CN103764142B - 3-(r)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(s)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2h-1,5-苯并巯氧杂卓用于治疗癌症特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途 - Google Patents

3-(r)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(s)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2h-1,5-苯并巯氧杂卓用于治疗癌症特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103764142B
CN103764142B CN201280042924.7A CN201280042924A CN103764142B CN 103764142 B CN103764142 B CN 103764142B CN 201280042924 A CN201280042924 A CN 201280042924A CN 103764142 B CN103764142 B CN 103764142B
Authority
CN
China
Prior art keywords
intended
cancer
drug products
purposes according
carcinoma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280042924.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103764142A (zh
Inventor
B·瓦谢
B·列格蓝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of CN103764142A publication Critical patent/CN103764142A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103764142B publication Critical patent/CN103764142B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐用于治疗癌症，特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途。

Description

3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓用于治疗癌症特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途
本发明涉及3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓(benzoxathiépine，也称为苯并巯氧杂)或其任何药学上可接受的盐在治疗癌症，特别是预防和/或治疗癌症转移中的用途。
专利申请WO02/081464中描述了由下式：
表示的3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓，其药学上可接受的盐，及其在治疗心绞痛、心衰、心肌梗死和心律失常中的用途。
癌症广义上被定义为与异常人体细胞的增殖和不受控制的传播相关的疾病。在发达国家癌症是死亡的主要原因，并且新增病例的数量在持续增加。然而，除了其它情况，由于抗癌治疗的进步，癌症引起的死亡率已经显著下降。抗癌治疗包括（根据疾病类型和发展程度）外科手术、放射治疗和化学治疗。在大部分情况下，需要两种或三种方法联合。
放射治疗是癌症的局部区域治疗方法，其使用电离辐射破坏癌症细胞而尽可能地保护邻近的健康组织。化学治疗包括使用易于杀死癌症细胞或限制癌症细胞增殖的物质。
当在早期（即在发生转移前）检测到癌症时，则预后相对较好。然而，实践中这仅代表约30%的情况。肿瘤（被称为原发性肿瘤）则通常通过外科手术和/或放射治疗来局部治疗；患者可能接受另外的化学治疗以降低复发、继发性肿瘤的发生、或转移的风险。
许多类型的癌症能够形成转移，其可以远离原发性肿瘤并在原发性肿瘤治疗后的数年发生。这种现象可以被解释为前血管原的微转移的存在或者二次位点处余下的细胞在一段延长的时期内没有分裂。在癌症学中，术语转移是指由于从原发性肿瘤（无论被确认与否）的细胞传播而形成的继发性肿瘤。术语微转移用于这些继发性肿瘤的尺寸不超过2mm的情况。
尽管转移的细胞起源于原发性肿瘤，但它们并不完全与原发性肿瘤细胞相同。事实上，这些细胞需要获得使得该细胞从癌性表现型向转移性表现型转变的若干特征。然而，转移的形成是一个复杂的过程，本文被缩写为“转移过程”，由此癌症细胞离开原发性肿瘤并利用淋巴和/或血液系统迁移到身体的其它部位。转移过程可以被分解为多个步骤：1）癌症细胞从原发性肿瘤分离，并且与蛋白质结合（伴随着降解），形成细胞外基质，使肿瘤从邻近组织分离，2）一旦在基质中有破裂，它们会渗入周围组织包括淋巴管和/或血管，3）然后它们在流通中存活下来并被运送到二次位点，在此它们涌现为溢出物，4）它们与组织结合并在激活微环境和诱导血管生成后增殖以形成转移。
术语血管生成是指导致新毛细血管从已存在的血管系统形成的一整套过程。
在大多数癌症病例中，死亡不是由于原发性肿瘤而是由于在一个或多个器官上发展和增加的转移。
癌症的转移形式的治疗基本上基于化学治疗，通常另外使用放射治疗和/或外科手术以减轻一些症状。然而，实践中全身性化学治疗对于转移是无效的并且对于转移过程本身也没有效果。
开发了另一种策略，其不包括破坏转移瘤而是通过使用抑制细胞增殖的物质阻碍从血管内皮细胞的肿瘤血管生成来预防其生长超过几毫米。
