KR20140051314A - 폴리아크릴레이트계 활성 화합물을 포함하는 입자 - Google Patents

폴리아크릴레이트계 활성 화합물을 포함하는 입자 Download PDF

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KR20140051314A
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슈테판 호프만
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에바 마리아 크뤼데바겐
도로시 슈타네크
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바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
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Abstract

본 발명은 털에 결합하는 폴리아크릴레이트계 활성 화합물을 포함하는 신규한 입자, 및 의약, 특히 수의과 약품을 제조하기 위한 이 입자들의 용도에 관한 것이다. 입자들은 비하전된 양이온성 폴리아크릴레이트를 포함하고 10 μm 이하의 크기를 갖는다.

Description

폴리아크릴레이트계 활성 화합물을 포함하는 입자{POLYACRYLATE-BASED ACTIVE COMPOUND-COMPRISING PARTICLES}
본 발명은 털에 결합하는 폴리아크릴레이트계 활성 화합물을 포함하는 신규한 입자, 및 의약, 특히 수의과 약품을 제조하기 위한 이 입자들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 내용에 있어서, 활성 화합물이란 용어는 이하에서 전통적인 약학적 및 살충 활성 화합물과 축산업의 유익제 형태 모두를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
활성 화합물의 외용은 수의과 약품에서 선호되고, 특히 체외 기생충에 대한 방어를 위한 활성 화합물, 또한 경피적으로 효과적인 활성 화합물 및 치료된 동물, 또는 상호작용하는 동물들의 행동을 완화하는 활성 화합물의 제제에 사용되는 투여 형태이다. 이를 위하여 주로 스팟온(spot-on) 또는 와이프온(wipe-on) 제제가 사용되며, 여기에서 활성 화합물은 액체 형태, 아니면 동물의 외피 또는 피부 위 또는 내에 스프레이로 적용된다. 대부분의 경우에, 이러한 제제들의 활성 기간은 수 일 또는 수 주로 제한되며, 퇴치(repellent) 활성 화합물의 경우에 일부에서는 몇 시간으로 한정된다. 많은 경우들에서 활성 화합물, 또는 제제의 성분들은 또한 피부 자극 또는 광범위한 국소 염증을 유발할 수 있다. 따라서,
- 활성이 장시간 지속될 수 있고,
- 피부 자극을 거의 유발하지 않고,
- 제조가 용이하며
- 동물의 외피 또는 피부의 기능적 또는 촉각적(haptic) 특성에 부작용을 나타내지 않는 투약 형태를 제공하는 것이 유리하다.
본 발명자들은 이것을 치료 동물의 피부 또는 털에 적용하고 제어 및 지연된 방법으로 활성 화합물을 방출하는 작은 크기의 양이온성 활성 화합물을 포함하는 마이크로캡슐로 얻어질 수 있는 것을 발견하였다.
털 또는 피부에 적용된 하전된 및 하전되지 않은 극미립자(microparticle)로부터 활성 화합물의 지연된 방출은 화장품 또는 피부관리제품 사용 분야에서 잘 알려져 있다. 이러한 사용 분야에 있어서, 극미립자 자체는 또한 털의 특성에 영향을 줄 수 있다. 그러나, 수 일 또는 수 주 범위의 상대적으로 긴 사용은 이러한 사용 분야에서 기술되지 않았으며, 또한 이것은 이러한 사용의 목적도 아니다.
약학적 사용에 있어서, 활성 화합물을 양이온성 극미립자 내에 캡슐화하는 것 또한 공지되어 있고 언급되고 있다. 여기에서는 주로 4차화(quaternized) 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머(예를 들어, Evonik Industries의 상표명 "Eudragit® RS, RL" 폴리머)를 사용한다. 그러나, 이러한 극미립자들은 약학에서 경구 투여형태를 위해 주로 사용되며, 약 > 30 μm 내지 1000 μm 정도의 크기를 갖는 것은 동물 털에 사용하기에 너무 크다. 또한, 제조에 대해 기술된 방법들은 본 발명에 따른 사용에 적합한 요구의 크기를 갖는 극미립자를 얻지 못한다. 털 관리 제품과 경피 치료 시스템에서 4차화 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 사용이 알려져 있다. 그러나, 이러한 경우에 폴리머들은 극미립자와 조합하여 사용되지 않는다.
활성 화합물에 의한 피부 자극은 대체적으로 활성 화합물을 용매에 용해된 스프레이 형태로 동물의 외피에 적용하여 피할 수 있다. 이러한 적용방법 또한 당업자들에게 알려져 있으며 문헌에 기술되어 있다. 그러나, 일반적으로 이것은 지속적 작용을 얻지 못한다.
이하에서는 선택된 예에 의해 종래 기술을 보다 상세히 설명하였다. 그러나, 열거된 방법과 기술들 중 어떤 것도 다음과 같은 본 발명의 이점을 얻을 수 없다:
- 활성 화합물의 지연된 방출을 위한, 털에 부착하기에 충분히 작은 극미립자,
- 극미립자의 표면을 양이온성 폴리머로 커버하여 털에 장시간 부착,
- 털의 기능적 또는 촉각적(haptic) 특성에 대한 부정적 효과 없음, 및
- 에멀젼 공정에 의한 간편한 제조.
4차화 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머 타입의 수불용성 양이온성 폴리머는 정제와 그래뉼의 코팅에서 필름 형성제로 사용되어 정제의 분해와 활성 화합물의 방출을 pH-비의존 방식으로 제어 및 지연한다(Evonik Industries: Eudragit® Application Guidelines, 10th Edition, Darmstadt, Germany; Evonik Industries AG, 2008).
본 발명에 있어서, 4차화 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머는 바람직하게 (20011년 처럼) Evonik의 상표명 Eudragit® RS 또는 Eudragit® RL로 알려진, 일군의 수불용성 폴리머를 의미하는 것으로 이해한다. 이 코폴리머들은 아크릴산과 낮은 비율의 4차화 암모늄 그룹을 갖는 메타크릴산의 코폴리머이다. (화학적 명칭: 1:2:0.1의 공중합 비율을 갖는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), CAS number: 33434 - 24 - 1 , 상표명 Eudragit® RS, 유럽 약전에 암모니오(ammonio) 메타크릴레이트 코폴리머, 타입 B로 기술; 및 1:2:0.2의 공중합 비율을 갖는 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드), CAS number: 33434 - 24 - 1, 상표명 Eudragit® RL, 유럽 약전에 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 타입 A로 기술). 이들은 수성 분산물(Eudragit® RS, RL 30D) 또는 그래뉼(Eudragit® RS, RL PO)로서 적용될 수 있다.
Figure pct00001
"Eudragit® RL, RS" 타입 코폴리머의 일반적 화학식
제조업체에서는 Eudragit® 타입 RS, RL의 평균분자량을 중량평균값 Mw = 30 000 g/mol(Eudragit® RS) 및 Mw = 31 000 g/mol(Eudragit® RL)로 기재하였고; 유리전이온도는 65 ℃(Eudragit® RS) 및 70 ℃(Eudragit® RL)로 표시하였다. (Evonik Industries: Eudragit Application Guidelines, 10th Edition, Darmstadt, Germany; Evonik Industries AG, 2008).
양이온성 폴리머는 털과 피부 같은 음으로 하전된 계면에 잘 부착되고 거기에서 필름을 형성할 수 있다고 알려져 있다. 이 원리는 헤어 세팅 로션과 모발관리 제품에 이용된다. Eudragit®도 이러한 목적에 사용된다. EP 1092417은, 예를 들어 샴푸에 미세하게 분산된 형태로 혼입될 수 있고 증가된 강도와 개선된 유지력을 털에 제공하는 필름 형성 폴리머로서 양이온성 Eudragit®의 사용을 기술하고 있다. 언급된 첨가제는 비타민 같은 모발 화장품용 활성 화합물이나, 약학적 활성 화합물은 없다. WO97/45012는 체외 기생충 구제 활성 화합물, 특히 피레트로이드(pyrethroids)를 포함하는 제제에서 필름 형성 양이온성 폴리머의 사용을 기술하고 있으며, 털에 대한 이들의 친화성으로 인해 털에 활성 화합물의 부착이 장시간 지속될 수 있다. 폴리쿼터늄 타입(Polyquat 10,28,11), 양이온성 구아검 유도체 및 Eudragit RS의 양이온성 폴리머도 언급하고 있다. 어떤 제제의 경우, 8일 동안의 체외 기생충 구제 활성이 기술되었다. 그러나, WO97/45012에 언급된 양이온성 폴리머는 본 발명의 목적을 위한 적합한 극미립자를 형성할 수 없다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물 포함 극미립자로 얻어질 수 있는 수 주 동안의 지속 활성은 입증되지 않았다. Eudragit® 타입의 필름 형성 아크릴레이트 코폴리머는 또한 피부 및 경피 치료 시스템에 사용된다. JP 03-077820은 적합한 용매, 바람직하게 에탄올 중의 이러한 폴리머들의 액체 제제 사용을 기술하였으며, 이것은 추가적으로 항박테리아제 또는 항염증제를 포함한다. 또한, 활성 화합물로서 곤충 퇴치제를 언급하였다. 이 제제는 피부에 액체 또는 스프레이제로 적용된다. WO02/060417은 양이온성 메타크릴레이트 코폴리머를 경피성 치료 시스템을 위한 접착제 또는 결합제로서 기술하고 있다. 이 제제는 가소제와 약학적으로 활성인 화합물을 포함한다. 다른 구체예는 구강 점막 또는 덴탈 포켓의 치료를 위한 치과적 적용이다. US 5438076 및 EP 0404558은 항박테리아성 활성 화합물 및 가소제와 함께 Eudragit® L, RL 또는 RS의 알코올 용액 사용을 기술하였다. 점막에 점착하는 필름에서 활성 화합물의 장시간 지속되는 방출을 나타내었다. 타액에 의한 제거가 지연되므로 폴리머 물질의 감소된 수 용해도가 또다른 이점이지만, 여전히 생물학적 분해가 발생된다. JP 63-130541은 항박테리아성 활성 화합물 및 친수성 폴리머(셀룰로스 에테르, PVP)와 함께 Eudragit®를 다가 알코올에 용해하고, 양이온성 폴리머를 함유하지 않는 제제와 비교하여 활성 화합물을 형성된 필름에서 더 오래 방출하는 유사한 방법을 기술하고 있다. 이러한 시스템에서, "오래 지속하는 방출/적용"이란 용어는 항상 수 시간 내지 수 일 범위의 기간을 지칭한다. 본 발명에 따른 적용에 필요한 기간은 이 방법으로 얻어질 수 없다.
대체적으로, 털 또는 피부에 점착하는 극미립자는 그 안에 포함된 활성 화합물을 상대적으로 오랜 기간 동안 방출할 수 있다. 그러나, 털에 대한 극미립자의 상대적으로 긴 부착성을 얻는 문제를 극복해야만 한다. 털은 음성 표면 전하를 갖기 때문에 a) 입자들을 양이온으로 만들거나, b) 선택적으로 음으로 하전된 극미립자를 털에 이 방법으로 결합하는 양이온성 코팅을 털에 제공하여 부착성을 촉진할 수 있다.
방법 b)는 WOO1/87243에 기재되어 있다. 이것은 양이온성 폴리머를 제조물에 첨가하여 털에 대한 부착성을 개선한 모발관리제품에서 PTFE 극미립자의 사용을 기술하였다. 이 공개본에서는 양이온화된 디알킬메타크릴아미드를 언급하고 있다. 이러한 PTFE 입자는 모발 특성을 개선한다. 비슷한 방법이 W097/38667에서 사용되었다. 폴리스티렌, PMMA 및 직경이 0.2-1 μm인 다른 폴리머를 포함하는 극미립자를 모발에 적용한다. 입자의 양이온화는 양이온성 폴리머 또는, 매트릭스 폴리머로서 사용되거나 첨가제로서 제제에 혼합되는 양이온성 계면활성제를 사용하여 수행된다. 입자들은 모발의 광택을 개선한다. 그러나, 수 주 동안의 장기 지속성 부착이 얻어지지 않고, 기술되지도 않았다. 이러한 시스템은 또한 활성 화합물에 적용되지 못한다.
선택적으로, 음이온성 극미립자를 양이온성 폴리머로 코팅할 수 있다. US 5753264는 음이온성 계면활성제의 수용액을 사용한 활성 화합물(이(lice) 방충제로 작용하는 오일, 비타민)을 포함하는 오일상의 프리에멀젼(preemulsion) 제조와, pH 이동에 의해 산성 수용액에서 키토산으로 코아세르베이션(coacervation)하여 폴리머 코팅을 후속 형성하는 것을 기술하였다. 추후 가교결합은 양이온성으로 하전된, 미세 극미립자 < 10 μm를 생성한다. 이러한 극미립자들을 사람의 모발에 적용할 수 있다. 시험관내 시험에서, 1주 동안의 퇴치(repelling) 작용이 나타났다. 그러나, 캡슐화되지 않은 형태로 적용된 에멀젼과 비교하여 캡슐화된 에멀젼 작용의 장시간 지속은 나타나지 않았다. US 0142828은 곤충 퇴치제뿐만 아니라 활성 화합물, 바람직하게 퍼퓸이 우레아/멜라민 포름알데히드 수지의 극미립자 내에 수성 1차 에멀젼을 형성하고 후속 중축합으로 삽입될 수 있는 것을 기술하였다. 대체제로서 젤라틴의 복합 코아세르베이트 또는 폴리아크릴레이트 폴리머를 언급하였다. 제2 단계에서, 이러한 극미립자들은 양이온성 폴리머로 코팅된다. 이를 위하여 양이온화된 전분, 구아검, 폴리실록산이 사용될 수 있으나, 폴리에스테르도 언급되었다. 2-15 μm 직경의 양이온화된 캡슐이 모발에 적용되어 내용물을 방출할 수 있다. 양이온화되지 않은 캡슐과 비교하여 실질적으로 더 많은 활성 화합물을 모발에 적용하고 방출할 수 있는 것이 입증되었다. FR 2801811에서는 음으로 하전된 활성 화합물을 포함하는 마이크로캡슐의 전하를 양이온성 폴리머(폴리쿼터늄 타입)를 적용하여 변화시켜서 마이크로캡슐이 음으로 하전된 텍스타일 섬유 또는 모발에 적용될 수 있는 유사한 방법을 기술하였다. 하지만, 이러한 적용방법에서 4차화 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머(Eudragit® RS, RL)의 사용이 언급되지는 않았다.
