IT202000025603A1 - Composizione per prevenire e trattare lo scompenso e/o l’insufficienza cardiaca - Google Patents

Composizione per prevenire e trattare lo scompenso e/o l’insufficienza cardiaca Download PDF

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IT202000025603A1
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heart failure
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epicatechins
ellagic acid
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Francesco Bellini
Marco Marchetti
Giovanni Scapagnini
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Longeva Health S R L
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Description

TITOLO
COMPOSIZIONE PER PREVENIRE E TRATTARE LO SCOMPENSO E/O L?INSUFFICIENZA CARDIACA.
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione concerne una composizione per prevenire e trattare lo scompenso o l?insufficienza cardiaca.
La presente invenzione origina nel settore degli integratori alimentari e degli alimenti ai fini medici speciali.
In particolare, l?invenzione riguarda una combinazione di ingredienti biologicamente attivi che stimolano la biogenesi mitocondriale e migliorano la funzionalit? e prestazione cardiaca. La composizione di combinazione trova applicazione nel trattamento negli stadi precoci dello scompenso cardiaco e dell?insufficienza cardiaca, in particolare in pazienti asintomatici o con lievi sintomi.
STATO DELLA TECNICA
L?insufficienza cardiaca e/o scompenso cardiaco ? un insieme di sintomi e manifestazioni dell?organismo umano causato dalla ridotta capacit? del cuore ad assolvere alla fisiologica funzione contrattile cui ? preposto, indispensabile per apportare un idoneo quantitativo di sangue nei vari distretti dell?organismo umano. In un numero significativo di casi l'insufficienza cardiaca origina da una lesione muscolare cardiaca, ad esempio connessa ad un infarto del miocardio, da una disfunzione valvolare cronica oppure da una prolungata sollecitazione cardiaca spesso conseguenza di un'ipertensione arteriosa non trattata.
In altri casi l?insufficienza cardiaca si manifesta negli individui geriatrici ed ? conseguenza di un fisiologico deterioramento della funzionalit? cardiaca conseguente all?avanzare dell?et? ed alle condizioni di stress fisico.
Nei pazienti geriatrici lo scompenso cardiaco pu? essere una concausa di una progressiva riduzione della massa muscolare dell?organismo che si accompagna con un progressivo declino della forza muscolare e della performance fisica.
Lo scompenso cardiaco, nei soggetti asintomatici, viene non di rado diagnosticato in maniera casuale durante programmi di prevenzione della patologie cardiovascolari o in occasione di un check up di routine che prevede un elettrocardiogramma.
Nei pazienti affetti da scompenso cardiaco l?elettrocardiogramma mostra un'alterazione cardiaca denominata "blocco di branca sinistra" o BBS.
Questa alterazione nella propagazione del battito cardiaco modifica la fisiologica attivit? contrattile cardiaca, provocando una dissincronia di contrazione cardiaca che determina un peggioramento della capacit? contrattile del cuore.
L'andamento dello scompenso cardiaco ? progressivo e i sintomi, inizialmente latenti, divengono gradualmente sempre pi? evidenti fino a indurre uno stato id malessere che porta il soggetto ad effettuare accertamenti cardiologici.
La ridotta capacit? del cuore di pompare il sangue e conseguentemente di fornire un adeguato apporto di ossigeno nei vari distretti del corpo umano determina l?insorgenza di alcuni tipici sintomi quali la dispnea da sforzo, astenia, comparsa di edemi agli arti inferiori, difficolt? respiratorie in posizione supina, tosse, addome gonfio o dolente, perdita di appetito, confusione, deterioramento della memoria. Il trattamento dello scompenso cardiaco ? multidisciplinare e prevede vari tipi di intervento, a seconda del grado o livello di gravit? della malattia.
Il primo livello (classe I) ricomprende gli individui asintomatico nei quali l?attivit? fisica abituale non provoca dispnea o affaticamento.
Il secondo livello (classe II), tipico dello scompenso cardiaco lieve, ricomprende gli individui che mostrano i primi sintomi della patologia quale dispnea o affaticamento.
Il terzo livello (classe III) include soggetti con scompenso cardiaco da moderato a grave. In questi soggetti i muscoli sono parzialmente compromessi e un'attivit? fisica minima provoca dispnea o affaticamento.
Il quarto livello (classe IV) raggruppa soggetti con scompenso cardiaco grave, affetti da astenia, dispnea e affaticamento, presenti anche a riposo.
I trattamenti attualmente disponibili variano in funzione del grado della patologia e dell?et? dell?individuo in necessit? di trattamento.
Obiettivo primario del trattamento consiste nella riduzione della sintomatologia accompagnata alla malattia, nel rallentamento della progressione della malattia e nel miglioramento della qualit? della vita.