在抗癌治疗中使用的抗血管生成物质包括贝伐单抗、索拉菲尼和舒尼替尼。贝伐单抗是单克隆抗体，其与所有血管生长因子（VEGF）的亚型结合并防止其与VEGF受体结合。索拉菲尼和舒尼替尼是酪氨酸蛋白激酶受体的非选择性抑制剂，特别是VEGF的非选择性抑制剂。由于抗血管生成物质增加化学治疗试剂的递送，因此其具有间接的抗转移活性，尽管它们本身不干扰转移过程。尽管如此，所述的药物产品还存在严重的缺陷：1）其降低组织微血管密度并干扰正常的修复过程；2）其恶化冠心病，引发动脉性高血压和血栓症；3）没有应答或耐受出现的预测性因子，和4）其成本非常高。
考虑到目前治疗的局限性，对于能够预防罹患癌症的患者中的转移的物质有切实的药物需求。并且，考虑中的物质具有直接的抗转移特性因而能够补充那些现存的药物产品，似乎是非常需要的。
离子通道已经被描述为参与转移的形成所必需的浸润和迁移机制（Arcangeli等人2009,Curr.Med.Chem.16,66-93）。在癌症细胞中异常表达的通道包括Nav1.5电压门控钠通道（Onkal和Djamgoz2009,Eur.J.Pharmacol.625,206-219）。在本发明中，术语“Nav1.5”指其中形成通道孔的α亚单位由位于染色体3上的SNC5A基因（也称作H1）编码的电压门控钠通道。α亚单位可与一个或多个由位于染色体11和19上的SNC1B、SNC2B、SNC3B、SNC4B基因编码的辅助亚单位（被称为β亚单位）有关。
这样，已经证明卵巢癌细胞中功能性Nav1.5通道的表达显著增加其转移潜能（Gao等人2010,OncologyReports23,1293-1299）。相似地，在高转移乳腺癌（Brisson等人2011,Oncogene30,2070-2076）或结肠癌活检（House等人2010,CancerRes.70,6957-6967）中也检测到功能性Nav1.5通道，然而在来自于相应的组织的健康细胞或很少或没有转移的肿瘤细胞中并没有发现它们。在大量肺癌活检和肿瘤系中也检测到了Nav1.5通道（Roger等人2007,Int.J.Biochem.CellBiol.39,774-786）。Nav1.5型通道的表达或过表达进一步被提出作为癌症细胞转移潜能相关的诊断工具（Fraser等人2005,Clin.CancerRes.11,5381-5389）。还提示长链不饱和脂肪酸在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中的有益效果可能与其对于Nav1.5钠电流的抑制特性有关，尽管其作用机制还未明确（Gillet等人2011,Biochimie93,4-6）。体外试验表明Nav1.5通道阻断剂如河豚毒素或靶向于Nav1.5通道的新生形式的多克隆抗体在大量癌症细胞系中削弱转移潜能（Chioni等人2005,J.Neurosci.Methods147,88-98）。
因此，一系列数据表明由Nav1.5通道产生的钠电流在癌症细胞的转移过程中，至少在某些类型的癌症中，特别是乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、皮肤癌、甲状腺癌或胃癌的中起主要作用。Nav1.5通道增强转移形成的机制还没有被阐明，但是已经提出了许多假说如，例如粘附修饰、蛋白酶调节。总之，因此Nav1.5通道成为预防转移形成的潜在靶点。
尽管如此，考虑到Nav1.5通道普遍的作用，其作为治疗靶点而开发为抗癌和/或抗转移试剂是复杂的。事实上，Nav1.5通道在体内广泛分布，尤其是在心脏和血管细胞中（Goldin2001,Annu.Rev.Physiol.63,871-894）。
在心肌细胞中，开启Nav1.5通道触发进入的钠电流，其可以根据至少两种模式被灭活，每一种模式的特征在于通道闭合动力学：快速失活和慢速失活。快速失活使得所谓的“快速”Nav1.5电流仅持续几个毫秒，而慢速失活产生持续几十个毫秒的所谓的“慢速”电流。快速Nav1.5电流在正常心脏功能中起到基本作用，其中其激活并传递心脏动作电位。另一方面，慢速电流在正常心脏功能中的作用似乎不那么重要，并且其仅在心脏和血管细胞受到应激时产生或被明显地放大（Bocquet等人2010,Br.J.Pharmacol.161,405-415）。
令人惊讶的是，本发明人证明3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓（一种选择性慢速Nav1.5电流抑制剂）还抑制癌症细胞中发现的Nav1.5钠通道产生的钠电流，本文缩写为“转移性Nav1.5电流”。
基于该观察，已经提出转移性Nav1.5电流和慢速Nav1.5电流具有明显相似的生物物理学特性而均被3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓识别。
还已经提出转移性Nav1.5电流和快速心脏Nav1.5电流事实上是可分离的。实际上，本发明人已经证明3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓即使在高剂量也不影响在快速Nav1.5电流控制下的正常心血管系统的功能。因此，3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓具有对于其用作抗转移试剂所需要的选择性作用，因为其阻断转移性Nav1.5电流而不干扰对于正常心脏和血管功能所必需的快速Nav1.5电流。
Nav1.5通道抑制剂/阻断剂包括许多非Nav1.5选择性化合物如天然毒素、治疗性分子（例如麻醉剂、抗心律失常剂）和杀虫剂（Anger等人2001,J.Med.Chem.44,115-137）。仅两种药物产品被描述为优选的慢速心脏Nav1.5电流阻断剂：雷诺嗪（RN95635-55-5）和利鲁唑（RN1744-22-5），但是对于所述电流它们相对无效和无选择性。此外，它们与Nav1.5通道之外的其它分子靶点相互作用。有趣的是，利鲁唑已经被报道在黑素瘤中具有抗转移活性，然而，该活性涉及慢速Nav1.5钠电流抑制以外的机制（US20100221246;Biechele等人2010,Chemistry&Biology17,1177-1182;Wu等人2009,NeuroToxicology30,677-685）。