그러나, 언급된 방법은 양이온성 마이크로캡슐을 생성하는데 여러 공정단계가 필요하며, 따라서 이들은 단순한 산업적 제조에 적당하지 않다. 게다가, 사용된 양이온성 폴리머는 수용성이어야 한다. Eudragit® RS/RL은 수불용성이며, 따라서 여기에 기술된 방법에 적합하지 않다.
다른 방법 개발의 목표는 제조하는 동안 마이크로캡슐 자체에 양이온성 표면 전하를 제공하는 것이다. WOO1/35933은 코팅 폴리머와 함께 캡슐화될 물질(예를 들어, 비타민)이 물에 부분적으로 용해되어야 하는 유기용매(대부분의 경우, 에틸 아세테이트)에 용해되는 마이크로캡슐의 제조를 기술하고 있다. 바람직한 코팅 폴리머는 PMMA이다. 이 용액은 유화제를 포함하고 유기용매로 포화된 수성층 내에 분산된다. 에멀젼으로부터, 용매를 용매 추출로 제거하여 3-300 μm의 크기를 갖는 극미립자를 형성한다. 그러나, 마이크로캡슐은 전하를 갖지 않는다. 따라서, WOO1/35933은 사용된 코팅 폴리머가 Eudragit® RS PO이고, 이것을 제2 단계에서 최초 입자에 적용하는 대안적 방법을 기술하고 있다. 이 방법으로, 극미립자에 양이온성 표면 전하가 제공된다. 강조된 이점은 이 방법이 용매로서 어떠한 염소화 탄화수소도 필요로 하지 않는다는 점이다. 그러나, 기술된 방법은 용매 추출공정에서 과량의 수성층을 필요로 하는 실질적 단점이 있다. 그러므로, 얻어진 분산물은, 예를 들어 단지 0.2% 또는 0.4%의 고체를 포함할 뿐이어서 농축이나 건조 단계가 필요하다. 이에 비하여, 본 발명에 기술된 제조방법은 원팟(one-pot) 공정으로 가능하다. 폴리머층의 부피비를 다양하게 조절할 수 있어서 유기용매를 제거한 후에 분산물이 형성되어 용기에 채워지거나, 필요하다면 다른 제제 성분들을 첨가한 후에 직접 적용될 수 있다. WOO1/35933의 마이크로캡슐은 본 발명에 따라 피부 또는 털에 적용될 수 있지만; 언급된 크기를 갖는 경우, 이것은 털에서 장시간 지속하는 적용에 적합하지 않다. WOO1/35933의 실시예는 직경 40 - 100 μm의 입자크기를 기술하고 있다. 직경이 50 - 120 μm인 털이라면 털의 종류에 따라 이러한 입자들이 너무 커서 동물 털에서 장시간 점착하는데 부적합한 것이 분명하다. 또한, 얻어진 입자들은 육안으로 볼 수 있어서 동물 외피의 시각적 모양을 변화시킨다. 이에 비하여, 본 발명에 따른 제조방법을 사용하면, 0.1-3 μm 범위의 적합하고 바람직한 입자크기를 용이하게 얻을 수 있다. 게다가, 프리에멀젼을 형성하기 위해 외부 수성층에서 외부 유화제가 필요하다. 오일층에 용해된 물질은 자기유화 작용을 할 수 없다.
EP 1407753과 EP 1407754는 폴리아크릴아미드와 아크릴산의 코폴리머가 멜라민-포름알데히드 수지와 함께 수용액 중에 분산되는 방법을 기술하고 있다. 퍼퓸 오일을 이 용액에 첨가하였다. 온도 증가로 유적 주위에서 중축합을 개시한다. 반응기에 양이온성 폴리머를 첨가하여 이것을 극미립자의 외층에 혼입한다. 중축합물과 캡슐벽 물질의 화학적 상용성에 대한 필요성이 분명히 언급되어 있다. 그런 다음, 이러한 양이온성 극미립자는 텍스타일에 적용되거나 모발과 피부에 사용하는 샴푸에 혼입될 수 있다. 일반적 방법에서 폴리에스테르가 양이온성 폴리머 그룹의 예로 언급된다. 그러나, Eudragit® 타입은 기술되지 않았다. WO02060399는 양이온성 모발관리 제품 또는 양이온성 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌이민을 활성 화합물 및 소수성 매트릭스 폴리머와 함께 용융하는 것을 기술하고 있다. 이 용융물을 계면활성제를 포함하는 수용액 중에 에멀젼화하고 냉각한다. 양이온성 극미립자는 0.1 - 0.5 μm의 크기를 가지며 샴푸에 혼입된다. 입자들은 모발에 점착하고, 성분들은 몇 시간의 기간 동안 방출된다. 이에 비하여, EP 0369741은 모발관리물질, 자외선 차단제, 퍼퓸 오일 또는 곤충 퇴치제를 흡수할 수 있는 기공이 있는, 바람직하게 10 -40 μm의 직경을 갖는 양이온화된 다공성 극미립자를 기술하고 있다. 로딩 정도는 5 - 65%였다. 양성 전하가 케라틴 물질에서의 흡착을 촉진한다. 메타크릴레이트의 코폴리머로서의 사용 가능성을 언급하였다. 그러나, 제조방법이 복잡하다. 현탁액의 중합, 다공성 구조를 생성하기 위한 다수의 세척 단계, 입자 표면의 프로톤화에 의한 양이온화 및 활성 화합물의 로딩을 포함하여, 적어도 4 단계가 필요하다. 또한, 입자들이 모발에 장시간 부착되어 있는지 입증되지 않았다.
다른 방법으로, W098/28399는 10 - 150 μm의 직경을 갖는 폴리머 입자를 생성하는 적합한 방법으로 현탁 중합을 기술하였으며, 여기에서 폴리머 입자는 임의로 다른 모노머, 예컨대 스티렌과 공중합된 소수성 메타크릴릭 에스테르를 포함한다. 공중합에 있어서, 또한 양이온성 모노머, 바람직하게 양이온화된 (4차화)디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(Eudragit® 성분) 및 가교 모노머를 사용하였다. 이 방법으로 극미립자에 그의 양이온성 표면 전하를 제공한다. 현탁 중합은 중합 안정화제 존재 하에 수행된다. 폴리비닐 알코올 또는 셀룰로스 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 그의 일부에 있어서, 이러한 하이드록실 그룹 함유 폴리머는 또한 양이온성 모노머 단위를 가질 수 있다. 안정화제는 입자 형성 동안 극미립자의 벽에 결합한다. 이 방법으로, 극미립자에 4차 알킬암모늄 단위와 하이드록실 그룹을 포함하는 작용성 표면이 제공된다. 극미립자 내에서 이 폴리머의 비율은 1 내지 25%일 수 있다. 본 발명에 따라, 이러한 작용화는 섬유, 심지어 케라틴계 물질(모섬유)에 대한 부착성을 증강한다. 바람직하게, 이러한 입자들은 역동적 팽윤 공정에서 활성 화합물이 로딩된다. 살충제, 곤충 퇴치제, 퍼퓸, 페로몬 및 다른 활성 화합물이 언급되었다. 그러나, 대안적으로 활성 화합물이 또한 형성된 극미립자 내에 중합 동안 혼입될 수도 있다. 형성된 분산물은 응집물이 거의 없으며 활성 화합물을 수 일 동안 섬유 상에 방출한다. 그러나, 이 출원은 모발 상 적용을 기술하지 않고 있다. 어떤 경우에는 입자가 이러한 목적으로는 너무 크다. 또한, 이 방법은 추가적으로 복잡한 중합 단계와 임의로 활성 화합물의 후속 로딩을 필요로 한다. 수 주 동안의 방출도 입증되지 않았다. 필요한 자유 라디칼 중합은 많은 활성 화합물의 안정성에 부정적 영향을 미칠 수 있다.
이에 비해, 본 발명에 따른 구체예는 보다 간편한 방법을 제공하고 0.1 - 10 μm(바람직하게 0.1 - 3 μm)의 적합한 크기의 활성 화합물이 로딩된, 양이온 하전된 극미립자를 직접 유도하는 것이 명확하다. 또한, 입자들은 다양한 비율의 Eudragit® 타입을 포함할 수 있다.
기본적으로, 4차화 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머(상표명 Eudragit® RS, RL)의 활성 화합물 포함 극미립자를 생성하는 용매 증발공정은 종래기술의 일부이고 충분히 설명되어 있다. 그러나, 이러한 공정들이 활성 화합물을 지속 방출하는 경구 마이크로캡슐을 개발하는데 적용 및 최적화되었다. 이에 활성 화합물과 Eudragit® 폴리머가 유기용매에 용해되어 수성층 또는 오일층에 분산된다. 수성층은 에멀젼화제, 바람직하게 폴리비닐 알코올 또는 음이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 오일층, 예를 들어 파라핀 오일을 사용하는 경우, 대개 스테아레이트를 사용한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후-용매 시프트 공정을 적용할 수도 있다-, 극미립자는 분산물 내에 남는다. 대부분의 경우, 크기는 10 - 1000 μm 범위 내이다. 이 공정의 일 예로, IL 73597을 언급할 수 있다. 여기에서, 사용된 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)이다. WO92/01443에 있어서, Eudragit® S 100과 Eudragit® RS 100을 바람직하게 용매인 염화메틸렌 중에 염기성 활성 화합물과 함께 용해하고, 바람직하게 스테아린산 마그네슘을 포함하는 미네랄 오일에 분산한다. 용매를 증발한 후, 극미립자를 분산물 내에서 미세하게 분쇄하였다. 입자들의 크기는 0 - 150 μm 정도이고 < 50 μm가 바람직하다. 활성 화합물의 방출이 지연되며 대략 주위의 pH에 대해 독립적이다. Drug Development and Industrial Pharmacy 16(13), 2057-2075 (1990)에서는 니페디핀(nifedipine)을 염화메틸렌 중에 폴리머 Eudragit® RS 및 RL과 함께 용해하는 방법을 기술하고 있다. 블레이드 교반기를 사용하여 이 용액을 수성층에 분산(에멀젼화제: 폴리비닐 알코올)하고, 용매를 증발시켰다. 입자 크기는 교반속도, 폴리머 비율, 에멀젼화제 비율, 오일층의 점도 등에 따라 결정된다. 이러한 내용에 대한 다양한 간행물이 있다. Journal of Controlled Release, 16, 311-318 (1991)에서는 캡슐화된 5-아미노살리실산(CH2Cl2층 내의 고체 분산물)의 방출에 대한 수성층에서 에멀젼화제의 효과를 연구하였다. 언급된 참조문헌에서, 대부분의 경우에 통상적인 교반 장치를 사용하여 에멀젼을 생성하였다. 이러한 적용과 간행물은 수성층에 용해된 에멀젼화제가 에멀젼을 제조하고 그에 따라 극미립자를 제조하는데 필요하다는 것을 기재하고 있다.
언급가능한 수많은 문헌들로부터의 추가 실시예는 다음과 같다:
- 케토프로펜(Ketoprofen)의 pH 무감성, 방출지연제로서 Eudragit® RS 및 RL (아크릴계 수지) 마이크로캡슐; Goto S. et al; J. Microencpasulation 3(4), 1986, 293-304
- 케토프로펜 비글견을 함유하는 Eudragit® RS, RL 및 S(아크릴계 수지) 마이크로캡슐의 방출지연 특성 평가; Goto S. et al, J. Microencapsulation 5(4), 1988, 343-360
- Eudragit® RL 마이크로캡슐의 제조를 위한 신규한 방법; Satturwar P.M. et al., J. Microencapsulation 19(4), 2002, 407-413
그러나, 이 방법들은 모두 털에 적용하기에는 너무 큰 극미립자를 생성한다. 또한, 이 간행물들에서는 입자들이 장시간 동안 표면에 결합하는 것을 입증하지 않았다. 게다가, 에멀젼을 제조하기 위해 외부 수성층에 에멀젼화제가 필요하다. Eudragit® 폴리머 타입의 자기 에멀젼화 효과를 기술하지 않았으며, 상기한 방법들에서 효과가 나타나지 않았다.
활성 화합물 입자를 동물 털에 부착하는 완전히 다른 방법이 WO09/056280에 기술되었다. 여기서는 작용성 항체가 사용되었다. 극미립자를 표면에서 카복실 그룹에 의해 작용화한다. 이 그룹에 의해 항체가 여러 단계의 공정으로 극미립자에 화학적으로 결합된다. 이러한 항체들은 다양한 종의 털에 특이적으로 결합할 수 있는 다양한 도메인을 갖는다. 그러나, 항체를 표면에 화학적으로 결합하고 적용하는데 필요한 기간 동안 작용성을 유지하기 위한 요건 때문에 이 방법 또한 복잡하고 고비용인 것으로 생각된다.
본 발명에 따르면, 극미립자의 동물 털 결합을 매개하는 작용성 항체가 필요하지 않다.