Il trattamento dello scompenso cardiaco prevede modifiche dello stile di vita e delle abitudini alimentari e il ricorso a terapie farmacologiche, riservando la terapia elettrica, che prevede l'impianto di dispositivi per la re-sincronizzazione cardiaca, ai casi pi? gravi. Questi dispositivi lavorano in sinergia con i farmaci antiscompenso, e concorrono nel ridurre la progressione dello scompenso e a ripristinare una contrattilit? cardiaca normale. Tra i dispositivi disponibili, i pacemaker biventricolari CRT-P o defibrillatori biventricolari CRT-D rappresentano le terapie pi? efficaci da riservare ai casi pi? gravi.
Le terapie farmacologiche pi? utilizzate ricomprendono i diuretici sia per uso orale che parenterale, i ?-bloccanti, gli ACE inibitori e gli antagonisti dell?aldosterone. Si ? tuttavia osservato che, nei casi di scompenso cardiaco iniziale, la terapia farmacologica viene spesso prescritta anche a soggetti asintomatici o con lievi sintomi per i quali l?adozione di un regime di vita pi? salutista con un idoneo regime dietetico sarebbero sufficienti a ridurre o eliminare i sintomi, evitando allo stesso tempo gli effetti collaterali dei farmaci precedentemente identificati. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l?adozione di un idoneo regime dietetico come unica misura preventiva, non ? sufficiente a migliorare la qualit? di vita negli individui con forme iniziali di scompenso cardiaco.
Attualmente si sente pertanto l?esigenza di disporre di prodotti la cui assunzione da parte di un individuo affetto da scompenso cardiaco lieve, ad esempio di Classe I o II, riduca la sintomatologia della malattia o ne migliori la qualit?, evitando i rischi e gli effetti collaterali connessi con la terapia farmacologica tradizionale.
Uno degli scopi della presente invenzione consiste quindi nel provvedere un prodotto nutrizionale o integratore alimentare la cui composizione agisca sulla funzionalit? cardiaca contribuendo a mantenere la funzionalit? del cuore entro parametri fisiologici.
Un altro scopo consiste nel fornire un integratore o alimento ai fini speciali in cui sono combinate sostanze biologicamente attive che attivano il metabolismo dei mitocondri aumentando l?efficienza muscolare e la resistenza allo sforzo fisico senza indurre gli effetti collaterali tipici dei farmaci utilizzati nella terapia dello scompenso cardiaco.
SOMMARIO
Gli inventori della presente hanno osservato che la pirrolochinolina chinone (PQQ) stimola la biogenesi mitocondriale migliorando la funzionalit? cardiaca. Sorprendentemente, questa azione viene aumentata quando la PQQ viene somministrata in combinazione con specifici composti ad attivit? antiossidante quali epicatechine, in particolare contenute o estratte da cacao, tipicamente in polvere.
La combinazione delle due sopramenzionate componenti biologicamente attive determina un concomitante aumento dell?anabolismo muscolare ed una riduzione della componente infiammatoria che interessa il tessuto del muscolo cardiaco nei soggetti affetti da scompenso o insufficienza cardiaca.
In vista degli scopi precedentemente esposti, la presente invenzione concerne, in un primo aspetto, una composizione per prevenire e/o trattare lo scompenso cardiaco e/o insufficienza cardiaca, detta composizione comprendendo una combinazione di pirrolochinolina chinone ed epicatechine, ed un veicolo edibile. Preferibilmente la composizione contiene acido ellagico come ulteriore componente biologicamente attiva.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione comprende metaboliti dell?acido ellagico quali urolitina ad esempio urolitina A. Preferibilmente le epicatechine e l?acido ellagico utilizzati per formulare la composizione dell?invenzione sono di origine naturale, ad esempio sono ottenuti per estrazione convenzionale da una porzione di pianta che contiene questi ingredienti attivi. In accordo ad alcune forme di realizzazioni della composizione qui descritta, le epicatechine sono contenute in cacao o in un estratto secco di cacao e l?acido ellagico ? contenuto in melograno o in un estratto secco di melograno.
Vantaggiosamente, la composizione dell?invenzione pu? quindi contenere PPQ, un estratto di cacao contenente epicatechine e preferibilmente anche un estratto di melograno contenente acido ellagico.
La composizione dell?invenzione pu? essere in una qualsiasi forma idonea per la somministrazione ad un essere umano attraverso una qualsiasi via di somministrazione quale quella orale, sistemica o topica.
Vantaggiosamente la via di somministrazione ? quella orale.
