KR20140057485A - 인지력 감퇴를 위한 의료식품 - Google Patents

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그렉 엠. 콜
샐리 에이. 프라우츠키
데이비드 알. 슈버트
파멜라 에이. 마허
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더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈
디파트먼트 오브 베터런즈 어페어스
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Abstract

본 발명은 신경계 질병을 진단받은 성인들의 인지 기능을 향상시키기 위해 피세틴과 DHA의 결합이 포함되어 있는 의약보조식품 제형을 제공하는 것을 특징으로 한다.

Description

인지력 감퇴를 위한 의료식품{MEDICAL FOOD FOR COGNITIVE DECLINE}
본 출원은 2011. 5. 19. 신청된 미국 임시 출원 제61/488,003호에 의해 우선권을 주장한다.
본 발명은 미국 재향 군인회의 지원을 받았으며, 미 연방 정부가 본 발명에 대한 특정 권리를 가진다.
알츠하이머 질병(AD)은 뇌의 퇴행성 장애를 뜻한다. 이 질병은 노인들의 치매를 야기시킨다. AD 환자들은 정상적인 부분으로서 기능을 할 수 없는 부분에 대한 기억 상실 및 지적 기능과 관련된 문제가 증가된다. 지적 능력의 손실을 가지고 있는 환자들은 성격의 변화, 사회적으로 부적절한 행동 또는 정신분열을 나타낸다. AD는 그 피해자와 그들의 가족들 모두를 파괴시키며, 현재로서는 피할수없는 신경퇴행에 관해서 어떤 효과적인 처방이나 예방 치료책이 존재하지 않는 실정이다.
거시적 관점에서 보았을 때, AD 환자들의 뇌는 대개 작고, 무게는 1,000g도 덜 나간다. 미시적 관점에서 보았을 때, AD의 병리학적 특징은 신경섬유엉킴(NFT), 신경반(neuritic plaques) 및 뉴런의 퇴행이다. AD 환자들은 대뇌 피질의 전두엽과 측두엽 피질에 존재하는 신경세포, 해마에 존재하는 피라미드 뉴런, 내측, 내측 중앙 및 편도체의 피질 핵에 존재하는 뉴런, 청반에 존재하는 노르아드레날린 뉴런 및 신경기저 전뇌 콜린성 시스템계에 존재하는 뉴런의 퇴행을 나타낸다. 콜린성 시스템내에서 뉴런의 소실은 AD에 있어서 콜린성 선시냅스 마커(cholinergic presynaptic markers)의 지속적인 결함을 이끈다.
타우(Tau)로 알려진 미세소관-결합단백질은 알츠하이머 질병의 원인과 관련되어 있다. 타우는 미세소관을 결합해주고, 이들의 형성과 안정화를 도와준다. 그러나 타우가 과인산화(hyperphosphorylated)되면, 결합을 할 수 없게 되어 미세소관은 불안정해지고 파괴되기 시작한다. 언바운드된 타우는 서로 무리를 형성하여 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangle)이라고 불리우는 형태를 만들게 된다. 더욱 분명하게는, 타우가 과도하고 부적절한 아미노산 잔기에 인산화될 때, 선엉킴 성장으로 알려진 세포내 병변을 나타낸다. 이러한 병변은, 시간이 지남에 따라, 다양한 세포내 기능을 방해하는 실모양의 신경세포엉킴(NFTs)으로 발전하게 된다.
NFT의 세가지 다른 성숙 상태는 안티-타우 및 안티-유비퀴틴 면역염색을 이용하여 정의내릴 수 있다. 단계 0 에서는 분산되어 나타나는 형태학적으로 정상인 피라미드 세포 또는 안티-타우로 염색된 미세한 과립 세포질이 존재한다. 단계 1에서는 섬세하게 늘어진 함유물이 타우 안티바디들로 인해 염색된다; 단계 2는 안티-타우 염색을 이용한 전형적인 NFT 증명실험으로 대표된다; 단계 3은 숙주뉴런(host neuron)이 죽고 난 장소에서 고스트 탱글(ghost tangles)에 의해 전형적으로 예시되는데, 안티-타우는 감소되고 안티-유비퀴틴 면역염색이 나타나는 것이 특징이다. AD와 같은 질병에 잇어서, 인지기능장애의 정도는 신경섬유엉킴의 존재와 크게 연관된 것으로 나타났다.
인지력 감퇴를 늦춰주는 개발제는, 타우파씨(tauopathy)에 있어서, 임상 및 연구 목적에 있어서 큰 관심을 받아 왔다.
출판물들.
