가지 혈청형 중 하나를 이용하는 이후의 감염에 대한 부분적인 과도 보호 기능을 부여한다. 다른 혈청형의 감염에 따라, 기존의 이종 항체는 새로 감염되는 뎅기열 바이러스 혈청형과 복합체를 형성하지만, 병원균을 중화하지는 않는다. 대신, 세포 내로 바이러스 진입은 더 쉬워지고, 바이러스 복제가 제어되지 않으며 높은 피크의 바이러스 역가를 초래하는 것으로 여겨진다. 주 감염 및 2차 감염에 높은 바이러스 역가는 더 심한 뎅기열 질병과 관련이 있다. 모유 수요에 의해 산모의 항체가 쉽게 유아에게 전달될 수 있기 때문에, 이 아이들이 더 어른보다 심한 뎅기열 질병에 의해 영향을 받는 이유 중 하나 일 수 있다.
농후 감염 구역이라 불리는, 두 개 이상의 혈청형이 동시에 순환하는 곳에서는, 2차의 더 심각한 감염 위험이 증가하므로, 심각한 뎅기열 질환의 위험이 증가한다. 또한, 농후 감염 상황에서, 더 악성 변종의 출현 확률은 차례로 뎅기 출혈열(DHF) 또는 뎅기 쇼크 증후군의 가능성을 증가시킨다.
본 발명의 본원에 정의된 바와 같은 일반 식의 하나 이상의 화합물을 사용하는 경우 :
- 화합물(들)은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 수단, 즉, 경구, 비강 내, 피하, 근육 내, 피내, 정맥 내, 동맥 내, 비경 구 또는 도관으로 처치해야 할 동물 또는 포유동물(인간을 포함한)에게 투여할 수 있다.
- 특히 인간 및 다른 포유류에서 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물(들) 제제의 치료학적 유효량은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 일반 식의 플라 비 바이러스 복제를 억제하는 양이며 1㎍/㎖ 내지 100㎎/㎖, 선택적으로 10 ㎎/㎖ 의 플라즈마 수준을 보장하는 양이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 환자에게 투여함으로써 대상 또는 환자의 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히 인간 및 다른 포유류에서 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물(들)의 치료적 유효량은, 바람직하게는 플라비 바이러스 복제를 억제하는 양이다. 적합한 투여량은 인간의 체중 kg 당 1 일 0.001mg 내지 60 mg의 범위, 임의로 0.01㎎ 내지 10㎎이다. 병리학 조건 및 환자의 상태에 따라 상기 유효량은 매일 여러 서브 유닛으로 분할될 수 있거나, 하나 이상의 일 간격으로 투여될 수 있다.
기술 분야에서 알려진 바와 같이, 약물 조합의 상승적 효과의 평가는 Chou et al. in Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. 등에 기술 된 중앙값 효과의 원리를 이용하여, 개별 약물 간의 상호 작용의 정량을 분석함으로써 이루어질 수 있다. 간략하게, 두 약물 사이의 상호 작용(상승 작용, 상가, 길항 작용)은 다음 식으로 정의되는 조합 지수(이하 CI로 칭함)를 사용하여 정량화할 수 있다 :
Figure pct00066
상기 EDx는 주어진 효과를 나타내는데 필요한, 첫 번째 또는 각각 단독으로 사용된 두 번째 약물의 투여 량 (1a, 2a), 또는 두 번째 또는 각 첫 번째 약물(1c, 2c)과의 조합은 CI<1, CI=1, 또는 CI>1에 따라 각각 상승, 부가 또는 길항 효과를 나타낸다.
바이러스 감염에 대한 본 발명의 조합 제제 또는 약학 조성물의 상승 작용은 또한, 예를 들어 분획 저해 농도(여기서는 FIC라 함)의 계산을 위해 EC50을 사용하는, Elion et al. in J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 및 Baba et al. in Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517 등에 기술된 방법으로, 쉽게 측정할 수 있다. 조합된 화합물의 FIC에 상응하는 최소 FIC 지수(예를 들어, FICx+FICy)가 1.0일 때, 조합은 부가적이라고 하고, 1.0과 0.5 사이일 때, 상승효과의 하부 단계로 정의되고, 그것이 0.5보다 낮은 경우, 조합이 상승효과가 있다고 정의하는 것이다. 최소 FIC 지수가 1.0과 2.0 사이에 있을 때, 길항 효과의 하부 단계로 정의되고, 조합이 2.0보다 높은 경우, 조합은 길항 효과가 있다고 정의된다.
이 원리는 본 발명의 여러 항바이러스 약물의 조합 또는 항바이러스 활성을 나타내는 약물과 항바이러스 활성을 나타내는 또는 면역 반응을 자극하는 다른 약물과의 조합에 적용될 수 있다.
따라서, 바이러스 감염에 대하여 상승적 효과를 갖는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 조합 제제는 다음을 함유한다:
A) 플라비 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한
(a) 본 발명의 화합물의 2종 이상의 조합, 및
(b) 임의로 하나 이상의 약제학적 부형제
또는
B) 플라비 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한
(c) 하나 이상의 항바이러스제 및/또는 면역 자극제, 및
(d) 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 그리고
(e) 임의로 하나 이상의 약제학적 부형제
본 발명의 상승 효과를 나타내는 항바이러스 조성물 또는 조합 제제에 포함하기에 적합한 항바이러스제로는 리바비린이 있다.
본 발명의 상승 효과를 나타내는 항바이러스 조성물 또는 조합 제제에 포함하기에 적합한 면역 자극제로는 인터페론이 있다.
본 발명의 상승 효과를 나타내는 항바이러스 조성물 또는 조합 제제는 용도 및 제제의 예상 효과에 따라 다양한 범위에 걸쳐 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 상승 효과를 나타내는 항바이러스 조성물 또는 조합 제제에서 본 발명의 화합물의 함유량은 0.1-99.9중량%, 바람직하게는 1-99중량%, 더욱 바람직하게는 5-95중량%이다.
본 발명의 특정 실시 예에 따르면, 본 발명의 화합물은 더욱 바람직하게는 플라비 바이러스 감염, 뎅기열 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시, 분리 또는 순차 사용을 위한 배합 제제로서 하기를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다 :
(a) 하나 이상의 본원에 기재된 화학식의 화합물, 및
(b) 예를 들어, 플라비 바이러스 감염, 특히 포유류에서 뎅기열 바이러스 감염에 대한 상승 효과를 제공하기 위하여 각각의 비율로 생물학적 활성제로서 하나 이상의 피코르나바이러스 효소 억제제.
보다 일반적으로, 본 발명은 화학식 (A), (B), (C), (D-1), (D-2), (E), (F) 및 (G)의 화합물 및 모든 실시 예는 생물학적 활성을 갖는 제제 또는 진단 제제로서 유용한 것이다. 본 발명과 관련한 언급이 용도 중 임의의 비-약용, 비-치료적 용도, 비-진단용 또는 시험관-내 사용, 동물로부터 원격조정되는 세포와 관련된 용도에 제한될 수도 있다.
보다 일반적으로, 본 발명은 화학식 (A), (B), (C), (D-1), (D-2), (E), (F), (G), (H), (I), (J)의 화합물, 및 모든 실시 예는 생물학적 활성을 갖는 제제 또는 진단 제제로서 유용한 것이다. 본 발명과 관련한 언급이 용도 중 임의의 비-약용, 비-치료적 용도, 비-진단용 또는 시험관-내 사용, 동물로부터 원격조정되는 세포와 관련된 용도에 제한될 수도 있다.
당업자는 또한 본 발명의 화합물이 환경, 예를 들어 pH 등에 따라 다양한 양성자 상태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 제공된 구조식은 몇몇 가능한 양성자 상태에 있는 화합물 중 하나만 묘사하고 있으나, 이러한 구조는 단지 예시에 불과하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명은 임의의 특정 양성자 상태에 한정되지 않고, 그 화합물의 모든 양성자화된 형태는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
여기에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 치료에 활성이 있는 비-독성의 염 형태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의로, 본 발명의 화합물의 염을 포함하고, 특히 약학적으로 허용되는 비-독성 염, 들어, Na+, Li+, K+, NH4 +, Ca2+ 및 Mg2+ 염을 포함한다. 그러한 염은 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 암모늄 및 4급 아미노 이온과, 산 이온 단위, 일반적으로 카르복실산의 조합에 의해 유도된 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 복수의 양 또는 음 전하를 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 전체 전하는 양 또는 음일 수 있다. 연관된 카운터 이온은 일반적으로 화합물을 수득하는 합성 및/또는 분리 방법에 의해 결정된다. 전형적인 카운터 이온은, 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 할라이드, 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트 등이 있으나, 이에 한정되지 않고, 이들의 혼합물을 포함한다. 연관된 카운터 이온이 무엇인가는 본 발명에 중요하지 않고, 본 발명은 모든 카운터 이온과 관련된 화합물을 포함한다. 화합물은 여러 다양한 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, 본 발명은 카운터 이온과 관련된 화합물(예를 들어, 건조한 염) 형태뿐만 아니라, 카운터 이온과 연관되지 않는 형태까지도 포함하도록 의도 된다(예를 들어, 수성 또는 유기 용액). 금속염은 일반적으로 본 발명의 화합물과 금속 수산화물을 반응시켜 제조된다. 이 방법으로 제조되는 금속염의 예로는 Na+, Li+, 및 K+ 염이 있다. 용해도가 낮은 금속염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 더 용해도가 높은 염의 용액으로부터 침전될 수 있다. 또한, 염은 일반적으로 염기성 중심, 예를 들어 아민에 특정 유기 및 무기산 또는 산성 그룹의 부가로 형성될 수 있다. 이러한 적절한 산의 예로는, 예를 들면, 히드로할로겐산과 같은 무기산, 예를 들면 염산 또는 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 또는, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시 아세트산, 2-히드록시 프로판산, 2-옥소 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산 ), 말론산, 숙신산(즉, 부탄 디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산(즉, 2-히드록시벤조산), p-아미노살리실산 등의 유기산을 들 수 있다. 또한, 이 용어는 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 용매 화합물뿐만 아니라 그들의 염도 포함한다. 마지막으로, 조성물은 본 발명의 화합물의 이온화된 형태, 예를 들어 양성 이온 형태, 및 수화물과 같이 물을 화학양론적 양으로 조합한 것도 포함한다.
또한, 모 화합물과 하나 이상의 아미노산, 특히 단백질 성분으로 발견되는 천연 아미노산과의 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 아미노산은 일반적으로 염기성 또는 산성 그룹, 예를 들어, 리신, 아르기닌 또는 글루타민산, 혹은 중성 그룹, 예를 들어 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 ), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(X는 상기 C1-C4 알킬)와 같은 적절한 염기로부터 유도되는 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 그룹의 생리 학적으로 허용되는 염은 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산 등의 유기 카르복실산; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산; 염산, 황산, 인산 및 설팜산과 같은 무기산의 염을 포함한다. 그러나, 생리학적으로 허용 되지 않는 산 또는 염기의 염도 생리학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도 여부에 관계없이, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 있다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 형성하는 바람직한 음이온으로는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르타레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄시에이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루 셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜일아르자닐레이트, 헥실레조키네이느, 히드라바민, 브롬산, 염산, 히드록시나프토에이트, 이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈 락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 등이 있다.
약학적으로 허용가능한 염기성 염을 형성하는 바람직한 양이온으로는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로 카인 등과 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 금속 양이온으로 형성된 것이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "거울상 이성질체"는 특별히 명시되지 않는 한, 적어도 80%의 광학 순도(예를 들면, 하나의 거울상 이성질체가 90% 이상이고, 다른 거울상 이성질체가 10% 이하) 또는 하나의 거울상 이성질체가 과량인(기술 분야에서 표준 방법에 의해 결정되는), 바람직하게는 적어도 90%의 광학 순도, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 광학 순도를 갖는 본 발명의 화합물의 광학적 활성 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이성질체"는 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 형태의 입체 이성질체, 호변이체를 포함하나, 위치 이성질체 형태는 제외된다. 일반적으로, 본 발명에 도시된 구조는 화합물의 하나의 호변이체 또는 공명 형태를 예시하지만, 상하는 다른 구조도 고려된다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 그 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체(화학식의 화합물은 본원에서 적어도 하나의 키랄 중심을 가질 수 있기 때문에)를 함유하고, 뿐만 아니라 입체화학적으로 순수한 또는 풍부한 화합물을 포함할 수 있다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S- 형태를 가질 수 있고, 다중 결합은 시스 또는 트랜스 어느 구성을 가질 수 있다.
상기 화합물의 순수한 이성질체 형태는 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 "입체 이성질체적으로 순수한" 또는 "카이랄적으로 순수한"은 화합물이 바람직하게는 적어도 약 80% 과량(예를 들어, 하나의 이성질체가 90% 이상이고, 다른 이성질체가 10% 이하), 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 94 %, 가장 바람직하게는 적어도 97% 과량의 입체 이성질체를 갖는 화합물에 관한 것이다. 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 및 "부분 입체 이성질체적으로 순수한"은 마찬가지로, 각각 당해 혼합물의 거울상 이성질체 과량, 부분 입체 이성질체 과량으로 이해되어야 한다.
입체 이성질체의 분리는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 달성된다. 본 발명의 화합물의 다른 거울상 이성질체가 없도록 하나의 거울상 이성질체를 분리하는 방법은 (「Stereochemistry of Carbon Compounds」,(1962) by E. L. Eliel, McGraw시간ill; Lochmuller, C.시간., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302)의 광학적으로 활성인 분리제를 이용하여 부분 입체 이성질체를 형성하는 등의 방법으로 할 수 있다. 혼합물에서 이성질체를 분리하는 방법은 하기의 적절한 방법을 포함한다: (1) 키랄 화합물과 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도제와 부분 입체 이성질체의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리 및 순수한 거울상 이성질체로의 전환, 또는 (3) 거울상 이성질체를 키랄 조건 하에서 직접적으로 분리할 수 있다. 방법 (1)에서, 부분 입체 이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌, a-메틸-b-페닐에틸아민( 암페타민 ) 등의 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 염기와 산성 작용기, 예를 들어 타르복실산 또는 술폰산, 를 보유한 비대칭 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다. 입체 이성질체 염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피로 분리하도록 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대, 캄포술폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산 등의 첨가로 부분 입체 이성질체 염을 형성할 수 있다. 방법 (2)에서는, 분리할 기재를 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분 입체 이성질체 쌍을 형성할 수 있다(Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). 부분 입체 이성질체 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄 유도체, 예를 들어 멘틸 유도체와 비대칭 화합물을 반응시키고, 부분 입체 이성질체를 분리하고 가수 분해하여 거울상 이성질체적으로 풍부한 크산텐을 얻었다. 광학 순도의 측정방법은 라세믹 혼합물의 멘틸 에스테르 또는 모셔 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로 메틸)페닐 아세테이트와 같은 키랄 에스테르를 만들고(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), 두 아트로프 이성질체의 부분 입체 이성질체의 존재에 대한 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 안정한 부분 입체 이성질체는 정상과 역상 크로마토그래피 및 아트로프 이성질체의 나프닐-이소퀴놀린을 분리하는 것으로 분리할 수 있다(Hoye, T., WO 96/15111). 방법 (3)에서, 비대칭의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리한다. 적당한 키랄 고정상은 다당류, 특히 셀룰로오스 또는 아밀로오스 유도체이다. 시판 다당류 기반의 키랄 고정상은 ChiralCeITM CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 ChiralpakTM AD, AS, OP(+) 및 OT(+)이 있다. 다당류 키랄 고정상과 함께 사용하기에 적절한 용리액 또는 이동상은 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올로 변성된, 헥산 등을 들 수 있다. (「Chiral Liquid Chromatography」(1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990), 「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase」, J. of Chromatogr. 513:375-378).
용어 시스 및 트랜스는 화학 명명법에 따라 본 명세서에 사용되며, 고리 부분의 치환기의 위치에 대한 참조를 포함한다. 식 (1)의 화합물의 절대적인 입체 화학적 구조는, 예를 들어, X-선 회절과 같은 잘 알려진 방법으로 간단하게 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 관행에 따라 선택되는 종래의 담체 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 바인더 등을 포함할 수 있다. 수성 제제는 무균 형태로 제조하고, 경구 투여 이외로 투여되는 경우 일반적으로 등장액으로 제조된다. 제형은 선택적으로 「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)에 기재된 것과 같은 부형제, 아스코르브산 및 다른 항산화제, EDTA 등의 킬레이트제, 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아린산 등의 탄수화물을 포함할 수 있다.
이어서, 본 명세서에 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 활성 성분을 상기 조성물에 용해, 분산 또는 확산에 의해, 예를 들면 치료될 부위에의 적용이나 확산을 용이하게 하기 위해, 및/또는 그것의 효과를 손상시키지 않으면서 그것의 저장, 수송 또는 취급을 용이하게 하기 위해 배합되는 임의의 물질 또는 성분을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체 또는 압축되어 액체로 형성된 가스이다. 즉, 본 발명의 조성물은, 적합하게 농축물, 에멀젼, 용액, 과립, 분진, 스프레이, 에어로졸제, 현탁제, 연고, 크림, 정제, 알약 또는 분말로 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물 및 그들의 제형에 사용하기에 적합한 약제학적 담체는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 특별한 제한은 없다. 그들은 또한 습윤제, 분산제, 스티커, 접착제, 유화제, 용매, 코팅, 항균 및 항진균제(예를 들면, 페놀, 소르빈산, 클로로 부탄올), 등장제(예컨대 설탕 또는 염화나트륨) 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 및 첨가제는 포유 동물에 영구적인 손상을 생성하지 않는 것으로, 제약에서 관행적으로 사용되는 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분과 선택된 담체 물질 및 계면 활성제와 같은 다른 첨가제를, 균질 혼합 코팅 및/또는 분쇄하는 공지 방법에 의해, 한 단계 또는 다단계 과정으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은, 활성 성분을 조절하면서 또는 서서히 방출하는 마이크로 캡슐의 제조를 위해 1 내지 10gm의 직경을 갖는 미세구 형태로 얻도록 미분화에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 유화제로도 알려진 적합한 계면 활성제는 비이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 재료로 우수한 유화, 분산 및/또는 습윤성을 갖는 물질이다. 적당한 음이온성 계면 활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 계면 활성제를 모두 포함한다. 적당한 비누는 고급 지방산(C10-C22)의 알칼리 또는 알칼리 토금속염, 비치환 또는 치환된 암모늄염, 예를 들면 올레산 또는 스테아르산 또는 코코넛 오일 또는 탤로우 오일에서 얻어지는 천연 지방산 혼합물의 나트륨 또는 칼륨염이 있다. 합성 계면활성제는 폴리아크릴산의 나트륨 또는 칼슘염; 지방족 술포네이트 및 술페이트, 술폰화된 벤즈이미다졸 유도체 및 알킬 아릴술포네이트가 있다. 지방족 술포네이트 또는 술페이트는 알칼리 또는 알칼리 토금속염, 비치환 된 암모늄염 또는 8 내지 22 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실 라디칼로 치환된 암모늄염의 형태로, 예를 들어 리그노 술폰산 또는 도데실술폰산의 나트륨 또는 칼슘염, 또는 천연 지방산으로 얻은 지방족 알콜 술페이트, 황산 또는 술폰산 에스테르의 알칼리 또는 알칼리 토금속염(예컨대 소듐 라우릴 술페이트), 황산의 지방족 알콜/산화에틸렌 부가물이 있다. 적당한 술폰화된 벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게는 8-22 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬아릴술포네이트의 예로는 도데실벤젠 술폰산 또는 디부틸-나프탈렌 술폰산 또는 나프탈렌-술폰산/포름알데히드 축합 생성물의 나트륨, 칼슘 또는 알콜아민 염이다. 또한, 적합한 것은 상응하는 포스페이트이며, 예를 들면 인산 에스테르 및 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥사이드와 n-노닐페놀의 부가물, 또는 인지질의 염이 있다. 이 목적에 적합한 인지질은 천연(동물이나 식물 세포에서 발생) 또는 합성 인지질, 예를 들어, 세팔린 또는 레시틴 유형으로, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리소레시틴, 카르디오리핀, 디옥타닐포스파티딜-콜린, 디팔미토일포스파티딜-콜린 및 이들의 혼합물이 있다.
적당한 비이온성 계면 활성제는 알킬페놀의 폴리에톡실화 및 폴리프로폭실화 유도체, 분자 내에 적어도 12 탄소 원자를 포함하는 지방족 알코올, 지방산, 지방족 아민 또는 아미드, 알킬아렌술포네이트 및 디알킬술포숙시네이트, 예를 들어 지방족 또는 고리 지방족 알코올, 포화 및 불포화 지방산 및 알킬 페놀의 폴리글리콜 에테르 유도체이고, 상기 유도체는 바람직하게는 3-10 글리콜 에테르 그룹 및 (지방족) 탄화수소 부분에 8 내지 20 개의 탄소 원자 및 알킬 페놀의 알킬 부분에 6 내지 18 개의 탄소 원자를 함유한다. 추가의 적합한 비이온성 계면 활성제는 알킬 사슬에 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌디아민폴리프로필렌 글리콜과 프로필렌옥사이드의 수용성 부가물로, 부가물은 20-250 에틸렌글리콜 에테르 그룹 및/또는 10 내지 100의 프로필렌글리콜 에테르 그룹을 포함한다. 이러한 화합물은 일반적으로 프로필렌 글리콜 단위당 1 내지 5 에틸렌 글리콜 단위를 포함하고 있다. 비이온성 계면 활성제의 대표적인 예는 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 피마자유 폴리글리콜에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이다. 폴리에틸렌 솔비탄의 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트 등), 글리세롤, 솔비탄, 슈크로즈 및 펜타에리스리톨도 또한 적절한 비이온성 계면 활성제이다.
적합한 양이온성 계면 활성제는 할로, 페닐, 치환된 페닐 또는 히드록시로 치환된 4 탄화수소 라디칼을 갖는, 사급 암모늄염, 특히 할라이드; 예를 들어 N- 치환기로 적어도 하나의 C8-C22 알킬 라디칼(예, 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일 등) 및, 추가의 치환기로, 비치환된 또는 할로겐화된 저급 알킬, 벤질 및/또는 히드록시-저급 알킬 라디칼을 포함하는 사급 암모늄염이 있다.
이 목적에 적합한 계면 활성제에 대한 자세한 설명은 「McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual」(MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), 「Tensid-Taschenbucw」, 2 d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) 및 「Encyclopaedia of Surfactants」, (Chemical Publishing Co., New York, 1981)에 게시되어 있다.
본 발명의 화합물 및 그 생리학적으로 허용 가능한 염(이하 모두 활성 성분 이라 함)은 치료될 조건에 적합한 경로, 예를 들어, 경구, 직장, 비강, 국소(눈, 구강 및 혀 밑을 포함), 질 및 비경구(피하, 근육, 정맥, 피내, 척수강 내 및 경막 외 등을 포함)로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 환자의 상태에 따라 다를 수 있다.
활성 성분은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 약제학적 제제로 제공하는 것이 바람직하다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 동물 및 인간에 사용할 제제는 적어도 하나의 활성 성분과, 선택적으로, 다른 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 다른 치료 성분을 포함한다. 담체에 사용되는 "수용 가능한"의 의미는 제제의 다른 성분과 사용 가능하고 환자에게 유해하지 않다는 뜻이다. 제제는 경구, 직장, 비강, 국소(눈, 구강 및 혀 밑을 포함), 질 및 비경구(피하, 근육, 정맥, 피내, 척수강 내 및 경막 외 등을 포함)용을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 물론, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 조합하고, 필요하다면, 제품으로 선적하는 것으로 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각의 활성 성분을 소정의 양으로 포함하는 캡슐, 또는 정제와 같은 개별 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 주형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성성분을 적합한 기계에서 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 게면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시켜 제조할 수 있다. 주형에서 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 그 내부의 활성 성분을 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 또는 피부의 감염에 대해, 제제는 임의로 예를 들어, 0.075 내지 20중량%/(활성성분을 0.1중량% 단위로 0.1 내지 20중량%까지 포함, 예를 들어 0.6중량%, 0.7중량%), 바람직하게는 0.2 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10중량%로 활성 성분을 포함하는 연고 또는 크림으로 제형화 할 수 있다. 연고 또는 크림으로 제형화하는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 물과 혼화 가능한 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 또, 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스로 크림으로 제형화될 수 있다. 필요한 경우, 크림 기재의 수성 상은, 예를 들어, 적어도 30중량%의 다가 알코올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 등) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 국소용 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 영역을 통하여 활성 성분을 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 강화제의 예로는 디메틸 술폭사이드 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 방식으로 공지된 재료로 구성될 수 있다. 상기 상은 유화제만을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 모두를 갖는 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함한다. 선택적으로, 친수성 유화제 함께 안정제 역할을 하는 친 유성 유화제에 포함되어 있습니다. 그것은 또한 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 또, 안정제와 함께 또는 안정제 없이 유화제는 소위 유화 왁스를 구성하고, 이 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성의 분산 상을 이루는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
약제학적 에멀젼 제제에 사용되는 활성성분의 용해도는 거의 오일처럼 낮아서 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 바람직한 화장품 특성을 달성하느냐에 기초한다. 따라서 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터의 누설을 방지하기 위해 적절한 비-기름기, 비-염색성의 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지 쇄, 일가 또는 이가 염기의 알킬 에스테르, 예컨대, 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 조합하여 필요한 특성에 따라 사용될 수 있다. 또는, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일과 같은 고 융점의 지질이 사용될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 또한 활성 성분이 적당한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해 또는 현탁된, 점안액이다. 활성 성분은 0.5-20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10중량% , 특히 약 1.5중량%로 이러한 제제에 임의로 존재한다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 보통 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향정 중의 활성 성분; 젤라틴 및 글리세린과, 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중의 활성 성분; 적합한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실산을 포함하는 적절한 기재를 갖는 좌약으로 제조될 수 있다. 담체가 고체인 것을 특징으로 하는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들면 20 ~ 500 마이크론 범위의 입자 크기(0.5미크론 단위로 20 ~ 500 마이크론 범위를 포함, 예를 들어, 30미크론, 35미크론, 등)를 갖는 분말을 포함할 수 있고, 예를 들어 분말이 담긴 용기를 코 가까이에 대고 비강을 통해 빨리 흡입하는 방식에 의해 투여된다. 예를 들어 코 스프레이 또는 코에 떨구는 액체를 위한, 담체가 액체인 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형에는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이가 있고, 활성 성분과 공지기술의 적절한 담체를 포함할 수 있다.
비-경구 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성 멸균 주사액이 있고, 항산화 제, 완충제, 정균제와 받는 사람의 혈액과 제제를 등장으로 만들 수 있는 용질을 포함할 수 있다. 비-경구 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 있고, 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있다. 제제는, 단위 투여 량 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제시되어, 사용하기 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 주사를 위한 물만 첨가하면 되는, 동결 건조(동결) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 이전에 기술된 종류의 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 일일 투여량 또는 단위 일일 투여량, 또는 적절한 분획물을 포함하는 것이다.
본 발명의 제제에는 특히 언급된 상기 성분 이외에, 당해 제제에 통상적인 기타 제제, 예를 들어 경구 투여를 위한 향미제, 를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 서방형 제제에 포함되어 방출이 제어되고 조절될 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는, 경구 투여에 적합한 서방형 제제는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
조성물의 활성 성분의 작용의 지속 기간을 제어하기 위해 추가 성분이 포함될 수 있다. 서방형 조성물은, 따라서 적합한 중합체 담체, 예컨대 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 프로타민 술페이트 등을 포함할 수 있다. 약물 방출 과 활성 지속 시간의 비율은 활성 성분을 입자, 하이드로겔, 폴리락트산, 히드록시 메틸 셀룰로즈, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 다른 상기의 중합체와 같은 중합성 물질의 마이크로 캡슐, 로 도입함으로써도 제어될 수 있다. 이러한 방법은 리포좀, 미소구, 마이크로 에멀젼, 나노 입자, 나노 캡슐과 같은 콜로이드 약물 전달 시스템을 포함한다. 투여 경로에 따라, 약제 학적 조성물은 보호 코팅을 필요로 할 수 있다.
몇 개의 활성성분을 병용하는 경우, 처치되는 포유동물에서 반드시 동시에 직접 복합적 치료 효과를 가져올 필요는 없고, 상응 조성물은 두 성분을 별도로 하지만 인접한 저장소 또는 구획에 포함하는 키트나 패키지일 수 있다. 후자의 경우, 각각의 활성 성분은 다른 성분의 다른 투여 경로, 하나는 정맥 주사 또는 에어로졸 앰플 형태인 반면, 그 중 다른 하나는 경구 또는 비경구 제제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 예는 본 발명의 화합물의 다양한 전구체 또는 "전구 약물"형태에 관한 것이다. 본 발명의 조성물에 화합물 종으로 포함되어 그 자체가 크게 생물학적 활성을 나타내지 않지만, 어떤 동물로 전달되는 경우 동물 신체의 정상적인 기능, 특히, 복부 또는 혈액 혈청에 존재하는 효소, 에 의해 촉매화학 반응이 일어나 그 화학 반응이 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물을 방출하는 효과를 나타내는 것이다. 용어 "전구 약물"은 따라서 제약 활성 성분으로 생체 내에서 변환이 일어나는 종에 관한 것이다.
본 발명의 전구 약물은 제제에 적합한 형태를 가질 수 있고, 예를 들어, 에스테르는 일반적인 비 제한적 전구 약물 형태이다. 그러나, 이 경우, 공유 결합이 은 표적 지역에 존재하는 효소의 작용에 의해 절단되어야 한다. 예를 들어, C-C의 공유 결합은 상기 표적 지역에서 선택적으로 하나 이상의 효소에 의해 절단될 수 있으므로, 쉽게 가수 분해 가능한 전구체, 특히 에스테르, 아미드 등 이외의 형태의 전구 약물도 사용할 수 있다. 전구 약물에서 약제학적 활성 성분의 대응 성분은 아미노산 또는 펩티드 구조, 알킬 사슬, 당 잔기 및 당 업계에 공지된 바와 다른 것 등의 여러 구조를 가질 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "치료 학적으로 적합한 전구 약물"은 단일 또는 복수의 전환에 의해 치료 학적으로 활성 형태로 생체 내에서 변환되는 화합물로서, 투여되어 동물, 포유 동물 또는 인간과 접촉했을 때, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응이 없고, 의도된 치료 결과를 달성할 수 있는 것을 말한다.
보다 구체적으로, 용어 "전구 약물"은 본 명세서에서, 화합물의 약리학적 활성 형태로 방출하기 위해 신체 내에서 자발적으로 또는 효소적 변형을 겪는, 발명의 화합물의 비활성 또는 훨씬 적은 활성의 유도체에 관한 것이다. 종합적인 이해를 위해 Rautio J. 등의 문헌을 참조한다(「Prodrugs: design and clinical applications」Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468).
본 발명의 화합물은 임의로 비 용해성 매트릭스에 공유 결합으로 결합되어 친화성 크로마토그래피로 사용될 수 있다(사용되는 화합물의 그룹의 특성에 따라 분리, 예를 들어 펜던트 아릴을 갖는 화합물은 소수성 분리에 사용된다).
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 일련의 화학 반응을 이용하여 제조할 수 있고, 상기 화합물의 제조 방법을 예를 들어 더 설명한다. 하기에 설명되는 방법은 단지 예시일 뿐, 이 방법이 본 발명의 범위를 한정한다는 의미는 아니다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 설명된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00067
반응식 1: 모든 B, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, p, q 및 LG는 본 발명의 화합물 및 그 구현 예 및 구조 식에 기재된 바와 동일하다.
일반 식 1의 유도체(상업적으로 입수된 또는 공지 방법에 의해 합성된)를, 비양자성 용매(예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등) 중에서 0 내지 100℃로 온도를 올리면서, LG가 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드로부터 선택되는(더욱 바람직하게는 염소) 식 2의 중간체(상업적으로 입수된 또는 공지 방법에 의해 합성된)와 반응시켜 식 3의 중간체를 얻는다. X10=C 또는 CH인 경우, 촉매(예를 들어, AlCl3, Et2AlCl, ZrCl4 등) 또는 염기(예를 들어, 피리딘, DBN, DMAP 등) 이 필요할 수 있다. 더 자세한 정보는 다음 문헌에서 찾아 볼 수 있다: Tetrahedron 29, 971-976, 1973; Org. Lett., Vol. 12, No. 24, 2010; J. Org. Chem. 2011, 76, 4753-4758. X10=N인 경우, 식 1의 화합물을 식 2의 중간체와 표준 아미드 결합 조건에서 반응시켜 하여 식 3의 중간체로 전환시킬 수 있다. 식 3의 중간체의 이탈기는 공지의 방법 또는 하기 실시 예의 방법에 의해 식 R1R2NH (상업적으로 입수된 또는 합성된)의 아민으로 대체되어 식 4의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 설명된 일반적인 방법에 따라 제조될 수도 있다.
반응식 2
Figure pct00068
반응식 2: 모든 B, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, p 및 q는본 발명의 화합물 및 그 구현 예 및 구조 식에 기재된 바와 동일하다.
일반 식 5의 알데히드를 식 R1NH2의 아민과 반응시켜 일반 식 6의 이민을 제조하고, 이것을 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-윰 클로라이드와 같은 촉매 존재하에 식 7의 중간체(상업적으로 입수된, 또는 공지의 방법 또는 하기 실시 예의 방법에 의해 제조된)와 반응시켜 식 8의 화합물을 얻는다. 여기에서 X10은 탄소 원자이다. 보다 자세한 정보는 Chem. Commun., 2007, 852-854에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 설명된 일반적인 방법에 따라 제조될 수도 있다.
반응식 3
Figure pct00069
반응식 3: 모든 B, R1, R2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, p, q 및 LG는 본 발명의 화합물 및 그 구현 예 및 구조 식에 기재된 바와 동일하다.
X10이 C 또는 CH인 일반 식 1의 유도체(상업적으로 입수된 또는 공지 방법에 의해 합성된)를, 프리델 크래프츠 조건에서, LG가 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐인 식 11의 중간체(상업적으로 입수된 또는 공지 방법에 의해 합성된)와 반응시켜 식 10의 중간체를 얻는다. 또는, 식 10의 중간체는 공지 기술의 아미드 유도체(바람직하게는 웨인렙 아미드 유도체)와 그리나드 또는 유기 리튬 유도체의 축합에 의해서도 제조될 수 있다. 하기 실시 예에 기재된 방법으로, 식 10의 중간체를, LG가 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐인 식 3의 중간체로 전환시킨다. B가 아릴 또는 헤테로아릴인 식 10의 중간체는 촉매(예를 들어, Pd2dba3, Pd(OAc)2, Pd(dba) 등), 리간드(예를 들어, BINAP, Xantphos, PtBu3 등) 및 염기(예를 들어, NaOtBu, K3PO4 등)의 존재하에 식 12의 케톤을 할로겐아릴 또는 할로겐헤테로아릴로 α-아릴화하여 제조할 수 있다. 더 자세한 정보는 다음 문헌에서 찾아 볼 수 있다: J. Am . Chem. Soc . 1997, 11108-11109 and J. Am . Chem . Soc . 1999, 1473-1478. 또는, 식 9의 중간체는, X10이 C 또는 CH인 식 7의 알데히드와, M이 Li 또는 MgCl 또는 MgBr인 일반 식 8의 시약을 반응시키고 공지 기술의 산화 반응으로도 얻을 수 있다. 일반 식 4의 화합물은 반응식 1에 기재된 대로 중간체 3으로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 명세서 및 실시 예에 사용되는 약어는 다음과 같다.
BOC t-부틸옥시카르보닐
DBU 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔
DBN 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EE 거울상 이성질체 과량
EQ 동일
h 시간
HATU O-(7-트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
min 분
NMP N-메틸-2-피롤리돈
TBDMSCl t-부틸디메틸클로로실란
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TR 체류 시간
실시 예
하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
A 부분은 화합물(중간체 및 최종 화합물)의 제조를 나타내고, B 부분은 약리학 예를 나타낸다.
표 1: 본 발명의 실시 예의 화합물의 화학적 구조 및 그들 각각의 코드
Figure pct00070

