IT202000014686A1 - Integratore alimentare per migliorare il metabolismo energetico e ridurre lo stress ossidativo cellulare - Google Patents
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Description
INTEGRATORE ALIMENTARE PER MIGLIORARE IL METABOLISOMO ENERGETICO E RIDURRE LO STRESS OSSIDATIVO CELLULARE
SETTORE TECNICO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un integratore alimentare per migliorare il metabolismo energetico e ridurre lo stress ossidativo cellulare.
La presente invenzione origina nel settore degli integratori alimentari e dei prodotti nutraceutici.
Specificatamente, la presente invenzione riguarda una composizione a base di estratti vegetali sinergici che svolgono un?azione di protezione dallo stress ossidativo cellulare e trova applicazione nel ridurre gli stati di affaticamento fisico e psichico dell?organismo umano. La composizione sinergica attiva i mitocondri e conseguentemente migliora il metabolismo energetico, in particolare il metabolismo del glucosio aumentando la resistenza alla fatica muscolare, ad esempio conseguente allo sforzo fisico anche intenso come si verifica durante l?attivit? fisica.
STATO DELLA TECNICA
All'interno dell'organismo umano si verificano continuamente reazioni di ossidazione in cui elettroni sono trasferiti da una sostanza ad un agente ossidante. Tipicamente queste reazioni aumentano di numero all'aumentare del metabolismo dell?organismo come si verifica ad esempio a seguito di uno sforzo fisico.
Da queste reazioni di ossidazione possono originare specie reattive dell?ossigeno in particolare radicali liberi dell?ossigeno, molecole altamente instabili che tendono ad acquisire uno o pi? elettroni da altre molecole, trasformandole in nuovi radicali liberi in cerca di elettroni. Si viene cos? ad innescare una reazione a catena che deve rimanere entro parametri fisiologici per non danneggiare le strutture cellulari. A questo fine l'organismo umano attiva meccanismi interni antiossidanti volti a ridurre l'eccesso di radicali liberi che si avvalgono di complessi enzimatici o di molecole esterne apportate con la dieta.
In alcune circostanze lo squilibrio tra produzione ed eliminazione di specie chimiche ossidanti, determina uno stress ossidativo.
Le specie chimiche ossidanti, note anche come specie reattive dell'ossigeno o ROS, sono composti contenenti atomi di ossigeno in forme altamente instabili. Specie reattive dell?ossigeno maggiormente diffuse nell?organismo umano sono rappresentate dai radicali liberi dell?ossigeno come il radicale idrossile OH<- >e l?anione superossido O2-, i quali contengono un elettrone spaiato, e dalle specie non radicaliche come il perossido di idrogeno H2O2.
Questi radicali svolgono importanti funzioni fisiologiche all?interno dell?organismo, tuttavia quando la loro presenza eccede i limiti fisiologici, possono causare danni alle principali componenti cellulari quali la membrana cellulare, i mitocondri, il nucleo ed il DNA contenuto nello stesso.
Il metabolismo del nostro organismo produce continuamente radicali liberi mentre un?altra quantit? viene introdotta con la dieta e la respirazione.
L?organismo umano ? comunque provvisto sia di meccanismi per la regolazione e lo smaltimento dei radicali liberi quali i meccanismi enzimatici antiossidanti che di specifiche molecole deputate allo smaltimento di queste molecole nocive.
Si verifica uno stress ossidativo quando nell?organismo si formano o accumulano pi? radicali liberi di quanto se ne riescano a smaltirne.
Studi clinici quali ad esempio, Halliwell and Cross (1994); Bray (1999); Forsberg et al. (2001) hanno dimostrato come questo fenomeno sia spesso associato ad un invecchiamento precoce dell?organismo umano e come concorra a determinare l?insorgenza di numerose patologie umane quali le malattie cardiovascolari, il diabete, il cancro e malattie neurodegenerative.
Inoltre la presenza di radicali liberi a livello dell'endotelio dei vasi sanguigni contribuisce a controllare la contrazione dei vasi stessi mentre la presenza di ossido nitrico mantiene dilatati i vasi sanguigni e permette la corretta circolazione del sangue. Tuttavia, l?eccessiva produzione di radicali liberi nel sistema circolatorio, dove peraltro i globuli rossi li producono per utilizzare ossigeno, pu? determinare uno squilibrio circolatorio e concorrere allo sviluppo di alcune malattie cardiovascolari.
I radicali liberi sono anche prodotti da alcune cellule del sistema immunitario per favorire l?eliminazione dei microrganismi patogeni.
Appare, dunque, evidente come i radicali liberi non costituiscono di per s? un problema ma diventano tale quando l?organismo diventa inefficiente nel neutralizzare un loro eccesso e si rompe l?equilibrio tra numero di molecole prodotte ed eliminate.
Questa situazione si pu? verificare quando si ha una produzione o introduzione di un quantitativo eccessivo di radicali liberi, circostanza che pu? verificarsi nei casi di stress emotivo o fisico, malattie infettive, attivit? fisica prolungata o eccessiva, oppure a seguito di assunzione di farmaci o di sostanze chimiche quali conservanti e prodotti inquinanti presenti negli alimenti. L'inquinamento atmosferico e l?eccessiva e/o ripetuta esposizione alle radiazioni UV rappresentano poi ulteriori elementi che contribuiscono ad aumentare i livelli di radicali liberi nell?organismo. Quando il livello circolante ? elevato, l'organismo umano attiva sistemi che riparano i danni molecolari causati dai radicali liberi e la produzione di sostanze antiossidanti quali superossidodismutasi, glutatione, perossidasi, catalasi, acido urico. Nei processi antiossidanti intervengono poi sistemi di riparazione delle proteine come le proteinasi, le proteasi e le peptidasi, sistemi di riparazione dei lipidi come le fosfolipasi, le acetiltrasferasi e la transferasi e sistemi di riparazione del DNA come la eso e endonucleasi, la glicosilasi, la polimerasi e la ligasi.