따라서, 열거된 방법들과 기술들 가운데 어떤 것도 다음과 같은 본 발명의 이점을 얻을 수 없다 - a) 털에 부착된 후 활성 화합물을 지연 방출하는 극미립자 생성, b) 극미립자의 표면을 양이온성 폴리머로 피복하여 털에 대한 장기 지속성 부착성 제공, c) 털 특성에 부정적 효과를 나타내지 않는 정도로 충분히 작은 크기의 극미립자, 및 d) 에멀젼 방법에 의한 극미립자의 간단한 제조.
따라서, 본 발명의 목적은 다음과 같은 복잡한 요구사항 프로필을 만족할 수 있는 의약, 바람직하게 수의과적 약품의 국소 적용하기 위한 투여 형태를 개발하는 것이다:
a) 수 일 또는 수 주 동안 서서히 활성 화합물을 방출할 수 있다.
b) 실질적으로 피부 자극을 피할 수 있다.
c) 외피 또는 피부의 기능적 또는 촉각적 특성에 부정적 효과가 없다.
d) 생산이 용이하다.
상기한 목적은 본 발명에 따라 얻어진다. 본 발명은 다음 항목들에 관한 것이다:
1. a) 비하전 폴리아크릴레이트, 및
b) 양으로 하전된 작용그룹을 갖는 양이온성 폴리아크릴레이트를 포함하고,
c) 하나 이상의 활성 화합물을 포함하고
d) 임의로 추가 폴리머, 보조제 또는 첨가제를 포함할 수 있는, 10 μm 이하의 입자크기 d(v,90)를 갖는 입자.
2. 0.1-3 μm의 입자크기 d(v,90)를 갖는 항목 1에 따른 입자.
3. 양이온성 폴리아크릴레이트 b)가 4차화 디알킬아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머인 항목 1 또는 2에 따른 입자.
4. 양이온성 폴리아크릴레이트 b)가 (메틸, 에틸) 아크릴레이트, (메틸, 에틸) 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 모노클로로메탄-4차화 디메틸아미노에틸 에스테르의 코폴리머(상표명 Eudragit RS 또는 Eudragit RL로 공지됨)인 항목 3에 따른 입자.
5. 비하전 폴리아크릴레이트 a)가 폴리(메틸 메타크릴레이트)인 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 입자.
6. 비하전 폴리아크릴레이트 a) 대 양이온성 폴리아크릴레이트 b)의 혼합비가 5:95 (w/w) 내지 95:5 (w/w), 바람직하게 70:30 (w/w) 내지 95:5 (w/w), 특히 바람직하게 80:20 (w/w) 내지 90:10 (w/w)인 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 입자.
7. 입자의 중량(mass)에 대하여 0.1 - 50 중량%, 바람직하게 1 - 20 중량%, 특히 바람직하게 5 - 15 중량%의 활성 화합물을 포함하는 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 입자.
8. 비하전 폴리아크릴레이트가 1000 g/mol 내지 1 000 000 g/mol, 바람직하게 20 000 내지 600 000 g/mol, 특히 바람직하게 50 000 - 150 000 g/mol의 중량평균분자량을 갖는 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 입자.
9. 입자의 전체 중량에 대하여 하나 이상의 추가 폴리머, 바람직하게 폴리스티렌 0.1 - 50 중량%를 포함하는 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 입자.
10. 하나 이상의 가소제, 계면활성제, 공용매를 포함하고, 이들의 합이 극미립자의 전체 중량에 대하여 0.1 - 40 중량%, 바람직하게 5 - 30 중량%, 특히 바람직하게 5 - 20 중량%인 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 입자.
11. 활성 화합물로서 플루메트린(flumethrin)을 포함하는 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 입자.
12. 활성 화합물로서 방충제, 바람직하게 이카리딘(icaridin) 또는 N,N-디에틸-m-톨루아미드를 포함하는 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 입자.
13. 활성 화합물로서 아릴피롤리딘, 바람직하게 N-[[4-[3-(3,5-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로펜아미드(CAS No.: 1221692-86-9)를 포함하는 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 입자.
14. (i) 용매 또는 물과 거의 혼화하지 않는 용매 혼합물 (1) 중의 성분 a) 내지 d)의 용액을 제조하고,
(ii) 용액 (i)을 첨가제 및 용매 또는 용매 혼합물 (1)을 임의로 포함하는 수성층에 포화까지 분산하여 안정하고 미세한 에멀젼을 얻고,
(iii) 에멀젼 액적으로부터
- I) 증발(용매 증발 공정)에 의해 용매 또는 용매 혼합물 (1)을 제거하여 수성 현탁액을 얻거나,
- II) 분무 건조에 의해 용매 또는 용매 혼합물 (1)을 제거하여 건조 분말을 얻는 단계들을 포함하는,
항목 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 입자의 제조방법.
15. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 입자를 포함하는 조성물.
16. 입자가 분산 매질에 분산된 항목 15에 따른 조성물.
17. 동물에서 기생충을 구제하는 조성물을 제조하기 위한 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 입자의 용도.
18. 동물에서 절지동물을 퇴치하기 위한 항목 15 또는 16에 따른 조성물의 용도.
19. 동물에서 기생충을 구제하는데 사용하기 위한 항목 15 또는 16에 따른 조성물.
20. 동물에서 절지동물을 퇴치하는데 사용하기 위한 항목 15 또는 16에 따른 조성물.
본 발명에 따른 입자들은 Malvern Mastersizer® 2000을 사용하는 레이저 회절로 측정된, 입자 크기 d(v,90) < 10 μm, 바람직하게 d(v,90) < 5 μm, 특히 바람직하게 d(v,90) < 3 μm를 갖는다. 바람직하게, 본 발명에 따른 입자의 크기는 적어도 d(v,90) > 0.1 μm, 특히 바람직하게 d(v,90) > 0.3 μm, 특히 바람직하게 d(v,90) > 0.5 μm이다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 입자 크기는 레이저 회절(Malvern Mastersizer® 2000)로 측정된 d(v,90)값이다. d(v,90)은 전체 입자의 90%가 이 값보다 작거나 같은 치수를 갖는 부피에 기초한 입자 크기 분포를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. d(v,50), d(v, 10) 등의 용어는 상응하여 이해되어야 한다. 측정은 Malvern and the Fraunhofer 회절 평가 모드의 Mastersizer® 2000 장치(분산 유닛 Hydro 2000G)를 사용하여 레이저 회절방법에 의해 수행되었으며, 왜냐하면 활성 화합물 입자의 굴절율이 알려져 있지 않기 때문이다. 여기서, 적합한 양의 샘플 용액을 교반하면서 2-3 ml의 분산 매질(물 또는 0.1% 디옥틸 소듐 설포숙시네이트 수용액)에 사전 분산하였다. 교반(300 rpm) 및 펌핑(900 rpm)으로 분산물을 장치의 분산 유닛에 옮겨서 측정하였다. 평가 소프트웨어는 입자 크기를 d(v,0.5), d(v,0.9) 등의 값으로 표시하였다.
도 1 Fraunhofer 회절에 의해 평가한 수 중에서의 입자 크기 분석
도 2 12-PMMA 입자의 전자주사현미경 사진
도 3 PMMA 입자로부터 플루메트린의 방출
도 4 DSC 분석
도 5 PMMA/PS 60/40
도 6 에틸 아세테이트로부터 제조된 플라시보 입자
도 7 DSC 분석
도 8 이카리딘이 로딩된 PMMA 입자
도 9 폴리쿼터늄-11을 포함하는 에멀젼
도 10 폴리쿼터늄-11을 포함하는 현탁액
도 11 폴리쿼터늄-28을 포함하는 에멀젼
도 12 폴리쿼터늄-28을 포함하는 현탁액
도 13 PMMA를 포함하는 불안정한 에멀젼(응집 액적/상 분리)
도 14 0분의 초음파 처리 후 분산물의 입자 크기 분포
도 15 16분의 초음파 처리 후 분산물의 입자 크기 분포
도 16 필름 코팅된 Eudragit® RS 100 입자의 SEM 사진
도 17 시험 과정 동안 외피 상에서 플루메트린 함량의 변화
하전 및 비하전 폴리아크릴레이트는 내재된 활성 화합물의 매트릭스를 형성한다.
-일부 간행물과 출원에서는 중성 폴리머로 지칭된-비하전 폴리머 또는 비하전 폴리아크릴레이트는 일반적으로 폴리머로서, 및 특히 브뢴스테드(Broensted) 산/염기 용어 체계의 의미로 수성 시스템에서 프로톤화되거나 탈프로톤화될 수 있는 어떤 그룹도 함유하지 않는 폴리아크릴레이트로서 이해되어야 한다. 또한, 이것은 모든 폴리머, 및 영구적으로 음이온성이거나 양이온성인 그룹을 함유하지 않아서 산성 또는 염기성 수용액에서 그들의 전하 상태를 보유하는 폴리아크릴레이트를 특별하게 지칭한다. 그 결과, 이들은 물에 불용이며, 본 발명의 목적을 위해 사용된 비하전 폴리아크릴레이트의 추가적인 필수 특성이다. 따라서, 이들로부터 형성된 극미립자는 물과 동물 털의 미기후(microclimate)에서 온전히 남아있으며, 이들은 또한 어떤 측정가능한 범위까지 팽윤하지 않는다. 단지 이 방식에서만 극미립자에 포함된 활성 화합물이 확산에 의해 지연 및 제어 방식으로 방출될 수 있다. 앞선 정의에 있어서, 비하전 폴리아크릴레이트가, 예를 들어 제조방법으로 인하여 매우 적은 비율의 하전된 프로톤화하거나 탈프로톤화할 수 있는 그룹을 포함하는지는 중요하지 않다. 아크릴계 또는 메타크릴계 에스테르의 경우에, 예를 들어 이들은 적은 비율의 에스테르화되지 않은 카복실 그룹을 포함하는 것이 가능할 수 있다. 이것은 일종의 원치 않는 "오염"으로 여겨질 수 있으며, 이들은 폴리아크릴레이트가 본 발명의 목적을 위해 "비하전"되는지를 평가할 때 고려되지 않아야 한다. 본 발명의 목적을 위한 비하전 폴리아크릴레이트는 아크릴계 에스테르의 폴리머(용어의 좁은 의미에서 폴리아크릴레이트)뿐만 아니라 아크릴계 에스테르 유도체의 폴리머이다. 에스테르는 바람직하게 알킬 에스테르이고, 알킬 그룹은 바람직하게 1 내지 4개의 탄소를 함유하며; 매우 특히 바람직하게 메틸 에스테르이다. 유도체는 구체적으로 알킬 폴리(알킬)아크릴레이트이며, 여기에서 알킬아크릴산의 알킬 치환체와 에스테르의 알킬 그룹은 서로에 대해 독립적으로 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬일 수 있고; 각각의 경우에 메틸 그룹이 특히 바람직하다. 알킬 폴리(알킬)아크릴레이트가 특히 바람직하게 사용되며 다음 화학식으로 표시할 수 있다:
Figure pct00002
R1 = 알킬, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 구체적으로 -CH3
R2 = 알킬, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 구체적으로 -CH3
매트릭스에 특별하게 매우 바람직한 비하전 폴리아크릴레이트는 메틸 폴리메타크릴레이트 (폴리(메틸 메타크릴레이트), PMMA)이다.
매트릭스를 위한 비하전 폴리아크릴레이트로서는 또한 상기한 비하전된 폴리아크릴레이트의 비하전 코폴리머, 또는 상이한 비하전 폴리아크릴레이트의 혼합물을 사용할 수 있다.
매트릭스의 비하전 폴리아크릴레이트, 예를 들어 PMMA의 몰 질량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있다. Mw = 1000 g/mol 내지 1 000 000 g/mol (중량 평균)의 분자량을 사용하는 것이 편리하다. 그러나, 20 000 - 600 000 g/mol의 중간 분자량 범위가 특히 적합하고, 결과적으로 특히 바람직하게 50 000 - 150 000 g/mol이다. 극미립자의 유리전이온도를 저하시키거나 d(v,90) < 2 μm의 특히 작은 극미립자를 생성하기 위하여 저분자량을 갖는 폴리아크릴레이트 폴리머가 혼합에 특히 적합하다(이를 위하여 바람직하게 분자량 Mw < 10 000 g/mol을 사용한다). 위에서 언급된 바와 같이, 극미립자는 임의로 추가의 비하전된 알킬 폴리알킬아크릴레이트를 다양한 비율로 포함할 수도 있다.
이에 반하여, 음이온성 폴리머, 특히 음이온성 폴리아크릴레이트는 본 발명의 목적에 사용하지 않는다. 음이온성 폴리머는 수성 환경에서 브뢴스테드산의 의미에서 탈프로톤화될 수 있는 작용그룹을 함유하거나/하고 영구적으로 음으로 하전된 작용그룹을 함유하는 폴리머를 의미한다. 언급할 수 있는 특이적 예는 Eudragit® S 타입이다. 이러한 폴리머들은 극미립자의 양성 표면 전하를 약화하거나 중화하거나 심지어 음성으로 전환하여 양으로 하전된 털 표면에 극미립자의 부착성을 감소시킬 수 있기 때문에 적합하지 않다.