Figure pct00071

Figure pct00072

Figure pct00073

Figure pct00074

Figure pct00075

Figure pct00076

Figure pct00077

Figure pct00078

Figure pct00079

Figure pct00080

Figure pct00081

Figure pct00082

Figure pct00083

Figure pct00084
A 부분
이 실험 부분에 사용된HPLC 정제는 다음 시스템으로 수행되었다: Waters 2489 UV/Visible Detector, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Fraction Collector III 및 Waters Dual Flex Injector.
분리는 XBridge C18guard 칼럼(19x10 mm; 5 μm) 이 장착된 XBridge C18 Prep 컬럼(19X10 mm, 5 μm의) 또는 SunFire C18guard 칼럼(19x10 mm; 5 μM)이 장착된 SunFire Prep C18 ODB 칼럼(19x100 mm; 5 μm)으로 행하였다.
용리는 다음 표에 기술된 방법으로 수행하였으며, 검출 파장은 210 및 254 nm로 고정했다.
방법 1
Figure pct00085
용매 A: 포름산 LC-MS 급 miliQ 물 중의0.1%
용매 B: 아세토니트릴HPLC급
방법 2
Figure pct00086
용매 A: 포름산 LC-MS 급 miliQ 물 중의0.1%
용매 B: 아세토니트릴HPLC급
방법 3
Figure pct00087
용매 A: 포름산 LC-MS 급 miliQ 물 중의 0.1%
용매 B: 아세토니트릴HPLC급
방법 4
Figure pct00088
용매 A: 아세트산 암모늄 puriss p.a.,HPLC급 milliQ 물 중의 10mM, 수산화암모늄 puriss p.a. HPLC급으로 pH10으로 조절
용매 B: 아세토니트릴HPLC급
방법 5
Figure pct00089
용매 A: 아세트산 암모늄 puriss p.a.,HPLC급 milliQ 물 중의 10mM, 수산화암모늄 puriss p.a. HPLC급으로 pH10으로 조절
용매 B: 아세토니트릴HPLC급
이 실험 부분에 언급된 이성질체의 분리는 다음과 같은 시스템으로 수행되었다: Waters 2489 UV/Visible Detector, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Fraction Collector III 및 Waters Dual Flex Injector. 분리는 ChiralPak IC guard 칼럼 (10x20 mm; 5μm)이 장착된 ChiralPak IC column(20x250 mm; 5 μm)으로 수행하였다. 용리는 후술하는 이동상 방법으로 수행하였으며, 검출 파장은 210 및 254 nm로 고정했다.
방법 6 :
용리액 : 아세토니트릴/디에틸아민: 100/0.1
유속 : 20 ㎖/분
방법 7 :
용리액 : n-헵탄/디클로로메탄/에탄올/디에틸아민: 50/50/1/0.1
유속 : 20 ㎖/분
본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 일반적인 방법:
일반 방법 A:
55℃로 가열한 톨루엔에 적당한 인돌 및 피리딘을 녹인 용액에 α -클로로페닐 클로라이드를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물과 메탄올을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 목적 화합물을 수득하였다. 침전이 없는 경우에는, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 또는 침전에 의해 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
일반 방법 B:
2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논, 아민 및 트리에틸아민의 혼합물을 DMF에 녹여 밀봉된 튜브에서 밤새 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 5% 염산 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시크로마토그래피 및 재결정에 의해 정제하였다.
일반 방법 C :
용매 (예: DMF, 에탄올, 아세토니트릴, 디옥산 또는 THF)에α-할로게노케톤, 아민 및 염기(DIPEA 또는 트리에틸아민)을 녹인 혼합물을 100℃ 내지 200℃(특히 120 내지 200℃)에서 마이크로오븐 내에서 5 내지 180분(특히 15 내지 120분) 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 D :
아세토니트릴의 α-할로게노케톤, 아민 및 PS-DIPEA의 혼합물을 200℃에서 30분 동안 마이크로 오븐 내에서 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HPLC에 의해 추가 정제하여 제품을 마감처리 하였다.
일반 방법 E :
α-할로게노케톤 및 아닐린을 아세토니트릴에 녹인 혼합물을 100℃ 내지 200℃(특히 130 내지 150℃)에서 마이크로오븐 내에서 5 내지 120분(특히 15 내지 30분) 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 방법 F :
적당한 인돌, 아자인돌 또는 다른 헤테로고리 화합물(1.0당량) 및 디 -tert-부틸 디카르보네이트(1 내지 2당량, 특히 1.2당량)를 아세토니트릴에 녹인 용액에 DMAP(0.1-0.5당량, 특히 0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 유기상을 모아, 포화 염화 암모늄 수용액, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 감압 하에 농축하였다. BOC-보호된 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
일반 방법 G :
에탄올에 알데히드(1.0당량) 및 황산 마그네슘(1.3당량)을 녹인 혼합물에 아민(1.0당량 )을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저어 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 정량적으로 이민을 얻어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
일반 방법 H :
에탄올에 알데히드(1.0당량) 및 황산 마그네슘( 1.3당량)을 녹인 혼합물에 아민(1.0당량 )을 첨가하였다. 혼합물 80℃에서 밤새 가열하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 정량적으로 이민을 얻어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
일반 방법 I :
알데히드(1.0당량) 및 아민(1.0당량)의 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 조 물질을 산화 인(V)으로 건조시켜 정량적으로 이민을 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반 방법 J :
에탄올 중의 알데히드(1.0당량 ), 황산 마그네슘( 100mg) 및 아민(1.0당량 ) 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 정량적으로 이민을 형성하고 여과액을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
일반적 방법 K :
3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-3-윰 클로라이드를 에탄올에 녹인 용액에 아민을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 70℃에서 저었다. 생성된 황색 용액에 알데히드 및 에탄올 중의 이민 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 된 튜브 내에서 50-70℃에서 18-170시간 저은 후, 마이크로 오븐 내에서 4 분 동안 160℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 또는 침전에 의해 정제하였다.
일반 방법 L :
3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-3-윰 클로라이드의 에탄올 용액에 아민을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 70℃에서 저었다. 생성된 황색 용액에 알데히드 및 이민의 에탄올 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 된 튜브 내에서 50-70℃에서 18-120시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 또는 침전에 의해 정제하였다.
일반 방법 M :
DMF에 적당한 인돌을 녹인 용액에 알킬 할라이드 및 탄산 칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-20시간 저었다. 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과 및 건조하고 재결정하여 목적 화합물을 수득하였다. 침전이 없는 경우에는, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 방법 N :
THF(예를 들어, 3.5 ㎖/㏖)에 알코올(1.0당량)을 녹인 용액에 DBU(1 내지 2당량, 특히 1.0당량) 및 TBDMSCl(1 내지 2당량, 특히 2.0당량)을 넣었다. 실온에서 4 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 방법 O :
0℃로 냉각한 디클로로 메탄 중의 인돌 용액에 헥산 중의 1M 디에틸알루미늄 클로라이드 용액을 한 방울씩 넣었다. 0℃에서 30 분 후, 디클로로 메탄 중의 아실 클로라이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2-3 시간 동안 저어, 혼합물을 얼음/완충액 (pH 7) 용액에 부었다. 또는, 포화된 중탄산 나트륨 용액 또는 1M 로셸 염 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액, 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 또는 침전에 의해 정제하였다.
일반 방법 P :
0℃로 냉각한 THF 중의 α-메틸케톤 용액에 THF 중의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 2~20시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 또는 침전에 의해 정제하였다.
일반 방법 Q :
디클로로 메탄 중의 알코올 용액에 DMAP 및 무수 아세트산을 첨가하였다. 반응물을 15-60분 동안 실온에서 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반 방법 R :
0℃로 냉각한 무수 디클로로 메탄 중의 옥살릴 클로라이드 용액에 DMF를 첨가하였다. 0℃에서 30 분 후, 인돌을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 및 20% 암모늄 아세테이트 용액에 용해했다. 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 S :
THF 및 메탄올 혼합물 중의 에스테르 용액에 탄산 칼륨을 첨가하였다. 3-5 시간 동안 20-45℃에서 반응 혼합물을 저었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시 예 1 : 2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1 : 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 인돌( 1.000g, 8.536mmol), 피리딘(0.690㎖, 8.531mmol) 및 α-클로페닐아세틸 클로라이드( 1.610g, 8.565mmol)의 톨루엔(22㎖) 용액으로부터 제조하였다. 침전에 의한 정제로 백색 고체로서 목적 화합물 1.294g(56 %)을 얻었다. ESI/APCI(+): 270, 272 (M+H); 292, 294 (M+Na). ESI/APCI(-): 268, 270 (M-H).
단계 2: 2-((3,4-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 B에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.125g; 0.463mmol), 4-아미노베라트롤(0.142g; 0.927mmol) 및 트리에틸아민(0.200㎖; 1.443mmol)의 DMF(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 에탄올로 재결정에 의한 정제로 0.014g(8%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APCI(-): 385 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.87 (1H, br s); 8.15 (1H, m); 7.61-7.64 (2H, m); 7.45 (1H, d); 7.13-7.30 (4H, m); 6.60-6.65 (2H, m); 6.24 (1H, m); 5.97-6.07 (2H, m); 3.65 (3H, s); 3.57 (3H, s).
실시 예 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 B에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.054g; 0.200mmol), 3,5-디메톡시아닐린(0.068g; 0.444mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 DMF(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 에탄올로 재결정에 의한 정제로 0.005g(6%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.12 (1H, br s); 8.88 (1H, s); 8.16 (1H, m); 7.61-7.64 (2H, m); 7.45 (1H, m); 7.14-7.31 (5H, m); 6.35 (1H, m); 6.03-6.08 (3H, m); 5.70 (1H, s); 3.61 (6H, s).
실시 예 3: 2-((3-에톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-에톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.050g; 0.185mmol), 3-에톡시아닐린(0.100㎖; 0.751mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 DMF(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 15 분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.010g(15%)의 목적 화합물 베이지색 고체로 얻었다.
ESI/APCI(+): 371 (M+H); 393 (M+Na). ESI/APCI(-): 369 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.56 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 8.01 (1H, d); 7.53-7.55 (2H, m); 7.40 (1H, m); 7.20-7.32 (5H, m); 7.01 (1H, m); 6.29 (1H, d); 6.20-6.24 (2H, m); 5.72 (1H, m); 5.52 (1H, m); 3.94 (2H, q); 1.35 (3H, t).
실시 예 4: 2-((4-클로로-3-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((4-클로로-3-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.104g; 0.386mmol), 3-메톡시-4-클로로아닐린(0.105g; 0.666mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 DMF(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.027g(18%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 391, 393 (M+H); 413, 415 (M+Na). ESI/APCI(-): 389, 391 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.65 (1H, br s); 8.40 (1H, m); 7.95-8.11 (2H, m); 7.50-7.53 (2H, m); 7.24-7.53 (5H, m); 7.05 (1H, d); 6.18-6.28 (2H, m); 5.70 (1H, s); 3.79 (3H, s).
실시 예 5: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.050g; 0.185mmol), 3-(트리플루오로메톡시)아닐린(0.100㎖; 0.751mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 DMF(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 15분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.009g(12%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H); 393 (M+Na). ESI/APCI(-): 369 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.56 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 8.01 (1H, d); 7.53-7.55 (2H, m); 7.40 (1H, m); 7.20-7.32 (5H, m); 7.01 (1H, m); 6.29 (1H, d); 6.20-6.24 (2H, m); 5.72 (1H, m); 5.52 (1H, m); 3.94 (2H, q); 1.35 (3H, t).
실시 예 6: 2-((3-클로로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-클로로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.105g; 0.389mmol), 3-클로로아닐린(0.200㎖; 1.890mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 DMF(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 메탄올로부터의 재결정에 의한 정제로 0.005g(4%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 361, 363 (M+H); 383, 385 (M+Na). ESI/APCI(-): 359, 361 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.59 (1H, br s); 8.40 (1H, m); 8.02 (1H, d); 7.51-7.53 (2H, m); 7.21-7.38 (6H, m); 7.02 (1H, m); 6.54-6.65 (3H, m); 5.70 (1H, s).
실시 예 7: 2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.105g; 0.389mmol), 3,4-디플루오로아닐린(0.200㎖; 2.017mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)중의 DMF(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column, 방법 1)에 의한 정제로 0.025g(18%)의 목적 화합물을 비정질 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 363 (M+H); 385 (M+Na). ESI/APCI(-): 361 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.59 (1H, br s); 8.40 (1H, m); 8.00 (1H, d); 7.49-7.52 (2H, m); 7.23-7.41 (6H, m); 6.71 (1H, m); 6.32-6.46 (2H, m); 5.30-5.64 (2H, m).
실시 예 8: 2-((3-플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.103g; 0.382mmol), 3-플루오로아닐린(0.200㎖; 2.081mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.028g(18%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 395 (M+H). ESI/APCI(-): 393 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.59 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 8.01 (1H, d); 7.51-7.54 (2H, m); 7.17-7.41 (7H, m); 6.80-6.90 (3H, m); 5.83 (1H, br s); 5.73 (1H, s).
실시예 9: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 Cdp 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.104 g; 0.386 mmol), 3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.100 mL; 0.801 mmol) 및 DIPEA (0.200 mL; 1.148 mmol)의 에탄올(2 mL) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.028g(18%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 395 (M+H). ESI/APCI(-): 393 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.59 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 8.01 (1H, d); 7.51-7.54 (2H, m); 7.17-7.41 (7H, m); 6.80-6.90 (3H, m); 5.83 (1H, br s); 5.73 (1H, s).
실시 예 10: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 방법 A 및 방법 B에 기재된 2가지 다른 방법에 따라 제조하였다.
방법 A: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.103g; 0.382mmol), 3-메톡시아닐린(0.100㎖; 0.894mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.050g(37%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 357 (M+H); 379 (M+Na). ESI/APCI(-): 355 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.67 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 7.98 (1H, d); 7.50-7.53 (2H, m); 7.20-7.39 (6H, m); 7.01 (1H, m); 6.23-6.25 (2H, m); 5.70 (1H, s); 5.52 (1H, br s); 3.72 (3H, s).
방법 B:
단계 1: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 O에 따라, 1H-인돌(2.500g; 21.34mmol)의 디클로로메탄(80㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(32.00㎖; 32.00mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(4.300㎖; 32.27mmol)의 디클로로메탄(80㎖) 용액으로부터 제조하였다. 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제로 3.240g(65%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 236 (M+H). ESI/APCI(-): 234 (M-H).
단계 2: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(3.240g: 13.77mmol)의 THF(140㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(5.700g; 15.16mmol)의 THF(70㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 저었다. 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제로 3.690g(85%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 314, 316 (M+H); 336, 338 (M+Na). ESI/APCI(-): 312, 314 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.21 (1H, br s); 8.67 (1H, s); 8.20 (1H, m); 7.68 (1H, d); 7.0-7.4 (7H, m); 6.84 (1H, s).
단계 3: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.032g; 0.102mmol) 및 m-아니지딘(0.063㎖; 0.563mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.030g(83%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다.
실시 예 11: 2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.103g; 0.382mmol), 3,5-디플루오로아닐린(0.117g; 0.906mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.008g(6%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 363 (M+H); 385 (M+Na). ESI/APCI(-): 361 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.63 (1H, br s); 8.38 (1H, m); 7.99 (1H, d); 7.51-7.54 (2H, m); 7.23-7.41 (7H, m); 6.08-6.18 (2H, m); 5.88 (1H, br s); 5.65 (1H, m).
실시 예 12: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 55℃로 가열한 2-메틸인돌(0.098g; 0.747mmol) 및 피리딘(0.070㎖; 0.865mmol)의 톨루엔(2㎖) 용액에 α-클로로페닐 아세틸 클로라이드(0.120㎖; 0.762mmol)를 한 방울씩 넣었다. 부가 후에 갈색 오일이 분리되었다. 혼합물을 55℃에서 4시간 가열하고 물을 넣었다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아, 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을, 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.068g(32%)의 2-클로로-1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 거품으로 얻었다. ESI/APCI(+) 284 (M+H); 306 (M+Na). ESI/APCI(-): 282 (M-H).
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.068g; 0.240mmol), 3,5-디메톡시아닐린(0.173g; 1.129mmol) 및 DIPEA(0.250㎖; 1.435mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.029g(30%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H); 423 (M+Na). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.40 (1H, br s); 8.10 (1H, d); 7.46-7.47 (2H, m); 7.20-7.32 (6H, m); 6.04 (1H, d); 5.85-5.89 (3H, m); 5.43 (1H, br s); 3.73 (6H, s); 2.68 (3H, s).
실시 예 13: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 55℃로 가열한 6-클로로인돌(0.103g; 0.679mmol) 및 피리딘(0.060㎖; 0.742mmol)의 톨루엔(2㎖) 용액에 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.100㎖; 0.635mmol)를 한 방울씩 넣었다. 부가 후에 갈색 오일이 분리되었다. 혼합물을 55℃에서 18시간 가열하고 물을 넣었다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아, 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.073g(35%)의 2-클로로-1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 304, 306 (M+H); 326, 328 (M+Na). ESI/APCI(-): 302, 304 (M-H).
단계 2: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.073g; 0.240mmol), 3,5-디메톡시아닐린(0.100g; 0.653mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.010g(10%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 421, 423 (M+H). ESI/APCI(-): 419, 421 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.63 (1H, br s); 8.30 (1H, d); 7.95 (1H, d); 7.48-7.51 (2H, m); 7.21-7.37 (6H, m); 5.84-5.87 (3H, m); 5.66 (1H, s); 5.49 (1H, br s); 3.70 (6H, s).
실시 예 14: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.109g; 0.404mmol), 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린(0.108g; 0.565mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.024g(14%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 425 (M+H); 447 (M+Na). ESI/APCI(-): 423 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.63 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 7.99 (1H, d); 7.50-7.52 (2H, m); 7.21-7.38 (6H, m); 6.54 (1H, s); 6.42 (1H, s); 6.33 (1H, s); 5.84 (1H, br s); 5.70 (1H, m); 3.74 (3H, s).
실시 예 15: 2-((3-플루오로-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-플루오로-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.105g; 0.389mmol), 3-메톡시-5-플루오로아닐린(0.100㎖; 0.849mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 180℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.047g(32%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H); 397 (M+Na). ESI/APCI(-): 373 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.61 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 8.00 (1H, d); 7.50-7.52 (2H, m); 7.25-7.33 (6H, m); 5.95-6.02 (3H, m); 5.68 (2H, m); 3.70 (3H, s).
실시 예 16: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일아미노)에타논을, 일반 방법 D에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.107g; 0.397mmol), 3-아미노피리딘(0.099g; 1.052mmol) 및 PS-DIPEA(solid support 3.56mmol/g; 0.300g; 1.068mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 디클로메탄 중의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.004g(3%)의 목적 화합물을 베이지색 비정질 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 328 (M+H). ESI/APCI(-): 326 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.70 (1H, br s); 8.37 (1H, m); 8.11 (1H, d); 7.99 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.48-7.51 (2H, m); 7.35 (1H, m); 7.19-7.29 (5H, m); 6.93-6.99 (2H, m); 5.67-5.72 (2H, m).
실시 예 17: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-4-일아미노)에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-4-일아미노)에타논을, 일반 방법 D에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.103g; 0.382mmol), 4-아미노피리딘(0.098g; 1.041mmol) 및 PS-DIPEA(solid support 3.56mmol/g; 0.295g; 1.050mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 디클로메탄 중의 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.022g(18%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 328 (M+H). ESI/APCI(-): 326 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.32 (1H, m); 8.22 (1H, m); 8.05 (1H, d); 7.3-7.55 (11H, m); 6.80 (1H, d).
실시 예 18: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)(메틸)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)(메틸)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 D에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.101g; 0.374mmol), N-메틸-3-메톡시아닐린(0.100㎖; 0.752mmol) 및 PS-DIPEA(solid support 3.56mmol/g; 0.292g; 1.040mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.011g(8%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H); 393 (M+Na). ESI/APCI(-): 369 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.41 (1H, m); 7.73 (1H, s); 7.13-7.41 (7H, m); 6.26-6.50 (4H, m); 3.77 (3H, s); 2.93 (3H, s).
실시 예 19: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라,1H-인돌-3-카르바알데히드(3.770g; 25.97mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.800g; 31.16mmol) 및 DMAP(0.317g; 2.595mmol)중의 아세토니트릴(70㎖) 용액으로부터, 6.100g(96%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.09 (1H, s); 8.66 (1H, s); 8.15 (2H, dd); 7.32-7.53 (2H, m); 1.68 (9H, s).
단계 2: 3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린을, 3-피리디닐 카르복스알데히드(0.179㎖; 1.867mmol), 황산 마그네슘(0.300g; 2.492mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.230g; 1.867mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터, 일반 방법 G에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 3: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.101g; 0.373mmol) 및 트리에틸아민(0.052㎖; 0.373mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.549g; 2.239mmol) 및 3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린(1.867mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 아세토니트릴로부터의 침전에 의한 정제로 0.050g(8%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 20: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-4-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸렌)아닐린을, 4-피리디닐 카르복스알데히드(0.179㎖; 1.867mmol), 황산 마그네슘(0.300g; 2.492mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.230g; 1.867mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터, 일반 방법 G에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-4-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.101g; 0.373mmol) 및 트리에틸아민(0.052㎖; 0.373mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.549g; 2.239mmol) 및 3-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸렌)아닐린(1.867mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.074g(11%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 21: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)에타논
단계 1: 3-메톡시-N-(4-(메틸술포닐)벤질리덴)아닐린을, 4-(메틸술포닐)벤즈알데히드(0.748g; 4.061mmol), 황산 마그네슘(0.600g; 4.985mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.500g; 4.060mmol)의 에탄올(5㎖) 용액으로부터, 일반 방법 G에 따라, 정량적으로 제조하였다. ESI/APCI(+): 290 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.056g; 0.207mmol) 및 트리에틸아민(0.029㎖; 0.207mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.305g; 1.244mmol) 및 3-메톡시-N-(4-(메틸술포닐)벤질리덴)아닐린(1.037mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.048g(10%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H).
실시 예 22: P1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메틸이속사졸-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-5-메틸이속사졸-3-아민을, 일반 방법 G에 따라, 벤즈알데히드(0.193㎖; 2.039mmol), 황산 마그네슘(0.300g; 2.492mmol) 및 3-아미노-5-메틸이속사졸(0.200g; 2.039mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메틸이속사졸-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.056g; 0.207mmol) 및 트리에틸아민(0.029㎖; 0.207mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.308g; 1.257mmol) 및 N-벤질리덴-5-메틸이속사졸-3-아민(1.047mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column, 방법 2)에 의한 정제로 0.060g(16%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 332 (M+H). ESI/APCI(-): 330 (M-H).
실시 예 23: 2-(푸란-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-(푸란-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린을, 2-푸란알데히드(0.390g; 4.059mmol), 황산 마그네슘(0.733g; 6.090mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.500g; 4.060mmol)의 에탄올(5㎖) 용액으로부터, 일반 방법 G에 따라, 정량적으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.45 (1H, s); 7.95 (1H, s); 7.24-7.41 (1H, m); 7.16 (1H, d); 6.77-6.87 (3H, m); 6.72 (1H, dd); 3.79 (3H, s).
단계 2: 2-(푸란-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.046g; 0.170mmol) 및 트리에틸아민(0.024㎖; 0.170mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.250g; 1.019mmol) 및 N-(푸란-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.849mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.058g(19%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 347 (M+H). ESI/APCI(-): 345 (M-H).
실시 예 24: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(티오펜-2-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(티오펜-2-일메틸렌)아닐린을, 2-티오펜카르복스알데히드(0.455g; 4.057mmol), 황산 마그네슘(0.733g; 6.090mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.500g; 4.060mmol)의 에탄올(5㎖) 용액으로부터, 일반 방법 G에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(티오펜-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.046g; 0.170mmol) 및 트리에틸아민(0.024㎖; 0.170mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.250g; 1.019mmol) 및 3-메톡시-N-(티오펜-2-일메틸렌)아닐린(0.185g; 0.849mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.058g(7%)의 목적 화합물을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-): 361 (M-H).
실시 예 25: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌)아닐린을, 5-메틸이속사졸-3-카르바알데히드(0.151g; 1.359mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.152㎖; 1.353mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.69 (1H, s); 7.35 (1H, t); 6.85-6.97 (3H, m); 6.69 (1H, s); 3.81 (3H, s); 2.50 (3H, s).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.180g; 0.667mmol) 및 트리에틸아민(0.095㎖; 0.676mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.400g; 1.631mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌)아닐린(1.353mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.142g(29%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 362 (M+H). ESI/APCI(-): 360 (M-H).
실시 예 26: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)아닐린을, 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르바알데히드(0.098g; 0.890mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.100㎖; 0.890mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.120g; 0.445mmol) 및 트리에틸아민(0.065㎖; 0.462mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.265g; 1.080mmol) 및 3-메톡시-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌)아닐린(0.890mmol)의 에탄올(0.5㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.065g(22%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 361 (M+H). ESI/APCI(-): 359 (M-H).
실시 예 27: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(티오펜-3-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(티오펜-3-일메틸렌)아닐린을, 티오펜-3-카르바알데히드(0.120㎖; 1.370mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.152㎖; 1.353mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(티오펜-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.180g; 0.667mmol) 및 트리에틸아민(0.095㎖; 0.676mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.400g; 1.631mmol) 및 3-메톡시-N-(티오펜-3-일메틸렌)아닐린(1.353mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.076g(15%)의 목적 화합물을 연한 노란색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-): 361 (M-H).
실시 예 28: 2-(1H-이미다졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-((1H-이미다졸-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린을, 1H-이미다졸-2-카르바알데히드(0.086g; 0.895mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.100㎖; 0.890mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 2-(1H-이미다졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.120g; 0.445mmol) 및 트리에틸아민(0.065㎖; 0.462mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.265g; 1.080mmol) 및 N-((1H-이미다졸-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.890mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 메탄올로부터 침전에 의한 정제로 0.046g(15%)의 목적 화합물을 연한 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 347 (M+H). ESI/APCI(-): 345 (M-H).
실시 예 29: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리미딘-5-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(피리미딘-5-일메틸렌)아닐린을, 피리미딘-5-카르복스알데히드(0.115g; 1.064mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.120㎖; 1.068mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리미딘-5-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.144g; 0.534mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.712mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.295g; 1.203mmol) 및 3-메톡시-N-(피리미딘-5-일메틸렌)아닐린(1.064mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.065g(17%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H). ESI/APCI(-): 357 (M-H).
실시 예 30: 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린을, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.156g; 1.067mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.120㎖; 1.068mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.144g; 0.534mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.712mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.295g; 1.203mmol) 및 N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린(1.067mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.111g(28%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
실시 예 31: 2-((2-히드록시피리딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.104g; 0.386mmol), 2-메톡시피리딘-4-아민(0.100g; 0.806mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 60분간 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(2% 내지 20%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄으로부터의 재결정으로 더 정제하여 0.017g(13%)의 2-((2-히드록시피리딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 344 (M+H); 366 (M+Na). ESI/APCI(-): 342 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 11.99 (1H, s); 8.27 (1H, s); 8.18 (1H, m); 7.2-7.5 (7H, m); 6.89 (1H, d); 6.09 (2H, s); 5.64 (1H, d); 5.29 (1H, s).
실시 예 32: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((피리딘-2-일메틸)아미노)에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.108g; 0.400mmol), 피리딘-2-일메탄아민(0.100㎖; 0.970mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.003g(2%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 342 (M+H). ESI/APCI(-): 340 (M-H). 1H NMR (MeOD) d 8.46 (1H, m); 8.37 (1H, m); 7.91 (1H, s); 7.69 (1H, m); 7.20-7.46 (10H, m); 5.16 (1H, s); 3.90 (2H, m).
실시 예 33: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((티오펜-2-일메틸)아미노)에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-((티오펜-2-일메틸)아미노)에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.111g; 0.412mmol), 티오펜-2-일메탄아민0.100㎖; 0.972mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(2% 내지 20%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.021g(15%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 347 (M+H); 369 (M+Na). ESI/APCI(-): 345 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.01 (1H, br s); 8.50 (1H, s); 8.18 (1H, m); 7.14-7.58 (9H, m); 6.38 (1H, s); 6.24 (1H, s); 5.25 (1H, s); 3.67 (2H, s).
실시 예 34: 2-((푸란-2-일메틸)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((푸란-2-일메틸)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.103g; 0.382mmol), 푸란-2-일메탄아민(0.100㎖; 0.382mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(2% 내지 20%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.040g(32%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 331 (M+H); 353 (M+Na). ESI/APCI(-): 329 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.01 (1H, br s); 8.49 (1H, s); 8.20 (1H, m); 7.16-7.53 (9H, m); 6.89-6.93 (2H, m); 5.27 (1H, s); 3.80 (2H, s).
실시 예 35: 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조니트릴의 제조
3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조니트릴을 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.371mmol), 3-아미노벤조니트릴 (0.098g; 0.830mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.007g(5%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 352 (M+H). ESI/APCI(-): 350 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.59 (1H, br s); 8.40 (1H, m); 8.01 (1H, s); 7.51 (2H, d); 7.17-7.41 (7H, m); 6.84-6.91 (3H, m); 5.70 (1H, s).
실시 예 36: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴의 제조
단계 1: 4-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴을, 4-포르밀-벤조니트릴 (0.135g; 1.030mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.116㎖; 1.030mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.144g; 0.534mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.252g; 1.028mmol) 및 4-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴(1.030mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 60%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.203g(52%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H).
실시 예 37: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(퀸옥살린-6-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(퀸옥살린-6-일메틸렌)아닐린을, 퀸옥살린-6-카르바알데히드(0.100g; 0.632mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.071㎖; 0.632mmol)으로부터, 일반 방법 I에 따라, 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(퀸옥살린-6-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.491mmol) 및 트리에틸아민(0.055㎖; 0.397mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.155g; 0.630mmol) 및 3-메톡시-N-(퀸옥살린-6-일메틸렌)아닐린(0.632mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 18시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 메탄올로부터의 침전에 의한 정제로 0.069g(27%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 409 (M+H). ESI/APCI(-): 408 (M-H).
실시 예 38: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.109g; 0.404mmol), 2-메톡시아닐린(0.100㎖; 0.893mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.013g (9%)의 목적 화합물을 흰색 결정으로 얻었다. ESI/APCI(+): 357 (M+H); 379 (M+Na). ESI/APCI(-): 355 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.55 (1H, br s); 8.42 (1H, m); 8.05 (1H, s); 7.54 (2H, d); 7.20-7.38 (6H, m); 6.57-6.78 (4H, m); 5.72 (1H, s); 3.88 (3H, s).
실시 예 39: 2-((2,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조2-((2,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.110g; 0.408mmol), 2,5-디메톡시아닐린(0.102g; 0.666mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.009g(6%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APCI(-): 385 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.62 (1H, br s); 8.41 (1H, m); 7.98 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.19-7.37 (5H, m); 6.66 (1H, d); 6.10-6.18 (2H, m); 5.67 (1H, s); 5.30 (1H, s); 3.84 (3H, s); 3.66 (3H, s).
실시 예 40: 2-((2,3-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((2,3-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.044g; 0.163mmol), 2,3-디메톡시아닐린(0.050㎖; 0.326mmol) 및 DIPEA(0.100㎖; 0.574mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.008g(13%)의 목적 화합물을 흰색 결정으로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APCI(-): 385 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.54 (1H, br s); 8.42 (1H, m); 8.03 (1H, s); 7.52 (2H, d); 7.20-7.38 (6H, m); 6.81 (1H, m); 6.29 (2H, m); 5.75 (1H, s); 3.89 (3H, s); 3.82 (3H, s).
실시 예 41: 3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴의 제조
단계 1: 3-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴을, 일반 방법 I에 따라, 3-포르밀벤조니트릴 (0.135g; 1.030mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.116㎖; 1.032mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.144g; 0.534mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.712mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.252g; 1.028mmol) 및 3-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴 (1.030mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.077g(20%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H).
실시 예 42: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 1-메틸-1H-피라졸-4-카르바알데히드(0.110g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 0.999mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 3-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.712mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 후, 디클로로메틴으로부터의 침전에 의한 정제로 0.219g(61%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 361 (M+H). ESI/APCI(-): 359 (M-H).
실시 예 43: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-카르바알데히드(0.100g; 0.684mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.077㎖; 0.685mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다. ESI/APCI (+): 252 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.095g; 0.352mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.502mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.168g; 0.684mmol) 및 3-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일메틸렌)아닐린(0.684mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 50℃에서 3일간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 후, 메탄올을 넣었다. 생성 침전을 여과했다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.095g(35%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
실시 예 44: 1-(1H-인돌-3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-(메틸술포닐)페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.371mmol), 3-(메틸술포닐)아닐린 염산염(0.112g; 0.539mmol) 및 DIPEA(0.300㎖; 1.722mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.017g(11%)의 목적 화합물을 비정질 결정으로 얻었다. ESI/APCI(+): 405 (M+H); 427 (M+Na); ESI/APCI(-): 403 (M-H).
실시 예 45: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민을, 일반 방법 I에 따라, 벤즈알데히드(2.027㎖; 20.01mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-아민(2.483g; 20.01mmol)으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.125g; 0.463mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0,717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.197g; 0.803mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.803mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 65시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄에 의한 재결정으로 0.015g(5%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H); 380 (M+Na). ESI/APCI(-): 356 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 9.39 (1H, br s); 8.42 (1H, d); 7.87 (2H, s); 7.48 (2H, d); 7.20-7.35 (4H, m); 6.40 (1H, d); 6.20 (1H, m); 6.01 (1H, s); 5.87 (1H, d); 5.29 (1H, s); 3.76 (3H, s).
실시 예 46: 2-((3-에틸페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-에틸페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.106g; 0.393mmol), 3-에틸아닐린(0.100㎖; 0.805mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄에 의한 재결정으로 0.028g(20%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 355 (M+H); 377 (M+Na). ESI/APCI(-): 353 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.55 (1H, br s); 8.40 (1H, m); 8.02 (1H, s); 7.54 (2H, d); 7.20-7.40 (6H, m); 7.04 (1H, m); 6.51-6.55 (3H, m); 5.72 (1H, s); 5.46 (1H, br s); 2.57 (2H, q); 1.17 (3H, t).
실시 예 47: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(이소퀴놀린-5-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-(이소퀴놀린-5-일메틸렌)-3-메톡시아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 이소퀴놀린-5-카르바알데히드(0.119g; 0.757mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.087㎖; 0.774mmol)으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(이소퀴놀린-5-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.100g; 0.371mmol) 및 트리에틸아민(0.080㎖; 0.574mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.186g; 0.759mmol) 및 N-(이소퀴놀린-5-일메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.757mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 2일간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 후, 메탄올로부터 침전에 의한 정제로 0.093g(30%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI (+): 408 (M+H). ESI/APCI (-): 406 (M-H).
실시 예 48: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(4-(피리미딘-5-일)벤질리덴)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 5-(4-포르밀페닐)피리미딘 (0.125g; 0.679mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.076㎖; 0.679mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI (+): 290 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-(피리미딘-5-일)페닐)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.090g; 0.334mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.502mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.166g; 0.677mmol) 및 3-메톡시-N-(4-(피리미딘-5-일)벤질리덴)아닐린(0.679mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 75℃에서 3.5일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로부터의 침전으로 0.061g(21%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 435 (M+H). ESI/APCI (-): 433 (M-H).
실시 예 49: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
이 화합물을 하기 방법 A 및 방법 B의 두 가지 다른 방법으로 제조하였다.
방법 A:
단계 1: N-벤질리덴-3-메톡시아닐린을, 일반 방법 G에 따라, 벤즈알데히드(3.030㎖; 29.98mmol), 3-메톡시아닐린(3.690㎖; 32.84mmol) 및 황산 마그네슘(3.610g; 29.99mmol)의 에탄올(15㎖) 용액으로부터 정량적으로 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.63 (1H, s); 7.95 (2H, dd); 7.47-7.63 (3H, m); 7.32 (1H, t); 6.75-6.93 (3H, m); 3.80 (3H, s).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.169g; 0.628mmol) 및 트리에틸아민(0.088㎖; 0.628mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, 1-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.200g; 1.256mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(1.256mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.028g(6%)의 목적 화합물을 흰색 거품으로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H).
방법 B:
단계 1: 2-클로로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol), 요오드화메틸 (0.166㎖; 2.573mmol) 및 탄산칼륨(0.205g; 1.476mmol)의 DMF(5㎖) 용액으로부터 제조하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.140g(66%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 284, 286 (M+H); 306, 308 (M+Na).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.140g; 0.493mmol), 3-메톡시아닐린(0.110㎖; 0.987mmol) 및 DIPEA(0.169㎖; 0.987mmol)의 아세토니트릴(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 1.5시간 조사하였다. 실온에서 24시간 방치 후, 생성된 침전을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는 TLC로 더 정제하여 0.011g(6%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H).
실시 예 50: 1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(퀸옥살린-6-일아미노)에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(퀸옥살린-6-일아미노)에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.101g; 0.374mmol), 퀸옥살린-6-아민(0.094g; 0.648mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.008g(6%)의 목적 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 379 (M+H). ESI/APCI(-): 377 (M-H).
실시 예 51: 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-N,N-디메틸벤즈아미드를, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.099g; 0.367mmol), 3-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드(0.095g; 0.579mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.028g(19%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESI/APCI(-): 396 (M-H).
실시 예 52: 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드의 제조
3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드를, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.096g; 0.356mmol), 3-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드 염산염(0.101g; 0.454mmol) 및 DIPEA(0.300㎖; 1.722mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.006g(4%)의 목적 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 420 (M+H). ESI/APCI(-): 418 (M-H).
실시 예 53: 1-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 4-클로로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.310g; 1.726mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.451g; 2.066mmol) 및 DMAP(0.021g; 0.172mmol)의 아세토니트릴(4㎖) 용액으로부터 0.431g(89%) 얻었다.
단계 2: 1-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.232g; 0.860mmol) 및 트리에틸아민(0.120㎖; 0.860mmol)의 에탄올(3㎖) 용액, tert-부틸 4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.481g; 1.720mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(1.718mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.009g(1%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 391, 393 (M+H). ESI/APCI(-): 389, 391 (M-H).
실시 예 54: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(피리미딘-5-일)페닐)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(3-(피리미딘-5-일)벤질리덴)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 3-피리미딘-5-일 벤즈알데히드(0.125g; 0.679mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.076㎖; 0.679mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI (+): 290 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(3-(피리미딘-5-일)페닐)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.091g; 0.337mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.502mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.166g; 0.677mmol) 및 3-메톡시-N-(3-(피리미딘-5-일)벤질리덴)아닐린(0.679mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 5일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.066g(22%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 435 (M+H). ESI/APCI (-): 433 (M-H).
실시 예 55: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 6-메톡시니코틴알데히드(0.140g; 1.021mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.115㎖; 1.021mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI (+): 243 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.143g; 0.530mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.251g; 1.020mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(1.021mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 5일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.097g(25%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 388 (M+H). ESI/APCI (-): 386 (M-H).
실시 예 56: 6-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온의 제조
6-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.102g; 0.378mmol), 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (0.104g; 0.693mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.023g(16%)의 목적 화합물을 비정질 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 384 (M+H); 406 (M+Na). ESI/APCI(-): 382 (M-H).
실시 예 57: 2-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.104g; 0.386mmol), 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린(0.093g; 0.581mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.009g(6%)의 목적 화합물을 비정질 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 394 (M+H); 416 (M+Na). ESI/APCI(-): 392 (M-H).
실시 예 58: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-(옥사졸-5-일)페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-(옥사졸-5-일)페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.101g; 0.374mmol), 3-(옥사졸-5-일)아닐린(0.086g; 0.537mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1) 에 의한 정제로 0.008g(5%)의 목적 화합물을 비정질 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 394 (M+H); 416 (M+Na). ESI/APCI(-): 392 (M-H).
실시 예 59: 5-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
단계 1: 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 을, 일반 방법 I에 따라, 1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르바알데히드(0.109g; 0.573mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.065㎖; 0.578mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다. ESI/APCI (+): 296 (M+H).
단계 2: 5-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.077g; 0.285mmol) 및 트리에틸아민(0.060㎖; 0.430mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.140g; 0.572mmol) 및 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.573mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 3일간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 후, 아세톤 및 디에틸에테르로부터의 침전으로 0.049g(19%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 441 (M+H). ESI/APCI (-): 439 (M-H).
실시 예 60: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴의 제조
단계 1: 4-(((2-메톡시피리딘-4-일)이미노)메틸)벤조니트릴을, 일반 방법 J에 따라, 4-포르밀벤조니트릴 (0.131g; 0.998mmol), 2-메톡시피리딘-4-아민(0.124g; 0.999mmol) 및 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 4-(((2-메톡시피리딘-4-일)이미노)메틸)벤조니트릴 (0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.125g(31%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
실시 예 61: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-아민을, 일반 방법 J에 따라, 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.987mmol), 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-아민(0.132g; 0.949mmol) 및 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 228 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.124g; 0.460mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.204g; 0.832mmol) 및N-벤질리덴-4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-아민(0.949mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 65시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄에 의한 재결정으로 0.001g(1%)의 목적 화합물을 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 373 (M+H); 395 (M+Na). ESI/APCI(-): 371 (M-H).
실시 예 62: 2-(6-히드록시피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)피리딘-2-올을, 일반 방법 I에 따라, 6-히드록시니코틴알데히드(0.125g; 1.015mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.115㎖; 1.023mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI (+): 229 (M+H). ESI/APCI (-): 227 (M-H)
단계 2: 2-(6-히드록시피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.249g; 1.016mmol) 및 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)피리딘-2-올 (1.015mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 4일간 가열하였다. 잔류물을, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 5%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.078g(21%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 374 (M+H). ESI/APCI (-): 372 (M-H).
실시 예 63: 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민을 하기 방법 A 및 방법 B에 따라 두 가지 방법으로 제조하였다.
방법 A: N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민을, 일반 방법 H에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.150g; 1.026mmol), 황산 마그네슘(0.200g; 1.662mmol) 및 4-아미노-2-메톡시피리딘(0.129g; 1.039mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI (+): 253 (M+H).
Method B: 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.250g; 1.711mmol) 및 4-아미노-2-메톡시피리딘(0.215g; 1.732mmol)의 2-메틸테트라히드로푸란 (5㎖) 용액을 딘-스탁 장치로 환류시키면서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 정량적으로 N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민을 얻고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI (+): 253 (M+H).
단계 2: 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.252g; 1.027mmol) 및 N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민(1.026mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 제조하고, 65℃에서 4일간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 5%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 3)에 의한 정제로 0.031g(7%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 398 (M+H). ESI/APCI (-): 396 (M-H).
실시 예 64: 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤즈아미드의 제조
3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤즈아미드를 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.105g; 0.389mmol), 3-아미노벤즈아미드(0.099g; 0.727mmol) 및 DIPEA(0.200㎖; 1.148mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.003g(2%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 370 (M+H); 392 (M+Na). ESI/APCI(-): 368 (M-H).
실시 예 65: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-4-메톡시피리딘-2-아민을, 일반 방법 J에 따라, 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.987mmol), 4-메톡시피리딘-2-아민(0.124g; 0.999mmol) 및 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 213 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.128g; 0.474mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.202g; 0.824mmol) 및 N-벤질리덴-4-메톡시피리딘-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 65시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(SunFire column; 방법 2)에 의한 정제로 0.032g(11%)의 목적 화합물을 비정질 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 66: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-5-메톡시피리딘-3-아민을, 일반 방법 J에 따라, 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.987mmol), 5-메톡시피리딘-3-아민(0.130g; 1.047mmol) 및 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 213 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.124g; 0.460mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.203g; 0.828mmol) 및 N-벤질리덴-5-메톡시피리딘-3-아민(0.987mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 65시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.033g(11%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H); 380 (M+Na). ESI/APCI(-): 356 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6): d 12.19 (1H, br s); 8.91 (1H, m); 8.15 (1H, m); 7.83 (1H, m); 7.65 (2H, m); 7.48 (2H, m); 7.19-7.32 (4H, m); 6.68-6.81 (2H, m); 6.16 (1H, m); 3.70 (3H, s).
실시 예 67: 에틸 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조에이트의 제조
에틸 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조에이트를 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.292g; 1.083mmol), 에틸 3-아미노벤조에이트 (0.322g; 1.949mmol) 및 DIPEA(0.400㎖; 2.296mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.123g(29%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 399 (M+H); 421 (M+Na). ESI/APCI(-): 397 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.58 (1H, br s); 8.40 (1H, m); 8.02 (1H, m); 7.54 (2H, m); 7.18-7.38 (9H, m); 6.87 (1H, m); 5.77 (1H, s); 4.32 (2H, q); 1.36 (3H, t).
실시 예 68: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 6-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 6-클로로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.500g; 2.784mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.740g; 3.391mmol) 및 DMAP(0.050g; 0.409mmol)의 아세토니트릴(9㎖) 용액으로부터 0.760g(98%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) d 10.07 (1H, s); 8.70 (1H, s); 8.13 (2H, m); 7.45 (1H, d); 1.67 (9H, s).
단계 2: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.141g; 0.476mmol) 및 트리에틸아민(0.085㎖; 0.611mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.240g; 0.856mmol) 및 N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민(0.856mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 5일간 가열하였다. 잔류물을 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(25% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 3)에 의한 정제 및 아세톤 및 헵탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.015g(4%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 432, 434 (M+H).
실시 예 69: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시-1,2,4-티아디아졸-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-5-메톡시-1,2,4-티아디아졸-3-아민을, 일반 방법 J에 따라, 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.987mmol), 5-메톡시-1,2,4-티아디아졸-3-아민(0.157g; 1.197mmol) 및 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 220 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시-1,2,4-티아디아졸-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.130g; 0.482mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.210g; 0.856mmol) 및 N-벤질리덴-5-메톡시-1,2,4-티아디아졸-3-아민(0.987mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 및 디에틸 에테르로부터의 재결정으로 0.002g(1%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 365 (M+H); 387 (M+Na). ESI/APCI(-): 363 (M-H).
실시 예 70: 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조산의 제조
에틸 3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤조에이트 (0.067g; 0.168mmol) 및 수산화리튬 (0.065g; 2.714mmol)을 에탄올(2.5㎖) 및 물 (2.5㎖)에 녹인 용액을 실온에서 3일간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 수성 상을 1N 염산 용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 디에틸 에테르로부터의 재결정으로 정제하여 0.010g(16%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 71: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.987mmol) 및 6-메톡시피리미딘-4-아민(0.165g; 1.319mmol)의 메탄올(1㎖) 용액을 70℃에서 18시간동안 가열하여, N-벤질리덴-6-메톡시피리미딘-4-아민의 메탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 214 (M+H).
