EA028717B1 - Частицы на основе полиакрилата, которые содержат активное соединение - Google Patents

Частицы на основе полиакрилата, которые содержат активное соединение Download PDF

Info

Publication number
EA028717B1
EA028717B1 EA201400165A EA201400165A EA028717B1 EA 028717 B1 EA028717 B1 EA 028717B1 EA 201400165 A EA201400165 A EA 201400165A EA 201400165 A EA201400165 A EA 201400165A EA 028717 B1 EA028717 B1 EA 028717B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
particle
particles
microparticles
active compound
weight
Prior art date
Application number
EA201400165A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400165A1 (ru
Inventor
Штефан Хофманн
Штефан ХОФМАНН
Клаудиа Зельбах
Эва Мария Крюдеваген
Доротее Штаннек
Original Assignee
Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201400165A1 publication Critical patent/EA201400165A1/ru
Publication of EA028717B1 publication Critical patent/EA028717B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/12—Powders or granules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A01N25/28—Microcapsules or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/46—N-acyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
    • A61K8/0283—Matrix particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/11—Encapsulated compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • A61K8/8147—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof, e.g. crotonic acid, (meth)acrylic acid; Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/54—Polymers characterized by specific structures/properties
    • A61K2800/542—Polymers characterized by specific structures/properties characterized by the charge
    • A61K2800/5426—Polymers characterized by specific structures/properties characterized by the charge cationic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/59—Mixtures
    • A61K2800/594—Mixtures of polymers

Abstract

Изобретение относится к новым частицам на основе полиакрилата, которые содержат активное соединение, которые связываются с шерстью, а также к применению этих частиц для изготовления лечебных средств, в частности, для ветеринарии.

Description

Изобретение относится к новым частицам на основе полиакрилата, которые содержат активное соединение, которые связываются с шерстью, и к применению этих частиц для изготовления лечебных средств, в частности для ветеринарии.
В контексте настоящего изобретения термин активное соединение должен пониматься здесь и в дальнейшем как такой, который означает как классическую фармацевтическую композицию, так и инсектицидно активные соединения и любую форму лечебного средства в животноводстве.
Внешнее применение активных соединений представляет собой форму применения, которая является предпочтительной в ветеринарии, и применяется в частности в случае препаративных форм активных соединений для защиты от эктопаразитов, а также в случае трансдермально эффективных активных соединений и активных соединений, которые усмиряют поведение обработанных животных, или также поведение взаимодействующих животных. Для этой цели применения часто осуществляют с помощью препаративных форм для точечного нанесения или препаративных форм для обтирания, где активное соединение применяют в жидком виде или также в виде спрея, который наносятся в или на шерсть или кожу животных. В большинстве случаев продолжительность действия таких препаративных форм является ограниченной до нескольких дней или недель, в случае активных соединений в виде репеллента, в некоторых случаях, до нескольких часов. Во многих случаях активные соединения или компоненты препаративной формы также могут вызывать раздражение кожи или обширное местное воспаление. Соответственно, является предпочтительным обеспечить формы применения которые дают возможность достичь более длительной продолжительности действия, которые вызывают небольшое, если только вызывает, раздражение кожи, которые легко изготовить и которые не имеют вредного влияния на функциональные или тактильные свойства шерсти животного или кожи животного.
Мы сейчас выяснили, что этого возможно достичь с помощью катионных микрокапсул, которые содержат активное соединение небольшого размера, которые наносят на кожу или на шерсть животного, которое подвергается лечению и которые высвобождают активное соединение контролируемым и замедленным образом.
Замедленное высвобождение активных соединений из незаряженных и заряженных микрочастиц, которые наносят на шерсть или кожу, является хорошо известным в сфере применения косметических средств или продуктов ухода за кожей. В этих сферах применения микрочастицы сами по себе также являются способными влиять на свойства шерсти. Однако относительно длительное применение в диапазоне дней или недель в этих сферах применения не описано и к тому же не является объектом указанного применения.
В фармацевтическом применении инкапсулирование активных соединений в катионные микрочастицы также является известным и описано. Здесь часто применяют кватернизованные сополимеры диметиламиноэтила и метакрилата (например, полимеры от компании Еуошк 1пби51пс5. которые имеют торговое наименование Еибтадй® Κδ, РЕ). Однако указанные микрочастицы в основном применяют для пероральных форм применения в фармацевтике, и они имеют размер, который составляет в порядке > 301000 мкм, который является слишком большим для нанесения на шерсть животного. Более того, способы, описанные для изготовления, не позволяют получать микрочастицы, которые имеют размер, который был бы подходящим для применения в соответствии с изобретением. Известно применение кватернизованного диметиламиноэтилметакрилата как в продуктах для ухода за волосами, так и в трансдермальных терапевтических системах. Однако в этих случаях полимеры не применяют в комбинации с микрочастицами.
Раздражения кожи активными соединениями можно избежать в принципе с помощью нанесения активных соединений в виде спрея, растворенных в растворителе, на шерсть животного. Указанное применение также является известным специалисту в данной области техники и описано в литературе. Однако в целом указанным не достигают какого-либо пролонгированного действия.
Здесь и в дальнейшем предыдущий уровень техники с использованием выбранных примеров описан более детально. Однако никакой из перечисленных способов и методов не может достичь преимуществ настоящего изобретения:
микрочастиц для замедленного высвобождения активных соединений, достаточно малых для того, чтобы прилипнуть к шерсти, продолжительного прилипания к шерсти с помощью покрытия поверхности микрочастиц с применением катионных полимеров, отсутствия негативного воздействия на функциональные и тактильные свойства шерсти, и простого изготовления с помощью процесса эмульгирования. Нерастворимые в воде катионные полимеры типа кватернизованного сополимера диметиламиноэтила и метакрилата применяют в качестве веществ, образовывающих пленки, в покрытии таблеток и гранул для того, чтобы контролировать и задерживать распад таблеток и высвобождение активного соединения независимо от значения рН (Еуошк 1пби51пс5: Еибтадй® ЛррБсайоп Ошбейпек, 10-е издание, Дармштадт, Германия; компания Еуошк 1пби8- 1 028717
ΐίίβδ АО, 2008).
Для целей настоящего изобретения кватернизованные сополимеры диметиламиноэтила и метакрилата предпочтительно понимают как такие, которые означают группу нерастворимых в воде полимеров, известных под торговым наименованием Еибгадй® КЗ или Еибгадй® КЕ от компании Еуошк (по состоянию на 2011 г.). Указанные сополимеры является сополимерами акриловой кислоты и метакриловой кислоты, которые имеют низкую пропорцию кватернизованных аммониевых групп. (Химические наименования: поли(метилметакрилат-со-триметиламмонийэтилметакрилат хлорид), который имеет коэффициент сополимеризации, который составляет 1:2:0,1, № СА8: 33434-24-1, торговое наименование ЕибгадД® КЗ, описанный в Европейской Фармакопее как сополимер аммония и метакрилата, типа В; и поли(метилметакрилат-со-триметиламмонийэтилметакрилат хлорид), который имеет коэффициент сополимеризации, который составляет 1:2:0,2, № САЗ: 33434-24-1, торговое наименование ЕибгадД® КЕ, описанный в Европейской Фармакопее как сополимер аммония и метакрилата, типа А). Они могут быть применены как водная дисперсия (ЕибгадД® КЗ, КЕ 30Ό) или как гранулы (ЕибгадД® КЗ, КЕ РО)
СН3 —сн2—с—сн2 с=о с=о о ор2 сн2
Н2с—1МЕГСНз | СНз
СГ СН3
А, = Н, СН3 А2 = СН3, С2Нб
Общая структурная формула сополимеров типа ЕибгадД® КЕ, КЗ Производитель установил среднюю молекулярную массу ЕибгадД® типа КЗ, КЕ как значение средней массы, которая составляет Мм = 30000 г/моль (ЕибгадД® КЗ) и Мм = 31000 г/моль (ЕибгадД® КЕ); температура стеклования установлена как 65°С (ЕибгадД® КЗ) и 70°С (ЕибгадД® КЕ). (Еуошк 1пбиз1пез: ЕибгадД АррНсакоп ОшбеНпез 10-е издание, Дармштадт, Германия: компания Еуошк 1пбиз1г1ез АО, 2008).
Известно, что катионные полимеры хорошо прилипают к отрицательно заряженным поверхностям, таким как шерсть и кожа, и являются способными к образованию пленок на них. Указанный принцип применяют для лосьонов для укладки волос и продуктов для ухода за волосами. ЕибгадД® также применяют для этой цели. ЕР 1092417, например, описывает применения катионных ЕибгадД® в качестве образующего пленку полимера, который может быть включен в тонкодисперсной форме в шампуни и предоставляет волосам повышенную прочность и улучшенную фиксацию. Упомянутые добавки представляют собой активные соединения косметики для волос, такие как витамины, но не фармацевтически активные соединения. ШО 97/45012 описывает применение образующих пленку катионных полимеров в препаративных формах, которые содержат соединения, активные против эктопаразитов, а именно пиретроиды, которые благодаря их сродству с шерстью дают возможность более продолжительного прикрепления активных соединений к шерсти. Упоминаются катионные полимеры типа поликватерния (Ро1удиа1 10,28,11), катионные производные гуаровой камеди и также ЕибгадД КЗ. Для одной препаративной формы, описано эктопаразитарное действие, которое составляет 8 дней. Однако катионные полимеры, упомянутые в ШО 97/45012, не способны образовывать подходящие микрочастицы для целей настоящего изобретения. Соответственно, продолжительность действия, которое составляет недели, как может быть достигнуто с применением микрочастиц, которые содержат активное соединение, в соответствии с настоящим изобретением, не продемонстрировано. Образующие пленку акрилатные сополимеры типа ЕибгадД® также применяют в дермальных и трансдермальных терапевтических системах. 1Р 03-077820 иллюстрирует применение жидкой препаративной формы указанных полимеров в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле, которые дополнительно содержит антибактериальные или противовоспалительные вещества. Репелленты насекомых в качестве активного соединения также упомянуты. Препаративные формы наносят на кожу как жидкость или в виде спрея. ШО 02/060417 заявляет катионные метакрилатные сополимеры в качестве клейких веществ или связывающих веществ для трансдермальных терапевтических систем. Препаративные формы содержат пластификаторы и фармацевтически активные соединения. Дополнительный вариант осуществления представляет применение в стоматологии на слизистой оболочке ротовой полости или для лечения зубодесневых карманов. ИЗ 5438076 и ЕР 0404558 описывают применение ЕибгадД® Е, КЕ или КЗ в спиртовом растворе вместе с антибактериально активными соединениями и пластификаторами. Подмечено более продолжительное высвобождение активных соединений из пленок, которые прилипли к слизистой оболочке. Сниженная растворимость полимерных материалов в воде является другим преимуществом, так как удаление слюной является за- 2 028717 медленным, но биологическое разложение присутствует, как и раньше. 1Р 63-130541 описывает подобный способ, в котором Еибгадй® вместе с антибактериально активным соединением и гидрофильными полимерами (простой эфир целлюлозы, ПВП) растворяют в многоатомных спиртах, и при этом активное соединение из образованных пленок высвобождается дольше по сравнению с препаратами без катионного полимера. В таких системах термин продолжительное высвобождение/применение всегда относится к периоду в диапазоне от часов до нескольких дней. Периоды времени, которые необходимы для применения в соответствии с изобретением, не могут быть достигнуты указанным способом.
В принципе, микрочастицы, которые прилипли к волосам (шерсти) или к коже, являются способными высвобождать активные соединения, которые содержатся в них, на протяжении относительно длительного периода времени. Однако должна быть преодолена проблема достижения относительно длительного прилипания микрочастиц к волосам. Так как волосы (шерсть) имеют негативный поверхностный заряд, то возможно содействовать прилипанию с помощью а) того, чтобы сделать частицы катионными или б) в качестве альтернативы обеспечения волос (шерсти) катионным покрытием для того, чтобы связать отрицательно заряженные микрочастицы с волосами (шерстью) указанным образом.
Процесс б) показан в \УО 01/87243. Указанная публикация описывает применение микрочастиц ПТФЭ в продуктах ухода за волосами, чье прилипание к волосам было улучшено с помощью добавления катионных полимеров к препарату. Публикация упоминает катионизированные диалкилметакриламиды. Указанные частицы ПТФЭ улучшают свойства волос. Подобный способ применяют в \УО 97/38667. Микрочастицы, которые состоят из полистирола, ПММА и других полимеров, которые имеют диаметр, который составляет 0,2-1 мкм, применяют к волосам. Катионизацию частиц проводят с применением катионных полимеров или катионных сурфактантов, которые либо применяют в качестве матричного полимера или примешивают в препаративные формы в качестве добавки. Частицы служат для улучшения блеска волос. Однако продолжительное прилипание на протяжении недель не достигнуто и не описано. Указанные системы также не служат для применения активных соединений.
В качестве альтернативы, анионные микрочастицы могут быть покрыты катионными полимерами. υδ 5753264 описывает изготовление предварительных эмульсий масляной фазы, которые содержат активное соединение (масла, которые действуют в качестве репеллента на вши, витамины) с анионными сурфактантами в водном растворе, и дальнейшее образование полимерного покрытия с помощью коацервации с хитозаном из кислого водного раствора с помощью изменения рН. Дальнейшее поперечное сшивание приводит к катионно заряженным, очень мелкозернистым микрочастицам < 10 мкм. Указанные микрочастицы могут быть нанесены на волосы человека. В опыте ίη νίίτο продемонстрировано отпугивающее действие на протяжении одной недели. Однако более длительной продолжительности действия инкапсулированных эмульсий по сравнению с эмульсиями, нанесенными в некапсулированной форме, не продемонстрировано. υδ 0142828 показывает, что активные соединения, предпочтительно душистые вещества, а также репелленты насекомых, могут быть включены в микрочастицы мочевины/меламиноформальдегидных смол с помощью образования водной первичной эмульсии и дальнейшей поликонденсации. В качестве альтернативных, упомянуты комплексные коацерваты желатины или полиакрилатные полимеры. Затем на второй стадии указанные микрочастицы покрывают катионными полимерами. Для этой цели могут быть применены катионизированные крахмал, гуаровая камедь, полисилоксаны, но сложные полиэфиры также упомянуты. Указанные катионизированные капсулы диаметром, который составляет 2-15 мкм, могут быть нанесены на шерсть и высвобождают их содержание. Продемонстрировано, что по сравнению с некатионизированными капсулами значительно большее активное соединение может быть нанесено на шерсть и высвобождено. ЕК 2801811 описывает подобный способ, где заряд микрокапсул, которые содержат отрицательно заряженные активные соединения, меняют с помощью нанесения катионного полимера (типов поликватерния), таким образом, давая возможность микрокапсулам быть нанесенными на отрицательно заряженные текстильные волокна или шерстинки. Однако указанное применение не упоминает применения кватернизованных сополимеров диметиламиноэтила и метакрилата (ЕибгадП® Κδ, КЬ).
