KR20140062496A

KR20140062496A - 암을 치료하는 상세하게는 암 전이들을 예방하고/하거나 치료하는 3-(r)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(s)-메틸프로필]아미노-3,4-디하이드로-2h-1,5-벤조자티에핀의 용도

Info

Publication number: KR20140062496A
Application number: KR1020147007798A
Authority: KR
Inventors: 브르날 바쉐르; 그랑 브뤼노 르
Original assignee: 피에르 파브르 메디카먼트
Priority date: 2011-09-13
Filing date: 2012-09-12
Publication date: 2014-05-23
Also published as: CN103764142A; US20140206743A1; AU2012307437A1; MY165039A; HK1193038A1; MX2014002919A; ES2556583T3; JP5976813B2; PL2755650T3; BR112014005519A2; JP2014526485A; EP2755650A1; EP2755650B1; TN2014000066A1; HUE026337T2; UA110857C2; CN103764142B; ZA201402037B; IL231424A; MA35710B1

Abstract

본 발명은 암을 치료하기 위한, 상세하게는 암성 전이들을 예방하고/하거나 치료하는 데 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필]아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나의 용도에 관한 것이다.

Description

암을 치료하는 상세하게는 암 전이들을 예방하고/하거나 치료하는 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸프로필]아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀의 용도 {Use of 3-(R)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(S)-methylpropyl]amino-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepine for treating cancer and in particular for preventing and/or treating cancer metastases}

본 발명은 암을 치료하는 데, 상세하게는 암 전이들을 예방하고/하거나 치료하는 데 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필]아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 그의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염들의 용도에 관한 것이다.

하기 화학식에 의해 나타낸 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀:

그의 약제학적으로 허용가능한 염들 그리고 협심증, 심부전, 심근경색 및 심장박동 장애들을 치료하는 데 그들의 용도가 특허 출원 제 WO 02/081464호에 기술되어 있다.

암은 광범위하게 비정상이 되었던 신체의 세포들의 증식 및 미조절된 감염과 연관된 질환으로서 정의될 수 있다. 이것은 선진국들에서 주요한 사망 원인들의 하나이고 새로운 사례들의 수가 지속적으로 증가하고 있다. 그러나, 무엇보다도 항암 치료들에서 진보로 인해, 암으로 인한 사망율이 유의하게 감소되어 왔다. 항암 치료들로는, 질환의 유형 및 진행 정도에 따라 수술법, 방사선요법 및 화학요법을 포함한다. 대부분 경우들에서, 둘 또는 세 가지 접근법들의 조합이 요구된다.

방사선요법 (radiotherapy)은 가능한 많은 주변의 건강한 조직을 남기면서 암 세포들을 파괴하도록 이온화 방사선 조사를 사용하여 하는, 암의 국소적 (locoregional) 치료 방법이다. 화학요법 (chemotherapy)은 암 세포들을 살상하거나 그들의 증식을 제한할 수 있는 물질들의 사용으로 이루어된다.

암이 초기 단계에서, 예로 전이가 일어나기 이전에 검출될 때, 예후는 비교적 양호하다. 그러나 실제로, 이것은 대략 30%의 사례들을 나타낼 뿐이다. 그러면 원발성 종양으로서 알려져 있는 종양은 일반적으로 수술법 및/또는 방사선요법에 의해 국소적으로 치료된다; 환자들은 재발성 및 이차적 종양들, 또는 전이들의 발병의 위험성들을 감소시키도록 의도된 추가적인 화합요법을 받을 수 있다.

많은 유형들의 암은 원발성 종양으로부터 분리될 수 있는 전이들을 형성할 수 있고, 원발성 종양을 치료한 지 수년 이후에 발생할 수 있다. 이러한 현상은 혈관형성-이전의 미세전이들 (micrometastasis) 또는 이차적 부위(들)에서 연장된 기간 동안 분열하지 않고 남아 있는 세포들의 존재에 의해 설명될 수 있다. 암종학 (cancerology)에서, 용어 전이들 (metastasis)은 확인되었는지 여부와는 상관없이 원발성 종양으로부터 세포들의 전파로 인해 형성되는 이차적 종양들을 말한다. 용어 미세전이들 (micrometastasis)은 이들 이차적 종양들의 크기가 2 mm를 초과하지 않을 때 사용된다.