La composizione dell?invenzione trova specifica indicazione di utilizzo nella prevenzione e/o nel trattamento dello scompenso cardiaco in particolari in soggetti di et? adulti, ad esempio superiore a 60 anni in cui il turnover muscolare ? aumentato e il numero di cellule muscolari ? ridotto rispetto ad un soggetto con et? pi? giovane.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione ? una composizione farmaceutica comprendente un veicolo farmaceuticamente accettabile.
In accordo a certe forme di realizzazione la composizione dell?invenzione ? un alimento funzionale, un prodotto nutraceutico, un prodotto o integratore dietetico o alimentare comprendente un veicolo edibile.
In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione riguarda un metodo per ridurre o prevenire lo stresso ossidativo cellulare dei mitocondri ed aumentare la biogenesi mitocondriale comprendente la somministrazione simultanea, separata o sequenziale di pirrolochinolina chinone, epicatechine ed acido ellagico in un quantitativo biologicamente attivo. In alcune forme di realizzazione preferite il metodo prevede la somministrazione della composizione per via orale.
La presente invenzione verr? descritta nel seguito in modo dettagliato facendo anche riferimento alle accluse figure da cui risulteranno pi? evidenti alcune caratteristiche e vantaggi della presente invenzione.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
La figura 1 illustra grafici a barre che evidenziano come il trattamento combinato di PQQ ed epicatechine (EC) ha un effetto sinergico sull?incremento nel numero di mitocondri nelle cellule H9C2 secondo le prove sperimentali dell?Esempio 3.
La figura 2 illustra grafici a barre che mostrano l?effetto di PQQ ed epicatechine sull'espressione di mRNA di NRF-1, NRF-2 e TFAM in H9C2.
La figura 3 illustra grafici a barre rappresentativi dei risultati di analisi Western blot di PGC-1 in cardiomiociti di ratto secondo l?Esempio 3. Il grafico rappresenta il segnale integrato relativo ad almeno tre esperimenti separati.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
In accordo ad alcuni aspetti dell?invenzione, la richiedente ha trovato che la somministrazione ad un individuo di una composizione contenente una combinazione a base di pirrolochinolina chinone o un suo sale o estere farmaceuticamente accettabile ed epicatechine regola e stimola l?attivit? fisiologica delle cellule del muscolo cardiaco, stimolando il metabolismo dei mitocondri contenuti nei miociti cardiaci.
Si ? sorprendentemente osservato che la composizione di combinazione dell?invenzione hanno un?azione pi? marcata sulle cellule del muscolo cardiaco rispetto alle altre cellule muscolari. Questa azione selettiva ? solo parzialmente da ricondurre al fatto che i mitocondri sono espressi maggiormente nei miociti cardiaci rispetto alle cellule del muscolo scheletrico.
Conseguentemente, a parit? di quantitativo somministrato, la composizione di combinazione esercita un?attivit? di stimolazione della biogenesi mitocondriale pi? marcata ed evidente sui miociti cardiaci rispetto ai miociti che formano il tessuto muscoloscheletrico del corpo umano.
La combinazione delle componenti attive della composizione attiva la biogenesi mitocondriale delle cellule muscolari del cuore, determinando un effetto diretto sulle sue funzioni meccaniche e di resistenza allo sforzo particolarmente utile nel ridurre la sintomatologia correlata a scompenso cardiaco o insufficienza cardiaca. Questo effetto ? riferibile alla combinazione delle due selezionate componenti biologicamente attivi della composizione di combinazione descritta in dettaglio nel seguito ed ? ulteriormente incrementata dalla presenza di ellagenina/acido ellagico e/o suoi metaboliti quali urolitine.
Tipicamente, nella composizione di combinazione dell?invenzione le componenti o ingredienti biologicamente attive sono veicolati o dispersi in un veicolo fisiologicamente accettabile o edibile.
Un primo ingrediente attivo ? pirrolochinolina chinone o un suo sale o estere farmaceuticamente accettabile, ad esempio il sale di sodio o potassio.
La pirrolochinolina chinone o metoxantin, nota anche con l?acronimo PQQ, ? un cofattore redox che possiede la seguente formula di struttura:
Si ? osservato che PQQ svolge una duplica azione di protezione dei mitocondri dallo stress ossidativo e di promozione della generazione spontanea di nuovi mitocondri all?interno delle cellule attraverso il processo di biogenesi mitocondriale. Queste attivit? determinano un miglioramento significativo della funzionalit? dei miociti cardiaci. PQQ ? inoltre provvisto di un?azione di protezione dallo stress ossidativo cellulare.
La Richiedente ha inoltre osservato che l?azione di protezione dallo stress ossidativo sui mitocondri esercitata da PQQ viene aumentata dalla combinazione con epicatechine e acido ellagico o suoi metaboliti, le altre componenti della composizione di combinazione dell?invenzione.