Однако упомянутые способы нуждаются в нескольких стадиях для того, чтобы образовать катионные микрокапсулы, и по этой причине они являются неподходящим для простого промышленного изготовления. Более того, катионные полимеры, которые применяют, должны быть растворимыми в воде. Еибгадй® Κδ/КЕ являются нерастворимыми в воде и по этой причине неподходящими для методов, описанных здесь.
Целью других усовершенствований способа является обеспечение микрокапсул, как таковых, катионным поверхностным зарядом во время изготовления. \УО 01/35933 описывает изготовление микрокапсул, где материал, который должен быть инкапсулирован (например, витамины), вместе с полимером покрытия растворяют в органическом растворителе, который должен быть частично растворимым в воде (в большинстве случаев, этилацетат). Предпочтительный полимер покрытия представляет собой ПММА. Указанный раствор диспергируют в водной фазе, которая содержит эмульгатор, и должна быть насыщена органическим растворителем. Из эмульсии растворитель удаляют с помощью экстракции растворителем, что приводит к образованию микрочастиц, которые имеют размер, который составляет 3-300 мкм.
- 3 028717
Однако микрокапсулы не несут какого-либо заряда. По этой причине заявка νθ 01/35933 описывает альтернативный способ, где полимер покрытия, который применяют, представляют собой Еибтадй® КБ РО, который применяют к первичным частицам на второй стадии. Указанным образом, микрочастицам обеспечивают катионный поверхностный заряд. Преимуществом, которое подчеркнуто при этом, является то, что способ не нуждается в каких-либо хлорированных углеводородах в качестве растворителя. Однако описанный способ имеет существенный недостаток, который заключается в том, что метод экстракции растворителем нуждается в большом излишке водной фазы. Полученные таким образом дисперсии содержат, например, лишь 0,2 или 0,4% твердого вещества, которое нуждается в стадиях выпаривания или сушки. В отличие от этого процесс изготовления, описанный в настоящем изобретении, дает возможность применения однореакторного способа. Пропорция по объему полимерной фазы может быть отрегулирована по разному, таким образом, что после удаления органического растворителя образовывается дисперсия, которая может быть наполнена в емкости, или которую наносят непосредственно, если это является подходящим, после добавления дополнительных компонентов препаративной формы. Микрокапсулы в соответствии с νθ 01/35933 могут быть нанесены согласно изобретению на кожу или волосы; однако, имея упомянутый размер, они являются неподходящими для продолжительного применения на волосах или шерсти. Примеры νθ 01/35933 описывают размеры частиц с диаметром, который составляет 40-100 мкм. В случае шерсти, которая имеет диаметр, который составляет 50-120 мкм, в зависимости от типа шерсти, является очевидным, что такие частицы является слишком большими и неподходящими для продолжительного прилипания к шерсти животного. Более того, полученные частицы являются видимыми невооруженным глазом и, таким образом, меняют внешний вид шерсти животного. В отличие от этого с применением способов изготовления в соответствии с настоящим изобретением можно легко достичь подходящих и предпочтительных размеров частиц в диапазоне, который составляет 0,13 мкм. Кроме того, для того чтобы образовать предварительную эмульсию, необходим внешний эмульгатор во внешней водной фазе. Вещества, растворенные в масляной фазе, не способны к самоэмульгирующему действию.
ЕР 1407753 и ЕР 1407754 описывают способ, где сополимеры полиакриламида и акриловой кислоты диспергируют вместе с меламино-формальдегидными смолами в водном растворе. В указанный раствор вводят душистые масла. Повышение температуры вызывает поликонденсацию вокруг капель масла. С помощью добавления катионного полимера во время фазы реакции он включается во внешний слой микрочастиц. Четко упоминается необходимость химической совместимости поликонденсата с материалом стенки капсулы. Указанные катионные микрочастицы затем могут быть нанесены на волокна или включены в шампуни для применения к волосам и коже. В общем, сложные полиэфиры упоминают в качестве примеров групп катионных полимеров. Однако типы Еибтадй® не описаны. νθ 02060399 устанавливает, что катионные продукты ухода за волосами или катионные полимеры, например полиэтиленимин, расплавляются вместе с активными соединениями и гидрофобным матричным полимером. Указанный расплав эмульгируют в водном растворе, который содержит сурфактант, и охлаждают. Катионные микрочастицы имеют размер, который составляет 0,1-0,5 мкм, и их включают в шампуни. Частицы прилипают к волосам, ингредиенты высвобождаются на протяжении периода, который составляет несколько часов. В отличие от этого, ЕР 0369741 описывает катионизированные пористые микрочастицы, которые имеют диаметр, который составляет предпочтительно 10-40 мкм, где указанные поры могут абсорбировать вещества для ухода за волосами, солнцезащитные вещества, душистые масла или репелленты насекомых. Установленный уровень насыщения составляет 5-65%. Положительный заряд содействует адсорбции на кератиновых материалах. Описание упоминает возможное применение метакрилатов в качестве сополимера. Однако способ изготовления является сложным. Включая полимеризацию суспензии, необходимо много стадий промывания для того, чтобы образовать пористую структуру, по меньшей мере необходимо четыре стадии катионизации с помощью протонирования поверхностей частиц и насыщения активным соединением. Более того, не было продемонстрировано, что частицы прилипают к волосам надолго.
В качестве альтернативы, νθ 98/28399 описывает полимеризацию суспензии как подходящий способ для того, чтобы образовать полимерные частицы, которые имеют диаметр, который составляет 10150 мкм, при этом полимерные частицы состоят из гидрофобных метакриловых сложных эфиров, необязательно сополимеризованных с другими мономерами, такими как стирол. Кроме того, с целью сополимеризации, применяют катионные мономеры, предпочтительно катионизированные (кватернизованные) диметиламиноэтилметакрилаты (компонент Еибтадй®) и поперечно сшивание мономеров. Указанным образом, микрочастицы обеспечивают катионным поверхностным зарядом. Полимеризацию суспензии проводят в присутствии стабилизатора полимеризации. Преимущество отдают применению поливинилового спирта или сложных эфиров целлюлозы. Часть указанных полимеров, которые включают гидроксильную группу, также может иметь катионные мономерные звенья. Стабилизатор включают в стенку микрочастицы во время формирования частицы. Указанным образом микрочастицы обеспечивают функциональными поверхностями, которые состоят из звеньев четвертичного алкиламмония и гидроксильных групп. Пропорция указанного полимера в микрочастицах может составлять от 1 до 25%. В соответствии
- 4 028717 с изобретением указанная функционализация усиливает прилипание к волокнам, даже к кератиновому материалу (шерстяным волокнам). Преимущественно, указанные частицы затем насыщают активными соединениями в динамическом процессе набухания. Упоминают инсектициды, репелленты насекомых, душистые вещества, ферромоны и другие активные соединения. Однако в качестве альтернативы, активное соединение также может быть включено во время полимеризации в сформированные микрочастицы. Образованные дисперсии являются практически свободными от агломератов, и высвобождают активное соединение на волокна на протяжении периода, который составляет несколько дней. Однако указанное применение не описывает применения к шерсти. В любом случае частицы является слишком большими для этой цели. Более того, указанный способ дополнительно нуждается в сложной стадии полимеризации и необязательно дальнейшем насыщении активным соединением. Высвобождение на протяжении периода, который составляет несколько недель, также не было продемонстрировано. Необходимая свободнорадикальная полимеризация может иметь негативное воздействие на устойчивость многих активных соединений.
В отличие от этого является очевидным, что вариант осуществления в соответствии с изобретением представляет более простой способ и приводит непосредственно к катионно заряженным микрочастицам, насыщенным активным соединением, с подходящим размером, который составляет 0,1-10 мкм (предпочтительно 0,1-3 мкм). Более того, частицы могут содержать разные пропорции типов Еибгадб®.
В принципе, процесс выпаривания растворителя для того, чтобы образовать микрочастицы кватернизованных сополимеров диметиламиноэтила и метакрилата (торговое наименование Еибгадб® КБ, КЕ), которые содержат активное соединение, является частью предыдущего уровня техники и было описано достаточно. Однако указанные процессы были применены и оптимизированы для разработки пероральных микрокапсул с пролонгированным высвобождением активного соединения. Здесь, активное соединение и полимеры Еибгадб® растворяют в органическом растворителе и диспергируют в водной фазе или масляной фазе. Водная фаза содержит эмульгаторы, предпочтительно поливиниловый спирт или анионные или неионные сурфактанты. Если применяют масляную фазу, например парафиновое масло, то применение часто осуществляют в виде стеаратов. После удаления растворителя в условиях пониженного давления - также является возможным применять метод смещающего эффекта растворителя - микрочастицы остаются в дисперсии. В большинстве случаев размер находится в диапазоне, который составляет 10-1000 мкм. В качестве примера такого метода может быть упомянут 1Ь 73597. Здесь, органический растворитель, который применяют, представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ). В \УО 92/01443 Еибгадб® 8 100 и Еибгадб® КЗ 100 растворяют вместе с предпочтительно основным активным соединением в метиленхлориде в качестве растворителя и предпочтительно диспергируют в минеральном масле, которое содержит стеарат магния. После выпаривания растворителя микрочастицы является тонко диспергированными в дисперсии. Частицы имеют размер, который составляет порядка 0-150 мкм, где размер < 50 мкм является предпочтительным. Высвобождение активного соединения является замедленным и почти не зависит от значения рН среды. Эгид Оеуе1ортеШ апб 1пби81па1 РЬагтасу 16(13), 2057-2075 (1990) описывает, как нифедипин растворяют в метиленхлориде вместе с полимерами Еибгадб® КЗ и КЕ. С помощью лопастного смесителя указанный раствор диспергируют в водной фазе (эмульгатор поливиниловый спирт) и растворитель испаряют. Размер частиц зависит от скорости перемешивания, пропорции полимера, пропорции эмульгатора, вязкости масляной фазы и т.п. Существует большое количество публикаций по указанному объекту. 1оигиа1 οί СоШго11еб Ке1еа8е, 16, 311-318 (1991) исследует действие эмульгаторов в водной фазе на высвобождение инкапсулированной 5-аминосалициловой кислоты (дисперсия твердого вещества в фазе СН2С12). В указанных литературных источниках в большинстве случаев для того чтобы образовать эмульсию, применяют обычные устройства для смешивания. Указанные применения и публикации устанавливают, что эмульгатор, который растворен в водной фазе, является необходимым для того, чтобы приготовить эмульсию и, таким образом, микрочастицы.
Следующими примерами из большого объема литературы, которые могут быть упомянуты, являются Еибгадб® КЗ апб КЬ (асгуБс гезш) Ш1сгосар8и1е8 аз рН шзеизйке апб 8и81ашеб ге1еазе ргерагайоиз οί КеЮргоГеп; СоЮ З. и др.; 1. МюгоеисразиЩюи 3(4), 1986, 293-304; Еуа1иаОоп οί 1Пе 8Ц81атеб ге1еазе ргорегОез оГ Еибгадб® КЗ, КЬ апб З (асгуБс ге8Ш8) тюгосар8и1е8 сойаштд КеЮргоГеп Ьеад1е бодз; Со1о З. и др. 1. Мюгоепсра8и1айоп 5(4), 1988, 343-360; А поуе1 тебюб Гог ргерагабоп оГ Еибгадб® КЬ тюгосар8и1е8; Забигоаг Р.М. и др. 1. Мюгоепсра8и1а1юп 19(4), 2002, 407-413.
Однако все указанные способы приводят к микрочастицам, которые является слишком большими для применения к шерсти. Также указанные публикации не демонстрируют того, что указанные частицы связываются с поверхностью на протяжении длительных периодов времени. Кроме того, для того чтобы приготовить эмульсии, во внешний водной фазе необходим эмульгатор. Самоэмульгирующее действие полимеров типа Еибгадб® не описано и они не вступают в действие в процессах, упомянутых выше.
Совсем другой способ прикрепления частиц активного соединения к шерсти животного описан в \УО 09/056280. Здесь применяют функциональные антитела. Микрочастицы функционализируют на поверхности с помощью карбоксильных групп. Благодаря указанным группам антитела в многоступенчатом процессе прикрепляются химически к микрочастицам. Указанные антитела имеют вариабельные
- 5 028717 домены, способные к специфическому связыванию с шерстью разных видов. Однако вследствие необходимости того, чтобы антитела химически прикреплялись к поверхности и поддерживали функциональность на протяжении длительных периодов времени, которое необходимо для применения, указанный способ также будет считаться сложным и затратным.
В соответствии с изобретением функциональные антитела для посредничества связывания микрочастиц к шерсти животного не нужны.
Таким образом, никакой из перечисленных способов и методов не может достичь преимущества в соответствии с настоящим изобретением - а) образование микрочастиц для замедленного высвобождения активных соединений после прилипания к шерсти, б) обеспечение продолжительного прилипания к шерсти с помощью покрытия поверхности микрочастиц катионными полимерами, в) достаточно небольшой размер микрочастиц, так что отсутствует негативное воздействие на свойства шерсти, и г) простое изготовление микрочастиц с помощью процесса эмульгирования.
Соответственно, задачей изобретения было разработать формы применения для местного применения в медицине, предпочтительно в ветеринарии, которые могут отвечать следующему комплексу требований:
а) являются способными медленно высвобождать активные соединения на протяжении периода, который составляет несколько дней или недель,
б) являются способными существенным образом избегать раздражения кожи,
в) не имеют негативного действия на функциональные и тактильные свойства шерсти или кожи и
г) в то же время их легко изготовить.
Указанная задача достигается в соответствии с изобретением. Изобретение относится к:
1. частицам, которые имеют размер частицы б(об.,90), который составляет самое большое 10 мкм, которые содержат:
а) незаряженный полиакрилат и
б) катионный полиакрилат, который несет положительно заряженные функциональные группы, где частицы:
в) содержат одно или больше активных соединений и
г) могут необязательно содержать дополнительные полимеры, вспомогательные вещества или добавки.
2. Частицам в соответствии с п.1, которые имеют размер частицы б(об..90). который составляет 0,13 мкм.
3. Частицам в соответствии с п.1 или 2, в которых катионный полиакрилат б) представляет собой кватернизованный сополимер метакрилата и диалкиламиноалкила.
4. Частицам в соответствии с п.3, в которых катионный полиакрилат б) представляет собой сополимер (метил, этил)акрилатов, (метил, этил)метакрилатов и монохлорметан-кватернизованных диметиламиноэтиловых сложных эфиров метакриловой кислоты (известных под торговым наименование Еибгадй КБ или Еибгадй КЬ).
5. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, в которых незаряженный полиакрилат а) представляет собой поли(метилметакрилат).
6. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, в которых соотношение смеси незаряженного полиакрилата а) к катионному полиакрилату б) составляет от 5:95 (из расчета массы) до 95:5 (из расчета массы), предпочтительно от 70:30 (из расчета массы) до 95:5 (из расчета массы), особенно предпочтительно от 80:20 (из расчета массы) до 90:10 (из расчета массы).
7. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которые содержат из расчета массы частиц 0,1-50% от массы, предпочтительно 1-20% от массы, особенно предпочтительно 5-15% от массы активного соединения.
8. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где незаряженный полиакрилат имеет среднемассовую молекулярную массу, которая составляет от 1000 до 1000000 г/моль, предпочтительно от 20000 до 600000 г/моль, особенно предпочтительно 50000-150 000 г/моль.
9. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которые содержат 0,1-50% от массы, из расчета общей массы частиц, одного или больше дополнительных полимеров, предпочтительно полистирола.
10. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которые содержат один или больше пластификаторов, сурфактантов, сорастворителей, при этом их общее количество из расчета общей массы микрочастиц составляет 0,1-40% от массы, предпочтительно 5-30% от массы, особенно предпочтительно 5-20% от массы.
11. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которые в качестве активного соединения содержат флуметрин.
12. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которые в качестве активного соединения содержат репеллент, предпочтительно икаридин или Ν,Ν-диэтил-м-толуамид.
13. Частицам в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которые в качестве активного соединения содержат арилпирролидин, предпочтительно ^[[4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1- 6 028717 пирролидинил]-2-(трифторметил)фенил]метил]пропенамид (№ СА8: 1221692-86-9).
14. Способу изготовления частиц в соответствии с любым из предыдущих пунктов, который содержит следующие стадии:
(ί) приготовление раствора компонентов а)-г) в растворителе или в смеси растворителей (1), которые плохо смешиваются с водой, если вообще смешиваются, (ίί) диспергирование раствора (ί) в водной фазе, которая необязательно содержит добавки и растворитель или смесь растворителей (1), до насыщения, для того чтобы получить тонкодисперсную, устойчивую эмульсию, (ттт) удаление растворителя или смеси растворителей (1) из капель эмульсии с помощью:
I) выпаривания (процесса выпаривания растворителя), для того чтобы получить водную суспензию, или
II) сушки распылением, для того чтобы получить сухой порошок.
15. Композиции, которая содержит частицы в соответствии с любым из пп.1-13.
16. Композиции в соответствии с п.15, где частицы диспергируют в диспергирующей среде.
17. Применению частиц в соответствии с любым из пп.1-13 для изготовления композиций для борьбы с паразитами на животных.
18. Применению композиций в соответствии с п.15 или 16 для отпугивания членистоногих на животных.
19. Композиции в соответствии с п.15 или 16 для применения для борьбы с паразитами на животных.
20. Композиции в соответствии с п.15 или 16 для применения для отпугивания членистоногих на животных.
Частицы в соответствии с изобретением имеют размер частицы б(об.,90) < 10 мкм, предпочтительно б(об.,90) < 5 мкм, особенно предпочтительно б(об.,90) < 3 мкм, установленный с помощью лазерной дифракции с применением Макет МаЧсгч/сг® 2000. Преимущественно, размер частиц в соответствии с изобретением составляет по меньшей мере б(об.,90) > 0,1 мкм, особенно предпочтительно б(об.,90) > 0,3 мкм, особенно предпочтительно б(об.,90) > 0,5 мкм. Пока не указано иначе, все размеры частиц представляют собой б(об.,90) значения, установленные с помощью лазерной дифракции (Макет Ма81ег4/ег® 2000). При этом б(об.,90) должно пониматься как такое, которое означает основанное на объеме распределение размеров частиц, где 90% всех частиц имеют размер, меньший чем, или равный указанному значению. Термины б(об.,50), б(об.,10) и т.п. будут пониматься соответственно. Определения проводят с помощью метода лазерной дифракции с применением устройства МаЧегч/ег® 2000 (диспергирующий блок Нубго 20000) от компании Макет и метода оценки дифракции Фраунгофера, так как рефракционные преломления частиц активного соединения не известны. Здесь, подходящее количество исследуемого раствора предварительно диспергируют, с перемешиванием, в 2-3 мл диспергирующей среды (вода или 0,1% водного раствора диоктилсульфосукцината натрия). Применяя перемешивание (300 об/мин) и накачку (900 об/мин), дисперсию затем передают в диспергирующий блок устройства и измеряют. С помощью программного обеспечения для оценки размера частиц, размеры частицы установлены на уровне значений б(об.,0,5), б(об.,0,9), и т.п..
Заряженные и незаряженные полиакрилаты формируют матрицу для включенного активного соединения.
Незаряженные полимеры - которые в некоторых публикациях и применениях также упоминаются как нейтральные полимеры или незаряженные полиакрилаты - будут пониматься в основном как полимеры, а именно как полиакрилаты, которые, в смысле терминологии кислота Бренстеда/основа Бренстеда, не содержат каких-либо групп, которые могут быть протонированы или депротонированы в водных системах. В дополнение, указанное также относится ко всем полимерам, а именно полиакрилатам, которые содержат не постоянно анионные или катионные группы, и по этой причине сохраняют свой заряженное состояние в кислом или основном водном растворе. В результате они являются нерастворимыми в воде, при этом дополнительное существенное свойство незаряженных полиакрилатов применяют для целей изобретения. Соответственно, микрочастицы, образованные таким образом, остаются в неизменном состоянии в воде, а также в микроклимате шерсти животного, и при этом они также не набухают до какого-либо заметного уровня. Таким образом, лишь активные соединения, которые содержатся в микрочастицах, могут высвобождаться замедленным и контролируемым образом с помощью диффузии. В случае приведенного выше определения является несущественным, содержат ли незаряженные полиакрилаты, например, вследствие процесса изготовления, очень маленькие пропорции заряженных, способных к протонированию или не способных к протонированию групп. В случае акриловых или метакриловых сложных эфиров является возможным, например, чтобы они содержали небольшие пропорции неэтерификованных карбоксильных групп. Указанные группы могут считаться видом нежелательного загрязнения, и они не будут приниматься во внимание при определении, является ли полиакрилат незаряженным для целей изобретения. Незаряженные полиакрилаты для целей изобретения представляют не только полимеры сложных акриловых эфиров (полиакрилаты в более узком смысле слова), а также по- 7 028717 лимеры производных сложных акриловых эфиров. Сложные эфиры предпочтительно представляют собой сложные алкиловые эфиры, где алкиловая группа предпочтительно содержит 1-4 атомов углерода; очень особое преимущество предоставляют сложным метиловым эфирам. Производные, в частности, представляют собой алкил поли(алкил)акрилаты, где алкиловый заместитель алкилакриловой кислоты и алкиловая группа сложного эфира независимо друг от друга могут представлять собой алкил, который имеет 1-4 атомов углерода; особое преимущество в каждом случае отдают метиловой группе. Особое преимущество предоставляют применению алкил поли(алкил)акрилатов и они могут быть представлены следующей общей формулой
К1 - алкил, преимущественно который имеет 1-4 атомов углерода, в частности -СН3;
К2 - алкил, преимущественно который имеет 1-4 атомов углерода, в частности -СН3.
Очень особенно преимущественный незаряженный полиакрилат для матрицы представляет собой метилполиметакрилат (поли(метилметакрилат), ПММА).
В качестве незаряженных полиакрилатов для матрицы также является возможным применять незаряженные сополимеры вышеупомянутых незаряженных полиакрилатов, или смеси разных незаряженных полиакрилатов.
Молярные массы незаряженных полиакрилатов матрицы, например ПММА, могут варьироваться в пределах широких диапазонов. Целесообразно применять молекулярные массы, которые представляют Мм = 1000-1000000 г/моль (среднемассовые). Однако особенно подходящим является диапазон средней молекулярной массы, которая составляет 20000-600000 г/моль, здесь, в свою очередь, особенно предпочтительным является 50000-150000 г/моль. Полиакрилатные полимеры, которые имеют низкую молекулярную массу, являются особенно подходящими для добавления в смесь для того, чтобы понизить температуру стеклования микрочастиц, или образовывать особенно малые микрочастицы с б(об.,90) < 2 мкм (для указанной цели, предпочтительно применяют молекулярные массы Мм < 10000 г/моль). Как уже определено выше, микрочастицы могут также необязательно содержать разные пропорции дополнительных незаряженных алкил полиалкилакрилатов.
В отличие от этого анионные полимеры, а именно анионные полиакрилаты, не применяют для целей изобретения. Анионные полимеры будут пониматься как такие, которые означают полимеры, которые содержат функциональные группы, которые могут быть депротонированы в смысле кислоты Бренстеда в водной среде и/или содержат функциональные группы, которые являются постоянно отрицательно заряженными. Конкретным примером, который может быть упомянутым, является типы Еибтадй® 8. Такие полимеры являются неподходящими, так как они ослабляют, нейтрализуют или даже превращают в негативный, положительный поверхностный заряд микрочастиц, который уменьшает прилипание микрочастиц к положительно заряженной поверхности шерсти.
Катионный полиакрилат несет положительно заряженные функциональные группы и предпочтительно представляет собой полиакрилат в более узком смысле слова, полиметакрилат или сополимер, полученный таким образом. Алкильная группа сложного эфира и, если это является подходящим, алкильный заместитель алкилакриловой кислоты означают независимо друг от друга алкил, который имеет 1-4 атомов углерода; в каждом случае особое преимущество отдают метильной группе. Положительно заряженная группа предпочтительно прикрепляется с помощью группы сложного эфира к полиакрилатного скелету. Конечно, аминогруппа или аммониевая группа прикрепляется с помощью алкильной цепи, которая имеет 1-4 атомов углерода, предпочтительно этиленовой цепи, к кислороду из группы сложного эфира. Положительно заряженная группа предпочтительно представляет собой триалкильную и протонированную или тетраалкильную аминогруппу, при этом алкильные группы независимо друг от друга имеют 1-4 атомов углерода, предпочтительно 1 или 2 атомов углерода. Очень особое преимущество отдают катионным нерастворимым в воде сополимерам диметиламиноэтил метакрилата, (этил,метил) акрилата и (этил,метил) метакрилата, которые имеют торговое наименование Еибтадй® К8 или КГ (производитель и снабжение: компания ΕνΟΝΙΚ 1пби51пс5. по состоянию на 2011), в которых третичная аминогруппа кватернизована с метилхлоридом (№ СА§ 33434-24-1; полимеры типов Еибгадй® КЬ и К8 уже были описаны детально выше). Катионные полиакрилаты предпочтительно имеют среднемассовую молекулярную массу, которая составляет от 20000 до 40000, предпочтительно от 25000 до 35000. Катионный полиакрилат представляет собой отдельный компонент частиц в соответствии с изобретением; он не сополимеризован с незаряженными полиакрилатами матрицы.
Неожиданно, такие катионные полимеры обеспечивают характеристику свойства, которое в комбинации с матричным полимером(мы) незаряженного полиакрилата дает возможность достичь всех четырех из комплекса требований а)-г) для формы применения. Применение катионных полимеров, в частности Еибтадй® К8, КГ, дает возможность простого процесса изготовления, в результате которого получа- 8 028717 ют маленькие микрочастицы, которые имеют катионный поверхностный заряд, и которые из препаративной формы на водной основе могут эффективно прилипать к отрицательно заряженной шерсти животного и при этом являются достаточно малыми, так что они не воздействуют отрицательно на оптические или тактильные свойства шерсти после высыхания. Более того, также после высыхания может быть достигнуто продолжительное прилипание частиц к шерсти животного. С помощью комбинирования разных соотношений разных типов полимеров (матричный полимер и катионный полиакрилат), возможно менять размер частиц и достигать замедленного, непрерывного и более продолжительного высвобождения активного соединения(й) из частиц. Пропорцию катионного полимера могут варьировать в пределах широких диапазонов, которые составляют 5-95% от массы, предпочтительно 5-30% от массы, но особенно предпочтительно 10-20% от массы, из расчета пропорции полимера.
Частицы в соответствии с изобретением также могут быть упомянуты как микрокапсулы, в которых хранятся или инкапсулированы активные соединения. В частицах, активные соединения растворены в молекулярно диспергированном виде, или суспендированы в диспергированном виде. Соответственно, микрочастицы формируют ёмкость активного соединения. Полимерная матрица также может содержать другие полимеры и добавки. В качестве дополнительной характеристики изобретения может быть упомянуто, что катионный полиакрилат а также другие добавки являются смешиваемыми с матричным полимером(ами). Другие добавки и полимеры должны быть выбраны так, чтобы отсутствовало фазовое разделение в пределах полимерной матрицы частицы. Пропорция упомянутых добавок в микрочастицах, таких как, например, дополнительные полимеры или пластификаторы, может составлять до 40% в целом, из расчета общей массы частиц.
Изготовление частиц может осуществляться разными способами. Свойства частиц в соответствии с изобретением могут быть изменены с помощью способов изготовления. Так, процесс выпаривания растворителя является предпочтительным способом получения частиц, которые имеют размер в соответствии с изобретением и измененную поверхность. Существует много описаний указанного способа в литературе, в разных вариациях. Здесь, компоненты частиц растворяют в органическом растворителе, который является несмешиваемым с водой, и затем растворитель - в большинстве случаев с помощью эмульгатора - диспергируют в водной фазе, так, что сначала образовывается эмульсия. С помощью подогрева указанной эмульсии органическая фаза испаряется, и растворенные на основе растворителя компоненты удаляют. Регулируя температуру подходящим образом, растворители из микрочастиц могут быть удалены почти полностью. Твердые вещества из капель эмульсии остаются в виде микрочастиц. Указанным образом, эмульсия превращается в суспензию. Если необходимо, к указанной суспензии могут быть добавлены дополнительные компоненты препаративной формы. После разливания в ёмкости полученная препаративная форма может быть нанесена непосредственно. Таким образом, препаративная форма может быть приготовлена в одну стадию (однореакторный способ). Частицы могут быть очищены и выделены с помощью дальнейшего промывания и стадий фильтрования, если указанное является полезным для применения.
В случае в соответствии с изобретением катионный поверхностный заряд частиц необходим для дальнейшего применения. Указанного достигают с помощью катионного полиакрилата. Вместе с матричными полимерами активным соединением(ями) и необязательно добавками, катионный полиакрилат растворяют в масляной фазе. В настоящем изобретении объемное соотношение органического растворителя по отношению к водной фазе может варьироваться в пределах широких диапазонов. Так, является возможным объемное соотношение, которое составляет от 10:90 до 50:50 (органической растворитель: водная фаза). Преимущество отдают пропорциям по объему органической фазы к водной фазе, которые представляют от 20:80 до 40:60, с помощью чего, применяя подходящие условия диспергирования - например, когда, применяя высокоэффективное диспергирующее устройство и/или гомогенизатор высокого давления - и варьируя входящую энергию, можно варьировать размер капель, которые составляют эмульсию, и таким образом, в конечном счете, размер микрочастиц. Органический растворитель должен быть таким, который плохо смешивается с водной фазой, если вообще смешивается, и при этом должен испаряться при температурах, ниже точки кипения воды. Указанным требованиям могут отвечать, в частности, галогенированные углеводороды, а также этилацетат. Для целей изобретения преимущество отдают дихлорметану, трихлорметану и этилацетату.
