JP2020176111A - アルツハイマー型認知症予防・治療用組成物、アミロイドβオリゴマー神経毒性低減用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
まず、本実施形態に係るアルツハイマー型認知症予防・治療用組成物(以下「本組成物」という。)は、チロソール及びその誘導体、並びに、これらの塩の少なくともいずれかを有効成分として含有する。なお、本予防・治療用組成物は、アミロイドベータオリゴマー神経毒性低減の効果を有しているため、アミロイドβオリゴマー神経毒性低減用組成物でもある。
まず、コウケイテン(Rhodiola rosea)の根茎に対し、80度の水で抽出し、遠心分離をかけ、抽出物を得た。
次に、培養9日目の初代培養ニューロンに対し、何も加えない場合、2.5μMのAβOのみ加えた場合、又は、このAβOと上記植物抽出物を加えた場合で3日間静置し、活性化カスパーゼ3抗体を用いたウエスタンブロットにより評価を行った。なお、この実験において、AβOは合成Aβ42を用いて既報の方法により調整し、培養液で希釈した後に、使用した。この結果を図1に示す。なお図中、Cは何も加えない場合、OはAβOのみ加えた場合、E1はAβOとコウケイテンの抽出物(10μg/ml)を加えた場合の結果それぞれを示している。なお、活性化カスパーゼ3は、アポトーシス活性化の指標として用いた。
次に、チオフラビンT(Thioflavin T(ThT))アッセイを用い、Aβ42の凝集に対するチロソールの影響について確認した。この結果を図4に示す。
なお図中、横軸は時間、縦軸は発光強度を示しており、AβはAβ(50μM)のみ、Aβ+EGCGは、Aβ50μMとエピガロカテキンガレート(Epigallocatechin gallate(EGCG))を加えたもの、Aβ+T10はAβ50μMにチロソールを10μMで加えたもの、Aβ+T25はAβ50μMにチロソールを25μMで加えたもの、Aβ+T50はAβ50μMにチロソールを50μMで加えたもの、Aβ+T100はAβ50μMにチロソールを100μMで加えたもの、をそれぞれ示している。
次に、実際にアルツハイマー型認知症を発症したAD(Alzheimer’s Disease)モデルマウス(5XFAD)トランスジェニック(Tg)マウス)及び野生型マウス(Nonマウス)を用いてチロソールの有効性について確認を行った。なお、5XFADマウスは、変異アミロイドβ前駆体タンパクと変異プレセニリン1を過剰発現するマウスで、米国MMRRCより入手し、C57BL/6マウスとの交配により、維持した。
図6に、チロソール投与開始後のそれぞれのマウスにおける体重変化を測定した結果を示す。この結果によると、水のみを投与した場合とチロソールを投与した場合において殆ど差異は見られなかった。また、アルブミン、尿素窒素、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の値についても確認したが、これらについてもTgマウスとNonマウスの間に差異は見られなかった。この結果、チロソール自体に毒性は確認できず、投与の範囲において安全性を確認することができた。
ここで、上記マウスの空間記憶の評価のためバーンズ迷路テストを行った。この結果を図7に示しておく。このテストによると、訓練5日間のうちの2、3日目において、12週間水のみ又は水とチロソールを与えたTgマウスの逃避潜時はNon−Vehマウスに比べて長かったが、5日目になるとTg−Vehマウスの逃避潜時がNon−Vehマウスより有意に長いが、Tg−TyrマウスではNon−Vehと有意差がなかったことを確認した。また、Tg−VehマウスとTg−Tyrマウスに対し、対応のある2−way ANOVAを行ったところ、Tg−Tyrマウスにおいて空間認知機能が有意に軽度改善していることを確認した。なお、Nonマウスにおいては、水のみ与えた場合とチロソールも与えた場合の間において差異は見られなかった。
ところで、ADマウスにおけるAβの蓄積について免疫組織化学的分析及び生化学的分析により確認を行った。図8は、20週間水のみ与えたTgマウス(Tg−Ver)、20週間水とチロソールを与えたTgマウス(Tg−Tyr)の海馬(上側)及び大脳皮質(下側)におけるAβ蓄積の免疫組織化学的分析を示すものである。また、図9は、このAβ蓄積量をそれぞれの位置において定量的に求めたものである。これらの結果、マウスにはいずれもAβ斑が確認できた。なおこの場合において、12週間チロソールを与えたマウスには、水のみ与えたマウスに比べAβ斑において有意差はなかったが、20週間チロソールを与えたマウスの場合、水のみ与えたマウスに比べて差異はあまりなかった。また、図10で示すように、Aβ斑をさらに細かくAβ40とAβ42の蓄積量それぞれについてELISAによる分析を行ったが、これらの結果によっても、水のみ与えたマウスとチロソールを与えたマウスの間に大きな差異は見られなかった。この結果によっても、チロソールがAβの蓄積に影響しないことを確認できた。また、大脳皮質抽出液のウエスタンブロットの結果、アミロイドβ前駆体タンパクのレベルは、上記2群のマウス間で同等であった。(図示省略)
また、AβO神経毒性の主な影響はシナプス毒性であって、ADモデルマウスではシナプスの機能や構造が乱されることが報告されている。そこで、チロソールがシナプス異常に有益な効果を及ぼすかどうかを調べるため、樹状突起シナプスの足場タンパク質であるスピノフィリンに注目し、確認を行った。この結果を図11乃至13に示す。図11は、マウスの海馬における注目領域を示す図であり、図12は、20週におけるそれぞれのマウスの海馬の免疫染色の結果を示す図である。また、図13は、12週および20週それぞれにおけるスピノフィリン強度の定量的なデータを示す。
また、AβOは酸化ストレスを誘発することが知られている。そこで、シナプス障害に対するチロソールの保護効果の根底にあるメカニズムについての洞察を得るため、抗4−HNEを用いた免疫染色によって、酸化ストレス応答のよく知られたマーカーである4−HNEに対するチロソール投与の効果を分析した。この結果を図14、図15に示す。なお図14は、海馬CA3領域における4−HNE免疫染色(の結果を示しており、図15はこの定量的な結果を示すものである。
チロソールは5〜10μMの濃度で、初代培養神経細胞からのAβ40およびAβ42の分泌量に影響を与えなかった(図示省略)ことから、チロソールは神経細胞のAβ産生には影響しないことが示唆された。
Claims (5)
- チロソール及びその誘導体、並びに、これらの塩の少なくともいずれかを有効成分として含有するアルツハイマー型認知症予防・治療用組成物。
- チロソール及びその誘導体、並びに、これらの塩の少なくともいずれかを有効成分として含有するアミロイドβオリゴマー神経毒性低減用組成物。
- チロソール及びその誘導体、並びに、これらの塩を含有する植物抽出物を有効成分とするアルツハイマー型認知症予防・治療用組成物。
- チロソール及びその誘導体、並びに、これらの塩を含有する植物抽出物を有効成分とするアミロイドβオリゴマー神経毒性低減用組成物。
- 請求項1乃至4のいずれか1項に記載の組成物を含有する医薬品、食品又はサプリメント。
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