양이온성 폴리아크릴레이트는 양으로 하전된 작용그룹을 가지며, 바람직하게 좁은 의미의 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 또는 이들로부터 유도된 코폴리머이다. 에스테르의 알킬 그룹, 적절하다면 알킬아크릴산의 알킬 치환체는 서로에 대해 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고; 각각의 경우에 메틸 그룹이 특히 바람직하다. 양으로 하전된 그룹은 바람직하게 에스테르 그룹에 의해 폴리아크릴레이트 골격에 결합한다. 일반적으로, 아미노 또는 암모늄 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬, 바람직하게 에틸렌 사슬에 의해 에스테르 그룹의 산소에 결합한다. 양으로 하전된 그룹은 바람직하게 트리알킬레이트되고 프로톤화되거나 테트라알킬레이트된 아미노 그룹이고, 알킬 그룹은 서로에 대해 독립적으로 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다. 상표명 Eudragit® RS 또는 RL (제조업체 및 유통: EVONIK Industries, 2011 기준)을 갖는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, (에틸,메틸) 아크릴레이트 및 (에틸,메틸) 메타크릴레이트의 양이온성 수불용성 코폴리머가 매우 특히 바람직하며, 여기에서 4차 아미노 그룹은 염화메틸로 4차화된다(CAS No. 33434 - 24 - 1; Eudragit® RL 및 RS 타입의 폴리머는 위에서 이미 상세히 기술하였다). 양이온성 폴리아크릴레이트는 바람직하게 20 000 내지 40 000, 바람직하게 25 000 내지 35 000의 중량평균분자량을 갖는다. 양이온성 폴리아크릴레이트는 본 발명에 따른 입자들의 별도 성분이고; 매트릭스의 비하전 폴리아크릴레이트와 공중합되지 않는다.
놀랍웁게도, 이러한 양이온성 폴리머는 비하전 폴리아크릴레이트 매트릭스 폴리머와 조합하여 투여 형태가 a) 내지 d)의 복잡한 요건 4가지 모두를 얻을 수 있도록 하는 특성 프로필을 제공한다. 양이온성 폴리머, 특히 Eudragit® RS, RL을 사용하여 양이온성 표면 전하를 갖는 작은 극미립자를 생성하는 간단한 제조방법을 얻을 수 있고, 이것은 수성 제제로부터, 음으로 하전된 동물 털에 효과적으로 부착할 수 있고 충분히 작아서 이들은 건조 후 털의 시각적 또는 촉각적 특성에 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 또한, 동물 털에서 입자들의 장시간 부착이 건조 후에도 얻어질 수 있다. 상이한 폴리머 타입들(매트릭스 폴리머와 양이온성 폴리아크릴레이트)의 다양한 비율을 조합하여 입자의 크기를 조절하고 입자에서 활성 화합물(들)의 지연된 연속적인 장기 방출을 얻을 수 있다. 양이온성 폴리머의 비율은 폴리머 비율에 대하여 5 - 95 중량%, 바람직하게 5 - 30 중량%, 특히 바람직하게 10 - 20 중량%의 넓은 범위에서 변화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 입자들은 또한 활성 화합물을 저장 또는 캡슐화하는 마이크로캡슐이라고 지칭할 수 있다. 입자에서, 활성 화합물은 분자적으로 분산된 형태로 용해되거나 분산 형태로 현탁된다. 따라서, 극미립자 형태는 활성 화합물 저장소를 형성한다. 폴리머 매트릭스는 또한 다른 폴리머와 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 특징으로서, 양이온성 폴리아크릴레이트와 추가의 첨가제를 매트릭스 폴리머(들)와 혼합하는 것을 언급할 수 있다. 추가 첨가제와 폴리머들은 입자의 폴리머 매트릭스 내에서 상 분리가 없도록 선택되어야 한다. 극미립자 내에서, 언급된 첨가제, 예를 들어 다른 폴리머 또는 가소제 등의 비율은 입자의 전체 중량에 대하여 총 40% 이하일 수 있다.
입자들은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 입자 특성은 제조방법에 의해 개질할 수 있다. 따라서, 용매 증발 방법은 본 발명에 따른 크기의 입자 및 개질된 표면을 얻는 바람직한 방법이다. 이 방법에 대하여는 문헌에 약간씩 다르게 다양하게 기술되어 있다. 여기에서, 입자들의 성분들은 물과 혼합되지 않는 유기용매에 용해되고, 용매는 이후-대부분의 경우 에멀젼화제의 도움으로-수성층에 분산되어, 먼저 에멀젼을 형성한다. 이 에멀젼을 가온하여 유기층을 증발시키고 용해된 성분들의 용매 베이스를 제거한다. 적합한 방법으로 온도를 조절하여 용매를 거의 완전하게 극미립자로부터 제거할 수 있다. 에멀젼 액적 중의 고체는 극미립자 형태로 남는다. 이 방법으로, 에멀젼이 현탁액으로 전환된다. 필요하다면, 다른 제제 성분들을 이 현탁액에 첨가할 수 있다. 보틀링(bottling) 후에 얻어진 제제를 직접 적용할 수 있다. 따라서, 제제는 일 단계(원팟 공정)로 제조될 수 있다. 입자들을 정제하고, 적용하는데 있어서 유리하다면 후속 세척 및 여과 단계에 의해 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 경우, 입자들의 양이온 표면 전하는 나중의 적용에서 필요하다. 이것은 양이온성 폴리아크릴레이트로 얻어진다. 매트릭스 폴리머, 활성 화합물(들) 및 임의적으로 첨가제들과 함께, 양이온성 폴리아크릴레이트는 오일층에 용해된다. 본 발명에 있어서, 수성층과 관련한 유기용매의 부피 비율은 넓은 범위 내에서 가변적일 수 있다. 따라서, 10:90 내지 50:50(유기용매 : 수성층)의 부피 비율이 가능하다. 20:80 내지 40:60의 유기층 대 수성층 부피비가 바람직하고, 이것에 의해 적합한 분산 조건-예를 들어, 고성능 분산 장치 및/또는 고압 균질기를 사용- 및 에너지 유입의 변화를 사용하여 에멀젼의 액적 크기와, 궁극적으로 극미립자의 크기를 변화시킬 수 있다. 유기용매는 가능한 한 수성층과 거의 혼화되지 않아야 하며, 물의 끓는점 미만의 온도에서 증발해야 한다. 이러한 요건은 구체적으로 할로겐화 탄화수소 및, 에틸 아세테이트에 의해 만족될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서는 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 에틸 아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 양이온성 폴리아크릴레이트가 에멀젼화제로 작용한다. 예를 들어, 수불용성 양이온성 Eudragit® RL(RS)이 바람직하게 사용되며, 본 발명에 따라 사용할 때 매트릭스 폴리머와의 상용성뿐만 아니라, 현저하게 양호한 에멀젼화 특성을 가지며, 따라서 특히 미분된 수중유 에멀젼 액적을 생성할 수 있다. 일반적 지침에 따르면 적합한 에멀젼화제는 수중유 에멀젼을 생성하기 위해 주로 수성층에 용해될 수 있어야 하므로 이는 특별히 놀라운 일이다. 용매의 제거 후, 활성 화합물을 포함하는 극미립자는 수성 분산물의 형태로 존재한다. 극미립자는 또한 양이온성 표면 전하를 갖는다. 그 결과, 수성 분산물 제제로서 적용된 극미립자는 바람직하게 동물 털의 음으로 하전된 표면에 결합할 수 있다. Eudragit® RS, RL 타입의 4차화 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머의 특성으로 털에 대한 특히 양호한 부착성이 얻어져서 수성 제제 베이스가 건조되고 오래된 후에도 극미립자가 건조한 동물 털에 부착되어 있게 한다. 이것은 활성 화합물과 피부의 직접 접촉을 방지하여, 일부 활성 화합물의 피부 자극 작용이 일어나지 않는다. 또한, 이 기간 동안 활성 화합물이 극미립자로부터 지연된 방식으로 방출된다. 극미립자의 방출특성은 추가적으로 그리고 넓은 범위에서 다른 첨가제(예를 들어, 가소제, 다른 폴리머 종류의 첨가, 매트릭스 폴리머/Eudragit® 비율)에 의해 변화될 수 있다.
사용된 고성능 분산 장치는, 예를 들어 Ultra Turrax® T25(IKA Werke GmbH & Co. KG)일 수 있다. 본 발명에 따른 극미립자 제조의 전형적 작업 범위는 1 - 3분의 적용기간을 사용한 약 10 000 rpm의 회전수이다. 사용된 고압 균질기는, 예를 들어 M110Y 타입 균질기(Microfluidics 제품)일 수 있다. 본 발명의 내용에서, 극미립자는, 표준으로 500 bar의 압력(유동 압력) 및 200 및 100 μm의 상호작용 챔버 기공 크기를 사용하여 제조되었다.
본 발명에 따른 입자를 제조하는 추가적인 덜 바람직한 방법은 스프레이 건조이다. 이를 위하여 에멀젼 증발 방법의 공정을 적용하고, 용해 후, 입자 성분들을 에멀젼으로 전환한다. 에멀젼을 미분하고 2-유체 노즐을 사용하여 건조할 수 있다.
동적 팽윤 방법에 의한 입자들의 후속 로딩이 덜 바람직하지만 가능하다. 이를 위하여 플라시보 입자(즉, 활성 화합물을 포함하지 않는 본 발명에 따른 입자)를 적합한 용매 중에 분산한다. 용매가 활성 화합물을 용해시키고 입자들을 팽윤하여야 한다. 이러한 팽윤 방법으로 유기 폴리머층에 유리한 분포 평형의 구축에 의해 작동되면 활성 화합물이 입자 내에 확산될 수 있다. 용매를 서서히 제거하여 입자들의 팽윤이 약화되고 활성 화합물이 극미립자 내에 남는다.
외부적으로 적용될 수 있는 활성 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 예는 살충제, 구충제, 살비제, 살진균제, 방충제, 피부과학적 활성 화합물 또는 행동 수정에 의해 작용하는 활성 화합물의 군에서 유래한 활성 화합물이다. 행동을 수정하는 이러한 활성 화합물은, 예를 들어 페로몬 또는 생식 행위와 연관된 유사한 향내 물질을 포함한다.
하전된 활성 화합물에만 적합한 다른 시스템이 있지만; 본 발명에 따른 입자들은 또한 비하전된 활성 화합물에도 적합하다. 그러므로, 비하전된 활성 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 입자들은 본 발명의 일 구체예를 나타낸다. "비하전된 활성 화합물"이란 영구적으로 양으로 또는 음으로 하전된 그룹을 함유하지 않는, 즉 중성인 활성 화합물이며, 이러한 중성의 하전되지 않은 형태로 입자 내에 존재한다. 화합물이 pH에 따라 하전된 형태로 존재할 수 있다면, "비하전된 활성 화합물"은 바람직하게 pH 5-9, 특히 pH 6-8에서 대개 중성의 비하전된 형태로 존재하는 화합물인 것으로 여겨진다.
원칙적으로, 외용에 적합하고 당업자들이 고려할 수 있는 활성 화합물들은 모두 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 활성 화합물과 이하에 언급된 활성 화합물군은 예로서만 언급된 것으로 제한하는 것으로 여겨지지 않아야 한다.
동물과 사람의 체외 기생충에 대한 활성 화합물, 특히 살충 및/또는 살비 활성을 갖는 활성 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
언급할 수 있는 활성 화합물의 바람직한 군은 피레트린(pyrethrin), 및 피레트로이드이며, 예를 들어: 펜발러레이트(fenvalerate) [α-시아노-3-페녹시벤질 α(p-Cl-페닐)이소발러레이트, 플루메트린[(α-시아노-4-플루오로-3-페녹시)벤질 3-[2-(4-클로로페닐)-2-클로로비닐]-2,2-디메틸사이클로프로파노에이트] 및 그의 거울상이성체 및 입체이성체, 사이플루트린(cyfluthrin) [(α-시아노-4-플루오로-3-페녹시)벤질 2,2,-디메틸-3-(2,2-디클로로비닐)사이클로프로판카복실레이트], 페메트린(permethrin) [3-페녹시벤질 시스,트랜스-3-(2,2-디클로로비닐)-2,2-디메틸사이클로프로판카복실레이트], 사이퍼메트린(cypermethrin) [α-시아노-3-페녹시벤질 2,2-디메틸-3-(2,2-디클로로비닐)사이클로프로판카복실레이트], 델타메트린[α-시아노-3-페녹시벤질 시스,트랜스-3-(2,2,-디브로모비닐)-2,2-디메틸사이클로프로판카복실레이트], 플루발리네이트(fluvalinate) [2-시아노-3-페녹시벤질 2-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨루이도)-3-메틸부티레이트]이다. 바람직하게, 살비 활성을 갖는 피레트로이드를 사용한다. α-시아노피레트로이드, 구체적으로 α-시아노-3-페닐벤질 알코올과 4-플루오로-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올의 에스테르가 특히 바람직하다. 이들 중에서, 시플루트린, β-시플루트린 또는 구체적으로 플루메트린이 특별히 바람직하다.
언급할 수 있는 다른 α-시아노피레트로이드는 사이페노트린(cyphenothrin)이다. 피레트로이드는 또한 약간 다른 기본 구조를 가지기는 하지만 에토펜프록스 (etofenprox)를 포함한다.
활성 화합물의 다른 바람직한 군은 방충제(repellent)이다. 방충제는 일반적으로 냄새 감각을 통해 유기체가 감지하여 직접적으로 살상하지 않고 유기체를 퇴치하는 활성 화합물이다. 예를 들어, 피레트로이드는 방충 및 살충 또는 살비 활성을 갖는다. 다른 방충제는 사실상 연관된 살충 또는 살비 활성을 갖지 않는다. 바람직하게, 유해하거나 성가신 곤충, 예컨대 모기, 파리, 벼룩 또는 진드기류 예컨대 진드기 또는 응애를 동물과 사람에서 퇴치하는 방충제를 사용한다. 방충제 군의 바람직한 예로서 여기에서는 다음을 언급할 수 있다: DEET(디에틸렌톨루아미드), 이카리딘(icaridin), 에틸 부틸아세틸아미노프로피오네이트(IR3535, MERCK). 국소 적용될 일반적인 시판 제제의 활성 지속기간은 대부분의 경우에 몇 시간으로 한정된다.