В соответствии с изобретением катионный полиакрилат теперь действует как эмульгатор. Например, нерастворимый в воде катионный Еибгадй® РЕ (КБ), который применяют преимущественно, имеет при применении в соответствии с изобретением в дополнение к совместимости с матричным полимером также необыкновенно хорошие эмульгирующие свойства и по этой причине имеет способность образовывать особенно тонко диспергированные капли эмульсии масло-в-воде. Указанное является особенно неожиданным, так как в соответствии с традиционной теорией подходящий эмульгатор должен быть растворимым в основном в водной фазе для того, чтобы образовывать эмульсии масло-в-воде. После удаления растворителя микрочастицы, которые содержат активное соединение, присутствуют в виде водной дисперсии. Микрочастицы теперь также имеют катионный поверхностный заряд. Как следствие, микрочастицы, которые наносят как препаративную форму водной дисперсии, теперь могут быть связаны предпочтительно с отрицательно заряженными поверхностями шерстинок животного. Свойства ква- 9 028717 тернизованного сополимера диметиламиноэтила и метакрилата типа Еибтадй® Κδ, КЕ приводят к особенно хорошему прилипанию к шерсти и обеспечивают то, что микрочастицы прилипают к сухим шерстинкам животного, даже задолго после того, как водная основа препаративной формы высохла. Указанное предотвращает непосредственный контакт активных соединений с кожей, и раздражающее кожу действие некоторых активных соединений не происходит. В дополнение, во время указанного периода активное соединение высвобождается из микрокапсул замедленным образом. Характеристики высвобождения микрочастиц могут дополнительно и в широких диапазонах варьироваться с помощью других добавок (например, добавления пластификаторов, добавления других типов полимеров, соотношением матричного полимера/Еибтадй®).
Высокоэффективной диспергирующее устройство, которое применяют, может, например, представлять собой ИИта Титтах® Т25 от компании ΙΚΑ ХУсгкс ОтЬй & Со. КС. Типичный рабочий диапазон во время изготовления микрочастиц в соответствии с изобретением представляет собой число оборотов, которое составляет приблизительно 10000 об/мин, с периодом применения, который составляет 1-3 мин. Может быть применен гомогенизатор высокого давления, например, типа Μ110Υ от компании Мютойиίάίοδ. В контексте в соответствии с настоящим изобретением микрочастицы в качестве образца были приготовлены с применением давления (давление потока), которое составляет 500 бар, и размером пор камеры взаимодействия, которое составляет 200 и 100 мкм.
Дополнительный, менее предпочтительный способ изготовления частиц в соответствии с изобретением представляет собой сушку распылением. Для указанной цели применяют процедуру процесса выпаривания эмульсии и после растворения компоненты частиц превращаются в эмульсию. Последняя может быть распылена и высушена с применением пневмораспылителя.
Менее предпочтительным, но также возможным, является дальнейшее насыщение частиц с помощью динамического процесса набухания. Для указанной цели частицы плацебо (т.е. частицы в соответствии с изобретением, которые не содержат каких-либо активных соединений) диспергируют в подходящем растворителе. Растворитель должен растворить активное соединение и вызвать набухание частиц. Вследствие указанного процесса набухания и управляемое установлением распределением равновесия в пользу органической полимерной фазы активное соединение способно диффундировать в частицы. С помощью медленного удаления растворителя набухание частиц снижается и активное соединение остается в микрокапсулах.
Преимущество отдают применению активных соединений, которые могут быть нанесены внешне. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются активные соединения из группы инсектицидов, паразитоцидов, акарицидов, фунгицидов, репеллентов, дерматологически активных соединений или активных соединений, которые действуют путем изменения поведения. Такие активные соединения, которые меняют поведение, включают, например, ферромоны или подобные ароматные вещества, связанные с репродуктивным поведением.
Существуют другие системы, подходящие лишь для заряженных активных соединений; однако частицы в соответствии с изобретением также являются подходящими для незаряженных активных соединений. Таким образом, частицы в соответствии с изобретением, которые содержат незаряженное активное соединение, представляют один вариант осуществления в соответствии с настоящим изобретением. Незаряженные активные соединения представляют собой активные соединения, которые не содержат каких-либо постоянно положительно или отрицательно заряженных групп, т.е. которые являются нейтральными и присутствуют в указанной нейтральной незаряженной форме в частицах. Если соединения могут присутствовать в заряженных формах в зависимости от значения рН, то незаряженные активные соединения предпочтительно считаются такими соединениями, которые при значении рН 5-9, в частности рН 6-8, присутствуют главным образом в нейтральной незаряженной форме.
В принципе, все активные соединения, которые являются подходящими для внешнего применения и которые специалист в данной области техники может считать такими, могут применяться в соответствии с изобретением. Соответственно, упомянутые активные соединения и группы активных соединений здесь и в дальнейшем упоминают лишь в качестве примеров, и они не будут считаться ограничивающими.
Преимущество отдают применению активных соединений против эктопаразитов на животных и людях, в частности активных соединений, которые имеют инсектицидное и/или акарицидное действие.
Предпочтительные группы активных соединений, которые могут быть упомянуты, представляют собой пиретрин, а также пиретроиды, например фенвалерат [α-циано-З-феноксибензил а(п-С1фенил)изовалерат, флуметрин [(а-циано-4-фтор-3-фенокси)бензил 3-[2-(4-хлорфенил)-2-хлорвинил]-2,2диметилциклопропаноат] и их энантиомеры и стереоизомеры, цифлутрин [(а-циано-4-фтор-Зфенокси)бензил 2,2-диметил-3-(2,2-дихлорвинил)циклопропанкарбоксилат], перметрин [3феноксибензил цис,транс-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат], суперметрин [αциано-3-феноксибензил 2,2-диметил-3-(2,2-дихлорвинил)циклопропанкарбоксилат], дельтаметрин [αциано-3-феноксибензил цис,транс-3-(2,2,-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат], флувалинат [2-циано-3-феноксибензил 2-(2-хлор-а,а,а-трифтор-п-толуидо)-3-метилбутират]. Преимущество
- 10 028717 отдают применению пиретроидов, которые имеют акарицидное действие. Особенно преимущественными являются α-цианопиретроиды, в частности сложные эфиры а-циано-3-фенилбензиловых спиртов и 4фтор-а-циано-3-феноксибензиловые спирты. Среди указанного цифлутрин, β-цифлутрин или, в частности, флуметрин являются особенно преимущественными.
Дополнительным α-цианопиретроидом, который может быть упомянут, является цифенотрин. Пиретроиды также включают этофенпрокс, даже несмотря на то что он имеет немного другую основную структуру.
Дополнительной предпочтительной группой активных соединений являются репелленты. Репелленты представляют собой активные соединения, которые обнаруживаются организмом обычно с помощью нюха и которые отпугивают указанный организм без непосредственного его уничтожения. Например, пиретроиды имеют репеллентное и инсектицидное или акарицидное действие. Другие репелленты практически не имеют соответствующей инсектицидного или акарицидного действия. Преимущество отдают применению репеллентов, которые отпугивают вредных или неприятных насекомых, таких как комары, мухи, блохи или акариды, такие как клещи или зудни, от животных и людей. В качестве предпочтительных примеров группы репеллентов здесь может быть упомянуто следующее: ДЭТА диэтилентолуамид), икаридин, этилбутилацетиламинопропионат (ΙΡ3535, МЕРСК). Продолжительность действия традиционных коммерческих препаративных форм, которые должны быть нанесены местно, в большинстве случаев ограничивается до нескольких часов.
Дополнительно, арилпирролидины образуют дополнительную предпочтительную группу активных соединений, которые могут быть инкапсулированы в микрочастицы в соответствии с изобретением. Здесь, особенно могут быть упомянуты Ы-[[4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3-(трифторметил)-1-пирролидинил]2-(трифторметил)фенил]метил]пропенамид (№САЗ: 1221692-86-9).
Из группы инсектицидов те, которые применяют в сфере борьбы с членистоногими эктопаразитами, такие как спинозин, Ν-фенилпиразолы, карбаматы, сложные эфиры фосфорной и фосфоновой кислоты, ингибиторы роста, ювенильные гормоны и смеси указанных активных соединений друг с другом могут быть упомянуты как такие, которые применяют преимущественно. Также возможно добавлять дополнительные синергисты. Для целей указанного применения синергисты будут пониматься как такие, которые означают соединения, которые сами по себе не имеют желательного действия, но которые повышают действие активных соединений в качестве компонентов смеси.
Карбаматами, которые могут быть упомянуты, являются замещенные фенилкарбаматы и нафтилкарбаматы.
Сложными эфирами фосфорной кислоты, которые могут предпочтительно быть упомянуты, являются соединения, которые имеют общие названия фоксим, фенитротион, дихлорвос, трихлорфон и малатион.
Все активные соединения, упомянутые в соответствии с изобретением, могут, если это является подходящим, быть применены либо как смесь стереоизомеров, например в качестве смеси диастереомеров или рацемата, либо также в качестве обогащенного или по сути чистого стереоизомера, например энантиомера.
Конечно, в частицах в соответствии с изобретением также является возможным применять комбинации активных соединений.
В частицах в соответствии с изобретением активные соединения обычно присутствуют в концентрациях, которые составляют 0,1-50% от массы, предпочтительно 1-20% от массы, особенно предпочтительно 5-15% от массы, в каждом случае из расчета массы частиц.
Предпосылкой для включения активных соединений в микрочастицу является совместимость с полимерной матрицей. Здесь и в дальнейшем полимерная матрица должна пониматься как такая, которая означает смесь матричного полимера полиакрилата (предпочтительно ПММА) и катионного полиакрилата (предпочтительно Еибгадй® РЬ/РЗ) и необязательно добавленных каких-либо дополнительных полимеров. Для продолжительного высвобождения активного соединения из микрочастиц является полезным, если активное соединение, которое присутствует в частицах, является растворенным в молекулярно диспергированном виде, или по меньшей мере в частично аморфном виде, т.е. не является кристаллическим. Особенно предпочтительным является молекулярно диспергированное распределение активного соединения в матричном полимере в смысле твердого раствора. Указанное может происходить при условия, в одном случае, совместимости, которая в основном подпадает под действие термодинамической смешиваемости активного соединения и полимерной матрицы. Преимущество такой смешиваемости заключается в том, что быстрая диффузия активных соединений из матрицы к поверхности частиц предотвращается (принцип фазового разделения). Молекулярно диспергированное распределение может быть продемонстрировано, например, когда на диаграммах ДСК/ДТА не могут быть выявлены пики плавления активных соединений. Альтернативный метод представляет собой анализ с применением рентгеновской дифрактометрии. В указанном методе смешиваемость отличается отсутствием дифракционных пиков. Однако для целей изобретения нельзя исключать, что, по меньшей мере, определенная пропорция активных соединений может быть включена в полимерную матрицу в кристаллическом виде, в результа- 11 028717 те чего, например, скорости высвобождения могут быть дополнительно изменены.
Однако применение активных соединений для целей изобретения не ограничивается активными соединениями, которые являются смешиваемыми с полимерной матрицей термодинамически устойчивым образом. Для изготовления микрочастиц, которые содержат активное соединение в соответствии с изобретением, также могут применяться все способы, известные специалисту в данной области техники, которые повышают молекулярную смешиваемость активных соединений с полимерной матрицей. Как в случае жидких растворов, для этой цели могут применяться один или более солюбилизаторов. Указанное может быть достигнуто, например, с помощью добавления дополнительных полимеров, пластификаторов, сорастворителей, смачивающих веществ (сурфактантов), или также дополнительных активных соединений, которые предотвращают расслоение смеси, фазовое разделение или кристаллизацию активного соединения, или также других компонентов в микрочастицах. С помощью добавления указанных веществ, также является возможным сдержать динамику высвобождения активных соединений из микрочастиц. В целом, добавление упомянутых добавок с низкой молекулярной массой снижает температуру стеклования и таким образом, повышает уровень диффузии активных соединений в матрице, так что, если это является желательным, то может быть достигнуто ускоренное высвобождение.
Необязательные добавленные полимеры, в целом, представляют собой все типы полимеров, которые смешиваются с матричным полимером полиакрилатом и катионным полиакрилатом и активными соединениями, которые включены в микрочастицы. Преимущество отдают применению других поливиниловых смол, таких как поливинилпирролидон, поливинилхлорид, сополимеры поливинилпирролидона/поливинилацетата (торговое наименование Ьиу18ко1), но, в частности, полистирола. Производные полимерных - по меньшей мере, частично гидрофобных - углеводных соединений, например простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, гидрофобизированный крахмал, также могут быть упомянуты здесь, также как и полиэтиленгликоли (полиоксиэтилен, макрогол, №СЛ§ 25322-68-3). Их пропорция может представлять до 50% от массы из расчета общей массы микрочастиц; преимущество отдают применению 10-40% от массы.
Микрочастицы в соответствии с изобретением могут содержать пластификаторы. Подходящими для применения в качестве пластификаторов являются все фармацевтически приемлемые соединения, которые смешиваются с матричным полимером и известны специалисту в данной области техники, которые при этом имеют желательное действие, снижают температуру стеклования и/или повышают смешиваемость активного соединения с матричными полимерами. Указанным образом также является возможным повысить скорость высвобождения активных соединений из микрокапсул. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются сложные эфиры фталевой и терефталевой кислоты, триэтилцитрат, триацетин, лецитины, сложные эфиры фосфорной кислоты, сложные эфиры адипиновой кислоты, бензилбензоат, трибутилацетилцитрат, аскорбил пальмитат, этилолеат и сложные эфиры жирных кислот многоатомных спиртов, таких как глицерина и пропиленгликоля (мигликоли). Преимущество отдают применению бензилбензоата, трибутилацетилцитрата, триэтилцитрата. Пластификатор обычно прибавляют в количестве, которое необходимо для того, чтобы достичь заданного снижения температуры стеклования и повысить скорость высвобождения. Необходимое количество может варьироваться в пределах широких диапазонов; однако было выявлено, что является полезной верхняя граница, которая составляет 40% от массы, из расчета общей массы частиц. Примененное количество предпочтительно варьируется в пределах 10 и 30% от массы.
Микрочастицы в соответствии с изобретением также могут содержать фармацевтически приемлемые сорастворители, которые являются смешиваемыми с полимерным материалом, которые действуют как солюбилизаторы, а также как пластификаторы, но которые также могут влиять на коэффициент распределения активного соединения между фазой частиц и диспергирующей средой. Однако равновесие распределения сорастворителей, которые могут применяться для этой цели, должно быть главным образом на стороне фазы полимер/активное соединение/растворитель для того, чтобы избегать диффузии во внешнюю водную фазу во время процесса эмульгирования. Указанные сорастворители обычно применяют в пропорции, которая предпочтительно составляет 5-20% от массы, из расчета пропорции полимера. Фармацевтически приемлемые, относительно длинноцепочечные спирты, такие как н-бутанол, бензиловый спирт, или сложные эфиры, такие как триацетин, этилолеат, бензилбензоат могут быть упомянуты, например, в качестве подходящих сорастворителей. Также является возможным применять смеси растворителей, которые упомянуты выше как сорастворители. Конечно, также является возможным применять другие сорастворители, которые могут применяться для этой цели. Особое преимущество отдают бензилбензоату.