전이성 세포들이 원발성 종양으로부터 기원하더라도, 그들은 종양의 세포들과 정확하게 일치하지는 않는다. 따라서, 이들 세포들은 암성 표현형으로부터 전이성 표현형으로 세포들의 전환을 가능하게 하는 많은 특징들을 획득하는 것이 필요하다. 그러나, 전이들의 형성은 본 명세서에서 "전이 과정 (metastatic process)"이라고 약칭되는 복잡한 과정이고, 이에 의해 암 세포들은 원발성 종양을 남겨두고 림프계 및/또는 혈액계를 사용하여 신체의 다른 부분들로 이동한다. 전이 과정은 다수의 단계들로 나뉘어질 수 있다: 1) 암 세포들은 원발성 종양으로부터 분리되고 종양을 주변의 조직으로부터 분리하는 세포외 지질을 형성하는 단백질들을 동시에 분해하면서 이와 결합하고, 2) 일단 기질에서 절단이 생기면, 그들은 림프관 및/또는 혈관들을 포함하는 감싸는 조직을 침윤하고, 3) 다음으로 그들은 순환에서 살아남아 그들이 혈관외 유출에 의해 출현하는 이차적 부위(들)로 운반되고, 4) 그들은 조직과 결합하고 전이를 형성하도록 미세환경을 활성화하고 혈관형성을 유도한 이후에 증식한다.

용어 혈관형성 (angiogenesis)은 미리-존재하는 혈관계로부터 새로운 모세혈관들의 형성을 유도하는 한 벌의 과정들을 말한다.

암의 대부분의 사례들에서, 사망은 원발성 종양이 아닌 하나 또는 다수의 기관들 상에서 발생하고 증식하는 전이들로 인한다.

암의 전이성 형태들의 치료는 필수적으로 화학요법을 기초로 하고; 방사선요법 및/또는 수술법은 일반적으로 일정 증상들을 완화하도록 추가적으로 사용된다. 그러나 실제로, 전신적 화학요법 치료들은 전이들 상에서 비효과적이고 자체적으로 전이 과정에 미치는 효과는 전혀 없다.

전이들을 파괴하는 것은 아니지만 혈관 내피로부터 세포들의 증식을 저해하는 물질들을 사용하여 종양 혈관형성을 방해하여 수 mm를 초과하는 그의 성장을 막는 단계로 이루어진 심화 전략이 개발되어 왔다.

항암 치료들에 사용되는 항-혈관형성 물질들로는 베박시주마브 (bevacizumab), 소라페닙 (sorafenib) 및 수니티닙 (sunitinib)을 포함한다. 베박시주마브는 혈관 성장인자 (VEGF)의 이소형들 모두와 결합하는 단일클론 항체이고 VEGF 수용체들과 그들의 결합을 막는다. 소라페닙 및 수니티닙은 타이로신 키나제 수용체들, 상세하게는 VEGF의 수용체들의 비-선택적 저해제들이다. 항-혈관형성 물질들은 그들이 자체적으로 전이 과정과 간섭하지 않더라도 그들이 화학요법 제제들의 전달을 증진하기 때문에 간접적인 항-전이 활성을 가진다. 그럼에도 불구하고, 상기 의약적 산물들은 심각한 단점들을 포함한다: 1) 그들은 조직 미세혈관들의 밀도를 감소시키고 정상적인 복구 과정들을 방해하며; 2) 그들은 심장 질환을 악화시키고, 고혈압 및 혈전증을 유발하고; 3) 반응 또는 저항의 발생의 예측 인자들이 전혀 존재하지 않으며; 4) 그들의 비용은 매우 높다.

현재의 치료들은 한계점들이 주어지기 때문에, 암으로 고생하는 환자들에서 전이들을 예방할 수 있는 물질들에 관한 진정한 의학적 필요성이 존재한다. 또한, 문제가 된 물질들이 직접적인 전이 성질들, 이에 따라 기존의 의약적 산물들의 성질들과 상보적인 성질들을 가지는 것이 매우 바람직한 것으로 보인다.