Questa combinazione determina un?azione combinata di stimolazione sulla biogenesi mitocondriale e di protezione dei miociti cardiaci dallo stress ossidativo cellulare.
Nella composizione dell?invenzione il pirrolochinolina chinone o suo sale o estere ? presente in un quantitativo compreso da 0,1 a 100mg, da 0,5 a 50 mg da 1 a 10 mg, preferibilmente 6 mg per unit? di dosaggio, rispetto ad un quantitativo totale di 60 g di composizione
Le epicatechine rappresentano un?altra componente biologicamente attiva della composizione, la cui combinazione concorre a determinare l?effetto di stimolazione della biogenesi mitocondriale nei miociti cardiaci che ? alla base dell?aumento della funzionalit? contrattile cardiaca e dello stimolo contrattile fisiologico.
Le catechine sono metaboliti polifenolici antiossidanti tipicamente di origine vegetale. Le catechine sono sostanze biologicamente attive appartenenti al gruppo dei flavan-3-oli o flavanoli, questi ultimi diversi da flavonoli, classe di flavonoidi contenenti un gruppo chetone.
Le catechine possiedono due anelli di benzene, riferiti come anello A e B, ed un anello eterociclico di diidropirano, riferito anello a C, provvisto di un gruppo OH sul carbonio 3. Tipicamente, esistono due centri chirali sui carboni 2 e 3 delle epicatechie, conseguentemente le catechine hanno 4 diastereoisomeri. I due isomeri con configurazione trans sono riferiti come catechine mentre gli altri due isomeri con configurazione cis sono riferiti come epicatechine. In accordo ad alcune forma di realizzazione le epicatechine sono in forma di oligomeri comprendenti da 2 a 10 unit? di epicatechina.
Idonee catechine comprendono catechina, gallocatechina, catechina gallato, gallocatechina gallato e loro miscele. Idonee epicatechine comprendono epicatechina, epigallocatechina, epicatechina gallato, epigallocatechina gallato e loro miscele.
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione comprende un estratto naturale, tipicamente di origine vegetale, che contiene epicatechine, in particolare del tipo precedentemente descritto.
Idonee epicatechine sono di origine naturale, ad esempio contenute in un estratto vegetale o porzione di pianta.
Vantaggiosamente nella composizione dell?invenzione sono utilizzate epicatechine contenute o estratte da fava di pianta Theobroma cacao. Vantaggiosamente le epicatechine originano o sono contenuto nel cacao, in particolare macinato in forma di polvere.
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione contiene un estratto vegetale che contiene epicatechine in un quantitativo da 0,1 a 500mg, preferibilmente da 5 a 200 mg, pi? preferibilmente da 50 a 100 mg, preferibilmente 80 mg per unit? di dosaggio.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, la quantit? di epicatechine ? da 0,01% a 10%, pi? preferibilmente da 0,1 a 5%, ancor pi? preferibilmente da 0,05 al 3% in peso, rispetto al peso totale della composizione.
Le epicatechine, in particolare somministrate ai dosaggi sora riferiti, diminuiscono la miostatina e le beta galattosidasi ed aumentano i marker di crescita muscolare soprattutto del muscolo cardiaco aumentando l?intensit? della contrazione cardiaca. A livello biologico le epicatechine stimolano il signalling promiogenico veicolato da MAP chinasi p38 e incrementano l?attivit? di MyoD promuovendo l?eterodimerizzazione.
Nella composizione dell?invenzione queste attivit? biologiche sono aumentate dalla concomitante stimolazione della biogenesi mitocondriale operata da PQQ e dalla sua attivazione della molecola PGC-1 alfa coattivatore dei recettori PPAR-gamma. Nella composizione di combinazione, la presenza di acido ellagico o del suo metabolita urolitina contribuisce ulteriormente a incrementare la biogenesi mitocondriale agendo attraverso diversi meccanismi biologici e vie metaboliche, ad esempio attraverso l?attivazione del recettore per gli androgeni ed il conseguente signalling cellulare che coinvolge mTORC1.
Secondo forme di realizzazione preferite la composizione di combinazione contiene ulteriormente acido ellagico. Vantaggiosamente, la presenza di questa componente attiva concorre ulteriormente a determinare un effetto sinergico di protezione dallo stress ossidativo sui mitocondri delle cellule.