Микрочастицы в соответствии с изобретением могут, кроме того, также содержать фармацевтически приемлемые поверхностно-активные соединения (сурфактанты), которые смешиваются с полимерным материалом, где сурфактанты также могут действовать как солюбилизаторы и пластификаторы, но, которые также могут оказывать влияние на коэффициент распределения активного соединения между фазой частиц и диспергирующей средой. Однако здесь, также, равновесие распределения поверхностноактивных соединений, которые могут применяться для этой цели, должно быть главным образом на стороне фазы полимер/активное соединение/растворитель для того, чтобы избегать диффузии во внешнюю
- 12 028717 водную фазу во время процесса эмульгирования. Возможно применять в основном гидрофобные сурфактанты и смачивающие вещества, которые имеют значение ГЛБ (значение гидрофильно-липофильного баланса, установленного с помощью метода Гриффина), которое представляет < 8. Указанные сурфактанты и смачивающие вещества обычно могут быть применены в пропорции, которая предпочтительно составляет 5-20% от массы, из расчета пропорции полимера. Преимущество отдают неионным поверхностно-активным соединениям. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются простые полиэтиленгликоль-алкиловые эфиры жирных кислот, простые полиэтиленгликоль-алкилфеноловые эфиры, глицериды полиоксиэтиленовых жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленовых жирных кислот, в каждом случае те, которые имеют низкий уровень этоксилировання, алкилполигликозиды, Νметилглюкамиды жирной кислоты, гидрофобные полисорбаты, сложные сорбитовые эфиры жирной кислоты, лецитины и полоксамеры, которые имеют более высокую пропорцию полипропиленоксида. Конечно, также возможно применять дополнительные поверхностно-активные соединения (сурфактанты), известные специалисту в данной области техники, которые имеют желательное действие, снижают температуру стеклования и/или повышают смешиваемость активного соединения с матричными полимерами.
Если активные соединения предпочтительно присутствуют в полимерной матрице-носителе в молекулярно диспергированном виде, то они могут быть высвобождены с помощью диффузии из матрицы в окружение микрочастиц. Указанная диффузия имеет решающее значение для продолжительного действия на животных. Продолжительность высвобождения может быть достигнута с помощью замедления скорости диффузии активных соединений в микрочастицах. Здесь также в соответствии с изобретением возможно применять все способы, известные специалисту в данной области техники. В разделах выше добавление пластификаторов, сорастворителей, сурфактантов и других добавок, которые снижают температуру стеклования матричного полимера, уже было упомянуто. Конкретный вариант модификации, который дополнительно может быть упомянут здесь, представляет собой применение полимеров разной молекулярной массы. Добавление полимеров, которые имеют низкую молекулярную массу, также снижает температура стеклования и может, таким образом, модулировать уровень диффузии активных соединений в полимерной матрице и, таким образом, также и скорость высвобождения (см. также пример 4).
Конечно, микрочастицы в соответствии с изобретением могут содержать все другие добавки, известные специалисту в данной области техники, которые повышают устойчивость инкапсулированных соединений, или другие активные соединения, или добавки, которые улучшают консистенцию микрочастиц, обеспечивая им смешиваемость с матричным материалом. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются антиоксиданты, консерванты, наполнители.
Антиоксиданты, которые являются особенно подходящими для включения в микрочастицы, являются более гидрофобными представителями. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются фенолы (токоферолы, такие как витамин Е, например бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, сложные эфиры жёлчной кислоты, такие как, например, октил и додецилгаллат, аскорбилпальмитат, а также дополнительные подходящие сложные эфиры органических кислот, меркапто соединения, например тиоглицерин, сложные эфиры тиомолочной кислоты. Упомянутые антиоксиданты могут быть применены во всех диапазонах концентрации, необходимой для обеспечения антиоксидантного защитного действия; при этом обычный диапазон концентрации составляет 0,01-0,1% от массы.
Более гидрофобными консервантами будут, например, бензиловый спирт, н-бутанол, фенол, крезолы, хлорбутанол, сложные пара-гидроксибензойные эфиры, в частности сложный пропиловый эфир. Упомянутые консерванты могут быть применены во всех диапазонах концентрации, необходимой для обеспечения защитного действия против микробов; однако обычный диапазон концентрации будет составлять 0,01-5% от массы.
Микрочастицы в соответствии с изобретением обычно включают в подходящую форму применения (препаративную форму). Они могут быть нанесены на животное в виде порошка, но предпочтительно в виде дисперсии, более точно в виде суспензии. Среди дисперсий, преимущество отдают водным дисперсиям. Описанный способ изготовления уже обеспечивают готовыми к применению водными дисперсиями в качестве основы для препаративной формы. Все известные специалисту в данной области техники фармацевтические вспомогательные вещества и добавки, которые влияют на их срок годности, устойчивость и пригодность, теперь могут быть добавлены к указанной суспензии. Конечно, вспомогательные вещества и добавки должны быть совместимыми с диспергирующей средой; т.е. в случае предпочтительной водной диспергирующей среды, вспомогательные вещества и добавки должны быть главным образом гидрофильными и, таким образом, смешиваемыми с водой. Вспомогательные вещества и добавки, которые могут быть упомянуты, представляют собой, например, диспергирующие вещества, смачивающие вещества (сурфактанты), липофилизующие вещества, консерванты, антиоксиданты, рН регуляторы, противопенные вещества. Также является возможным применять загустители и текстурирующие ингредиенты для того, чтобы адаптировать реологические свойства дисперсионных препаративных форм к существующим требованиям. Добавление к внешней фазе органических растворителей, которые смешиваются, может быть дополнительным средством для сдерживания характеристик высвобождения ак- 13 028717 тивных соединений из микрочастиц в том смысле, что определенная пропорция активных соединений, уже присутствующая в насыщенном растворенном виде во внешней фазе дисперсии, может быть отрегулирована до фиксированного значения, таким образом, что обеспечивает необходимое поражающее действие на паразитов сразу же после применения препаративной формы.
Подходящие диспергирующие среды для микрочастиц, в целом, представляют собой гомогенные растворители и смеси растворителей с добавками, которые не растворяют микрочастицы и не растворяют активные соединения из микрочастиц. Преимущество отдают применению воды или смесей воды и растворимых в воде растворителей, где соотношение смеси воды к растворимому в воде растворителю может варьироваться, если это является желательно, настолько долго, пока микрочастицы не растворятся или значительно не набухнут, и активное соединение не растворится из микрочастиц. Для того чтобы предотвратить растворение активного соединения из микрочастиц, диспергирующая среда также может содержать растворенное активное соединение, вплоть до границы насыщения. Диспергирующая среда, которая содержит воду, обычно включает по меньшей мере 50% от массы, предпочтительно от 70 до 95% от массы воды. Концентрация микрочастиц в указанной диспергирующей среде может варьироваться в пределах широких диапазонов. Было выявлено, что подходящими является концентрации частиц, которые составляют 1-30% от массы. Преимущество отдают концентрации, которая составляет 1-20% от массы, особенно предпочтительно 5-15% от массы.
Подходящими для применения в качестве диспергирующих веществ является все добавки, известные специалисту в данной области техники, которые абсорбируются на поверхностях на микрочастицах, или содействуют однородному распределению микрочастиц в дисперсионной препаративной форме: поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, простые эфиры и сложные эфиры целлюлозы, а также полоксамеры (триблочные сополимеры полиэтиленгликоля/полипропиленгликоля/полиэтиленгликоля) могут быть упомянуты как такие, которые являются преимущественными. Упомянутые диспергирующие вещества предпочтительно применяют в диапазонах концентрации, которая составляют 0,05-3% от массы.
Возможные добавки из группы смачивающих веществ и сурфактантов предпочтительно представляют собой более гидрофильные, неионные и катионные представители, которые имеют значение ГЛБ, которое составляет более чем 8, такие как, например, простые полиэтиленгликоль-алкиловые эфиры жирных кислот, простые полиэтиленгликоль-алкилфеноловые эфиры, алкилполигликозиды, полиэтоксилированные глицериды жирных кислот, сложные полиэтоксилированные эфиры жирных кислот, Νметилглюкамиды жирных кислот, полисорбаты, сложные сорбитовые эфиры жирных кислот, полоксамеры, производные полиэтоксилованого касторового масла. Полиэтоксилированные сложные сорбитовые эфиры жирных кислот и полоксамеры упоминают как такие, которые являются предпочтительными. Анионные сурфактанты абсорбируют на поверхности микрочастиц и снижают катионный поверхностный заряд. По этой причине они является менее подходящими. Подходящее применение концентраций диспергирующих веществ и смачивающих веществ, а также сурфактантов устанавливают с помощью концентрации частиц и общей поверхности микрочастиц в препаративной форме, и они могут варьироваться в пределах широких диапазонов. Концентрация образующих мицеллы смачивающих веществ и сурфактантов предпочтительно выбирают так, что критическая концентрация образования мицелл (ккм) не превышается.
Преимущественными для применения в качестве липофилизующих веществ являются растворимые в воде соединения, такие как, например, неионные сурфактанты и силиконовые сурфактанты, но в низкой концентрации, все еще смешиваемые с диспергирующим веществом, а также смеси масел, такие как изопропил миристат, сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, сложные эфиры адипиновой кислоты, триглицериды. Нередко было выявлено, что для липофилизующих веществ были подходящими диапазоны концентраций, которые составляют 0,01-1% от массы. Однако указанные концентрации, также концентрации, приведенные в разделах ниже, не должны пониматься как ограничивающие и могут варьироваться в зависимости от вспомогательных веществ и дополнительных компонентов препаративной формы.
В жидкой препаративной форме также могут присутствовать консерванты. Благодаря их катионному заряду четвертичные аммониевые соединения являются особенно подходящими, так как при адсорбции на поверхности частицы они не снижают свой положительный заряд. Хлорид бензалкония и хлорид цетилпиридиния, например, могут быть упомянуты здесь. Примерами дополнительных консервантов, которые могут применяться, являются консерванты, упомянутые ниже: алифатические спирты, такие как бензиловый спирт, этанол, бутанол, фенол, крезолы, хлорбутанол, сложные пара-гидроксибензойные эфиры, в частности сложные метиловые и пропиловые эфиры, соли или свободные кислоты карбоновых кислот, таких как сорбиновая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, пропионовая кислота. Консерванты должны быть добавлены в фармацевтически привычных и микробиологически эффективных количествах. Диапазоны применяемых концентраций представляют, например, 0,01-5% от массы. Они могут быть добавлены либо отдельно, либо в комбинации с синергистами. Синергисты, которые могут быть применены, представляют собой, например, лимонную кислоту, винную кислоту, аскорбиновую кислоту, или натриевую соль эдетовой кислоты.
- 14 028717
Добавление антиоксидантов может быть полезным, если активное соединение или другие вспомогательные вещества, которые растворены в непрерывной водной фазе, являются чувствительными к окислению. Антиоксиданты, которые могут применяться, представляют собой, например, сульфиты (сульфит натрия, метабисульфит натрия), органические сульфиды (цистин, цистеин, цистеамин, метионин, тиоглицерин, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту), фенолы, токоферолы, такие как витамин Е, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, сложные эфиры жёлчной кислоты, например октил и додецил галлат, органические кислоты (аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота) и их соли и сложные эфиры. Антиоксиданты обычно добавляют в количествах, которые составляют 0,01-1% от массы.
Загустители и текстурирующие ингредиенты представляют собой неорганические загустители, такие как бентониты, коллоидная кремниевая кислота, стеараты алюминия, и органические загустители, такие как производные целлюлозы, например метилцеллюлоза, карбоксиметилцелюлоза и их соли, гидроксиэтилцелюлоза, гидроксипропилметилцелюлоза 4000, поливиниловые спирты и их сополимеры, полиакриловые кислоты (карбополи), полиакрилаты, такие как полиэтил и метакрилаты, смеси микронизованной целлюлозы и карбоксиметилцелюлозы натрия, полимерные углеводороды, такие как, например, ксантановая камедь, альгинаты, аравийская камедь, полипептиды, такие как желатина, поливинилпирролидоны, поливиниловые спирты, производные крахмала, сополимеры простого метилвинилового эфира и малеинового аннгидрида. Смеси указанных классов веществ могут быть особенно полезными. В большинстве случаев количества, которые составляют 0,01-5% от массы, нужны для того, чтобы достичь необходимого эффекта сгущения.
рН регуляторы являются фармацевтически привычными кислотами или основами. Основы включают гидроксиды щелочных металлов или щёлочно-земельных металлов (например, ΝαΟΗ, КОН), основные соли, такие как, например, аммонийхлорид, основные аминокислоты, такие как, например, аргинин, холин, меглумин, этаноламины, или также буферные растворы, такие как, например, трис(гидроксиметил)аминометан, буферные растворы лимонной кислоты или фосфатные буферные растворы. Кислоты включают, например, соляную кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, октановую кислоту, линоленовую кислоту, глюконолактон, а также кислые аминокислоты такие как, например, аспарагиновая кислота.
Противопенные вещества предпочтительно представляют собой вещества на основе силикона, например диметикон или симетикон. Здесь, часто, являются эффективными даже очень небольшие количества, которые составляют 0,001-0,01% от массы.
Применение смешиваемых с водой растворителей в водной фазе дисперсионной препаративной формы может быть полезным, например, для того, чтобы отрегулировать концентрацию насыщения активного соединения в непрерывной фазе до необходимого значения. Однако добавки должны быть выбраны осторожно, и их концентрация должна быть ограничена, так как растворители и сорастворители не должны влиять отрицательно на целостность микрочастиц и растворять относительно большие количества активных соединений из микрочастиц. Если прибавляют растворимые в воде растворители, то применимые количества предпочтительно составляют 5-30% от массы. Подходящие растворители представляют собой, например, физиологически приемлемые растворители, такие как спирты, такие как, например, одноатомные алканолы (например, этанол или н-бутанол), многоатомные спирты, такие как гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль, тетрагликоль/гликофурол), полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин; ароматически замещенные спирты, такие как бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат, простые эфиры, такие как простые алкиленгликоль-алкиловые эфиры (например, простой дипропиленгликоль-монометиловый эфир, простой диэтиленгликоль-моноэтиловый эфир); кетоны, такие как ацетон, метиэтилкетон; глицеринформаль, солкеталь (2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан), Ν-метилпирролидон, 2-пирролидон, Ν,Νдиметилацетамид, диметил изосорбит, лаурогликоль, пропиленкарбонат, диметилформамид, а также смеси упомянутых растворителей.
Для того чтобы приготовить жидкие препаративные формы в соответствии с изобретением, соответствующие количества желательных компонентов смешивают друг с другом, например, с применением традиционных резервуаров для перемешивания или другого подходящего устройства. Если это является необходимым для ингредиентов, то технологические операции могут проводить в условиях защитной атмосферы или с применением других методов, которые исключают кислород.