因此，本发明提供一种通过直接作用于转移过程而用于对抗癌症，更特别是用于预防或治疗癌症转移的新型方式，没有现有试剂能够实现直接作用于转移过程。
尽管在各种类型的转移癌如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、或结肠癌中确认了Nav1.5通道，但是很明显3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓的用途不限于所述形式的癌症，而是可以应用于其中细胞尤其是表达Nav1.5通道的所有形式的癌症。
更具体举例来说，根据本发明证明3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐阻断高度转移人类乳腺癌肿瘤系中转移性Nav1.5电流。考虑到癌症细胞中发现的Nav1.5通道产生的电流和其形成转移的趋势之间的已确认的关系，检测所述电流的抑制特性因此等同于检测抗转移特性。此外，本发明人证明3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓是无细胞毒性的。
本发明涉及3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐，其具有用作旨在治疗癌症，更特别是预防或治疗癌症转移的药物产品的用途。
在本发明中，术语“药学上可接受的”指当被施用于人时分子实体和组合物不产生任何不良反应或变态反应或任何其它不需要的反应。当在本文中使用时，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何稀释剂、佐剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、抗细菌或抗真菌剂、或适合于延缓肠和消化道吸收和再吸收的试剂。这些介质或载体的使用是本领域技术人员所熟知的。
术语化合物的“药学上可接受的盐”指如本文所定义的并且具有母体化合物所需要的药理活性的药学上能够接受的盐。这样的盐包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸式加成盐，或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、联苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对苯甲磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸式加成盐。
药学上可接受的盐还包括如本文所定义的同一酸式加成盐的溶剂加成形式（溶剂化物）或结晶（多晶型）形式。
本发明还涉及3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐在表现为一种或多种癌性肿瘤的患者中的用途，在所述癌性肿瘤中细胞尤其是表达Nav1.5电压门控钠通道。
本发明还涉及一种药物组合物，其用于治疗癌症，更特别是用于预防或治疗癌症转移，所述组合物含有3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选地，根据本发明组合物所涉及的癌症为：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、皮肤癌、甲状腺癌或胃癌。
优选地，根据本发明的药物组合物旨在用于其中肿瘤细胞尤其是表达Nav1.5通道的患者。可以通过SCN5A基因的信使RNA的存在和/或通道蛋白本身的存在检测患者的肿瘤细胞中所述通道的存在。可以通过本领域技术人员熟知的技术手段如，例如PCR（聚合酶链式反应）、蛋白质印迹法（Westernblot）或原位杂交检测信使RNA和/或蛋白。可以从取自原发性肿瘤、转移瘤、淋巴结或血液的样品获得细胞，并且直接分析细胞，或在分析前体外培养细胞。
根据本发明的药物组合物可以与一种或多种其它活性剂如抗癌剂一起施用，或者与放射治疗或外科治疗联合，或者与放射治疗和外科治疗组合。施用可以是与其它治疗同时的、分开的或交错的。其还可以用于整个持续期间或者相比于其它抗癌治疗更短或更长的时期。
根据本发明的药物组合物被制备以施用于人类。可以通过经口、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、局部或直肠或鼻腔内途径施用根据本发明的药物组合物。在这种情况下，可以单一剂型（与常规药学载体混合）向人类施用活性成分。合适的单一剂型包括口服形式如片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂、舌下和口腔剂型、皮下或经皮、外部、肌肉内、静脉内、鼻腔内或眼内剂型、直肠剂型。
当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药学载体混合，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶、二氧化硅或等价物。可以用蔗糖或其它合适的材料将片剂包衣，或可以处理片剂以使其具有持续的或延缓的活性并且不断地释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将获得的混合物倒入软或硬胶囊中获得胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分连同甜味剂、防腐剂以及提供香味的试剂和合适的着色剂。
水可分散性粉末剂或颗粒剂可以含有与分散剂或湿润剂、或混悬剂、以及香味物质或甜味剂混合的活性成分。
对于直肠施用，使用栓剂，其用在直肠温度熔化的粘合剂，例如可可油或聚乙二醇制得。