또한, 아릴피롤리딘은 본 발명에 따른 극미립자 내에 캡슐화될 수 있는 활성 화합물의 다른 바람직한 군을 형성한다. 여기에서는, 특히 N-[[4-[3-(3,5-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로펜아미드(CAS No.: 1221692-86-9)를 언급할 수 있다.
살충제 군에서, 체외 기생충 절지동물의 구제 분야에서 사용된 것들, 예컨대 스피노신(spinosyn), N-페닐피라졸, 카바메이트, 포스포 및 포스폰 에스테르, 성장억제제, 유충 호르몬 및 이 활성 화합물들의 혼합물이 바람직하게 사용되는 것을 언급할 수 있다. 또한, 추가적인 상승작용제를 첨가할 수 있다. 본 원의 목적에 있어서, 상승작용제는 이들 부분이 바람직한 활성을 갖지는 않지만, 혼합 파트너로서 활성 화합물의 활성을 증가시키는 화합물을 의미한다.
언급할 수 있는 카바메이트는 치환된 페닐 및 나프틸 카바메이트이다.
바람직하게 언급할 수 있는 포스포 에스테르는 일반명 폭심(phoxim), 페니트로티온, 디클로르보스, 트리클로르폰 및 말라티온을 갖는 화합물들이다.
본 발명에 따라 언급된 활성 화합물들은 모두, 필요하다면 입체이성체의 혼합물, 예컨대 부분입체이성체 또는 라세미체의 혼합물, 또는 증강되거나 실질적으로 순수한 입체이성체, 예를 들어 거울상이성체로서 사용할 수 있다.
당연히, 본 발명에 따른 입자 내에서 활성 화합물들의 조합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 입자 내에서, 활성 화합물은 일반적으로 각각의 경우에서 입자의 중량에 대하여 0.1-50 중량%, 바람직하게 1-20 중량%, 특히 바람직하게 5-15 중량%의 농도로 존재한다.
활성 화합물의 극미립자 내 혼입의 전제조건은 폴리머 매트릭스와의 상용성이다. 이하에서, 폴리머 매트릭스는 매트릭스 폴리머 폴리아크릴레이트(바람직하게 PMMA) 및 양이온성 폴리아크릴레이트(바람직하게 Eudragit® RL/RS) 및 임의로 첨가된 추가 폴리머의 혼합물을 의미한다. 활성 화합물이 분자적으로 분산된 형태, 또는 적어도 미립자 무정형 형태, 즉 비결정성으로 용해된 입자 내에 존재할 경우, 극미립자로부터 활성 화합물의 장시간 지속성 방출에 유리하다. 고체 용액의 측면에서 매트릭스 폴리머 내의 활성 화합물의 분자적으로 분산된 분포가 특히 바람직하다. 이는 어떤 경우에 원칙적으로 활성 화합물과 폴리머 매트릭스의 열역학적 혼화성 면에서 사용성에 의해 제공될 수 있다. 이러한 혼화성의 이점은 매트릭스로부터 입자 표면으로의 활성 화합물의 신속한 확산이 방해된다는 사실에 있다(상 분리의 원리). 분자적으로 분산된 분포는, 예를 들어 활성 화합물의 용융 피크가 DSC/DTA 다이아그램에서 발견될 수 없으면 입증될 수 있다. 대체 방법은 X-선 회절법에 의한 분석이다. 이 방법에서, 혼화성은 회절 피크의 결여로 구별된다. 그러나, 본 발명의 목적에 있어서, 적어도 일정 비율의 활성 화합물이 폴리머 매트릭스 내에 매립된 현존 결정질일 수 있고, 이에 의해 방출율이, 예를 들어 더 개질될 수 있다는 것을 배제하지 않아야 한다.
그러나, 본 발명의 목적을 위해 활성 화합물을 사용하는 것은 열역학적으로 안정한 방법으로 폴리머 매트릭스와 혼화할 수 있는 활성 화합물에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하는 극미립자를 제조하기 위해서는 당업자들에게 공지된, 활성 화합물과 폴리머 매트릭스의 분자적 혼화성을 증가시키는 모든 방법을 사용할 수 있다. 액체 용액의 경우에서와 마찬가지로, 하나 이상의 가용화제를 이러한 목적에 사용할 수 있다. 이것은, 예를 들어 추가 폴리머, 가소제, 공용매, 습윤제(계면활성제) 또는, 활성 화합물이나 극미립자의 다른 성분들의 해혼합(demixing), 상분리 또는 결정화를 방지하는 다른 활성 화합물을 첨가하여 얻어질 수 있다. 이러한 물질들을 첨가하여, 극미립자에서 활성 화합물의 방출 양식을 조절할 수도 있다. 일반적으로, 언급된 저분자량 첨가제의 첨가는 유리전이온도를 저하시키고, 그에 따라 매트릭스 내에서 활성 화합물의 확산율을 증가시켜서, 필요하면 가속된 방출이 얻어질 수 있다.
임의의 추가 폴리머는, 일반적으로 매트릭스 폴리머 폴리아크릴레이트 및 양이온성 폴리아크릴레이트 및 극미립자에 혼입된 활성 화합물과 혼화할 수 있는 모든 종류의 폴리머이다. 폴리비닐피롤리돈, 폴리염화비닐, 폴리비닐피롤리돈/폴리비닐 아세테이트 코폴리머(상표명 Luviskol) 같은 다른 폴리비닐 수지, 그러나 특히 폴리스티렌을 사용하는 것이 바람직하다. 폴리머성-적어도 부분적으로 소수성인- 탄수화물 화합물의 유도체, 예를 들어 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 소수화된 전분, 또한 폴리에틸렌 글리콜(폴리옥시에틸렌, macrogol, CAS No. 25322-68-3)을 여기에서 언급할 수 있다. 이들의 비율은 극미립자의 총 중량에 대하여 최대 50 중량%이며, 바람직하게는 10-40 중량%이다.
본 발명에 따른 극미립자는 가소제를 포함할 수 있다. 매트릭스 폴리머와 혼화할 수 있고, 바람직한 효과를 가지며, 유리전이온도를 저하시키거나/시키고, 매트릭스 폴리머와 활성 화합물의 혼화성을 증가시키는 당업자에게 공지된 약학적으로 허용가능한 화합물 모두가 가소제로서 사용하는데 적합하다. 이러한 방법으로, 또한 극미립자로부터 활성 화합물의 방출율을 증가시킬 수 있다. 언급할 수 있는 예는 다음과 같다: 프탈산 및 테레프탈산 에스테르, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 레시틴, 포스포산 에스테르, 아디프산 에스테르, 벤질 벤조에이트, 트리부틸 아세틸시트레이트, 아스코빌 팔미테이트, 에틸 올리에이트 및 다가 알코올, 예컨대 글리세롤 및 프로필렌 글리콜(miglycols)의 지방산 에스테르. 벤질 벤조에이트, 트리부틸 아세틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 가소제는 일반적으로 의도된 유리전이온도의 저하 및 방출율 증가를 얻는데 필요한 양으로 첨가된다. 필요한 양은 넓은 범위에서 변화할 수 있으나; 입자의 총 중량(mass)에 대하여 40 중량%의 상한값이 유용하였다. 사용된 양은 바람직하게 10 내지 30 중량% 사이에서 변화한다.
본 발명에 따른 극미립자들은 또한 폴리머 물질과 혼화할 수 있고 가용화제 및 가소제로도 작용하지만, 입자층과 분산 매질 사이에서 활성 화합물의 분배계수에 대한 작용을 가질 수 있는 약학적으로 허용가능한 공용매를 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 목적에 사용될 수 있는 공용매의 분배 평형은 에멀젼화 과정에서 외부 수성층으로의 확산을 피하기 위해 폴리머/활성 화합물/용매층 쪽에 대부분 있어야만 한다. 이 공용매들은 일반적으로 폴리머의 비율에 대하여 바람직하게 5 내지 20 중량%의 비율로 사용된다. 약학적으로 허용가능한, 상대적으로 긴 사슬의 알코올, 예컨대 n-부탄올, 벤질 알코올, 또는 에스테르 예컨대 트리아세틴, 에틸 올리에이트, 벤질 벤조에이트를, 예를 들어 적합한 공용매로서 언급할 수 있다. 또한, 상기한 용매들의 혼합물을 공용매로서 사용할 수 있다. 당연히, 이러한 목적에 사용가능한 다른 공용매도 적용할 수 있다. 벤질 벤조에이트가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 극미립자들은 또한 폴리머 물질과 혼화할 수 있는 약학적으로 허용가능한 계면활성 화합물(계면활성제)를 포함할 수 있고, 계면활성제는 마찬가지로 가용화제 및 가소제로도 작용하지만, 또한 입자층과 분산 매질 사이에서 활성 화합물의 분배계수에 대한 작용을 가질 수 있다. 그러나, 이러한 목적에 사용될 수 있는 계면활성 화합물의 분배 평형은 여기에서도 에멀젼화 과정에서 외부 수성층으로의 확산을 피하기 위해 폴리머/활성 화합물/용매층 쪽에 대부분 있어야만 한다. 주로 소수성 계면활성제와 HLB값(그리핀(Griffin) 방법으로 측정된, 친수성-친유성 밸런스값)이 < 8인 습윤제를 사용할 수 있다. 이러한 계면활성제와 습윤제는 일반적으로 폴리머 비율에 대하여 바람직하게 5 내지 20 중량%의 비율로 사용될 수 있다. 비이온성 계면 활성 화합물이 바람직하다. 언급할 수 있는 예는 지방산 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(여기에서, 각각은 낮은 에톡시화도를 갖는다), 알킬 폴리글리코시드, 지방산 N-메틸글루카미드, 소수성 폴리솔베이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 레시틴 및 고비율의 폴리프로필렌 옥사이드를 갖는 폴록사머. 물론, 바람직한 효과를 갖고 유리전이온도를 저하시키거나/시키고 매트릭스 폴리머와 활성 화합물의 혼화성을 증가시키는, 당업자들에게 공지된 다른 계면 활성 화합물(계면활성제)도 사용할 수 있다.
활성 화합물이 바람직하게 분자적으로 분산된 형태로 폴리머성 담체 매트릭스 내에 존재하는 경우, 이들은 매트릭스에서 극미립자의 주위로 확산에 의해 방출될 수 있다. 확산은 동물에서의 장기 지속성 활성에 결정적이다. 방출 지속은 극미립자 내 활성 화합물의 확산 속도를 조절하여 얻어질 수 있다. 이때, 본 발명에 따라 당업자들에게 알려진 모든 방법을 사용할 수도 있다. 상기한 내용에서 가소제, 공용매, 계면활성제 및 매트릭스 폴리머의 유리전이온도를 저하시키는 다른 첨가제의 첨가는 이미 언급하였다. 여기에서 추가적으로 언급될 수 있는 개질의 특정한 방법은 상이한 분자량의 폴리머를 사용하는 것이다. 분자량이 작은 폴리머의 첨가는 마찬가지로 유리전이온도를 저하시켜서 폴리머 매트릭스 내 활성 화합물의 확산속도와 방출 속도를 조절할 수 있다(또한 실시예 4 참조).
물론, 본 발명에 따른 극미립자는 캡슐화된 화합물 또는 다른 활성 화합물의 안정성을 증가시키거나 극미립자의 일관성을 향상시키는 당업자들에게 공지된 다른 첨가제를 이들이 매트릭스 물질과 혼화할 수 있는 한 모두 포함할 수 있다. 언급할 수 있는 예는: 항산화제, 보존제, 충전제이다.
극미립자 내에 혼입하는데 특히 적합한 항산화제는 보다 강력한 소수성 대표물질이다. 언급할 수 있는 예는: 페놀 (토코페롤, 예컨대 비타민 E, 예를 들어 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 담즙산 에스테르, 예컨대 옥틸 및 도데실 갈레이트, 아스코빌 팔미테이트, 및 유기산의 적합한 다른 에스테르, 머캡토 화합물, 예를 들어 티오글리세롤, 티오락트산(thiolactic) 에스테르이다. 언급된 항산화제는 항산화 보호작용을 하는데 충분한 모든 농도 범위로 사용할 수 있으며; 일반적 농도 범위는 0.01 - 0.1 중량%이다.
소수성이 큰 보존제는, 예를 들어: 벤질 알코올, n-부탄올, 페놀, 크레졸, 클로로부탄올, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 특히 프로필 에스테르이다. 언급된 보존제는 미생물에 대한 방어작용을 하는데 충분한 모든 농도 범위로 사용할 수 있으나; 일반적 농도 범위는 0.01 - 5 중량%이다.
본 발명에 따른 극미립자는 일반적으로 적합한 투여형태(제제) 내에 투입된다. 이들은, 분말 형태, 바람직하게 분산제, 보다 정확하게 현탁액제로 동물에 적용될 수 있다. 분산물 중에서, 수성 분산물이 바람직하다. 이미 기술된 제조방법으로 제제를 위한 베이스(base)로서 즉시 사용형(ready-to-use) 수성 분산물을 제공한다. 당업자들에게 알려진, 유통기한, 안정성 및 적용가능성에 대한 효과를 갖는 약학적 보조제와 첨가제 모두 이 현탁액에 첨가할 수 있다. 당연히, 보조제와 첨가제는 분산 매질과 혼화될 수 있어야 하며, 즉 바람직한 수성 분산 매질에 있어서 보조제와 첨가제는 현저하게 친수성이어서 물과 혼화되어야 한다. 언급할 수 있는 보조제와 첨가제는, 예를 들어 분산제, 습윤제(계면활성제), 전착제(spreading agent), 보존제, 항산화제, pH 조절제, 소포제이다. 또한, 분산물 제제의 레올로지 특성을 요건에 맞추기 위해 증점제와 텍스쳐가공(texturizing) 성분을 사용할 수 있다. 혼화할 수 있는 유기용매를 외부층에 첨가하는 것은 고정값으로 조절될 수 있는 특정 비율의 활성 화합물이 이미 분산물의 외부층에 포화된 해리 형태로 존재하여 제제를 적용한 직후에 기생충에 대해 필요한 박멸 효과를 나타낸다는 면에서 극미립자로부터 활성 화합물의 방출 특성을 조절하는 또다른 방법일 수 있다.