Cole and Frautschy, 잡지 뉴트리션(The Journal of Nutrition), 1판 doi: 10.3945/jn.109.113910. Green 등.(2007) J. Neurosci. 27(16) 4385-95; Maher (2010) in Mieronutrients and Brain Health, L.Parker, H. Sies, M. Eggersdorfer, 및 E. Cardenas, eds.(Boca Raton, FL, GRC Press), pp. 189-206, Genes Nutr. 2009 Sep 10; Akaishi 등. (2008) Neurosci Lett. 444(3):280-5; Maher (2008) Arch Biochem Biophys. 476(2):139-44; Maher 등.(2006) P.N.A.S. 103(44):16568­73; Maher (2006) Free Radic Res. 40(10):1105­11.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 퇴행성신경질환을 진단받은 성인들을 대상으로 인지 기능을 향상시키는 새로운 의약보조식품 제형(nutraceutical formulations)의 발견에 기초한다. 질병은 베타 아밀로이드 및 타우(tau)/탱글(tangle) 병리현상과 관련된 것들을 포함하고 있으며, 나이 또는 알츠하이머 질병, 전두엽 치매, 피크병(Pick's) 및 진행성 핵성마비에 따른 인지력 감소를 포함할 수 있다. 본 발명의 구성은 인지력 감소를 늦추거나 치료하는데 효과적인 도코사헥사엔산(DHA) 및 피세틴(fisetin)으로 조합된 물질을 제공한다.
새로운 제형은 피세틴과 DHA의 조성물을 포함하고, 여기서 예기치 않은 상승작용이 나타난다. 게다가, 본 발명에 따른 제형은 예를들어, 노인들 및 신경퇴행성 질병을 앓고 있는 성인들을 대상으로 하였을 때, 인지력을 향상시키기 위한 새로운 치료법적 접근을 제공한다. 본 발명은 첫째로, 피험자 내에서 인지적인 수행능력을 향상시키는 방법, 피험자에 대해 본 발명에 따른 의약보조식품 제형 또는 조성물의 투여량을 조절하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 일 실시예에서, 피험자는 알츠하이머 질병을 진단받은 자들이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구항에서 분명하게 밝힐 것이다.
도 1 은 물속 미로찾기 테스트 결과(Morris Water Maze).
도 2는 프로브 테스트에서의 보유량
도 3은 단백질의 웨스턴 분석(Western analysis)
도 4는 N9 소신경 미세포에서의 피세틴과 DHA
본 발명의 조성물은 약제학적으로(pharmaceutically) 그리고 기능적으로 유용한 조성물을 준비하는 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 발명의 조성물은 이러한 물질 또는 이들의 기능적인 유도체로 인해 약학적으로 또는 기능적으로 수용되는 수송체와 함께 혼합되어 결합된다. 예를들어, 인간 혈청 알부민과 같은 다른 인간 단백질들이 포함된, 적합한 약제학적 접합체과 이들의 제형(formulation)이 Remington's pharmaceutical sciences(16.sup.thed.,Osol,A,ed.,Mack Easton Pa.(1980)). 에서 설명되고 있다. 효율적인 투여에 적합한 약제학적으로 수용가능한 조성물을 형성하기 위해서, 상기 조성물은 적절한 수송체의 양과 함께 앞서-설명한 화합물의 효율적인 양을 포함할 것이다.
효율적인 양은 치료 대상자의 건강상태 및 물리적인 조건에 따라 달라지는데, 치료 대상자의 분류집단(예를들어, 인간, 인간이 아닌 포유 동물, 그 외), 대상자의 신경 시스템의 용량, 바람직한 보호의 정도, 의학적 상황에서의 치료하는 의사들의 능력, 치료되어야하는 또는 금지되어야 하는 조건 및 다른 관련 요소와 관련되어 있다.
본 발명의 조성물과 제조방법을 좀 더 자세하게 설명하기 전에, 본 발명은 설명에 따른 특별한 방법을 제한하지 않는 것으로 이해되며. 이는 물론 달라질 수 있다. 또한 다른 언급이 없으면, 여기에서 사용되는 용어들은 특별한 실시예들을 설명하기 위한것이지, 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다.
값의 범위가 제공되는 경우, 각 매개값은 문맥상 분명한 언급이 없으면, 각 매개값은 최소값의 10단위로 이해되고, 최대값과 최소값 사이의 범위 내 및 다른 특정 값 또는 특정 범위 내에서의 매개값을 아우른다고 이해된다. 특정 범위에서 구체적으로 제외된 한계를 대상으로. 이러한 작은 범위의 최대값과 최소값은 독립적으로 작은 범위내에 포함되어 있다.
본 명세서에 언급되어 있는 출판물들은 본 발명의 등록 이전에 공개된 것을 전적으로 제공한다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명이 선행발명에 따라 이러한 출판물을 선행할 자격이 없다고 시인하는 것으로 해석되지 않는다. 더욱이, 출판물의 날짜는 실제 출판일과 다를수 있다, 따라서 독립적으로 확인이 필요할 수 있다.