Tuttavia questi sistemi interni non sempre sono adeguati alle circostanze, soprattutto nei soggetti in et? avanzata.
Nelle situazioni di stress dell?organismo si rende quindi opportuno intervenire ricorrendo ad un apporto esterno di sostanze che concorrono all?azione antiossidante quali le vitamine C, E, B1, B3, B6, i carotenoidi, il licopene, la zeaxantina, i polifenoli.
L?apporto di queste sostanze contribuisce a rendere maggiormente efficaci i sistemi atti a neutralizzare l?eccesso di radicali, il cui accumulo pu? compromettere la funzionalit? e l?efficienza del metabolismo dell?organismo umano e determinare il suo invecchiamento precoce ed un calo delle prestazioni fisiche e mentali.
Tuttavia, non sempre l?apporto esterno di antiossidanti si rileva adeguato a ristabilire l?equilibrio nell?organismo.
Allo stato attuale si sente quindi l?esigenza di disporre di nuovi prodotti ad azione antiossidante a livello cellulare.
Uno degli scopi della presente invenzione consiste quindi nel fornire un integratore in cui sono presenti selezionate sostanze antiossidanti la cui combinazione determini un effetto antiossidante sinergico ed una efficace protezione delle cellule dell?organismo umano dallo stress e danno ossidativo.
Un altro scopo dell?invenzione consiste nel fornire un integratore alimentare o dietetico che combini sostanze di origine vegetale la cui assunzione riduca lo stress ossidativo cellulare e contribuisca a ridurre stanchezza e affaticamento mentale e fisico in particolare a seguito di attivit? sportiva intensa e/o prolungata.
SOMMARIO
Gli inventori, nell?ambito della loro attivit? di ricerca di sostanze provviste di attivit? antiossidante cellulare, hanno sorprendentemente trovato che la combinazione di principi attivi in particolare in selezionati quantitativi, preferibilmente contenuti in cacao e maqui, determina un effetto sinergico di stimolazione della biogenesi mitocondriale che a sua volta determina un aumento della resistenza dell?organismo all?affaticamento mentale e fisico dell?organismo umano.
Questo effetto tecnico ? stato riscontrato in un modello sperimentale in vitro che utilizza cellule HUVEC, come descritto nel seguito.
Secondo un aspetto dell?invenzione, si ? quindi trovato che la combinazione di epicatechine e delfinidine determina un effetto combinato antiossidante e di stimolazione della biogenesi mitocondriale particolarmente evidente nelle cellule muscolari.
L?invenzione trova specifica applicazione nell?ambito degli integratori e dei prodotti nutrizionali ad esempio destinati alla popolazione di individui che svolge un?attivit? sportiva, in particolare gli individui che praticano un?attivit? sportiva agonistica. In vista dell?effetto tecnico riscontrato e degli scopi precedentemente esposti, la presente invenzione provvede una composizione comprendente epicatechine in combinazione con delfinidine, in cui preferibilmente le epicatechine sono comprese nell?intervallo da 0,74% a 2,57% in peso e le delfinidine sono all?1,48% in peso, rispetto al peso totale della composizione.
Preferibilmente le epicatechine contenute nella composizione qui descritta sono di origine naturale e sono contenute o ottenute da cacao, in particolare polvere di cacao, o suo estratto.
Vantaggiosamente, le delfinidine contenute nella composizione qui descritta sono di origine naturale e sono contenute o ottenute da un estratto da pianta appartenente al genere Aristotelia in particolare da bacche di maqui.
La composizione dell?invenzione pu? essere in una qualsiasi forma idonea per la assunzione attraverso via orale.
La composizione dell?invenzione trova indicazione di utilizzo nella prevenzione e/o nel trattamento dello stress ossidativo cellulare in particolare quando l?organismo ? in uno stato di affaticamento o stress mentale e/o fisico.
In accordo a certe forme di realizzazione la composizione dell?invenzione ? in forma di integratore, alimento funzionale, prodotto nutraceutico, prodotto dietetico o alimentare comprendente un veicolo edibile.
In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione riguarda un metodo per ridurre o prevenire lo stresso ossidativo dell?organismo di un individuo attraverso la somministrazione simultanea, separata o sequenziale di epicatechine e delfinidine come qui descritto.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
La figura 1 mostra i meccanismi biologici alla base dell?effetto combinato antiossidante e di stimolazione della biogenesi mitocondriale. Come si vede nella figura, durante l'esercizio fisico, PGC-1a interagisce con i fattori di trascrizione NRF1 e NRF2 e induce l'espressione di geni mitocondriali codificati dal nucleo, compresi quelli che codificano TFAM. L'aumento di NO, dovuto all'attivazione di nNOS ed eNOS, porta all'attivazione di AMPK. L'AMPK attivato ? responsabile della fosforilazione del PGC-1a, mediando cos? la sua traslocazione nella matrice mitocondriale subsarcolemmale del muscolo scheletrico. Qui, PGC-1a interagisce con TFAM su mtDNA e coattiva la trascrizione dei geni mitocondriali codificati dai mitocondri.