단계 2: 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.147g; 0.545mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)에 부가하고 혼합물을 70℃에서 5분간 저었다. 생성된 노란색 용액에 tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.208g; 0.848mmol) 및 N-벤질리덴-6-메톡시피리미딘-4-아민(0.987mmol)의 메탄올(1㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 65시간 저었다. 반응 혼합물을 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.015g(5%)의 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H); 381 (M+Na). ESI/APCI(-): 357 (M-H).
실시 예 72: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.001mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(1.000mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.094g(23%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 392, 394 (M+H). ESI/APCI(-): 390, 392 (M-H).
실시 예 73: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)피리딘-4-아민을, 일반 방법 H에 따라, 니코틴알데히드(0.094㎖; 0.999mmol), 2-메톡시피리딘-4-아민(0.124g; 0.999mmol) 및 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.555mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및2-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.069g(19%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H). ESI/APCI(-): 357 (M-H).
실시 예 74: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 6-플루오로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.653g; 4.003mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.048g; 4.802mmol) 및 DMAP(0.049g; 0.401mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 용액으로부터 0.924g(88%)의 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 264 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.06 (1H, s); 8.67 (1H, s); 8.14 (1H, t); 7.83 (1H, d); 7.28 (1H, t); 1.67 (9H, s).
단계 2: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.263g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.107g(28%)의 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 75: 1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 6-메톡시-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.466g; 2.660mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.697g; 3.134mmol) 및 DMAP(0.032g; 0.266mmol)의 아세토니트릴(4㎖) 용액으로부터 0.648g(88%)의 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.275g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 0.070g(18%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
실시 예 76: 1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.275g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.053g(13%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 77: 1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-5-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 5-메톡시-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.701g; 4.001mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.048g; 4.712mmol) 및 DMAP(0.049g; 0.4007mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 용액으로부터 0.934g(85%)의 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 276 (M+H).
단계 2: 1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-5-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.275g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.085g(21%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
실시 예 78: 메틸 3-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르복실래이트의 제조
단계 1: 1-tert-부틸 6-메틸 3-포르밀-1H-인돌-1,6-디카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 메틸 3-포르밀-1H-인돌-6-카르복실래이트(0.813g; 4.001mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.048g; 4.712mmol) 및 DMAP(0.049g; 0.4007mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 용액으로부터 1.139g(94%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르복실래이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-tert-부틸 6-메틸 3-포르밀-1H-인돌-1,6-디카르복실래이트(0.303g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.055g(13%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H).
실시 예 79: 2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-((6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c]옥사진-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린 을, 일반 방법 I에 따라, 6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르바알데히드(0.125g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.115㎖; 1.023mmol)으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐) 아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-((6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c]옥사진-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 3일간, 그리고 80℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 0.036g(9%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 403 (M+H). ESI/APCI(-): 401 (M-H).
실시 예 80: 2-(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.100g; 0.609mmol) 및 6-메톡시피리미딘-4-아민(0.076g; 0.609mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 65℃에서 18시간 가열하여, N-((5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 271 (M+H).
단계 2: 2-(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.080g; 0.297mmol) 및 트리에틸아민(0.065㎖; 0.466mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.215g; 0.611mmol) 및 N-((5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민(0.609mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 4일간 가열하였다. 잔류물을 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%) 및 디클로로메탄 중의 메탄올(25%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 3)로 더 정제하여 0.063g(25%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H).
실시 예 81: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(티아졸-4-일)에타논의 제조
단계 1: 티아졸-4-카르바알데히드(0.115g; 1.016mmol) 및 4-아미노-2-메톡시피리딘(0.126g; 1.016mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 65℃에서 16시간 저었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 감압하에서 건조시켜 2-메톡시-N-(티아졸-4-일메틸렌)피리딘-4-아민을 정량적으로 얻고 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI (+): 220 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(티아졸-4-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.249g; 1.017mmol) 및2-메톡시-N-(티아졸-4-일메틸렌)피리딘-4-아민(1.016mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 6일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.044g(12%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 365 (M+H). ESI/APCI(-): 363 (M-H).
실시 예 82: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (0.202g; 1.246mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액에 HATU(0.472g; 1.241mmol) 및 DIPEA(0.450㎖; 2.577mmol)를 넣었다. 실온에서 5분간 저은 후, N,O-디메틸히드록실아민 염산염(0.128g; 1.312mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 1N 염산 용액, 1N 중탄산 나트륨 및 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 N-메톡시-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복스아미드를 얻고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI (+): 206 (M+H).
단계 2: -15℃(아세톤/glace)로 냉각한 N-메톡시-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복스아미드(1.246mmol)의 건조 THF(3㎖) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.048g; 1.257mmol)를 부가하고 용액을 3시간동안 교반하였다. 1N 로셸염 용액을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 저었다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에테르로 추출하였다. 유기 상을 모아, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 30%)를 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.088g(2 단계에 걸쳐 48%)의 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르바알데히드를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 147 (M+H).
단계 3: 3-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.087g; 0.595mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.070㎖; 0.623mmol)으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 4: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.082g; 0.304mmol) 및 트리에틸아민(0.060㎖; 0.430mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.151g; 0.616mmol) 및 3-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아닐린(0.623mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전으로 0.055g(23%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
실시 예 83: 1-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 7-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 7-클로로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.718g; 3.998mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.048g; 4.712mmol) 및 DMAP(0.049g; 0.401mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 용액으로부터 0.687g(61%)의 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 1-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 7-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.001mmol) 및N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세토니트릴로부터의 침전에 의래 0.058g(14%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 391 (M+H). ESI/APCI(-): 389 (M-H).
실시 예 84: 메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르복실래이트의 제조
메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르복실래이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-tert-부틸 6-메틸 3-포르밀-1H-인돌-1,6-디카르복실래이트(0.303g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.038g(9%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).
실시 예 85: 1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 5-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 5-클로로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.718g; 3.998mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.048g; 4.712mmol) 및 DMAP(0.049g; 0.401mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 용액으로부터 1.001g(89%)의 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.001mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.011g(3%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 391 (M+H). ESI/APCI(-): 389 (M-H).
실시 예 86: 2-((2,6-디메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.987mmol) 및 2,6-디메톡시피리미딘-4-아민(0.136g; 0.877mmol)의 메탄올(1㎖) 용액을 70℃에서 18시간 가열하여, N-벤질리덴-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민의 메탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 244 (M+H).
단계 2: 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.132g; 0.489mmol)의 에탄올(1㎖) 용액에 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)을 부가하고 혼합물을 70℃에서 5분간 저었다. 생성된 노란색 용액에, N-벤질리덴-2,6-디메톡시피리미딘-4-아민(0.877mmol)의 메탄올(1㎖) 용액 및 tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.208g; 0.848mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 70℃에서 24시간 저었다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을, 용리액으로 헤반 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 2)로 더 정제하여 0.005g(2%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 389 (M+H); 411 (M+Na). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
실시 예 87: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.162g; 1.011mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.115㎖; 1.023mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 65℃에서 24시간 가열하여, 3-메톡시-N-((8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 266 (M+H); 288 (M+Na); 531 (2M+H); 553 (2M+Na).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.101mmol) 및 3-메톡시-N-((8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)아닐린(1.011mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 70%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로부터의 침전으로 0.022g(5%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 411 (M+H). ESI/APCI(-): 409 (M-H).
실시 예 88: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.987mmol) 및 4-메톡시피리미딘-2-아민(0.163g; 1.303mmol)의 메탄올(1㎖) 용액을 70℃에서 18시간 가열하여, N-벤질리덴-4-메톡시피리미딘-4-아민의 메탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 214 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.163g; 0.604mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.195g; 0.795mmol) 및 N-벤질리덴-4-메톡시피리미딘-4-아민(0.987mmol)의 메탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 에틸 아세테이트 중의 메탄올(0% 내지 20%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 메탄올로부터의 재결정에 의해 0.020g(7%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H); 381 (M+Na). ESI/APCI(-): 357 (M+H).
실시 예 89: 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-(4-플루오로벤질리덴)-2-메톡시피리딘-4-아민을, 일반 방법 H에 따라, 4-플루오로벤즈알데히드(0.106㎖; 1.004mmol), 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-아민(0.124g; 0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-(4-플루오로벤질리덴)-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.068g(17%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 90: 2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-(3-플루오로벤질리덴)-2-메톡시피리딘-4-아민을, 일반 방법 H에 따라, 3-플루오로벤즈알데히드(0.106㎖; 1.003mmol), 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-아민(0.124g; 0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-(3-플루오로벤질리덴)-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.093g(24%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 91: 1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-5-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.275g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.085g(22%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 92: 3-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르보니트릴의 제조
단계 1: tert-부틸 6-시아노-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 3-포르밀-1H-인돌-6-카르보니트릴 (0.511g; 3.003mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.786g; 3.601mmol) 및 DMAP(0.037g; 0.303mmol)의 아세토니트릴(7㎖) 용액으로부터 0.697g(76%)의 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 3-(2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르보니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-시아노-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.058g(15%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
실시 예 93: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르보니트릴의 제조
3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르보니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-시아노-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.038g(9%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H).
실시 예 94: 2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: 6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르바알데히드(0.156g; 1.025mmol) 및 4-아미노-2-메톡시피리딘(0.130g; 1.047mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 65℃에서 2.5일간 저었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 감압 하에서 건조시켜 N-((6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민을 정량적으로 얻어 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.133g; 0.493mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.252g; 1.026mmol) 및 N-((6,8-디히드로-5H-이미다조[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민(1.025mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 7일간 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 먼저 에틸 아세테이트로 그리고 디클로로메탄 중의 메탄올(30%) 용액으로 용리하여 정제였다. HPLC(XBridge column; .방법 2)로 더 정제하여 0.131g(32%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 404 (M+H). ESI/APCI(-): 402 (M-H).
실시 예 95: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.113㎖; 1.009mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 65℃에서 24시간 가열하여, 3-메톡시-N-((7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 266 (M+H)
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.102mmol) 및 3-메톡시-N-((7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세톤으로부터의 침전에 의해 0.050g(12%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 411 (M+H). ESI/APCI(-): 409 (M-H).
실시 예 96: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(1H-인돌-5-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: 1H-인돌-5-카르바알데히드(0.098g; 0.675mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-아민(0.144g; 1.160mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 70℃에서 65시간 가열하여, N-((1H-인돌-5-일)메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 252 (M+H). ESI/APCI(-): 250 (M-H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(1H-인돌-5-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.156g; 0.578mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.214g; 0.872mmol) 및N-((1H-인돌-5-일)메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민(0.675mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.011g(3%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
실시 예 97: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.113㎖; 1.009mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 65℃에서 24시간 가열하여 3-메톡시-N-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 266 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.102mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 밤새 65℃에서 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세톤으로부터의 침전에 의해 0.084g(21%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 411 (M+H). ESI/APCI(-): 409 (M-H).
실시 예 98: 1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.001mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.089g(22%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 392, 394 (M+H). ESI/APCI(-): 390, 392 (M-H).
실시 예 99: 2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.169g; 0.628mmol) 및 트리에틸아민(0.088㎖; 0.628mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, 1-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.200g; 1.256mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(1.256mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.034g(7%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APCI(-): 370 (M-H).
실시 예 100: 1-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 7-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.001mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.212g; 0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.083g(21%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 392, 394 (M+H). ESI/APCI(-): 390, 392 (M-H).
실시 예 101: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 3-메틸이속사졸-5-카르바알데히드(0.111g; 1.000mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.113㎖; 1.000mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 217 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.069㎖; 0.497mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.294g; 1.199mmol) 및 3-메톡시-N-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸렌)아닐린(1.000mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정에 의해 0.051g(14%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 362 (M+H); 384 (M+Na); 745 (2M+Na). ESI/APCI(-): 360 (M-H).
실시 예 102: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르바알데히드(0.110g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.113㎖; 1.000mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 216 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.069㎖; 0.497mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.294g; 1.199mmol) 및 3-메톡시-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 잔류물을, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0 % 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 0.045g(12%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 361 (M+H); 383 (M+Na); 743 (2M+Na). ESI/APCI(-): 359 (M-H).
실시 예 103: 1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.150g; 0.556mmol), 2-브로모에탄올(0.079㎖; 1.113mmol) 및 탄산칼륨(0.115g; 0.834mmol)의 DMF(3㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.020g(11%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 314 (M+H); 336 (M+Na). ESI/APCI(-): 312 (M-H).
단계 2: 1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.020g; 0.064mmol), 3-메톡시아닐린(0.014㎖; 0.127mmol) 및 DIPEA(0.021㎖; 0.127mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 20%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.006g(25%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H).
실시 예 104: 1-(1-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논 및 tert-부틸 (2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트의 제조
단계 1: tert-부틸 (2-(3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.150g; 0.556mmol), tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (0.249g; 1.111mmol) 및 탄산칼륨(0.154g; 1.114mmol)의 DMF(3㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 용리액으로 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.120g(52%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 413 (M+H); 435 (M+Na).
단계 2: tert-부틸 (2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트를, 일반 방법 C에 따라, tert-부틸 (2-(3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트(0.120g; 0.291mmol), 3-메톡시아닐린(0.065㎖; 0.581mmol) 및 DIPEA(0.099㎖; 0.581mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 1.5시간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(1% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.066g(45%)의 목적 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 500 (M+H), 522 (M+Na).
단계 3: tert-부틸 (2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)에틸)카르바메이트(0.066g; 0.132mmol)의 디클로로메탄(6㎖) 용액엑 트리플루오로아세트산(3㎖)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 15%)을 사용하는 정제하였다. TLC로 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리하여 0.033g(62%)의 1-(1-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 400 (M+H); 422 (M+Na).
실시 예 105: 에틸 2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)아세테이트의 제조
단계 1: 에틸 2-(3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)아세테이트를, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.400g; 1.483mmol), 에틸 브로모아세테이트(0.329㎖; 2.974mmol) 및 탄산칼륨(0.410g; 2.967mmol)의 DMF(10㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 저었다. 침전 및 에탄올로부터의 재결정에 의한 정제로 0.475g(90%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 356, 358 (M+H). ESI/APCI(-): 354, 356 (M-H).
단계 2: 에틸 2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)아세테이트를, 일반 방법 C에 따라, 에틸 2-(3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.250g; 0.703mmol), 3-메톡시아닐린(0.157㎖; 1.402mmol) 및 DIPEA(0.240㎖; 1.402mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 용액으로부터 얻고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 1.5시간 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄으로 용리하고, HPLC(XBridge column; 방법 1)로 정제하여 0.058g(19%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 443 (M+H). ESI/APCI(-): 441 (M-H).
실시 예 106: 2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
에틸 2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)아세테이트(0.040g; 0.090mmol)의 에탄올(2㎖) 용액에, 1N 수산화나트륨 용액 (0.108㎖; 0.108mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 에탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 1N 염산 용액으로 pH 2-3으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 0.021g(55%)의 2-(3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)아세트산을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).
실시 예 107: 2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 1-에틸-1H-피라졸-5-카르바알데히드(0.254g; 2.046mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.229㎖; 2.045mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 230 (M+H).
단계 2: 1H-인돌-3-카르바알데히드(5.000g; 34.45mmol)의 DMSO(35㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액; 1.520g; 37.89mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 30분간 저었다. 에틸 클로로포르메이트(3.520㎖; 37.89mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 30분간 저었다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 생성된 침전을 여과하여 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 6.79g(91%)의 에틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 218 (M+H).
단계 3: 2-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.124g; 0.460mmol) 및 트리에틸아민(0.064㎖; 0.462mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, 에틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.200g; 0.921mmol) 및N-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.921mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 밤새 70℃로 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하여 정제하고 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 0.008g(2%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
실시 예 108: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-메톡시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌)피리딘-4-아민을, 일반 방법 H에 따라, 5-메틸이속사졸-3-카르바알데히드(0.111g; 0.999mmol), 황산 마그네슘(0.100g; 0.831mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-아민(0.124g; 0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 2-메톡시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌)피리딘-4-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%) 용액을 사용하여 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 5) 및 헵탄 중의 65% 에틸 아세테이트 용액을 용리액으로 TLC로 더 정제하여 0.021g(6%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-): 361 (M-H).
실시 예 109: 2-(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.151g; 0.920mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.105㎖; 0.934mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 밤새 60℃에서 저었다. 반응 혼합물을 증발시키고 감압 하에서 건조시켜 N-((5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린을 정량적으로 제조하고 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 270 (M+H)
단계 2: 2-(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.125g; 0.463mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.102mmol) 및 N-((5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.920mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 3 일간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 70%) 용액을 사용하여 정제하고, HPLC(XBridge column; 방법 5)로 정제하여 0.072g(19%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).
실시 예 110: 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.150g; 0.914mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.113㎖; 1.009mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 65℃에서 18시간 가열하여, N-((6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린 의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 270 (M+H); 292 (M+Na).
단계 2: 2-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.130g; 0.482mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.275g; 1.121mmol) 및 N-((6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.914mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 70%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.078g(21%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H).
실시 예 111: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1H-인돌-3-카르바알데히드(0.214g; 1.447mmol)의 디클로로메탄(3㎖) 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드(0.200㎖; 2.578mmol) 및 DIPEA(0.300㎖; 1.722mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 저었다. 물을 부가하고 용액을 1시간 저었다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.189g(57%)의 1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르바알데히드를 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 224 (M+H).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.157g; 0.582mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.144g; 0.645mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.914mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.041g(15%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 435 (M+H); 457 (M+Na). ESI/APCI(-): 433 (M-H).
실시 예 112: 2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질리덴)-3-메톡시아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤즈알데히드(0.185g; 0.943mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.108㎖; 0.965mmol)으로부터 제조하였다. ESI/APCI(+): 299 (M+H).
단계 2: 2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.129g; 0.478mmol) 및 트리에틸아민(0.066㎖; 0.496mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.281g; 1.146mmol) 및 N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤질리덴)-3-메톡시아닐린(0.943mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 30%) 용액을 사용하여 정제하고, HPLC(XBridge column; 방법 5)로 정제하여 0.087g(20%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 444 (M+H). ESI/APCI(-): 442 (M-H).
실시 예 113: 1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논(0.020g; 0.056mmol)를 THF(1㎖) 및 아세토니트릴(1㎖)에 녹인 용액에 37% 포름알데히드 수용액(0.020㎖; 0.250mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.004g; 0.080mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 용리액으로 사용하는 TLC로 정제하여 0.006g(30%)의 1-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 428 (M+H). ESI/APCI(-): 426 (M-H).
실시 예 114: N-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)-2-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드의 제조
단계 1: 0℃로 냉각된, 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논(0.050g; 0.140mmol)의 디클로로메탄(3㎖) 용액에 트리에틸아민(0.059㎖; 0.421mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.034㎖; 0.421mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.027g(44%)의 N-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)-2-클로로-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드를 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 433, 435 (M+H). ESI/APCI(-): 431, 433 (M-H).
단계 2: 0℃로 냉각된, N-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)-2-클로로-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드(0.027g; 0.062mmol)의 건조 THF(2㎖) 용액에 2M 디메틸아민 의 THF 용액(0.156㎖; 0.312mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저어 55℃에서 2시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 용리액으로 사용하는 TLC로 정제하여 0.015g(57%)의 N-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)-2-(디메틸아미노)-N-(3-메톡시페닐)아세트아미드를 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H).
실시 예 115: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논의 제조
1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.001mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.060g(14%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI (+): 396, 398 (M+H). ESI/APCI (-): 394, 396 (M-H).
실시 예 116: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(5-메틸이속사졸-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.159g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.005g(1%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI (+): 376 (M+H).
실시 예 117: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정에 의해 0.047g(12%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 391, 393 (M+H). ESI/APCI (-): 389, 391 (M-H).
실시 예 118: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 5-플루오로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.454g; 2.783mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.728g; 3.336mmol) 및 DMAP(0.034g; 0.278mmol)의 아세토니트릴(7㎖) 용액으로부터 0.473g(65%)의 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.07 (1H, s); 8.74 (1H, s); 8.12 (1H, dd); 7.82 (1H, dd); 7.33 (1H, dt); 1.66 (9H, s).
단계 2: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.263g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.043g(11%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
실시 예 119: 4-(2-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴의 제조
4-(2-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 7-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.001mmol) 및 4-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴 (0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정에 의해 0.050g(12%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H).
실시 예 120: 2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.166g; 0.615mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.189g; 0.847mmol) 및 N-벤질리덴-2-메톡시피리딘-4-아민(0.909mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 에틸 아세테이트 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하여 정제하고, HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.008g(2%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 436 (M+H). ESI/APCI(-): 434 (M-H).
실시 예 121: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 6-메틸-1H-인돌(0.200g; 1.525mmol), 피리딘(0.100㎖; 1.270mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.240㎖; 1.530mmol)의 톨루엔(2.5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 침전에 의해 정제하여 0.200g(46%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 284, 286. ESI/APCI(-): 282, 284 (M-H).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.110g; 0.388mmol), 3-메톡시피리딘(0.087㎖; 0.388mmol), DIPEA(0.133g; 0.775mmol) 및 촉매량의 요오드화나트륨의 아세토니트릴(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄으로 용리하여 정제하고, HPLC(XBridge column, 방법 5)로 정제하여 0.006g(4%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 122: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논
단계 1: 2-클로로-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 6-플루오로-1H-인돌(0.250g; 1.850mmol), 피리딘(0.120㎖; 1.518mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.292㎖; 1.861mmol)의 톨루엔(3㎖) 용액으로부터 제조하였다. 침전에 의한 정제로 0.150g(28%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 288, 290 (M+H). ESI/APCI(-): 286, 288 (M-H).
단계 2: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.348mmol), 3-메톡시아닐린(0.078㎖; 0.695mmol), DIPEA(0.119㎖; 0.695mmol) 및촉매량의 요오드화나트륨을 디옥산(1㎖) 및 DMF(0.5㎖) 혼합 용매에 녹인 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 160℃에서 30분간 조사하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로, 디클로로메탄으로 용리하여 정제하고, HPLC(XBridge column; 방법 5)로 정제하여 0.012g(9%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
실시 예 123: 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: p-디메틸아미노메틸벤즈알데히드(0.161g; 0.986mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.113㎖; 1.000mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 65℃에서 18시간 가열하여, N-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 269 (M+H)
단계 2: 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.101mmol) 및 N-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질리덴)-3-메톡시아닐린(0.986mmol)의 에탄올(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 밤새 65℃에서 가열하였다. HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.135g(33%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 414 (M+H). ESI/APCI(-): 412 (M-H).
실시 예 124: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)에타논의 제조
단계 1: 4-메틸-1H-이미다졸-5-카르바알데히드(0.110g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.115㎖; 1.023mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액을 65℃에서 24시간 가열하여 3-메톡시-N-((4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 216 (M+H). ESI/APCI (-): 214 (M-H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.134g; 0.496mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.101mmol) 및 3-메톡시-N-((4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol) 의 에탄올(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 밤새 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC(XBridge column, 방법 3)로 정제하였다. HPLC(SunFire column; 방법 3)로 정제하여 0.043g(12%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 361 (M+H).
실시 예 125: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르보니트릴의 제조
단계 1: tert-부틸 5-시아노-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 3-포르밀-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.340g; 1.999mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.524g; 2.401mmol) 및 DMAP(0.024g; 0.197mmol)의 아세토니트릴(7㎖) 용액으로부터 0.379g(73%)의 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.11 (1H, s); 8.85 (1H, s); 8.50 (1H, s); 8.27 (1H, d); 7.87 (1H, dd); 1.68 (9H, s).
단계 2: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르보니트릴을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-시아노-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.000mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정에 의해 0.034g(9%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H).
실시 예 126: 2-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: ((4-브로모벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란을, 일반 방법 N에 따라, 4-브로모벤질 알코올(0.500g; 2.673mmol), DBU(0.408㎖; 2.734mmol) 및 TBDMSCl(0.816g; 5.414mmol)의 THF(10㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.749g(93%)의 목적 화합물을 무색 액체로 얻었다.
단계 2: -70℃로 냉각된, ((4-브로모벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(0.500g; 1.660mmol)의 THF(6㎖) 용액에, 2.5 M n-부틸리튬의 헥산 용액(0.800㎖; 2.000mmol)을 넣었다. -70℃에서 30분 후, DMF(0.300㎖; 3.875mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 -5℃로 가온하였다. 포화된 염화암모늄 요액을 부가하여 반응을 중단시켰다. 실온으로 가온하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을, 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(10% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.382g(92%)의 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤즈알데히드를 무색 액체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 9.89 (1H, s); 7.79 (2H, d); 7.44 (2H, d); 4.72 (2H, s); 0.82 (9H, s); 0.00 (6H, s).
단계 3: N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤질리덴)-3-메톡시아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤즈알데히드(0.250g; 0.998mmol) 및 m-아니지딘(0.113㎖; 1.000mmol)으로부터 정량적으로 얻었다. ESI/APCI(+): 356 (M+H).
단계 4: 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.069㎖; 0.498mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.294g; 1.199mmol) 및 N-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤질리덴)-3-메톡시아닐린(0.998mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.148g(30%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 501 (M+H); 523 (M+Na). ESI/APCI(-): 499 (M-H).
단계 5: 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논(0.148g; 0.296mmol)의 DMF(2.5㎖) 용액에 불화세슘(0.221g; 1.455mmol)을 넣었다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 수소탄산나트륨 용액, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 8%) 용액을 사용하여 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 0.027g(24%)의 2-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H); 409 (M+Na). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 127: 1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol), 3-브로모프로판-1-올(0.206g; 1.482mmol) 및 탄산칼륨(0.205g; 1.483mmol)의 DMF(3㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.215g(84%)의 목적 화합물을 붉은색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H).
단계 2: 1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.070g; 0.213mmol), 3-메톡시아닐린(0.478㎖; 4.270mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트 용액을 사용하는 TLC에 의한 정제로 0.027g(30%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H).
실시 예 128: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-N,N-디메틸-1H-인돌-5-술폰아미드의 제조
단계 1: tert-부틸 5-(N,N-디메틸술파모일)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 3-포르밀-N,N-디메틸-1H-인돌-5-술폰아미드 (0.505g; 2.003mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.524g; 2.401mmol) 및 DMAP(0.024g; 0.197mmol)의 아세토니트릴(5㎖) 용액으로부터 0.602g(85%)의 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.13 (1H, s); 8.87 (1H, s); 8.50 (1H, s); 8.36 (1H, d); 7.84 (1H, d); 2.62 (6H, s); 1.68 (9H, s).
단계 2: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-N,N-디메틸-1H-인돌-5-술폰아미드을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-(N,N-디메틸술파모일)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.352g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.047g(9%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 464 (M+H). ESI/APCI(-): 462 (M-H).
실시 예 129: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-5-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 5-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.478g; 3.003mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.524g; 3.602mmol) 및 DMAP(0.036g; 0.295mmol)의 아세토니트릴(8㎖) 용액으로부터 0.710g(91%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.06 (1H, s); 8.61 (1H, s); 7.91-8.03 (2H, m); 7.27 (1H, d); 2.43 (3H, s); 1.66 (9H, s).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.498mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-5-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.259g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.053g(14%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 130: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 5-플루오로-1H-인돌(1.000g; 7.400mmol), 피리딘(0.120㎖; 7.419mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(1.100㎖; 7.390mmol)의 톨루엔(19㎖) 용액으로부터 제조하였다. 침전에 의한 정제로 0.978g(46%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 288, 290 (M+H); 310, 312 (M+Na). ESI/APCI(-): 286, 288 (M-H).
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.348mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.484g; 3.160mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.045g(32%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H).
실시 예 131: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
단계 1: 2-플루오로-4-포르밀벤조니트릴 (0.137g; 0.919mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.107㎖; 0.952mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여, 2-플루오로-4-(((3-메톡시페닐)-이미노)메틸)벤조니트릴의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 255 (M+H).
단계 2: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-2-플루오로벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.124g; 0.460mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.260g; 1.060mmol) 및 2-플루오로-4-(((3-메톡시페닐)-이미노)메틸)벤조니트릴 (0.919mmol)의 에탄올(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.154g(42%)의 목적 화합물을 노란색 거품으로 얻었다. ESI/APCI(+): 400 (M+H). ESI/APCI(-): 398 (M-H).
실시 예 132: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디플루오로벤조니트릴의 제조
단계 1: 3,5-디플루오로-4-포르밀벤조니트릴 (0.151g; 0.904mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.105㎖; 0.934mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 60℃에서 24시간 가열하여, 3,5-디플루오로-4-(((3-메톡시페닐)-이미노)메틸)벤조니트릴의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 273 (M+H).
단계 2: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)-3,5-디플루오로벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.124g; 0.460mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.260g; 1.060mmol) 및 3,5-디플루오로-4-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴 (0.904mmol)의 에탄올(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.214g(58%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 418 (M+H).
실시 예 133: 1-(6-히드록시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1:
6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, 6-히드록시인돌(0.500g; 3.755mmol), DBU(0.573㎖; 3.839mmol) 및 TBDMSCl(1.150g; 7.630mmol) 의 THF(13㎖) 용액으로부터 얻었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.888g(96%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 248 (M+H). ESI/APCI(-): 246 (M-H).
단계 2:
1-(6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌(0.785g; 3.173mmol), 피리딘(0.275㎖; 3.276mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.547㎖; 3.461mmol) 의 톨루엔(8㎖) 용액으로부터 얻었다. 추출 후 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 재침전으로 정제하여 0.669g(53%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 400, 402 (M+H); 422, 424 (M+Na). ESI/APCI(-): 398, 400 (M-H).
단계 3:
1-(6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 1-(6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논(0.300g; 0.750mmol) 및 3-메톡시아닐린(1.680㎖; 15.02mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.200g(55%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 487 (M+H); 509 (M+Na). ESI/APCI(-): 485 (M-H).
단계 4:
1-(6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논(0.200g; 0.411mmol)의 DMF(3.5㎖) 용액에 불화세슘(0.312g; 2.054mmol)을 넣었다. 실온에서 2.5시간 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 수소탄산나트륨 용약, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.020g(13%)의 1-(6-히드록시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 회색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 373 (M+H); 395 (M+Na). ESI/APCI(-): 371 (M-H).
실시 예 134: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르복실산의 제조
메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르복실래이트(0.100g; 0.241mmol)의 THF(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 혼합 용액에 6N 수산화나트륨 용액(1.500㎖; 9.000mmol)을 부가하고 혼합물을 3시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. 잔류 수용액을 1N 염산 용액으로 pH 2-3으로 산성화시키고, 침전을 여과하여, 물로 세척하고 건조하였다. HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의해 정제하여 0.020g(21%)의 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-6-카르복실산을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H).
실시 예 135: 1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.206g; 1.482mmol) 및 탄산칼륨(0.205g; 0.183mmol)의 DMF(3㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.115g(47%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 350, 352 (M+Na). ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H).
단계 2: 1-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.050g; 0.153mmol), 3-메톡시아닐린(0.354㎖; 3.150mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.025g(39%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) d 8.95 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.57-7.68 (3H, m); 7.11-7.33 (5H, m); 6.92 (1시간, t); 6.34-6.46 (3H, m); 6.11 (1H, d); 6.05 (1H, d); 4.45 (2H, br s); 3.73 (2H, m); 3.62 (3H, s); 3.23 (3H, s).
실시 예 136: 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.695mmol), 요오드화메탄(0.216㎖; 3.470mmol) 및 탄산칼륨(0.192g; 1.389mmol)의 DMF(3㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.076g(36%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 302, 304 (M+H); 324, 326 (M+Na). ESI/APCI(-): 300, 302 (M-H).
단계 2: 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.070g; 0.232mmol), 3-메톡시아닐린(0.519㎖; 4.619mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 150℃에서 30분간 조사하였다. 첫 번째 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액 그리고 헵탄 중의 디클로로메탄(15% 내지 70%)을 사용하는 실리카 겔 상의 두 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 tert-부틸 메틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.020g(22%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) d 8.99 (1H, s); 7.79-7.88 (1H, dd); 7.63 (2H, d); 7.54-7.61 (1H, m); 7.25-7.35 (2H, m); 7.10-7.24 (2H, m); 6.92 (1H, t); 6.33-6.44 (3H, m); 6.11 (1H, d); 5.99 (1H, d); 3.91 (3H, s); 3.62 (3H, s).
실시 예 137: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(m-톨릴)에타논의 제조
단계 1: 3-메틸벤즈알데히드(0.120㎖; 1.019mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.120㎖; 1.068mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여, 3-메톡시-N-(3-메틸벤질리덴)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 226 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(m-톨릴)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.140g; 0.519mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.101mmol) 및 3-메톡시-N-(3-메틸벤질리덴)아닐린(1.019mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃로 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 30%)를 사용하는실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)로 0.085g(23%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 138: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(p-톨릴)에타논의 제조
단계 1: 4-메틸벤즈알데히드(0.120㎖; 1.014mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.120㎖; 1.068mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 18시간 가열하여, 3-메톡시-N-(4-메틸벤질리덴)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 226 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(p-톨릴)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.138g; 0.512mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.274g; 1.117mmol) 및 3-메톡시-N-(4-메틸벤질리덴)아닐린(1.014mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세톤 및 헵탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.085g(23%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 139: 1-(6-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.866g; 22.82mmol)의 건조 THF(30㎖) 현탁액에 메틸 1H-인돌-6-카르복실래이트(2.000g; 11.42mmol)의 THF(30㎖) 용액을 질소 기류 하에서 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 1N 로셸염 용액을 조심스럽게 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저어 디클로로메탄으로 추출하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 2.050g의 (1H-인돌yl-6-일)메탄올을 노란색 오일로 얻어 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(-): 146 (M-H).
단계 2: 0℃로 냉각한, (1H-인돌-6-일)메탄올(0.500g; 3.397mmol)의 건조 THF(20㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%; 0.271g; 6.775mmol)을 나누어 넣었다. 5분간 저은 후, TBDMSCl(0.512g; 3.397mmol)을 넣었다. 생성 용액을 실온에서 1시간 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 모아, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 20%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.482g(2 단계에 걸쳐 46%)의 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 262 (M+H). ESI/APCI(-): 260 (M-H).
단계 3: 2-클로로-1-(6-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌(0.265g; 1.014mmol), 피리딘(0.082㎖; 1.014mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.151㎖; 1.014mmol)의 톨루엔(2.6㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(5% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.064g(21%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 300, 302 (M+H); 322, 324 (M+Na). ESI/APCI(-): 298, 300 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) d 12.15 (1H, br s); 8.61 (1H, d); 8.09 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.25-7.48 (5H, m); 7.16 (1H, d); 6.73 (1H, s); 5.20 (1H, t); 4.58 (2H, d).
단계 4: 1-(6-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(6-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.060g; 0.200mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.448㎖; 3.987mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 130℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.021g(27%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 140: 1-(6-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 6-히드록시인돌(0.645g; 4.844mmol)의 아세톤(25㎖) 용액에 탄산칼륨(1.350g; 9.768mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(1.000㎖; 9.018mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 디알킬화 생성물을 포함하는 에틸 2-((1H-인돌-6-일)옥시)아세테이트를 분홍색 오일로 얻었다. 혼합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(+): 220 (M+H); 242 (M+Na). ESI/APCI(-): 218 (M-H).
단계 2: 0℃로 냉각된 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.406g; 10.97mmol)의 THF 현탁액에 에틸 2-((1H-인돌-6-일)옥시)아세테이트(crude, 4.844mmol)의 THF(15㎖) 용액을 25분에 걸쳐 한방울씩 넣었다. 밤새 실온에서 방치한 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 0℃로 냉각하였다. 1M 로셸염 용액을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 90%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.586g(2 단계에 걸쳐 68%)의 2-((1H-인돌-6-일)옥시)에탄올을 분홍색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 178 (M+H); 200 (M+Na). ESI/APCI(-): 176 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.84 (1H, s); 7.39 (1H, d); 7.18 (1H, s); 6.89 (1H, s); 6.66 (1H, d); 6.32 (1H, s), 4.85 (1H, m), 3.98 (2H, m); 3.73 (2H, m).
단계 3: 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, 2-((1H-인돌-6-일)옥시)에탄올(0.581g; 3.279mmol), DBU(0.500㎖; 3.350mmol) 및 TBDMSCl(1.000g; 6.635mmol)의 THF(12㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.757g(79%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 292 (M+H); 314 (M+Na). ESI/APCI(-): 290 (M-H).
단계 4: 1-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-1H-인돌(0.400g; 1.372mmol), 피리딘(0.115㎖; 1.422mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.240㎖; 1.536mmol)의 톨루엔(3.5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 추출 후 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터의 침전에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터의 재결정에 의해 0.060g(10%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. 재결정의 여과액을, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.066g 의 목적 화합물을(11%) 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 444, 446 (M+H); 466, 468 (M+Na). ESI/APCI(-): 442, 444 (M-H).
단계 5: 1-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 1-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논(0.242g; 0.545mmol) 및 3-메톡시아닐린(1.157㎖; 10.344mmol)의 아세토니트릴(2.6㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.099g(34%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 487 (M+H); 509 (M+Na). ESI/APCI(-): 485 (M-H).
단계 6: 0℃로 냉각한, 1-(6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논(0.099g; 0.186mmol)의 디클로로메탄(2.75㎖) 용액에 4N 염산의 디옥산(0.645㎖; 2.580mmol) 용액을 넣었다. 실온에서 2.5시간 경과 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2N 수산화나트륨 용액으로 염기화하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 95%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.043g(55%)의 1-(6-(2-히드록시에톡시)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 417 (M+H); 439 (M+Na); 855 (2M+Na). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 1H NMR (DMSO-d6) d 11.92 (1H, s); 8.75 (1H, s); 8.00 (1H, d); 7.63 (1H, d); 7.28 (2H, m); 7.19 (1H, m); 6.92 (3H, m); 6.08 (2H, m); 4.86 (1H, t); 3.98 (2H, t); 3.72 (2H, q); 3.62 (3H, s).
실시 예 141: 메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르복실래이트의 제조
단계 1: 메틸 3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르복실래이트를, 일반 방법 A에 따라, 메틸 1H-인돌-5-카르복실래이트(2.000g; 11.42mmol), 피리딘(0.923㎖; 11.42mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(1.676㎖; 11.42mmol)의 톨루엔(30㎖) 용액으로부터 제조하였다. 침전에 의해 0.324g(9%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.53 (1H, br. s); 8.87 (1H, s); 8.76 (1H, d); 7.87 (1H, dd); 7.54-7.69 (3H, m); 7.29-7.45 (3H, m); 6.79 (1H, s); 3.88 (3H, s).
단계 2: 메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르복실래이트를, 일반 방법 E에 따라, 메틸 3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르복실래이트(0.100g; 0.305mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.683㎖; 6.101mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(0% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의해 0.040g(32%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/APCI(-): 413 (M-H)
실시 예 142: 메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르복실래이트의 제조
메탄올(0.5㎖) 및 THF(0.5㎖) 혼합 용매에 녹인 메틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르복실래이트(0.028g; 0.068mmol)에, 6N 수산화나트륨 용액(0.250㎖; 1.500mmol)을 넣었다. 혼합물을 3시간 환류시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 녹이고 1N 염산 용액으로 산성화시켰다. 생성 침전을 여과하고 물로 세척하였다. 다시 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.007g(22%)의 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-카르복실산을 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H).
실시 예 143: 2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 2-플루오로벤즈알데히드(0.105㎖; 0.998mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.120㎖; 1.068mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 18시간 가열하여, N-(2-플루오로벤질리덴)-3-메톡시아닐린 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 230 (M+H)