피세틴(2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,7-디하이드록시-4H-크로멘-4-온)은 특히 딸기와 같은, 다양한 식품에 매우 낮은 함량으로 존재하는 노란색 플라보노이드 폴리페놀이다. 레스베라트롤(resveratrol)과 같이, 이것은 시르투인-활성화 화합물(sirtuin-activating compound)로 보고되어 왔다. 많은 다른 폴리페놀과 같이, 이것은 다면적 항산화(pleiotropic antioxidant) 및 안티-염증(anti-inflammartory) 반응성을 갖는다(예를들어, Geraets 등.(2009) 생화학과 생물 물리학 연구 커뮤니케이션 382(3):598-603페이지를 보라).
Figure pct00001
DHA(도코사헥사노익 산;all-시스-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사-에노익산)은 인간 대뇌 피질, 정자, 고환 및 망막을 구성하는 기초 요소인 오메가 3 지방산이다. 이것은 알파-리놀렌산으로부터 합성되거나 생선 오일로부터 직접적으로 얻어질 수 있다.
Figure pct00002
차가운 수온의 해양 생선 오일은 DHA가 풍부하다. 생선 및 차가운 수온의 해양 음식에 접근하는 멀티-셀룰러 조직에 있는 대부분의 DHA는 광합성 및 미세조류로부터 기원되고, 먹이사슬 위로 올라갈 수록 축적된다. DHA는 또한 미세조류로부터 상업적으로 생산된다; 크립테노디늄 코니와 스키조키트리움의 또다른 종(Crypthecodinium cohnii and another of the genus Schizochytrium). 인간에게 있어, DHA는 식단에서 얻어지거나 중간체인 도코사펜타엔산(DPA,22:5,ω-3)을 거쳐 에이코사펜타엔산(EPA,20:5,ω-3)으로부터 합성된다.
DHA는 두뇌와 망막에서 가장 풍부한 오메가 3 지방산이다. DHA는 두뇌에 있어서 고도불포화 지방산(PUFAs) 40%와 망막에 있어서 고도불포화 지방산 60%를 구성한다. 신경 세포의 원형질막의 무게의 50 %는 DHA로 구성되어 있다. DHA는 콜린, 글리신 및 타우린의 중간-수송체를 조절하고, 정류 칼륨 채널을 느리게 하는 기능 및 시냅스 소포체에 포함된 로돕신의 반응 및 그 밖의 다른 기능을 조절한다. DHA의 결핍은 인지력 감퇴와 관련있다(Lukiw 등.(2005) J Clin Invest. 115 (10): 2774-83페이지를 보아라).
예비 연구에서는 쥐 실험에 있어서 DHA가 알츠하이머 병의 진행을 느리게 하였다고 나타냈다. 그러나, 최초의 대형-스케일의 인간 실험에서는 DHA가 혼자만으로는 가벼운 중도의 알츠하이머 질병을 앓고 있는 노인들에게 있어 정신적인 기능감퇴를 늦추지 못하는 것으로 나타났다(Quinn 등.(2010) JAMA 304(17):1903-11). 이러한 시험은 거대 미국 건강 국립 연구소(NIH)에서 알츠하이머 질병에 있어서 DHA를 평가하기 위해 연구한 것이다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 초기 및 중기/말기 알츠하이머 질병과 같은 퇴행성신경질환을 진단받은 성인들을 대상으로 인지 기능을 향상시키는 새로운 의약보조식품 제형의 발견에 기초한다. 비 처방 의약보조식품 제형의 개발은 약물 치료 접근을 증가시킬 뿐만 아니라, 예방 조치로서 사용되는 것이 매우 바람직하다. 이러한 의약보조식품 제형은 또한 인지 기능을 향상시키기를 원하는 정상적인 성인과 같이, 정상적인 대상자들에게도 유용하다.
여기에서 언급되는 의약보조식품 제형은 바람직하지 않은 염증 및 수많은 세포 기능들을 방해하는 실모양의 신경섬유 엉킴(NFTs)의 발달에 대항하는 뇌세포 보호 작용(neuroprotection)을 제공한다. 의약보조식품 제형의 조성물의 병용-투여(Co-administration)는 동물실험 모델 3 x AD 형질 전환 마우스 실험에서 반응시간을 늘리고 인지적 수행능력을 유지하거나 그리고/또는 향상시키며, 이러한 조성물의 합성물은 AD 및 그 밖의 타우병증(tuapathies)과 관련된 증상을 치료하거나 그리고/또는 감소시키는데 유용하다고 나타난다.