La figura 2 illustra grafici a blocchi che evidenziano come la combinazione di epicatechine e delfinidine (Epi+Del) ha un effetto di incremento sinergico del numero di mitocondri nelle cellule HUVEC. (A) Le intensit? di fluorescenza del mitotracker sono state analizzate per valutare la biogenesi mitocondriale. (B) Il contenuto relativo di DNA mitocondriale (mtDNA) ? stato stimato mediante qRT-PCR. Dati rappresentativi di almeno 3 esperimenti eseguiti ciascuno in triplice copia. (* = P <0,05, ** = P <0,01). C: controllo; E: epicatechine; D: delfinidine; E D: epicatechine delfinidine.
La figura 3 illustra un grafici relativi alla misurazione qRT-PCR per valutare l'espressione di mRNA dei fattori di biogenesi mitocondriale. Dati rappresentativi di almeno 3 esperimenti eseguiti ciascuno in triplice copia. (* = P <0,05, ** = P <0,01). C: controllo; E: epicatechine; D: delfinidine; E D: epicatechine delfinidine.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
La presente invenzione origina dall?avere riscontrato che combinando epicatechine e delfinidine si ottiene un effetto antiossidante cellulare abbinato ad un effetto di stimolazione della biogenesi mitocondriale. Questo duplice effetto ? sorprendente poich? ? stato riscontrato in una linea di ricerca originariamente progettata per verificare l?attivit? antiossidante risultante dalla combinazione di specifici polifenoli. Nell?ambito di questa ricerca si ? sorprendentemente osservato che la combinazione di delfinidine ed epicatechine, ulteriormente all?attivit? antiossidante cellulare, attiva o stimola l?attivit? o biogenesi mitocondriale delle cellule.
Inoltre, si ? osservato che si verifica un incremento della biogenesi mitocondriale inaspettatamente elevato quando la composizione contiene una combinazione sinergica di epicatechine nell?intervallo da 0,74% a 2,57% in peso con delfinidine all?1,48% in peso.
Attivit? della composizione
La biogenesi mitocondriale ? il processo mediante il quale viene mantenuto e ampliato in una cellula il numero di mitocondri, motori energetici cellulari, da cui dipende la maggior parte della produzione di ATP.
La biogenesi di nuovi mitocondri pu? essere indotta fisiologicamente, quando vi ? una richiesta di energia a livello cellulare, come avviene ad esempio nel muscolo scheletrico durante l?esercizio fisico. Sebbene i mitocondri abbiano un proprio genoma, il DNA mitocondriale, il processo che porta alla nuova formazione di mitocondri richiede il dialogo incrociato tra il DNA del nucleo della cellula e quello mitocondriale. Infatti, la maggior parte dei componenti della struttura mitocondriale sono controllati da geni presenti nel nucleo della cellula. La via molecolare della biogenesi mitocondriale ? quindi complessa. L?elemento critico alla base dell?innesco della biogenesi mitocondriale ? l'attivazione del PGC-1?, un coattivatore di fattori di trascrizione nucleari. Soprattutto nei muscoli scheletrici, il PGC-1a gioca un ruolo chiave nel coordinare l'ossidazione degli acidi grassi intracellulari e nel condizionare il rimodellamento mitocondriale (Scarpulla et al.
2012). Quando attivato, il PGC1? induce l'espressione di fattori si trascrizione nucleari (ERR?, PPAR, NRF-1 e NRF-2), che a cascata attivano l'espressione di geni mitocondriali, compreso il fattore A di trascrizione mitocondriale (MtTFA). L'espressione di mtTFA induce replicazione e trascrizione del DNA mitocondriale. L?attivazione del PGC1a e collegata a situazioni biochimiche che coinvolgono numerose molecole di segnale. In questo sistema l'ossido nitrico (NO), una molecola di segnale gassosa coinvolta in numerosi processi fisiologici, svolge un ruolo importante. Tra le varie funzioni biologiche in cui l?NO gioca un ruolo rilevante, vi ? il controllo della respirazione mitocondriale e della biogenesi. Diversi studi hanno dimostrato che le cellule trattate con NO sono in grado di indurre la biogenesi dei mitocondri, indicando chiaramente l?importanza dell?NO nel condizionare l?aumento dei mitocondri in vari tipi di cellule.
Ad esempio, uno studio (prof Enzo Nisoli et al.), ha dimostrato che un meccanismo chiave della capacit? dell?NO di innescare il processo di biogenesi mitocondriale ? quello di attivare il PGC-1?. Gli esatti meccanismi molecolari di come l?NO induca la traslocazione di PGC1a e la biogenesi mitocondriale devono essere ancora completamente chiariti, ma numerose evidenze sperimentali hanno indicato che il meccanismo chiave di questo effetto sia mediato dalla proteina chinasi 5?-AMP-attivata (AMPK). Questo ? stato dimostrato in particolare nelle cellule muscolari, ma anche in altri tipi cellulari. AMPK ? una chinasi eterotrimerica, che viene attivata dal?AMP e inibita dall? ATP. In condizioni di bassa energia (bassi livelli di ATP / AMP elevato), come avviene durante esercizio fisico, fame o disfunzione mitocondriale, l'attivit? di AMPK ? aumentata e media l'induzione della biogenesi mitocondriale. AMPK ? infatti uno dei pi? importanti regolatori di PGC1a, e funge da vero e proprio sensore di risorse energetiche a livello cellulare. Pertanto, le condizioni che causano uno stress energetico cellulare significativo, come l'esercizio fisico sono in grado di aumentare l'attivit? dell'AMPK e promuovere la biogenesi mitocondriale attraverso la fosfoattivazione PGC-1a mediata da AMPK (Reznick e Shulman, 2006; Steinberg e Kemp, 2009). In particolare, si ? osservato che l'inattivazione di AMPK, attraverso l?uso di inibitori specifici, impedisce la traslocazione di PGC-1a indotta dall'esercizio, inibendo la biogenesi mitocondriale, e suggerendo che AMPK gioca un ruolo chiave nella modulazione della traslocazione di PGC-1a (Smith et al., 2013). Quindi l?NO attraverso meccanismi non ancora completamente decifrati ? in grado di attivare AMPK e attraverso essa di innescare la traslocazione di PGC1a e quindi avviare la biogenesi mitocondriale.