단계 2: 2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.139g; 0.515mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol),의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.272g; 1.109mmol) 및 N-(2-플루오로벤질리덴)-3-메톡시아닐린(0.998mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 35%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.037g(10%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 375 (M+H). ESI/APCI (-): 373 (M-H)
실시 예 144: 1-(5-플루오로-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(5-플루오로-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.695mmol), 1-브로모-2-(메톡시메톡시)에탄(0.235g; 1.390mmol) 및 탄산칼륨(0.288g; 2.084mmol)의 DMF(5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 저어 60℃에서 2시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.070g(27%)의 목적 화합물을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 376, 378 (M+H); 398, 400 (M+Na). ESI/APCI(-): 374, 376 (M-H).
단계 2: 1-(5-플루오로-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(5-플루오로-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.070g; 0.186mmol), 3-메톡시아닐린(0.417㎖; 3.711mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.036g(42%)의 목적 화합물을 붉은색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 463 (M+H); 485 (M+H). ESI/APCI(-): 461 (M-H).
실시 예 145: 1-(5-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(5-플루오로-1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논(0.036g; 0.078mmol)을 4N 염산의 디옥산(3㎖; 12.00mmol) 용액에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 저었다. 반응 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.015g(45%)의 1-(5-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 419 (M+H); 441 (M+Na). ESI/APCI(-): 417 (M-H).
실시 예 146: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.300g; 1.112mmol), 1-브로모-2-(메톡시메톡시)에탄(0.375g; 2.218mmol) 및 탄산칼륨(0.461g; 3.336mmol)의 DMF(5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 저어 60℃에서 3시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.144g(36%)의 목적 화합물을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 358, 360 (M+H); 380, 382 (M+Na). ESI/APCI(-): 356, 358 (M-H).
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.070g; 0.196mmol), 3,5-디메톡시아닐린(0.300g; 1.958mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 130℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.038g(41%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 463 (M+H); 485 (M+H). ESI/APCI(-): 461 (M-H).
실시 예 147: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.036g; 0.079mmol)을 4N 염산의 디옥산(3㎖; 12.00mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 저었다. 반응 혼합물 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.005g(15%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 431 (M+H).
실시 예 148: 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 4-플루오로벤즈알데히드(0.156g; 1.257mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.140㎖; 1.253mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여, N-(4-플루오로벤질리덴)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 230 (M+H).
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.170g; 0.630mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.350g; 1.136mmol) 및 N-(4-플루오로벤질리덴)-3-메톡시아닐린(1.253mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 4일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.120g(26%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H).
실시 예 149: 1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
1-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.156g; 0.542mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 6-클로로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.319g; 1.140mmol) 및 N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린(1.068mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 18시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 70%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.052g(11%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 431, 433 (M+H). ESI/APCI(-): 429, 431 (M-H).
실시 예 150: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.252mmol)의 에탄올 용액(0.37㎖), tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.158g; 0.600mmol) 및 3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린(0.499mmol)의 에탄올 용액(0.75㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 20시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.036g(19%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H); 398 (M+Na). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 151: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.252mmol)의 에탄올 용액(0.37㎖), tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.158g; 0.600mmol) 및 3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린(0.499mmol)의 에탄올 용액(0.75㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 20시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.045g(24%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H); 398 (M+Na). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 152: 1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: WO2009/015067 호에 기재된 대로 합성하였다. -15℃로 냉각된, DMF(0.600㎖; 7.749mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.350㎖; 3.748mmol)를 한방울씩 넣었다. -15℃에서 15분 후, 7-플루오로인돌(0.497g; 3.678mmol)을 나누어 넣었다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물 1N 수산화나트륨 용액으로 pH 8까지 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트, 및 메탄올과 디클로로메탄 혼합 용액으로 추출하였다. 유기 상을 모아, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압 하에서 농축하여 0.078g의 노란색 고체를 얻었다. 24시간 후, 수성 상의 침전을 여과하여 0.264g의 흰색 고체를 얻었다. 여과액을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH 12까지 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 감압 하에서 농축하여 0.290g의 노란색 고체를 얻었다. 세 고체를 혼합하여, 실리카 겔에 흡수시키고 용리액으로 헵탄 중의 40% 에틸 아세테이트 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.485g(81%)의 7-플루오로-1H-인돌-3-카르바알데히드를 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 164 (M+H). ESI/APCI(-): 162 (M-H).
단계 2: tert-부틸 7-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 7-플루오로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.485g; 2.973mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.780g; 3.574mmol) 및 DMAP(0.046g; 0.377mmol)의 아세토니트릴(9㎖) 용액으로부터 0.687g(88%)의 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.08 (1H, s); 8.77 (1H, s); 8.01 (1H, d); 7.25-7.43 (2H, m); 1.64 (9H, s).
단계 3: 1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.252mmol)의 에탄올 용액(0.37㎖), tert-부틸 7-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.158g; 0.600mmol) 및 3-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린(0.499mmol)의 에탄올 용액(0.75㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 20시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.033g(18%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H); 398 (M+Na). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 153: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.034g; 0.125mmol) 및 트리에틸아민(0.013㎖; 0.093mmol)의 에탄올 용액(0.25㎖), tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.066g; 0.251mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.248mmol)의 에탄올 용액(0.25㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.004g(4%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
실시 예 154: 1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.034g; 0.125mmol) 및 트리에틸아민(0.013㎖; 0.093mmol)의 에탄올 용액(0.25㎖), tert-부틸 7-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.066g; 0.251mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.248mmol)의 에탄올 용액(0.25㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.005g(5%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
실시 예 155: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-클로로-1-(5-플루오로-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논 일반 방법 M에 따라, 2-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.695mmol), 3-브로모프로판-1-올 (0.193g; 1.389mmol) 및 탄산칼륨(0.192g; 1.389mmol)의 DMF(5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.219g(91%)의 목적 화합물을 갈색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 346, 348 (M+H); 368, 370 (M+Na).
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(5-플루오로-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.125g; 0.361mmol), 3,5-디메톡시아닐린(0.554g; 3.617mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 130℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.032g(19%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 463 (M+H).
실시 예 156: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.067g; 250mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.250mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.132g; 0.500mmol) 및 N-벤질리덴-5-메톡시피리딘-3-아민(0.500mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 18시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.017g(9%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 157: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: 6-메톡시니코틴알데히드(0.137g; 0.999mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민(0.124 mg; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)을 60℃에서 6시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 산화 인(V)으로 진공 건조하여 정량적으로 5-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)피리딘-3-아민을 얻고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI (+): 244 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.134g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.069㎖; 0.496mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 5-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 18시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 15%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.025g(6%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
실시 예 158: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴의 제조
단계 1: 4-포르밀벤조니트릴 (0.131g; 0.999mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민(0.124 mg; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)을 60℃에서 6시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 산화 인(V)으로 진공 건조하여 정량적으로 4-(((5-메톡시피리딘-3-일)이미노)메틸)벤조니트릴을 얻고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI (+): 238 (M+H).
단계 2: 4-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.134g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.069㎖; 0.496mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 4-(((5-메톡시피리딘-3-일)이미노)메틸)벤조니트릴 (0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 18시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 7%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.132g(34%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
실시 예 159: 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 티안나프텐(0.300g; 2.235mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드(0.300㎖; 2.266mmol)의 디클로로에탄(5㎖) 용액에 삼염화알루미늄(0.894g; 6.705mmol)을 2시간에 걸쳐 나누어 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 1M 로셸염 용액을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 저었다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(30% 내지 90%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.239g(42%)의 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 253 (M+H); 275 (M+Na). ESI/APCI(-): 251 (M-H). 1H NMR (CDCl3) d 8.78 (1H, d); 8.37 (1H, s); 7.85 (1H, d); 7.5-7.2 (7H, m); 4.30 (2H, s).
단계 2: 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-브로모-2-페닐에타논을 하기 방법 A 및 방법 B의 두 가지 방법으로 제조하였다.
방법 A.
0℃로 냉각한, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.396mmol)의 THF(4㎖) 용액에, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.171g; 0.455mmol)의 THF(5㎖) 용액을 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 0℃ 15분간 그리고 실온레서 1시간 저었다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에녹이고 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(20% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.114g의, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-브로모-2-페닐에타논을 함유하는 혼합물을 갈색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 331,333 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 9.27 (1H, s); 8.61 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.7-7.1 (7H, m); 7.17 (1H, s) (80% purity).
방법 B.
1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-페닐에타논(0.108g; 0.428mmol)의 에틸 아세테이트(2㎖) 용액에 브롬화구리(II)(0.162g; 0.725mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 2.5시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(30% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.102g의, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-브로모-2-페닐에타논을 함유하는 혼합물을(방법 A에서와 동일한 순도)을 갈색 오일로 얻었다.
단계 3: 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-브로모-2-페닐에타논(0.050g; 0.151mmol), DIPEA(0.052㎖; 0.298mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.034㎖; 0.303mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 200℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(20% 내지 90%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.029g(2 단계에 걸쳐 44%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 374 (M+H); 396 (M+Na). ESI/APCI(-): 372 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 9.51 (1H, s); 8.53 (1H, d); 8.07 (1H, d); 7.6-7.2 (7H, m); 6.94 (1H, t); 6.42 (4H, m); 6.14 (1H, dd); 3.63 (3H, s).
실시 예 160: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 7-아자인돌-3-카르복스알데히드(0.500g; 3.421mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.896g; 4.105mmol) 및 DMAP(0.042g; 0.342mmol)의 아세토니트릴(8㎖) 용액으로부터 0.779g(92%)의 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 269 (M+Na).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.114g; 0.423mmol) 및 트리에틸아민(0.059㎖; 0.423mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트(0.250g; 1.015mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.846mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.028g(9%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 161: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 4-아자인돌(0.500g; 4.223mmol),헥사메틸렌테트라민(0.890g; 6.348mmol) 및 아세트산(3.630㎖; 63.45mmol)을 물(9㎖)에 녹여 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물 실온으로 냉각하여 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(2% 내지 4%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.550g(89%)의 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르바알데히드를 얻었다. ESI/APCI(+): 147 (M+H). ESI/APCI(-): 145 (M-H).
단계 2: tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르바알데히드(0.550g; 3.763mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.986g; 4.518mmol) 및 DMAP(0.048g; 0.376mmol)의 아세토니트릴(8㎖) 용액으로부터 0.802g(87%)의 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 269 (M+Na).
단계 3: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.137g; 0.508mmol) 및 트리에틸아민(0.071㎖; 0.508mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실래이트(0.300g; 1.218mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(1.015mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.019g(5%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 162: 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르바알데히드(0.146g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.112g(31%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 163: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 질소 기류 하에서 -78℃로 냉각한, 에틸 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실래이트(0.400g; 2.103mmol)의 건조 디클로로메탄(8㎖) 용액에 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 디클로로메탄 용액(4.630㎖; 4.630mmol)을 한 방울씩 넣었다. -78℃에서 1.5시간 저어 -15℃로 30분간 가온하였다. 1N 로셸염 용액을 부가하여 반응을 중지시키고 반응 혼합물을 격렬하게 1시간 저었다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 모아, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하여 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.128g(41%)의 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일 메탄올을 무색 오일로 얻었다SI/APCI(+): 149 (M+H).
단계 2: 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메탄올(0.128g; 0.864mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 분자체(4Å) 및 피리디늄 디크로매이트(0.488g; 1.296mmol)를 넣었다. 반응물을 실온에서 밤새 저었다. 셀라이트를 부가하고 반응 혼합물을 30분간 저었다. 현탁액을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(2% 내지 20%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.064g(51%)의 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르바알데히드를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 147 (M+H).
단계 3: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.059g; 0.219mmol) 및 트리에틸아민(0.031㎖; 0.219mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르바알데히드(0.093g; 0.438mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.438mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.020g(13%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H).
실시 예 164: 1-(1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 1H-인다졸-3-카르복스알데히드(0.500g; 3.421mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.896g; 4.105mmol) 및 DMAP(0.042g; 0.342mmol)의 아세토니트릴(8㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(5% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.318g(38%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 269 (M+Na).
단계 2: 1-(1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.174g; 0.646mmol) 및 트리에틸아민(0.091㎖; 0.646mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실래이트(0.318g; 1.291mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(1.291mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.004g(1%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 165: 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논의 제조
1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.110g; 0.408mmol) 및 트리에틸아민(0.080㎖; 0.574mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, 벤조[b]티오펜-3-카르바알데히드(0.140g; 0.863mmol) 및 N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸렌)-2-메톡시피리딘-4-아민(0.856mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 65℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(50% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에탄올 및 헵탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.022g(6%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 415 (M+H).
실시 예 166: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 질소기류 하에서 0℃로 냉각하여 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(0.400g; 3.386mmol)을 1,2-디클로로에탄(10㎖) 및 니트로메탄(10㎖)에 녹이고 디클로로(메톡시)메탄(1.544㎖; 16.92mmol) 및 삼염화알루미늄(1.500g; 11.25mmol)을 1시간에 걸쳐 넣었다. 부가 후, 물과 포화 중탄산 나트륨을 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 에탄올(9/1, 6x100㎖)의 용액으로 추출하였다. 유기 층을 모아 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.295g(60%)의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르바알데히드를 얻어 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 147 (M+H). ESI/APCI(-): 145 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.01 (1H, s); 8.88 (1H, s); 8.50 (1H, s); 8.33 (1H, d); 8.00 (1H, d).
단계 2: tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르바알데히드(0.295g; 2.019mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.529g; 2.019mmol) 및 DMAP(0.025g; 0.202mmol)의 아세토니트릴(5㎖) 용액으로부터 0.411g(83%)의 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.13 (1H, s); 9.32 (1H, s); 8.86 (1H, s); 8.51 (1H, d); 8.07 (1H, d), 1.69 (9H, s).
단계 3: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실래이트(0.246g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%)을 사용하는 두 번째 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 그리고 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 0.055g(14%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 167: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 질소기류 하에서 0℃로 냉각하여 1H-피롤로[3,2-c]피리딘(0.400g; 3.386mmol)을 1,2-디클로로에탄(10㎖) 및 니트로메탄(10㎖)에 녹이고, 디클로로(메톡시)메탄(1.544㎖; 16.92mmol) 및 삼염화알루미늄(1.500g; 11.25mmol)을 1시간에 걸쳐 넣었다. 부가 후, 물과 포화 중탄산 나트륨을 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 에탄올(9/1, 6x100㎖)의 용액으로 추출하였다. 유기 층을 모아 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.333g(67%)의 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르바알데히드를 얻어 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 147 (M+H). ESI/APCI(-): 145 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.00 (1H, s); 9.29 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.35 (1H, d); 7.53 (1H, d).
단계 2: tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르바알데히드(0.330g; 2.258mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.591g; 2.708mmol) 및 DMAP(0.027g; 0.226mmol)의 아세토니트릴(5㎖) 용액으로부터, 0.374g(67%)의 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.12 (1H, s); 9.33 (1H, s); 8.77 (1H, s); 8.57 (1H, d); 8.02 (1H, d); 1.63-1.74 (9H, m).
단계 3: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카르복실래이트(0.246g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%)을 사용하는 두 번째 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.056g(14%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 168: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 에틸 2-아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노-[2,3-c]피리딘-3-카르복실래이트(1.000g; 4.161mmol)의 디옥산(5㎖) 현탁액에 진한 염산 용액(3.200㎖; 38.40mmol)을 넣었다. -5℃로 냉각시킨 후, 아질산나트륨 (0.316g; 4.580mmol) 의 수용액(0.5㎖)을 넣었다. 생성된 검은 반응 혼합물을 -5℃에서 40분간 저어, 0℃로 냉각한, 50% 오르쏘인산 용액(9㎖)과 디에틸 에테르(9㎖)의 혼합물에 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물을 얼음/1N 수산화나트륨 용액 혼합물에 조심스럽게 부어 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(5% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.431g(46%)의 에틸 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실래이트를 갈색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 226 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.12 (1H, s); 4.23 (2H, q); 3.53 (2H, s); 2.85 (2H, t); 2.61 (2H, t); 2.35 (3H, s); 1.28 (3H, s).
단계 2: 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.110g; 2.899mmol)의 디에틸 에테르(20㎖) 현탁액을 30분간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실래이트(0.580g; 2.574mmol)의 디에틸 에테르(6㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 5.5시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기 상을 모아, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.415g의 (6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)메탄올 을 얻어 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(+): 184 (M+H).
(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)메탄올(crude; 2.264mmol) 의 디클로로메탄(18㎖) 용액에 디클로로메탄(5.700㎖; 2.750mmol) 중의 15% Dess-Martin 페리오디난 용액을 넣었다. 실온에서 5시간 후, 디클로로메탄(1.000㎖; 0.480mmol) 중의 15% Dess-Martin 페리오디난 용액을 다시 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 1N 수산화나트륨 용액 넣었다. 실온에서 15분 후, 상을 분리하였다. 유기 상을 1N 수산화나트륨 용액, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(5% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.235g(2 단계에 걸쳐 50%)의 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르바알데히드를 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 182 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 9.87 (1H, s); 8.41 (1H, s); 3.55 (2H, s); 2.86 (2H, m); 2.51 (2H, t); 2.36 (3H, s).
단계 3: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.117g; 0.554mmol) 및 트리에틸아민(0.039㎖; 0.281mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르바알데히드(0.100g; 0.552mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.117g; 0.554mmol)의 에탄올 용액(1㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%)을 사용하여 정제하고, 용리액으로 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 TLC 그리고 HPLC(XBridge column; 방법 4)로 0.023g(11%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 393 (M+H); 415 (M+Na). ESI/APCI(-): 391 (M-H).
실시 예 169: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(1.000mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.139g(37%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 372 (M+H).
실시 예 170: 1-(인돌린-1-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 인돌린 (0.050㎖; 0.444mmol)의 디클로로메탄(5㎖) 용액에 탄산칼륨(0.262g; 1.896mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.150㎖; 0.952mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 반응 혼합물을 여과하여였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 2-클로로-1-(인돌린-1-일)-2-페닐에타논을 얻고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(+): 272 (M+H); 294 (M+Na).
단계 2: 2-클로로-1-(인돌린-1-일)-2-페닐에타논(crude; 0.444mmol), 3-메톡시아닐린(0.100㎖, 0.893mmol) 및 DIPEA(0.100㎖, 0.514mmol)를 아세토니트릴(2㎖)에 녹여, 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 30분간 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.043g(2 단계에 걸쳐 27%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H); 381 (M+Na). 1H NMR (CDCl3): d 8.26 (1H, m); 7.50 (1H, m); 7.17-7.36 (8H, m); 7.03 (1H, m); 6.21-6.27 (2H, m); 5.21 (1H, s); 4.26 (1H, m); 3.92 (1H, m); 3.73 (3H, s); 3.08-3.30 (2H, m).
실시 예 171: 1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.163g; 0.604mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올 용액, tert-부틸 7-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.277g; 1.052mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(1.046mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 48시간 가열했다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하여 정제하였다. 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의해 더 정제하여 0.042g(11%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
실시 예 172: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 6-메톡시니코틴알데히드(0.139g; 1.014mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.158g; 1.031mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여 3,5-디메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 273 (M+H).
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.160g; 0.593mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.290g; 1.102mmol) 및 3,5-디메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(1.014mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.043g(9%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 436 (M+H). ESI/APCI(-): 434 (M-H).
실시 예 173: 2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논
단계 1: 벤즈알데히드(0.115㎖; 1.138mmol) 및 4-아미노-2-플루오로피리딘(0.130g; 1.160mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여 N-벤질리덴-2-플루오로피리딘-4-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 201 (M+H).
단계 2: 2-((2-플루오로피리딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.158g; 0.586mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.311g; 1.268mmol) 및 N-벤질리덴-2-플루오로피리딘-4-아민(1.138mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 96시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.035g(9%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 346 (M+H). ESI/APCI(-): 344 (M-H).
실시 예 174: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-((테트라히드로푸란-3-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol) 의 DMF(5㎖) 용액에, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.053g; 1.333mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 저었다. 테트라히드로푸란-3-술포닐 클로라이드(0.253g; 1.483mmol) 및 DMAP(0.005g; 0.037mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.299g(100%)의 2-클로로-2-페닐-1-(1-((테트라히드로푸란-3-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 404 (M+H). ESI/APCI(-): 402 (M-H).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-((테트라히드로푸란-3-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-2-페닐-1-(1-((테트라히드로푸란-3-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논(0.100g; 0.248mmol) 및 m-아니지딘(0.277㎖; 2.474mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.058g(48%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 491 (M+H). ESI/APCI(-): 489 (M-H).
실시 예 175: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol)의 DMF(5㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.053g; 1.333mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 저었다. 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드(0.268g; 1.484mmol) 및 DMAP(0.005g; 0.037mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.301g(98%)의 2-클로로-1-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 414 (M+H); 436 (M+Na). ESI/APCI(-): 412 (M-H).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.166g; 0.402mmol) 및 m-아니지딘(0.449㎖; 4.011mmol)의 아세토니트릴(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.058g(29%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 501 (M+H). ESI/APCI(-): 499 (M-H).
실시 예 176: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.125g; 0.381mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.584g; 3.813mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 130℃에서 15분간 조사하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 20%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.022g(13%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 445 (M+H).
실시 예 177: 1-(1-(에틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol) 의 DMF(5㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.053g; 1.333mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 저었다. 에탄 술포닐 클로라이드(0.141㎖; 1.480mmol) 및 DMAP(0.005g; 0.037mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.247g(92%)의 2-클로로-1-(1-(에틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 362 (M+H). ESI/APCI(-): 360 (M-H).
단계 2: 1-(1-(에틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(1-(에틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.130g; 0.359mmol) 및 m-아니지딘(0.402㎖; 3.591mmol)의 아세토니트릴(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 45분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(15% 내지 70%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.039g(25%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.15 (1H, s); 8.23 (1H, d); 7.87 (1H, d); 7.62 (2H, d); 7.43 (2H, m); 7.25-7.35 (2H, m); 7.14-7.24 (1H, m); 6.89-6.98 (1H, m); 6.39-6.53 (3H, m); 6.28-6.38 (1H, m); 6.12 (1H, d); 3.68-3.87 (2H, m); 3.63 (3H, s); 1.03 (3H, t).
실시 예 178: 1-(5-플루오로-1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한 2-클로로-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.695mmol)의 DMF(5㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.053g; 1.333mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 저었다. 메실 클로라이드(0.108㎖; 1.395mmol) 및 DMAP(0.005g; 0.037mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.219g(86%)의 2-클로로-1-(5-플루오로-1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 366 (M+H). ESI/APCI(-): 364 (M-H).
단계 2: 1-(5-플루오로-1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, from 2-클로로-1-(5-플루오로-1-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.130g; 0.355mmol) 및 m-아니지딘(0.398㎖; 3.555mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 45분간 조사하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(15% 내지 70%)을 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하여 0.030g(18%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 453 (M+H). ESI/APCI(-): 451 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.22 (1H, s); 7.85-7.96 (2H, m); 7.62 (2H, d); 7.32 (3H, m); 7.15-7.26 (1H, m); 6.93 (1H, t); 6.39-6.50 (3H, m); 6.27-6.35 (1H, m); 6.13 (1H, d); 3.69 (3H, s); 3.63 (3H, s).
실시 예 179: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.248mmol)의 에탄올 용액(0.4㎖), tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.158g; 0.600mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.503mmol)의 에탄올 용액(0.735㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 113시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(5%)을 사용하는 TLC에 의한 정제로 0.032g(16%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 406 (M+H); 428 (M+Na). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
실시 예 180: 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 6-플루오로니코틴알데히드(0.131g; 1.047mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.120㎖; 1.074mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 4시간 가열하여, N-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 얻었다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 231 (M+H).
단계 2: 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.160g; 0.593mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.281g; 1.146mmol) 및 N-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(1.047mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.123g(31%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H).
실시 예 181: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-메톡시니코틴알데히드(0.141g; 1.028mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.122g; 1.088mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여 3-메톡시-N-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 243 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.156g; 0.578mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.294g; 1.199mmol) 및 3-메톡시-N-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(1.028mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 아세토니트릴(30% 내지 100%) 수용액을 사용하여 C18-역상 칼럼 상에서 고상 추출하는 정제로 0.105g(26%)의 목적 화합물을 노란색 거품을 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
실시 예 182: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol)의 DMF(5㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.053g; 1.333mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 저었다. 4-(2-브로모에틸)몰폴린(0.287g; 1.479mmol) 및 DMAP(0.005g; 0.037mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 5%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.198g(70%)의 2-클로로-1-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 383 (M+H); 405 (M+Na). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.130g; 0.261mmol) 및 m-아니지딘(0.402㎖; 3.591mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분간 조사하였다. 잔류물을, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 4)에 의한 정제로 0.019g(15%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 470 (M+H). ESI/APCI(-): 468 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.95 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.57 (3H, m); 7.15-7.35 (5H, m); 6.92 (1H, t); 6.32 (3H, m); 6.11 (1H, d); 6.02 (1H, d); 4.40 (2H, m); 3.62 (3H, s); 3.52 (4H, m); 3.37 (2H, m); 2.74 (2H, m); 2.40 (3H, m).
실시 예 183: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-(피페리딘-4-일술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.741mmol)의 DMF(5㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.053g; 1.333mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 저었다. 벤질 4-(클로로술포닐)피페리딘-1-카르복실래이트(0.471g; 1.482mmol) 및 DMAP(0.005g; 0.037mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 물을 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.320g(78%)의 벤질 4-((3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)술포닐)피페리딘-1-카르복실래이트를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 551 (M+H); 573 (M+Na). ESI/APCI(-): 549 (M-H).
단계 2: 벤질 4-((3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)술포닐)피페리딘-1-카르복실래이트를, 일반 방법 E에 따라, 벤질 4-((3-(2-클로로-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)술포닐)피페리딘-1-카르복실래이트(0.150g; 0.272mmol) 및 m-아니지딘(0.304㎖; 2.724mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.068g(39%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 638 (M+H); 660 (M+Na). ESI/APCI(-): 636 (M-H).
단계 3: 벤질 4-((3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-1-일)술포닐)피페리딘-1-카르복실래이트(0.135g; 0.212mmol), 암모늄 포르메이트(0.047g; 0.741mmol) 및 수산화팔라듐(0.003g; 0.021mmol)를 메탄올(1㎖) 및 THF(0.5㎖)에 녹이고 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 10분간 조사하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 4)에 의한 정제로 0.009g(8%)의 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-(피페리딘-4-일술포닐)-1H-인돌-3-일)에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 504 (M+H). ESI/APCI(-): 502 (M-H).
실시 예 184: 4-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-2-메톡시벤조니트릴의 제조
단계 1: 4-(벤질리덴아미노)-2-메톡시벤조니트릴을, 일반 방법 I에 따라, 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 4-아미노-2-메톡시벤조니트릴 (0.148g; 0.999mmol)로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 4-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-2-메톡시벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 1.000mmol) 및 4-(벤질리덴아미노)-2-메톡시벤조니트릴 (0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(30% 내지 100%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(1% 내지 10%)를사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.100g(26%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) d 12.25 (1H, br s); 8.89 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.65 (2H, d); 7.46 (2H, t); 7.12-7.38 (6H, m); 6.63 (1H, br s); 6.49 (1H, d); 6.24 (1H, d); 3.76 (3H, s).
실시 예 185: 1-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: (1H-인돌-5-일)메탄올(0.253g; 1.719mmol), 트리에틸아민(0.479㎖; 3.437mmol) 및 DMAP(0.021g; 0.172mmol)의 디클로로메탄(4㎖) 용액에 TBDMSCl(0.285g; 1.891mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아, 0.5N 염산 용액 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.370g(82%)의 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.95 (1H, br s); 7.39 (1H, s); 7.20-7.31 (2H, m); 6.96 (1H, d); 6.32 (1H, s); 4.67 (2H, s); 3.27 (6H, s); 0.83 (9H, s).
단계 2: 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.208㎖; 1.415mmol), 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌(0.370g; 1.415mmol) 및 피리딘(0.114㎖; 1.415mmol)의 톨루엔(4㎖) 용액으로부터 55℃에서 제조하였다. 침전으로 얻어진 고체를 아세토니트릴로 재결정하여 0.183g(31%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(-): 412, 414 (M-H).
단계 3: 1-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논(0.100g; 0.242mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.541㎖; 4.832mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.002g(2%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 186: tert-부틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실래이트의 제조
tert-부틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실래이트를, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.117g; 0.433mmol) 및 트리에틸아민(0.061㎖; 0.433mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실래이트(0.230g; 0.867mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.867mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.235g(57%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 477 (M+H).
실시 예 187: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-페닐에타논 염산염의 제조
0℃로 냉각한, tert-부틸 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸)-1-메틸-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(4H)-카르복실래이트(0.235g; 0.493mmol)의 디옥산(2㎖) 용액에 4N 염산의 디옥산(5.000㎖; 20.00mmol) 용액을 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 30분간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 적정하고 생성 고체를 여과하여 감압 하에서 산화 인(V)으로 건조하여 0.104 (48%)의 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-페닐에타논 염산염을 녹색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 377 (M+H). ESI/APCI(-): 375 (M-H).
실시 예 188: 1-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: -15℃로 냉각한 DMF(0.600㎖; 7.749mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액에, 포스포러스 옥시클로라이드(0.350㎖; 3.755mmol)를 넣었다. -15℃에서 15분 후, 7-메톡시-1H-인돌(0.498g; 3.384mmol)의 디클로로메탄(1.5㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.346g(58%)의 7-메톡시-1H-인돌-3-카르바알데히드를 녹색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.31 (1H, br s); 9.92 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.65 (1H, d); 7.14 (1H, t); 6.84 (1H, d); 3.94 (3H, s).
tert-부틸 3-포르밀-7-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 7-메톡시-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.346g; 1.975mmol), 디-tert-부틸 디카르복실래이트(0.552g; 2.529mmol) 및 DMAP(0.032g; 0.262mmol)의 아세토니트릴(6㎖) 용액으로부터 0.505g(93%)의 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 276 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.03 (1H, s); 8.59 (1H, s); 7.74 (1H, d); 7.73 (1H, t); 7.05 (1H, d); 3.92 (3H, s); 1.61 (9H, s).
단계 3: 1-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.161g; 0.597mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올 용액, tert-부틸 3-포르밀-7-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.297g; 1.079mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(1.037mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.018g(4%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 189: 1-(1,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-페닐에타논 염산염(0.086g; 0.208mmol)의 THF(2㎖) 용액을 저어 트리에틸아민(0.087㎖; 0.625mmol), 포름알데히드(0.047㎖; 0.625mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.132g; 0.625mmol)를 부가하고 몇 방울의 아세트산을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저어 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고 메탄올 및 25% 수산화암모늄 용액(9/1)을 넣었다. 침전을 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1)(0% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.030g(35%)의 1-(1,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 얻었다. ESI/APCI(+): 391 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 7.51 (2H, d); 7.27-7.36 (2H, m); 7.18-7.26 (1H, m); 6.92 (1H, t); 6.33-6.44 (1H, m); 6.18-6.32 (3H, m); 6.12 (1H, d); 3.84 (3H, s); 3.61 (3H, s); 3.37-3.51 (2H, m); 2.53-2.75 (4H, m); 2.32 (3H, s).
실시 예 190: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라,7-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.500g; 3.141mmol), 디-tert-부틸 디카르복실래이트(0.910g; 4.170mmol) 및 DMAP(0.057g; 0.467mmol)의 아세토니트릴(10㎖) 용액으로부터 0.790g(97%)의 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 260 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.05 (1H, s); 8.65 (1H, s); 8.03 (1H, d); 7.28 (2H, m); 2.54 (3H, s); 1.64 (9H, s).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.145g; 0.537mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.280g; 1.080mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.989mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.019g(5%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 191: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르바알데히드(0.481g; 3.003mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.786g; 3.601mmol) 및 DMAP(0.037g; 0.300mmol)의 아세토니트릴(7.5㎖) 용액으로부터 0.753g(96%) 얻었다.
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.556mmol) 및 트리에틸아민(0.075㎖; 0.541mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트(0.260g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%) 를 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(55%)를 사용하여 정제하여 0.058g(15%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APCI(-): 370 (M-H).
실시 예 192: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 6-메틸니코틴알데히드(0.126g; 1.023mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.125g; 1.131mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여 3-메톡시-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다 . 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 227 (M+H). ESI/APCI(-): 225 (M-H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.400㎖; 2.886mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.101mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(1.023mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 48시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 70%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 메탄올로부터의 침전에 의해 정제하여 0.021g(6%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APCI(-): 370 (M-H).
실시 예 193: 1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한 1,2-디클로로에탄(10㎖) 및 니트로메탄(10㎖)에 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.545g; 4.004mmol)을 녹이고 아르곤 기류하에서 디클로로(메톡시)메탄(1.825㎖; 20.00mmol) 및 삼염화알루미늄(1.600g; 12.00mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 1시간 저었다. 물과 포화중탄산 나트륨을 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 에탄올(9/1) 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.503g(77%)의 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르바알데히드를 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(-): 163 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.88 (1H, br s); 9.94 (1H, s); 8.57 (1H, d); 8.37-8.42 (1H, m); 8.40 (1H, br s); 8.18 (1H, dd).
단계 2: tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르바알데히드(0.497g; 3.028mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.793g; 3.633mmol) 및 DMAP(0.037g; 0.303mmol)의 아세토니트릴(7.5㎖) 용액으로부터 0.687g(86%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.06 (1H, s); 8.89 (1H, s); 8.54 (1H, d); 8.25 (1H, dd); 1.66 (9시간, s).
단계 3: 1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.556mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트(0.264g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.998mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%) 를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.034g(9%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M+H).
실시 예 194: 1-(5-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1H-인돌-5-카르바알데히드(1.000g; 6.889mmol), 2M 디메틸아민의 THF 용액(70㎖; 10.34mmol), 아세트산 (2.370㎖; 41.40mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.650g; 17.22mmol)의 THF(20㎖) 용액을 75℃로 3시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 용리액으로 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1) (0% 내지 12%) 의 디클로로메탄 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.657g(55%)의 1-(1H-인돌-5-일)-N,N-디메틸메탄아민을 얻었다. ESI/APCI(+): 175 (M+H).
단계 2: 0℃로 냉각한 DMF(2㎖)에 포스포러스 옥시클로라이드(0.520㎖; 5.579mmol)를 한 방울씩 부가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 저었다. 1-(1H-인돌-5-일)-N,N-디메틸메탄아민(0.486g; 2.789mmol)의 DMF(5㎖) 용액을 차가운 빌스마이어 시약에 한 방울씩 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 현탁액을 얼음/물 혼합물에 부어 1N 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 물 층을 디클로로메탄과 에탄올(9/1)의 혼합물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.365g(65%)의 5-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-3-카르바알데히드를 얻었다. ESI/APCI(+): 203 (M+H).
단계 3: tert-부틸 5-((디메틸아미노)메틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라,5-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.365g; 1.805mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.473g; 2.166mmol) 및 DMAP(0.022g; 0.180mmol)의 아세토니트릴(5㎖) 용액으로부터 0.112g(21%) 얻었다. ESI/APCI(+): 303 (M+H).
단계 5: 1-(5-((디메틸아미노)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.050g; 0.185mmol) 및 트리에틸아민(0.026㎖; 0.188mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-((디메틸아미노)메틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.112g; 0.370mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.369mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1)(0% 내지 10%)으로 정제하고 TLC를 사용해 디클로로메탄 중의 메탄올(10%)로 용리하였다. HPLC(XBridge column; 방법 5) 및 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1)(10%)을 사용하는 TLC로 더 정제하여 0.001g(1%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 414 (M+H). ESI/APCI(-): 412 (M-H).
실시 예 195: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(5-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 5-(메틸술포닐)인돌린 (0.450g; 2.281mmol)의 디옥산(10㎖) 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (0.777g; 3.423mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.210g(47%)의 5-메틸술포닐-1H-인돌 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 196 (M+H); 218 (M+Na). ESI/APCI(-): 194 (M-H).
단계 2: 5-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르바알데히드를, 일반 방법 R에 따라, 옥살릴 클로라이드(0.107㎖; 1.231mmol)의 디클로로메탄(8㎖) 용액, DMF(0.095㎖; 1.228mmol) 및 5-(메틸술포닐)-1H-인돌(0.200g; 1.024mmol)로부터 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하여 정제하여 0.155g(84%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 224 (M+H); 246 (M+Na). ESI/APCI(-): 222 (M-H).
단계 3: 5-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.155g; 0.694mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.182g; 0.831mmol), DMAP (0.017g; 0.139mmol) 및 트리에틸아민(0.116㎖; 0.833mmol)을 넣었다. 저은 후, 15분간 조사하고, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 100%)를 사용하여 정제하여 0.198g(88%)의 tert-부틸 3-포르밀-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-카르복실래이트를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 324 (M+H); 346 (M+Na).
단계 4: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(5-(메틸술포닐)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.093g; 0.345mmol) 및 트리에틸아민(0.042㎖; 0.313mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-5-(메틸술포닐)-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.198g; 0.612mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.610mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 사용하여 정제하고 디클로로메탄으로부터의 침전에 의해 정제하여 0.070g(26%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.11 (1H, s); 8.73 (1H, s); 7.70-7.81 (2H, m); 7.67 (2H, d); 7.27-7.38 (2H, m); 7.23 (1H, m); 6.95 (1H, t); 6.35-6.49 (3H, m); 6.16 (2H, m); 3.65 (3H, s); 3.17 (3H, s).
실시 예 196: 1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-페닐)아미노)-2-페닐에타논
단계 1: -15℃로 냉각한, DMF(0.670㎖; 8.653mmol)의 디클로로메탄(2.5㎖) 용액에 스포러스 옥시클로라이드(0.400㎖; 4.291mmol)를 한 방울씩 넣었다. -15℃에서 15분 후, 4-플루오로-1H-인돌(0.500g; 3.700mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 저었다. 포화 중탄산 나트륨을 부가하고 반응 혼합물 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50%)를 사용하여 정제하여 0.144g(24%)의 4-플루오로-1H-인돌-3-카르바알데히드를 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 164. ESI/APCI(-): 162 (M-H).
단계 2: tert-부틸 4-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 4-플루오로-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.164g; 1.005mmol), 디-tert-부틸 디카르복실래이트(0.301g; 1.379mmol) 및 DMAP(0.032g; 0.261mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 용액으로부터 0.230g(87%)의 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.08 (1H, s); 8.59 (1H, s); 8.00 (1H, d); 7.46 (1H, dt); 7.22 (1H, t); 1.66 (9H, s).
단계 3: 1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.110g; 0.408mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 4-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.230g; 0.874mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.809mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 72시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.021g(7%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
실시 예 197: 1-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-4-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 4-메톡시-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.400g; 2.283mmol), 디-tert-부틸 디카르복실래이트(0.600g; 2.749mmol) 및 DMAP(0.030g; 0.246mmol)의 아세토니트릴(7㎖) 용액으로부터 0.537g(85%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. APCI/ESCI(+): 276 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) d 10.43 (1H, s); 8.19 (1H, s); 7.77 (1H, d); 7.40 (1H, t); 7.00 (1H, d); 3.98 (3H, s); 1.66 (9H, s).
단계 2: 1-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.115g; 0.426mmol) 및 트리에틸아민(0.085㎖; 0.610mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-4-메톡시-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.252g; 0.915mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.800mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 (XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.031g(10%)의 목적 화합물을 노란색 거품으로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 198: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-3,5-디메톡시아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 벤즈알데히드(0.101㎖; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.153g; 0.999mmol)으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.504mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트(0.260g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3,5-디메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(60%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.016g(4%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
실시 예 199: 4-(1-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴의 제조
단계 1: 4-포르밀벤조니트릴 (0.132g; 1.007mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.166g; 1.084mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여 4-(((3,5-디메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 267 (M+H). ESI/APCI(-): 265 (M-H).
단계 2: 4-(1-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.270g; 1.101mmol) 및 4-(((3,5-디메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴 (1.007mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 메탄올 및 물로 침전시켜 0.102g(25%)의 목적 화합물을 노란색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 412 (M+H). ESI/APCI(-): 410 (M-H).
실시 예 200: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실래이트(0.264g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3,5-디메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(55%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.003g(1%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
실시 예 201: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 4-플루오로벤즈알데히드(0.124g; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.153g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 정량적으로 N-(4-플루오로벤질리덴)-3,5-디메톡시아닐린을 얻고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.069㎖; 0.498mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-(4-플루오로벤질리덴)-3,5-디메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.008g(2%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H).
실시 예 202: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 하기 방법 A 및 방법 B의 두 가지 다른 방법으로 제조하였다.
방법 A:
단계 1: 니코틴알데히드(0.107g; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.153g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)을 60℃에서 6시간 가열하여 3,5-디메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다 . 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.069㎖; 0.498mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1.5㎖) 및 디클로로메탄(1.5㎖)의 용액을, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.010g(3%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.21 (1H, br s); 8.94 (1H, d); 8.88 (1H, s); 8.40 (1H, d); 8.16 (1H, d); 7.96 (1H, d); 7.48 (1H, d); 7.32 (1H, dd); 7.12-7.27 (2H, m); 6.48 (1H, d); 6.17 (1H, d); 6.06 (2H, s); 5.74 (1H, s); 3.62 (6H, s).
방법 B:
단계 1: (피리딘-3-일)아세트산 (1.850g; 10.67mmol)의 아세트산 무수물(1㎖) 용액을 밀봉 튜브에서 85℃에서 1시간 가열하고 인돌(1.250g; 10.67mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 85℃에서 20분, 그리고 105℃에서 30분 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 포화중탄산 나트륨으로 염기화(pH 8)하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.674g(27%)의 1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 237 (M+H). ESI/APCI(-): 235 (M-H).