제형(formulations)은 혼자 또는 다른 의약보조식품적 또는 약제학적 조성물의 합성물과 함께 사용될 수 있거나 처리될 수 있다. 본 발명의 제형을 결합하여 투여하는데 적합한 의약 보조적 또는 약학적 조성물은 인지력을 증가시키거나 신경학적 질병(예를들어, 알츠하이머 질병 및 그 밖의 타우병증)과 관련있는 증상을 감소시키는 데 효과적인 의약보조적 또는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 포유동물, 예를들어 쥐, 신경학적 질병을 가진 쥐 모델을 포함하는, 인간, 기타 등에 투여될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 제형은 경구 투여된다. 대안적인 실시예에서, 제형은 비경구적으로 투여된다. 이러한 면을 가진 실시예에서, 제형은 단위 제형으로 투여된다. 본 발명의 생성물은 투여 단위당 2 제제(two agents)의 중량을 기준으로 정의될 수 있다. 무게를 기준으로, 피세틴 대 DHA의 비율은 대개 약 20:1 에서 1:20; 약 10:1 에서 1:10; 약 5:1 에서 1:5; 약 2:1 에서 1:2; 및 어떤 실시예에서는 약 1:6, 약 1:10, 약 1:15 또는 약 1:20 이다.
본 발명의 일 실시예에서, 제형의 한 단위 복용량은 최소 약 25mg의, 최소 약 100mg의, 최소 약 500mg의, 최소 약 1g의, 최소 약 5g의, 또는 최소 약 10g의 DHA로 구성되어 있다. 제형의 한 단위 복용량은 최소 약 10mg의, 최소 약 50mg의, 최소 약 100mg의, 최소 약 250mg의, 최소 약 500mg의 최소 약 1g의, 최소 약 5g의 또는 최소 약 10g의 피세틴으로 구성될 것이다. 의약보조식품 제형은 동일 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 준비될 수 있다. 선택적으로 의약보조식품 제형은 또한 피세틴과 DHA에 첨가된 하나 또는 그 이상의 안티-산화제로 구성된다. 예를들어, 아스코르브산, 코엔자임 Q 등이 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 제형의 한 단위 복용량은 최소 약 25mg의, 최소 약 100mg의, 최소 약 500mg의, 최소 약 1g의, 최소 약 5g의, 또는 최소 약 10g의 DHA로 구성되어 있다. 제형의 한 단위 복용량은 최소 약 10mg의, 최소 약 50mg의, 최소 약 100mg의, 최소 약 250mg의, 최소 약 500mg의 최소 약 1g의, 최소 약 5g의 또는 최소 약 10g의 피세틴으로 구성될 것이다. 의약보조식품 제형은 동일 기술분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 준비될 수 있다. 의약보조식품에 관련된 부가적인 정보는 천연식품협회(Natural Products Association)에서 찾을 수 있다.
표 1은 조성물에 존재하는 DHA와 피세틴의 각 양에 대하여 일시적으로 의약보조식품 조성을 갖는 특정 바람직한 실시예를 명시한 것이다. 이러한 조성은, 바람직하게는 인간의 경구 섭취를 위한 것으로, 존재하고 있는 인지적 장애(예를들어, AD)를 치료하거나 "정상적인" 대상들(예를들어, 아직 인지적 장애가 진단되지 않은 대상자들 또는 어떠한 인지적 장애를 가지고 있지 않는 대상자(바람직하게는 60세 이상이 선호된다))에 있어서 인지력을 향상시키기 위한 일일 섭취제(daily consumption)로서 가시화된다. 이 조성물의 추가적인 투약 요법으로는 하루에 두번, 이틀에 한번, 3일에 한번 및 일주일에 한번을 포함한다.