Definizione e forme di realizzazione della composizione
Vantaggiosamente, la biogenesi di mitocondri qui descritta viene amplificata dalla combinazione di delfinidine ed epicatechine presenti nella composizione dell?invenzione come definita nella rivendicazione 1. Ulteriori forme di realizzazione della composizione sono definite nelle accluse rivendicazioni dipendenti 2-8.
Nell?ambito della presente invenzione sono combinati specifici polifenoli quali delfinidine e epicatechine preferibilmente di origine naturale, i quali in natura contribuiscono a conferire maggiore resistenza contro microrganismi patogeni, insetti, erbivori e radiazioni UV.
Da un punto di vista nutrizionale i polifenoli sono dei non-nutrienti della matrice vegetale e pi? propriamente degli xenobiotici, cio? sostanze esogene di origine naturale estranee alla nostra biochimica. Una volta assunti, per?, questi composti sono in grado di influenzare numerose vie di segnalazione cellulare e quindi di agire su specifiche attivit? enzimatiche capaci di conferire maggiore resistenza contro lo stress ossidativo, l?infiammazione o altri processi ossidativi.
Uno dei componenti della composizione sinergica qui descritta sono epicatechine. Le epicatechine possono essere di origine sintetica o naturale, ad esempio estratte o ottenute da acacia, olio di acai, fave, mele e in estratti di t?
Vantaggiosamente nella composizione dell?invenzione sono utilizzate epicatechine contenute o estratte da cacao, preferibilmente in forma di polvere.
Nei semi della fava di pianta Theobroma cacao, parte della pianta usata per la produzione del cacao, sono presenti polifenoli, tra queste sono selezionate le epicatechine essendo idonee alle applicazioni dell?invenzione.
Si ? osservato che le epicatechine aumentano i livelli endoteliali di ossido nitrico, molecola gassosa endogena che regola il tono vasale, migliorando cos? le funzioni vascolari e la circolazione sanguigna dell?organismo. Inoltre, l?azione di epicatechine sulle funzioni endoteliali aumenta la resistenza del fisico alla fatica attraverso un miglioramento del flusso sanguigno, dell?ossigenazione dei tessuti e dei principali organi incluso il cervello determinando un aumento della capacit? di concentrazione e di gestione dello stress fisico e psichico.
Inoltre, questi composti attivano il metabolismo energetico e la biogenesi mitocondriale, determinando un effetto diretto sulle funzioni muscolari.
Si ? inoltre osservato che le epicatechine in particolare estratte da cacao utilizzati nella composizione qui descritta preservano i livelli organici di omega 3, gli acidi grassi essenziali cruciali per la risoluzione dei processi infiammatori.
Le epicatechine possono aumentare le funzionalit? fisiologiche di aree cerebrali deputate alla prontezza mentale e formazione di nuovi ricordi e rallentare il calo mnemonico legato all?et? o allo stress eccessivo. Le epicatechine migliorano la performance mnemonico-cognitive ed attivano in maniera specifica le funzioni metaboliche dell?area cerebrale, il giro dentato dell?ippocampo, deputata all?acquisizione di nuove informazioni. L?azione positiva delle epicatechine sulle funzioni cerebrali pu? rappresentare un aspetto importante nell?ambito dello svolgimento di un?attivit? sportiva, conferendo lucidit? e prontezza mentale sotto sforzo.
Idonee epi-catechine comprendono epicatechina, epigallocatechina, epicatechina gallato, epigallocatechina gallato e loro miscele.
Le catechine sono metaboliti polifenolici antiossidanti tipicamente di origine vegetale.
Le catechine possiedono due anelli di benzene ed un eterociclo di diidropirano con un gruppo OH sul carbonio 3. Tipicamente esistono due centri chirali sulla molecola sui carboni 2 e 3. Pertanto, le catechine hanno 4 diastereoisomeri. Due degli isomeri sono in configurazione trans e sono detti catechine mentre gli altri due sono in configurazione cis e sono detti epicatechine. Nell?ambito dell?invenzione sono state selezionate le epicatechine, poich? hanno mostrato effetti inaspettatamente migliorati rispetto a flavanoli.
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione comprende un estratto naturale, tipicamente di origine vegetale, che contiene epicatechine in particolare da cacao, del tipo precedentemente descritto.
Secondo alcune forme di realizzazione il quantitativo di estratto vegetale, ad esempio da cacao contenente epicatechine ? presente nella composizione o nell?integratore in un quantitativo da 10 a 150mg, preferibilmente da 30 a 70 mg, pi? preferibilmente da 40 a 60 mg, per unit? di dosaggio ad esempio per singola capsula.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, la quantit? di epicatechine presente in un estratto di cacao di 48 mg varia da 4 a 13,9 mg per unit? di dosaggio di integratore, ad esempio in forma di capsula.