对于肠道外（静脉内、肌肉内、皮内、皮下）、鼻腔内或眼内施用，使用含有药学上相容的分散剂和/或湿润剂的水性混悬液、等渗盐水溶液或无菌和可注射溶液。
还可以将活性成分任选与一种或多种添加载体一起制成微囊形式。
有利地，根据本发明的药物组合物旨在经口或静脉内施用。
根据本发明的药物组合物可以进一步含有起到另外的或任选的协同效应的活性成分。
可以调整3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐在根据本发明的组合物中的剂量以获得一定量的物质，其能够有效地获得施用方法下特定组合物所寻求的治疗应答。根据本发明的化合物的有效剂量根据许多参数如，例如所选择的施用途径、所治疗受试者的体重、年龄、性别和敏感性而变化。因此，最佳剂量应该由相关专科医生根据其所认为的相关参数来确定。尽管有效剂量可以在很大比例上变化，但是对于平均体重70kg的成年人，一次或多次剂量的日剂量可以在每24小时1mg至1000mg之间变化，并且优选在1至200mg之间变化。
以下实施例使得能够清楚地理解本发明而不限制本发明的范围。
仅仅是作为例证，本发明人在实验中选择使用MDA-MB-231细胞系，其为高度转移性人类乳腺癌细胞系。实际上，已经证明所述细胞尤其是表达功能性Nav1.5电压门控钠通道，并且使用各种工具药阻断所述通道降低其转移潜能（Brackenbury等人2007,BreastCancerRes.Treat.101,149-160）。然而，考虑中的工具药不适合于精确地特征化转移过程中涉及的Nav1.5钠电流的性质。但是，本发明人借助于在MDA-MB-231细胞上进行的“全细胞”模式中的膜片钳（patch-clamp）实验证明，3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓以浓度依赖性形式减少转移性Nav1.5电流（IC50=1.5μM）。由于这个原因，本发明人认为3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓对于表达Nav1.5通道的癌细胞具有抗转移特性。正因如此，重要的是要注意已经报道了许多类型的转移癌，其表达Nav1.5通道。
方法
细胞培养：在补充有4mML-谷氨酰胺和10%胎牛血清的达尔贝可改良的伊格尔培养介质（milieudeculturedetypeEagle,modifiéparDulbecco）（LifeTechnologiesLTD，佩斯利，英国）中培养MDA-MB-231细胞。在100mm培养皿中接种该细胞，并将其置于37℃、100%湿度和5%CO2的培养箱中。
在“全细胞”模式中的电生理学测量：膜片移液管（电阻5-15MΩ）含有以下溶液：5mMNaCl、145mMCsCl、2mMMgCl2、1mMCaCl2、10mMHEPES和11mMEGTA，用CsOH将pH调节至7.4。将参比电极浸入含有以下溶液：140mMNaCl、4mMKCl、2mMMgCl2、11mM葡萄糖、10mMHEPES的细胞外基质中，用NaOH将pH值调节至7.4。将这两个电极与Axopatch200B放大器（AxonInstrument）相连。使用贝塞尔滤波器于5kHz的频率过滤电流，并使用Digidata界面（1200）于5kHz的频率采样。使用pClamp软件（AxonInstrument）进行数据采集和分析。将保持电位设定在-110mV以记录最大Nav通道活性。
使用的两套方案：
1/“电压依赖性电流INa”方案，用于观察根据施加电压的INa的最大振幅。在0.2Hz的频率，从-110至+60mV进行5mV阶段的去极化。去极化间隔持续600ms（见附图）。
2/“重复去极化”方案，用于测量测试化合物对于电流振幅的作用。为此，在0.5Hz的频率依次进行-20mV处的去极化。去极化间隔持续25ms。
结果
测试的细胞以900pA的顺序展现最大振幅电流。电流激活阈值位于-50mV，电流峰值约为-20mV，且逆转电位在+30mV（见附图）。介质中不存在Na+离子时电流消除，证明考虑中的电流是钠电流。使用河豚毒素（Sigma）的峰电流抑制仅是部分的：1μM处30±7%和5μM处54±8%，这表明考虑中的电流是河豚毒素耐受的。
另外，本发明人体内证明3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓即使在高剂量也不干扰正常心脏功能。
因此，本发明的特征在于：1）3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓对于转移过程有直接作用，正因如此，其可以补充现存的治疗；2）3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓对于癌细胞具有选择性作用而在抗转移剂量下不干扰其中Nav1.5钠通道参与的其它功能（例如正常心脏和血管功能）。

Claims (19)

1.3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐在制备旨在治疗癌症的药物产品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于预防或治疗癌症转移。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于表现为一种或多种癌性肿瘤的患者。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述癌性肿瘤的细胞表达Nav1.5电压门控钠通道。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于罹患乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、皮肤癌、甲状腺癌或胃癌的患者。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于罹患乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌或卵巢癌的患者。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于罹患乳腺癌的患者。