조성물 # 피세틴(mg) DHA(mg)
1 100 100
2 100 150
3 100 200
4 100 250
5 100 300
6 100 350
7 100 400
8 100 450
9 100 500
10 100 550
11 100 600
12 100 650
13 100 700
14 100 750
15 100 800
16 100 850
17 100 900
18 100 950
19 100 1000
20 150 100
21 150 150
22 150 200
23 150 250
24 150 300
25 150 350
26 150 400
27 150 450
28 150 500
29 150 550
30 150 600
31 150 650
32 150 700
33 150 750
34 150 800
35 150 850
36 150 900
37 150 950
38 150 1000
39 175 100
40 175 150
41 175 200
42 175 250
43 175 300
44 175 350
45 175 400
46 175 450
47 175 500
48 175 550
49 175 600
50 175 650
51 175 700
52 175 750
53 175 800
54 175 850
55 175 900
56 175 950
57 175 1000
58 200 100
59 200 150
60 200 200
61 200 250
62 200 300
63 200 350
64 200 400
65 200 450
66 200 500
67 200 550
68 200 600
69 200 650
70 200 700
71 200 750
72 200 800
73 200 850
74 200 900
75 200 950
76 200 1000
77 250 100
78 250 150
79 250 200
80 250 250
81 250 300
82 250 350
83 250 400
84 250 450
85 250 500
86 250 550
87 250 600
88 250 650
89 250 700
90 250 750
91 250 800
92 250 850
93 250 900
94 250 950
95 250 1000
96 300 100
97 300 150
98 300 200
99 300 250
100 300 300
101 300 350
102 300 400
103 300 450
104 300 500
105 300 550
106 300 600
107 300 650
108 300 700
109 300 750
110 300 800
111 300 850
112 300 900
113 300 950
114 300 1000
본 발명에 따른 의약보조식품 제형은 생리학적으로 수용가능한 하나 이상의 수송체 또는 보형체를 사용한 기존의 방식으로 만들어진다. 제형에 사용되는 물질과 그들의 생리학적으로 수용가능한 염 및 용매화합물은 다양한 방법에 따른 투약을 위해 준비될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 제형의 투약은 경구적이다(이상적으로는 고체 또는 액체). 대안적인 실시예에서, 투약은 비경구적으로, 예를들어, 정맥주사의, 피하내의, 근육내의, 두개 내의, 안와, 눈의, 심실내의, 관절 내의, 척수 내의, 점막 내로 이루어진다. 조성물은 투약 루트에 따라 다양한 방법으로 만들어진다.
경구 투약에 있어서, 제형은 결합제(예를들어, 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈); 필러(예를들어, 락토오즈, 미정질의 셀룰로오즈 또는 칼슘 하이드로젠 인산염); 윤활제(예를들어, 마그네슘 스테아르산염, 타크 또는 실리카); 정제분해물질(예를들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜); 또는 습윤제(예를들어, 나트륨 라우릴 황산염)와 같은 약제학적으로 수용가능한 보형제를 이용한 기존의 방법으로 제조된 예를들어, 정제(tablets) 또는 캡슐(capsules)의 형태로 만들 수 있다. 정제형태(tablets)는 동종 업계에 잘 알려진 기술로 코팅될 수 있다. 또한 이것은 바(bars)나 다른 씹는 제형도 포함한다.
경구 투약을 위한 액체 조제품은 예를들어, 용액, 시럽 또는 현탄액의 형태로 만들 수 있고 또한 사용 전에 수분이 존재하는 조성 또는 다른 적합한 부형제(vehicle)를 위한 건조 제품으로써 존재할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 액상 조제품은 예를들어, 사과 주스와 같은 과일 주스와 함께 투약을 위해 만들어질 수 있다. 이러한 액상 조제품은 현탄제(예를들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 기름); 유화제(예를들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 부형제(예를들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르(oily ester), 에틸 알콜 또는 분류된 식물성 오일); 및 보존제(예를들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빅산)과 같은 약학적으로 수용가능한 첨가제와 함께 기존의 방법에 의해 제조될 수 있다. 다른 적절한 비-수성 부형제는 예를들어, 생선 오일, 아마씨유(flax seed oil), 기타 등과 같은 신경보호 식품을 포함할 수 있다. 조제품은 또한 완충염, 조미료, 착색료 및 향신료제를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
경구 투약을 위한 조제품은 예를들어, 정제, 캡슐, 기타 등과 같은 단위 복용 형태로서 제공될 수 있다. 이것들은 블리스터 팩(blister pack) 또는 다회-투여 용량 저장체에 존재할 수 있다. 경구 투약을 위한 조제품은 또한 활성 화합물의 방출을 조절하기 위해 적절하게 만들어질 수 있다.
입 또는 혀 밑의 투약을 위한 제형은 기존의 방식으로 정제 또는 마름모꼴 형태의 정제(lozenges)로 만들어진다. 제형은 예를들어, 정맥주사(bolus insjection) 또는 정맥으로 연속적으로 주입하는 주사(continuous infusion)에 의한 비경구적인 투약으로도 준비될 수 있다. 주사를 위한 제형, 예를들어, 보존제가 첨가된, 엠플 또는 다회용 용기에 있는, 단위 투약 형태를 나타낼 수 있다. 제형은오일 또는 수성 부형제에 있는 현탄액, 용액 또는 에멀전의 형태를 나타낼 수 있고, 현탄제, 안정제 그리고/또는 분산제와 같은 첨가제(formulatory agent)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 예를들어, 사용 전의 멸균 주사용 증류수(sterile pyrogen-free water)와 같은 적절한 부형제의 조성에서 분말의 형태일 수 있다.