Un?altra componente della composizione dell?invenzione sono delfinidine, preferibilmente ottenute da pianta appartenente al genere Aristotelia, in particolare dalla specie Aristotelia chilensis. Questa ? una pianta originaria del Cile e Argentina, nota anche come Aristotelia macqui o maqui.
Questa pianta ed i suoi estratti contengono sostanze biologicamente attive, presenti principalmente nei frutti o bacche, principalmente antocianine tra cui le, delfinidine selezionate ai fini dell?invenzione.
Le delfinidine sono i polifenoli disponibili in natura maggiormente biodisponibili grazie alla loro elevata idrosolubilit?, che permette a queste sostanze di essere assorbite in elevate quantit? e di raggiungere il sangue e quindi le cellule, innescando il processo di produzione di sostanze antiossidanti.
Vantaggiosamente nella composizione le delfinidine sono di origine vegetale, tuttavia posso essere anche di origine sintetica, ovvero ottenute mediante un processo di sintesi chimica.
Ai fini delle applicazioni della presente invenzione un estratto vegetale pu? essere derivato dalle radici, foglie, frutti o bacche, o da due o pi? di queste parti di pianta, ad esempio da more, mirtilli, melograno, uva.
Secondo alcune forme di realizzazione le delfinidine sono isolate da bacche di maqui, ad esempio in forma di estratto.
Preferibilmente l?estratto proviene o ? ottenuto dai frutti o bacche di Aristotelia chilensis.
L?estratto vegetale dell?invenzione pu? essere ottenuto mediante estrazione da una parte della pianta, in particolare i frutti o bacche utilizzando come mezzo di estrazione un solvente fisiologicamente accettabile o edibile.
Secondo alcune forme di realizzazione le delfinidine sono isolate da bacche secche, dalla intera bacca fresca o secca o da semi della bacca di maqui. Secondo alcune forme di realizzazione le delfinidine sono isolate da una o pi? parti delle bacche di maqui mediante rimozione fisica di una porzione del frutto di bacca di maqui ad esempio mediante macinazione delle foglie. Secondo alcune forme di realizzazione le delfinidine sono isolate da bacche di maqui usando procedure di estrazione convenzionali ed un idoneo solvente un liquido fisiologicamente accettabile e/o edibile in cui le componenti biologicamente attive sono solubili ed in cui non subiscono una alterazione significativa e tale da compromettere l?attivit? biologica.
Ad esempio, idonei solventi fisiologicamente accettabili comprendono acqua, C1-C6 alcooli, C1-C6 alchil polioli, acidi inorganici o basi inorganiche diluite con acqua. In alcune forme di realizzazione il solvente ? idrofilo ed ? scelto tra acqua, etanolo, o loro miscele.
E? possibile ottenere un estratto vegetale da maqui ricorrendo a tecniche di estrazione convenzionali, ad esempio per macerazione oppure tecniche solidoliquido idonee per separare/estrarre dai tessuti vegetali delle piante e dei loro frutti una o pi? componenti biologicamente attive.
In certe forme di realizzazione l?estrazione di una o pi? componenti biologicamente attive avviene per macerazione di una porzione o matrice vegetale in un idoneo solvente, ad esempio acqua o una miscela idroalcolica.
L?estratto ottenuto da maqui pu? essere fluido, molle o secco. In certe forme di realizzazione l?estrazione viene realizzata utilizzando un rapporto in peso tra solvente e matrice vegetale compreso tra 1:10 e 10:1
Ulteriori metodi per ottenere l?estratto vegetale da maqui per gli usi dell?invenzione includono tecniche di estrazione convenzionali mediante digestione, infusione, spremitura, decozione, percolazione, estrazione controcorrente, soxhlet, estrazione con gas supercritici o ultrasuoni.
In alcune forme di realizzazione la composizione contiene delfinidine estratte da bacche di maqui, ad esempio delfinidin 3-sambubioside-5-glucoside; delfinidin 3,5-diglucoside; delfinidin 3-sambubioside; delfinidin 3 -glucoside.
Vantaggiosamente, l?estratto di maqui ? presente nella composizione o nell?integratore in un quantitativo da 5 a 7% in peso, da 5,5 a 6,5% in peso, preferibilmente da 5,7 a 6,1% in peso.
Secondo alcune forme di realizzazione il quantitativo di estratto vegetale, ad esempio da maqui contenente delfinidine ? presente nella composizione o nell?integratore in un quantitativo da 10 a 80 mg, preferibilmente da 25 a 48 mg, pi? preferibilmente da 28 a 44 mg, per unit? di dosaggio, ad esempio per singola capsula.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, la quantit? di delfinidine presente in un estratto di maqui di 32 mg varia da 6 a 10, da 7 a 9 mg per unit? di dosaggio di integratore ad esempio in forma di capsula.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione comprende uno o pi? di altri agenti antiossidanti non enzimatici in particolare scelti tra vitamine, quali vitamina C, vitamina E, vitamina A, vitamina D, vitamina K, vitamina del gruppo B; minerali quali zinco, manganese, rame, antiossidanti di origine vegetale quali licopene, glucosinolati, antacianosidi; coenzima Q10 e lipidi polinsaturi come gli acidi omega 3 e loro miscele.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, la composizione contiene almeno un ulteriore agente ad attivit? antiossidante, preferibilmente vitamina E.
In accordo a certe forme di realizzazione la composizione pu? ulteriormente contenere vitamina B5 per aumentare la resistenza muscolare e ridurre la sensazione di fatica durante uno sforzo fisico.