이온 통로들 (ion channel)은 전이들의 형성을 위해 필요한 침입 및 이동 기작들에 관여하는 것으로서 기술되어 왔다 (Arcangeli et al. 2009, Curr. Med. Chem. 16, 66-93). 암 세포들에서 비정상적으로 발현된 통로들로는 Nav1.5 전압-작동 소듐 통로를 포함한다 (Onkal and Djamgoz 2009, Eur. J. Pharmacol. 625, 206-219). 본 발명에서, 용어 "Nav1.5"는 전압-작동 (voltage-gated) 소듐 통로들로서 통로 공극을 형성하는 알파 소단위가 염색체 3번 위에 위치하는 SNC5A 유전자 (H1이라고도 역시 알려져 있음)에 의해 인코딩되는 소듐 통로들을 말한다. 알파 단위는 염색체들 11번 및 19번 위에 위치하는 SNC1B, SNC2B, SNC3B, SNC4B 유전자들에 의해 인코딩되는 하나 또는 다수의 보조적 소단위들 (베타 소단위(들)이라고도 알려져 있음)과도 연관될 수 있다.

이러한 방식으로, 난소암 세포들에서 기능적 Nav1.5 통로들의 발현은 그들의 전이성 잠재력을 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀져 왔다 (Gao et al. 2010, Oncology Reports 23, 1293-1299). 유사하게, 기능적 Nav1.5 통로들이 높은 전이성 유방암 (Brisson et al. 2011, Oncogene 30, 2070-2076) 또는 결장암 생검들 (House et al. 2010, Cancer Res. 70, 6957-6967)에서 검출되었던 반면, 그들은 전이가 적거나 전혀 없는 해당하는 조직 또는 종양들의 세포들로부터 나온 건강한 세포들에서는 발견되지 않는다. Nav1.5 통로들은 다수의 폐암 생검들 및 종양 계열들에서도 역시 검출되어 왔다 (Roger et al. 2007, Int. J. Biochem. Cell Biol. 39, 774-786). Nav1.5 유형 통로의 발현 또는 과다발현은 암 세포들의 전이성 잠재력에 관한 진단적 도구로서 역시 제안되어 왔다 (Fraser et al. 2005, Clin. Cancer Res. 11, 5381-5389). 또한 그들의 작용 기작은 알려지지 않았더라도, 유방, 결장 및 전립선 암들에서 긴-사슬 불포화된 지방산들의 유익한 효과가 Nav1.5 소듐 전류에 관한 그들의 저해적 성질들과 연관될 수 있는 점도 제안되어 왔다 (Gillet et al. 2011, Biochimie 93, 4-6). 시험관내 실험들은 Nav1.5 통로의 선천적 형태에 대항하여 표적된 테트로도톡신 (tetrodotoxin) 또는 다중클론 항체들과 같은 Nav1.5 통로 차단제들이 다수의 암 세포주들에서 전이성 잠재력을 약화시키는 점을 가리키고 있다 (Chioni et al. 2005, J. Neurosci. Methods 147, 88-98).

따라서 광범위한 데이타는 Nav1.5 통로에 의해 생산된 소듐 전류가 암 세포들의 전이 과정에서, 적어도 일정 유형들의 암 상세하게는 유방암, 폐암, 전립선암, 결장암, 방광암, 난소암, 고환암, 피부암, 갑상샘암 또는 위암에서 주요한 역할을 담당하는 점을 가리킨다. Nav1.5 통로들이 전이 형성을 강화하는 기작들은 밝혀지지 않았지만, 예를 들면 부착 변형, 단백질분해 효소 조절과 같은 많은 가설들이 제시되어 왔다. 결론적으로, Nav1.5 통로는 따라서 전이 형성을 예방하는 잠재적 표적으로서 나타난다.

Nav1.5 통로의 편재하는 역할이 주어져 있기 때문에, 항암 및/또는 항-전이 제제를 개발하기 위한 치료적 표적으로서 그의 용도는 그럼에도 불구하고 복잡미묘하다. 실제로, Nav1.5 통로는 신체에서 명확하게는 심장 및 혈관 세포들에서 널리 분포되어 있다 (Goldin 2001, Annu. Rev. Physiol. 63, 871-894).

심근세포들에서, Nav1.5 통로를 개방하는 것은 각각이 통로 폐쇄 역학에 의해 확인되는 적어도 2가지 방식들: 신속한 불활성화 및 느린 불활성화에 따라 활성을 상실할 수 있는 유입 소듐 전류를 촉발시킨다. 신속한 불활성화는 단지 수 밀리초 동안 지속되는 소위 "신속한" Nav1.5 전류를 유도하는 한편, 느린 불활성화는 수십 밀리초 동안 지속되는 소위 "느린" 전류를 생성한다. 신속한 Nav1.5 전류는 심장의 작동 전위를 활성화하고 전파시키는 정상적인 심장 기능에서 근본적인 역할을 담당한다. 한편으로, 느린 전류의 역할은 정상적인 심장 기능에서 중요하지 않은 것으로 보이고 단지 스트레스를 받는 심장 및 혈관 세포들에서 생산되거나 유의하게 증폭된다 (Bocquet et al. 2010, Br. J. Pharmacol. 161, 405-415).