L?acido ellagico o 2,3,7,8-tetraidrossi-cromeno[5,4,3-cde]cromene-5,10-dione contenuto nella composizione qui descritta ? il dilattone dell'acido esaidrossidifenico ed ha la seguente forma di struttura:
Le urolitine sono metaboliti della microflora umana derivati dall'acido ellagico, ad esempio contenuto nella composizione qui descritta. L?urolitina, ad esempio formatasi nel tratto gastrointestinale dalla degradazione di acido ellagico contenuto nella composizione, induce una moderata mitofagia, attivit? esercitata attraverso la rimozione di mitocondri disfunzionali. Questa propriet? della urolitina, quando combinata con le attivit? delle altre due componenti della composizione, determina un?azione combinata sui principali meccanismi che regolano l?attivit? dei mitocondri delle cellule miocardiche agendo attraverso diverse vie metaboliche.
Vantaggiosamente l?acido ellagico contenuto nella composizione ? di origine naturale ed ? contenuto in un estratto vegetale.
In alcune forme di realizzazione, l?estratto vegetale che contiene acido ellagico origina da melograno, in particolare un estratto secco.
Una idonea forma di estratto secco di melograno contiene un titolo dall?1 al 10% in acido ellagico.
Secondo alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione contiene acido ellagico come estratto vegetale da melograno in un quantitativo che varia da 1 a 1000 mg, preferibilmente da 10 a 500 mg, pi? preferibilmente da 50 a 200 mg per unit? di dosaggio, ad esempio di 60 g.
In accordo ad alcune forme di realizzazione, la quantit? di acido ellagico presente nella composizione varia da 0,1% a 40%, da 1 al 20%, da 2 al 10% in peso rispetto al peso totale della composizione.
La combinazione delle due componenti attive qui descritte stimola la biogenesi mitocondriale. Questo effetto, essendo pi? marcato nei miociti cardiaci, migliora la funzionalit? cardiaca e le prestazioni meccaniche del cuore rendendo utile la composizione nel trattamento negli stadi precoci dello scompenso cardiaco in particolare in pazienti asintomatici o con lievi sintomi.
Conseguentemente la composizione trova applicazione nel migliorare la funzionalit? cardiaca nello stadio precoce di scompenso cardiaco quando il soggetto ? ancora asintomatico, oppure quando avverte sintomi lievi, ad esempio quando esercita uno sforzo fisico o un?attivit? motoria intensa.
La composizione dell?invenzione pu? essere utilizzata in combinazione con i medicinali che trovano applicazione nel trattamento o prevenzione dello scompenso cardiaco o insufficienza cardiaca, ad esempio diuretici, ?-bloccanti, ACE inibitori e antagonisti dell?aldosterone, a supporto o completamento della loro attivit?. In queste applicazioni terapeutiche l?integrazione della terapia farmacologica con la composizione dell?invenzione determina lo stesso effetto terapeutico riducendo il quantitativo di medicinale somministrato ed i correlati effetti collaterali.
La composizione dell?invenzione pu? contenere uno o pi? di altri agenti biologicamente attivi in particolare scelti tra le vitamine, ad esempio vitamina C, vitamina E, vitamina A, vitamina D, vitamina K, vitamina del gruppo B; minerali quali zinco, manganese, rame, antiossidanti di origine vegetale e lipidi polinsaturi come gli acidi omega 3 e loro miscele.
La composizione dell?invenzione comprende qualsiasi composizione o formulazione ottenuta miscelando l?associazione o combinazione di principi attivi secondo una qualsiasi forma di realizzazione dell?invenzione precedentemente descritta ed un veicolo edibile o farmaceuticamente accettabile.
Tali composizioni sono idonee per l?uso farmaceutico, nutrizionale o dietetico in un essere umano o in un animale.
Il veicolo pu? assumere un?ampia variet? di forme in funzione della forma di preparazione idonea alla somministrazione orale.
Le composizioni possono essere in forma solida ad esempio di compresse, pillole, capsule, polveri, granuli ed in idonee forme di dosaggio controllato.
Una composizione preferita ? in forma di granuli idrosolubili.
Nel caso di preparazioni in forma solida possono essere impiegati veicoli come amidi, zuccheri, cellulosa microcristallina, diluenti, agenti di granulazione, lubrificanti, leganti, disgreganti e simili.
Tipicamente, le compresse, capsule, pillole e simili possono anche contenere un agente legante come gomma adragante, acacia, amido di mais, o gelatina; eccipienti come dicalcio fosfato; un agente disgregante come amido di patata, amido di mais, acido alginicio; un agente lubrificante come magnesio stearato; un agente dolcificante come saccarosio, lattosio o saccarina. Quando la forma dell?unit? di dosaggio ? quella in capsula, essa pu? contenere, in aggiunta ai materiali del tipo precedentemente descritto, un veicolo liquido come un olio grasso.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione comprende ulteriormente uno o pi? componenti addizionali, come additivi, riempitivi, cariche, stabilizzanti, emulsionanti, plasticizzanti, agenti filmanti, agenti umidificanti, addensanti, strutturanti.