단계 2: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논(0.570g; 2.412mmol)의 THF(17㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.997g; 2.652mmol)의 THF(22㎖) 용액으로부터 얻었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.275g(36%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 315, 317 (M+H).
단계 3: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논(0.050g; 0.159mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.121g; 0.793mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 5분간 조사하였다. 포화중탄산 나트륨을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 7%)을 사용하여 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의해 더 정제하고 에틸 아세테이트로부터 침전에 의해 0.019g(31%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
실시 예 203: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-몰폴리노-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 6-니트로인돌(0.800g; 4.934mmol)의 피리딘(8㎖) 용액에 아세트산 무수물(2.000㎖; 21.16mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 식염수 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올(40㎖) 및 THF(40㎖)의 혼합물에 녹였다. 10% Pd/탄소(0.080g; 0.752mmol) 및 암모늄 포르메이트(2.000g; 31.72mmol)를 넣었다. 반응 혼합물 60℃에서 2시간 저었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 식염수 사이에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.266g(31%)의 1-(6-아미노-1H-인돌-1-일)에타논을 갈색 고체로 얻었다.
단계 2: 1-(6-아미노-1H-인돌-1-일)에타논(0.260g; 1.493mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(0.415g; 1.789mmol) 및 DIPEA(0.766㎖; 4.475mmol)의 DMF(8㎖) 용액을 90℃에서 밤새 저였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.242g(80%)의 4-(1H-인돌-6-일)몰폴린을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 203 (M+H). ESI/APCI(-): 201 (M-H).
단계 3: 6-몰폴리노-1H-인돌-3-카르바알데히드를, 일반 방법 R에 따라, 옥살릴 클로라이드(0.125㎖; 1.438mmol)의 디클로로메탄(8㎖) 용액, DMF(0.111㎖; 1.435mmol) 및 4-(1H-인돌-6-일)몰폴린 (0.242g; 1.197mmol)으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.228g(83%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 231 (M+H). ESI/APCI(-): 229 (M-H).
단계 4: 6-몰폴리노-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.228g; 0.990mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.259g; 1.188mmol), DMAP (0.024g; 0.198mmol) 및 트리에틸아민(0.165㎖; 1.190mmol)을 넣었다. 30분간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산염 용액으로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압 하에서 농축하여 0.308g(94%)의 tert-부틸 3-포르밀-6-몰폴리노-1H-인돌-1-카르복실래이트를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 331 (M+H).
단계 5: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(6-몰폴리노-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.082g; 0.304mmol) 및 트리에틸아민(0.042㎖; 0.303mmol)의 에탄올(2㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-6-몰폴리노-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.200g; 0.605mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.605mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.059g(22%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.84 (1H, br s); 8.71 (1H, br s); 7.97 (1H, d); 7.62 (2H, d); 7.22 (2H, m); 7.19 (1H, d); 6.90 (2H, m); 6.86 (1H, br s); 6.35 (2H, m); 6.31 (1H, d); 6.10 (1H, d); 6.04 (1H, d); 3.75 (4H, br s); 3.62 (3H, s); 3.07 (4H, br s).
실시 예 204: 2-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실산 (0.390g; 2.391mmol)의 디클로로메탄(7㎖) 용액에 DIPEA(1.500㎖; 8.589mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.0505g; 2.634mmol) 및 히드록시젠조트리아졸(0.406g; 2.651mmol)을 넣었다. 용액을 실온에서 10분간 저어 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(0.266 g; 2.727 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 모아, 포화 암모늄 용액, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과하고 감압 항에서 농축하여 0.360 g (73%)의 N-메톡시-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드를 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 207 (M+H).
단계 2: 0℃로 냉각한, N-메톡시-N-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복스아미드(0.360 g; 1.746 mmol)의 THF(10 ㎖) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.075 g; 1.976 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 저었다. 구연산 완충액(pH 5)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 저었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.190g(74 %)의 이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르바알데히드를 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 148 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.09 (1H, s); 9.02 (1H, s); 8.69 (1H, s); 8.28 (1H, d); 7.39 (1H, d).
단계 3: 이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르바알데히드(0.124g; 0.843mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.101㎖; 0.901mmol)의 에탄올(2㎖) 용액을 60℃에서 20시간 가열하여, N-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 253 (M+H).
단계 4: 2-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.120g; 0.445mmol) 및 트리에틸아민(0.080㎖; 0.574mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.250g; 1.019mmol) 및 N-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.843mmol)의 에탄올 용액(2.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 72시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 결정화로 0.055g(16%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESI/APCI(-): 396 (M-H).
실시 예 205: 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)-N,N-디메틸피리딘-2-아민을, 일반 방법 I에 따라, 6-(디메틸아미노)니코틴알데히드(0.150g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)-N,N-디메틸피리딘-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제로 0.026g(6%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M+H).
실시 예 206: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 2-메톡시피리미딘-5-카르바알데히드(0.138g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(2-메톡시피리미딘-5-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((2-메톡시피리미딘-5-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의해 0.093g(24%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
실시 예 207: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
단계 1: 6-메톡시니코틴알데히드(0.137g; 0.999mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민(0.124g; 0.999mmol)의 에탄올(0.25㎖) 용액을 45℃에서 24시간 가열하여, 5-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 244 (M+H); 487 (2M+H).
단계 2: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.263g; 0.999mmol) 및 5-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.095g(23%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 407 (M+H). ESI/APCI(-): 405 (M-H).
실시 예 208: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.263g; 0.999mmol) 및 5-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.053g(13%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 407 (M+H). ESI/APCI(-): 405 (M+H).
실시 예 209: 2-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, N,N-디메틸에탄올아민(2.000g; 22.44mmol)의 디에틸 에테르(100㎖) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(1.910㎖; 24.68mmol)를 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 65시간 저었다. 생성된 흰색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 진공 하에서 건조시켜 4.460g(97%)의 2-(디메틸아미노)에틸 메탄술포네이트 염산염을 얻었다.
단계 2: 3,5-디메톡시아닐린(2.500g; 16.32mmol)의 NMP (12㎖) 용액에 소듐 메탄티올레이트(2.290g; 32.64mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 140℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 인산나트륨 일가 염기 용액에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 1.400g(62%)의 3-아미노-5-메톡시페놀을 오렌지색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 140 (M+H).
단계 3: 0℃로 냉각한, 3-아미노-5-메톡시페놀(0.500g; 3.593mmol)의 DMF(25㎖) 용액에, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.316g; 7.925mmol)을 나누어 부가하고 2-(디메틸아미노)에틸 메탄술포네이트 염산염(0.731g; 3.593mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 저었다. 포화중탄산 나트륨을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1)(2% 내지 20%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.264g(35%)의 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시아닐린을 갈색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 211 (M+H).
단계 4: 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.150g; 0.556mmol) 및 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시아닐린(0.117g; 0.556mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1)(2% 내지 20%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(10%)을 사용하는 TLC에 의한 정제로, 0.005g(18%)의 2-((3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 444 (M+H). ESI/APCI(-): 442 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.14 (1H, br s); 8.90 (1H, br s); 8.16 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.27 (2H, m); 7.19 (3H, m); 6.33 (1H, d); 5.97-6.17 (3H, m); 5.71 (1H, br s); 3.89 (2H, m); 3.61 (3H, s); 2.55 (2H, m); 2.18 (6H, s).
실시 예 210: 1-(1-(2-(tert-부톡시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 2-(tert-부톡시)에탄올(2.220㎖; 16.92mmol)의 디클로로메탄(50㎖) 용액에 트리에틸아민(2.820㎖; 20.31mmol), 토실 클로라이드(3.870g, 20.31mmol) 및 DMAP(0.413g; 3.381mmol)을 넣었다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 밤새 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 3.930g(85%)의 2-(tert-부톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 무색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 295 (M+Na).
단계 2: 0℃로 냉각한, 2-클로로-1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.139g; 0.483mmol)의 THF(4㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.035g; 0.870mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 30분 저었다. 2-(tert-부톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.263g; 0.966mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 60시간 저었다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.085g(45%)의 1-(1-(2-(tert-부톡시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논을 오렌지색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
단계 3: 1-(1-(2-(tert-부톡시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 1-(1-(2-(tert-부톡시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논(0.085g; 0.219mmol) 및 m-아니지딘(0.245㎖; 2.188mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.066g(64%)의 1-(1-(2-(tert-부톡시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 475 (M+H); 497 (M+Na). ESI/APCI(-): 473 (M-H).
실시 예 211: 1-(6-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1-(2-(tert-부톡시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논(0.066g; 0.139mmol)을 4N 염산의 디옥산(3.000㎖; 12.00mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용액을 탄산칼륨으로 중화시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.007g(11%)의 1-(6-플루오로-1-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 419 (M+H). ESI/APCI(-): 417 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.95 (1H, br s); 8.14 (1H, m); 7.63 (2H, d); 7.51 (1H, d); 7.23-7.35 (2H, m); 7.19 (1H, m); 7.07 (1H, t); 6.91 (1H, t); 6.31-6.46 (3H, m); 6.11 (1H, d); 6.04 (1H, d); 4.99 (1H, br s); 4.30 (2H, m); 3.78 (2H, m); 3.62 (3H, s).
실시 예 212: 2-((5-에톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 1.690g; 42.21mmol) DMF(15㎖) 현탁액에 에탄올(2.460㎖; 42.21mmol)을 한 방울씩 넣었다. 혼합물을 0℃에서 30분간 저어 3,5-디브로모피리딘(5.000g; 21.11mmol)을 넣었다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 실온에서 60시간 저었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(30% 내지 100%) 을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 1.920g(45%)의 3-브로모-5-에톡시피리딘을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 202, 204 (M+H).
단계 2: 3-브로모-5-에톡시피리딘(1.000g; 4.949mmol), 황산 구리(II) 5수화물(0.238g; 0.990mmol) 및 25% 수산화암모늄 용액(7.620㎖; 49.49mmol)을 밀봉된 용기에 넣어 140℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액을 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.357g(52%)의 5-에톡시피리딘-3-아민을 오렌지색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 139 (M+H). ESI/APCI(-): 137 (M-H).
단계 3: N-벤질리덴-5-에톡시피리딘-3-아민을, 일반 방법 I에 따라, 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 5-에톡시피리딘-3-아민(0.138g; 0.999mmol)으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 4: 2-((5-에톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및N-벤질리덴-5-에톡시피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제로 0.090g(24%)의 목적 화합물을 녹색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APCI(-): 370 (M-H).
실시 예 213: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 1.690g; 42.21mmol) 의 현탁액에, 이소프로판올(3.230㎖; 42.21mmol)을 넣었다. 0℃에서 30분 후, 3,5-디브로모피리딘(5.000g; 21.11mmol)을 넣었다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 실온에서 16시간 저었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(15% 내지 70%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로1.210g(26%)의 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 216, 218 (M+H).
단계 2: 3-브로모-5-이소프로폭시피리딘(1.000g; 4.628mmol), 황산 구리(II) 5수화물(0.223g; 0.926mmol) 및 25% 수산화암모늄 용액(7.130㎖; 46.28mmol)을 밀봉 용기에 넣어 140℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.243g(34%)의 5-이소프로폭시피리딘-3-아민을 오렌지색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 153 (M+H).
단계 3: N-벤질리덴-5-이소프로폭시피리딘-3-아민을, 일반 방법 I에 따라, 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 5-이소프로폭시피리딘-3-아민(0.152g; 0.999mmol)으로부터 정량적으로 얻었다.
단계 4: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-이소프로폭시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-5-이소프로폭시피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.045g(12%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 386 (M+H). ESI/APCI(-): 384 (M-H).
실시 예 214: 2-((5-에틸피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.008mmol) 및 3-아미노-5-에틸피리딘(0.117g; 0.958mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 16시간 가열하여 N-벤질리덴-5-에틸피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 211 (M+H).
단계 2: 2-((5-에틸피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.126g; 0.467mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.250g; 1.019mmol) 및 N-벤질리덴-5-에틸피리딘-3-아민(0.958mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 물 중의 아세토니트릴(0% 내지 100%)을 사용하는, C18-역상 칼럼에서 고상 추출에 의한 정제로 0.051g(15%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 356 (M+H). ESI/APCI(-): 354 (M-H).
실시 예 215: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논의 정제
단계 1: 3-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 5-메톡시피라진-2-카르바알데히드(0.138g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄 으로부터의 침전에 의해 0.142g(36%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
실시 예 216: 2-(6-에톡시피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 6-에톡시니코틴알데히드(0.153g; 1.012mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.114㎖; 1.012mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 16시간 가열하여 N-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 257 (M+H).
단계 2: 2-(6-에톡시피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.143g; 0.530mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.273g; 1.113mmol) 및 N-((6-에톡시피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(1.012mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 72시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 45%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.058g(14%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
실시 예 217: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논
단계 1: tert-부틸 3-포르밀-4-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 4-메틸-1H-인돌-3-카르바알데히드(0.250g; 1.571mmol), 디-tert-부틸 디카르복실래이트(0.445g; 2.039mmol) 및 DMAP(0.030g; 0.246mmol)의 아세토니트릴(4㎖) 용액으로부터 0.392g(96%)의 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.06 (1H, s); 8.59 (1H, s); 8.01 (1H, d); 7.33 (1H, t); 7.17 (1H, s); 2.76 (3H, s); 1.66 (9H, s).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.137g; 0.508mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-4-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.277g; 1.068mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.989mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 48시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.046g(13%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 218: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: N-벤질리덴-6-메톡시피라진-2-아민을, 일반 방법 I에 따라, 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 6-메톡시피라진-2-아민(0.125g; 0.999mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-6-메톡시피라진-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.048g(13%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H). ESI/APCI(-): 357 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.02 (1H, br s); 8.72 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.76 (1H, s); 7.67 (2H, d); 7.45 (1H, d); 7.31-7.38 (2H, m); 7.30 (1H, s); 7.13-7.28 (3H, m); 6.39 (1H, d); 3.60 (3H, s).
실시 예 219: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논 및 2-((3-에톡시-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 3-아미노-5-메톡시페놀(0.447g; 3.214mmol)의 DMF(20㎖) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.282g; 7.050mmol)을 나누어 넣었다. 2-(tert-부톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.875g; 3.213mmol)의 DMF(3㎖) 용액을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.241g의 3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시아닐린(3-에톡시-5-메톡시아닐린을 포함)을 갈색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 240 (M+H).
단계 2: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.120g; 0.445mmol), 3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시아닐린(0.106g; 0.445mmol) 및 트리에틸아민(0.124㎖; 0.890mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 30분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 로 0.054g(26%)의 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 473 (M+H); 495 (M+Na). ESI/APCI(-): 471 (M-H).
상기 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 로 2-((3-에톡시-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논도 분리하였다. HPLC(XBridge column; 방법 5)로 더 정제하여 0.008g의 순수한 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.14 (1H, br s); 8.90 (1H, s); 8.16 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.25-7.35 (2H, m); 7.11-7.24 (3H, m); 6.32 (1H, d); 5.97-6.13 (3H, m); 5.69 (1H, s); 3.87 (2H, q); 3.60 (3H, s); 1.24 (4H, t).
실시 예 220: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.054g; 0.114mmol)을 4N 염산의 디옥산(3.000㎖; 12.00mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 저었다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 부어, 탄산칼륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.009g(19%)의 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.13 (1H, br s); 8.89 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.47 (1H, d); 7.25-7.33 (2H, m); 7.14-7.25 (3H, m); 6.32 (1H, d); 6.07 (1H, d); 6.05 (2H, br s); 5.72 (1H, s); 4.77 (1H, t); 3.78-3.90 (2H, m); 3.63-3.69 (2H, m); 3.62 (3H, s).
실시 예 221: 2-((5,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 소듐 메톡사이드(0.215g; 3.980mmol)의 메탄올(13㎖) 용액에 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘(0.500g; 2.652mmol)을 넣었다. 실온에서 5.5시간 후, 소듐 메톡사이드(0.215g; 3.980mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 소듐 메톡사이드(0.215g; 3.980mmol)를 다시 넣었다. 실온에서 4.5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.467g(96%)의 2,3-디메톡시-5-니트로피리딘을 노란색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 185 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.69 (1H, s); 7.94 (1H, s); 4.02 (3H, s); 3.93 (3H, s).
단계 2: 2,3-디메톡시-5-니트로피리딘(0.463g; 2.514mmol)을 물(9㎖)에 현탁시킨 현탁액에 아세트산(0.500㎖; 8.734mmol)을 넣었다. 소듐 디티오나이트(1.670g; 9.562mmol)를 나누어 부가하고, 현탁액을 실온에서 4시간 저었다. 반응 혼합물을 얼음/1N 수산화나트륨 용액의 혼합물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.111g(29%)의 5,6-디메톡시피리딘-3-아민을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 155 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 7.03 (1H, s); 6.65 (1H, s); 4.72 (2H, br s); 3.70 (6H, m).
단계 3: 벤즈알데히드(0.067㎖; 0.661mmol) 및 5,6-디메톡시피리딘-3-아민(0.101g; 0.655mmol)의 에탄올 용액(1.3㎖)을 60℃에서 6시간 가열하여, N-벤질리덴-5,6-디메톡시피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 243 (M+H).
단계 4: 2-((5,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.090g; 0.334mmol) 및 트리에틸아민(0.045㎖; 0.325mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.193g; 0.787mmol) 및 N-벤질리덴-5,6-디메톡시피리딘-3-아민(0.655mmol)의 에탄올 용액(1.3㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 65시간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%)을 사용하여 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 5) 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.006g(2%)의 목적 화합물을 분홍색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H); 410 (M+Na). ESI/APCI(-): 386 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.16 (1H, br s); 8.87 (1H, s); 8.16 (1H, d); 7.63 (2H, m); 7.30 (1H, d); 7.17-7.26 (6H, m); 7.05 (1H, s); 6.11 (2H, m); 3.67 (6H, d).
실시 예 222: 2-((6-(디메틸아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2M 디메틸아민의 THF(6.250㎖; 12.50mmol) 용액에 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘(0.471g; 2.500mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 저어 감압 하에서 농축하였다. 밝은 노란색의 조 생성물을 메탄올(20㎖)에 녹였다. Pd/탄소(0.030 g, 0.282 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 수소 기류 하에서 저었다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 여과 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.337g(81%)의 3-메톡시-N 2,N 2-디메틸피리딘-2,5-디아민을 얻었다. ESI/APCI(+): 168 (M+H).
단계 2: 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 3-메톡시-N 2,N 2-디메틸피리딘-2,5-디아민(0.167g; 0.999mmol)의 메탄올(0.25㎖) 용액을 45℃에서 24시간 저었다. 용매를 증발시키고 잔류물을 감압 하에서 건조시켜 N 5-벤질리덴-3-메톡시-N 2,N 2-디메틸피리딘-2,5-디아민을 정량적으로 얻어 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI (+): 256 (M+H).
단계 3: 2-((6-(디메틸아미노)-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N 5-벤질리덴-3-메톡시-N 2,N 2-디메틸피리딘-2,5-디아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해 0.046g(12%)의 목적 화합물을 밝은 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M+H).
실시 예 223: 2-((6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 21% 소듐 에톡사이드의 에탄올 용액(2.000㎖; 5.357mmol)에 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘(0.500g; 2.652mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저어 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.476g의 2-에톡시-3-메톡시-5-니트로피리딘을 갈색 거품으로 얻어 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(+): 199 (M+H).
단계 2: 0℃로 냉각한, 2-에톡시-3-메톡시-5-니트로피리딘(0.250g; 1.261mmol)의 에탄올 현탁액(8.5㎖)에 2N 염산 용액(6.600㎖; 13.20mmol)을 넣었다. 아연(1.800g; 27.53mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 반응 혼합물을 얼음/1N 수산화나트륨 용액의 혼합물에 부어 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.168g(2 단계에 걸쳐 72%)의 6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-아민을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 169 (M+H); 191 (M+Na). 1H NMR (DMSO-d 6) d 7.02 (1H, s); 6.65 (1H, s); 4.68 (2H, br s); 4.15 (2H, q); 3.69 (3H, s); 1.25 (3H, t).
단계 3: 벤즈알데히드(0.100㎖; 0.942mmol) 및 6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-아민(0.164g; 0.975mmol)의 에탄올(2㎖) 용액을 60℃에서 6시간 가열하여, N-벤질리덴-6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 257 (M+H).
단계 4: 2-((6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.134g; 0.497mmol) 및 트리에틸아민(0.067㎖; 0.483mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.287g; 1.170mmol) 및 N-벤질리덴-6-에톡시-5-메톡시피리딘-3-아민(0.942mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 65시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.018g(5%)의 목적 화합물을 분홍색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H); 424 (M+Na). ESI/APCI(-): 400 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.16 (1H, br s); 8.87 (1H, s); 8.15 (1H, d); 7.63 (2H, m); 7.46 (1H, d); 7.20-7.29 (6H, m); 7.04 (1H, s); 6.10 (2H, s); 4.09 (2H, q); 3.69 (3H, s); 1.22 (3H, t).
실시 예 224: 2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-5-메톡시피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에탄올과 디에틸 에테르에 의한 침전으로 0.092g(24%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 373 (M+H). ESI/APCI(-): 371 (M-H).
실시 예 225: 4-(1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴의 제조
4-(1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-옥소에틸)벤조니트릴을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 4-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)벤조니트릴 (0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에탄올로부터의 침전에 의한 정제로 0.176g(43%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
실시 예 226: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1:
2M 메틸아민의 THF(6.250㎖; 12.500mmol) 용액에 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘(0.471g; 2.500mmol)을 넣었다. 반응 혼합물 80℃에서 16시간 저어 감압 하에서 농축하였다. 밝은 노란색의 조 생성물을 메탄올(20㎖)에 녹여 Pd/탄소(0.030g, 0.282mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 수소 기류 하에서 저었다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 여과 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.172g(45%)의 3-메톡시-N 2-메틸피리딘-2,5-디아민을 얻었다. ESI/APCI(+): 154 (M+H).
단계 2: 벤즈알데히드(0.114㎖; 1.123mmol) 및 3-메톡시-N 2-메틸피리딘-2,5-디아민(0.172g; 1.123mmol)의 메탄올(0.25㎖) 용액을 45℃에서 24시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 정량적으로 N 5-벤질리덴-3-메톡시-N 2-메틸피리딘-2,5-디아민을 얻어 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 242 (M+H).
단계 3: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.151g; 0.562mmol) 및 트리에틸아민(0.079㎖; 0.562mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.275g; 1.121mmol) 및N 5-벤질리덴-3-메톡시-N 2-메틸피리딘-2,5-디아민(1.123mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해 0.008g(2%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 227: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 3-아미노-5-메톡시벤조산 (2.500g; 14.96mmol)의 에탄올 용액(30㎖)에, 티오닐 클로라이드(1.500㎖; 20.68mmol)를 15분에 걸쳐 한 방울씩 넣었다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 저어 2시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산 나트륨 사이에 분재시켰다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 에틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트를 갈색 오일로 얻었다. 0℃로 냉각한, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.200g; 57.99mmol)의 THF(15㎖) 현탁액에 에틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트 (14.50mmol)의 THF(30㎖) 용액을 서서히 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 실온에서 2시간 저었다. 0℃로 냉각 후, 1N 로셸염 용액을 서서히 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 2시간 저어 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 1.670g(75%)의 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 154 (M+H).
단계 2: 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.153g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖) 60℃에서 밤새 가열하여, 3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페닐)메탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 342 (M+H).
단계 3: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 (3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페닐)메탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.060g(15%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.10 (1H, br s); 8.87 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.64 (2H, d); 7.47 (1H, d); 7.29 (2H, t); 7.12-7.25 (3H, m); 6.41 (1H, s); 6.22-6.32 (2H, m); 6.12 (1H, s); 6.09 (1H, d); 4.97 (1H, br s); 4.30 (2H, d); 3.63 (3H, s).
실시 예 228: 2-((3-((디메틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.500g; 3.264mmol)의 디클로로메탄(30㎖) 용액에 트리에틸아민(0.635㎖; 4.581mmol)과 메실 클로라이드(0.278㎖, 3.592mmol)를 차례로 넣었다. 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 2M 디메틸아민의 THF 용액(2.000㎖; 4.000mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1)(2% 내지 15%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.192g(32%)의 3-((디메틸아미노)메틸)-5-메톡시아닐린을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 180 (M+H).
단계 2: 2-클로로-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.170g; 0.630mmol) 및 3-((디메틸아미노)메틸)-5-메톡시아닐린(0.102g; 0.567mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분간 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올/25% 수산화암모늄(9/1)(2% 내지 20%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.032g(13%)의 2-((3-((디메틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 414 (M+H). ESI/APCI(-): 412 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.14 (1H, br s); 8.89 (1H, d); 8.16 (1H, d); 7.64 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.24-7.24 (5H, m); 6.39 (1H, s); 6.24-6.34 (2H, m); 6.03-6.13 (2H, m); 3.61 (3H, s); 3.21 (2H, s); 2.09 (6H, s).
실시 예 229: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 침전을 여과하고, 에탄올로 세척하여 감압 하에서 건조하여 0.249g(61%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 403 (M+H). ESI/APCI(-): 401 (M-H).
실시 예 230: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3,5-디메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다.잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하여 정제하고, C18-역상 칼럼에서 고상 추출에 의해 용리액으로 아세토니트릴 수용액(30% 내지 100%)을 사용하여 정제하였다. 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해 더 정제하여 0.008g(2%)의 목적 화합물을 깨끗한 결정으로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H).
실시 예 231: 1-(6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 6-메톡시-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.088g; 0.500mmol) 및 탄산세슘(0.652g; 2.000mmol)의 DMSO(2.5㎖) 용액에 요오드화메탄(0.062㎖; 1.000mmol) 을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 침전이 생성될 때까지 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 산화 인(V)으로 감압 하에서 건조시켜 0.063g(66%)의 6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드를 회색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 191 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.07 (1H, s); 7.97 (1H, d); 7.29 (1H, s); 7.01 (1H, d); 4.17 (3H, s); 3.89 (3H, s).
단계 2: 1-(6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.042g; 0.158mmol) 및 트리에틸아민(0.022㎖; 0.158mmol)의 에탄올 용액(0.35㎖), 6-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.060g; 0.315mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.315mmol)의 에탄올 용액(0.35㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.042g(32%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H).
실시 예 232: 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르바알데히드(0.127g; 1.023mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.119㎖; 1.056mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여 N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 230 (M+H); 252 (M+Na); 481 (2M+Na).
단계 2: 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.141g; 0.523mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.263g; 1.072mmol) 및 N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(1.023mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 잔류물을, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제 및 아세토니트릴, 물 및 DMF 혼합물로부터의 침전에 의한 정제에 의해 0.085g(22%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
실시 예 233: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 6-이소프로폭시니코틴알데히드(0.156g; 0.944mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.109㎖; 0.966mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여, N-((6-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.136g; 0.504mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.267g; 1.089mmol) 및 N-((6-이소프로폭시피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.944mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 60℃에서 120시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.084g(21%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H).
실시 예 234 : 2-((5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 6-브로모피리딘올(2.000g; 11.49mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트(2.630g; 17.24mmol) 및 탄산칼륨(3.180g; 22.99mmol)의 아세토니트릴(50㎖) 용액을 밀봉 튜브에 넣어 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.393g(15%)의 3-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 224,226 (M+H).
단계 2: 3-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘(0.500g; 2.232mmol), 황산 구리(II) 5수화물(0.107g; 0.446mmol) 및 25% 수산화암모늄 용액(3.440㎖; 22.32mmol)을 밀봉 튜브에 넣어 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.291g(81%)의 5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 161 (M+H). ESI/APCI(-): 159 (M-H).
단계 3: 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(0.160g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 6시간 가열하여, N-벤질리덴-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 2-((5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 7%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.018g(6%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 394 (M+H). ESI/APCI(-): 392 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.20 (1H, br s); 8.89 (1H, s); 8.17 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.65 (3H, d); 7.48 (1H, d); 7.41 (1H, t); 7.26-7.37 (2H, m); 7.17-7.26 (3H, m); 7.08 (1H, d); 7.02 (1H, s); 6.21 (1H, d).
실시 예 235: 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 5-플루오로-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.050g; 0.305mmol), 탄산세슘(0.397g; 1.218mmol) 및 요오드화메틸(0.038㎖; 0.609mmol)의 DMSO(2.5㎖) 용액을 실온에서 2시간 저었다. 물을 넣었다. 생성 침전을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 0.027g(50%)의 5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드를 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 179 (M+H).
단계 2: 1-(5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.020g; 0.076mmol) 및 트리에틸아민(0.011㎖; 0.076mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, 5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.027g; 0.152mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.152mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 60시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세토니트릴로부터의 침전에 의한 정제로 0.010g(17%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 390 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.92 (1H, dd); 7.80 (1H, d); 7.61 (2H, d); 7.42-7.52 (1H, m); 7.29-7.39 (2H, m); 7.18-7.29 (1H, m); 6.95 (1H, t); 6.52-6.60 (1H, m); 6.39-6.48 (1H, m); 6.34 (2H, br s); 6.15 (1H, d); 4.29 (3H, s); 3.56 (3H, s).
실시 예 236: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)-N-메틸피리딘-2-아민을, 일반 방법 I에 따라, 6-(메틸아미노)니코틴알데히드(0.136g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)-N-메틸피리딘-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 12%)을 사용하여 정제하였다. 다시 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 12%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에탄올로부터의 침전에 의한 정제로 0.006g(2%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 387 (M+H). ESI/APCI(-): 385 (M-H).
실시 예 237: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 침전을 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조하여 0.312g(76%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 404 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.55 (1H, s); 8.21 (1H, s); 8.15 (1H, d); 7.81 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.33-7.43 (1H, m); 6.96 (1H, t); 6.62 (1H, d); 6.46 (1H, d); 6.33-6.42 (2H, m); 6.14-6.22 (1H, m); 4.22 (3H, s); 3.87 (3H, s); 3.63 (3시간, s).
실시 예 238: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.118g; 0.438mmol) 및 트리에틸아민(0.062㎖; 0.438mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.140g; 0.874mmol) 및 3-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아닐린(0.876mmol)의 에탄올 용액(1㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.209g(56%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 412 (M+H).
실시 예 239: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라진-2-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(피라진-2-일메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 피라진-2-카르바알데히드(0.108g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다. ESI/APCI(+): 214 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라진-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-(피라진-2-일메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.046g(13%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H). ESI/APCI(-): 357 (M-H).
실시 예 240: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴의 제조
단계 1: 3-포르밀-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (0.100g; 0.584mmol)의 DMSO(3㎖) 용액에 탄산칼륨(0.330g; 2.388mmol) 및 요오드화메틸(0.073㎖; 1.167mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 저었다. 물을 부가하고 침전을 여과하였다. 분홍색 고체를 디클로로메탄에 녹이고 식염수로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.083g(77%)의 3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 186 (M+H).
단계 2: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.133g; 0.493mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, 3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-5-카르보니트릴 (0.179g; 0.987mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.985mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 반응 중에 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로부터 재결정화하고 메탄올로 세척하여 0.230g(59%)의 목적 화합물을 밝은 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
실시 예 241: 2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-6-메톡시피라진-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.049g(13%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 374 (M+H).
실시 예 242: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피리딘-2-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.045g; 0.143mmol) 및 2-아미노-6-메톡시피리딘(0.089g; 0.717mmol)의 아세토니트릴(0.6㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 20분간 조사하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 60%)를 사용하여 정제하고 에틸 아세테이트 및 헵탄에 의한 재결정으로 0.020g(39%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H); 380 (M+Na). ESI/APCI(-): 356 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 11.99 (1H, br s); 8.71 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.65 (2H, m); 7.44 (1H, d); 7.1-7.35 (7H, m); 6.41 (1H, d); 6.30 (1H, d); 5.86 (1H, d); 3.54 (3H, s).
실시 예 243: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 (3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페닐)메탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.187g(45%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H).
실시 예 244: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하여 정제하고 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.077g(18%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 403 (M+H). ESI/APCI(-): 401 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.83 (1H, d); 8.38-8.50 (1H, m); 8.14 (1H, d); 7.96 (1H, d); 7.82 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.30-7.44 (2H, m); 6.68 (1H, d); 6.49 (1H, d); 5.97 (2H, d); 5.77 (1H, s); 4.26 (3H, s); 3.60 (6H, s).
실시 예 245: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 니코틴알데히드(0.107g; 0.999mmol) 및 6-메톡시피라진-2-아민(0.125g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 6시간 가열하여, 6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)피라진-2-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸렌)피라진-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하여 정제하고 HPLC(XBridge column; 방법 5)로 정제하여 0.005g(1%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 360 (M+H). ESI/APCI(-): 358 (M-H).
실시 예 246: 1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.210g; 5.553mmol)의 THF(20㎖)현탁액에, 6-플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산 (0.500g; 2.776mmol)의 THF(5㎖) 용액을 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 0℃로 냉각 후, 포화 로셸염 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 격렬하게 저어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 (6-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄올을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 167 (M+H).
(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)메탄올(0.207g; 1.25mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액에 산화 마그네슘(IV)(1.080g; 12.46mmol)을 넣었다. 생성 현탁액을 실온에서 3시간 저어 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.153g(2 단계에 걸쳐 34%)의 6-플루오로-1H-인다졸-3-카르바알데히드를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 165 (M+H). ESI/APCI(-): 163 (M-H).
단계 2: 6-플루오로-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.150g; 0.914mmol), 탄산세슘1.190g; 3.652mmol) 및 요오드화메틸(0.114㎖; 1.831mmol)의 DMSO(7.5㎖) 용액을 실온에서 2시간 저었다. 물을 부가하고 침전을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 0.105g(65%)의 6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드를 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 179 (M+H).
단계 3: 1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.079g; 0.295mmol) 및 트리에틸아민(0.041㎖; 0.295mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.105g; 0.589mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.589mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하여 정제하고 아세토니트릴로부터의 침전에 의해 0.054g(23%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 390 (M+H). ESI/APCI(-): 388 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.13 (1H, dd); 7.74 (1H, d); 7.59 (2H, d); 7.18-7.40 (4H, m); 6.93 (1H, t); 6.49-6.60 (1H, m); 6.42 (1H, d); 6.26-6.37 (2H, m); 6.14 (1H, d); 4.22 (3H, s); 3.61 (3H, s).
실시 예 247: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 니코틴알데히드(0.107g; 0.999mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.153g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 6시간 가열하여 (3-메톡시-5-((피리딘-3-일메틸렌)아미노)페닐)메탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 (3-메톡시-5-((피리딘-3-일메틸렌)아미노)페닐)메탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하여 정제하고 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로부터의 침전으로 0.150g(39%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.23 (1H, br s); 8.85-8.98 (2H, m); 8.41 (1H, d); 8.18 (1H, d); 7.98 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.34 (1H, dd); 7.15-7.29 (2H, m); 6.38-6.50 (2H, m); 6.31 (1H, br s); 6.20 (1H, d); 6.16 (1H, s); 5.02 (1H, t); 4.32 (2H, d); 3.65 (3H, s).
실시 예 248: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 6-메톡시니코틴알데히드(0.137g; 0.999mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.153g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 6시간 가열하여, (3-메톡시-5-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아미노)페닐)-메탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 (3-메톡시-5-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아미노)페닐)메탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 7%)을 사용하여 정제하고 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.081g(19%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 418 (M+H). ESI/APCI(-): 416 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.17 (1H, br s); 8.88 (1H, s); 8.47 (1H, s); 8.16 (1H, d); 7.85 (1H, dd); 7.48 (1H, d); 7.20 (2H, m); 6.74 (1H, d); 6.41 (1H, s); 6.23-6.37 (2H, m); 6.05-6.18 (2H, m); 5.00 (1H, t); 4.31 (2H, d); 3.77 (3H, s); 3.63 (3H, s).
실시 예 249: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 6-메톡시니코틴알데히드(0.137g; 0.999mmol) 및 6-메톡시피라진-2-아민(0.125g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖) 60℃에서 6시간 가열하여, 6-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)피라진-2-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 245 (M+H).
단계 1: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 6-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)피라진-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전으로 0.137g(30%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 390 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.08 (1H, br s); 8.76 (1H, s); 8.50 (1H, d); 8.17 (1H, d); 7.80-7.94 (2H, m); 7.73 (1H, s); 7.46 (1H, d); 7.32 (1H, s); 7.12-7.26 (2H, m); 6.80 (1H, d); 6.39 (1H, d); 3.79 (3H, s); 3.60 (3H, s).
실시 예 250: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.132g; 0.489mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.262g; 0.995mmol) 및 (3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페닐)메탄올(0.974mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다 . 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 70%)를 사용하여 정제하였다. 다시, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(40% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 아세토니트릴 수용액(0% 내지 90%)을 사용하는 C18-역상 칼럼에서 고상 추출에 의해 0.032g(8%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H).
실시 예 251: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴의 제조
단계 1: 3-포르밀-1H-이미다졸-6-카르보니트릴 (0.250g; 1.461mmol)의 DMSO(7㎖) 용액에 탄산칼륨(0.817g; 5.911mmol) 및 요오드화메틸(0.185㎖; 2.958mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 저었다. 물을 부가하고 침전을 여과하였다. 분홍색 고체를 디클로로메탄에 녹이고 식염수로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.247g의 조 3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴(3-포르밀-2-메틸-2H-인다졸-6-카르보니트릴 포함)을 얻었다. ESI/APCI(+): 186 (M+H).
단계 2: 3-(2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐아세틸l)-1-메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.070g; 0.259mmol) 및 트리에틸아민(0.050㎖; 0.359mmol)의 에탄올 용액(0.3㎖), 3-포르밀-1-메틸-1H-인다졸-6-카르보니트릴 (0.095g; crude) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.488mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 반응 중에 생성된 침전을 여과하고, 에탄올 및 물로 세척하고 건조하였다. 고체를 HPLC(XBridge column; 방법 2)로 정제하여 0.064g(2 단계에 걸쳐 11%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 397 (M+H). ESI/APCI(-): 395 (M-H).
실시 예 252: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.268g; 1.018mmol) 및 N-벤질리덴-6-메톡시피라진-2-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 72시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC (XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.056g(15%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 377 (M+H). ESI/APCI(-): 375 (M-H).
실시 예 253: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논의 제조
단계 1: 5-메톡시피라진-2-카르바알데히드(0.138g; 0.999mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.153g; 0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액을 60℃에서 6시간 가열하여, (3-메톡시-5-(((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아미노)페닐)메탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 (3-메톡시-5-(((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아미노)페닐)메탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 7%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)로 0.089g(21%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 419 (M+H). ESI/APCI(-): 417 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.14 (1H, br s); 8.75 (1H, s); 8.49 (1H, s); 8.23 (1H, s); 8.15 (1H, d); 7.47 (1H, d); 7.12-7.28 (2H, m); 6.40 (1H, s); 6.26-6.36 (2H, m); 6.18-6.25 (1H, m); 6.15 (1H, s); 5.01 (1H, t); 4.31 (2H, d); 3.84 (3H, s); 3.64 (3H, s).
실시 예 254: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.066g; 0.452mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.069g; 0.451mmol)의 에탄올 용액(0.4㎖)을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 감압 하에서 산화 인(V)으로 건조하여 정량적으로 3-메톡시-5-((피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아미노)페닐)메탄올을 얻고 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.061g; 0.226mmol) 및 트리에틸아민(0.032㎖; 0.231mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.111g; 0.453mmol) 및 (3-메톡시-5-((피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아미노)페닐)메탄올(0.451mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%) 그리고, 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%)을 차례로 사용하여 0.019g(10%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 427 (M+H). ESI/APCI(-): 425 (M-H).
실시 예 255: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.066g; 0.452mmol) 및 6-메톡시피라진-2-아민(0.057g; 0.456mmol)의 에탄올 용액(0.4㎖)을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 감압 하에서 산화 인(V)으로 건조하여 정량적으로 6-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)피라진-2-아민을 얻고 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((6-메톡시피라진-2-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.061g; 0.226mmol) 및 트리에틸아민(0.032㎖; 0.231mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.111g; 0.453mmol) 및 6-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)피라진-2-아민(0.452mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%) 그리고, 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%)을 차례로 사용하여 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 에 의해 더 정제하여 목적하는 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 399 (M+H). ESI/APCI(-): 397 (M-H).
실시 예 256: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1:3-아미노-5-메톡시페놀(1.860g; 13.37mmol), 탄산세슘8.710g; 26.73mmol) 및 2-브로모에탄올(1.040㎖; 14.70mmol)의 DMF(40㎖) 용액을 60℃에서 3일간 저었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.749g(30%)의 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올을 갈색 고체로 얻었다.ESI/APCI(+): 184 (M+H).
단계 2: 2-(3-메톡시-5-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아미노)페녹시)에탄올을, 일반 방법 I에 따라, 6-메톡시니코틴알데히드(0.069g; 0.503mmol) 및 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올(0.092g; 0.502mmol)로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 3: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.252mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.123g; 0.501mmol) 및 2-(3-메톡시-5-(((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아미노)페녹시)에탄올(0.502mmol)의 에탄올 용액(1㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.011g(5%) 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 448 (M+H). ESI/APCI(-): 446 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) d 12.17 (1H, br s); 8.90 (1H, s); 8.46 (1H, s); 8.16 (1H, d); 7.84 (1H, d); 7.47 (1H, d); 7.13-7.28 (2H, m); 6.75 (1H, d); 6.37 (1H, d); 6.09 (1H, d); 6.05 (2H, br s); 5.73 (1H, s); 4.79 (1H, t); 3.84 (2H, br s); 3.77 (3H, s); 3.65 (2H, br s); 3.62 (3H, s).
실시 예 257: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논의 제조
단계 1: 2-(3-메톡시-5-(((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아미노)페녹시)에탄올을, 일반 방법 I에 따라, 5-메톡시피라진-2-카르바알데히드(0.069g; 0.500mmol) 및 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올(0.092g; 0.502mmol)로부터 정량적으로 제조하였다 .
단계 2: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.252mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.123g; 0.501mmol) 및 2-(3-메톡시-5-(((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아미노)페녹시)에탄올(0.500mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 7%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.008g(3%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.14 (1H, br s); 8.76 (1H, s); 8.48 (1H, s); 8.23 (1H, s); 8.15 (1H, d); 7.47 (1H, d); 7.20 (2H, br s); 6.36 (1H, d); 6.21 (1H, d); 6.05 (2H, br s); 5.75 (1H, s); 4.79 (1H, t); 3.84 (5H, m); 3.55-3.71 (5H, m).
실시 예 258: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.066g; 0.452mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.069g; 0.450mmol)의 에탄올 용액(0.4㎖)을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 감압 하에서 산화 인(V)으로 건조하여 정량적으로 3,5-디메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아닐린을 얻고 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.061g; 0.226mmol) 및 트리에틸아민(0.032㎖; 0.231mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.111g; 0.453mmol) 및 3,5-디메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아닐린(0.450mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 4)에 의한 정제로 0.003g(1%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 427 (M+H). ESI/APCI(-): 425 (M-H).
실시 예 259: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논의 제조
단계 1: 5-메톡시피라진-2-카르바알데히드(0.138g; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.153g; 0.999mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 감압 하에서 산화 인(V)으로 건조하여 정량적으로 3,5-디메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아닐린을 얻고 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(25% 내지 100%) 용액을 사용하여 정제하였다. 다시, 용리액으로 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헵탄(3/3/4)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 4)에 의한 정제로 0.009g(2%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 419 (M+H). ESI/APCI(-): 417 (M-H).
실시 예 260: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논의 제조
1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.101g; 0.374mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.502mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.194g; 0.737mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아닐린(0.724mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 96시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.120g(41%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 407 (M+H). ESI/APCI(-): 405 (M-H).
실시 예 261: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.084g; 0.311mmol) 및 트리에틸아민(0.065㎖; 0.466mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.177g; 0.672mmol) 및 (3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페닐)메탄올(0.655mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 96시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 아세토니트릴 수용액(20% 내지 80%)을 사용하는 C18-역상 칼럼 상의 고상 추출에 의한 정제로 0.053g(20%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.25 (1H, br s); 8.93 (1H, s); 7.82 (1H, dd); 7.63 (1H, d); 7.48 (1H, dd); 7.29 (1H, t); 7.16 (1H, t); 7.05 (1H, dt); 6.40 (1H, s); 6.29 (1H, d); 6.26 (1H, s); 6.11 (1H, s); 6.07 (1시간, d); 4.98 (1H, t); 4.29 (2H, d); 3.62 (3H, s).
실시 예 262: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피라진-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.133g; 0.493mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.253g; 0.961mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)아닐린(0.933mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 96시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.146g(39%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 407 (M+H). ESI/APCI(-): 405 (M-H).
실시 예 263: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-(3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페녹시)에탄올을, 일반 방법 I에 따라, 벤즈알데히드(0.102㎖; 1.004mmol) 및 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올(0.183g; 0.999mmol)로부터 정량적으로 제조하였다 .
단계 2: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 2-(3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페녹시)에탄올(0.999mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖)으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.031g(7%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 432 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.14 (1H, d); 7.82 (1H, d); 7.59 (2H, d); 7.46-7.56 (1H, m); 7.16-7.43 (5H, m); 6.54 (1H, d); 6.44 (1H, d); 5.95 (2H, br s); 5.74 (1H, s); 4.78 (1H, br s); 4.27 (3H, s); 3.81 (2H, m); 3.53-3.70 (5H, m).
실시 예 264 : 1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논 의 거울상 이성질체를 (-)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논 및 (+)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논으로 분리.