놀랍게도, 본 발명자들은 선택적인 느린 Nav1.5 전류 저해제인 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필]아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이본 명세서에서 "전이성 Nav1.5 전류"라고 약칭되는, 암 세포들에서 발견되는 Nav1.5 소듐 통로들에 의해 생산된 소듐 전류도 역시 저해하는 점을 보여주었다.

이러한 관찰을 기초로 하여, 전이성 Nav1.5 전류 및 느린 Nav1.5 전류는 둘 다 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀에 의해 인식되기에 충분하게 유사한 생물물리학적 특징들을 가지는 점을 보여주었다.

전이성 Nav1.5 전류 및 신속한 심장 Nav1.5 전류도 실제로 분리가능한 점도 역시 알려졌다. 따라서, 본 발명자들은 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이 심지어 높은 용량들에서도, 신속한 Nav1.5 전류의 조절 하에서 정상적인 심혈관계 기능에 영향을 미치기 않는 점을 보여주었다. 따라서 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀는 이것이 정상적인 심장 및 혈관 기능을 위해 필수적인 신속한 Nav1.5 전류와 간섭하지 않고도 전이성 Nav1.5 전류를 차단하기 때문에, 항-전이성 제제로서 그의 용도를 위해 요구되는 작동의 선택성 (selectivity)을 가진다.

Nav1.5 통로 저해제들/차단제들로는 천연 독소들, 치료적 분자들 (예로, 마취제, 항부정맥제들) 및 살충제들과 같은 수많은 비-Nav1.5 선택적 화합물들을 포함한다 (Anger et al. 2001, J. Med. Chem. 44, 115-137). 단지 2가지의 의약적 산물들: 라놀라진 (ranolazine, RN 95635-55-5) 및 리루졸 (riluzole, RN 1744-22-5)이 선호되는 느린 심장 Nav1.5 전류 차단제들로서 기술되어 있지만, 그들은 상기 전류에 관하여 상대적으로 비효과적이고 비-선택적이다. 또한, 그들은 Nav1.5 통로가 아닌 다른 분자적 표적들과 상호작용한다. 흥미롭게도, 리루졸은 흑색종들에서 항-전이 활성을 가지는 것으로서 보고되어 왔지만, 이러한 활성은 느린 Nav1.5 소듐 전류 저해가 아닌 다른 기작들이 관여한다 (미국 특허 제 US 20100221246호; Biechele et al. 2010, Chemistry & Biology 17, 1177-　1182; Wu et al. 2009, NeuroToxicology 30, 677-685).

본 발명은 따라서 암과 싸우는, 보다 상세하게는 기존의 제제가 전혀 수행할 수 없는, 전이성 과정에 미치는 직접적인 작용을 통해 그의 전이들을 예방하거나 치료하는 새로운 수단을 제공한다.

Nav1.5 통로가 유방암, 폐암, 전립선암, 또는 결장암과 같은 다양한 유형들의 전이암에서 확인되어 왔더라도, 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀의 용도는 상기 형태들의 암에 제한되지 않지만 세포들이 특히 Nav1.5 통로를 발현하는 모든 형태들의 암에 적용되는 점은 명백하다.

보다 상세하게 및 예로서, 본 발명에 따르면 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들이 매우 전이성 인간 유암 종양 계열에서 전이성 Nav1.5 전류를 차단하는 점이 확인되었다. 암 세포들에서 발견되는 Nav1.5 통로들에 의해 생산된 전류 및 전이들을 형성하는 그의 경향성 간의 연관성이 주어지기 때문에, 상기 전류의 저해적 성질들을 검출하는 것은 따라서 항-전이성 성질들을 검출하는 것과 동등하다. 또한, 본 발명자들은 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이 세포독성을 가지지 않는 점을 보여주었다.

본 발명은 암을 치료하기 위해, 보다 상세하게는 그의 전이들을 예방하거나 치료하기 위해 의도된 의약적 산물로서 사용하는 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필]아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나에 관한 것이다.