8.一种药物组合物在制备旨在治疗癌症的药物产品中的用途，所述药物组合物含有3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐作为活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于预防或治疗癌症转移。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于表现为一种或多种癌性肿瘤的患者。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述癌性肿瘤的细胞表达Nav1.5电压门控钠通道。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于罹患乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、皮肤癌、甲状腺癌或胃癌的患者。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于罹患乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌或卵巢癌的患者。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于罹患乳腺癌的患者。
15.根据权利要求8所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于接受化学治疗的患者。
16.根据权利要求8所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于接受放射治疗和/或外科治疗的患者。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中所述的药物产品旨在与其它化学治疗、放射治疗和/或外科治疗同时、分开或交错使用。
18.根据权利要求8所述的用途，其中所述的药物产品旨在用于经口或静脉内施用。
19.根据权利要求8所述的用途，其中所述的药物产品是以1至1000mg之间的3-(R)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(S)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2H-1,5-苯并巯氧杂卓或其任一药学上可接受的盐的日剂量单位形式。
CN201280042924.7A 2011-09-13 2012-09-12 3-(r)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(s)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2h-1,5-苯并巯氧杂卓用于治疗癌症特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途 Expired - Fee Related CN103764142B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1158148A FR2979823B1 (fr) 2011-09-13 2011-09-13 Utilisation du 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prevention et/ou le traitement des metastases cancereuses
FR1158148 2011-09-13
PCT/EP2012/067780 WO2013037800A1 (fr) 2011-09-13 2012-09-12 Utilisation de la 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prevention et/ou le traitement des metastases cancereuses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103764142A CN103764142A (zh) 2014-04-30
CN103764142B true CN103764142B (zh) 2015-11-25

Family

ID=46875768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280042924.7A Expired - Fee Related CN103764142B (zh) 2011-09-13 2012-09-12 3-(r)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(s)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2h-1,5-苯并巯氧杂卓用于治疗癌症特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9603835B2 (zh)
EP (1) EP2755650B1 (zh)
JP (1) JP5976813B2 (zh)
KR (1) KR20140062496A (zh)
CN (1) CN103764142B (zh)
AU (1) AU2012307437B2 (zh)
BR (1) BR112014005519A2 (zh)
CA (1) CA2848017A1 (zh)
ES (1) ES2556583T3 (zh)