제형은 또한 예를들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세린을 기본으로 하는 기존의 좌약을 포함하는 좌약 또는 관장제와 같은 직장(rectal)투약의 형태로 준비될 수 있다.
제형은 또한 서방성 주사 제조품 형태(depot preparation)로 제공될 수 있다. 위와 같이 긴 시간동안 활성화하는 제형은 주입(예를들어, 피하에 또는 근육내에) 또는 근육 주사에 의해 투약될 것이다. 그러므로, 예를들어, 제형은 적합한 중합의 또는 소수성의 물질(예를들어 수용가능한 오일) 또는 이온 교환 수지, 또는 예를들어, 가용성의 염과 같은 결핍된 가용성의 유도체로서 준비될 수 있다.
제형은 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 제형을 포함하는, 팩(pack) 또는 디스펜서(dispenser) 장치에 존재할 수 있다. 팩은 예를들어, 블리스터 팩과 같은, 금속 또는 플라스틱 포일로 구성될 것이다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 지침에 따라 사용될 수 있다.
본 발명의 치료 처방은 또한 운반체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함할 수 있고, 이 대부분은 당업자에게 잘 알려져 있다. 사용될 수 있는 부형제는 완충용액(예를들어, 시트르산염 완충용액, 인산염 완충용액, 아세트산염 완충용액 및 중탄산염 완충용액), 아미노산, 요소, 알콜, 아스코르브산, 인지질, 단백질(예를들어, 혈청 알부민), EDTA, 염화나트륨, 리포솜, 매니톨, 소르비톨 및 글리세롤을 포함한다.
제형을 만드는 유용한 방법은 동일 기술 분야에 잘 알려져 있고, 예를들어, 레밍톤의 제약학 과학(Remington's Pharmaceutical Science)(Gennaro, ed., Williams & Wilkins, Baltimore,Md.)와 같은 책에서 쉽게 찾아낼 수 있다.
본 발명은 부가적으로 질병의 치료를 위해, 대상자들에게 본 발명의 조성물의 유효양을 투여하는 것과 관련하여, 신경퇴행성 질병을 가지고 있는 대상자들을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 게다가 질병의 증상을 감소시키기 위해, 대상자들에게 본 발명의 조성물의 유효양을 투여하는 것과 관련하여, 신경퇴행성 질병을 가지고 있는 대상자들과 관련된 증상을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
일반적으로, 즉각적인 조성물은 예를들어, (i) 인지력 감소를 제거함으로써, (ii) 인지력 감퇴의 하나 이상의 증상을 호전시킴으로써 (iii) 인지력 감퇴의 속도를 늦춤으로써 (iv) 인지력 감퇴 증상의 개시를 지연시킴으로써 및 (v) 인지력 감퇴 개시의 가능성을 감소시킴으로써 반응할 수 있다.
중요하게는, 제형의 구성요소의 결합은 본 발명에서 사용되는 개별 구성요소보다 더 중요한 것으로 나타났다. 여기에 설명된 결과에 따르면, 본 발명의 특정 제형의 효능의 정도는 완전히 예상할 수 없고, 이러한 독특한 결합들은 상승적인 신경보호를 제공하는 것으로 나타났다. 비록 투약에 대한 편리함이 있더라도, 의약보조식품 제형의 제제나 구성요소들이 대상자들을 위한 투약에 함께 혼합되는 것은 필수적인 것이 아니다. 대신에, 이것들은 동시에 투약될 수 있거나, 또는 바람직한 투약 용량 수준에 충분하도록 모든 구성요소들이 동시에 혈액 내로 보내질 수 있도록 한다.