본 발명에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 인간에게 투여될 때 유해하거나 알레르기 효과 또는 기타 다른 바람직하지 않은 반응을 생산하지 않는 분자적 실체들 및 조성물들을 말한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 보존제들, 충전제들, 붕해제들, 습윤제들, 에멀전화제들, 분산제들, 항박테리아제들 또는 항곰팡이제들, 또는 장 및 소화 흡수 및 재흡수를 지연하는 데 적합한 그 외의 제제들과 같은 임의의 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포함한다. 이들 배지 또는 운반체들의 용도는 당업자들에게 잘 알려져 있다.

용어 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염들"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용가능하고 부모 화합물의 추구하는 약학적 활성을 가지는 염들을 말한다. 이러한 염들로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산들로 형성되거나 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 에탄-술폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산들로 형성된 산 첨가 염들을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염들은 동일한 산 첨가 염들의 본 명세서에서 정의된 바와 같은 용매 첨가 형태들 (용매화합물들) 또는 결정성 (다형의) 형태들도 역시 포함한다.

본 발명은 또한 세포들이 특히 Nav1.5 전압-작동 소듐 통로를 발현하는 하나 이상의 암성 종양들을 제시하는 환자들에서 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암을 치료하는 데 사용하는, 보다 상세하게는 암 전이들을 예방하거나 치료하는, 활성 성분으로서 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물과 관련되는 암들은 유방암, 폐암, 전립선암, 결장암, 방광암, 난소암, 고환암, 피부암, 갑상샘암 또는 위암이다.

바람직하게, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 종양 세포들이 특히 Nav1.5 통로를 발현하는 환자들을 위해 의도된다. 환자의 종양 세포들에서 상기 통로의 존재는 SCN5A 유전자 및/또는 통로 단백질의 메신저 RNA의 존재에 의해 자체적으로 검출될 수 있다. 메신저 RNA 및/또는 단백질은 예를 들면 PCR (중합효소 연쇄반응), 웨스턴 블럿 또는 제자리 (in situ) 혼성화와 같은 당업자들에게 잘 알려진 기법들에 의해 검출될 수 있다. 세포들은 원발성 종양, 전이들, 림프절들 또는 혈액으로부터 채취된 시료들로부터 획득되고 직접적으로 분석되거나 분석되기 이전에 시험관내에서 배양될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 항암제와 같은 하나 이상의 심화 활성 제제들과 함께, 또는 방사선요법 또는 수술적 치료와 연결하여 또는 그들의 조합으로 투여될 수 있다. 다음으로 투여는 다른 치료(들)과 연관하여 동시에, 별도로 또는 교대로 시행될 수 있다. 이것은 또한 전체 지속기간 동안 또는 다른 항암 치료의 기간보다 더 짧거나 더 긴 기간 동안 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물들은 인간들에게 투여를 위해 제형화된다. 본 발명에 따른 조성물들은 경구적, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소적 또는 직장 또는 비강내 경로에 의해 역시 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 활성 성분은 통상적인 약제학적 담체들과 혼합된 단일 용량 형태들로 인간들에게 투여될 수 있다. 적합한 단일한 용량 형태들로는 정제들, 캡슐들, 분말들, 과립들 및 경구적 용액들 또는 현탁액들, 설하 및 볼 용량 형태들와 같은 경구적 형태들, 피하 또는 경피, 국소적, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안구내 용량 형태들, 직장 용량 형태들을 포함한다.

정제 형태의 고형 조성물이 제조될 때, 주요한 활성 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아검, 실리카 또는 동등물들과 같은 약제학적 운반체와 혼합된다. 정제들은 슈크로스 또는 다른 적합한 물질들로 코팅될 수 있거나 지속되거나 지연된 활성을 가지고 계속적으로 선정의된 정량의 활성 성분을 방출하도록 처리될 수 있다.

캡슐 제조물은 활성 성분을 희석제와 혼합하고 획득된 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐들 내로 부어 획득된다.

시럽 또는 엘리시르 형태의 제조물은 향미를 제공하는 제제 및 적합한 채색제와 함께 감미료, 방부제와 결합된 활성 성분을 포함할 수 있다.

물-분산가능한 분말들 또는 과립들은 향미 물질들 또는 감미료들과 함께 분산제들 또는 습윤제들, 또는 현탁제들과 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다.