In certe forme di realizzazione nella composizione qui descritta l?estratto di maqui ? presente in un quantitativo da 0,1 a 20% in peso, da 3 al 15% in peso, preferibilmente da 5,5 a 8% in peso e/o detto estratto da cacao ? presente in un quantitativo da 0,1 a 20% in peso, da 5 al 13% in peso, preferibilmente da 8 a 12% in peso.
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione contiene gli estratti di cacao e maqui come definito nella acclusa rivendicazione 8.
Vantaggiosamente, la composizione qui descritta contiene estratto di maqui in un quantitativo del 5,9% in peso e estratto di cacao in un quantitativo dell?8,9% in peso.
Formulazioni della composizione
La composizione dell?invenzione comprende qualsiasi formulazione ottenuta miscelando la combinazione di principi attivi secondo una qualsiasi forma di realizzazione dell?invenzione precedentemente descritta ed un veicolo edibile o fisiologicamente accettabile. Tali composizioni sono idonee per l?uso nutrizionale o dietetico in un essere umano o in un animale.
Il veicolo pu? assumere un?ampia variet? di forme in funzione della forma di preparazione idonea alla somministrazione orale ad esempio compresse, capsule, polveri. Nella preparazione delle composizioni per la forma di somministrazione orale possono essere impiegati uno o pi? degli usuali veicoli utilizzati in ambito nutrizionale.
La composizione dell?invenzione pu? assumere un'ampia variet? di forme di preparazione. La composizione dell?invenzione pu? essere in forma solida.
Nel caso di preparazioni in forma solida come ad esempio compressa ad esempio di tipo masticabile o scioglibile in bocca, capsula, polvere, granuli, barretta, caramella, polvere, snack. Preferibilmente la composizione ? contenuta in un integratore vantaggiosamente in forma di capsula.
Le preparazioni in forma solida possono comprendere uno o pi? veicoli/carrier come ad esempio amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, ed opzionalmente diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, agenti di disintegrazione.
In alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione comprende inoltre uno o pi? componenti aggiuntivi quali additivi, riempitivi, stabilizzanti, emulsionanti, strutturanti, filmogeni, plastificanti, agenti umettanti e addensanti. Ad esempio, le composizioni in forma solida possono contenere un legante quale gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti quali dicalcio fosfato; un agente di disintegrazione quale amido di mais, amido di patate, acido alginico; un lubrificante quale magnesio stearato; un agente dolcificante quale saccarosio, lattosio o saccarina.
Se si desidera, le compresse possono essere rivestite mediante tecniche tradizionali.
Quando la forma unitaria ? una capsula, essa pu? contenere in aggiunta ai materiali del suddetto tipo un veicolo liquido quale un olio grasso, ad esempio un omega 3 o 6.
In certe forme di realizzazione la composizione dell?invenzione comprende come veicolo o eccipiente un acido grasso idrogenato, preferibilmente avente una catena con da 3 a 20 atomi di carbonio, da 14 a 18 atomi di carbonio. Un tipico esempio di idoneo acido grasso idrogenato ? olio di palma idrogenato.
La composizione dell?invenzione pu? essere in forma liquida.
Quando la composizione si presenta in forma liquida pu? essere in forma di sospensione, emulsione, soluzione. In questi casi il veicolo ? liquido e pu? essere scelto ad esempio tra acqua, glicoli, oli, alcol e loro miscele.
In certe forme di realizzazione in cui la formulazione ? in forma liquida ad esempio nei casi di bevanda essa pu? contenere in aggiunta alla associazione di principi attivi, saccarosio come agente dolcificante, metile e propilparabeni come conservanti, un colorante e un aromatizzante quale aroma di ciliegia o di arancia.
Secondo alcune forme di realizzazione, i composti della presente invenzione possono essere combinati come principio attivo in miscela intima con un idoneo veicolo edibile e/o eccipiente in accordo alle tecniche alimentari convenzionali o delle tecniche di lavorazione dei prodotti dietetici/nutrizionali.
Le composizioni convenientemente possono essere presentate in una forma di dosaggio unitaria e preparate in accordo a uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica della lavorazione dei prodotti alimentari, dietetici.
In alcune forme di realizzazione tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno lo 0,1 % di ciascuno delle sostanze biologicamente attive.
Diversi altri materiali possono essere presenti come rivestimenti o materiali idonei a modificare la forma fisica dell?unit? di dosaggio.
Secondo alcune forme di realizzazione, nella composizione dell?invenzione, la combinazione di principi attivi viene formulata in unit? di dosaggio, ad esempio capsula. L?unit? di dosaggio pu? contenere ciascuno dei principi attivi nei quantitativi sopra descritti per unit? di dosaggio.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione ? un integratore dietetico, una composizione nutraceutica, un prodotto dietetico, un complemento o prodotto nutrizionale.
Utilizzi della composizione
In accordo ad alcuni aspetti l?invenzione concerne l?uso di una composizione o di un integratore dietetico come qui descritto per ridurre lo stress ossidativo e/o regolare la generazione di specie reattive dell'ossigeno nell?organismo umano entro parametri fisiologici.
In accordo ad un altro aspetto l?invenzione riguarda l?uso di una composizione o di un integratore dietetico come qui descritto per assistere o migliorare il metabolismo energetico nell?organismo di un individuo, in particolare il metabolismo del glucosio, preferibilmente per migliorare la resistenza allo sforzo ed affaticamento fisico.
Vantaggiosamente, l?uso di una composizione qui descritta aumenta la resistenza alla fatica di un individuo allo sforzo muscolare ad esempio nello svolgimento di un?attivit? sportiva.
L?utilizzo della composizione nell?aumentare la biogenesi mitocondriale nei tessuti del corpo umano, specialmente tessuto muscolare ? supportato dalla capacit? della composizione di modulare il metabolismo di NO e contemporaneamente di stimolare l?attivazione di PGC1a, attraverso NO e AMPK.
In accordo a certi alcuni aspetti dell?invenzione viene fornito l?uso di una composizione secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione precedentemente descritte per proteggere le cellule dallo stress ossidativo e/o regolare la generazione di ROS nell?organismo umano entro parametri fisiologici. Ad esempio i livelli di ROS possono essere determinati mediante analisi della perossidazione lipidica (LPO), electron spin resonance (ESR), e microscopia in fluorescenza a base di analisi ad immagine usando coloranti fluorescenti specifici per ROS o mediante la metodica descritta in ?Detection of reactive oxygen species by flow cytometry after spinal cord injury? Jian Luo in Journal of Neuroscience Methods 120 (2002) 105_/112, il cui contenuto ? qui incorporato per riferimento. In accordo ad alcuni aspetti dell?invenzione vien fornito l?uso di una composizione secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione precedentemente descritte per ridurre la stanchezza e l'affaticamento di un soggetto in particolare durante la pratica di un?attivit? sportiva.
In accordo ad alcuni aspetti dell?invenzione viene fornito l?uso di una composizione secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione precedentemente descritte per regolare il metabolismo energetico entro limiti fisiologici.
Vantaggiosamente la composizione ? un integratore da assumere per ridurre gli stati di affaticamento fisico e psichico dell?organismo umano e la fatica muscolare conseguente allo sforzo fisico durante l?attivit? fisica.
Terminologia
Nell?ambito della presente invenzione i termini riportati in descrizione posseggono i seguenti significati.
Il termine ?veicolo? si riferisce ad un eccipiente, veicolo, diluente o coadiuvante che pu? o possono essere presenti nella composizione dell?invenzione. Qualsiasi veicolo e/o eccipiente idoneo per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione viene contemplata negli utilizzi dei composti o principi attivi quivi descritti.
Con il termine ?edibile? si intende una sostanza assimilabile ad un alimento il cui uso nel settore dietetico o alimentare sia stata approvato dalle Autorit? Regolatorie.
Con il termine di ?sinergismo o di attivit? sinergica? si intende un?attivit? che ? maggiore della somma delle attivit? del principio attivo quando preso da solo.
Tipicamente, il sinergismo tra principi attivi o integratori si verifica quando due ingredienti attivi interagiscono in maniera o con modalit? che aumentano o evidenziano uno o pi? dei loro effetti.
Il termine antiossidante si riferisce ad un agente enzimatico o non enzimatico che riduce o impedisce l?ossidazione di altre sostanze. Un ossidante pu? proteggere le cellule dell?organismo dall?effetto delle specie reattive dell?ossigeno (ROS).
Il termine stress ossidativo significa uno sbilanciamento tra la produzione di specie reattive dell?ossigeno da una parte e, dall?altra, la detossificazione degli intermedi reattivi e/o la riparazione dei danni risultanti.
Alimento funzionale significa un qualsiasi alimento o ingrediente alimentare modificato che pu? fornire un beneficio o protezione contro un inconveniente o una affezione fisiologica, oltre ai nutrienti tradizionali che esso contiene.
Prodotto nutraceutico significa un prodotto isolato o purificato da sostanze commestibili. Un nutraceutico ? tale quando si dimostra che possiede un beneficio fisiologico o che fornisce protezione contro un inconveniente o disordine fisiologico.
Integratore dietetico o alimentare significa un prodotto che contiene una vitamina, minerale, estratto vegetale, aminoacido, metabolita, estratto, concentrato o miscele di questi ingredienti.
Il termine combinazione si riferisce ad una combinazione di prodotti o principi attivi che sono somministrati o ingeriti da un soggetto in maniera sequenziale, separata o simultanea al fine di fornire un effetto combinato.
Il termine individuo, soggetto si riferisce ad un mammifero, tipicamente un essere umano che riceve la composizione dell?invenzione.
La presente invenzione verr? ora descritta facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Integratore in forma di capsula per migliorare il metabolismo energetico nell?organismo in un individuo, in particolare il metabolismo del glucosio, e migliorare la resistenza allo sforzo ed affaticamento fisico, avente la seguente composizione:
La percentuale di epicatechine sul prodotto finito ? compresa tra 0,74% - 2,57%.
La percentuale di delfinidine sul prodotto finito ? di 1,48%.
L?estratto di Maqui utilizzato ? titolato al 25% in delfinidine. L?estratto di Maqui corrisponde al 5,9% sul prodotto finito.
L?estratto di cacao ? titolato al 29% in epicatechine. L?estratto di cacao corrisponde all?8,9% sul prodotto finito.
ESEMPIO 2
Prove sperimentali in vitro
Materiali e metodi
Le colture cellulari HUVEC sono state ottenute da Lonza e mantenute in terreno basale endoteliale (EBM-2) integrato con fattori di crescita (Lonza, Walkersville, MD). Le cellule sono state coltivate a 37? C in CO2 al 5% e sono stati eseguiti passaggi seriali quando le cellule hanno raggiunto una confluenza dell'80%. Come descritto da Grillari et al. a circa 30 passaggi quando le cellule esibivano l'arresto irreversibile della crescita, venivano utilizzate per le procedure sperimentali.
MitoTracker? Colorazione rossa
Le cellule HUVEC sono state suddivise in tre gruppi, che sono stati trattati, come precedentemente testato [16], rispettivamente, con resveratrolo, 10 ?M per 48 ore, equol 10 ?M [17] per 48 ore e con la composizione contenente resveratrolo ed equol 10 ?M per 48 ore. La massa mitocondriale in HUVEC ? stata determinata caricando selettivamente i mitocondri con il colorante rosso fluorescente Mitotracker (Invitrogen, Carlsbad, CA). I coloranti fluorescenti calceina (verde) e Hoechst 33258 (blu) sono stati usati per colorare rispettivamente il citoplasma e i nuclei. Le sezioni ottiche di HUVEC sono state catturate con ingrandimento ? 60 e l'area-densit? mitocondriale ? stata calcolata rispetto al volume citoplasmatico usando il software di imaging Zeiss AxioVision (Zeiss, Oberkochen, Germania). Nell'analisi sono state incluse solo le cellule con colorazione citoplasmatica intatta della calceina.
PCR quantitativa in tempo reale per il DNA mitocondriale
Il DNA totale ? stato estratto dalle cellule HUVEC usando il reagente di lisi DirectPCR (Viagen Biotech, Los Angeles, CA). Il numero di copie di mtDNA ? stato quantificato da qRT-PCR secondo i protocolli di Adabbo et al. [18]. Per la normalizzazione sono stati utilizzati due diversi geni pulitori (citocromo ossidasi III e ?-actina). mtDNA per genoma nucleare ? stato calcolato come il rapporto tra il DNA del citocromo ossidasi III (mitocondriale) e il DNA della ?-actina (nucleare). La quantificazione ? stata eseguita usando il metodo ??CT.
Misurazione dell'espressione di mRNA di fattori di biogenesi mitocondriale tramite qRT-PCR
La tecnica qRT-PCR ? stata utilizzata per determinare l'effetto di resveratrolo, equol e della miscela dei due composti (resveratrolo equol) (10 ?M per 24 ore) sull'espressione di mRNA di fattori di biogenesi mitocondriale come Nrf1, TFAM e PGC1- ? nelle cellule HUVEC utilizzando la tecnologia Light Cycler (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Germania). L'RNA totale ? stato isolato con il kit di isolamento II Mini RNA (Zymo Research, Orange, CA) ed ? stato trascritto inverso usando la trascrittasi inversa libera da SuperScript III RNase H (Invitrogen, Carlsbad, CA). L'efficienza della reazione PCR ? stata determinata eseguendo serie di diluizioni di un campione standard. Per la normalizzazione interna ? stato utilizzato il gene di pulizia ipossantina fosforibosiltransferasi (HPRT) e la quantificazione ? stata eseguita con il metodo ??CT.
Conclusioni
Collettivamente, questi dati dimostrano che la combinazione di due prodotti naturali noti, epicatechine e delfinidine esercita un effetto sinergico sulla funzione mitocondriale perch? stimola la biogenesi mitocondriale pi? dei singoli composti.
ESEMPIO 3
Busta (8 grammi)
Compressa (1 grammo)
Compressa effervescente (4 grammi)
Compressa masticabile (4 grammI)
Claims (11)
1. Composizione per stimolare la biogenesi mitocondriale ed aumentare il metabolismo energetico di un individuo e/o ridurre lo stress ossidativo cellulare comprendente epicatechine in combinazione con delfinidine.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui le epicatechine sono comprese nell?intervallo da 0,74% a 2,57% in peso e le delfinidine sono all?1,48% in peso.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui le epicatechine sono contenute o estratte da cacao e le delfinidine sono contenute o estratte da pianta del genere Aristotelia, in particolare Aristotelia chilensis.
4. Composizione secondo la rivendicazione 3 in cui le epicatechine sono contenute o ottenute da cacao in polvere e/o le delfinidine sono contenute o ottenute da frutti o bacche di maqui.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 comprendente ulteriormente minerali, micronutrienti, vitamine preferibilmente vitamina B5 e/o vitamina E e miscele di questi ulteriori componenti.
6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 in cui dette delfinidine comprendono uno o pi? tra delfinidin 3-sambubioside-5-glucoside, delfinidin 3,5-diglucoside, delfinidin 3-sambubioside, delfinidin 3 -glucoside.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 comprendente un estratto da cacao contenente epicatechine ed un estratto di maqui contenentedelfinidine.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 in cui detto estratto di cacao ? presente in un quantitativo da 10 a 150mg, preferibilmente da 30 a 70 mg, pi? preferibilmente da 40 a 60 mg, e detto estratto di maqui ? presente in un quantitativo da 10 a 80 mg, preferibilmente da 25 a 48 mg, pi? preferibilmente da 28 a 44 mg.
9. Integratore dietetico o nutrizionale o prodotto nutraceutico comprendente una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, preferibilmente in forma di compressa, capsula, polvere, granuli, barretta, caramella, polvere, snack
10. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 o di un integratore dietetico secondo la rivendicazione 9 per ridurre lo stress ossidativo e/o regolare la generazione di specie reattive dell'ossigeno nell?organismo umano entro parametri fisiologici.
11. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 o di un integratore dietetico secondo la rivendicazione 9 per assistere o migliorare il metabolismo energetico nell?organismo di un individuo, in particolare il metabolismo del glucosio, preferibilmente per migliorare la resistenza allo sforzo ed affaticamento fisico.
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