일반적으로, 의약보조식품 제형은 중간 부분의 구성요소의 재고제(stock agent)(예를들어, 용액 또는 고체 내)의 적절한 농도로 결합하면서 만들어진다. 구성요소들은 함께, 빠르게 연속적으로, 또는 시간적 간격을 두면서 투약될 수 있다. 조성물은 최초의, 두번째의, 또는 무한 증식의 신경 세포, 예를들어, 정상 신경 세포의 분자 및 생화학적 특성을 나타나는 세포들, 또는 최소 일부분의 신경계 이상을 가지고 있는 분자 및 생화학적 특성을 나타내는 세포들의 시험관 셀 배양 시스템에 있어서, 효과적인 의약보조식품의 제형이 무엇인지 결정하는 테스트가 이루어질 것이다. 이러한 세포들 및 제형의 효과를 평가하는 방법들은 당 업계에 잘 알려져 있고, 예시적인 세포 및 방법들은 실시예에서 설명한다. 생화학 및 물리적 기준은 노화 및 마비와 관련된 부작용을 개선하기 위한 의약보조식품 제형의 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 생화학 및 물리적 기준은 이러한 세포 배양 시스템 내에서의 장애와 관련된 부작용을 개선하기 위한 의약보조식품 제형의 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
동물 모델은 의약보조식품 제형의 효능을 평가하기위해 유용하다. 의약보조식품 제형은 예를들어, AD를 위한 동물모델과 같은, 동물 모델을 사용한 생체 내에서 평가될 수 있다. AD를 위한 동물 모델의 실시예는 ApoE의 인간 E4 유전자를 가진 쥐, 인간 타우 단백질을 형성한 쥐, 아밀로이드 전구 단백질(APP) 유전자를 가진 다른 형질 전화 쥐들로 나타난다(Reaume 등., J. Biol. Chem., 271:23380-23388, 1996; Hsiao 등., Science, 276:99-102. 1996; 및 Games 등., Nature, 373:523-527, 1995). 의약보조식품 제형은 또한 동물 모델을 사용한 AD의 효과를 막거나 개선하는 그들의 효능에 대해 평가될 수 있다. 상기 쥐들에 있어서 행동학적 및 생화학적 증상의 개선에 따른 의약보조식품 제형의 효과는 생명의 초기 및 발전되기 시작한 증상 이후 모두의 쥐들에게 의약보조식품 제형을 투약한 이후에 측정될 것이다. 쥐들은 뇌의 대뇌피질 및 변연계에 경화반(plaques)의 존재와 같은 병리생리학 및 생화학적 이상과 마찬가지로 학습 및 기억 장애의 발달 또는 진행에 관하여 평가된다. 의약보조식품 제형에 따르면, 병의 발병 및 증상의 진행을 막거나 또는 존재하는 증상의 개선은, 인간의 알츠하이머 질병을 치료하기 위해 효과적이다.
의약보조식품 제형의 모든 구성성분은 같은 부형제, 같은 형태로 투약되거나 또는 하루 동안 정확히 같은 시간에 전달될 필요는 없는 반면, 구성성분은 같은 시간에 치료 대상자 내에 존재하도록 투약되어야만 한다(예를들어, 치료 대상의 세포 내에 존재), 따라서, 동일 구성성분을 포함하는 하나의 제형은 일반적으로 편리한 제형(dosage form)으로 제공된다.
본 발명에 따른 의약보조식품 제형은 키트(kit)내의 구성성분일 수 있다. 이러한 키트는 또한 대상자에 따른 제형의 투약을 위한 도구를 포함할 수 있고, 선택적으로 예를들어, 당업계에서 잘 알려진 은행 잎(ginko biloba), 생선 오일, 사과 주스, 아마씨유 및 다른 의약보조식품 또는 제형과 같은 하나 이상의 기능성 식품을 포함할 것이다. 이러한 키트는 부가적으로 투약을 위한 도구, 그리고/또는 다른 의약보조식품 또는 제형을 포함할 것이다.
본 발명은 다음의 실시예를 통해 더욱 자세히 설명되는데, 이는 실시예로 한정하는 제한적인 해석을 뜻하는 것은 아니다. 본 명세서에서 언급된 모든 참조들, 특허 및 출판된 특허 공보의 내용은 참조에 의해 포함되어 있다.
본 발명은 어떤 특정 실시예 및 실현예만이 참조에 따라 설명되어 있다. 본 발명의 모든 가능한 실시예 및 일 실시예에 관한 남김 없는 설명을 나타내기 위한 어떠한 설명도 없다. 사실, 다음 청구항에 언급된 본 발명의 의도한 정신 및 범위에서 벗어남이 없이, 다양한 삽입, 삭제, 수정 및 변화을 통해 상기 언급된 실시예 및 실현예를 나타낼 수 있게 하는 당업계의 기술들에게 고마워할 것이다.
실시예
오메가 3 지방산 DHA가 풍부한 생선 오일은 광범위한 베타 아밀로이드 경화반(plaque) 및 엉킴(tangle)을 가지고 있는 중도 알츠하이머 환자의 치료에는 효과가 없다고 알려져 있다. DHA는 베타 아밀로이드의 누적을 감소시키지만, DHA는 베타 아밀로이드와 엉킴들(타우병)을 가진, 3xAD 형질전환 쥐의 동물 모델에 있어서 병리학적 진행에 따른 시간적인 효능에 실패한 것으로 나타났다. 우리는 생선 오일 만으로는 3xAD Tg 쥐를 치료하는데 불충분하다는 사실을 알 수 있었다.