Diversi altri materiali possono essere presenti come rivestimenti o materiali idonei a modificare la forma fisica dell?unit? di dosaggio.
Ad esempio, le compresse possono essere rivestire con gomma lacca zucchero o entrambi. Se si desidera, le compresse possono essere ricoperte con una pellicola gastroresistente mediante tecniche standard.
In accordo ad altre forme di realizzazione le composizioni possono essere in forma liquida ad esempio di soluzione, sospensione, emulsione, elisir.
Nei casi di preparazione liquide possono essere presenti saccarosio, come agente dolcificante, metil/propil-parabeni come conservati, uno o pi? coloranti e/o aromatizzanti come aromi di fragola, ciliegia etc.
Nella preparazione delle composizioni in forma liquida per la somministrazione orale possono essere impiegati uno o pi? veicoli convenzionali quali acqua, glicoli, oli, alcoli, agenti aromatizzanti, conservanti, coloranti, e simili.
Tipicamente, le componenti attive presenti nella composizione possono essere combinate in una miscela con un idoneo veicolo edibile e/o eccipiente in accordo alle tecniche farmaceutiche, alimentari convenzionali o delle tecniche di lavorazione dei prodotti dietetici/nutrizionali.
Una via di somministrazione preferita della composizione dell?invenzione ? la via orale. Le composizioni convenientemente possono essere presentate in una forma di dosaggio unitaria e preparate in accordo a uno qualsiasi dei metodi ben noti nella tecnica farmaceutica o della lavorazione dei prodotti alimentari.
In alcune forme di realizzazione tali composizioni e preparazioni possono contenere almeno lo 0,1 % di ciascuno dei principi attivi. La percentuale dei tre principi attivi in queste composizioni pu? variare ad esempio dall?1 al 60% in peso del peso dell?unit?.
Secondo alcune forme di realizzazione, nella composizione dell?invenzione, la combinazione di principi attivi viene formulata in unit? di dosaggio. L?unit? di dosaggio pu? contenere da 0.1 a 1000 mg di ciascuno dei principi attivi per unit? di dosaggio per la somministrazione giornaliera.
Il quantitativo di ingredienti attivi in dette composizioni ? tale da ottenere un effetto profilattico, terapeutico o dietetico secondo l?invenzione.
In alcune forme di realizzazione i quantitativi efficaci per formulazione dipenderanno dalla gravit? della malattia, affezione o patologia dallo stato di salute individuale e dalla risposta terapeutica alla associazione di principi attivi.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la composizione dell?invenzione ? un integratore, un alimento funzionale, una composizione nutraceutica, un prodotto dietetico, un complemento o prodotto nutrizionale o un alimento ai fini medici speciali.
Nell?ambito della presente invenzione i termini riportati in descrizione dove non diversamente specificati, hanno il significato convenzionale.
Ad esempio, il termine ?veicolo? si riferisce ad un eccipiente, veicolo, diluente o coadiuvante che pu? o possono essere presenti nella composizione dell?invenzione. Qualsiasi veicolo e/o eccipiente idoneo per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione viene contemplata negli utilizzi dei composti o principi attivi quivi descritti.
Con il termine ?edibile? si intende una sostanza assimilabile ad un alimento il cui uso nel settore farmaceutico, dietetico o alimentare sia stata approvato dalle Autorit? Regolatorie.
Con il termine di ?sinergismo o di attivit? sinergica? si intende un?attivit? che ? maggiore della somma delle attivit? del principio attivo quando preso da solo.
Tipicamente, il sinergismo tra principi attivi, farmaci o integratori si verifica quando due ingredienti attivi interagiscono in maniera o con modalit? che aumentano o evidenziano uno o pi? dei loro effetti.
Alimento funzionale significa un qualsiasi alimento o ingrediente alimentare modificato che pu? fornire un beneficio o protezione contro un inconveniente o una affezione fisiologica, oltre ai nutrienti tradizionali che esso contiene.
Prodotto nutraceutico significa un prodotto isolato o purificato da sostanze commestibili. Un nutraceutico ? tale quando si dimostra che possiede un beneficio fisiologico o che fornisce protezione contro un inconveniente o disordine fisiologico.
Integratore dietetico o alimentare significa un prodotto che contiene una componente biologicamente attiva ad esempio una vitamina, minerale, estratto vegetale, aminoacido, metabolita, estratto, concentrato o miscele di questi ingredienti.
Il termine composizione di combinazione si riferisce ad una formulazione contenente una combinazione di prodotti, principi attivi o ad almeno due prodotti che sono somministrati o ingeriti da un soggetto in maniera sequenziale, separata o simultanea al fine di fornire un effetto combinato.
Il termine individuo, soggetto si riferisce ad un animale, preferibilmente un mammifero, tipicamente un essere umano che riceve la composizione dell?invenzione.
La presente invenzione verr? ora descritta facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Composizione per prevenire o trattare lo scompenso cardiaco in forma di granulato
ESEMPIO 2
Composizione orosolubile avente la seguente formulazione:
Pirrolochinolina chinone sale disodico 7 mg
Epicatechine da cacao estratto secco 95 mg, opzionalmente
Acido ellagico da melograno estratto secco 60 mg
ESEMPIO 3
Materiali e Metodi
Cellule
La linea cellulare embrionale H9C2 derivata dal cuore di ratto ? stata ottenuta dalla American Type Culture Collection (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA). Le cellule H9C2 sono state coltivate in DMEM integrato con 10% di FBS termoattivato, 100 U/ml di penicillina e 100 mg/ml di streptomicina a 37? C per 48 ore in un'atmosfera di CO2 al 5%.
I miociti sono stati quindi suddivisi nei seguenti gruppi sperimentali:
(1) gruppo di controllo (controllo);
(2) gruppo Pyrrolo Chinolone Chinone (PQQ), in cui ? stato aggiunto PQQ 10 ?M 24 ore prima dell'estrazione di RNA e proteine e per 48 ore prima della valutazione del mitotracker;
(3) gruppo Cocoa Epicatechin (EC) in cui sono stati aggiunti 10 ?M di EC;
(4) Gruppo di combinazione in cui ? stato aggiunto 10 ?M PQQ EC (composizione di combinazione dell?invenzione).
MitoTracker? Macchie rosse
Le cellule H9C2 sono state suddivise in tre gruppi, che sono stati trattati, rispettivamente, con PQQ, 10 ?M per 48 ore, EC 10 ?M per 48 ore e con la composizione contenente PQQ ed EC 10 ?M per 48 ore. La massa mitocondriale in H9C2 ? stata determinata caricando selettivamente i mitocondri con colorante rosso fluorescente Mitotracker (Invitrogen, Carlsbad, CA). I coloranti fluorescenti calceina (verde) e Hoechst 33258 (blu) sono stati utilizzati per colorare rispettivamente il citoplasma e i nuclei. Le sezioni ottiche di H9C2 sono state acquisite a un ingrandimento di 60? e l'area di densit? mitocondriale ? stata calcolata rispetto al volume citoplasmatico utilizzando il software di imaging Zeiss AxioVision (Zeiss, Oberkochen, Germania). Nell'analisi sono state incluse solo le cellule con colorazione intatta della calceina citoplasmatica.
PCR quantitativa in tempo reale per DNA mitocondriale
Il DNA totale ? stato estratto dalle cellule H9C2 utilizzando il reagente di lisi DirectPCR (Viagen Biotech, Los Angeles, CA). Il numero di copie del mtDNA ? stato quantificato mediante qRT-PCR secondo i protocolli di Adabbo et al.
Per la normalizzazione sono stati utilizzati due diversi geni di mantenimento (citocromo ossidasi III e ?-actina). mtDNA per genoma nucleare ? stato calcolato come rapporto tra DNA citocromo ossidasi III (mitocondriale) e DNA ?-actina (nucleare). La quantificazione ? stata eseguita utilizzando il metodo ??CT.
Western Blot
L'immunoblotting ? stato utilizzato per analizzare PGC1? e ?-actina. Le cellule sono state lisate utilizzando il tampone di lisi RIPA contenente 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 1% di desossicolato di sodio, 1% NP-40, 1 mM di fenilmetilsolfonil fluoruro e 1 mM EDTA. La proteina totale delle cellule H9C2/pozzetto (30 lg) ? stata preparata e separata su un gel SDS ? PAGE al 10% e un gel SDS ? PAGE al 15% prima di essere elettroblotata su una membrana di nitrocellulosa (Novex, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Le macchie sono state bloccate nel 5% di latte senza grassi per 1 ora e incubate per una notte a 4? C con NDUFA13 (1:1000; eBioscience) e anticorpi PGC1? e b-Actina (1:3000; Santa Cruz, CA, USA) sono stati utilizzati come carico controllo. I blots sono stati lavati tre volte per 5 minuti prima di essere esposti agli anticorpi secondari coniugati con perossidasi di rafano per 2 ore e infine esaminati tramite un reagente di chemiluminescenza (Thermo Scientific). Le intensit? di banda sono state misurate e quantificate. Le immagini sono state analizzate con il software Quantity One (BioRad, Hercules, CA, USA).