1-(1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논(0.054g)을 그 거울상 이성질체로 분리하고 HPLC(ChiralPak column; 방법 6)로 정제하였다. 이 조건에서, 0.021g의 더 빨리 용리된 거울상 이성질체(tr = 6.7분; ee > 98%) 및 0.020g의 더 느리게 용리된 거울상 이성질체(tr = 12.1분; ee = 96%)을 얻었다.
실시 예 265: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-2-일)에타논
단계 1: 3-메톡시-N-(피리딘-2-일메틸렌)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 피콜린알데히드(0.107g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-(피리딘-2-일메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세토니트릴로부터의 결정화로 0.013g(4%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358 (M+H). ESI/APCI(-): 356 (M-H).
실시 예 266: 1-(1H-인돌-4-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: tert-부틸 4-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라,1H-인돌-4-카르바알데히드(0.435g; 2.997mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.786g; 3.601mmol) 및 DMAP(0.037g; 0.303mmol)의 아세토니트릴(7.5㎖) 용액으로부터 0.654g(89%)의 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) 10.26 (1H, s); 8.41 (1H, d); 7.92 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.57 (1H, t); 7.34 (1H, d); 1.65 (9H, s).
단계 2: 1-(1H-인돌-4-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 4-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 4)에 의한 정제로 0.051g(14%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 357 (M+H). ESI/APCI(-): 355 (M-H).
실시 예 267: 1-(1-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.201g; 1.375mmol), 탄산칼륨(0.218g; 1.577mmol) 및 요오드화리튬(0.095g; 0.710mmol)의 NMP(3㎖) 용액에, 2-(2-클로로에톡시)테트라히드로-2H-피란(0.210㎖; 1.422mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 저었다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 35%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.145g(38%)의 1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인다졸-3-카르바알데히드를 연한 노란색 오일로 얻었다.
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인다졸-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.050㎖; 0.359mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액, 1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.145g; 0.529mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.483mmol)의 에탄올(1.2㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 30%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.138g(59%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다 (80% purity). ESI/APCI(+): 486 (M+H).
단계 2: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐-1-(1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-인다졸-3-일)에타논(0.138g; 0.284mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 용액에 1N 염산 용액 (0.150㎖; 0.150mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.022g(36%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H).
실시 예 268: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.352mmol), 트리에틸아민(0.057㎖; 0.423mmol) 및 3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시아닐린(0.107g; 0.423mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 130℃ 15분간 그리고 150℃에서 1시간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.151g(88%)의 목적 화합물을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 487 (M+H), 509 (M+Na). ESI/APCI(-): 485 (M-H).
실시 예 269: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.150g; 0.308mmol)을 4N 염산의 디옥산(10.00㎖; 40.00mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 저어 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%) 용액을 사용하여 정제하여 0.032g(24%)의 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 431 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.94 (1H, br s); 8.17 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.55 (1H, d); 7.11-7.37 (5H, m); 6.35 (1H, d); 5.91-6.08 (3H, m); 5.72 (1H, br s); 4.79 (1H, br s); 3.90 (3H, s); 3.83 (2H, m); 3.61 (5H, m).
실시 예 270: 3-메톡시-5-((2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤질 아세테이트의 제조
단계 1: (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.300g; 1.958mmol), 트리에틸아민(0.817㎖; 5.894mmol) 및 DMAP(0.024g; 0.196mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액에 아세트산 무수물(0.184㎖; 1.965mmol)을 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 저어 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.314g(82%)의 3-아미노-5-메톡시벤질 아세테이트를 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 196 (M+H).
단계 2: 3-메톡시-5-((2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤질 아세테이트를, 일반 방법 C에 따라, 2-클로로-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.080g; 0.282mmol), 트리에틸아민(0.078㎖; 0.564mmol) 및 3-아미노-5-메톡시벤질 아세테이트(0.110g; 0.564mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 1시간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.057g(46%)의 목적 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 443 (M+H); 465 (M+Na).
실시 예 271: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
3-메톡시-5-((2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)벤질 아세테이트(0.057g; 0.129mmol)의 THF(1.5㎖) 및 메탄올(1.5㎖) 용액에 탄산칼륨(0.036g; 0.258mmol)을 넣었다. 실온에서 3시간 저은 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.020g(38%)의 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.92 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.54 (1H, d); 7.11-7.35 (5H, m); 6.39 (1H, s); 6.29 (1H, d); 6.24 (1H, s); 6.12 (1H, s); 5.99 (1H, d); 4.99 (1H, t); 4.29 (2H, d); 3.90 (3H, s); 3.62 (3H, s).
실시 예 272: 1-(이소퀴놀린-4-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(이소퀴놀린-4-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 이소퀴놀린-4-카르바알데히드(0.157g, 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.002g(1%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 369 (M+H). ESI/APCI(-): 367 (M-H).
실시 예 273: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 5-메틸니코틴알데히드(0.105g; 0.867mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.111㎖; 0.983mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 24시간 가열하여, 3-메톡시-N-((5-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.130g; 0.482mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.230g; 0.938mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.867mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 96시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.029g(9%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 372 (M+H). ESI/APCI(-): 370 (M-H).
실시 예 274: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 5-메톡시피콜린알데히드(0.137g; 0.999mmol) 및 m-아니지딘(0.112㎖; 1.000mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 밤새 가열하여, 3-메톡시-N-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 243 (M+H); 265 (M+Na).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 (1.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르 및 헵탄으로부터의 침전에 의해 0.139g(36%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.07 (1H, br s); 8.71 (1H, d); 8.22 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.53 (1H, d); 7.46 (1H, d); 7.33 (1H, dd); 7.12-7.25 (2H, m); 6.92 (1H, t); 6.28-6.45 (3H, m); 6.01-6.17 (2H, m); 3.75 (3H, s); 3.63 (3H, s).
실시 예 275: 2-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 몰폴린-3-카르복실산 염산염(1.000g; 5.967mmol)의 수용액 (3㎖)에 아질산나트륨 (0.553g; 8.015mmol)을 나누어 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤에 흡수시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 THF와 함께 증발시켜 4-니트로소몰폴린-3-카르복실산을 연한 노란색 거품으로 얻어 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(-): 159 (M-H).
단계 2: 0℃로 냉각한, 4-니트로소몰폴린-3-카르복실산 (5.967mmol)의 THF(25㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.850㎖; 6.018mmol)의 THF(2㎖) 용액을 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25㎖)에 녹이고 탄산칼륨과 함께 저었다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-륨-3-올레이트를 연한 갈색 왁스로 얻어 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI (+): 143 (M+H).
단계 3: 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-륨-3-올레이트 (5.967mmol)의 크실렌(20㎖) 용액에 에틸 프로피올레이트(0.650㎖; 6.414mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 140℃에서 5시간 가열하였다. 에틸 프로피올레이트(0.500㎖, 4.934mmol)를 다시 부가하고 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50%) 를 사용하여 정제하여 0.638g(3 단계에 걸쳐 55%)의 에틸 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실래이트를 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 197 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 6.55 (1H, s); 4.80 (1H, s), 4.28 (2H, q); 4.18 (1H, t); 4.08 (2H, t); 1.27 (3H, t).
단계 4: -78℃로 냉각한, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실래이트(0.327g; 1.667mmol)의 THF(5㎖) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.100g; 2.635mmol)를 넣었다. 반응 혼합물 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 10분간 저었다. 황산 마그네슘을 부가한 후, 5분간 저었다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 0.245g(95%)의 (6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄올을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI (+): 155 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 5.97 (1H, s); 4.99 (1H, t); 4.75 (2H, s); 4.36 (1H, d); 4.02 (4H, s).
단계 5: (6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄올(0.237g; 1.537mmol)의 디클로로에탄(12㎖) 용액에 이산화마그네슘(1.210g; 13.92mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 그리고 실온에서 18시간 저었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 0.201g(86%)의 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르바알데히드를 오렌지색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 153 (M+H).
단계 6: 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르바알데히드(0.102g; 0.670mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.078㎖; 0.690mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여, N-((6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 2-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.089g; 0.330mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.502mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.193g; 0.787mmol) 및 N-((6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.670mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.087g(32%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 403 (M+H). ESI/APCI(-): 401 (M-H).
실시 예 276: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 5-메톡시니코틴알데히드(0.137g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.119㎖; 1.056mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 18시간 가열하여, 3-메톡시-N-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 243 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(5-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.138g; 0.512mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.260g; 1.060mmol) 및 3-메톡시-N-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르 및 메탄올로부터의 침전으로 0.065g(17%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H).
실시 예 277: 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 4-플루오로벤즈알데히드(0.114g; 0.919mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.130g; 0.849mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 18시간 가열하여, (3-((4-플루오로벤질리덴)아미노)-5-메톡시페닐)메탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 260 (M+H).
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.130g; 0.482mmol) 및 트리에틸아민(0.085㎖; 0.610mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.220g; 0.897mmol) 및 (3-((4-플루오로벤질리덴)아미노)-5-메톡시페닐)메탄올(0.849mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(40% 내지 100%)를 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 이소프로판올(2.5%)을 사용하여 정제하여 0.051g(15%)의 목적 화합물을 노란색 거품으로 얻었다. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H).
실시 예 278: 5-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)피콜리노니트릴의 제조
단계 1: 6-브로모니코틴알데히드(0.500g; 2.688mmol)의 DMF(5㎖) 용액에 시안화구리(I)(0.361g; 4.031mmol)를 부가하고 혼합물을 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 패드로 여과하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.161g(45%)의 5-포르밀피콜리노니트릴을 분홍색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3) d 10.21 (1H, s); 9.19 (1H, s); 8.33 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.27 (1H, s).
단계 2: 일반 방법 I에 따라, 5-포르밀피콜리노니트릴 (0.132g; 0.999mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터, 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)피콜리노니트릴을 정량적으로 제조하였다 .
단계 3: 5-(2-(1H-인돌-3-일)-1-((3-메톡시페닐)아미노)-2-옥소에틸)피콜리노니트릴을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 5-(((3-메톡시페닐)이미노)메틸)피콜리노니트릴(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 3일간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(42%)를 사용하여 더 정제하여 0.049g(12%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 383 (M+H). ESI/APCI(-): 381 (M-H).
실시 예 279: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드(0.175g; 0.999mmol) 및 m-아니지딘(0.112㎖; 1.000mmol)의 에탄올 용액(1㎖) 60℃에서 밤새 가열하여 3-메톡시-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+):281 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄 및 헵탄으로부터의 침전에 의해 0.125g(29%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 426 (M+H). ESI/APCI(-): 424 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.28 (1H, br s); 9.07 (1H, s); 8.96 (1H, s); 8.27 (1H, d); 8.17 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.16-7.29 (2H, m); 6.96 (1H, t); 6.67 (1H, d); 6.41-6.52 (2H, m); 6.36 (1H, d); 6.16 (1H, d); 3.65 (3H, s).
실시 예 280: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.263g; 0.999mmol) 및2-(3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페녹시)에탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.025g(6%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.19 (1H, br s); 8.90 (1H, s); 8.13 (1H, dd); 7.62 (2H, d); 7.12-7.35 (5H, m); 7.05 (1H, t); 6.34 (1H, d); 5.96-6.11 (3H, m); 5.71 (1H, s); 4.78 (1H, t); 3.83 (2H, m); 3.64 (2H, m); 3.60 (3H, s).
실시 예 281: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리다진-3-일)에타논의 제조
단계 1: 3-메틸피리다진(1.830㎖; 20.03mmol), 벤즈알데히드(4.080㎖; 40.08mmol)) 및 염화아연(0.546g; 4.006mmol)을 밀봉된 튜브에서 150℃에서 2.5시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 2.820g(77%)의 3-스티릴피리다진을 연한 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 183 (M+H).
단계 2: 3-스티릴피리다진(0.600g; 3.293mmol), 과요오드화나트륨(1.410g; 6.592mmol) 및 2.5% 사산화오스뮴의 tert-부탄올(4.500㎖; 0.494mmol) 용액을, 아세톤(6㎖), tert-부탄올(6㎖) 및 물(6㎖)의 혼합물에 넣어 실온에서 2일간 저었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.264g(74%)의 피리다진-3-카르바알데히드를 밝은 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 109 (M+H).
단계 3: 피리다진-3-카르바알데히드(0.108g; 0.999mmol) 및 m-아니지딘(0.112㎖; 1.000mmol)의 에탄올 용액(1㎖) 60℃에서 밤새 가열하여, 3-메톡시-N-(피리다진-3-일메틸렌)아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+):214 (M+H).
단계 4: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피리다진-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-(피리다진-3-일메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제로 0.080g(22%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.22 (1H, br s); 9.11 (1H, d); 8.83 (1H, s); 8.12 (1H, m); 7.78 (1H, m); 7.66 (1H, dd); 7.50 (1H, d); 7.16-7.30 (2H, m); 6.96 (1H, t); 6.68 (1H, d); 6.39 (3H, m); 6.17 (1H, d); 3.65 (3H, s).
실시 예 282: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.259g; 0.999mmol) 및 (3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페닐)메탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제로 0.080g(20%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.08 (1H, br s); 8.87 (1H, d); 7.98 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.22-7.33 (2H, m); 7.12-7.22 (1H, m); 7.03-7.11 (1H, m); 6.96-7.03 (1H, m); 6.41 (1H, s); 6.22-6.32 (2H, m); 6.07-6.17 (2H, m); 4.97 (1H, t); 4.30 (2H, d); 3.62 (3H, s); 2.47 (3H, s).
실시 예 283: 2-((2,6-디메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((2,6-디메톡시피리딘-4-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.042g; 0.134mmol) 및 2,6-디메톡시-4-피리딘아민(0.103g; 0.668mmol)의 아세토니트릴(0.6㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 30분, 120℃에서 15분간, 그리고 130℃에서 35분간 조사하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 60%)를 사용하여 정제하여 0.021g(41%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 388 (M+H). ESI/APCI(-): 386 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.16 (1H, br s); 8.88 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.61 (2H, m); 7.45 (1H, d); 7.1-7.35 (7H, m); 6.13 (1H, d); 5.85 (2H, s); 3.69 (6H, s).
실시 예 284: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 6-플루오로니코틴알데히드(0.098g; 0.809mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.124g; 0.810mmol)의 에탄올(0.7㎖) 용액을 60℃에서 24시간 가열하여, (3-메톡시-5-(((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아미노)페닐)메탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 257 (M+H).
단계 2: 2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.110g; 0.408mmol) 및 트리에틸아민(0.080㎖; 0.574mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.210g; 0.856mmol) 및 (3-메톡시-5-(((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아미노)페닐)메탄올(0.809mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 96시간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 에틸 아세테이트 중의 메탄올(1% 내지 15%)을 사용하여 정제하였다. 다시, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 에틸 아세테이트 중의 메탄올(0% 내지 5%)을 사용하여 정제하여 0.056g(17%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
실시 예 285: 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 5-플루오로니코틴알데히드(0.125g; 0.999mmol) 및 m-아니지딘(0.112㎖; 1.000mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 밤새 가열하여, N-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+):231 (M+H).
단계 2: 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및N-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.161g(43%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 376 (M+H). ESI/APCI(-): 374 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.26 (1H, br s); 8.95 (1H, d); 8.78 (1H, s); 8.43 (1H, d); 8.17 (1H, d); 7.91 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.15-7.29 (2H, m); 6.96 (1H, t); 6.58 (1H, d); 6.40-6.50 (2H, m); 6.27 (1H, d); 6.16 (1H, d); 3.65 (3H, s).
실시 예 286 : 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 거울상 이성질체를 (-)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논 및 (+)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논으로 분리
1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논(0.064g)을 거울상 이성질체로 분리하고 HPLC(ChiralPak column; 방법 6)으로 정제하였다. 이 조건에서, 0.015g의 더 빨리 용리되는 거울상 이성질체(tr = 9.7분; ee = 90%) 및 0.013g의 더 느리게 용리되는 거울상 이성질체(tr = 12.5분; ee = 96%)을 얻었다.
실시 예 287: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 거울상 이성질체를 (-)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논 및 (+)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논으로 분리
1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논(0.029g)을 거울상 이성질체로 분리하고 HPLC(ChiralPak column; 방법 7)로 정제하였다. 이 조건에서, 0.008g의 더 빨리 용리되는 거울상 이성질체(tr = 9.3분; ee = 98%) 및 0.008g의 더 느리게 용리되는 거울상 이성질체(tr = 12.9분; ee = 94%)를 얻었다.
실시 예 288: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논 의 거울상 이성질체를 (-)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논 및 (+)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논으로 분리
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.050g)을 거울상 이성질체로 분리하고 HPLC(ChiralPak column; 방법 7)로 정제하였다. 이 조건에서, 0.016g 의 더 빨리 용리되는 거울상 이성질체(tr = 8.1분; ee = 96%) 및 0.012g더 느리게 용리되는 거울상 이성질체(tr = 17.9 min; ee = 96%)를 얻었다.
실시 예 289: 2-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논의 제조
단계 1: 2-메틸벤조[d]옥사졸(1.020g; 7.661mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1.230g; 10.32mmol)의 DMF(8㎖) 용액을 140℃에서 18시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 1.170g(81%)의 2-(벤조[d]옥사졸-2-일)-N,N-디메틸에텐아민을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 189 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 7.64 (1H, d); 7.42 (1H, d); 7.38 (1H, d); 7.19 (1H, t); 7.09 (1H, t); 5.00 (1H, d); 2.95 (6H, s).
단계 2: 45℃로 가열한, 2-(벤조[d]옥사졸-2-일)-N,N-디메에텐아민(0.233g; 1.238mmol)의 THF(3.8㎖) 용액에 1M 과요오드화나트륨의 수용액(3.800㎖; 3.800mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 저었다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 1M 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 25%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.079g(43%)의 벤조[d]옥사졸-2-카르바알데히드를 노란색 오일로 얻었다 ESI/APCI (+): 148 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 9.92 (1H, s); 8.02 (1H, d); 7.93 (1H, d); 7.67 (1H, t); 7.56 (1H, t).
단계 3: 벤조[d]옥사졸-2-카르바알데히드(0.100g; 0.680mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.078㎖; 0.698mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 5시간 가열하여, N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 253 (M+H).
단계 4: 2-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.095g; 0.352mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.502mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.189g; 0.771mmol) 및N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸렌)-3-메톡시아닐린(0.680mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 및 디에틸 에테르 및 메탄올로부터의 침전으로 0.028g(10%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESI/APCI(-): 396 (M-H).
실시 예 290: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.095g; 0.352mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.502mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.195g; 0.752mmol) 및 3-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아닐린(0.704mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.034g(12%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 411 (M+H). ESI/APCI(-): 409 (M-H).
실시 예 291: 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 (0.500g; 3.065mmol)의 THF(20㎖) 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(0.359g; 3.680mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.180g; 6.155mmol) 및 피리딘(0.500㎖; 6.195mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저어 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.225g(36%)의 N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 207 (M+H).
단계 2: 0℃로 냉각한, N-메톡시-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복스아미드(0.100g; 0.485mmol)의 THF(5㎖) 용액에 1M 벤질마그네슘 클로라이드의 THF(1.450㎖; 1.450mmol) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 0℃로 냉각한 후, 물을 부가하여 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 20%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.052g(45%)의 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 238 (M+H). ESI/APCI(+): 236 (M-H).
단계 3: 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-브로모-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-페닐에타논(0.080g; 0.337mmol)의 THF(3.5㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.140g; 0.371mmol)의 THF(4.5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 20%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.092g(86%)의 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-브로모-2-페닐에타논을 노란색 고체로 얻었다.
단계 4: 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-브로모-2-페닐에타논(0.044g; 0.114mmol) 및 m-아니지딘(0.127㎖; 1.134mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.004g(9%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 359 (M+H).
실시 예 292: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 3-포르밀-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.259g; 0.999mmol) 및 2-(3-(벤질리덴아미노)-5-메톡시페녹시)에탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 1)에 의한 정제로 0.012g(3%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ESI/APCI(-): 429 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 12.09 (1H, br s); 8.89 (1H, d); 7.98 (1H, d); 7.62 (2H, d); 7.22-7.36 (2H, m); 7.13-7.22 (1H, m); 7.03-7.11 (1H, m); 6.95-7.03 (1H, m); 6.32 (1H, d); 6.10 (1H, d); 6.05 (2H, br s); 5.71 (1H, s); 4.78 (1H, t); 3.83 (2H, m); 3.62-3.71 (2H, m); 3.61 (3H, s); 2.48 (3H, s).
실시 예 293: 2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논의 제조
2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.126g; 0.467mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.241g; 0.929mmol) 및 3-메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.875mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 98시간 가열하였다 . 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.055g(16%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
실시 예 294: 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 6-플루오로니코틴알데히드(0.110g; 0.879mmol) 및 (3-아미노-5-메톡시페닐)메탄올(0.140g; 0.914mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 5시간 가열하여, (3-(((6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아미노)-5-메톡시페닐)메탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI (+): 261 (M+H).
단계 2: 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.121g; 0.448mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.235g; 0.958mmol) 및 (3-(((6-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)아미노)-5-메톡시페닐)메탄올(0.879mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 4%)을 사용하여 정제하여 0.038g(11%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
실시 예 295: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.126g; 0.467mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.259g; 0.984mmol) 및 (3-메톡시-5-((피리딘-3-일메틸렌)아미노)페닐)메탄올(0.953mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 96시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 7%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.100g(26%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
실시 예 296: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.125g; 0.463mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.260g; 1.060mmol) 및 3,5-디메톡시-N-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)아닐린(0.912mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 16시간 가열하였다. tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.127g; 0.518mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.008g(2%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 418 (M+H). ESI/APCI(-): 416 (M-H).
실시 예 297: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
단계 1: 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.073g; 0.499mmol) 및 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올(0.092g; 0.502mmol)의 에탄올 용액(1㎖)을 60℃에서 6시간 가열하여, 2-(3-메톡시-5-((피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아미노)페녹시)에탄올의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+):312 (M+H).
단계 2: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.067g; 0.248mmol) 및 트리에틸아민(0.035㎖; 0.252mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.123g; 0.501mmol) 및 2-(3-메톡시-5-((피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아미노)페녹시)에탄올(0.499mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하여 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 5) 및 디에틸 에테르로부터의 침전에 의해 더 정제하여 0.010g(4%)의 목적 화합물을 밝은 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 457 (M+H). ESI/APCI(-): 455 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.10 (1H, br s); 8.80 (1H, br s); 8.61 (1H, d); 8.19 (1H, d); 7.61 (1H, d); 7.48 (1H, d); 7.08-7.29 (3H, m); 6.82 (1H, t); 6.65 (1H, s); 6.29 (2H, s); 6.10 (2H, s); 5.75 (1H, s); 4.81 (1H, t); 3.85 (2H, m); 3.67 (2H,m); 3.63 (3H, s).
실시 예 298: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 O에 따라, 7-메틸인돌(0.500g; 3.811mmol)의 디클로로메탄(16㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(5.790㎖; 5.790mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(0.762㎖; 5.718mmol) 의 디클로로메탄(16㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.320g(34%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 250 (M+H). ESI/APCI(-): 248 (M-H).
단계 2: 2-브로모-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.200g; 0.802mmol)의 THF(5.5㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.332g; 0.882mmol)의 THF(7㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.314g(99%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H).
단계 3: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.120g; 0.366mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.280g; 1.828mmol)의 아세토니트릴(1.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 5분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.042g(29%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+Na). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.08 (1H, br s); 8.88 (1H, d); 7.98 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.23-7.34 (2H, m); 7.18 (1H, d); 7.03-7.12 (1H, m); 6.96-7.03 (1H, m); 6.34 (1H, d); 6.10 (1H, d); 6.06 (2H, d); 5.71 (1H, m); 3.61 (6H, s); 2.48 (3H, s).
실시 예 299: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 페닐아세트산 (0.500g; 3.672mmol)의 디클로로메탄(7㎖) 용액에 1H-벤조트리아졸(1.360g; 11.42mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.294㎖; 4.053mmol)의 디클로로메탄(7㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 저었다. 흰색 침전을 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 탄산나트륨 용액, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.812g(93%)의 1-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐에타논을 노란색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3) d 8.27 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.65 (1H, t); 7.25-7.5 (6H, m); 4.74 (2H, s).
단계 2: 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 하기의 방법 A 및 방법 B의 두 가지 다른 방법으로 제조하였다.
방법 A: 0℃로 냉각한, N-메틸인돌(0.300g; 2.287mmol) 및 1-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-2-페닐에타논(0.434g; 1.829mmol)의 디클로로메탄(19㎖) 용액에 삼염화알루미늄(0.381g; 2.857mmol)을 나누어 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 메탄올을 부가하고 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 탄산나트륨 용액, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.266g(58%)의 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 분홍색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 250 (M+H); 272 (M+Na). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.56 (1H, s); 8.18 (1H, d); 7.54 (1H, d); 7.2-7.4 (7H, m); 4.11 (2H, s); 3.89 (3H, s).
방법 B: 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 O에 따라, N-메틸인돌(0.300g; 2.287mmol)의 디클로로메탄(11.5㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(3.960㎖; 3.960mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(0.518㎖; 3.887mmol)의 디클로로메탄(11.5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 60%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.350g(76%)의 목적 화합물을 분홍색 분말로 얻었다.
단계 3: 2-브로모-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.256g; 1.027mmol)의 THF(11㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.448g; 1.192mmol)의 THF(13.5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 2시간 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.302g(90%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.69 (1H, s); 8.20 (1H, d); 7.67 (2H, m); 7.57 (1H, d); 7.0-7.4 (5H, m); 6.73 (1H, s); 3.88 (3H, s).
단계 4: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.050g; 0.152mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.116g; 0.757mmol)의 아세토니트릴(0.7㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 10분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 60%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.051g(84%)의 목적 화합물을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 401 (M+H); 423 (M+Na). ESI/APCI(-): 399 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.93 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.61 (2H, m); 7.55 (1H, d); 7.1-7.3 (4H, m); 6.36 (1H, d); 3.88 (3H, s).
실시 예 300: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 1H-인돌-7-카르복스알데히드(1.000g; 6.889mmol) 및 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.960g; 8.286mmol)의 THF(40㎖) 용액에, 포타슘 tert-부톡사이드(1.170g; 10.43mmol)의 THF(10㎖) 용액을 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 저었다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.914g의 7-비닐-1H-인돌을 분홍색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 144 (M+H).
단계 2: 0℃로 냉각한, 7-비닐-1H-인돌(0.914g; 6.383mmol)의 THF(37㎖) 용액에, 1M 보란-테트라히드로푸란 착물의 THF(6.400㎖ ; 6.400mmol) 용액을 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 저었다. 10% 수산화나트륨 용액(3.100㎖; 7.750mmol)을 한 방울씩 부가하고 30% 과산화수소 수용액(0.869㎖; 9.837mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 저었다. A 포화 염화암모늄 용액 넣었다. 실온에서 5분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 70%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.490g(2 단계에 걸쳐 44%)의 2-(1H-인돌-7-일)에탄올을 갈색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 162 (M+H). ESI/APCI(-): 160 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 11.00 (1H, br s); 7.35 (1H, m); 7.28 (1H, t); 6.90 (2H, m); 6.40 (1H, m); 4.67 (1H, t); 3.70 (2H, q); 2.98 (2H, t).
단계 3: 7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, 2-(1H-인돌-7-일)에탄올(0.200g; 1.241mmol), DBU(0.280㎖; 1.876mmol) 및 TBDMSCl(0.412g; 2.734mmol)의 THF(4.6㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.288g(84%)의 목적 화합물을 오렌지색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 276 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 11.12 (1H, br s); 7.48 (1H, m); 7.39 (1H, t); 7.00 (2H, m); 6.51 (1H, m); 3.97 (2H, t); 3.14 (2H, t); 0.91 (9H, s); 0.00 (6H, s).
단계 3: 1-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 O에 따라, 7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌(0.193g; 0.701mmol)의 디클로로메탄(3.5㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(1.200㎖; 1.200mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(0.156㎖; 1.171mmol)의 디클로로메탄(3.5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.179g(65%)의 목적 화합물을 분홍색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 394 (M+H); 416 (M+Na). ESI/APCI(-): 392 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.11 (1H, br s); 8.64 (1H, s); 8.17 (1H, d); 7.3-7.5 (5H, m); 7.17-7.26 (2H, m); 4.30 (2H, s); 4.01 (2H, t); 3.21 (2H, t); 0.93 (9H, s); 0.00 (6H, s).
단계 4: 2-브로모-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.064g; 0.163mmol)의 THF(2㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.074g; 0.197mmol)의 THF(2.4㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1시간 그리고 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.045g(77%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358, 360 (M+H). ESI/APCI(-): 356, 358 (M-H).
단계 5: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.045g; 0.126mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.194g; 1.266mmol)의 아세토니트릴(0.8㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 5분간 조사하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.033g(61%)의 목적 화합물을 녹색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 431 (M+H); 453 (M+Na). ESI/APCI(-): 429 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.06 (1H, br s); 8.86 (1H, s); 8.01 (1H, d); 7.63 (2H, m); 7.28 (2H, m); 7.0-7.2 (3H, m); 6.33 (1H, d); 6.10 (1H, d); 6.05 (2H, d); 5.71 (1H, s); 4.69 (1H, br s); 3.69 (2H, t); 3.61 (6H, s); 3.00 (2H, t).
실시 예 301: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르바알데히드(0.160g; 0.999mmol) 및 N-(4-플루오로벤질리덴)-3,5-디메톡시아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 재결정에 의한 정제로 0.062g(15%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 420 (M+H). ESI/APCI(-): 418 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.14 (1H, d); 7.82 (1H, d); 7.63 (2H, dd); 7.53 (1H, t); 7.33-7.44 (1H, m); 7.16 (2H, t); 6.57 (1H, d); 6.43 (1H, d); 5.95 (2H, br s); 5.75 (1H, s); 4.26 (3H, s); 3.60 (6H, s).
실시 예 302: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)아세트산 (0.500g; 3.244mmol)의 디클로로메탄(5㎖) 용액에 옥살릴클로라이드(0.550㎖; 6.282mmol) 및 DMF(1 방울)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저어 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시켜 정량적으로 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드를 얻고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 O에 따라, 7-메틸-1H-인돌(0.280g; 2.135mmol)의 디클로로메탄(8.5㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(4.300㎖; 4.300mmol) 용액 및 4-(2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(3.244mmol)의 디클로로메탄(8.5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 디에틸 에테르로부터의 침전에 의한 정제로 0.188g(33%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 268 (M+H). ESI/APCI(-): 266 (M-H).
단계 3: 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-1-(7-메틸-1-H-인돌-3-일)에타논(0.186g; 0.696mmol)의 THF(5㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.296g; 0.787mmol)의 THF(6㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 4시간 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 30%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.225g(93%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 346, 348 (M+H). ESI/APCI (-): 344, 346 (M-H).
단계 4: 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(0.050g; 0.144mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.047g; 0.307mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액을 실온에서 72시간 저었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0 % 내지 40%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.054g(89%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI (+): 419 (M+H). ESI/APCI (-): 417 (M-H).
실시 예 303: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: (피리딘-3-일)아세트산 염산염(1.850g; 10.67mmol) 및 아세트산 무수물(1.000㎖; 10.68mmol)을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 1시간 가열하였다. 인돌(1.250g; 10.7mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 85℃에서 20분, 그리고 105℃에서 30분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 포화 중탄산 나트륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.674g(27%)의 1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 237 (M+H). ESI/APCI(-): 235 (M-H).
단계 2: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논(0.570g; 2.412mmol)의 THF(17㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.997g; 2.652mmol)의 THF(22㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.275g(36%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 315, 317 (M+H).
단계 3: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논(0.060g; 0.190mmol) 및 3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시아닐린(0.091g; 0.381mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액을 실온에서 24시간 저었다. 반응 혼합물을 포화중탄산 나트륨으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.041g의 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 474 (M+H), 496 (M+Na). ESI/APCI(-): 472 (M-H).
실시 예 304: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논(0.040g; 0.084mmol)을 4N 염산의 디옥산(3.000㎖; 12.00mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 저어 건조하고 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 포화중탄산 나트륨에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 15 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.015g(42%)의 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 418 (M+H). ESI/APCI(-): 416 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.22 (1H, br s); 8.94 (1H, s); 8.87 (1H, s); 8.40 (1H, d); 8.16 (1H, d); 7.95 (1H, d); 7.48 (1H, d); 7.32 (1H, dd); 7.14-7.27 (2H, m); 6.47 (1H, d); 6.17 (1H, d); 6.06 (2H, s); 5.70-5.79 (1H, m); 4.79 (1H, t); 3.76-3.93 (2H, m); 3.62-3.71 (2H, m); 3.61 (3H, s).
실시 예 305: 1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
1-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 6-플루오로-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.263g; 0.999mmol) 및 (3-메톡시-5-((피리딘-3-일메틸렌)아미노)페닐)메탄올(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 4일간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 12 %)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(10%)을 사용하는 TLC에 의한 정제로 0.029g(7%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 406 (M+H). ESI/APCI(-): 404 (M-H).
실시 예 306: 2-((2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 3,5-디메톡시아닐린(0.200g; 1.306mmol)의 디클로로메탄(5㎖) 용액에 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플래이트(0.377g; 1.303mmol)를 부가하고 반응 혼합물 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.068g(30%)의 2-플루오로-3,5-디메톡시아닐린을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 172 (M+Na). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 5.94 (1H, dd); 5.89 (1H, dd); 3.73 (3H, s); 3.63 (3H, s).
단계 2: 2-((2-플루오로-3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.120g; 0.382mmol), 2-플루오로-3,5-디메톡시아닐린(0.065g; 0.382mmol) 및 트리에틸아민(0.106㎖; 0.764mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 그리고 120℃에서 10분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70 %)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.058g(37%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 405 (M+H). ESI/APCI(-): 403 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.20 (1H, br s); 8.87 (1H, s); 8.15 (1H, d); 7.62 (2H, d); 7.47 (1H, d); 7.24-7.34 (2H, m); 7.13-7.23 (3H, m); 6.21 (1H, d); 6.13 (1H, dd); 5.98 (1H, dd); 5.72-5.81 (1H, m); 3.75 (3H, s); 3.63 (3H, s).
실시 예 307: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트산(0.150g; 0.992mmol)의 아세트산 무수물(0.094㎖; 0.996mmol) 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 85℃에서 1시간 조사하였다. 1H-인돌(0.116g; 0.990mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 85℃에서 60분간 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 7%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.057g(23%)의 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 251 (M+H). ESI/APCI (-): 249 (M-H).
단계 2: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논(0.084g; 0.336mmol)의 THF(5㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.145g; 0.386mmol)의 THF(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 4시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 5 %)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.039g(35%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 329, 331 (M+H). ESI/APCI(-): 327, 329 (M-H).
단계 3: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논(0.038g; 0.115mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.036g; 0.235mmol)의 아세토니트릴(0.8㎖)을 실온에서 96시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 5 %)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.020g(43%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(6-메틸피리딘-3-일)에타논을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).
실시 예 308: 2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.050g; 0.159mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액에 4,6-디메톡시피리미딘-2-아민(0.123g; 0.793mmol)을 부가하고 혼합물을 130℃에서 20분간 마이크로웨이브 오븐에서 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 70%)를 사용하여 정제하였다. 용리액으로 아세토니트릴(30% 내지 100%) 수용액을 사용하여 C18-역상 칼럼에서 고상 추출하여 0.010g(16%)의 2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 얻었다. ESI/APCI(+): 389 (M+H). ESI/APCI(-): 387 (M-H).
실시 예 309: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(o-톨릴)에타논의 제조
단계 1: 3-메톡시-N-(2-메틸벤질리덴)아닐린을, 일반 방법 I에 따라, 2-메틸벤즈알데히드(0.116㎖; 1.003mmol) 및 3-메톡시아닐린(0.112㎖; 1.001mmol)으로부터 정량적으로 제조하였다. ESI/APCI(+): 226 (M+H).
단계 2: 1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(o-톨릴)에타논을, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.245g; 0.999mmol) 및 3-메톡시-N-(2-메틸벤질리덴)아닐린(1.001mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.056g(15%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 371 (M+H). ESI/APCI(-): 369 (M-H).
실시 예 310: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 O에 따라, 1H-인돌(0.234g; 1.997mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(3.000㎖; 3.000mmol) 용액 및 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.411㎖; 3.001mmol)의 디클로로메탄(1㎖) 용액으로부터 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 80%)를 사용하여 정제하여 0.324g(64%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 254 (M+H). ESI/APCI(-): 252 (M-H).
단계 2: 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논(0.320g; 1.263mmol)의 THF(8.5㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.522g; 1.389mmol)의 THF(5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 정량적으로 목적 화합물을 조 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(-): 330, 332 (M-H).
단계 3: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논(0.200g; 0.602mmol), 3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시아닐린(0.200g; 0.836mmol) 및 트리에틸아민(0.168㎖; 1.212mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.153g(52%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 491 (M+H). ESI/APCI(-): 489 (M-H).
실시 예 311: 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논의 제조
2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논(0.150g; 0.306mmol)을 4N 염산의 디옥산(3.000㎖; 12.00mmol) 용액에 녹이고 실온에서 16시간 저었다. 포화 중탄산 나트륨을 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.052g(39%)의 2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을 얻었다. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H).
실시 예 312: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, (1H-인돌-5-일)메탄올(1.000g; 6.785mmol), DBU(1.520㎖; 10.18mmol) 및 TBDMSCl(2.250g; 14.93mmol)의 THF(25㎖) 용액으로부터 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의래, 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(5% 내지 50%)을 사용하여 정제하여 1.540g(86%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다.
단계 2: 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌(0.700g; 2.675mmol), 피리딘(0.210㎖; 2.602mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.386㎖; 2.678mmol)의 톨루엔(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 추출 후 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 100%)를 사용하여 정제하여 0.550g(50%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 3: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논(0.300g; 0.724mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(1.110g; 7.246mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 130℃에서 30분간 조사하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 100%)를 사용하여 정제하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.019g(5%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.08 (1H, br s); 8.87 (1H, s); 8.15 (1H, s); 7.64 (2H, d); 7.41 (1H, d); 7.25-7.35 (2H, m); 7.12-7.24 (2H, m); 6.33 (1H, d); 5.98-6.15 (3H, m); 5.73 (1H, s); 5.11 (1H, t); 4.56 (2H, d); 3.63 (6H, s).
실시 예 313: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(4-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, (1H-인돌-4-일)메탄올(1.000g; 6.785mmol), DBU(1.520㎖; 10.18mmol) 및 TBDMSCl(2.250g; 14.93mmol)의 THF(25㎖) 용액으로부터 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(15% 내지 70%)을 사용하여 정제하여 1.650g(93%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
단계 2: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌(1.000g; 3.825mmol) 및 피리딘(0.300㎖; 3.717mmol)의 톨루엔(10㎖) 용액을 55℃로 가열하고 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.552㎖; 3.825mmol)를 한 방울씩 넣었다. 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물과 메탄올을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 저었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.648g(41%)의 1-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논을 갈색 오일로 그리고 0.317g(28%)의 2-클로로-1-(4-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 얻었다.
단계 3: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(4-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-클로로-1-(4-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.150g; 0.500mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.767g; 5.007mmol)의 아세토니트릴(3㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 130℃에서 15분간 조사하였다. 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하여 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 2) 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의해 더 정제하여 0.028g(14%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.24 (1H, br s); 8.96 (1H, s); 7.60 (3H, d); 7.25-7.43 (4H, m); 7.20 (2H, m); 6.36 (1H, d); 6.17 (1H, d); 6.08 (2H, s); 4.94-5.15 (2H, m); 4.65 (1H, dd); 3.64 (6H, s).
실시 예 314: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1H-인돌-5-카르복스알데히드(4.790g; 33.00mmol) 및 탄산칼륨(11.40g; 82.48mmol)의 THF(90㎖) 용액에 메틸 디에틸포스포노아세테이트(8.700㎖; 47.40mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 24시간 환류 하에서 가열하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물, 1N 염산 용액 및 디에틸 에테르에 흡수시켰다. 오렌지색 침전을 여과하였다. 여과액의 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 2.350g(35%)의 메틸 3-(1H-인돌-5-일)아크릴래이트를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(-): 200 (M-H). 1HNMR (DMSO-d 6) d 8.32 (1H, br s); 7.85 (1H, d); 7.81 (1H, s); 7.43 (1H, dd); 7.38 (1H, d); 7.24 (1H, t); 6.59 (1H, br s); 6.42 (1H, d); 3.81 (3H, s).
단계 2: 메틸 3-(1H-인돌-5-일)아크릴래이트(2.000g; 9.939mmol)의 메탄올(20㎖) 용액에 10% Pad/탄소(0.530g; 0.489mmol)를 넣었다. 현탁액을 실온에서 수소 기류 하에서 24시간 저었다. 반응 혼합물 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하여 1.820g(90%)의 메틸 3-(1H-인돌-5-일)프로파노에이트를 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 204 (M+H).
단계 3: 메틸 3-(1H-인돌-5-일)프로파노에이트(1.820g; 8.955mmol)의 THF(30㎖) 및 에탄올(7.5㎖) 용액에 4M 리튬 보로하이드라이드의 THF(5.000㎖; 20.00mmol) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 0℃로 냉각 후, 염화암모늄 용액을 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 1.400g(89%)의 3-(1H-인돌-5-일)프로판-1-올을 무색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 176 (M+H).
단계 4: 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, 3-(1H-인돌-5-일)프로판-1-올 (0.200g; 1.141mmol), DBU(0.255㎖; 1.708mmol) 및 TBDMSCl(0.378g; 2.508mmol)의 THF(4㎖) 용액으로부터 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 디클로로메탄(15% 내지 70%)을 사용하여 정제하여 0.313g(95%)의 목적 화합물을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 290 (M+H).
단계 5: 0℃로 냉각한, 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌(0.310g; 1.071mmol)의 디클로로메탄(4㎖) 용액에, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 THF(1.630㎖; 1.630mmol) 용액을 넣었다. 혼합물을 0℃에서 30분 저어 페닐아세틸 클로라이드(0.214㎖; 1.606mmol)의 디클로로메탄(4㎖) 용액을 한 방울씩 넣었다. 생성 용액을 0℃에서 2시간 저었다. 물과 포화중탄산 나트륨을 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 100%)를 사용하여 정제하여 0.071g(23%)의 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 294 (M+H); 316 (M+Na). ESI/APCI(-): 292 (M-H).
단계 6: 2-브로모-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.088g; 0.300mmol)의 THF(2.5㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.124g; 0.330mmol)의 THF(2.5㎖) 용액으로부터 얻었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.096g(86%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 372, 374 (M+H); 394, 396 (M+Na). ESI/APCI(-): 370, 372 (M-H).
단계 7: 2-브로모-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.269mmol), 3,5-디메톡시아닐린(0.205g; 1.345mmol) 및 트리에틸아민(0.075㎖; 0.541mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액을 실온에서 2일간 저었다. 1N 염산 용액을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.071g(59%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 445 (M+Na). ESI/APCI(-): 443 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.06 (1H, br s); 8.86 (1H, br s); 8.01 (1H, s); 7.65 (2H, d); 7.38 (1H, d); 7.31 (2H, t); 7.16-7.25 (1H, m); 7.08 (1H, d); 6.32 (1H, br s); 6.06 (3H, br s); 5.74 (1H, br s); 4.45 (1H, br s); 3.63 (6H, s); 3.43 (2H, m); 2.69 (2H, t); 1.65-1.85 (2H, m).
실시 예 315: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 O에 따라, 5-플루오로-1H-인돌(0.680g; 5.032mmol)의 디클로로메탄(20㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(7.600㎖; 7.600mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(1.000㎖; 7.504mmol)의 디클로로메탄(20㎖) 용액으로부터 제조하였다. 에틸 아세테이트로부터의 침전에 의한 정제로 0.820g(64%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 254 (M+H). ESI/APCI(-): 252 (M-H).
단계 2: 2-브로모-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.800g; 3.159mmol)의 THF(22㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(1.310g; 3.485mmol)의 THF(25㎖) 용액으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 4시간 저었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 70%)를 사용하여 정제하여 1.040g(99%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 332, 334 (M+H). ESI/APCI (-): 330, 332 (M-H).
단계 3: 2-브로모-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.301mmol), 3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시아닐린(0.075g; 0.313mmol) 및 트리에틸아민(0.085㎖; 0.610mmol)의 아세토니트릴(0.45㎖) 용액을 실온에서 7일간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.101g(68%)의 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 491 (M+H). ESI/APCI(-): 489 (M-H).
실시 예 316: 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논의 제조
2-((3-(2-tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.101g; 0.206mmol)을 4N 염산의 디옥산(2.000㎖; 8.000mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저어 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.060g(67%)의 1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-2-페닐에타논을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI (-): 433 (M-H).
실시 예 317: 2-((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.048g; 0.153mmol), 4-플루오로-3-메톡시아닐린(0.026g; 0.184mmol) 및 트리에틸아민(0.030㎖; 0.215mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액을 50℃에서 16시간 그리고 실온에서 96시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 40%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.054g(94%)의 2-((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 거품으로 얻었다. ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H).
실시 예 318: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(4-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1H-인돌-4-카르바알데히드(1.000g; 6.889mmol) 및 메틸 2-(디에톡시ㅍ포폿포스포릴)아세테이트(1.511㎖; 8.268mmol)의 THF(15㎖) 용액에 탄산칼륨(2.380g; 17.22mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 환류 하에서 16시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 60%)를 사용하여 정제하여 1.059g(76%)의 메틸 3-(1H-인돌-4-일)아크릴래이트를 오일로 얻었다. ESI/APCI(-): 200 (M-H).
단계 2: 메틸 3-(1H-인돌-4-일)아크릴래이트 (1.059g; 5.263mmol)의 메탄올 용액에 10% Pd/탄소(0.560g; 5.262mmol)를 넣었다. 현탁액을 수소 기류 하에서 실온에서 16시간 저었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 고체를 에탄올로 세척하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 60%)를 사용하여 정제하여 0.936g(88%)의 메틸 3-(1H-인돌-4-일)프로파노에이트를 얻었다. ESI/APCI(+): 204 (M+H).
단계 3: 메틸 3-(1H-인돌-4-일)프로파노에이트(0.935g; 4.601mmol)의 THF(15㎖) 및 에탄올(4㎖) 용액에 리튬 보로하이드라이드(0.230g; 10.58mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저었다. 포화 염화암모늄 용액을 부가하여 반응을 중지시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.730g(91%)의 3-(1H-인돌-4-일)프로판-1-올을 우유색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 176 (M+H). ESI/APCI(-): 174 (M-H).
단계 4: 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, 3-(1H-인돌-4-일)프로판-1-올 (0.300g; 1.712mmol), TBDMSCl(0.568g; 3.769mmol) 및 DBU(0.387㎖; 2.568mmol)의 THF(6㎖) 용액으로부터 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 60%)를 사용하는 정제로 0.388g(78%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 290 (M+H). ESI/APCI(-): 288 (M-H).
단계 5: 1-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 O에 따라, 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌(0.385g; 1.330mmol)의 디클로로메탄(7㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(1.995㎖; 1.995mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(0.266㎖; 1.996mmol) 로부터 얻었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 60%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.090g(17%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 408 (M+H); 430 (M+Na). ESI/APCI(-): 406 (M-H).
단계 6: 2-브로모-1-(4-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.090g; 0.221mmol)의 THF(2㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.091g; 0.243mmol)의 THF(2㎖) 용액으로부터 얻었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.040g(49%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 372, 374 (M+H). ESI/APCI(-): 370, 372 (M-H).
단계 7: 2-브로모-1-(4-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.040g; 0.107mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액에 3,5-디메톡시아닐린(0.049g; 0.322mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2일간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 80%)를 사용하여 정제하였다. HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의해 더 정제하여 0.009g(18%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(4-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 비정질 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 445 (M+H). ESI/APCI(-): 443 (M-H).
실시 예 319: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 2-(1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 Q에 따라, 2-(1H-인돌-7-일)에탄올(0.200g; 1.241mmol), DMAP (0.310g; 2.537mmol) 및 아세트산 무수물(0.310㎖; 3.285mmol)의 디클로로메탄(30㎖) 용액으로부터 얻었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.218g(86%)의 목적 화합물을 무색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 204 (M+H); 226 (M+Na). 1H NMR (DMSO-d 6) d 11.11 (1H, br s); 7.41 (1H, m); 7.33 (1H, t); 6.93 (2H, m); 6.43 (1H, m); 4.29 (2H, t); 3.16 (2H, t); 1.97 (3H, s).
단계 2: 2-(1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.118g; 0.581mmol)의 DMF(4㎖) 용액에 탄산세슘(0.483g; 2.965mmol) 및 요오드화메틸(0.055㎖; 1.767mmol)을 넣었다. 실온에서 7시간 후, 탄산세슘0.483g; 2.965mmol) 및 요오드화메틸(0.055㎖; 1.767mmol)을 다시 넣었다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 저었다. 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 60%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.094g(75%)의 2-(1-메틸-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 218 (M+H); 240 (M+Na). 1H NMR (DMSO-d 6) d 7.44 (1H, m); 7.24 (1H, t); 6.95 (2H, m); 6.40 (1H, m); 4.30 (2H, t); 4.04 (3H, s); 3.38 (2H, t); 2.02 (3H, s).
단계 3: 2-(1-메틸-3-(2-페닐아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 O에 따라, 2-(1-메틸-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.094g; 0.433mmol)의 디클로로메탄(2.2㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(0.750㎖; 0.750mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(0.098㎖; 0.735mmol)의 디클로로메탄(2.2㎖)용액으로부터 얻었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 80%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.071g(49%)의 목적 화합물을 자주색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 336 (M+H); 358 (M+Na). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.53 (1H, m); 8.15 (1H, d); 7.1-7.4 (7H, m); 4.31 (2H, t); 4.15 (3H, s); 4.11 (2H, s); 3.40 (2H, t); 2.00 (3H, s).
단계 4: 2-(1-메틸-3-(2-페닐아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.090g; 0.268mmol)를 디옥산(1.4㎖) 및 물(1.4㎖)에 현탁시킨 현탁액에 1N 산화리튬 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 1N 염산 용액, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.069g(88%)의 1-(7-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 거품으로 얻었다. ESI/APCI(+): 294 (M+H); 316 (M+Na).
단계 4: 2-브로모-1-(7-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(7-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.069g; 0.235mmol)의 THF(2.9㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.131g; 0.348mmol)의 THF(3.5㎖) 용액으로부터 얻었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.057g(65%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 372, 374 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.62 (1H, m); 8.12 (1H, d); 7.67 (2H, m); 7.35 (3H, m); 7.16 (1H, m); 7.08 (1H, m); 6.70 (1H, s); 4.11 (3H, s); 3.67 (2H, t); 3.19 (2H, t).
단계 5: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(7-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.052g; 0.140mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.216g; 1.410mmol)의 아세토니트릴(0.8㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 10분간 조사하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 메탄올(0% 내지 10%)의 디클로로메탄 용액을 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(40% 내지 95%)를 사용하여 더 정제하여 0.042g(68%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 445 (M+H); 467 (M+Na). ESI/APCI(-): 443 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.85 (1H, s); 8.09 (1H, d); 7.62 (2H, m); 7.29 (2H, m); 7.0-7.2 (3H, m); 6.34 (1H, d); 6.01 (1H, s); 5.96 (2H, d); 5.72 (1H, s); 4.80 (1H, t); 4.15 (3H, s); 3.68 (2H, q); 3.61 (6H, s); 3.20 (2H, m).
실시 예 320: 2-((3-히드록시-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.065g; 0.207mmol), 3-아미노-5-메톡시페놀(0.115g; 0.828mmol) 및 트리에틸아민(0.058㎖; 0.418mmol)의 아세토니트릴(0.75㎖) 용액을 실온에서 65시간 저었다. 1N 염산 용액을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70 %)를 사용하여 정제하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 20 %)의 디클로로메탄 용액을 사용하여 더 정제하여 0.033g(43%)의 2-((3-히드록시-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 373 (M+H). ESI/APCI(-): 371 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.12 (1H, br s); 8.93 (1H, br s); 8.85 (1H, s); 8.15 (1H, d); 7.61 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.24-7.35 (2H, m); 7.19 (3H, m); 6.17 (1H, d); 6.00 (1H, d); 5.90 (1H, s); 5.84 (1H, s); 5.58 (1H, s); 3.56 (3H, s).
실시 예 321: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 3-아세틸인돌(2.000g; 12.56mmol)의 DMF(26㎖) 용액에, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 0.552g; 13.80mmol)을 나누어 넣었다. 0℃에서 10분 후, 요오드화메틸(0.939㎖; 15.08mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 23시간 저었다. 반응 혼합물 얼음/물 혼합물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 1.732g(80%)의 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 174 (M+H); 196 (M+Na).
단계 2: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.030g; 0.033mmol), ((±)2,2'-비스(디페닐포스피노)비나프틸(0.051g: 0.082mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드(0.211g; 2.300mmol)의 THF(3.9㎖) 용액을 15분간 아르곤으로 탈가스화했다. 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(0.200g; 1.155mmol), 3-브로모피리딘(0.094㎖; 0.862mmol) 및 THF(1.9㎖)를 넣었다. 반응 혼합물을 80℃에서 39시간 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 1N 염산 용액으로 세척하였다. 수성 상을 2N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.093g(39%)의 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 얻었다. ESI/APCI(+): 251 (M+H); 273 (M+Na). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.60 (1H, s); 8.55 (1H, d); 8.44 (1H, dd); 8.17 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.56 (1H, d); 7.2-7.35 (3H, m); 4.20 (2H, s); 3.91 (3H, s).
단계 3: 1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논(0.051g; 0.204mmol)의 THF(5㎖) 용액에 피리디늄 트리브로마이드(0.130g; 0.406mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 가열하였다. 3,5-디메톡시아닐린(0.312g; 2.037mmol)을 부가하고 반응 혼합물 2시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화중탄산 나트륨 사이에 분배시켰자. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 90%)를 사용하는 정제로 0.043g(53%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(피리딘-3-일)에타논을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H); 424 (M+Na). ESI/APCI(-): 400 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 9.02 (1H, s); 8.94 (1H, d); 8.46 (1H, dd); 8.22 (1H, d); 8.02 (1H, d); 7.62 (1H, d); 7.27-7.41 (3H, m); 6.55 (1H, d); 6.14 (1H, d); 6.10 (2H, d); 5.80 (1H, s); 3.97 (3H, s); 3.68 (6H, s).
실시 예 322: 2-((3-(3-히드록시프로폭시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 3-아미노-5-메톡시페놀(1.000g; 7.186mmol) 및 탄산세슘4.680g; 14.37mmol)의 DMF(24㎖) 용액에 3-브로모프로판-1-올(1.100g; 7.914mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 저었다. 0℃로 냉각 후, 포화중탄산 나트륨을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 100%)를 사용하는 정제로 0.758g(53%)의 3-(3-아미노-5-메톡시페녹시)프로판-1-올을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 198 (M+H).
단계 2: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.100g; 0.318mmol), 3-(3-아미노-5-메톡시페녹시)프로판-1-올 (0.063g; 0.319mmol) 및 트리에틸아민(0.088㎖; 0.635mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액을 실온에서 2일간 저었다. 3-(3-아미노-5-메톡시페녹시)프로판-1-올 (0.063g; 0.319mmol)을 다시 부가하고 실온에서 2일간 저었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N 염산 용액으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.036g(26%)의 2-((3-(3-히드록시프로폭시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ESI/APCI(-): 429 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.14 (1H, br s); 8.90 (1H, s); 8.16 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.07-7.36 (5H, m); 6.32 (1H, d); 5.93-6.15 (3H, m); 5.71 (1H, s); 4.51 (1H, t); 3.89 (2H, t); 3.61 (3H, s); 3.51 (2H, m); 1.78 (2H, m).
실시 예 323: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: (1H-인돌-7-일)메탄올(0.251g; 1.705mmol), 이미다졸 (0.287g; 4.216mmol) 및 TBDMSCl(0.300g; 1.990mmol)의 THF(8㎖) 용액을 실온에서 4일간 저었다. 고체를 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 10%)를 사용하는 정제로 0.344g(77%)의 7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.83 (1H, s); 7.35 (1H, d); 7.23 (1H, t); 7.01 (1H, d); 6.89 (1H, t); 6.35 (1H, dd); 4.91 (2H, s); 0.83 (9H, s); 0.00 (6H, s).
단계 2: 1-(7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논을, 일반 방법 A에 따라, 7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌(0.173g; 0.662mmol), 피리딘(0.060㎖; 0.742mmol) 및 α-클로로페닐아세틸 클로라이드(0.095㎖; 0.662mmol)의 톨루엔(1.5㎖) 용액으로부터 얻었다. 추출 후 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 25%)를 사용하여 정제하여 0.060g(22%)의 목적 화합물을 적갈색의 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 414, 416 (M+H). ESI/APCI(-): 412, 414 (M-H).
단계 3: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 1-(7-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-클로로-2-페닐에타논(0.060g; 0.145mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.220g; 1.436mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 100℃에서 15분간 그리고 150℃에서 15분간 조사하였다. HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.006g(10%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 417 (M+H). ESI/APCI(-): 415 (M-H).
실시 예 324: 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트의 제조
단계 1: 2-(3-포르밀-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 R에 따라, 옥살릴 클로라이드(0.806㎖; 9.207mmol)의 디클로로메탄(30㎖) 용액, DMF(0.773㎖; 9.984mmol) 및 2-(1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(1.560g; 7.676mmol)의 디클로로메탄(5㎖) 용액으로부터 얻었다. 유기 상을 감압 하에 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 조 2-(3-포르밀-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를 베이지색 고체로 얻고 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 232 (M+H). ESI/APCI(-): 230 (M-H).
단계 2: tert-부틸 7-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라,2-(3-포르밀-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(1.776g; 7.680mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.011g; 9.214mmol) 및 DMAP(0.094g; 0.768mmol)의 아세토니트릴(40㎖) 용액으로부터 얻었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 60%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.770g(70%)의 목적 화합물을 노란색 고체로 얻었다.
단계 3: 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.120g; 0.445mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.646mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 7-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.273g; 0.824mmol) 및 N-벤질리덴-5-메톡시피리딘-3-아민(0.857mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 72시간 가열하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.148g(41%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 444 (M+H). ESI/APCI(-): 442 (M-H).
실시 예 325: 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.148g; 0.334mmol)의 THF(2㎖) 및 메탄올(2㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.095g; 0.689mmol)으로부터 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 6%)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.037g(28%)의 목적 화합물을 갈색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H).
실시 예 326: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.178g; 0.452mmol)의 디클로로메탄(7㎖) 용액에 4N 염산의 디옥산(1.600㎖; 6.400mmol) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 포화중탄산 나트륨, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(40% 내지 80%)를 사용하는 정제로 0.102g(81%)의 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 얻었다. ESI/APCI(+): 280 (M+H); 302 (M+Na). ESI/APCI(-): 278 (M-H).
단계 2: 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.102g; 0.365mmol)의 디클로로메탄(4.9㎖) 현탁액에 트리에틸아민(0.074㎖; 0.534mmol) 및 메실 클로라이드(0.032㎖; 0.413mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 저었다. 2N 디메틸아민의 THF(2.100㎖; 4.200mmol) 용액을 실온에서 4일에 걸쳐 서서히 넣었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 농축하여 디클로로메탄을 제거했다. 2N 디메틸아민의 THF(1.000㎖; 2.000mmol) 용액을 부가하고 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 가열하였다. 2N 디메틸아민의 THF(1.000㎖; 2.000mmol) 용액을 부가하고 반응 혼합물 밤새 실온에서 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 2N 염산 용액으로 몇 번 세척하였다. 산성 수성 상을 모아, 2N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 0.064g(57%)의 1-(7-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 오렌지색 오일로 얻어 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(+): 307 (M+H); 329 (M+Na). ESI/APCI(-): 305 (M-H).
단계 3: 0℃로 냉각한, 1-(7-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.063g; 0.206mmol)의 THF(2.5㎖) 용액에, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.110g; 0.292mmol)의 THF(3㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 5시간 저었다. 3,5-디메톡시아닐린(0.154g; 1.005mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 2시간 환류시키고 밤새 실온에서 저었다. 3,5-디메톡시아닐린(0.051g; 0.553mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 65시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화중탄산 나트륨 사이에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 메탄올(2% 내지 10%)의 디클로로메탄 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 용리액으로 메탄올(10%)의 디클로로메탄 용액을 사용하는 TLC에 의한 정제로 0.029g(31%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 458 (M+H). ESI/APCI(-): 456 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.24 (1H, br s); 8.89 (1H, s); 8.04 (1H, d); 7.64 (2H, m); 7.29 (1H, t); 7.05-7.2 (4H, m); 6.34 (1H, d); 6.10 (1H, d); 6.06 (2H, d); 5.72 (1H, s); 3.68 (6H, s); 3.08 (2H, m); 2.79 (2H, m); 2.43 (6H, m).
실시 예 327: 2-((3-히드록시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.098g; 0.312mmol) 및 3-아미노페놀(0.068g; 0.623mmol)의 아세토니트릴(1㎖) 현탁액을 실온에서 24시간 저었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.065g(61%)의 2-((3-히드록시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 343 (M+H). ESI/APCI(-): 341 (M-H).
실시 예 328: 에틸 4-(3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)부타노에이트의 제조
단계 1: 3-아미노-5-메톡시페놀(0.500g; 3.593mmol)의 THF(10㎖) 용액에 디-tert -부틸 디카르보네이트(0.863g, 3.954mmol)의 THF(2㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.427g(50%)의 tert-부틸 (3-히드록시-5-메톡시페닐)카르바메이트를 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 240 (M+H).
단계 2: tert-부틸(3-히드록시-5-메톡시페닐)카르바메이트 (0.200g; 0.836mmol), 탄산칼륨(0.231g; 1.671mmol), 에틸 4-브로모부티래이트 (0.245g; 1.256mmol) 및 요오드화칼륨(0.014g; 0.084mmol)의 아세톤(5㎖) 용액을 60℃에서 65시간 저었다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 40%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.189g(64%)의 에틸 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시페녹시)부타노에이트를 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 354 (M+H)　; 376 (M+Na).
단계 3: 에틸 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메톡시페녹시)부타노에이트 (0.104g; 0.294mmol)를 4N 염산의 디옥산(3.000㎖; 12.00mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 반응 혼합물 부분적으로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.054g(72%)의 에틸 4-(3-아미노-5-메톡시페녹시)부타노에이트를 오렌지색 오일로 얻었다.
단계 3: 에틸 4-(3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)부타노에이트를, 일반 방법 C에 따라, 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.102g; 0.324mmol), 에틸 4-(3-아미노-5-메톡시페녹시)부타노에이트 (0.082g; 0.324mmol) 및 트리에틸아민(0.090㎖; 0.647mmol)의 아세토니트릴(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 20분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50 %)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디에틸 에테르로부터의 침전으로 0.057g(36%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 487 (M+H). ESI/APCI(-): 485 (M-H).
실시 예 329: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논의 제조
단계 1: 1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논을, 일반 방법 O에 따라, 1H-인돌(0.350g; 2.988mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산 용액(3.880㎖; 3.880mmol) 및 2-(p-톨릴)아세틸 클로라이드(0.655g; 3.884mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 추출 후 얻어진 잔류물을, 디클로로메탄으로부터의 침전에 의해 0.417g(56%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 250 (M+H). ESI/APCI(-): 248 (M-H)
단계 2: 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논(0.417g; 1.673mmol)의 THF(11㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.692g; 1.840mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.642g의 조 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논을 분홍색 고체로 얻어, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI/APCI(+): 328, 330 (M+H). ESI/APCI(-): 326, 328 (M-H)
단계 3: 2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논을, 일반 방법 C에 따라, 2-브로모-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논(0.075g; 0.228mmol), 3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시아닐린(0.060g; 0.251mmol) 및 트리에틸아민(0.064㎖; 0.456mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10 내지 80%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.058g(52%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 487 (M+H). ESI/APCI(-): 485 (M-H)
실시 예 330: 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논의 제조
2-((3-(2-(tert-부톡시)에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논(0.058g; 0.119mmol)을 4 N 염산의 디옥산(1.5㎖; 6.000mmol) 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저었다. 반응 혼합물을 포화중탄산 나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(50% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.030g(58%)의 2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ESI/APCI(-): 429 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.85 (1H, s); 8.15 (1H, d); 7.40-7.56 (3H, m); 7.12-7.27 (2H, m); 7.08 (2H, d); 6.27 (1H, d); 6.03 (3H, br s); 5.70 (1H, s); 4.79 (1H, t); 3.83 (2H, d); 3.58-3.68 (5H, m); 2.20 (3H, s).
실시 예 331: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 0℃로 냉각한, 1H-인돌-5-카르바알데히드(5.000g; 34.45mmol)의 THF(200㎖) 용액에, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(14.77g; 41.33mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(5.800g; 51.67mmol)의 THF(50㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 저었다. 반응 혼합물 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 얼음/물 혼합물에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 3.110g(63%)의 5-비닐-1H-인돌을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 144 (M+H). ESI/APCI(-): 142 (M-H).
단계 2: 5-비닐-1H-인돌(2.960g; 20.67mmol)의 THF(100㎖) 용액에, 1M 보란-테트라히드로푸란 착물의 THF(20.70㎖; 20.70mmol) 용액을 한 방울씩 부가하고 반응 혼합물을 2.5시간 저었다. 10% 수산화나트륨 용액(8.240㎖; 24.83mmol) 및 30% 과산화수소 용액(2.350㎖; 24.83mmol)을 차례로 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 저었다. 포화 염화암모늄 용액을 부가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 5분간 격렬하게 저어 에틸 아세테이트와 물 상이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 2.310g(66%)의 2-(1H-인돌-5-일)에탄올을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+):162 (M+H); 184 (M+Na).
단계 3: 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌을, 일반 방법 N에 따라, 2-(1H-인돌-5-일)에탄올(0.464g; 2.878mmol), TBDMSCl(0.954g; 6.330mmol) 및 DBU(0.651㎖; 4.319mmol)의 THF(10㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 16%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.582g(73%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 276 (M+H).
단계 4: 1-(5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 O에 따라, 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌(0.580g; 2.106mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(2.740㎖; 2.740mmol) 용액 및 페닐아세틸 클로라이드(0.365㎖; 2.739mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 80%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.182g(22%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 394 (M+H). ESI/APCI(-): 392 (M-H)
단계 5: 2-브로모-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.182g; 0.462mmol)의 THF(3㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.191g; 0.509mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.083g(50%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 358, 360 (M+H). ESI/APCI(-): 356, 358 (M-H).
단계 6: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.040g; 0.112mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.086g; 0.558mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 조사하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.032g(65%)의 목적 화합물을 회색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 431 (M+H). ESI/APCI(-): 429 (M-H)
실시 예 332: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 1-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에타논을, 일반 방법 O에 따라, 7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌(0.434g, 1.576mmol)의 디클로로메탄(9㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(2.048㎖; 2.048mmol) 용액 및 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.353g, 2.048mmol)의 디클로로메탄(1㎖) 용액으로부터 제조하였다. 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.149g(23%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 412 (M+H). ESI/APCI(-): 410 (M-H). 0.137g(29%)의 2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논도 분리되었다.
단계 2: 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논(0.137g; 0.461mmol)의 THF(3㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.203g; 0.540mmol)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.097g(56%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 376, 378 (M+H). ESI/APCI(-): 374, 376 (M-H).
단계 3: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논(0.050g; 0.133mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.102g; 0.665mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.036g(58%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.86 (1H, s); 8.01 (1H, d); 7.66 (2H, dd); 6.99-7.20 (4H, m); 6.35 (1H, d); 6.12 (1H, d); 6.05 (2H, d); 5.72 (1H, s); 3.69 (2H, t); 3.62 (6H, s); 3.02 (2H, t).
실시 예 333: 3-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트의 제조
단계 1: 3-(1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트를, 일반 방법 Q에 따라, 3-(1H-인돌-5-일)프로판-1-올 (1.400g; 7.989mmol), DMAP (0.976g; 8.185mmol) 및 아세트산 무수물(1.900㎖; 20.14mmol)의 디클로로메탄(150㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 디클로로메탄을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 1.590g(92%)의 목적 화합물을 무색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 218 (M+H)
단계 2: 3-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트를, 일반 방법 R에 따라, 옥살릴 클로라이드(0.800㎖; 9.139mmol)의 디클로로메탄(40㎖) 용액, DMF(0.750㎖; 9.687mmol) 및 3-(1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트(1.590g; 7.318mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액으로부터 제조하였다. 유기상을 감압 하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 건조하여 1.700g(95%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻고 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 246 (M+H). ESI/APCI(-): 244 (M-H).
단계 3: tert-부틸 5-(3-아세톡시프로필)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 3-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트(1.710g; 6.931mmol), 디-tert-부틸 디카르복실래이트(1.820g; 8.339mmol) 및 DMAP(0.090g; 0.737mmol)의 아세토니트릴(35㎖) 용액으로부터 제조하여 2.350g(98%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 346 (M+H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 10.06 (1H, s); 8.63 (1H, s); 8.02 (1H, d); 7.98 (1H, s); 7.31 (1H, dd); 3.99 (2H, t); 2.76 (2H, t); 2.01 (3H, s); 1.92 (2H, m); 1.66 (9H, s).
단계 4: 3-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.132g; 0.489mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-(3-아세톡시프로필)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.340g; 0.984mmol) 및 N-벤질리덴-5-메톡시피리딘-3-아민(0.980mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 72시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 5 %)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.224g(50%)의 목적 화합물을 노란색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 458 (M+H). ESI/APCI(-): 456 (M-H).
실시 예 334: 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 S에 따라, 3-(3-(2-(5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트(0.224g; 0.490mmol)의 THF(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.135g; 0.977mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 7%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.072g(35%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/APCI(-): 414 (M-H)
실시 예 335: 2-(3-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 O에 따라, 1H-인돌(0.292g; 2.492mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(3.240㎖; 3.240mmol) 용액 및 2-(3-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.559g; 3.184mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 80%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.459g(73%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 254 (M+H). ESI/APCI(-): 252 (M-H).
단계 2: 2-브로모-2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논(0.459g; 1.812mmol)의 THF(12㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.749g; 1.994mmol)로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 80%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.466g(77%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 332, 334 (M+H). ESI/APCI(-): 330, 332 (M-H).
단계 3: 2-브로모-2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)에타논(0.054g, 0.164mmol) 및 트리에틸아민(0.046㎖, 0.328mmol)의 아세토니트릴(0.3㎖) 용액에, 2-(3-아미노-5-메톡시페녹시)에탄올(0.030g, 0.164mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4일간 저어 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(10% 내지 100%) 용액을 사용하여, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 다시, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(2% 내지 8%)을 사용하여 정제하여 0.030g(42%)의 2-(3-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논을 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 435 (M+H). ESI/APCI(-): 433 (M-H).
실시 예 336: 2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트의 제조
단계 1: 5-메톡시피라진-2-카르바알데히드(0.130g; 0.941mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민(0.133g; 1.071mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 16시간 가열하여, 5-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 245 (M+H).
단계 2: 2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 L에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.717㎖; 0.500mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 7-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.998mmol) 및 5-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 7%)을 사용하여 정제하여 0.281g(59%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 476 (M+H). ESI/APCI(-): 474 (M-H).
실시 예 337: 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.280g; 0.589mmol)의 THF(4㎖) 및 메탄올(4㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.163g; 1.178mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.084g(33%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 434 (M+H). ESI/APCI(-): 432 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.76 (1H, s); 8.53 (1H, s); 8.26 (1H, s); 8.02 (1H, d); 7.87 (1H, d); 7.55 (1H, d); 7.04-7.19 (2H, m); 6.85 (1H, s); 6.69 (1H, d); 6.37 (1H, d); 3.86 (3H, s); 3.66-3.77 (5H, m); 3.03 (2H, t).
실시 예 338: 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트의 제조
단계 1: 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르바알데히드(0.139g; 0.951mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민(0.121g; 0.975mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 5.5시간 가열하여, 5-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 253 (M+H).
단계 2: 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.550mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 7-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.998mmol) 및 5-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 7%)을 사용하여 정제하여 0.130g(27%)의 목적 화합물을 붉은색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 484 (M+H). ESI/APCI(-): 482 (M-H)
실시 예 339: 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.130g, 0.269mmol)의 THF(2㎖) 및 메탄올(2㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.074g, 0.538mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.053g(44%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.05 (1H, br s); 8.77 (1H, s); 8.60 (1H, d); 8.03 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.59 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.00-7.23 (3H, m); 6.76-6.91 (2H, m); 6.55-6.68 (2H, m); 6.42 (1H, d); 4.70 (1H, br s); 3.61-3.79 (5H, m); 3.01 (2H, t).
실시 예 340: 2-(3-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트의 제조
단계 1: 5-플루오로니코틴알데히드(0.125g; 0.999mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민(0.124g; 0.999mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 4시간 가열하여, N-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-5-메톡시피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(3-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.500mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 7-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.998mmol) 및 N-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸렌)-5-메톡시피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.254g(55%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 463 (M+H). ESI/APCI(-): 461 (M-H).
실시 예 341: 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.190g; 0.411mmol)의 THF(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.114g; 0.822mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.074g(43%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 421 (M+H). ESI/APCI(-): 419 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.93 (1H, s); 8.79 (1H, s); 8.44 (1H, d); 8.02 (1H, d); 7.83-7.96 (2H, m); 7.55 (1H, d); 7.03-7.21 (2H, m); 6.79-6.93 (2H, m); 6.36 (1H, d); 3.65-3.79 (5H, m); 3.03 (2H, t).
실시 예 342: 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트의 제조
단계 1: 2-(1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 Q에 따라, 2-(1H-인돌-5-일)에탄올 2.310g; 14.33mmol), DMAP (3.500g; 28.66mmol) 및 아세트산 무수물(3.500㎖; 37.26mmol)의 디클로로메탄(250㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%) 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 2.580g(89%)의 목적 화합물을 오일로 얻었다.
단계 2: 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 R에 따라, 옥살릴 클로라이드(1.330㎖; 15.23mmol)의 디클로로메탄(8㎖) 용액, DMF(1.180㎖; 15.23mmol) 및 2-(1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트(2.580g; 12.69mmol)의 디클로로메탄(20㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(30% 내지 100%)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 2.780g(95%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 232 (M+H); 254 (M+Na). ESI/APCI(-): 230 (M-H).
단계 3: tert-부틸 5-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트를, 일반 방법 F에 따라, 2-(3-포르밀-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트(2.780g; 12.02mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.150g; 14.43mmol) 및 DMAP(0.294g; 2.406mmol)의 아세토니트릴(50㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50 %)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 3.940 (99%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 354 (M+Na).
단계 4: 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 5-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.999mmol) 및 N-벤질리덴-5-메톡시피리딘-3-아민(0.996mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.216g(49%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 444 (M+H). ESI/APCI(-): 442 (M-H).
실시 예 343: 1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논의 제조
1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-페닐아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트(0.216g; 0.487mmol)의 THF(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.135g; 0.977mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세토니트릴로부터의 침전에 의한 정제로 0.075g(38%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 402 (M+H). ESI/APCI(-): 400 (M-H).1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.10 (1H, br s); 8.86 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.85 (1H, d); 7.66 (2H, d); 7.51 (1H, d); 7.38 (1H, d); 7.26-7.35 (2H, m); 7.17-7.25 (1H, m); 7.09 (1H, d); 6.79 (1H, s); 6.68 (1H, d); 6.17 (1H, d); 4.62 (1H, t); 3.72 (3H, s); 3.54-3.66 (2H, m); 2.80 (2H, t).
실시 예 344: 2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트의 제조
2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 5-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.999mmol) 및 5-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.311g(65%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 476 (M+H). ESI/APCI(-): 474 (M-H).
실시 예 345: 1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트(0.311g; 0.654mmol)의 THF(7.5㎖) 및 메탄올(7.5㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.181g; 1.210mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 아세토니트릴로부터의 침전에 의한 정제로 0.165g(58%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 434 (M+H). ESI/APCI(-): 432 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.10 (1H, br s); 8.75 (1H, s); 8.52 (1H, s); 8.26 (1H, s); 8.01 (1H, s); 7.86 (1H, d); 7.56 (1H, d); 7.40 (1H, d); 7.11 (1H, d); 6.84 (1H, br s); 6.68 (1H, d); 6.33 (1H, d); 4.64 (1H, t); 3.86 (3H, s); 3.74 (3H, s); 3.55-3.67 (2H, m); 2.81 (2H, t).
실시 예 346: 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트의 제조
2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 5-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.999mmol) 및 5-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.218g(45%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 484 (M+H). ESI/APCI(-): 482 (M-H).
실시 예 347: 1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트(0.218g; 0.451mmol)의 THF(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.124g; 0.904mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에탄올로부터의 침전에 의한 정제로 0.077g(39%)의 목적 화합물을 분홍색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 442 (M+H). ESI/APCI(-): 440 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.95 (1H, br s); 8.68 (1H, s); 8.52 (1H, d); 7.94 (1H, s); 7.81 (1H, d); 7.52 (1H, d); 7.44 (1H, d); 7.29 (1H, d); 7.04-7.15 (1H, m); 7.01 (1H, d); 6.68-6.83 (2H, m); 6.58 (1H, s); 6.52 (1H, d); 6.31 (1H, d); 4.55 (1H, t); 3.64 (3H, s); 3.46-3.58 (2H, m); 2.72 (2H, t),
실시 예 348: 2-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트의 제조
단계 1: 4-플루오로벤즈알데히드(0.120g; 0.967mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민(0.121g; 0.975mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액을 60℃에서 20시간 가열하여, N-(4-플루오로벤질리덴)-5-메톡시피리딘-3-아민의 에탄올 용액을 제조하였다. 이민의 생성은 정량적으로 이루어졌고 용액을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올(1㎖) 용액, tert-부틸 7-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.998mmol) 및 N-(4-플루오로벤질리덴)-5-메톡시피리딘-3-아민(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 2일간 가열하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 메탄올(0% 내지 7%)의 디클로로메탄 용액을 사용하여 정제하여 0.191g(41%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 462 (M+H). ESI/APCI(-): 460 (M-H).
실시 예 349: 2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
2-(4-플루오로페닐)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 아세테이트(0.190g; 0.412mmol)의 THF(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.114g; 0.823mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 5)에 의한 정제로 0.038g(22%)의 목적 화합물을 노란색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 420 (M+H). ESI/APCI(-): 418 (M-H).
실시 예 350: 4-(3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)부탄산
에틸 4-(3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)부타노에이트 (0.050g; 0.103mmol)의 디옥산(3㎖) 용액에 1N 수산화나트륨 용액 (0.308㎖; 0.308mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 4일간 저었다. 1N 염산 용액을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. HPLC(Xbridge column; 방법 2)에 의한 정제 및 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 7%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.009g(19%)의 4-(3-((2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)-5-메톡시페녹시)부탄산을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 459 (M+H). ESI/APCI(-): 457 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.14 (1H, br s); 8.89 (1H, s); 8.16 (1H, d); 7.63 (2H, d); 7.46 (1H, d); 7.25-7.35 (2H, m); 7.12-7.24 (3H, m); 6.31 (1H, d); 5.99-6.12 (3H, m); 5.71 (1H, s); 3.84 (2H, t); 3.61 (3H, s); 2.73 (1H, br s); 2.32 (2H, t); 1.86 (2H, m).
실시 예 351: 2-(3-(2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트의 제조
2-(3-(2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.070㎖; 0.505mmol)의 에탄올 용액(1.5㎖), tert-부틸 5-(2-아세톡시에틸)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.331g; 0.999mmol) 및 3,5-디메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)아닐린(0.999mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.250g(50%)의 목적 화합물을 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 513 (M+H). ESI/APCI(-): 511 (M-H).
실시 예 352: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 2-(3-(2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)에틸 아세테이트(0.250g; 0.488mmol)의 THF(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.135g; 0.977mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 70%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 에탄올로부터의 침전에 의한 정제로 0.086g(37%)의 목적 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 471 (M+H). ESI/APCI(-): 469 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 11.99 (1H, br s); 8.74 (1H, s); 8.58 (1H, d); 8.01 (1H, s); 7.59 (1H, d); 7.36 (1H, d); 7.00-7.20 (2H, m); 6.80 (1H, t); 6.64 (1H, s); 6.26 (2H, s); 6.09 (2H, s); 5.74 (1H, s); 4.62 (1H, t); 3.62 (6H, s); 3.58 (2H, m); 2.79 (2H, t).
실시 예 353: 3-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트의 제조
3-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-(3-아세톡시프로필)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.353g; 1.022mmol) 및 5-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸렌)피리딘-3-아민(0.951mmol)의 에탄올(2㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 72시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 5 %)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.233g(46%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 498 (M+H). ESI/APCI(-): 496 (M-H).
실시 예 354: 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논의 제조
3-(3-(2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트(0.233g; 0.468mmol)를 메탄올(3㎖), THF(3㎖) 및 물(0.5㎖)에 녹인 용액에 탄산칼륨(0.135g; 0.977mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 저었다. 반응 혼합물 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 구연산 완충액(pH 5)으로 세척하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 메탄올(0% 내지 7%)의 디클로로메탄 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 3)에 의한 정제로 0.040g(19%)의 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 456 (M+H). ESI/APCI(-): 454 (M-H).
실시 예 355: 3-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트의 제조
3-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.135g; 0.500mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-(3-아세톡시프로필)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.340g; 0.984mmol) 및 5-메톡시-N-((5-메톡시피라진-2-일)메틸렌)피리딘-3-아민(0.941mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 48시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 5 %)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.397g(64%)의 목적 화합물을 갈색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 490 (M+H). ESI/APCI(-): 488 (M-H).
실시 예 356: 1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 3-(3-(2-(5-메톡시피라진-2-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트(0.297g; 0.607mmol)의 THF(4㎖) 및 메탄올(4㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.171g; 1.237mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(0% 내지 10%) 용액을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.090g(33%)의 목적 화합물을 연한 노란색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 448 (M+H).
실시 예 357: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논의 제조
단계 1: 1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.089g; 0.319mmol)의 디클로로메탄(4.3㎖) 현탁액에 트리에틸아민(0.065㎖; 0.498mmol) 및 메실 클로라이드(0.028㎖; 0.468mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 저었다. 물을 부가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 정량적으로 2-(3-(2-페닐아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 메탄술포네이트를 얻고 정제 없이 사용하였다. ESI/APCI(+): 358 (M+H).
2-(3-(2-페닐아세틸l)-1H-인돌-7-일)에틸 메탄술포네이트(0.319mmol)의 메탄올(3.6㎖) 용액에 소듐 티오메톡사이드(0.045g; 0.642mmol)를 넣었다. 실온에서 18시간 후, 소듐 티오메톡사이드(0.045g; 0.642mmol)를 다시 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 8.5시간 저었다. 소듐 티오메톡사이드(0.018g; 0.257mmol)를 다시 넣고, 실온에서 18시간 저었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 상을 분리하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(15% 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.041g(42%)의 1-(7-(2-(메틸티오)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 310 (M+H). ESI/APCI(-): 308 (M-H).
단계 2: 0℃로 냉각한, 1-(7-(2-(메틸티오)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.087g; 0.236mmol)의 디클로로메탄(1㎖) 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.125g; 0.507mmol)을 나누어 넣었다. 실온에서 2시간 후, 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.040g; 0.174mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 저었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(40% 내지 90%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.037g(46%)의 1-(7-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 백색 분말로 얻었다. ESI/APCI(+): 342 (M+H); 364 (M+Na). ESI/APCI(-): 340 (M-H).
단계 3: 0℃로 냉각한, 1-(7-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(0.037g; 0.108mmol)의 THF(1.3㎖) 용액에 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.058g; 0.154mmol)의 THF(1.6㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 4시간 저었다. 3,5-디메톡시아닐린(0.167g; 1.090mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 3시간 환류시키고 밤새 실온에서 저었다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨, 물 및 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(40% 내지 90%)를 사용하여 정제하여 0.035g(66%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논을 베이지색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 493 (M+H); 515 (M+Na). ESI/APCI(-): 491 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) d 12.22 (1H, br s); 8.93 (1H, s); 8.06 (1H, t); 7.63 (2H, m); 7.26 (2H, m); 7.13-7.20 (3H, m); 6.35 (1H, d); 6.11 (1H, d); 6.06 (2H, s); 5.71 (1H, s); 3.61 (6H, s); 3.47 (2H, m); 3.33 (2H, m); 3.02 (3H, s).
실시 예 358: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 1-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에타논을, 일반 방법 O에 따라, 5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌(0.130g; 0.449mmol)의 디클로로메탄(2.5㎖) 용액, 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산 용액(0.584㎖; 0.584mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.101g; 0.584mmol)의 디클로로메탄(1㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 100%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.042g(22%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 426 (M+H). ESI/APCI(-): 424 (M-H).
단계 2: 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 P에 따라, 1-(5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에타논(0.042g; 0.099mmol)의 THF(1㎖) 용액 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.045g; 0.118mmol)로부터 제조하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 10 %)을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.020g(52%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 390, 392 (M+H). ESI/APCI(-): 388, 390 (M-H).
단계 3: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 E에 따라, 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)에타논(0.020g; 0.051mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린(0.039g; 0.256mmol)의 아세토니트릴(0.5㎖) 용액으로부터 제조하고, 마이크로웨이브 오븐에서 100℃에서 15분간 조사하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(20% 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.008g(34%)의 목적 화합물을 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 463 (M+H). ESI/APCI(-): 461 (M-H).
실시 예 359: 3-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트의 제조
3-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트를, 일반 방법 K에 따라, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸-3-륨 클로라이드(0.133g; 0.486mmol) 및 트리에틸아민(0.100㎖; 0.717mmol)의 에탄올(0.5㎖) 용액, tert-부틸 5-(3-아세톡시프로필)-3-포르밀-1H-인돌-1-카르복실래이트(0.350g; 1.013mmol) 및 N-(4-플루오로벤질리덴)-5-메톡시피리딘-3-아민(0.967mmol)의 에탄올(1㎖) 용액으로부터 제조하고, 60℃에서 24시간 가열하였다. 용리액으로 디클로로메탄 중의 메탄올(1% 내지 5 %)을 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.193g(40%)의 목적 화합물을 갈색 오일로 얻었다. ESI/APCI(+): 476 (M+H). ESI/APCI(-): 474 (M-H).
실시 예 360: 2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논의 제조
2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)에타논을, 일반 방법 S에 따라, 3-(3-(2-(4-플루오로페닐)-2-((5-메톡시피리딘-3-일)아미노)아세틸l)-1H-인돌-5-일)프로필 아세테이트(0.193g; 0.406mmol)의 THF(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 용액 및 탄산칼륨(0.117g; 0.847mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 가열하였다. 용리액으로 메탄올(0% 내지 5%)의 디클로로메탄 용액을 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 디클로로메탄으로부터의 침전에 의한 정제로 0.027g(15%)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 434 (M+H). ESI/APCI(-): 432 (M-H).
실시 예 361: 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논의 제조
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논을, 일반 방법 O에 따라, 5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-인돌(0.430g; 1.561mmol)의 디클로로메탄(5㎖), 1M 디에틸알루미늄 클로라이드의 헥산(0.322㎖; 0.322mmol) 용액 및 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(0.322㎖; 2.351mmol)의 디클로로메탄(5㎖) 용액으로부터 제조하였다. 용리액으로 헵탄 중의 에틸 아세테이트(2% 내지 70%)를 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 0.062(13%)의 목적 화합물을 얻었다. ESI/APCI(+): 298 (M+H). ESI/APCI(-): 296 (M-H).
단계 2: 0℃로 냉각한, 2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논(0.060g; 0.202mmol)의 THF(2.5㎖) 용액에, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(0.106g; 0.282mmol)의 THF(2.5㎖) 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 실온에서 5시간 저었다. 3,5-디메톡시아닐린(0.309g; 2.021mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 2시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 염산 용액을 부가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에서 농축하였다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(5% 내지 50%)를 용리액으로 사용하는, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 및 HPLC(XBridge column; 방법 2)에 의한 정제로 0.025g(28%)의 2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)에타논을 흰색 고체로 얻었다. ESI/APCI(+): 449 (M+H). ESI/APCI(-): 447 (M-H). 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.07 (1H, br s); 8.84 (1H, d); 7.99 (1H, s); 7.59-7.72 (2H, m); 7.36 (1H, d); 7.02-7.19 (3H, m); 5.98-6.13 (3H, m); 5.74 (1H, s); 3.62 (6H, s); 3.52-3.60 (2H, m); 2.78 (2H, t).
본원에 설명한 바와 같이 유사한 프로토콜을 따라, 제한 없이, 다음과 같은 화합물들을 더 제조할 수 있다:
4-(3-((1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)아미노)-5-메톡시페닐)부탄산;
2-(6-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(2-(메틸술포닐)에틸)페닐)아미노)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-플루오로-7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로푸란-3-일)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-((메틸술포닐)메틸)-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-인돌-3-일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에타논;
2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-(7-(3-아미노프로필)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)에타논;
2-(벤조[d]이속사졸-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-3-일)에타논;
3-(3-(2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(5-페닐이속사졸-3-일)아세틸)-1H-인돌-5-일)프로판산 ;
1-(5-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)에타논;
1-메틸-4-((2-(5-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)피롤리딘-2-온;
1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)페닐)아미노)-2-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에타논;
2-(6,7-디히드로-4H-피라노[3,4-d]티아졸-2-일)-2-((3-(2-히드록시에틸)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)에타논;
2-((3-(2-아미노에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다조l-2-일)에타논;
2-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)아미노)에타논;
2-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(티아졸로[4,5-b]피라진-2-일)에타논;
2-(3-((1-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에틸)아미노)-5-메톡시페닐)아세트산;
2-((3-(3-아미노프로폭시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)에타논;
1-(5-(아미노메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)에타논;
1-(7-(아미노메틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)에타논;
1-(5-(2-아미노에틸)-1H-인돌-3-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)에타논;
1-(1H--인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-(2-(메틸술포닐)에톡시)페닐)아미노)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(1H--인돌-3-일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(p-톨릴)에타논;
2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(7-(2-히드록시에틸)-1H--인돌-3-일)에타논;
2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-인돌-3-일)-2-(4-플루오로페닐)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논;
2-(4-플루오로페닐)-2-((3-(2-히드록시에톡시)-5-메톡시페닐)아미노)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-1-(5-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-2-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)에타논;
2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-인돌-3-일)-2-((3-메톡시-5-((메틸술포닐)메틸)페닐)아미노)에타논;
2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)-2-(3-메틸피리딘-2-일)-1-(7-((메틸술포닐)메틸)-1H-인돌-3-일)에타논; 과
3-(3-(2-(6-시아노피리딘-2-일)-2-((3,5-디메톡시페닐)아미노)아세틸)-1H-인돌-5-일)프로판산 .
B 부분
실시 예 362 :본 발명의 화합물의 항바이러스 활성
뎅기열 바이러스에 대해: 베로-B 세포(5×104)를 96 - 웰 플레이트에 접종하였다. 하루 후 배양 배지를 2× 일련의 희석 화합물(농도범위: 50㎍/㎖-0.004㎍/㎖) 및 100㎕의 뎅기열 바이러스가 포함된 100㎕의 분석 배지로 대체하였다. 2시간의 배양기간 후, 세포 단일 층을 분석 배지로 3회 세척하여 잔류, 비 흡착된 바이러스를 제거하고, 다시 억제제의 존재 하에 4일(DENV-2NGC), 5일(DENV-4 균주 DAK HD 34 460) 또는 7, 8일( DENV-지부티 균주 D1/H/IMTSSA/98/606 및 DENV-3 균주 H87 프로토 타입)을 배양하였다. 상등액을 수확하고, 바이러스성 RNA 부하를 실시간 정량적 RT-PCR에 의해 측정하였다. 바이러스 RNA 복제를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도로서 정의되는 50% 유효 농도(EC50)는, 대수 보간을 사용하여 측정하였다.
DENV-2 NGC에 대한 화합물의 항바이러스 활성은, 또한, 적은 세포/웰(2×104 세포 / 웰)이 접종되었다는 차이를 갖는 상기 프로토콜을 사용하여, 선암종의 인간 폐포 기저 상피 세포(A549 세포)에서 시험하였다.
황열 바이러스에 대해: 베로-B 세포(5×104)를 96-웰 플레이트에 접종하였다. 하루 후 배양 배지를 2× 일련의 희석 화합물(농도범위: 50㎍/㎖-0.004㎍/㎖) 및 100㎕의 황열병 바이러스 접종(YFV-17D)이 포함된 100㎕의 분석 배지로 대체하였다. 2시간의 배양기간 후, 세포 단일 층을 분석 배지로 3회 세척하여 잔류, 비 흡착된 바이러스를 제거하고, 다시 억제제의 존재 하에 4일 동안 배양하였다. 상등액을 수확하고, 바이러스성 RNA 부하를 실시간 정량적 RT-PCR에 의해 측정하였다. 바이러스 RNA 복제를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도로서 정의되는 50% 유효 농도(EC50)는, 대수 보간을 사용하여 측정하였다.
정량 역전사 효소-PCR(RT- qPCR)
제조 업체에서 설명 한 대로, 뉴클레오스핀 96 바이러스 키트(Macherey-Nagel, Duren, 독일)로 100㎕(또는 어떤 경우에 150㎕)의 상층 액으로부터 RNA를 분리하였다. TaqMan에서 프라이머의 서열 (DENV-For, DENV-Rev, YFV-For, YFV-Rev; 표 2) 및 TaqMan 프로브(DENV- 로브 및 YFV-프로브; 표 2 )는 프라이머 발현 소프트웨어 (버전 2.0; Applied Biosystems, Lennik, 벨기에)를 사용하여 각각의 플라비 바이러스의 비 구조 유전자 3(NS3) 또는 NS5로부터 선택하였다. TaqMan 프로브는 리포터 염료로 5' 말단에 6-카르복시플루오레세인(FAM)으로, 그리고 및 소광제로 3' 말단에 작은 홈의 바인더(MGB)로 형광성으로 표시하였다. 일 단계, 정량적 RT-PCR은 13.9375㎕ H2O, 6.25 ㎕ 마스터 믹스(Eurogentec, Seraing, 벨기에), 0.375 ㎕ Forward 프라이머, 0.375 ㎕ Reverse 프라이머, 1 ㎕ 프로브, 0.0625 역 전사 효소( Eurogentec ) 및 3 ㎕ 샘플을 포함하는 전체 부피 25㎕에서 수행하였다. RT -PCR 은 다음과 같은 조건을 이용하여 ABI 7500 급속 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems, Branchburg, Nee Jersey, USA)을 사용하여 실시하였다 : 48℃에서 30분 및 95℃에서 10분, 15 초에서 40 주기 및 60℃에서 1분. 데이터는ABI PRISM 7500 SDS 소프트웨어 (버전 1.3.1; Applied Biosystems)를 사용하여 분석하였다. 절대 정량을 위한, 표준 곡선은 알려진 농도의 템플릿 제제의 10배 희석 액을 사용하여 생성되었다.
표 2: 실시간 정량적 RT-PCR에 사용되는 프라이머 및 프로브
Figure pct00090
리포터 염료(FAM) 및 소광제(MGB/TAMRA)를 굵은 이탤릭체로 표시하였다.
b 게놈에서의 프라이머 및 프로브의 위치와 염기 서열과 위치는 DENV 2 NGC(GenBank accession no. M29095; Irie et al., 1989), 뎅기열 바이러스 혈청형 1 지부티 균주 D1/H/IMTSSA/98/606 (Genbank Accession Number AF298808), 뎅기열 바이러스 혈청형 3 균주 H87 프로토 타입(c93130), 뎅기열 바이러스 혈청형 4 균주 Dak HD 34 460(일부만, 비공개된 염기서열 사용 가능) 및 YFV-17D (GenBank accession no. X03700; Rice et al., 1985)의 염기 서열로부터 추론했다.
세포 독성 분석
화합물의 잠재적인 세포 독성 효과는 감염되지 않은 잠재 베로-B 세포에서 평가하였다. 세포(5×104)를 2배의 일련의 희석 화합물(농도범위: 50㎍/㎖-0.004㎍/㎖)의 존재 하에서 96-웰 플레이트에 접종하고 4일 동안 배양하였다. 배지 100㎕를 버리고 PBS 중의 100㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨/페나진메토술페이트(MTS/PMS: Promega, Leiden, 네덜란드)를 각 웰 에 첨가하였다. 37℃에서의 2시간의 잠복기 후에, 광학 밀도를 498 nm에서 측정하였다. 세포 독성 활성은 다음과 같은 공식을 사용하여 계산하였다: % 세포 생존 능력 = 100 × ODCompound/ODCC , 여기에서, ODCompound 및 ODCC는 각각, 화합물로 처리되고 감염되지 않은, 그리고 처리되지 않고 감염되지 않은 498 nm에서의 광학 밀도에 해당한다. 50% 세포 독성 농도(즉, 총 세포 수의 50%를 감소시키는 농도; CC50)는 선형 보간을 사용하여 산출하였다.
유사한 방법으로 A549 세포에서 세포 독성을 평가하였으며, 세포를 2×104 세포/ 웰로 접종했다는 점만 다르다.
표 3은 베로 -B 세포에서 DENV-2에 대한 활성 독성 및 본 발명의 일부 예시적인 화합물의 세포 독성을 나타낸다.
표 3
Figure pct00091