직장 투여를 위해, 직장 온도에서 녹는 결합제들, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜들로 제조되는 좌약들이 사용된다.

비경구적 (정맥내, 근육내, 피내, 피하), 비강내 또는 안구내 투여를 위해, 수용성 현탁액들, 등장성 식염수 용액들 또는 약제학적으로 적합한 분산제들 및/또는 습윤제들을 포함하는 무균의 주사가능한 용액들이 사용된다.

활성 성분은 또한 선택적으로 하나 또는 다수의 첨가 담체들을 가진 미세캡슐 형태로 제형화될 수 있다.

유리하게, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적 또는 정맥내 투여를 위해 의도된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 추가적 또는 선택적으로 상승적 효과를 가져오는 활성 성분들을 더 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물들에서 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 하나의 용량들은 특정한 조성물에 대해 투여 방법으로 추구되는 치료적 반응을 획득하는 데 효과적인 일정 정량의 물질을 획득하도록 조정될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 유효 용량은, 예를 들면 선택된 투여 경로, 체중, 연령, 성별 및 치료될 개체의 민감성과 같은 수많은 매개변수들에 따라 변화한다. 결론적으로, 최적의 용량은 적절한 것으로 판단된 변수들에 따라 적절한 전문가에 의해 결정되어야 한다. 효과적인 용량들이 큰 비율들로 변화할 수 있더라도, 매일 용량들은 70 kg의 평균 체중을 가진 성인의 경우에, 한 번 이상의 용량들로 24시간 당 1 mg 및 1,000 mg 사이, 바람직하게는 1 및 200 mg의 사이의 범위일 수 있다.

도 1은 본 발명의 화합물의 암 치료 및 예방 효과를 그래프로 나타낸 것이다.

다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고도 그의 더욱 분명한 이해를 가능하게 한다.

단지 설명으로서, 본 발명자들은 실험에서 MDA-MB-231 세포주를 사용하도록 선택하였고, 이는 높은 전이성 인간 유샘암종 (mammary adenocarcinoma) 계열이다. 따라서, 상기 세포들은 특히 Nav1.5 전압-작동 소듐 통로들을 발현하고 다양한 약학적 도구들을 사용하여 상기 통로를 차단하는 것이 그들의 전이성 잠재력을 감소시켰던 점을 보여주었다 (Brackenbury et al. 2007, Breast Cancer Res. Treat. 101, 149-160). 그러나, 문제가 된 약학적 도구들은 전이 과정에 관여하는 Nav1.5 소듐 전류의 특성의 명확한 특징분석에 적합하지 않다. 그러나, 본 발명자들은 MDA-MB-231 세포들 상에서 시행된 "전체 세포" 입체형태에서의 패치-클램프 (patch-clamp) 실험들에 의해, 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이 농도-의존적 방식으로 전이성 Nav1.5 전류를 감소시켰던 점을 보여주었다 (IC₅₀ = 1.5 μM). 이러한 이유로, 본 발명자들은 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이 Nav1.5 통로를 발현하는 암 세포들과 관련하여 항-전이 성질들을 가지는 것으로 생각하고 있다. 이와 같이, 수많은 유형들의 전이성 암이 Nav1.5 통로를 발현하는 것으로서 보고되었던 점을 주목하는 것은 중요하다.

방법

세포 배양: MDA-MB-231 세포들은 4 mM L-글루타민 및 10% 우태아 혈청이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (라이브 테그놀로지사 (Life Technologies LTD, Paisley, UK)에서 배양된다. 세포들은 100　mm 배양 접시들에 접종되고 37℃, 100% 습도 및 5% CO₂로 배양기에 놓아둔다.

"전체 세포" 입체형태에서 전기생리학적 측정들: 패치 피펫 (5 내지 15　MΩ)은 5　mM NaCl, 145 mM CsCl, 2 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 10 mM HEPES 및 11 mM EGTA의 용액을 포함하고, pH는 CsOH로 7.4로 조정된다. 기준 전극은 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 11 mM 포도당, 10 mM HEPES의 용액으로 구성된 세포외 배지에 담그고 pH는 NaOH로 7.4로 조정된다. 이들 2가지 전극들은 액소패치 200B 증폭기 (액손 인스트루먼트사 (Axon Instrument))와 연결된다. 전류들은 5 kHz의 주파수에서 베젤 필터 (Bessel filter)를 사용하여 여과되고 5 kHz의 주파수에서 디지데이타 인터페이스 (Digidata interface) (1200)를 사용하여 시료화된다. 데이타 획득 및 분석은 pClamp 소프트웨어 (액손 인스트루먼트사)를 사용하여 수행된다. 보유 전위는 최대의 Nav 통로 활성을 기록하도록 -110 mV로 설정된다.

2가지 프로토콜들이 사용되었다:

1/ 적용된 전압에 따른 I_Na의 최대의 진폭을 관찰하기 위한 "전압-의존적 전류 I_Na" 프로토콜. 5 mV 단계들에서 분극화들이 -110부터 +60　mV까지 0.2 Hz의 주파수에서 수행된다. 내부 분극화는 600 ms를 지속한다 (첨부된 도면 참조).

2/ 전류 진폭 상에 미치는 테스트 산물의 효과를 측정하기 위한 반복된 분극화" 프로토콜. 이를 위해, -20 mV에서 분극화들은 0.5　Hz의 주파수에서 연속하여 수행된다. 내부 분극화는 25 ms를 지속한다.

결과들

테스트된 세포들은 900　pA의 규모로 최대 진폭 전류를 나타낸다. 전류 활성화 역치는 -50　mV에, 전류 피크는 -20　mV 주변에, 역전 전위는 +30 mV에 위치한다 (첨부된 도면). 전류는 배지에 Na⁺ 이온들의 부재 시 제거되어, 문제가 된 전류가 소듐 전류인 점을 입증한다. 테트로도톡신 (시그마사)로의 피크 전류 저해는 단지 부분적이고: 1 μM에서 30 ± 7% 그리고 5 μM에서 54 ± 8%, 문제가 된 전류는 테트로도톡신-저항성인 점을 가리킨다.

또한, 본 발명자들은 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이 심지어 높은 용량들에서도 정상적인 심장 기능과 간섭하지 않는 점을 시험관내에서 보여주었다.

따라서 본 발명은 1) 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이 전이 과정에 미치는 직접적인 작용을 가지고; 2) 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀이 높은 항-전이성 용량들에서 Nav1.5 소듐 통로들이 관여하는 정상적인 심장 및 혈관 기능과 같은 다른 기능들과 간섭하지 않고도 암 세포들에 미치는 선택적 작용을 가지는 점을 특징으로 한다.

Claims

암을 치료하는 의약적 산물로서 사용하는, 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들.
제 1항에 있어서,
암 전이들을 예방하거나 치료하는 데 사용하는, 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
하나 이상의 암성 종양들, 특히 Nav1.5 전압-작동 소듐 통로를 발현하는 세포들을 제시하는 환자들에서 사용하는, 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
유방암, 폐암, 전립선암, 결장암, 방광암, 난소암, 고환암, 피부암, 갑상샘암 또는 위암으로 고생하는 환자들에서 사용하는, 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들.
암을 치료하는 의약적 산물로서 사용하는, 활성 성분으로서 3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제 5항에 있어서,
암 전이들을 예방하거나 치료하는 데 사용하는, 약제학적 조성물.
제 5항 또는 제 6항에 있어서,
하나 이상의 암성 종양들, 특히 Nav1.5 전압-작동 소듐 통로를 발현하는 세포들을 제시하는 환자들에서 사용하는, 약제학적 조성물.
제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
유방암, 폐암, 전립선암, 결장암, 방광암, 난소암, 고환암, 피부암, 갑상샘암 또는 위암으로 고생하는 환자들에서 사용하는, 약제학적 조성물.
제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
화학요법 치료를 겪는 환자들에서 사용하는, 약제학적 조성물.
제 5항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
방사선요법 및/또는 수술적 치료를 겪는 환자들에서 사용하는, 약제학적 조성물.
제 9항 또는 제 10항에 있어서,
다른 화학요법, 방사선요법 및/또는 수술적 치료(들)과 연관하여 동시에, 별도로 또는 교대로 사용하는, 약제학적 조성물.
제 5항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
그의 경구적 또는 정맥내 투여를 위한, 약제학적 조성물.
제 5항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
3-(R)-[3-(2-메톡시페닐티오)-2-(S)-메틸-프로필] 아미노-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조자티에핀 또는 하나의 그의 약제학적으로 허용가능한 염들의 1 및 1,000 mg 사이 범위의 매일 용량 단위의 형태인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.