Misurazione dell'espressione dell'mRNA dei fattori di biogenesi mitocondriale tramite qRT-PCR
La tecnica qRT-PCR ? stata utilizzata per determinare l'effetto di PQQ, EC e della miscela dei due composti (PQQ EC) (10 ?M per 24 h) sull'espressione dell'mRNA di fattori di biogenesi mitocondriale come Nrf-1, Nrf- 2 e TFAM in celle H9C2 utilizzando la tecnologia Light Cycler (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Germania). L'RNA totale ? stato isolato con il Mini RNA isolation II Kit (Zymo Research, Orange, CA) ed ? stato trascritto inversamente utilizzando la trascrittasi inversa SuperScript III RNase H-free (Invitrogen, Carlsbad, CA). L'efficienza della reazione PCR ? stata determinata eseguendo una serie di diluizioni di un campione standard. Il gene housekeeping ipoxantina fosforibosiltransferasi (HPRT) ? stato utilizzato per la normalizzazione interna e la quantificazione ? stata eseguita utilizzando il metodo ??CT.
Analisi statistica
Le differenze tra i vari trattamenti sono state analizzate mediante test t di Student spaiati con valori di P <0.01 considerati altamente significativi.
Elaborazione grafica dei risultati
I risultati illustrati in Figura 1 mostrano come il trattamento combinato di PQQ ed EC ha aumentato fortemente il numero di mitocondri nelle cellule H9C2. (A) Le intensit? fluorescenti del mitotracker sono state analizzate per valutare la biogenesi mitocondriale. (B) Il contenuto relativo di DNA mitocondriale (mtDNA) ? stato stimato mediante qRT-PCR. Dati rappresentativi di almeno 3 esperimenti ciascuno eseguito in triplice copia. ? indica che i valori sono significativamente diversi dal controllo (tempo zero), ?? indica che i valori sono significativamente diversi dal solo PQQ. p?0.01.
La Figura 2 evidenzia l?effetto di PQQ ed EC sull'espressione di mRNA di NRF-1, NRF-2 e TFAM in H9C2. Misurazione qRT-PCR per valutare l'espressione dell'mRNA dei fattori di biogenesi mitocondriale. Dati rappresentativi di almeno 3 esperimenti ciascuno eseguito in triplice copia. C: controllo; PQQ: pirrolo chinolone chinone; EC: Cocoa Epicatechins.
La Figura 3 illustra i risultati dell?analisi Western blot di PGC-1 in cardiomiociti di ratto. L'inserto mostra un western blot rappresentativo. Il grafico rappresenta il segnale integrato relativo per almeno tre esperimenti separati. Le barre di errore rappresentano la deviazione standard dalla media; ? indica che i valori sono significativamente diversi dal controllo (tempo zero), * indica che i valori sono significativamente diversi da PQQ ed EC da soli. p?0.01. *

Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Composizione comprendente una combinazione di pirrolochinolina chinone o suo sale o estere fisiologicamente accettabile, ed una epicatechina ed un veicolo edibile, per l?uso nel prevenire o trattare lo scompenso e/o l?insufficienza cardiaca.
2. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 1 comprendente ulteriormente acido ellagico e/o suoi metaboliti urolitine.
3. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui pirrolochinolina chinone ? in forma di sale, preferibilmente pirrolochinolina chinone disodico.
4. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui le catechine sono scelte dal gruppo comprendente epicatechina, epigallocatechina, epicatechina gallato, epigallocatechina gallato e loro miscele.
5. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 in cui le epicatechine sono contenute o originano da un estratto di cacao, preferibilmente estratto secco di cacao.
6. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 in cui l?acido ellagico ? contenuto in un estratto di melograno, preferibilmente estratto secco.
7. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 caratterizzata dal fatto di comprendere ulteriormente uno o pi? componenti scelti tra vitamine, minerali, micronutrienti e loro miscele.
8. Composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 caratterizzata dal fatto di essere in forma solida preferibilmente di granuli o polvere.
9. Integratore alimentare comprendente una composizione per l?uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8.
10. Integratore alimentare per l?uso secondo la rivendicazione 9 caratterizzato dal fatto di comprendere:
(i) Pirrolochinolina chinone sale disodico, (ii) estratto secco di cacao contenente epicatechine, opzionalmente (iii) melograno estratto secco contenente acido ellagico, preferibilmente in cui
(i) pirrolochinolina chinone disodico ? contenuto da 0,1 a 100mg, da 0,5 a 50 mg da 1 a 10 mg, preferibilmente 6 mg,
(ii) epicatechine sono contenute da 0,1 a 500mg, preferibilmente da 5 a 200 mg, pi? preferibilmente da 50 a 100 mg, ad esempio 95 mg (iii) acido ellagico ? contenuto da 1 a 1000 mg, preferibilmente da 10 a 500 mg, pi? preferibilmente da 50 a 200 mg, ad esempio 60 mg.
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