Figure pct00092

Figure pct00093

Figure pct00094

Figure pct00095

표 4
Figure pct00096
ND: 측정되지 않음
Figure pct00097
ND: 측정되지 않음
Figure pct00098
ND: 측정되지 않음
표 5
Figure pct00099
표 6
Figure pct00100
실시 예 363 뎅기열 감염에 대한 본 발명의 화합물의 생체 내 활성
Schul W, Liu W, Xu HY, Flamand M, Vasudevan SG. J. Infect Dis. 2007; 95(5):665-74)(본 명세서에 참고로 포함)에 기재된 마우스에서 뎅기열 바이러스 혈증 모델을 화합물의 생체 내 효능을 시험하는데 사용할 수 있다. 이 모델에서, AG129 마우스(알파/베타 인터페론 및 감마 인터페론 수용체 부족)를 0일에 DENV -2(균주 TSV01)의 2×106 플라크 형성 단위(PFU)를 접종하였다. 감염된 마우스(그룹당 6, 8 동물)에 본 발명의 시험 화합물과 부형제를, 하나 이상의 선택된 용량으로 즉시 IP, IV 또는 SC 주입을 통해 또는 경구 투여하고 삼일 연속 조절한다. 4 일에서 혈액 샘플을 채취하고, 바이러스 역가 플라크 분석을 사용하여 측정한다. 탄에 의해 발표된 자료 (PLoS Negl Trop Dis 2010; 4(4) and Ann Acad Med Singapore 2011;40:523-32) (본 명세서에 참고로 포함)에 따라 AG129 마우스(알파/베타 인터페론 및 감마 인터페론 수용체가 결여)에서 뎅기열 사망률 모델로 화합물 CPD-242의 생체 내 효능을 조사하였다. 생후 7~9주의 암컷 AG129 마우스 (B & K 유니버설, UK)를, 3 테스트 그룹(그룹 당 n = 4 또는 5)으로 무작위로 나누었다 : 1 감염된 그룹은 부형제만으로 처리했고 2 감염된 그룹은 시험 화합물 CPD-242( 60㎎/㎏/일, sc, 하루에 두 번, 10% DMSO, 식염수(0.9 %) 중의 5% Solutol에 용해) 또는 기준 화합물 Celgosivir(100 ㎎/㎏/ 하루 두 번, 0.9% NaCl에 용해)로 처리하였다. 0일에 마우스의 피하에, AG129 마우스에 매우 잘 감염되어 심각한 질병을 일으키고 2주 내에 죽음에 이르게 하는, 비 마우스 적응 DENV-2 균주 D2Y98P의 1×107 플라크 형성 단위(PFU)를 접종하였다. 감염된 마우스는 이후 17일간 Celgosivir 또는 CPD- 242와 부형제로 처리하였다. 바이러스에 의한 마비의 징후 및/또는 >= 30%의 체중을 잃은 마우스는 즉시 안락사시켰다. 이 생체 내 실험에서 얻어진 결과는 도 1에 나타낸 바와 같이 명확하게, CPD- 242로 처리하면 뎅기열에 감염된 AG129 쥐에서 바이러스에 의한 이환율(안락사의 날)을 현저한 지연(p:0.0017)시킬 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> KATHOLIEKE UNIVERSITEIT LEUVEN <120> NOVEL VIRAL REPLICATION INHIBITORS <130> LRD-010-PCT <140> PCT/EP2012/069007 <141> 2012-09-26 <160> 11 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 1 tcggagccgg agtttacaaa 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 2 tcttaacgtc cgcccatgat 20 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe <220> <221> 6-carboxyfluorescein <222> (1)..(1) <220> <221> minor groove binder <222> (19)..(19) <400> 3 attccacaca atgtggcat 19 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 4 ggatagacca gagatcctgc tgt 23 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 5 cattccattt tctggcgttc 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 6 caatccatct tgcggcgctc 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe <220> <221> 6-carboxyfluorescein <222> (1)..(1) <220> <221> minor groove binder <222> (20)..(20) <400> 7 cagcatcatt ccaggcacag 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe <220> <221> 6-carboxyfluorescein <222> (1)..(1) <220> <221> minor groove binder <222> (20)..(20) <400> 8 caacatcaat ccaggcacag 20 <210> 9 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 9 tggcatattc cagtcaacct tct 23 <210> 10 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer <400> 10 gaagcccaag atggaatcaa ct 22 <210> 11 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe <220> <221> 6-carboxyfluorescein <222> (1)..(1) <220> <221> minor groove binder <222> (19)..(19) <400> 11 ttccacacaa tgtggcatg 19

Claims (17)

  1. 동물, 포유동물, 인간의 플라비바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 하기 식(B)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭:
    Figure pct00101

    - 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
    - 각 X1, X2, X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3, NR4, O, 그리고 S로부터 선택되고;
    - 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
    - X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고;
    - p는 0, 1, 또는 2;
    - q는 0, 1, 또는 2;
    - 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리,
    - R1은, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고;
    - R2는, 수소 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며;
    - 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
    - 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, -N(CH3)2, NH2, NH-C(O)O-C1-4알킬, O-알킬로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, =0, -O-C(0)Z3, -SZ2, =S, -S(0)Z2,-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5,-NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1 - 4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1 - 4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, OCF3-, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고; - 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 약제로 사용하기 위한 하기 식(B)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭:
    Figure pct00102

    - 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
    - 각 X1, X2, X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3, NR4, O, 그리고 S로부터 선택되고;
    - 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
    - X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고;
    - p는 0, 1, 또는 2;
    - q는 0, 1, 또는 2;
    - 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리,
    - R1은, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고;
    - R2는, 수소 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며;
    - 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
    - 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, -N(CH3)2, NH2, NH-C(O)O-C1-4알킬, O-알킬로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, =0, -O-C(0)Z3, -SZ2, =S, -S(0)Z2,-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5,-NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1 - 4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1 - 4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, OCF3-, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고; - 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  3. 하기 식(B)의 화합물 및 그 이성질체( 특히 입체 이성질체 또는 호변 특히), 용매 화합물, 또는 염(특히 약학적으로 허용 가능한 염) 및 프로드럭:
    Figure pct00103

    - 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
    - 각 X1, X2, X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3, NR4, O, 그리고 S로부터 선택되고;
    - 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고;
    - X10은 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X10중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고;
    - p는 0, 1, 또는 2;
    - q는 0, 1, 또는 2;
    - 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리,
    - R1은, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 헤테로고리-헤테로알키닐이고;
    - R2는, 수소 또는, 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로 알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐로부터 선택되며;
    - 각 R3는 독립적으로 수소 및 Z1으로부터 선택되고;
    - 각 R4는 독립적으로 수소, 히드록실, 술프히드릴, -S(0)Z2, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, -N(CH3)2, NH2, NH-C(O)O-C1-4알킬, O-알킬로부터 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 각각, 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, =0, -O-C(O)Z3, -SZ2, =S, -S(0)Z2,-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5,-NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로 고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1 - 4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1 - 4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-알킬, OCF3-, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)OC1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH, NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고; - 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리- 알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐이고; 여기에서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로고리, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로고리-알킬, 헤테로고리-알케닐, 헤테로고리-알키닐, 헤테로고리-헤테로알킬, 헤테로고리-헤테로알케닐, 또는 헤테로고리-헤테로알키닐은 임의로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; Z4 및 Z5는 함께 (5-, 6-, 또는 7-원)헤테로 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로 고리는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸,-O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(0)OH 또는 NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 단 식(B)의 화합물은 하기 화합물이 아니다:
    -N-(5-(2-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-2-메톡시페닐)-메탄술폰아미드(CAS번호 1294288-37-1);
    -3-(2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)벤젠술폰아미드(CAS번호 1211427-21-2);
    -2-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS번호 1090733-87-1);
    -1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐-2-(피리딘-3-일메틸아미노)에타논(CAS번호 875860-58-5R) 또는
    -2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸아미노)-1-(1H-인돌-3-일)-2-페닐에타논(CAS 번호 920816-95-1).
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 동물, 포유동물, 인간의 플라비바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한, 약제로 사용하기 위한, 또는 그 자체의, 식(B)의 화합물:
    상기 식에 있어서,
    - 단위
    Figure pct00104
    은 다음에서 선택되고;
    Figure pct00105

    여기에서 물결 선(
    Figure pct00106
    )은 화학식(B)의 카르보닐에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
    - 고리 B는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로고리, 바람직하게는 하기에서 선택되고;
    Figure pct00107

    여기에서 물결 선(
    Figure pct00108
    )은 화학식(B)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
    - R1은, 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있는, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 헤테로고리;
    - R2는, 수소, -C(0)Z3 , 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬이고;
    - 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 술프히드릴, -OZ2, =0, -O-C(0)Z3, -SZ2, =S, -S(0)Z2,-S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, -NZ4Z5, -NZ4S(0)2Z2, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, -NZ4C(0)NZ4Z5, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, -C(0)H, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -OCF3, -O-C(O)Me, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-알킬로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고, 여기에서 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O-C1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기에서 상기 C1-6알킬, 아릴 및 헤테로고리는 임의로, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이다.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 동물, 포유동물, 인간의 플라비바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한, 약제로 사용하기 위한, 또는 그 자체의, 식(B)의 화합물:
    상기 식에 있어서,
    - 각 Z1, Z1a, Z1b 및 Z1c는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -OZ2, =0, -O-C(0)Z3, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NZ4Z5, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고, 여기에서 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리 및 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 히드록실, =0, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, -S(0)2C1-4알킬, 시아노, 니트로, -C(0)OH, -C(0)O-C1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기에서 상기 C1-6알킬, 아릴 및 헤테로고리는 임의로, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-7시클로알킬 또는 헤테로고리이다.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 식(D)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:

    Figure pct00109

    - 각 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고, 최대 6개의 인접하지 않은 점선은 이중 결합을 형성할 수 있으며;
    - 각 X1, X2, X3, X5, X6, X7 과 X8은 독립적으로 CR3; NR4; O; 그리고 S로부터 선택되고;
    - 각 X4 및 X9는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고; X1 내지 X9중의 최소한 5는 CR3; C 또는 CH로부터 선택되고; X1 내지 X9중의 적어도 하나는 헤테로원자이고;
    - p는 0, 1, 또는 2;
    - q는 0, 1, 또는 2;

    - 고리 B, R1, 및 R2는, 청구항 1 내지 5 중 어느 하나에 정의한 바와 같다.
  7. 제 6항에 있어서, 식(D)의 화합물:
    상기 식에 있어서,
    - 단위
    Figure pct00110
    은 다음에서 선택되고;
    Figure pct00111

    여기에서 상기 단위는 임의로 한 개 또는 두 개의 Z1으로 치환될 수 있고;
    - 고리 B는 하기에서 선택되고;
    Figure pct00112

    여기에서 물결 선(
    Figure pct00113
    )은 화학식(B)의 탄소에의 부착 점을 나타내고, 상기 도시된 고리는 임의로 한 개, 두 개 또는 세 개의 Z1a로 치환될 수 있고;
    - R1은, C1-6알킬, 또는 하기에서 선택된 단위이고;
    Figure pct00114

    이 단위는 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1b로 치환될 수 있고;
    - Z1b 는 할로겐, 히드록실, -OZ2, =0, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NZ4Z5, -NZ4C(0)Z2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로 고리로부터 선택되고; 여기에서 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리는 임의로, 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -NHCH3 ,-N(CH3)2, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - R2는, 수소, -C(0)Z3 , 임의로 하나, 둘 또는 세 개의 Z1c로 치환될 수 있는, C1-6알킬이고;
    - 각 Z1, Z1a, 및 Z1c는 독립적으로 할로겐, 히드록실, -OZ2, -O-C(0)Z3, =O, -S(0)2Z3, -S(0)2NZ4Z5, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NZ4Z5, -NZ4C(0)Z2, -NZ4C(0)-OZ2, 시아노, -C(0)Z3, -C(0)OZ2, -C(0)NZ4Z5, C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬이고, 여기에서 C1-6알킬, 헤테로C1-6알킬, 아릴, 헤테로 고리, 헤테로고리-C1-6알킬은 임의로 히드록실, =0, -O-C(O)Me, 시아노, -C(0)OH, -C(0)OC1-6알킬, NH2, -NHCH3, N(CH3)2, NH-C-(=O)O-C1-4알킬, 몰폴리닐, -S(0)2C1-4알킬 및 -O-C1-6알킬로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - Z2는 독립적으로 C1-6알킬, 아릴, 및 헤테로고리-C1-6알킬로부터 선택되고, 여기에서 상기 C1-6알킬, 및 아릴은 임의로 히드록실, 할로겐, 디플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -S(0)2C1-4알킬, -C(0)OH, -C(0)O-C1-4알킬, NH2, -N(CH3)2, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 치환기로 치환되고;
    - Z3는 독립적으로 히드록실, C1-6알킬, 및 헤테로고리로부터 선택되고; 여기에서 상기 C1-6알킬, 및 헤테로고리는 임의로, C1-6알킬 및 -N(CH3)2로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되고;
    - 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 식(G)의 화합물:

    Figure pct00115

    상기 식에서, 고리 B, R1, R2, Z1, R4는 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 식(H)의 화합물:
    Figure pct00116

    상기 식에서,
    - 고리 B, 각 Z1은 독립적으로, 그리고 각 Z1b는 독립적으로, 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    - m은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    - n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    - X1 및 X2는 제 6항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 식(I)의 화합물:

    Figure pct00117

    상기 식에서,
    - 각 Z1은 독립적으로, 그리고 각 Z1b는 독립적으로, 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    - 고리 B는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기에서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시로 치환되고;
    - m은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    - n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택된다.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 고리 B로 치환된 탄소원자는 R 구조(configuration)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 고리 B로치환된 탄소원자는 S 구조(configuration)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 플라비바이러스 감염은 뎅기열 바이러스 또는 황열 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 활성 성분으로서, 유효량의, 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염과 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 하기 단계를 포함하는 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    - 식(X1)의 화합물을 적당한 용매 중에서 아민 R1R2NH와 반응시키거나;
    Figure pct00118

    여기에서 고리 A, 고리 B, R1, R2 는 상기와 같고, LG는 이탈기이며, 바람직하게는 염소, 불소, 요오드로부터 선택되고;
    - 식(X2)의 이민을 용매와 촉매 존재 하에 식(X3)의 알데히드와 반응시켜 식(A1)을 얻는다:

    Figure pct00119

    여기에서 고리 A, 고리 B, R1은 상기와 같고, 단, 식(X3)와 식(A1)의 고리A에서 탄소원자는 카르보닐에 결합된다.
  16. 유효량의, 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염을, 임의로 하나 이상의 다른 약제와 함께, 필요한 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 사람의 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 플라비바이러스 감염은 뎅기열 바이러스 또는 황열 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
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UA (2) UA125790C2 (ko)
WO (1) WO2013045516A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170063802A (ko) * 2014-10-01 2017-06-08 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 １치환 또는 ２치환 인돌 유도체
KR20170063675A (ko) * 2014-10-01 2017-06-08 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 １치환 또는 ２치환 인돌
KR20190087659A (ko) * 2011-09-26 2019-07-24 카톨리에케 유니버시테이트 루벤 신규의 바이러스 복제 저해제

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG10201505700QA (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
SI3131582T1 (sl) 2014-04-15 2018-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, pri katerih posreduje regulator transmembranske prevodnosti
CN105503763B (zh) * 2014-10-17 2020-11-03 上海中科康润新材料科技有限公司 聚烯烃油催化剂及其应用
JOP20150335B1 (ar) * 2015-01-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3286172B1 (en) 2015-04-23 2019-06-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
JOP20160086B1 (ar) * 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) * 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) * 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
MX2018011788A (es) 2016-03-31 2019-05-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue.
BR112018068676A2 (pt) * 2016-03-31 2019-01-15 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de indol substituídos como inibidores da replicação viral do dengue
MA44502A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Dérivés d'indole substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
EP3448861B1 (en) * 2016-04-28 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG A process for the preparation of 2-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one
RS64889B1 (sr) 2016-10-26 2023-12-29 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibitori lsd1 i njihova medicinska upotreba
JOP20180026A1 (ar) * 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) * 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JP7179773B2 (ja) * 2017-05-22 2022-11-29 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体
MA48943A (fr) * 2017-05-22 2021-04-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Dérivés d'indoline substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue
EP3752250B1 (en) * 2018-02-16 2022-08-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
CA3091342A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Susbstituted aryl and heteroaryl acetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as p300/cbp hat_inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010021878A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cold menthol receptor antagonists
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
WO2001060826A2 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company SUCCINOYLAMINO CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
GB0110832D0 (en) 2001-05-03 2001-06-27 Virogen Ltd Antiviral compounds
CA2468202A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
AP2006003763A0 (en) 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CN1938311A (zh) * 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
BRPI0519355A2 (pt) 2004-12-23 2009-01-20 Novartis Ag compostos para tratamento contra flaviviridae
US20060211698A1 (en) 2005-01-14 2006-09-21 Genelabs, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives for treating viruses
EP1853317A2 (en) 2005-02-09 2007-11-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
DE102005028845A1 (de) * 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
US8211919B2 (en) * 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100317863A1 (en) 2007-07-25 2010-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
BRPI0909985A2 (pt) 2008-06-03 2015-08-25 Siga Technologies Inc Composição farmacêutica e método para o tratamento ou profilaxia de uma infecção viral ou doença associada à mesma
US8543331B2 (en) * 2008-07-03 2013-09-24 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Apparatus, and associated method, for planning and displaying a route path
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
CA2767887A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
PT2507249E (pt) 2009-09-09 2016-02-15 Gilead Sciences Inc Inibidores de vírus flaviviridae
AU2011205797B2 (en) 2010-01-15 2015-07-16 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Flaviviridae viruses
GB201116559D0 (en) * 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
GB201305376D0 (en) 2013-03-25 2013-05-08 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9777001B2 (en) 2014-01-31 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with aromatic P2′ groups as factor xia inhibitors
PT3201177T (pt) 2014-10-01 2019-02-12 Univ Leuven Kath Indóis mono- ou di-substituídos como inibidores de replicação viral do dengue
NO2721243T3 (ko) 2014-10-01 2018-10-20
EA032546B1 (ru) 2014-10-01 2019-06-28 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные моно- или дизамещенных индолов в качестве ингибиторов репликации вирусов денге
JOP20150335B1 (ar) 2015-01-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
AR103680A1 (es) 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
AU2016350868B2 (en) 2015-11-03 2022-03-31 Zoetis Services Llc Sol-gel polymer composites and uses thereof
US10323026B2 (en) 2016-03-31 2019-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
MX2018011788A (es) 2016-03-31 2019-05-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue.
BR112018068676A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-15 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de indol substituídos como inibidores da replicação viral do dengue
MA44502A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Janssen Pharmaceuticals Inc Dérivés d'indole substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
WO2017173206A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US10603380B2 (en) 2016-04-01 2020-03-31 Kite Pharma, Inc. Chimeric antigen and T cell receptors and methods of use
HUE060645T2 (hu) 2016-04-01 2023-04-28 Kite Pharma Inc Kiméra receptorok és felhasználásuk módszerei
EP3436457B1 (en) 2016-04-01 2022-07-20 Basf Se Bicyclic compounds
KR20220054453A (ko) 2016-04-01 2022-05-02 암젠 인크 Flt3에 대한 키메라 수용체 및 이의 사용 방법
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JP7179773B2 (ja) 2017-05-22 2022-11-29 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド デングウイルス複製阻害剤としての置換インドリン誘導体
MA48943A (fr) 2017-05-22 2021-04-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Dérivés d'indoline substitués utilisés en tant qu'inhibiteurs de réplication du virus de la dengue

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010021878A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cold menthol receptor antagonists
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190087659A (ko) * 2011-09-26 2019-07-24 카톨리에케 유니버시테이트 루벤 신규의 바이러스 복제 저해제
KR20170063802A (ko) * 2014-10-01 2017-06-08 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 １치환 또는 ２치환 인돌 유도체
KR20170063675A (ko) * 2014-10-01 2017-06-08 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 １치환 또는 ２치환 인돌

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012314498B2 (en) 2017-09-21
CL2014000732A1 (es) 2014-09-26
ES2753966T3 (es) 2020-04-15
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IL268366B1 (en) 2023-01-01
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CR20140147A (es) 2014-08-04
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HRP20191857T1 (hr) 2019-12-27

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