Благодаря их положительному поверхностному заряду микрочастицы в соответствии с изобретением, наносят в качестве водной дисперсионной препаративной формы, они быстро и предпочтительно абсорбируют на отрицательно заряженных поверхностях шерстинок животных и благодаря особым качествам катионных полиакрилатов применяют в соответствии с изобретением, где они остаются приклеенными к шерсти животного на протяжении дней и недель. На протяжении всего указанного периода активное соединение может быть высвобождено из микрочастиц, таким образом, проявляя его лечебное или защитное действие на протяжении пролонгированного периода времени. Вследствие прилипания микрочастиц на шерсти животного удается значительно избежать непосредственного контакта с кожей и
- 15 028717 раздражающее кожу действие многих активных соединений не происходит. Кроме того, благодаря небольшому размеру микрочастиц визуальное и тактильное свойства шерсти не затрагиваются негативным образом. Дополнительным преимуществом изобретения является тот факт, что микрочастицы, которые содержат разные активные соединения, могут быть примешаны в дисперсионную препаративную форму, так что активные соединения, которые являются в другом случае химически несовместимыми, могут применяться вместе в одной препаративной форме.
Нанесение частиц на шерсть проводят из водной суспензии, например в качестве спрея, точечного нанесения, полива, с использованием пульверизатора, аэрозольного спрея или в качестве препаративной формы для обтирания. Препаративная форма для обтирания представляет собой форму применения, где препаративную форму - предпочтительно с применением подходящего аппликатора - намазывают на шерсть животного или вводят в шерсть животного. Здесь преимущество отдают поливу и препаративной форме для обтирания, или применению с помощью пульверизатора. Применение в виде обтирания может быть упомянуто как особенно предпочтительное. Для указанной цели при применении активного соединения определяют содержание микрочастиц, необходимое количество частиц. Нужный объем применения рассчитывают с применением концентрации твердых веществ в суспензии микрочастиц. Для более легкого нанесения к водной дисперсии добавляют сурфактант (например, Т^ееп 20, 0,01%). Указанное дает возможность лучшего смачивания шерсти. Препаративную форму либо разбрызгивают на, либо вытирают в шерсть. Для указанной цели применяют подходящие аппликаторы.
Препаративные формы в соответствии с изобретением предпочтительно являются подходящими для внешнего применения на животных, предпочтительно теплокровных животных, таких как, например, птицы или в частности млекопитающие. Указанные животные могут быть домашними животными и полезными животными, а также животными зоопарка, лабораторными животными, подопытными животными и домашними воспитанниками.
Полезные и племенные животные включают млекопитающих, таких как, например, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норка, шиншилла, енот, а также, в частности, большой рогатый скот, лошадей, овец, свиней.
Лабораторные животные и подопытные животные включают мышей, крыс, морских свинок, золотистых хомячков, собак и кошек.
Домашние воспитанники включают собак, кошек и лошадей.
Особенно внимание уделяют применению на кошке, собаке или лошади.
В соответствии с изобретением применение к животным включает применение к людям.
Применение может осуществляться как с профилактической целью, так и с лечебной целью.
В конечном счете применение и спектр действия частиц в соответствии с изобретением и композиций, которые содержат их, зависит от активного соединения, которое содержится в них, или активных соединений, которые содержатся в них; при этом соответствующий спектр действия и области применения в принципе являются известными специалисту в данной области техники. Частицы в соответствии с изобретением и их препаративные формы предпочтительно применяют на животных для борьбы с паразитами, в частности эктопаразитами. Паразитами, которые могут быть упомянуты, являются насекомыми, такими как, например, блохи, вши, комары, мухи и т.п., а также акариды, такие как, например, клещи и зудни. Особенное внимание уделяется применения против блох и клещей.
Примеры ниже предназначены для того, чтобы проиллюстрировать изобретение.
Примеры
Пример 1.
Частицы изготавливают с применением процесса выпаривания эмульсии. Композицию частиц можно увидеть в таблице ниже.
Таблица 1. Исходное сырье
Исходное сырье Количество
Демин, вода 160 мл
Дихлорметан 40 мл
ПММА 3,70 г
Еисйадй® КЗ 100 0,74 г
Флуметрин 0,88 г
Флуметрин, ПММА (Теге7® ПММА 5003, компания Тег Не11 Р1а§йс8 ОшЬЕ, Мм = 94 000 г/моль) и Еийгадй® КЗ 100 (Мм = ~30 000 г/моль; компания Еуошк 1пс1н81пе8 АО) растворяли в органической фазе (дихлорметан). Применяя ИЛга Тиггах® (Т25, 1КА® компания ^егке ОшЬЕ & Со. КО), органическую фазу диспергировали в водной фазе с помощью медленного добавления (9500 об/мин, 2 мин). Указанное дало устойчивую эмульсию, которую затем гомогенизировали более интенсивно с применением гомогенизатора высокого давления (Мюгойш^ег Μ110Υ, микрофлюидика, с давлением потока, которое составляло 500 бар). Органическую фазу удаляли с помощью умеренного нагревания (макс. 60°С) с перемешиванием, применяя магнитную мешалку. Растворенные компоненты затвердевали, что приводило к суспензии частиц. Указанную суспензию затем фильтровали с применением кюветы с перемешиванием
- 16 028717 (устойчивая к растворителям МПНроге δΐίπτ'ίΐ Се11, мембраны 47 мм, кат. №ΧΡυΡ04701; компания МЛНроге СтЬН) и подходящими фильтрами (Ра11 υΐίΐροΓ N66/0,2 мкм, кат. №ΝΚΘ047100; компания Ра11 СогрогаНоп) и очищали на следующей стадии промывания с применением воды. Частицы затем анализировали.
а) Размер частиц анализировали с помощью лазерной дифракции (Маδίе^δ^ζе^® 2000, компания МаКет ПЫпнпепЦ 1ДсР) и сканирующей электронной микроскопии (Анион 100Т, компания РЕ1 Сотрапу). Результаты смотри в табл. 2, фиг. 1 и 2.
Таблица 2. Размеры частиц и аналитически определенное содержание активного соединения
Образец ϋ(ο,10) [мкм] ϋ(ο,50) [мкм] ϋ(ο,80) [мкм] ϋ(ο,90) [мкм] Содержание активного соединения [%]
12-ПММА 0,18 0,61 0,89 1,03 15,0
б) Содержание активного соединения.
Содержание активного соединения устанавливали с помощью анализа ВЭЖХ. Указанное дало содержание активного соединения, которое составляло 15,0% в случае частиц.
в) Высвобождение.
Препаративную форму применяли к шерсти собаки, где частицы прилипают и высвобождают активное соединение. Указанные специальные условия высвобождения трудно воссоздать ΐη νίίΐΌ. Соответственно, была выбрана модель высвобождения, которая предоставляет надежные воспроизводимые результаты, но которая лишь дает возможность сравнения разных препаративных форм, так как она не может отобразить комплексные параметры высвобождения ΐη νίΐΐΌ. В качестве подходящей была выявлена смесь метанола/воды с соотношением, которое составляло 70/30. Указанная среда высвобождения не растворяет частицы, и они не набухают.
Для исследования высвобождения частицы диспергировали в 5 мл среды высвобождения и при комнатной температуре непрерывно встряхивали на протяжении периода, который составлял 7 дней (период 7, горизонтальное расположение образца; Ми1Н Αΐ'ίδΙ® δΗаке^, компания БаЬ-Бте ИЫпнпепК).
Высвобождение начиналось из взрывного эффекта, который представлял ~ 10%. Дальше, активное соединение высвобождалось с постоянной скоростью. Логарифмическое изображение дает прямую линию, которая имеет коэффициент определения К2 = 0,9557. Кривая высвобождения показывает, что приблизительно 45% присутствующего активного соединения высвобождается через 7 дней (168 г) (фиг. 3).
г) Температура стеклования.
Применяя анализ ДСК, можно продемонстрировать, как гомогенизируется структура частиц. В случае негомогенной структуры много термических реакций становится видимыми. Если компоненты частиц имеют достаточную совместимость, то наблюдается лишь одна эндотермическая реакция. В указанном случае происходит переход в стекловидное состояние. Более того, эмульгатор ЕиПгадП® Κδ 100 (первая кривая, Тсначало = 41°С) и активное соединение (не показано, так как Тс нельзя установить) были определены как пластификаторы, поскольку они снижают переход в стекловидное состояние частиц, насыщенных активным соединением (четвертая кривая, Тсначало = 65°С), по сравнению с частицами плацебо (третья кривая, Тсначало = 92°С) и с чистым полимером (вторая кривая, Тсначало =105°С) (фиг. 4).
Определение значений проводили с применением открытого 40 мкл алюминиевого тигля (^δС 822е, δΐ;ιιΛ' δΑ 9.20, компания МеИ1ег То1еПо СтЬН). Для указанной цели образец нагревали с шагом температуры, который составлял 10 К/мин, от 20 до 200°С. Таким же образом образец охлаждали от 200 до 2°С и затем нагревали повторно.
Пример 2.
Дополнительный вариант оптимизации или модификации состоит в выборе матричного полимера, который применяют. К применяемому ПММА может быть добавлен дополнительный полимер. Таким образом, применяют процесс изготовления как в примере 1, но к матричному полимеру прибавляют полистирол (Мм = ~ 265800 г/моль; Ρδ 158, компания ΒΑδΡ). Указанным образом возможно приготовить смесь, которая состоит из 90/10, 80/20 или также 60/40 ПММА и полистирола (смотри табл. 3). Для того чтобы продемонстрировать смешиваемость двух полимеров, изготавливают частицы плацебо. Одну из указанных препаративных форм изготовляют повторно с добавлением активного соединения флуметрин. Активное соединение может быть включено без каких-либо проблем.
- 17 028717
Таблица 3. Исходное сырье
Исходное сырье Количество а) 90/10 Количество б) 80/20 Количество в) 60/40 Количество г) 80/20 с активным соединением
Демин, вода 80 мл 80 мл 80 мл 80 мл
Дихлорметан 20 мл 20 мл 20 мл 20 мл
ПММА 1,68 г 1,49 г 1,12 г 1,49 г
Полистирол (Р8158; ВА8Р) 0,19 г 0,37 г 0,75 г 0,37 г
Еис1гаёЦ® К8 100 0,33 г 0,33 г 0,33 г 0,33 г
Флуметрин - - - 0,38 г
Частицы, полученные из препаративной формы, исследуют на предмет распределения их размеров и температуры стеклования. Для сравнения также устанавливают температуры стеклования чистых полимеров (табл. 4).
Таблица 4. Размеры частиц и температура стеклования
Образец Тс [°С] ϋ(ο,10) [мкм] ϋ(ο,50) [мкм] ϋ(ο,80) [мкм] ϋ(ο,90) [мкм]
ПММА/РЗ 90/10 93,35 0,49 0,75 0,98 1Д1
ПММА/Р8 80/20 90,99 0,54 0,77 0,97 1,09
ПММА/РЗ 60/40 89,88 0,45 0,82 1,19 1,41
ПММА/РЗ 80/20 с флуметрин 71,06 0,37 0,72 1,07 1,28
Р8 85,40
ПММА 102,91
Фиг. 5 показывает изображение частиц плацебо со смесью ПММА/РЗ 60/40, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа.
Пример 3.
Изготовление частиц проводили, как описано в примере 1, лишь органический растворитель дихлорметан заменяли разными растворителями. В указанном примере для растворения компонентов частиц, применяют этилацетат. Данные относительно препаративной формы с и без активного соединения (АС) показаны.
Таблица 5. Исходное сырье
Исходное сырье Количество а) без АС Количество б) с АС
Демин, вода 80 мл 80 мл
Этил ацетат 20 мл 20 мл
ПММА 1,85 г 1,85 г
ЕибгадП® КЗ 100 0,33 г 0,33 г
Флуметрин - 0,38 г
Для дальнейшего хода исследования применяют тот же процесс; однако для того чтобы испарять растворитель, эмульсию необходимо нагреть до 75°С. Распределение размеров частиц показаны в табл. 6.
Таблица 6. Распределение размеров частиц
Препаративная форма ϋ(ο,10) [мкм] ϋ(ο,50) [мкм] ϋ(ο,80) [мкм] ϋ(ο,90) [мкм]
а) без АС 0,26 0,55 0,95 1,31
б) с АС 0,45 0,77 1,08 1,26
Изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа, показано на фиг. 6.
Пример 4.
Микрочастицы изготавливали, применяя процесс изготовления, как в примере 1. Композиция показана в табл. 7. Применяемые матричные полимеры представляют собой полиметилметакрилаты разной молекулярной массы (Мм = 2000-600000 Да). Также, активное соединение флуметрин заменяли на производную арилпирролидин Ν-[ [4-[3-(3,5-дихлорфенил)-3 -(трифторметил)-1 -пиролидинил] -2(трифторметил)фенил]метил]пропенамида (№СЛЗ: 1221692-86-9). Указанное активное соединение также может быть включено в микрочастицы без каких-либо проблем.
Таблица 7. Исходное сырье
Исходное сырье Количество
Демин, вода 160 мл
Дихлорметан 40 мл
ПММА (Мм = 2000-600 000 Да) 3,70 г
Еискадй® КЗ 100 0,65 г
Производная арилпирролидина 0,77 г
- 18 028717
Табл. 8 демонстрирует полученные распределения размеров частиц и температуры стеклования. Таблица 8. Распределение размеров частиц и температура стеклования
Препаративная форма с матричным полимером Тс [°С] Содержание активного соединения [%] ϋ(ο,10) [мкм] Э(о,50) [мкм] ϋ(ο,80) [мкм] ϋ(ο,90) [мкм]
ПММА Мм 2000 58 14,9 0,19 0,84 1,41 1,97
ПММА Мм 12 000 79 14,6 0,31 0,73 1,28 1,71
ПММА Мм 80 000 86 15,5 0,18 0,67 0,97 1,12
ПММА Мм 600 000 92 13,0 1,09 2,23 3,38 4,08
Анализ ДСК показан на фиг. 7 (способ, как описано в примере 1).
С повышением молекулярной массы наблюдается повышение температуры стеклования.
Пример 5.
Применение пластификаторов также может осуществляться для того, чтобы изменить свойства частиц. Здесь, изготовление проводят, как описано в примере 1. Пластификатор является со-растворенным в органической фазе. Композиции препаративных форм, которые имеют повышенное содержание пластификаторов, показано в таблице ниже. В указанном случае пластификатор представляет собой бензилбензоат, который также применяют в качестве растворителя для парентеральной инъекции препаративных форм в ветеринарии.
Таблица 9. Исходное сырье препаративных форм, которые имеют разные концентрации пластификатора
Исходное сырье Количество а) 10% Количество б) 20% Количество в) 30%
Демин, вода 80 мл 80 мл 80 мл
Дихлорметан 20 мл 20 мл 20 мл
ПММА 1,85 г 1,85 г 1,85 г
Еи<3га§й® К.8 100 0,33 г 0,33 г 0,33 г
Бензилбензоат 0,24 г 0,54 г 0,93 г
Таблица 10. Распределение размеров частиц и температуры стеклования
Пластификатор могут примешивать в препаративную форму с разными концентрациями. Указанным образом возможно варьировать температуру стеклования. Температуры стеклования, полученные с разными концентрациями пластификатора, показаны в табл. 10, как и распределение размеров частиц.
Пропорция пластификатора [%] Тс [°С] ϋ(ο,10) [мкм] ϋ(ο,50) [мкм] ϋ(ο,80) [мкм] ϋ(ο,90) [мкм]
10 69 1,01 1,51 1,94 2,18
20 46 1,00 1,50 1,92 2,17
30 26 0,96 1,44 1,85 2,08
Следующие вещества также являются подходящими для применения в качестве пластификатора: трибутилацетилцитрат, триэтилцитрат, Нехато11® (компания ВАЗЕ). Указанные вещества также при повышении концентрации снижают температуру стеклования.