딸기에 풍부한 자연 플라보노이드인, 피세틴은 신경을 보호하고, 노인 쥐와 베타 아밀로이드 경화반이 축적되어 있는 형질 전환 쥐를 포함한 다양한 동물 실험 모델에 있어서 인지 기능을 향상시켰다. 우리는 아밀로이드와 타우병증을 동시에 앓고 있는 늙은 3xAD Tg 쥐에 식품 보충제(음식으로)로서 0.6% DHA만, 500 ppm 피세틴만 및 DHA+피세틴이 결합된 형태의 것을 주었다. 이 연구는 ~9달부터 13-14 달 된 쥐를 대상으로 하였다. 인지력 결핍은 DHA+피세틴에 의해 향상되었고, DHA만 또는 피세틴만으로는 향상되지 않았다(도 1).
도 1에서 나타내는 것과 같이, 물속 미로찾기 테스트(Morris Water Maze) 결과는 12-13달된 3xAD Tg 쥐들이 DHA(녹색) 또는 피세틴(밝은 파란색)과 함께 또는 없이 안좋은 식단을 조절하여 테스트를 했을 때, 여러 블록들이 존재하는 감춰진 플랫폼을 찾는 데 걸린 시간에 있어 어떠한 향상도 없는 반면, DHA와 피세틴을 함께 사용한 경우는 뚜렷한 향상을 보였다.
도 2는 프로브 테스트(probe test)에 있어서 피세틴과 DHA의 결합 식단이 향상된 보유 시간(retention) 나타낸다. 이 테스트에서 플랫폼을 없애고, 타겟 4분원을 계량화하는 시간 동안 쥐들은 60초간 수영을 하게 한다. 피세틴만을 사용한 경우 또한 보유 시간이 향상되었으나, 결합물이 이 테스트에 있어서 가장 좋은 수행 결과를 나타냈다.
도 3의 동일 3xAD 3배의 쥐의 뇌에 존재하는 단백질의 웨스턴 분석은 도 1의 행동 연구에 있어 동일 식단에 대하여 연구한 것이다. 흥분성 시냅스 마커 PSD-95는 피세틴에 의해서가 아니라,부분적으로 DHA만에 의해서(경향) 보호되지만(증가된다) 그러나 DHA+피세틴에 의해 확실히 보호된다(p<0.001).
이러한 데이타는 DHA와 피세틴의 결합 치료제 또는 생선 오일과 피세틴이 인지력 결핍의 상승효과가 있는 치료제라는 점을 나타낸다. 베타 아밀로이드 및 타우/탱글 병증(pathology)은 알츠하이머 진단을 받기 이전의 정상적인 많은 시간 동안 발생하기 때문에, DHA와 피세틴은 노인들 또는 알츠하이머 진단을 받은 사람들, 또는 베타 아밀로이드를 가지고 있는 다른 상태들 또는 전두엽, 측두엽 치매, 피크병, 핵상 마비를 포함하는 인지력 결핌과 관련된 타우병증에 효과적인 치료제로써 인지력 감퇴를 늦추기에 효과적이다.
두 물질의 상승적인 활성작용을 설명하고,임상 연구상 적절한 고정-투약 용량 비율을 만들기 위해, 피세틴과 DHA의 다양한 양을 염증 조건의(예를들어, 10㎍/ml LPS) N9 소신경 미세포에 첨가하였다. 24시간 후에 Griess 논문에서 사용한 NO2 배지에서 NO가 방출되는 것이 측정되었다. 결과는 LPS만으로 처리된 세포의 배지에서 NO2의 %로서 나타난다. 두 물질의 결합은 염증에 있어서 강한 상승 효과를 나타내고, 특히 효소 비율을 나타낸다.
이러한 데이타는 DHA와 피세틴의 결합이 안티-염증 활성에 있어 상승적인 효과를 제공한다는 것을 나타낸다. 효과적인 비율은 피세틴의 농도는 한계 없이, 최소 5μM, DHA 대 피세틴의 농도는 최소 약 1:2, 1:5, 1:10 또는 그 이상의 비율인 곳에서 제공되고 있는 곳을 포함한다.

Claims (16)

  1. 유효양의, 피세틴과 도코사헥사엔산(DHA)을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 피세틴 대 DHA의 중량비가 약 1:20 에서부터 20:1 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 피세틴 대 DHA의 중량비가 약 1:1 에서부터 1:20 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 피세틴 대 DHA의 중량비가 약 1:5 에서부터 1:20 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 약 500mg의 DHA를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 적어도 약 1g의 DHA를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 적어도 약 5g의 DHA를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항의 어느 한 항에 있어서, 피세틴과 DHA를 필수적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 식이보충제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 개체들에게 투여되기 위한 형태로 만들어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 식품 첨가제로서 사용되기 위한 형태로 만들어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액상 형태로 만들어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항의 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체의 인지 수행 능력을 향상시키기 위한 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 개체는 신경계 질병을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 신경계 질병은 알츠하이머 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 제형은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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