FR (1) FR2979823B1 (zh)
HK (1) HK1193038A1 (zh)
HU (1) HUE026337T2 (zh)
IL (1) IL231424A (zh)
MA (1) MA35710B1 (zh)
MX (1) MX2014002919A (zh)
MY (1) MY165039A (zh)
PL (1) PL2755650T3 (zh)
RU (1) RU2626511C2 (zh)
TN (1) TN2014000066A1 (zh)
UA (1) UA110857C2 (zh)
WO (1) WO2013037800A1 (zh)
ZA (1) ZA201402037B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012049439A1 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 Imperial Innovations Limited Treatment of cancer/inhibition of metastasis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU642596B2 (en) * 1991-06-10 1993-10-21 Sanofi-Synthelabo Thioxanthenone antitumor agents
FR2822467B1 (fr) * 2001-03-22 2003-12-12 Pf Medicament Derives benzoxathiepines et leur utilisation comme medicaments
US8835473B2 (en) 2004-04-16 2014-09-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods and compositions for treating cancer
FR2908132B1 (fr) * 2006-11-08 2008-12-19 Pierre Fabre Medicament Sa Procede de synthese du n-[3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2- methylpropyl]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-3-amine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012049439A1 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 Imperial Innovations Limited Treatment of cancer/inhibition of metastasis

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F 15845, a new blocker of the persistent sodium current prevents consequences of hypoxia in rat femoral artery;BOCQUET A ET AL;《British Journal of Pharmacology》;20100930;第161卷(第2期);第405-415页 *
Molecular pharmacology of voltage-gated sodium channel expression in metastatic disease: Clinical potential of neonatal Nav1.5 in breast cancer;ONKAL RUSTEM ET AL;《European Journal of Pharmacology》;20091014;第625卷;第206-219页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103764142A (zh) 2014-04-30
US20140206743A1 (en) 2014-07-24
AU2012307437A1 (en) 2014-04-10
MY165039A (en) 2018-02-28
HK1193038A1 (zh) 2014-09-12
MX2014002919A (es) 2014-09-22
ES2556583T3 (es) 2016-01-19
JP5976813B2 (ja) 2016-08-24
PL2755650T3 (pl) 2016-03-31
BR112014005519A2 (pt) 2017-03-21
JP2014526485A (ja) 2014-10-06
EP2755650A1 (fr) 2014-07-23
EP2755650B1 (fr) 2015-10-07
TN2014000066A1 (fr) 2015-07-01
HUE026337T2 (hu) 2016-05-30
UA110857C2 (uk) 2016-02-25
ZA201402037B (en) 2015-03-25
IL231424A (en) 2016-12-29
MA35710B1 (fr) 2014-12-01
RU2014112785A (ru) 2015-10-20
FR2979823B1 (fr) 2013-09-27
IL231424A0 (en) 2014-04-30
RU2626511C2 (ru) 2017-07-28
CA2848017A1 (fr) 2013-03-21
NZ622728A (en) 2015-08-28
WO2013037800A1 (fr) 2013-03-21
KR20140062496A (ko) 2014-05-23
US9603835B2 (en) 2017-03-28
AU2012307437B2 (en) 2017-01-12
FR2979823A1 (fr) 2013-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Butti et al. Breast cancer stem cells: Biology and therapeutic implications
Büchler et al. Transcriptional regulation of urokinase-type plasminogen activator receptor by hypoxia-inducible factor 1 is crucial for invasion of pancreatic and liver cancer
US20100016352A1 (en) Compounds and methods for treating estrogen receptor-related diseases
JP2018513123A (ja) Ｒｏｒガンマ阻害剤を用いてがんを治療するための方法
JPWO2019189772A1 (ja) 長鎖ノンコーディングｒｎａを標的とするがん治療剤およびがん診断方法
US11707468B2 (en) Methods of treating pancreatic cancer
WO2016187486A1 (en) Biomarkers and uses thereof for selecting pancreas cancer intervention
US7595158B2 (en) Bcl2L12 polypeptide activators and inhibitors
Li et al. GSG2 promotes tumor growth through regulating cell proliferation in hepatocellular carcinoma
CN103764142B (zh) 3-(r)-[3-(2-甲氧基苯硫基)-2-(s)-甲基-丙基]氨基-3,4-二氢-2h-1,5-苯并巯氧杂卓用于治疗癌症特别是用于预防和/或治疗癌症转移的用途
US20160223547A1 (en) Marker for predicting metastasis of breast cancer
KR101189485B1 (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시데이즈 복합체 단백질을 유효성분으로 하는 암을 치료, 및 진단하기 위한 조성물
KR20240051953A (ko) Pi3k 이소형 알파를 억제하는 화합물 및 암 치료 방법
US20130189276A1 (en) Method inhibiting cell proliferation induced by alternatively spliced tissue factor
KR102337860B1 (ko) 슈와크만-보디안-다이아몬드 증후군 유전자의 발현 억제제를 유효성분으로 포함하는 유방암 치료제 효율 증진용 조성물
NZ622728B2 (en) Use of 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methylpropyl]amino-3,4-dihydro- 2h-1,5-benzoxathiepine for treating cancer and in particular for preventing and/or treating cancer metastases
KR102102993B1 (ko) 니클로사미드 및 메트포르민을 포함하는 가족성 선종성 용종증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023154856A1 (en) Oligo-benzamide analogs and their use in cancer treatment
Wang et al. The novel antibody fusion protein rhNRG1-HER3i promotes heart regeneration by enhancing NRG1-ERBB4 signaling pathway
Guo REGULATION OF RIBOSOME BIOGENESIS AND
KR101222587B1 (ko) 재발암, 내성암 또는 암전이 치료용 조성물
TW201130820A (en) Method for predicting therapeutic effect of chemotherapy on hepatocellular carcinoma patient
OA16756A (fr) Utilisation de la 3-(R)-[3-(2methoxyphenylthio)-2-(S)-methyl-propyl]amino3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepine pour le traitement du cancer et en particulier pour la prévention et/ou le traitement des métastases cancéreuses.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1193038

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1193038

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20180912