극미립자에 적합한 분산 매질은 일반적으로 균질한 용매 및, 극미립자를 용해하지 않고 극미립자로부터 활성 화합물을 용해하지 않는 첨가제와의 용매 혼합물이다. 물 또는, 물과 혼화할 수 있는 용매와 물의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하고, 물 대 물과 혼화할 수 있는 용매의 혼합비는 극미립자가 용해되거나 크게 팽윤되지 않고 활성 화합물이 극미립자로부터 용해되지 않는 한 필요에 따라 변화시킬 수 있다. 극미립자로부터 활성 화합물의 해리를 방지하기 위해 분산 매질은 또한 용해된 활성 화합물을 포화 한도까지 포함할 수 있다. 물을 함유하는 분산 매질은 일반적으로 적어도 50 중량%, 바람직하게 70 내지 95 중량%의 물을 포함한다. 분산 매질 중 극미립자의 농도는 넓은 범위에서 변화가능하다. 1 - 30 중량%의 입자 농도가 적합한 것을 확인하였다. 1 - 20 중량%가 바람직하고, 5 - 15 중량%가 특히 바람직하다.
극미립자 상에서 표면에 흡착하거나 분산물 제제 내에서 극미립자의 균질한 분포를 용이하게 하는, 당업자들에게 알려진 모든 첨가제가 분산제로 사용하는데 적합하며; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 셀룰로스 에테르 및 에스테르 및 또한 폴록사머(폴리에틸렌 글리콜/폴리프로필렌 글리콜/폴리에틸렌 글리콜 3블록 코폴리머)가 바람직한 것으로 언급할 수 있다. 언급된 분산제는 바람직하게 0.05 - 3 중량%의 농도 범위로 사용한다.
습윤제와 계면활성제 군에서 가능한 첨가제는 바람직하게 8 초과의 HLB값을 갖는, 보다 친수성이고 비이온성의 양이온 대표물질, 예컨대 지방산 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬 폴리글리코시드, 폴리에톡시화 지방산 글리세리드, 폴리에톡시화 지방산 에스테르, 지방산 N-메틸글루카미드, 폴리솔베이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리에톡시화 캐스터 오일 유도체이다. 폴리에톡시화 소르비탄 지방산 에스테르와 폴록사머를 바람직한 것으로 언급할 수 있다. 음이온성 계면활성제는 극미립자의 표면에 흡착하여 양이온성 표면 전하를 감소시킨다. 이러한 이유로, 이들은 덜 안정하다. 분산제와 습윤제 및, 또한 계면활성제의 적합한 사용 농도는 입자 농도와 제제 내 극미립자의 전체 표면에 의해 결정되며 다양한 범위에서 변화가능하다. 마이셀(micelle)을 형성하는 습윤제와 계면활성제의 농도는 바람직하게 임계 마이셀 형성 농도(cmc)가 초과되지 않도록 선택된다.
전착제로서 사용하는데 바람직한 것은 저농도에서 여전히 분산제와 혼화가능하지만 물과 혼화할 수 있는 화합물, 예컨대 비이온성 계면활성제와 실리콘 계면활성제, 및 오일계 시스템, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 지방산 에스테르, 지방산 알코올, 아디프산 에스테르, 트리글리세리드이다. 대개, 0.01 - 1 중량%의 농도 범위가 전착제로 적합한 것을 확인하였다. 그러나, 이러한 농도와, 이하의 내용에 있는 농도들은 한정적인 것으로 이해되지 않아야 하며 보조제와 추가 제제 성분에 따라 변화될 수 있다.
보존제는 또한 액체 제제 내에도 존재할 수 있다. 보존제의 양이온성 전하로 인하여, 입자 표면에서의 흡착 시, 이들은 입자의 양성 전하를 감소시키지 않기 때문에 4차 암모늄 화합물이 특히 적합하다. 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드와 세틸피리디늄 클로라이드를 언급할 수 있다. 사용가능한 다른 보존제의 예를 이하에 기술하였다: 지방족 알코올, 예컨대 벤질 알코올, 에탄올, 부탄올, 페놀, 크레졸, 클로로부탄올, 파라-하이드록시벤조산 에스테르, 특히 메틸 에스테르와 프로필 에스테르, 소르브산, 벤조산, 락트산, 프로피온산 같은 카복실산의 염 또는 자유산. 보존제는 약학적으로 통상적이고 미생물학적으로 유효한 양으로 첨가되어야 한다. 사용된 농도 범위는, 예를 들어 0.01 - 5 중량%이다. 보존제는 각각 또는 상승작용제와 함께 첨가될 수 있다. 사용가능한 상승작용제는, 예를 들어 시트르산, 타타르산, 아스코르브산 또는 에디트산의 소듐염이다.
활성 화합물 또는 연속 수성층에 용해된 다른 보조제가 산화에 민감할 경우, 항산화제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 사용가능한 항산화제는, 예를 들어: 설파이트(소듐 설파이트, 소듐 메타비설파이트), 유기 설파이드(시스틴, 시스테인, 시스티아민(cysteamine), 메티오닌, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오락트산), 페놀, 토코페롤, 예컨대 비타민 E, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 담즙산 에스테르, 예를 들어 옥틸 및 도데실 갈레이트, 유기산(아스코르브산, 시트르산, 타타르산, 락트산) 및 이들의 염과 에스테르이다. 항산화제는 일반적으로 0.01 - 1 중량%의 양으로 첨가된다.
증점제와 텍스쳐가공 성분들은 무기 증점제, 예컨대 벤토나이트, 콜로이드성 규산, 알루미늄 스테아레이트, 및 유기 증점제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 및 이들의 염, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 4000, 폴리비닐 알코올 및 이들의 코폴리머, 폴리아크릴산(카보폴), 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리에틸 및 메타크릴레이트, 미분 셀룰로스와 소듐 카복시메틸셀룰로스의 혼합물, 폴리머 탄화수소, 예를 들어 잔탄검, 알지네이트, 아라비아 고무, 젤라틴 같은 폴리펩티드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 전분 유도체, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 코폴리머이다. 이러한 물질 종류의 혼합물이 특히 유리하다. 대부분의 경우, 0.01 - 5 중량%가 필요한 증점효과를 얻는데 충분하다.
pH 조절제는 약학적으로 통상적인 산 또는 염기이다. 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: NaOH, KOH), 염기성 염, 예컨대 염화암모늄, 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 콜린, 메글루민, 에탄올아민, 또는 완충제, 예컨대 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 시트르산 완충제 또는 인산염 완충제를 포함한다. 산은, 예를 들어 염산, 아세트산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 아디프산, 메탄설폰산, 옥탄산, 리놀렌산, 글루코노락톤, 및 산성 아미노산, 예컨대 아스파트산을 포함한다.
소포제는 바람직하게 실리콘계 소포제, 예를 들어 디메티콘 또는 시메티콘이다. 여기서, 대개는 0.001 - 0.01 중량%의 매우 적은 양도 유효하다.
분산물 제제의 수성층에서 물과 혼화할 수 있는 용매를 사용하는 것은, 예를 들어 연속층 내 활성 화합물의 포화 농도를 필요한 값으로 조절하는데 유용하다. 그러나, 용매와 공용매가 극미립자의 온정성을 손상하지 않아야 하고 비교적 다량의 활성 화합물을 극미립자로부터 용해하기 때문에 첨가제는 주의 깊게 선택해야 하며, 이들의 농도는 제한되어야 한다. 수 혼화성 용매가 첨가되는 경우, 사용량은 바람직하게 5 - 30 중량%이다. 적합한 용매는, 예를 들어: 생리적으로 허용가능한 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 일가 알칸올(예: 에탄올 또는 n-부탄올), 다가 알코올, 예컨대 글리콜(예: 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 테트라글리콜/글리코퓨롤), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤; 방향족 치환된 알코올, 예컨대 벤질 알코올, 페닐에탄올, 페녹시에탄올; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 알킬렌 글리콜 알킬 에테르(예: 디프로필렌 글리콜, 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르); 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤; 글리세롤 포르말, 솔케탈(solketal)(2,2-디메틸-4-하이드록시메틸-1,3-디옥솔란), N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 이소소르비트, 라우로글리콜, 프로필렌 카보네이트, 디메틸포름아미드, 및 상기한 용매들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 액체 제제를 제조하기 위해 적절한 양의 목적 성분을, 예를 들어 일반적인 교반 탱크 또는 다른 적합한 장치를 사용하여 서로 혼합한다. 성분들에 대해 필요하다면, 보호 환경 하에 또는 산소를 배제하는 다른 방법을 사용하여 작업할 수 있다.
이들의 양성 표면 전하로 인하여, 수성 분산물 제제로서 적용된, 본 발명에 따른 극미립자는 동물 털의 음으로 하전된 표면에 신속하고 바람직하게 흡착되며, 본 발명에 따라 사용된 양이온성 폴리아크릴레이트의 특별한 특성 때문에 수 일 및 수 주 동안 동물 표피에 부착되어 있는다. 이러한 전체 기간 동안, 활성 화합물이 극미립자에서 방출되어 장기간 동안 그의 처리 또는 보호작용을 나타낸다. 극미립자가 동물 털에 부착되기 때문에 피부와의 직접적 접촉이 실질적으로 방지되어 다양한 활성 화합물의 피부 자극 활성이 일어나지 않는다. 또한, 극미립자의 작은 크기 덕분에 외피의 시각적 촉각적 특성에 대해 부정적 영향을 미치지 않는다. 본 발명의 다른 이점은 상이한 활성 화합물을 포함하는 극미립자가 분산 제제로 혼합되어 화학적으로 상용할 수 없는 활성 화합물들이 하나의 제제에 함께 적용될 수 있다는 사실이다.
입자들은 외피에 수성 현탁액으로부터, 예를 들어 스프레이, 스팟온, 쏟아붓기, 펌프 스프레이, 에어로졸 스프레이 또는 와이프온(wipe-on) 제제로서 적용된다. 와이프온 제제는 -유리하게 적합한 어플리케이터를 사용하여-제제를 동물의 외피에 도포하거나 동물의 외피에 결합하는 투여 형태이다. 여기에서는 쏟아붓기 및 와이프온 제제 또는 펌프 스프레이 투여가 바람직하다. 와이프온 적용이 특히 바람직하다고 할 수 있다. 이를 위해 극미립자의 활성 화합물 함량을 사용하여 입자의 필요 양을 결정한다. 필요한 적용 부피는 극미립자 현탁액 내의 고체 농도를 사용하여 계산한다. 보다 용이한 적용을 위하여 계면활성제(예를 들어, Tween 20, 0.01%)를 수성 분산물에 첨가한다. 이렇게 하여 외피의 습윤성을 향상시킬 수 있다. 제제는 외피에 스프레이하거나 문지른다. 이를 위하여 적합한 어플리케이터를 사용한다.
본 발명에 따른 제제는 바람직하게 동물, 바람직하게 온혈 동물, 예를 들어 새 또는, 특히 포유동물에 외용하는데 적합하다. 이들은 가축과 유용 동물, 및 또한 동물원 동물, 실험 동물, 테스트 동물 및 반려동물일 수 있다.
유용한 육종 동물은 포유동물, 예컨대 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 래빗, 다마사슴, 순록, 모피가 있는 동물, 예컨대 밍크, 친칠라, 라쿤, 및 특히 소, 말, 양, 돼지를 포함한다.
실험 동물과 테스트 동물은 마우스, 래트, 기니아피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.
반려동물은 개, 고양이 및 말을 포함한다.
특히, 고양이, 개 또는 말에 적용하는 것이 중요하다.
본 발명에 따라 동물에 대한 적용은 사람에 대한 적용을 포함한다.
적용은 예방적으로 및 치료적으로 모두 가능하다.
결론적으로, 본 발명에 따른 입자와 이들을 포함하는 조성물의 용도와 활성 스펙트럼은 거기에 포함된 활성 화합물 또는 거기에 포함된 활성 화합물들에 따라 다르며; 각각의 활성 스펙트럼과 사용 분야는 대체적으로 당업자들에게 알려져 있다. 본 발명에 따른 입자와 이들의 제제는 바람직하게 동물에서 기생충, 특히 체외 기생충을 구제하기 위해 사용된다. 언급할 수 있는 기생충은 곤충, 예컨대 벼룩, 이, 모기, 파리 등, 및 진드기류, 예컨대 진드기와 응애이다. 특히 벼룩과 진드기에 대한 사용이 중요하다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다:
실시예
실시예 1
입자들을 에멀젼 증발 방법을 사용하여 제조하였다. 입자들의 조성은 다음 표에서 알 수 있다.
Figure pct00003
플루메트린(Flumethrin), PMMA(Terez® PMMA 5003, Ter Hell Plastics GmbH. Mw = 94 000 g/mol) 및 Eudragit® RS 100(Mw = ~ 30000 g/mol; Evonik Industries AG)을 유기층(디클로로메탄)에 용해하였다. Ultra Turrax®(T25, IKA® Werke GmbH & Co. KG)를 사용하여, 유기층을 수성층에서 서서히 첨가하여 분산하였다(9500 rpm, 2 분). 이렇게 하여 안정한 에멀젼을 얻은 다음, 고압 균질기(Microfluidizer M110Y, 미세유체학, 500 bar의 유동 압력)를 사용하여 집중 균질화하였다. 유기층을 자석식 교반기로 교반하면서 적당히 가열(최대 60 ℃)하여 제거하였다. 용해된 성분들을 경화하여 입자 현탁액을 얻었다. 다음으로, 이것을 교반 셀(Millipore Solvent-resistant Stirred Cell, 47 mm 멤브레인용, Cat No XFUF04701; Millipore GmbH)과 적합한 필터(Pall Ultipor N66/0.2 μm, Cat No. NRG047100; Pall Corporation)를 사용하여 여과하고 물을 사용한 후속 세척 단계에서 정제하였다. 입자들을 다음과 같이 특성화하였다:
a) 레이저 회절(Mastersizer® 2000, Malvern Instruments Ltd.)과 전자주사현미경(Sirion 100T, FEI Company)에 의한 입자 크기 분석. 결과는 표 2, 도 1 및 도 2 참조.
Figure pct00004
b) 활성 화합물 함량
활성 화합물 함량을 HPLC 분석으로 측정하였다. 그 결과, 입자들에 대하여 15.0 %의 활성 화합물 함량을 나타내었다.
c) 방출
제제를 개의 외피에 적용하였고, 여기에서 입자들이 부착되어 활성 화합물을 방출하였다. 이러한 특별한 방출 조건은 시험관 내에서 재연되기 어렵다. 따라서, 신뢰할 수 있는 재연 결과를 제공하는 방출 모델을 선택하였으나, 이것은 시험관 내 복잡한 방출 매개변수를 반영할 수 없기 때문에 상이한 제제들의 비교만이 가능하다. 70/30 비율의 메탄올/물 혼합물이 적합한 것으로 확인되었다. 이러한 방출 매질은 입자를 용해하지 않으며, 이들은 팽윤하지 않았다.
방출 실험에서, 입자들은 5 ml의 방출 매질에 분산되어, 실온에서 7일 동안 연속하여 진탕하였다(스테이지 7, 수평 샘플 배열; Multi Wrist® Shaker, Lab-Line Instruments).
방출이 ~10 %의 버스트(burst) 효과로 개시되었다. 이어서, 활성 화합물이 정상 방식으로 방출되었다. 로그 표시는 R2 = 0.9557의 결정 계수를 갖는 직선을 나타내었다. 방출 곡선은 존재하는 활성 화합물 약 45%가 7일(168 h) 후에 방출되는 것을 나타내고 있다(도 3).
d) 유리전이온도
DSC 분석을 사용하여, 입자 구조의 균일성을 입증할 수 있다. 불균일한 경우에 다수의 열 반응을 볼 수 있다. 입자 성분들이 충분한 상용성을 가지면 단지 하나의 흡열반응이 관찰되어야 한다. 이 경우에 유리전이가 있다. 또한, 에멀젼화제 Eudragit® RS 100 (제1 곡선, Tgonset = 41 ℃) 및 활성 화합물(Tg를 측정할 수 없어서 표시하지 않음)은 가소제인 것으로 확인되었으며, 왜냐하면 이들이 플라시보 입자(제3 곡선, Tgonset = 92 ℃) 및 순수 폴리머(제2 곡선, Tgonset = 105 ℃)와 비교하여 활성 화합물이 로딩된 입자들(제4 곡선, Tgonset = 65 ℃)의 유리전이를 저하시키기 때문이다(도 4).
측정은 오픈 40 μl 알루미늄 도가니(DSC 822e, STARe SW 9.20, Mettler Toledo GmbH)를 사용하여 수행하였다. 이를 위하여 샘플을 10 K/분의 온도 단계에서 20 ℃에서 200 ℃까지 가열하였다. 동일한 방법으로 샘플을 200 ℃에서 20 ℃로 냉각하고 재가열하였다.
실시예 2
최적화 또는 개질을 위한 또다른 방법은 사용된 매트릭스 폴리머의 선택으로 이루어진다. 다른 폴리머를 사용된 PMMA에 첨가할 수 있다. 따라서, 실시예 1의 제조방법을 사용하였으나, 폴리스티렌(MW = ~ 265 800 g/mol; PS 158, BASF)을 매트릭스 폴리머에 첨가하였다. 이 방법으로 PMMA 및 폴리스티렌의 90/10, 80/20 또는 60/40 혼합물을 제조할 수 있다(표 3 참조). 두 폴리머의 혼화성을 입증하기 위하여 플라시보 입자를 제조하였다. 이러한 제제들 중 하나는 활성 화합물 플루메트린의 첨가를 반복하였다. 활성 화합물을 다른 문제 없이 혼입시킬 수 있다.
Figure pct00005
제제들로부터 얻어진 입자들을 입자들의 크기 분포와 유리전이온도에 대해 시험하였다. 비교를 위해, 또한 순수 폴리머의 유리전이온도를 측정하였다 (표 4).
Figure pct00006
도 5는 PMMA/PS 60/40 혼합물을 갖는 플라시보 입자들의 전자주사현미경 사진이다.
실시예 3
유기용매 디클로로메탄을 다른 용매로 대체한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 입자를 제조하였다. 이 실시예에서, 입자 성분들을 용해하기 위하여 에틸 아세테이트를 사용하였다. 활성 화합물(AC)을 갖는 제제와 갖지 않는 제제의 데이터를 나타내었다.
Figure pct00007
실험의 추가 공정에 있어서 동일한 방법을 적용하였으나; 용매를 증발하기 위해 에멀젼을 75 ℃로 가열하였다. 입자 크기 분포를 표 6에 기재하였다.
Figure pct00008
전자주사현미경 사진을 도 6에 나타내었다.
실시예 4
극미립자를 실시예 1의 제조방법을 사용하여 제조하였다. 조성물을 표 7에 나타내었다. 사용된 매트릭스 폴리머는 다양한 분자량의 폴리메틸 메타크릴레이트이다(Mw = 2000 내지 600 000 Da). 또한 활성 화합물 플루메트린을 아릴피롤리딘 유도체 N-[[4-[3-(3,5-디클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1-피롤리디닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]프로펜아미드(CAS No.: 1221692-86-9)로 대체하였다. 이 활성 화합물도 다른 문제 없이 극미립자 내에 혼입시킬 수 있다.
Figure pct00009
얻어진 입자 크기 분포와 유리전이온도를 표 8에 나타내었다.
Figure pct00010
DSC 분석을 도 7에 나타내었다(실시예 1에 기술된 방법).
분자량을 증가시키면서 유리전이온도의 증가를 관찰하였다.
실시예 5
가소제는 또한 입자들의 특성을 개질하기 위해 사용될 수 있다. 여기에서, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 가소제는 유기층에 동시 용해되었다. 가소제 함량이 증가된 제제의 조성물을 하기 표에 기재하였다. 이 경우, 가소제는 벤질 벤조에이트였으며, 이것은 수의과 약품의 비경구 주사 제제를 위한 용매로도 사용된다.
Figure pct00011
가소제는 제제에 다양한 농도로 혼합될 수 있다. 이 방법으로 유리전이온도를 변화시킬 수 있다. 가소제 농도로 얻어진 유리전이온도를 입자 크기 분포와 함께 표 10에 기재하였다.
Figure pct00012
다음 물질들 또한 가소제로서 사용하는데 적합하다: 트리부틸 아세틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, Hexamoll®(BASF). 이 물질들 역시 농도가 증가하면 유리전이온도를 감소시킨다.
실시예 6
살충제의 캡슐화 이외에, 활성 화합물 이카리딘(icaridin) 같은 방충제를 캡슐화할 수도 있다. 그러나, 물에서 활성 화합물의 용해도를 고려해야 한다. 따라서, 실시예 1의 방법을 적용하였으나, 또한 수성층을 활성 화합물로 포화시켰다. 조성물을 하기 표에 기재하였다.
Figure pct00013
입자 성분들을 유기층에 용해하였다. 수성층을 활성 화합물로 포화시켰다. 유기층을 Ultra Turrax®를 사용하여 수성층에 분산하였다(9500 rpm, 2 분). 용매를 가열(45 ℃)하고 자석식 교반기로 교반하여 제거하고, 입자 현탁액을 물로 세척하여 여과 및 건조하였다. 입자 크기 분포를 표 12에 기재하였다.
Figure pct00014
얻어진 입자들을 도 8에 나타내었다.
실시예 7
다른 방충제로서 DEET(N,N-디에틸-m-톨루아미드)를 캡슐화할 수 있다. 성공적인 캡슐화를 위해 물에서 활성 화합물의 용해도를 고려해야 한다. 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조하고, 여기에서도 수성층을 활성 화합물로 포화시켰다. 입자 크기 분포를 표 13에 기재하였다.
Figure pct00015

실시예 8
유기층 대 수성층의 비율을 변화시켜서 유기층에 유리하게 최적화하였다. 따라서, 비수성층에 대해 동량의 PMMA를 사용하여 얻어진 입자의 양을 증가시킬 수 있다. 입자를 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 다양한 플라시보 제제 이외에, 페룸(verum) 입자들도 생성하였다. 각 제제의 조성물을 표 14에 기재하였다.
Figure pct00016
활성 화합물을 포함하는 제제에 있어서, 다음 크기 분포가 입자 크기에 대해 확인되었다(표 15).
Figure pct00017

실시예 9( 비교예 )
폴리쿼터늄 ( Polyquaternium )-11
극미립자를 실시예 6의 제조방법에 따라 제조하였다. 코폴리머 Eudragit® RS 100 대신에, 수용성 양이온 폴리머 폴리쿼터늄-11(Gafquat® 755N, ISP, Cas No.: 53633-54-8, 비닐피롤리돈과 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 4차화 코폴리머, WO97/45012 참조)을 사용하였다.
Figure pct00018
조성물을 표 16에 기재하였다.
Figure pct00019
균일한 입자 크기 분포를 갖는 안정한 에멀젼을 제조할 수 없다. 용매를 증발시킨 후, 폴리머는 응집을 형성하였고 개별적 마이크로캡슐을 거의 확인할 수 없었다. 미세유동화기를 에멀젼에 대해 작동하도록 한 후 찍은 광학 현미경 사진을 도 9에 나타내었으며, 얻어진 현탁액을 도 10에 나타내었다.
수불용성 Eudragit® RS 100과 비교하여 수용성 Gafquat® 755N은 안정한 현탁액 제조에 적합하지 않았다.
실시예 10( 비교예 )
폴리쿼터늄 -28
극미립자를 실시예 6의 제조방법에 따라 제조하였다. 코폴리머 Eudragit® RS 100 대신에, 수용성 양이온 폴리머 폴리쿼터늄-28(Gafquat® HS-100, ISP, Cas No.: 131954-48-8, 비닐피롤리돈과 메타크릴아미도프로필 트리메틸암모늄 클로라이드의 코폴리머, WO97/45012 참조)을 사용하였다.
Figure pct00020

조성물을 표 17에 기재하였다.
Figure pct00021
균일한 입자 크기 분포를 갖는 안정한 에멀젼을 제조할 수 없다. 용매를 증발시킨 후, 폴리머는 응집을 형성하였고 개별적 마이크로캡슐을 거의 확인할 수 없었다. 미세유동화기를 에멀젼에 대해 작동하도록 한 후 찍은 광학 현미경 사진을 도 11에 나타내었으며, 얻어진 현탁액을 도 12에 나타내었다.
수불용성 Eudragit® RS 100과 비교하여 수용성 Gafquat® HS-100은 안정한 현탁액 제조에 적합하지 않았다.
실시예 11( 비교예 )
PMMA
PMMA만을 사용하고, Eudragit는 사용하지 않았다.
극미립자를 실시예 6의 제조방법에 의해 제조하였다. 그러나, 실험은 코폴리머 Eudragit® RS 100을 사용하지 않고 수행하였다. 조성물을 표 18에 기재하였다.
Figure pct00022
안정한 에멀젼을 제조할 수 없었으며, 상 분리가 발생하였다. 광학 현미경 사진을 도 13에 나타내었다.
실시예 12( 비교예 )
Eudragit ® RS 100
비하전된 폴리머 PMMA 없이, Eudragit® RS 100만을 폴리머층으로 사용하였다. 극미립자들을 실시예 6의 방법으로 제조하였다. 폴리머 PMMA 대신에 Eudragit® RS 100만을 사용하였다. 조성물을 표 19에 기재하였다.
Figure pct00023
이 경우, 극미립자를 형성하였으나; 이들 대부분이 초음파로 장시간 처리한 후에도 더 이상 재분산될 수 없는 응집물로서 분산물 내에 존재하였다. 입자 크기 분포를 Malvern의 Mastersizer 3000을 사용하여 측정하였다(평가: Fraunhofer 회절, 극미립자의 굴절율 1.59; 용매의 굴절율 1.33, 100% 초음파 처리).
입자 크기 분포를 표 20에 기재하였다.
Figure pct00024
초음파 처리하지 않은 분산물의 입자 크기 분포를 도 14에 나타내었다. 도 15는 초음파로 16분 처리한 후 분산물의 입자 크기 분포를 나타낸 것이다.
전자현미경 이미지에서, 분산물을 건조한 후에 더 이상 개별 입자들을 확인할 수 없었다(도 16).
따라서, 양이온성 필름 형성 폴리머 Eudragit® RS 100를 배제하고 제조된 활성 화합물을 포함하는 극미립자 분산물은 용이하게 목표를 달성하기 위한 본 발명의 목적에 사용할 수 없다.
생물학적 실시예
실험실 제제(실시예 1)를 생체내 실험으로 시험하였다. 이를 위하여, 각각의 경우에서 3마리 비글견을 제제군과 대조군에 대해 준비하였다. 극미립자를 30 ml의 수성 분산물 중에 66 mg의 캡슐화된 활성 화합물을 포함하는 스프레이 제제로 시험하였고, 이를 비글견에 스프레이하였다.
페룸 입자들과 같은 조성물을 갖는 형광입자들을 단지 활성 화합물을 형광염료(Uvitex® OB)로 대체하여 실험 제제에 첨가하였다. 형광입자들은 불활성이며 외피에서 입자들의 보다 빠르고 용이한 가시화에만 작용한다. 따라서, 형광 현미경으로 여전히 입자들이 외피에 있는지를 확인할 수 있다.
수행된 시험관내 실험은 9마리의, 암컷과 수컷 비글견을 포함한다. 이 동물들은 21 - 30개월령이고 체중은 8.8 내지 15.5 kg이었다. 귀에 타투 숫자로 식별표시하였다. 동물들은 어떠한 임상증상도 없이 건강하였고 실험하는 동안 이들이 사육된 조건을 사용하였다. 실험 제제들에 대한 예상치 못한 반응이 있거나 동물이 다른 이유로 질병을 일으키면 시험에서 제외시켰다. 동물들은 교차반응을 피하기 위해 개별 케이지를 사용하였다. 확정된 전략에 따라, 동물들에게 각각의 경우에서 Rhipicephalus sanguiineus(갈색개 진드기)속의 진드기 암컷 25마리와 수컷 25마리가 투입되었다. 진드기에게 잘 물릴 수 있도록 하기 위해 동물들은 마취되었다. 이 시험의 스케쥴을 다음 표에 나타내었다.
Figure pct00025

처리하기 24 시간 전(시험일 = SD-1)에, 진드기를 동물들에게 살포하였다. 실험 시작(SD 0) 직전에, 동물들에 남아있는 진드기를 계수하여 수를 기록하였다. 동물들에 남아있는 진드기의 수에 따라 동물들을 처리군과 대조군으로 분류하였다. 실험의 시작시, 시작 조건이 가능한 동등하도록 대략 동일한 수의 진드기가 각 군에 있어야 한다. 처리군의 동물들에게 실험 제제를 몸 전체에 고르게 분무하였다. 대조군은 처리하지 않았다. 안전성 이유 때문에 도포한 2 및 4시간 후에 동물들을 이들의 건강상태에 대해 실험하였다. 제제를 도포하고 48시간 후에 동물들에서 여전히 살아있는 진드기를 계수하고 제거하였다. 효능을 SD 2, 7, 23, 50, 63에 확인하였다. 시험일 SD 2, 7, 14 및 42에 털 샘플(약 100 mg/샘플)을 동물에서 취하여 활성 화합물 플루메트린에 대해 분석 실험하였다. 동물에 있는 플루메트린 입자의 잔류성과 관련한 대표적 설명서를 만들 수 있도록 외피 샘플을 몸의 상이한 영역에서 취하였다. 개별적인 털을 현미경으로 실험하였다. 형광 현미경 하에서, 형광염료 Uvitex® OB가 로딩된 플라시보 입자는 가시화되었다. 실험 과정에서 정전기적 상호작용으로 외피에 부착되어 있는 동물 털 상의 입자 수가 저하했다. 형광입자들만 지시제 작용을 가진다. 이 프레젠테이션에서, 페룸 입자들을 가시화할 수는 없다.
현미경 사진으로 예시적 프레젠테이션과 털에 있는 입자들의 신속하고 간단한 확인이 가능하다. 또한, 샘플들을 분석적으로 검사하였다. 이를 위하여 외피 샘플을 5 ml의 아세토니트릴로 덮었다. 이 방법에서, 활성 화합물 플루메트린을 외피에 남아있는 입자들에서 밤새 추출하였다. 일부 아세토니트릴을 여과하고 HPLC 분석으로 검사하였다. 결과를 도 17에 나타내었다.
동물에 있는 진드기의 수로부터, 기하평균과 효능을 다음과 같이 계산하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027

개별 동물에 대해 각각의 시험일에 계수된 진드기 수를 표 22에 기재하였다(Dog ID = 동물의 식별번호; 귀의 타투 표식에 있는 최종 4개 숫자).
Figure pct00028
SD 0은 동물에게 입자 제제를 스프레이한 날이다. SD 2에 동물에 남아있는 진드기를 계수하였다. 실험의 추후 과정에 있어서, 진드기에 의해 동물을 추가 감염하였고, 48시간 후에 진드기를 계수하였다. 실험 제제를 동물들에게 추가로 스프레이하지 않았다. 시험일 사이에서 효능의 상대적으로 높은 차이는 사용된 실험 동물의 수와 생물학적 실험에 대해 알려진 높은 변동으로 설명될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 표 22는 진드기에 대한 양호한 활성이 SD 50까지 확인될 수 있음을 분명하게 나타낸다. SD 50과 63 사이에서만 활성의 손실이 눈에 띈다. 따라서, 본 발명에 따른 실시예 1의 제제를 사용하여 진드기에 대해 7주의 활성 지속을 얻을 수 있다.
도면 리스트:
도 1 Fraunhofer 회절에 의해 평가한 수 중에서의 입자 크기 분석
도 2 12-PMMA 입자의 전자주사현미경 사진
도 3 PMMA 입자로부터 플루메트린의 방출
도 4 DSC 분석
도 5 PMMA/PS 60/40
도 6 에틸 아세테이트로부터 제조된 플라시보 입자
도 7 DSC 분석
도 8 이카리딘이 로딩된 PMMA 입자
도 9 폴리쿼터늄-11을 포함하는 에멀젼
도 10 폴리쿼터늄-11을 포함하는 현탁액
도 11 폴리쿼터늄-28을 포함하는 에멀젼
도 12 폴리쿼터늄-28을 포함하는 현탁액
도 13 PMMA를 포함하는 불안정한 에멀젼(응집 액적/상 분리)
도 14 0분의 초음파 처리 후 분산물의 입자 크기 분포
도 15 16분의 초음파 처리 후 분산물의 입자 크기 분포
도 16 필름 코팅된 Eudragit® RS 100 입자의 SEM 사진
도 17 시험 과정 동안 외피 상에서 플루메트린 함량의 변화

Claims (15)

  1. a) 비하전 폴리아크릴레이트, 및
    b) 양으로 하전된 작용그룹을 갖는 양이온성 폴리아크릴레이트를 포함하고;
    c) 하나 이상의 활성 화합물을 포함하고
    d) 임의로 추가 폴리머, 보조제 또는 첨가제를 포함할 수 있는,
    10 μm 이하의 입자크기 d(v,90)를 갖는 입자.
  2. 제1항에 있어서, 0.1-3 μm의 입자크기 d(v,90)를 갖는 입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양이온성 폴리아크릴레이트 b)가 4차화 디알킬아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머인 입자.
  4. 제3항에 있어서, 양이온성 폴리아크릴레이트 b)가 (메틸, 에틸) 아크릴레이트, (메틸, 에틸) 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 모노클로로메탄-4차화 디메틸아미노에틸 에스테르의 코폴리머(상표명 Eudragit RS 또는 Eudragit RL로 공지됨)인 입자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비하전 폴리아크릴레이트 a)가 폴리(메틸 메타크릴레이트)인 입자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비하전 폴리아크릴레이트 a) 대 양이온성 폴리아크릴레이트 b)의 혼합비가 5:95 (w/w) 내지 95:5 (w/w), 바람직하게 70:30 (w/w) 내지 95:5 (w/w), 특히 바람직하게 80:20 (w/w) 내지 90:10 (w/w)인 입자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자의 중량(mass)에 대하여 0.1 - 50 중량%, 바람직하게 1 - 20 중량%, 특히 바람직하게 5 - 15 중량%의 활성 화합물을 포함하는 입자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비하전 폴리아크릴레이트가 1000 g/mol 내지 1 000 000 g/mol, 바람직하게 20 000 내지 600 000 g/mol, 특히 바람직하게 50 000 - 150 000 g/mol의 중량평균분자량을 갖는 입자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자의 전체 중량에 대하여 하나 이상의 추가 폴리머, 바람직하게 폴리스티렌 0.1 - 50 중량%를 포함하는 입자.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 가소제, 계면활성제, 공용매를 포함하고, 이들의 합이 극미립자의 전체 중량에 대하여 0.1 - 40 중량%, 바람직하게 5 - 30 중량%, 특히 바람직하게 5 - 20 중량%인 입자.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 화합물로서 플루메트린(flumethrin)을 포함하는 입자.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 화합물로서 방충제, 바람직하게 이카리딘(icaridin) 또는 N,N-디에틸-m-톨루아미드를 포함하는 입자.
  13. (i) 물과 거의 혼화하지 않는 용매 또는 용매 혼합물 (1) 중의 성분 a) 내지 d)의 용액을 제조하고,
    (ii) 용액 (i)을 첨가제 및 용매 또는 용매 혼합물 (1)을 임의로 포함하는 수성층에 포화까지 분산하여 안정하고 미세한 에멀젼을 얻고,
    (iii) 에멀젼 액적으로부터
    - I) 증발(용매 증발 공정)에 의해 용매 또는 용매 혼합물 (1)을 제거하여 수성 현탁액을 얻거나,
    - II) 분무 건조에 의해 용매 또는 용매 혼합물 (1)을 제거하여 건조 분말을 얻는 단계들을 포함하는,
    제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 입자의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 입자를 포함하는 조성물.
  15. 동물에서 기생충을 구제하는 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 입자의 용도.
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UY (1) UY34222A (ko)
WO (1) WO2013014127A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2014002087A (es) 2011-08-23 2015-09-07 Vive Crop Prot Inc Formulaciones piretroides.
EP2793574A4 (en) 2011-12-22 2015-09-02 Vive Crop Prot Inc STROBILURINFORMULIERUNGEN
WO2013186695A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Vive Crop Protection Inc. Herbicide formulations
US9392786B2 (en) 2013-02-05 2016-07-19 Vive Crop Protection, Inc. Mectin and milbemycin polyelectrolyte nanoparticle formulations
US9756852B2 (en) 2014-01-20 2017-09-12 Merial Inc. Topical delivery formulation
ES2772279T3 (es) * 2015-02-02 2020-07-07 Merck Patent Gmbh Formulación de polvo fino que contiene repelente de insectos
WO2018035046A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using idsd from proteus mirabilis
WO2018160818A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Ecolab Usa Inc. Reduced inhalation hazard sanitizers and disinfectants via high molecular weight polymers
CA3059993A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-25 Inscent, Inc. Arthropod pest control compositions, kits and uses thereof
US11517013B2 (en) 2017-08-25 2022-12-06 Vive Crop Protection Inc. Multi-component, soil-applied, pesticidal compositions
WO2019163808A1 (ja) * 2018-02-20 2019-08-29 国立大学法人九州大学 発光性粒子の製造方法、発光性粒子およびバイオイメージング材料
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63130541A (ja) 1986-11-18 1988-06-02 Sunstar Inc 抗菌性組成物
FR2624732B1 (fr) * 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JP2764274B2 (ja) * 1988-03-28 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 医薬組成物
US5438076A (en) 1988-05-03 1995-08-01 Perio Products, Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5160737A (en) 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
EP0369741B1 (en) 1988-11-16 1994-08-10 Advanced Polymer Systems, Inc. Cationic compositions for topical application
JPH0794378B2 (ja) 1989-08-18 1995-10-11 久光製薬株式会社 エアゾール剤
GB9015822D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Beecham Group Plc Compositions
US5518736A (en) 1994-06-27 1996-05-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew Method of preparing natural-oil-containing emulsions and microcapsules and its uses
DE69708855T2 (de) 1996-04-18 2002-06-06 Kao Corp Haarkosmetische zusammensetzung
IL118439A (en) * 1996-05-28 2000-06-29 Univ Ben Gurion Topical pediculicidal compositions
GB9626622D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Unilever Plc Improvements relating to surface cleaning
DE19653606A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
BR9713619A (pt) 1996-12-23 2000-04-11 Quest Int Partìculas contendo polìmero orgânico, processo para a produção das mesmas, e, produto e produto de filtro solar contendo as mesmas
FR2795326B1 (fr) * 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
DE19949517A1 (de) 1999-10-14 2001-04-19 Henkel Kgaa Festigende Haarreinigungsmittel
US7838037B2 (en) * 1999-11-17 2010-11-23 Tagra Biotechnologies Ltd. Method of microencapsulation
GB2356386A (en) 1999-11-17 2001-05-23 Tagra Biotechnologies Ltd Microencapsulation
FR2801811B1 (fr) 1999-12-06 2002-05-03 Gerard Habar Procede de fabrication de microcapsules portant des charges cationiques
PL356641A1 (en) * 1999-12-30 2004-06-28 Chiron Corporation Methods for pulmonary delivery of interleukin-2
GB0012064D0 (en) 2000-05-18 2000-07-12 Unilever Plc Hair treatment compositions
US6491902B2 (en) 2001-01-29 2002-12-10 Salvona Llc Controlled delivery system for hair care products
DE20180358U1 (de) 2001-01-29 2003-01-30 Roehm Gmbh Lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US7585824B2 (en) 2002-10-10 2009-09-08 International Flavors & Fragrances Inc. Encapsulated fragrance chemicals
BR0303954A (pt) 2002-10-10 2004-09-08 Int Flavors & Fragrances Inc Composição, fragrância, método para divisão de uma quantidade efetiva olfativa de fragrância em um produto sem enxague e produto sem enxague
DE10359792A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Technology Services Gmbh Mehrphasige Wirkstoffformulierung
CA2641351C (en) * 2006-02-03 2014-05-06 Christian Meier Pharmaceutical compositions containing mixtures of polymers and active agents poorly soluble in water
JP5115951B2 (ja) * 2006-03-17 2013-01-09 学校法人東京理科大学 ナノコンポジット粒子
JP5386499B2 (ja) 2007-11-02 2014-01-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 動物の毛と選択的に結合する抗体および動物用の抗体ベースの薬物デリバリーシステム
CN101785750B (zh) * 2010-02-09 2013-06-05 广东名臣有限公司 一种含有阳离子聚合物的美发组合物

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Publication number Publication date
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