Пример 6.
Дополнительно к инкапсулированию инсектицидов также является возможным инкапсулировать репелленты, такие как активное соединение икаридин. Однако должна приниматься во внимание растворимость активного соединения в воде. Таким образом, применяют процесс примера 1, но в дополнение водную фазу насыщают активным соединением. Композиция показана в таблице ниже.
Таблица 11. Исходное сырье
Исходное сырье Количество
Демин, вода 160 мл
Дихлорметан 40 мл
ПММА 3,70 г
Оайща(® 755Ν 0,74 г
Икаридин 0,88 г
Икаридин (для насыщения водной фазы) 2 г
Компоненты частиц растворяли в органической фазе. Водную фазу насыщали активным соединением. Органическую фазу диспергировали в водной фазе с применением ийга Тиггах® (9500 об/мин, 2 мин). Растворитель удаляли с помощью нагревания (45°С), и перемешивали с применением магнитной мешалки, и затем суспензию частиц промывали водой, отфильтровывали и высушивали. Распределение размеров частицы показано в табл. 12.
- 19 028717
Таблица 12. Распределение размеров частиц
Полученные частицы показаны на фиг. 8.
Пример 7.
В качестве дополнительного репеллента возможно инкапсулировать ДЭТА (Ν,Ν-диэтил-мтолуамид). Для обеспечения успешного инкапсулирования должна приниматься во внимание растворимость активного соединения в воде. Изготовление проводят, как описано в примере 6, и здесь также водную фазу насыщают активным соединением. Распределение размеров частиц показаны в табл. 13.
Таблица 13. Распределение размеров частиц
Пример 8.
Соотношение органической фазы к водной фазе варьировали и оптимизировали в пользу органической фазы. Таким образом, с тем же количеством ПММА из расчета неводной фазы возможно повысить количество полученных частиц. Изготовление частиц проводили, как описано в условиях примера 1. В дополнение к разным плацебо препаративных форм также формировали частицы с активными соединениями. Композиции отдельных препаративных форм показаны в табл. 14.
Таблица 14. Исходное сырье
Исходное сырье Препаративная форма
1 2 3 4 5 6 7
Демин, вода 80 мл 70 мл 60 мл 70 мл 60 мл 80 мл 60 мл
Дихлорметан 20 мл 20 мл 20 мл 30 мл 40 мл 20 мл 40 мл
ПММА 1,86 г 1,86 г 1,86 г 2,79 г 3,72 г 1,86 г 3,72 г
ΕυάΓΒβίί® КЗ 100 0,37 г 0,37 г 0,37 г 0,56 г 0,74 г 0,37 г 0,74 г
Флуметрин - - - - - 0,39 г 0,79 г
В случае препаративных форм, которые содержат активное соединение, было выявлено следующее распределение размеров частиц (табл. 15).
Таблица 15. Распределение размеров частиц
Препаративная форма ϋ(ο,10) [мкм] ϋ(ο,50) [мкм] ϋ(ο,80) [мкм] ϋ(ο,90) [мкм]
1 1,21 1,99 2,72 3,14
2 1,16 1,85 2,46 2,82
3 1,18 1,87 2,49 2,86
4 1,17 1,86 2,48 2,85
5 1,17 1,80 2,34 2,66
6 0,39 0,74 1,01 1,17
7 0,65 1,10 1,53 1,79
Пример 9 (сравнительный пример).
Поликватерний-11.
Микрочастицы изготавливали в соответствии с процессу изготовления, как в примере 6. Вместо сополимера Еийгадй® КЗ 100, применяли растворимый в воде катионный полимер поликватерний-11 (Оа£циа1® 755Ν, 1ЗР, №САЗ: 53633-54-8, кватернизованный сополимер винилпирролидона и диметиламиноэтилметакрилата, см. ШО 97/45012).
СН3
-(СНг-С);
с=о
,СНз 'СНз
16.
если Х=О, у=2;
если Х-Ν, у-3
Общая структурная формула для сополимеров типа Оа£циа1® 755Ν Композиция показана в табл.
- 20 028717
Таблица 16. Исходное сырье
Исходное сырье Количество
Демин, вода 160 мл
Дихлорметан 40 мл
ПММА 3,70 г
Оайща!® 755Ν 0,74 г
Икаридин 0,88 г
Икаридин (для насыщения водной фазы) 2 г
Невозможно изготовить устойчивую эмульсию, которая имеет однородное распределение размеров частиц. После выпаривания растворителя полимер образует агрегат, и едва какие-либо отдельные микрокапсулы можно определить. Фотография с помощью оптического микроскопа, полученная после того как на эмульсию был задействован микрофдюидизатор, показана на фиг. 9, при этом полученная суспензия показана на фиг. 10.
В отличие от нерастворимого в воде Еибгадй® К8 100, растворимый в воде ОаГциа!® 755Ν не подходит для изготовления устойчивой суспензии.
Пример 10 (сравнительный пример).
Поликватерний-28.
Микрочастицы изготавливали в соответствии с процессом изготовления, как в примере 6. Вместо сополимера Еибгадй® К8 100, применяли растворимый в воде катионный полимер поликватерний-28 (Оа1с]на1® Н8-100, Ι8Ρ, №СА8: 131954-48-8, сополимер винилпирролидона и метакриламидопропилтриметиламмоний хлорида, см. \ΥΟ 97/45012).
Общая структурная формула для сополимеров типа Оа1с]на1® 118-100. Композиция показана в табл. 17.
Таблица 17. Исходное сырье
Исходное сырье Количество
Демин, вода 160 мл
Дихлорметан 40 мл
ПММА 3,70 г
ОаГциа!® Н8-100 0,74 т
Икаридин 0,88 г
Икаридин (для насыщения водной фазы) 2 г
Невозможно изготовить устойчивую эмульсию, которая имеет однородное распределение размеров частиц. После выпаривания растворителя полимер образует агрегат, и едва ли какие-либо отдельные микрокапсулы можно определить. Фотография с помощью оптического микроскопа, полученная после того как на эмульсию был задействован микрофдюидизатор, показана на фиг. 11, при этом полученная суспензия показана на фиг. 12.
В отличие от нерастворимого в воде Еибгадй® К8 100 растворимый в воде Оа1с]на1® 118-100 не подходит для изготовления устойчивой суспензии.
Пример 11 (сравнительный пример).
ПММА.
Применяют лишь ПММА, Еибгадй не применяют. Микрочастицы изготавливают с помощью процесса, как в примере 6. Однако исследования проводят без применения сополимера Еибгадй® К8 100. Композиция показана в табл. 18.
- 21 028717
Таблица 18. Исходное сырье
Исходное сырье Количество
Демин, вода 160 мл
Дихлорметан 40 мл
ПММА 3,70 г
Икаридин 0,88 г
Икаридин (для насыщения водной фазы) 2 г
Невозможно изготовить устойчивую эмульсию, существует фазовое разделение. Фотография, полученная с помощью оптического микроскопа, показана на фиг. 13.
Пример 12 (сравнительный пример).
Еибтадй® КЗ 100.
Применяли лишь Еибгадй® КЗ 100 в качестве полимерной фазы, но не применяли незаряженный полимер ПММА. Микрочастицы изготавливали с помощью процесса, как в примере 6. Вместо полимера ПММА применяли лишь Еибгадй® КЗ 100. Композиция показана в табл. 19.
Таблица 19. Исходное сырье
Исходное сырье Количество
Демин, вода 160 мл
Дихлорметан 40 мл
Еийгаей® КЗ 100 4,0
Икаридин 0,88 г
Икаридин (для насыщения водной фазы) 2 г
В указанном случае образуются микрочастицы; однако их большинство присутствуют в дисперсии в качестве агломератов, которые не могут больше быть диспергированы повторно, даже после длительной обработки с применением ультразвука. Распределение размеров частиц было установлено с применением Маз1егз17ег 3000 от компании Макет. (Оценка: дифракция Фраунгофера, рефракционный индекс микрочастиц 1.59; рефракционный индекс растворителя 1.33, ультразвуковая обработка 100%).
Распределение размеров частиц показано в табл. 20.
Таблица 20. Распределение размеров частиц
Образец У льтразвуковая обработка [мин] ϋ(ο,10) [мкм] ϋ(ο,50) [мкм] ϋ(ο,90) [мкм] О(о,97) [мкм]
Еисйадй® К8 100/икаридин 0 8,26 216 449 546
6 1,22 8,93 25,4 34,0
16 1,26 7,37 20,9 27,6
Распределение размеров частиц дисперсии без обработки ультразвуком показано на фиг. 14, при этом фиг. 15 демонстрирует распределение размеров частиц дисперсии после 16 мин обработки с применением ультразвука.
На изображении, полученном с помощью электронного микроскопа, после того как дисперсия высохла, больше не возможно определить какой-либо отдельной частицы (фиг. 16).
Таким образом, дисперсии микрочастиц, которые содержат активное соединение, приготовленные исключительно с катионным образующим пленку полимером Еибгадй® КЗ 100, не могут применяться для целей изобретения для достижения объекта, который рассматривается.
Биологический пример.
Лабораторную препаративную форму (пример 1) тестировали во время исследования ιη νινο. Для этой цели в каждом случае для препаративной формы и контрольной группы предоставлялись три собаки породы бигль. Микрочастицы исследовали в препаративной форме в виде спрея, который содержал 66 мг инкапсулированного активного соединения в 30 мл водной дисперсии, который разбрызгивали на собаку.
Флуоресцентные частицы, которые имели ту же композицию, что и частицы с активными соединениями, лишь при этом активное соединение заменяли на флуоресцентную краску (Е\'Пе\® ОВ), добавляли к исследуемой препаративной форме. Указанные флуоресцентные частицы являются неактивными и служат лишь для более быстрой и более легкой визуализации частиц на шерсти. Таким образом, с помощью флуоресцентного микроскопа можно проверять, присутствуют ли еще частицы на шерсти.
В исследования ιη νίίτο было задействовано девять собак породы бигль, как самок, так и самцов. Животным было по 21-30 месяцев и их вес находился в пределах 8,8 и 15,5 кг. Идентификацию осуществляли с помощью татуирования чисел на ухе. Собаки были без каких-либо клинических симптомов, здоровые и приспособленные к условиям, в которых их содержали во время исследования. Если проявля- 22 028717 лись неожидаемые реакции на исследуемые препаративные формы или если животное становилось больным по какой-либо другой причине, его удаляли из исследования. Собак держали в отдельных клетках для того, чтобы избежать перекрестных реакций. В соответствии с фиксированным протоколом собакам подселяли в каждом случае 25 самок и 25 самцов клещей рода КЫр1еерЬа1и5 запдиппеиз (коричневый собачий клещ). Для обеспечения лучшего кусания клещей собак для этой цели анестезировали. График исследования показан в таблице ниже.
Таблица 21. График протокола исследований на животном
Неделя День исследования Действие
0 -2 - физическое исследование для одобрения - взвешивание собак
-1 - заражение клещами
0 - подсчет клещей до обработки - группирование собак в группу обработки и контрольную группу - обработка - клин, исследование (до, через 2 и 4 ч после обработки)
1 - клин. Исследование
2 - клин, исследование - подсчет клещей
1 5 - заражение клещами
7 - детальный общий мониторинг здоровья - подсчет клещей
2 12 - заражение клещами
14 - детальный общий мониторинг здоровья - подсчет клещей
21 - заражение клещами
3 23 - детальный общий мониторинг здоровья - подсчет клещей
6 40 - заражение клещами
42 - детальный общий мониторинг здоровья - подсчет клещей
7 48 - заражение клещами
50 - детальный общий мониторинг здоровья - подсчет клещей
9 61 - заражение клещами
63 - детальный общий мониторинг здоровья - подсчет клещей
За 24 ч до обработки (день исследования - ДИ 1), клещей помещали на собак. Незадолго до начала исследования (ДИ 0) клещей, которые оставались на собаках, подсчитывали и их количество записывали. Животных группировали в группу обработки и контрольную группу в зависимости от количества клещей, присутствующих на собаке. В начале исследования приблизительно одинаковое количество клещей должно присутствовать в каждой группе, так что начальные условия являются одинаковыми, насколько это возможно. На собак в группе обработки равномерно по всему телу распрыскивали исследуемую препаративную форму. Контрольную группу не обрабатывали. По причинам безопасности через 2 и 4 ч после применения собак исследовали на состояние их здоровья. Подсчет и удаление каких-либо живых клещей, которые еще присутствовали на собаке, проводили через 48 ч после применения препаративной формы. Эффективность проверяли на ДИ 2, 7, 23, 50, 63. На дни исследования ДИ 2, 7, 14 и 42, образцы шерсти (приблизительно 100 мг/образец) удаляли от собаки и анализировали на предмет наличия активного соединения флуметрин. Для того чтобы иметь возможность сделать репрезентативные отчеты относительно продолжения присутствия частиц флуметрина на собаке, образцы шерсти удаляли из разных частей тела. Отдельные шерстинки исследовали под микроскопом. Под флуоресцентным микроскопом частицы плацебо, насыщенные флуоресцентной краской ϋνϊΐΌχ® ОВ, становятся видимыми. Во время хода исследования количество частиц на шерсти собаки, которые прилипают к шерсти с помощью электростатического взаимодействия, уменьшается. Флуоресцентные частицы имеют лишь индикаторную функцию. В указанной репрезентации не является возможным визуализировать частицы с активными соединениями.
Микроскопические изображения дают возможность иллюстративной презентации и быстрой и простой проверки частиц на шерсти. В дополнение, образцы обрабатывают аналитическим образом. Для указанной цели образцы шерсти покрывают 5 мл ацетонитрила. Указанным образом активное соединение флуметрин экстрагируют из частиц, которые остаются на шерсти, на протяжении ночи. Часть ацетонитрила фильтруют и обрабатывают с помощью анализа ВЭЖХ. Результаты показаны на фиг. 17.
Из количества клещей на собаке вычисляют среднее геометрическое значение и эффективность следующим образом:
- 23 028717
Хдеот = *Х2 ·Χ3......·Χ„ (ЭКВ. 1)
Еффек™- %=Α^±.10θ (Экв.2)
N1 - среднее геометрическое значение количества клещей в группе с активными соединениями;
N2 - среднее геометрическое значение количества клещей в контрольной группе.
Количество клещей, подсчитанных на соответствующие дни исследования на отдельной собаке (ИЧ собаки - идентификационное число собаки; последние четыре числа татуировки на ухе), показано в табл. 22.
Таблица 22. Результаты исследования животных
ной формы. На ДИ 2 клещей, которые остались на собаке, подсчитывали. Во время дополнительного хода исследования собак дополнительно заражали клещами и клещей подсчитывали после 48 ч. При этом дополнительного опрыскивания собак исследуемой препаративной формой не производили. Относительно высокое расхождение эффективности в пределах дней исследования может быть объяснено числом исследуемых животных и известным высоким расхождением биологических исследований. Несмотря на это табл. 22 однозначно демонстрирует, что хорошее действие против клещей может быть подмечено вплоть до ДИ 50. Лишь в пределах ДИ 50 и 63, замечено снижение действия. Таким образом, с применением препаративной формы примера 1 в соответствии с изобретением возможно достичь продолжительности действия против клещей, которая составляет 7 недель.
Перечень фигур
Фиг. 1 - анализ размера частиц в воде, оценка с применением дифракции Фраунгофера; фиг. 2 - фотография сканирующей электронной микроскопии частиц 12-ПММА; фиг. 3 - высвобождение флуметрина из частиц ПММА;
фиг. 4 - анализ ДСК; фиг. 5 - ПММА/Ρδ 60/40;
фиг. 6 - частицы плацебо, приготовленные из этилацетата; фиг. 7 - анализ ДСК;
фиг. 8 - частицы ПММА, насыщенные икаридином; фиг. 9 - эмульсия с поликватернием-11; фиг. 10 - суспензия с поликватернием-11; фиг. 11 - эмульсия с поликватернием-28; фиг. 12 - суспензия с поликватернием-28;
фиг. 13 - неустойчивая эмульсия с ПММА (коалесцирование капель/фазовое разделение); фиг. 14 - распределение размеров частиц дисперсии после 0 мин ультразвуковой обработки; фиг. 15 - распределение размеров частиц дисперсии после 16 мин ультразвуковой обработки; фиг. 16 - изображение СЕМ покрытых пленкой Еибгадй® КБ 100 частиц;
фиг. 17 - изменения содержимого флуметрина на шерсти во время хода исследования.

Claims (16)

1. Частица для изготовления лечебных средств, которая связывается с шерстью, имеющая размер частицы б(о,90), который составляет максимально 10 мкм и которая содержит:
а) незаряженный полиакрилат, выбранный из полимеров сложных акриловых эфиров и алкил поли(алкил)акрилатов, и
б) катионный полиакрилат, который представляет собой сополимер (метил, этил) акрилатов, (метил, этил) метакрилатов и монохлорметан-кватернизованных сложных диметиламиноэтиловых эфиров метакриловой кислоты, где частица:
в) содержит одно или более активных соединений против эктопаразитов на животных и людях, выбранных из пиретринов и пиретроидов, репеллентов, арилпирролидонов и инсектицидов, выбранных из спинозина, Ν-фенилпиразолов, карбаматов, сложных эфиров фосфорной кислоты, сложных эфиров фосфоновой кислоты, ингибиторов роста, ювенильных гормонов и их смесей.
2. Частица по п.1, содержащая г) дополнительные полимеры, выбранные из поливиниловых смол, которые смешиваются с полимерами а) и б) и активным соединением с), вспомогательные вещества и/или добавки.
3. Частица по п.1 или 2, имеющая размер частицы б(о,90), который составляет 0,1-3 мкм.
4. Частица по любому из предыдущих пунктов, в которой незаряженный полиакрилат а) представляет собой полиметилметакрилат.
5. Частица по любому из предыдущих пунктов, в которой массовое отношение незаряженного полиакрилата а) к катионному полиакрилату б) составляет от 5:95 до 95:5, предпочтительно от 70:30 до 95:5, особенно предпочтительно от 80:20 до 90:10.
6. Частица по любому из предыдущих пунктов, которая содержит активное соединение в количестве 0,1-50% от массы частицы, предпочтительно 1-20% от массы частицы, особенно предпочтительно 515% от массы частицы.
7. Частица по любому из предыдущих пунктов, где незаряженный полиакрилат имеет среднемассовую молекулярную массу, которая составляет от 1000 до 1000000 г/моль, предпочтительно от 20000 до 600000 г/моль, особенно предпочтительно 50000-150000 г/моль.
8. Частица по любому из предыдущих пунктов, которая содержит 0,1-50% от массы частицы одного или более дополнительных полимеров г).
9. Частица в соответствии с п.2, в которой дополнительный полимер г) выбран из поливинилпирролидона, поливинилхлорида, сополимера поливинилпирролидона/поливинилацетата, полистирола и предпочтительно является полистиролом.
10. Частица по любому из предыдущих пунктов, которая содержит один или более пластификаторов, сурфактантов, сорастворителей, при этом их общее количество составляет 0,1-40% от массы частицы, предпочтительно 5-30% от массы частицы, особенно предпочтительно 5-20% от массы частицы.
11. Частица по любому из предыдущих пунктов, которая содержит в качестве активного соединения в) флуметрин.
12. Частица по любому из предыдущих пунктов, которая содержит в качестве активного соединения в) репеллент, предпочтительно икаридин или Ν,Ν-диэтил-м-толуамид.
13. Способ изготовления частиц по любому из предыдущих пунктов, который включает следующие стадии:
(ί) приготовление раствора компонентов а)-г) в растворителе или в смеси растворителей, которые плохо смешиваются или вообще не смешиваются с водой, (ίί) диспергирование раствора (ί) в водной фазе до насыщения для получения тонкодисперсной, устойчивой эмульсии, (ш) удаление растворителя или смеси растворителей из капель эмульсии с помощью
Ι) выпаривания или
II) сушки распылением с получением сухого порошка.
14. Способ по п.13, в котором на стадии (ίί) водная фаза эмульсии содержит добавки и растворитель или смесь растворителей, используемые на стадии (ί).
15. Композиция для борьбы с паразитами на животных, которая содержит частицы по любому из пп.1-12.
16. Применение частиц по любому из пп.1-12 для изготовления композиций для борьбы с паразитами на животных.
EA201400165A 2011-07-27 2012-07-23 Частицы на основе полиакрилата, которые содержат активное соединение EA028717B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11175537.7 2011-07-27
EP11175537A EP2550863A1 (de) 2011-07-27 2011-07-27 Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis
PCT/EP2012/064424 WO2013014127A1 (en) 2011-07-27 2012-07-23 Polyacrylate-based active compound-comprising particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400165A1 EA201400165A1 (ru) 2014-09-30
EA028717B1 true EA028717B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=46545408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400165A EA028717B1 (ru) 2011-07-27 2012-07-23 Частицы на основе полиакрилата, которые содержат активное соединение

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20140294968A1 (ru)
EP (2) EP2550863A1 (ru)
JP (1) JP2014523446A (ru)
KR (1) KR20140051314A (ru)
CN (1) CN103702559B (ru)
AR (1) AR087350A1 (ru)
AU (1) AU2012288948B2 (ru)
BR (1) BR112014002025A2 (ru)
CA (1) CA2843065A1 (ru)
CL (1) CL2014000176A1 (ru)
CO (1) CO6852082A2 (ru)
EA (1) EA028717B1 (ru)
MX (1) MX2014000829A (ru)
UA (1) UA112549C2 (ru)
UY (1) UY34222A (ru)
WO (1) WO2013014127A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2014002087A (es) 2011-08-23 2015-09-07 Vive Crop Prot Inc Formulaciones piretroides.
EP2793574A4 (en) 2011-12-22 2015-09-02 Vive Crop Prot Inc STROBILURINFORMULIERUNGEN
WO2013186695A1 (en) 2012-06-11 2013-12-19 Vive Crop Protection Inc. Herbicide formulations
US9392786B2 (en) 2013-02-05 2016-07-19 Vive Crop Protection, Inc. Mectin and milbemycin polyelectrolyte nanoparticle formulations
US9756852B2 (en) 2014-01-20 2017-09-12 Merial Inc. Topical delivery formulation
ES2772279T3 (es) * 2015-02-02 2020-07-07 Merck Patent Gmbh Formulación de polvo fino que contiene repelente de insectos
WO2018035046A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 President And Fellows Of Harvard College Treating infections using idsd from proteus mirabilis
WO2018160818A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Ecolab Usa Inc. Reduced inhalation hazard sanitizers and disinfectants via high molecular weight polymers
CA3059993A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-25 Inscent, Inc. Arthropod pest control compositions, kits and uses thereof
US11517013B2 (en) 2017-08-25 2022-12-06 Vive Crop Protection Inc. Multi-component, soil-applied, pesticidal compositions
WO2019163808A1 (ja) * 2018-02-20 2019-08-29 国立大学法人九州大学 発光性粒子の製造方法、発光性粒子およびバイオイメージング材料
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001443A1 (en) * 1990-07-18 1992-02-06 Beecham Group Plc Compositions containing microparticle matrices
WO1997045012A1 (en) * 1996-05-28 1997-12-04 Ben Gurion University Of The Negev Topical pediculicidal compositions
EP0848950A2 (de) * 1996-12-20 1998-06-24 Röhm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
WO2001035933A2 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 Tagra Biotechnologies Ltd. A method of microencapsulation
WO2001087243A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Unilever Plc Hair treatment compositions

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63130541A (ja) 1986-11-18 1988-06-02 Sunstar Inc 抗菌性組成物
FR2624732B1 (fr) * 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JP2764274B2 (ja) * 1988-03-28 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 医薬組成物
US5438076A (en) 1988-05-03 1995-08-01 Perio Products, Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5160737A (en) 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
EP0369741B1 (en) 1988-11-16 1994-08-10 Advanced Polymer Systems, Inc. Cationic compositions for topical application
JPH0794378B2 (ja) 1989-08-18 1995-10-11 久光製薬株式会社 エアゾール剤
US5518736A (en) 1994-06-27 1996-05-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew Method of preparing natural-oil-containing emulsions and microcapsules and its uses
DE69708855T2 (de) 1996-04-18 2002-06-06 Kao Corp Haarkosmetische zusammensetzung
GB9626622D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Unilever Plc Improvements relating to surface cleaning
BR9713619A (pt) 1996-12-23 2000-04-11 Quest Int Partìculas contendo polìmero orgânico, processo para a produção das mesmas, e, produto e produto de filtro solar contendo as mesmas
FR2795326B1 (fr) * 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
DE19949517A1 (de) 1999-10-14 2001-04-19 Henkel Kgaa Festigende Haarreinigungsmittel
US7838037B2 (en) * 1999-11-17 2010-11-23 Tagra Biotechnologies Ltd. Method of microencapsulation
FR2801811B1 (fr) 1999-12-06 2002-05-03 Gerard Habar Procede de fabrication de microcapsules portant des charges cationiques
PL356641A1 (en) * 1999-12-30 2004-06-28 Chiron Corporation Methods for pulmonary delivery of interleukin-2
US6491902B2 (en) 2001-01-29 2002-12-10 Salvona Llc Controlled delivery system for hair care products
DE20180358U1 (de) 2001-01-29 2003-01-30 Roehm Gmbh Lagerstabiles Haft- und Bindemittel für pharmazeutische Anwendungen
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US7585824B2 (en) 2002-10-10 2009-09-08 International Flavors & Fragrances Inc. Encapsulated fragrance chemicals
BR0303954A (pt) 2002-10-10 2004-09-08 Int Flavors & Fragrances Inc Composição, fragrância, método para divisão de uma quantidade efetiva olfativa de fragrância em um produto sem enxague e produto sem enxague
DE10359792A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Technology Services Gmbh Mehrphasige Wirkstoffformulierung
CA2641351C (en) * 2006-02-03 2014-05-06 Christian Meier Pharmaceutical compositions containing mixtures of polymers and active agents poorly soluble in water
JP5115951B2 (ja) * 2006-03-17 2013-01-09 学校法人東京理科大学 ナノコンポジット粒子
JP5386499B2 (ja) 2007-11-02 2014-01-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 動物の毛と選択的に結合する抗体および動物用の抗体ベースの薬物デリバリーシステム
CN101785750B (zh) * 2010-02-09 2013-06-05 广东名臣有限公司 一种含有阳离子聚合物的美发组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001443A1 (en) * 1990-07-18 1992-02-06 Beecham Group Plc Compositions containing microparticle matrices
WO1997045012A1 (en) * 1996-05-28 1997-12-04 Ben Gurion University Of The Negev Topical pediculicidal compositions
EP0848950A2 (de) * 1996-12-20 1998-06-24 Röhm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
WO2001035933A2 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 Tagra Biotechnologies Ltd. A method of microencapsulation
WO2001087243A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Unilever Plc Hair treatment compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NZ619224A (en) 2016-02-26
CN103702559B (zh) 2017-02-15
US20140294968A1 (en) 2014-10-02
JP2014523446A (ja) 2014-09-11
AR087350A1 (es) 2014-03-19
CL2014000176A1 (es) 2014-08-08
BR112014002025A2 (pt) 2017-02-21
WO2013014127A1 (en) 2013-01-31
UA112549C2 (uk) 2016-09-26
MX2014000829A (es) 2014-08-26
EA201400165A1 (ru) 2014-09-30
CO6852082A2 (es) 2014-01-30
KR20140051314A (ko) 2014-04-30
AU2012288948B2 (en) 2016-06-16
UY34222A (es) 2013-02-28
CA2843065A1 (en) 2013-01-31
CN103702559A (zh) 2014-04-02
EP2550863A1 (de) 2013-01-30
EP2736326A1 (en) 2014-06-04
AU2012288948A1 (en) 2014-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012288948B2 (en) Polyacrylate-based active compound-comprising particles
EP0536087B1 (fr) Système-réservoir pour diffusion prolongée d&#39;un principe actif
US8808752B2 (en) Controlled release particles and method for producing the same
ES2804748T3 (es) Mejoras en o relacionadas con compuestos orgánicos
JP2012527421A (ja) 活性物質を含む徐放性マイクロカプセル及びマイクロスフェア
US20210315784A1 (en) Structured Rheological Solid Compositions
JP5623524B2 (ja) コポリマー、脂肪モノカルボン酸の塩および脂肪モノカルボン酸および／または脂肪アルコールを含む粉末状または粒状組成物
CA2589701A1 (en) Microencapsulation product and process
TW200906382A (en) Stable non-aqueous pour-on compositions
JPH02500598A (ja) ポリマー組成物
EP2844065B1 (de) Lockstoffzusammensetzung
Abrantes et al. Development of a mosquito repellent formulation based on nanostructured lipid carriers
JPS59175402A (ja) セルロ−スエ−テル徐放性組成物
TW201400020A (zh) 點塗製劑
NZ619224B2 (en) Polyacrylate-based active compound-comprising particles
DE102013217239A1 (de) Emulgatorfreie, hautkonditionierende kosmetische oder dermatologische Zubereitung mit Repellentien
DE19808634A1 (de) Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
WO2020137771A1 (ja) 水中油型害虫忌避組成物
JP2019031458A (ja) 吸血性害虫の行動停止方法
RU2167648C1 (ru) Средство для защиты от укусов кровососущих насекомых (варианты) и способ его получения
TWI826619B (zh) 害蟲忌避組合物
JP2007514686A (ja) 多相活性成分製剤
FR3019441A1 (fr) Microparticules chargees de composition active lipophile rendues en poudre mouillabe directement dispersible en milieu aqueux et procede d&#39;obtention
JP2021116304A (ja) 害虫忌避剤及び害虫忌避成分の感触を改善する方法
RU2203547C2 (ru) Состав с контролируемым постепенным выделением активного ингредиента для доставки к растениям сельскохозяйственного химиката, способы доставки его растениям и способ получения состава

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU