KR20140037194A - 심지 방출창을 도입한 약물 전달 장치 - Google Patents

심지 방출창을 도입한 약물 전달 장치 Download PDF

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오크 크레스트 인스티튜트 오브 사이언스
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Abstract

본 발명은 약물 전달 장치를 제공한다. 상기 장치는, 제1 활성 약물 성분(API)을 가지고, 상기 API에 투과성 또는 반-투과성인 첫번째 층으로 코팅되고, 제1 활성 약물 성분(API)에 불투과성인 두번째 층으로 코팅되며, 상기 장치를 통하여 및 체액 또는 조직으로 상기 API의 통로를 제공하는 전달창을 가지는 적어도 하나의 코어를 포함할 수 있다. 상기 장치는 또한 체액 또는 조직으로의 상기 API의 수송 속도를 변경시키는 심지 물질을 포함할 수 있다.

Description

심지 방출창을 도입한 약물 전달 장치{DRUG DELIVERY DEVICE EMPLOYING WICKING RELEASE WINDOW}
발명의 분야
본 발명은 약물 전달 장치 및, 상기 장치를 사용한 치료학적 치료에 관한 것이다.
본 명세서에서 기재된 모든 문헌들은 각각의 문헌 또는 특허출원이 구체적이고 개별적인 참고로 포함되는 것을 의미하는 것과 같은 정도로 참고로 포함된다. 이하의 기술들은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 정보의 어느 것도 선행기술이거나 또는 본원에 청구된 발명과 관련되어 있거나, 또는 구체적으로 또는 함축적으로 인용된 문헌이 선행기술 이라고 인정하는 것은 아니다.
질내 고리, 피임용 격막, 및 페서리(pessary)/좌약은 질 또는 직장 조직에 국소적으로 및 전신적으로 약물전달을 위해서 통상적으로 사용되고 있다. 통상적으로, 이러한 장치들은 실리콘과 같은 고분자 매트릭스로 제조되며, 상기 약물은 매트릭스를 통해서 분산된다. 고분자 매트릭스를 통한 상기 약물 분자의 확산 및 장치가 위치하고 있는 신체 부위의 액체(예를 들어, 질내 고리에 대한 질액)로 분할되는 것에 의해서 약물의 방출이 발생한다. 매트릭스 방출장치의 두가지 예는 피임 호르몬의 전달을 위한 누바링(Nuvaring ) 질내고리 제품, 및 폐경여성에게 호르몬 대체 치료용 에스트라디올의 전달을 위한 이스트링(Estring) 질내고리 제품이다. 매트릭스 장치는 두가지 요소, 즉, 고분자 매트릭스 물질과 방출되는 액체 사이의 약물의 상대적인 분할, 및 고분자 매트릭스 내에서의 약물의 확산 성질에 의해서 독점적으로 조절되기 때문에 약물 방출 속도의 제한된 조절을 제공한다. 따라서, 당해분야에서는 약물 방출을 더욱 조절할 수 있는 약물 전달 장치에 대한 필요성이 존재한다
하기의 구현예 및 이들의 양태는 대표적이고 예시적인 조성물 및 방법과 함께 기술되고 예시되나, 이들 범위로 제한해서는 안 된다.
다양한 구현예들은 제1 활성 약물 성분(“API”, active pharmaceutical ingredient)을 포함하는 적어도 하나의 코어(core); 적어도 하나의 코어의 적어도 일부분을 피복하는 제1 활성 약물 성분(API)에 투과성 및/또는 반-투과성인 첫번째 코팅층; 첫번째 코팅층의 적어도 일부분을 피복하는 제1 활성 약물 성분(API)에 불투과성인 두번째 코팅층; 및 두번째 코팅층을 통하여 제1 활성 약물 성분(API)의 통로를 제공하는 전달창을 포함하는 약물 전달 장치를 제공한다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 약물 전달 장치(drug delivery device)는 적어도 두개의 코어를 포함할 수 있으며, 상기 적어도 두개의 코어의 첫번째 코어는 상기 제1 활성 약물 성분(“API”)을 포함하고, 상기 적어도 두개의 코어의 두번째 코어는 제2 활성 약물 성분(API)을 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 적어도 하나의 코어는 제2 활성 약물 성분(API)을 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 전달창(delivery window)을 통해 상기 활성 약물 성분(API)의 수송 속도를 조절하기 위한 심지(wicking) 물질을 추가로 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 전달창은 심지 물질로 완전히 채워질 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 전달창은 심지 물질로 부분적으로 채워질 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 심지 물질은 전달창 통로(passage)를 통해 위치할 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 심지 물질은 전달창의 하나 또는 그 이상의 내부 벽에 코팅될 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 심지 물질은 상기 두번째 코팅층의 적어도 한 일부에 화학적으로 결합되어 있을 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 상기 첫번째 코팅층 및 상기 두번째 코팅층 사이의 세번째 코팅층을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 세번째 코팅층은 상기 첫번째 코팅층의 적어도 일부분을 피복하여 활성 약물 성분(API)의 방출을 느리게 할 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 첫번째 코팅층은 폴리락틱산 고분자, 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 두번째 코팅층은 실리콘, 폴리에틸렌(“PE”), 에틸렌 비닐 아세테이트(“EVA”) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 심지 물질은 친수성 고분자 또는 섬유 물질을 포함할 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 섬유 물질은 실크, 면, 나피온(Nafion) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 심지 물질은 카르복시메틸셀룰로오스-하이드록시에틸셀룰로오스(“CMC-HEC”) 공중합체를 포함할 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 심지 물질은 폴리비닐알콜-아크릴레이트(“PVA-MA”) 공중합체를 포함할 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 심지 물질은 폴리에틸렌글리콜-메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 질내 고리, 피임용 격막, 페서리(pessary), 질좌제 또는 눈물점 마개의 형태일 수 있다. 다양한 구현예들에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 API가 테노포비어(tenofovir)를 포함하는 질내 고리 형태일 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예들은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하는 단계; 및 활성 약물 성분을 전달하기 위하여 이들이 필요한 대상에게 약물 전달 장치를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예들에 있어서, 질병 상태는 치료되거나 또는 완화될 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 질병 상태는 질, 자궁, 골반, 직장, 눈, 귀, 부비강, 코, 전립선 및 방광으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 질병 상태는 고호모씨스틴혈증, 만성신부전, 말기신장질환, 혈액투석, 복막투석, 혈관성치매, 심혈관계 질환, 뇌졸중, 뇌혈관장애, 혈전성 장애, 과다응고상태, 장맥혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 혈전색전증, 허혈성 뇌졸중, 경피적 관상동맥확장술(PTCA), 임신중독증, 혈관염, 디지털 허혈, 다소성 골괴사, 내경계막제거술, 녹내장, 유산, 임신 합병증, 태반 조기 박리, 이식, 당뇨망막병증, 허혈성장질환, 대뇌정맥혈전증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 음경정맥혈전증, 발기부전, 중심정맥혈전증, 말초동맥질환, 간헐성파행증, 출혈성 대장염, 방사선 장염, 방사선 대장염, 내장의 허혈, 급성장간막 허혈, 만성장간막허혈증, 고혈압, 당뇨병성 세소혈관증, 대혈관증, 재발성 족부궤양, 경동맥협착, 폐쇄성 혈관질환, 동맥 대동맥질환, 복부대동맥류, 울혈심부전증, 간폐증후군, 만성간질환관련 고혈류상태, 편두통, 혈관성두통, 어지럼증, 현기증, 기립성 조절장애, 체위성저혈압, 기립성저혈압, 체위성 기립성 빈맥 증후군, 특발성 폐섬유화증, 폐고혈압, 혈관신경부종, 미주 신경성 실신, 신경이완성증후군, 학습 질환, 학습 장애, 불면증, 치매, 연령 관련 기억력 장애, 주의력결핍-과잉행동장애(ADHD), 경도인지장애, 알츠하이머병, 다운증후군, 자폐증, 파킨슨병, 우울증, 불안 또는 불안 장애, 아스퍼거 증후군, 포도당 과민증, 당뇨병, 반응성 저혈당, 대사 증후군, 저코르티솔, 시상하부-뇌하수체-부신기능장애, 중증근무력증, 골다공증, 자가면역성 다선증후군, 만성 피로 증후군(CFS), 중심 민감성 증후군, 협심증, 증후군 X, 만성 경부통 증후군, 만성 신경근통증, 퇴행성관절염, 근육 긴장 두통, 만성 두통, 군발두통, 측두근건염, 전두동염, 비정형적 안면통, 삼차 신경병증, 얼굴 및 목 통증 증후군, 측두하악골관절장애 증후군, 특발성 만성 요통, 자궁내막증, 통증자궁내막증, 만성 복부 통증 증후군, 꼬리뼈 통증, 골반저근육통(항문거근증후군), 다발성근염, 대상포진 후 신경통, 다발성신경근병증, 다발성홑신경염, 반사성교감신경이영양증, 신경병증 통증, 외음부 전정염, 성기통, 만성복합부위통증증후군, 퇴행성 관절염, 결합 조직염, 만성내장통증증후군, 여성요도증후군, 통증성 게실질환, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 비미란성 위식도역류질환, 산-민감성 식도, 간질성 방광염, 만성 골반통 증후군, 만성 요도 증후군, 만성 전립선염, 원발성월경곤란, 성교동통, 월경전증후군(PMS), 외음부 동통, 흔적난소증후군, 배란통, 골반울혈증후군, 근막동통증후군, 류마티스성 다발성 섬유 근육통, 라이터 증후군(반응성 관절염), 류마티스 관절염, 척추관절증, 기능성 체성 증후군, 만성부위 통증 증후군, 후 소아마비 증후군, 기능성 신체 증후군, 비염, 천식, 다종화학물질과민증, 반응성 기도이상 증후군, 명의실어증, 새집증후군, 천식, 특발성 폐섬유화증, 특발성 폐동맥 고혈압, 연하곤란, 위기능저하증, 기능성설사, 만성변비, 배변기능장애, 배뇨통, 이완성 방광, 신경인성 방광, 과민성 대장 증후군(IBS), 장폐색, 만성장가성폐쇄, 오길비 증후군, 하지불안증후군, 면역기능장애증후군, 다발성 경화증(MS), 습진, 건선, 아토피피부염, 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 궤양성직장염, 파우차이티스, 비특이성 궤양성 대장염, 염증성 장질환(IBD), 셀리악병, 전환 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 장염, 블라인드 루우프 증후군, 비알콜성지방간(NASH), 지방간, 만성 간질환, 간경변증, 자발성 세균성 복막염, 수술후장폐색증, 전신성 홍반성 낭창, 혼합결합조직병, 미분화 결합조직 질환, 레이노 증후군, 가와사키증후군, 다발성근염, 피부근염, 근염, 다발성 자가면역 증후군, 쇼그렌 증후군, 편평태선, 특발성의 포도막염, 치은염, 구내염, 이염, 신생아괴사성장염, ICU 복합장기부전(ICU), 원발성담즙간경변증, 특발성 골수섬유증, 다발성 동맥염, 호산성 흉수, 호산구성 위장염, 호산구성 식도염, 이식편대숙주병, 그레이브씨병(Grave's disease), 특발성 갑상샘 부전, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 간염, 췌장염, 크레스트 증후군(CREST syndrome), 자가면역성 담관염, 강직성 척추염, 아토피피부염, 백반증, 강피증, 자가면역성내이질환, 다발성맥관염합병증후군, 원발성화성담관염, 걸프전 증후군, 근육통성뇌척수염, 식품 감수성, 조절장애 스펙트럼 증후군, 심리적외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양성종양, 악성종양, 암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 본 발명의 상기 약물 전달 장치에 있어서 상기 활성 약물 성분은 아타자나비어(atazanavir), 디다노신(didanosine), 에파비렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 라미부딘(lamivudine), 로피나비어(lopinavir), 네비라핀(nevirapine), 랄테그라빌(raltegravir), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 스타부딘(stavudine), 테노포비어(tenofovir), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 지도부딘(zidovudine), 아사이클로비어(acyclovir), 팜시클로비어(famciclovir), 발시클로비어(valcyclovir), 모르핀, 부프레노르핀, 에스트로겐, 프로게스틴(progestin), 프로게스테론, 사이클로스포린, 칼시뉴린 저해제(calcineurin inhibitor), 프로스타글란딘, 베타 차단제, 젠타마이신(gentamycin), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 플루오로퀴놀론, 인슐린, 항종양약(antineoplastic drug), 항-구역질약, 코르티코스테로이드, 항생제(antibiotic), 모르핀 부프레노르핀, 혈관내피세포증식인자(VEGF) 저해제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다양한 구현예들에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 진피하(sub-dermal), 피하(sub-cutaneous), 전신(systemic), 국소(local), 경막(epidural), 병변내(intra-lesional), 종양내(intra-tumor), 눈물구멍내(intra-punctal) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여의 경로로 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징들 및 장점들이 한 예로 들면, 본 발명의 구현예의 다양한 특징들을 예시하는 첨부된 도면과 관련하여 하기의 구체적인 설명에 의해서 명백하게 될 것이다.
대표적인 구현예들은 도면을 참조하여 예시된다. 여기에서 개시하고 있는 구현예들 및 도면들은 제한적이기 보다는 예시적인 것으로 여겨진다.
도 1은 본 발명의 다양한 구현예들에 따른 전달 장치를 나타낸다. (A) 질내 고리 구성내의 상기 전달 장치의 도면. 각각 별도의 전달창을 갖고 있는 열개의 API 팟(pod)(B) API 코어(101), 투과성 및/또는 반투과성 고분자코팅(102), 및 전달창(104)을 갖고 있는 불투과성 외부코팅(103)을 보여주는 단일 API 팟(pod)의 횡단면도. 어떠한 심지 물질도 전달창 또는 API 공동에서 나타나지 않는다.
도 2는 본 발명의 다양한 구현예들에 따른 전달 장치를 나타낸다. 가능한 전달 장치 형태의 횡단면도: 203은 전달창을 포함하는 상기 장치 외부껍질을 형성하는 실리콘, EVA, 또는 다른 불투과성 물질이다; 201은 고체 API 코어를 나타낸다; 202는 투과성 및 반-투과성 고분자 코팅층 또는 층들; 204는 전달창을 나타낸다; 그리고 205는 하이드로겔 또는 다른 심지 물질이다. 다음의 다섯가지 형태가 도시된다:(a) 전달창만을 채운 심지 물질;(b) 전달창 및 API 팟 공동의 상부를 채운 심지 물질;(c) 전달창을 채우고 API 팟의 주변을 완전히 둘러싸는 심지 물질;(d) 심지가 전달창을 통해서 API 팟 내부로 확장되는 형태;(e) 전달창의 벽을 심지 물질로 코팅하였으나 창 공간을 완전히 채우지는 않는 형태. 이러한 코팅은 또한 상기 API 팟의 공동내로 확장될 수 있다.
도 3은 본 발명의 다양한 구현예들에 따른 전달 장치를 나타낸다. 약물 전달 장치는 실리콘의 불투과성 껍질(303)로 코팅된 압축된 API 팟(301)을 포함한다. 섬유 심지(이 경우에는 실크 봉합부 305; 다른 양태로서는, 상기 심지는 생분해성 고분자일 수 있다)는 코어를 뚫고 실리콘 수실(shell)을 통과할 수 있도록 하는 약물의 전달 채널로서의 역할 및, 장치가 장소(예를들어 눈)에 고정 될 수 있도록 하는 봉합부로 작용할 수 있다.
도 4는 본 발명의 다양한 구현예에 따른(a) CMCNa 및 HEC의 구조 및(b) CMCNa-HEC 교차-결합 고분자의 대표예를 나타낸다. DVS 교차-결합(cross-linker)은 두꺼운선으로 나타내었고, CMCNa는 전하를 띤 카르복실기 부분을 나타내는 원형을 갖는 얇은선으로 나타내었고, 그리고 HEC는 부착된 원형이 없는 얇은 선으로 나타내었다.
도 5는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 CMCNa-HEC 하이드로겔의 제조에 사용되는 교차-결합 반응을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 다양한 구현예에 따라 IVRs내로 CMC-HEC를 삽입하는 방법을 나타낸다. (A) 팟 공동에 첨가된 CMC-HEC 고분자 용액(605),(B) 24 시간 CMC-HEC(605),(C) 공동에 끼워진 TFV 팟(601).(D) 실리콘(603)으로 동봉된 공동.
도 7은 본 발명의 다양한 구현예에 따른 CMC-HEC 공중합체의 캐스트 필름의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다. 1600 cm- 1 에서의 피크는 CMC 백본(backbone) 상의 비프로톤화된 COO-기를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 다양한 구현예에 따른 하이드로겔이 없는 IVR에 대한 누적방출평균(원형, 24 ug/일, n=4), 및 CMC-HEC 하이드로겔(사각형, 100 ug/일, n=3)을 나타낸다.
도 9는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 PVA-MA 거대 분자사슬의 광화학적 교차-결합을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 다양한 구현예에 따라 GA상의 1715 cm-1에서 C=0 스트레치 및 1630 cm- 1 에서 C=C 스트레치 및 PVA에서는 C=O의 스트레치가 없는 것을 보여주는 DMSO 용액에서의 PVA, GA, 및 PVA-MA에서의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다. 마크로머 형성시, PVA-MA 상의 1710 cm-1에서 C=O 스트레치가 관찰되었고, 이것은 PVA 백본상에서 아크릴레이트의 치환을 나타낸다. PVA-MA 샘플에서 상기 C=C 스트레치는 DMSO로부터 흡수에 의해서 구별하기가 어렵다.
도 11은 본 발명의 다양한 구현예에 따른 DMSO-d6 에서의 PVA-MA 마크로머의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. (A) 63.5 kDa PVA; 아크릴화: 10%(이론치), 8.8%(계산치)(B) 18 kDa PVA; 아크릴화: 10%(이론치), 12.5%(계산치)(C) 63.5 kDa PVA; 아크릴화: 5%(이론치), 5.1%(계산치).
도 12는 PVA-MA의 캐스트 필름의 교차-결합 전과 후의 FTIR 스펙트럼,(a) 전체스펙트럼,(b) C=O 및 C=C 스트레치 부분을 나타낸다. 본 발명의 다양한 구현예에 따른다(PI=광개시제).
도 13은 본 발명의 다양한 구현예에 따라 0, 5, 및 15분 동안 조사시켜 교차-결합된 PVA-MA 필름의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다. 상기 비-교차-결합된 필름에서의 1708 cm-1에서 C=O 스트레치는 아크릴레이트 C=C 이중결합과 컨쥬게이션을 잃어감에 따라 점차적으로 더 높은 에너지로 이동한다. 아크릴레이트 부분으로부터 1630 cm-1에서 C=C 스트레치는 아크릴레이트가 또 다른 PVA-MA 사슬로부터 -OH와 포화 에테르결합을 형성함에 따라 없어진다.
도 14는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 비-교차-결합된 PVA-MA 마크로머(열린 원형,n=3) 및 교차-결합된 PVA-MA 하이드로겔(닫힌 원형, n=3)을 갖는 IVR에 대한 누적방출평균을 나타낸다.
도 15는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 하이드로겔이 없는 IVR(다이아몬드), CMC-HEC 하이드로겔(사각형), 비-교차-결합된 PVA-MA(삼각형) 및 교차-결합된 PVA-MA(원형)에 대한 누적방출평균을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 인용하는 모든 문헌은 완전히 기술된 것과 같이 전부 참조로 포함된다. 별도로 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 가진 자가 이해할 수 있는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 여기에서 기술하고 있는 것들과 동일하거나 유사한 많은 방법 및 물질들을 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 기술된 방법 및 물질로 결코 제한되지 않는다. 본 발명의 목적을 위하여, 다음의 용어들을 하기와 같이 정의한다.
여기에서 사용되는 “API”는 활성 약물 성분을 의미한다.
약물 전달 장치와 관련하여 여기에서 사용되는 “코어”은 코팅되지 않은 일 형태(예를들어, 압축형)의 API 조성물(예를들어, 정제)을 의미한다.
여기에서 사용되는 “팟(Pod)”은 생체적합성 고분자의 하나 또는 그 이상의 층으로 코팅되나, 마지막 밀봉 고분자층 및/또는 전달 채널이 없는 코어(예를들어, 비코팅된 형태, APE 정제)를 의미한다.
본 발명과 관련하여 여기에서 사용되는 “약물 전달 장치”(drug delivery device)는 하나 또는 그 이상의 팟을 포함하고, 밀봉고분자층 및/또는 하나 또는 그 이상의 전달 채널을 포함하는 장치를 의미한다. 상기 약물 전달 장치는 조절된 방법(조절된 복용속도 및 전체 복용량)으로 약제학적 약물을 투여하기 위하여 내부적으로 또는 외부적으로 사용된다.
여기에서 사용되는 “CMCNa”는 카르복시메틸셀룰로우스, 나트륨염을 의미한다.
여기에서 사용되는 “dH20”은 탈이온수를 의미한다.
여기에서 사용되는 “DVS”는 다이비닐설폰, 교차-결합제를 의미한다.
여기에서 사용되는 “EVA”는 에틸렌비닐아세테이트를 의미한다.
여기에서 사용되는 “FTIR”는 푸리에 변환 적외선분광분석을 의미한다.
여기에서 사용되는 “HEC”는 하이드록시에틸셀룰로오스를 의미한다.
여기에서 사용되는 “부형제”는 약물 전달 장치에 포함되는 약학적으로 불활성 화합물을 의미한다. 부형제는 제한되는 것은 아니나, 염료, 향료, 결합제, 연화제, 충진제, 윤활제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 부형제는 API의 방출 또는 다른 성질을 변경하기 위해; 예를들어, API의 용해도를 향상시키기 위해 사용할 수 있다; 또는 이들은 충진제 또는 색소와 같은 불활성 물질일 수 있다.
코팅층과 관련하여 여기에서 사용되는 “불투과성”은 국부 또는 전신상의 바람직한 생리학적 또는 약제학적 효과를 얻기 위해서 요구되는 속도로 효능성분의 통과를 허용하지 않는 층을 의미한다.
코팅층과 관련하여 여기에서 사용되는 “반투과성”은 효능성분의 통과를 허용하나, 고분자가 없거나 방출 고분자가 있는 경우보다는 상당히 느린 속도로 통과하게 하는 층을 의미한다.
여기에서 사용되는 “상당히 느린”은 0.5 - 5 log10 단위의 속도로 느려지는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 “IVR”은 질내 고리 전달 장치를 의미한다.
여기에서 사용되는 "LSR"는 액체실리콘수지를 의미한다.
여기에서 사용되는 "NMR"는 핵자기공명분광계를 의미한다. 여기에서 사용되는 1H-NMR은 양성자 NMR 분광계를 의미한다.
여기에서 사용되는 “선택적” 또는 “선택적으로”는 기술된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않으며 또한 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를들면, “차단성 고분자로 임의로 코팅된”은 차단성 고분자가 제형에 사용되거나 사용될 수 없고 또한 상기 기재가 차단성 고분자가 존재하는 경우 및 차단성 고분자가 존재하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 “PE”는 폴리에틸렌을 의미한다.
여기에서 사용되는 “PLA”는 폴리락틱산고분자를 의미하고, 또한, 폴리-L-락타이드, 폴리-D-락타이드, 또는 폴리-D,L-락타이드를 포함하는 폴리락타이드로 언급된다.
여기에서 사용되는 “PVA”는 폴리비닐알콜 고분자를 의미한다.
여기에서 사용되는 “PVA-MA”는 폴리비닐알콜-메타크릴레이트 공중합체 고분자를 의미한다.
여기에서 사용되는 “TFV”는 테노포비어, 항레트로바이러스의 살균제 약물을 의미한다.
상기 개시된 발명은 인간 환자에게 바람직한 API의 방출을 정밀하게 조절하기 위한 투과성 및 반-투과성 고분자코팅, 비투과성 고분자 코팅 및/또는 구조에 있어서 방출창 크기 및 수, 및 하이드로겔 또는 심지 물질의 독특한 결합을 이용하는 약물 전달 장치에 관한 것 이다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 전달 장치는 질내 고리, 피임용 격막, 페서리(pessary), 또는 좌제와 같은 삽입물일 수 있다.
본 발명에서 개시하고 있는 전달 장치로부터의 약물의 방출은 방출액에서의 약물의 용해도, 약물 코어에 적용되는 고분자 코팅, 약물코어를 방출액으로 노출시키는 전달창 채널의 크기 및 양, 및 약물 공동 및/또는 전달 채널안에 적용되는 심지 물질의 특성을 포함하는, 다수의 요소들에 의해 조절될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예를 나타낸다. 도 1에 나타낸 상기 장치가 고리의 형태로 구성되나, 상기 장치는 임의의 형상일 수 있다. 도 1A는 각각 분리된 전달창으로 연결된, 열 개의 API 팟(pod)을 갖는 질내고리 형태의 전달 장치를 나타낸다. 도 1B는 API 코어 101, 코어를 피복하는 API에 투과성 및/또는 반투과성인 첫번째 코팅층 102, 첫번째 코팅층을 피복하는 API에 불투과성인 두번째 코팅층 103, 및 두번째 코팅을 통해서 API의 통과를 제공하는 전달창 104를 포함하는 장치를 나타낸다.
도 2는 API를 포함하는 코어 201, 코어를 피복하는 API에 투과성 및/또는 반투과성인 첫번째 코팅층 202, 첫번째 코팅층을 피복하는 API에 불투과성인 두번째 코팅층 203, 및 두번째 코팅을 통해 API의 통과를 제공하는 전달창 204 뿐만 아니라 심지 물질 205을 포함하는 장치의 다양한 구현예를 나타낸다. 도 2A는 전달창 204를 채우는 심지 물질 205를 나타낸다. 도 2B는 전달창 204 및 첫번째 코팅층 202의 상부를 채운 심지 물질 205을 나타낸다. 도 2C는 전달창 204를 채우며 첫번째 코팅층 202를 완전히 둘러싸는 심지 물질 205를 나타낸다. 도 2D는 전달창 204을 통해서 확장되고 코어 201 내부로 심지 물질 205이 들어간 형태를 나타낸다. 도2E는 전달창 204의 내부벽을 코팅한 심지 물질 205를 나타낸다.
도 3은 상기 장치의 일 구현예를 나타낸다. 상기 API를 포함하는 상기 코어 301은 실리콘 303의 불투과성 수실에 의해서 둘러싸여지고, 실크구조 305는 코어 301을 뚫고 불투과성 쉘 303을 통해서 약물을 통과하기 위한 전달창의 역할 및 장치를 제자리에 고정할수 있도록 하는 구조로서의 작용을 할 수 있다.
도 6은 장치내부로 CMC-HEC(예를들어, 심지 물질)를 삽입하는 방법의 일 예를 보여준다. 도 6A는 팟 공동에 첨가된 CMC-HEC 고분자 용액 605을 보여준다; 도 6B는 24시간 주기로 경치하는 CMC-HEC 고분자 용액 605을 보여준다; 도 6C는 공동에 끼워진 API를 포함하는 코어 601을 나타낸다; 그리고 도 6D는 실리콘 603(불투과성 코팅)으로 싸여진 공동을 나타낸다.
본 발명의 다양한 구현예들은 약물 분해 및 뒤이은 방출속도의 조절을 위한 고분자층으로 코팅된 API의 고체코어를 갖는 약물 전달 장치를 제공한다. 다양한 구현예에 있어서, 하나의 고분자층은 목적 API에 투과성인 방출 고분자이다(이것은 API “팟”을 형성한다). 다양한 구현예에 있어서, 외부층은 실리콘, 폴리에틸렌(PE), 또는 에틸렌비닐아세테이트(EVA)와 같은 밀봉성 물질이다.
다양한 구현예에 있어서, API의 느린방출을 제공하기 위해 “팟” 표면의 일부 또는 전부를 코팅하는, 방출 고분자와 외부밀봉층 사이에 선택적인 “차단성(blocking) 고분자”층이 존재한다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 차단성(blocking) 고분자는 불투과성층과 동일한 물질로 제조된다. 다를 구현예에 있어서, 상기 차단성(blocking) 고분자는 불투과성층과 상이한 물질로 제조된다.
상기 장치의 코팅층을 제조하기 위해 적합할 수 있는 물질은 체액 및 조직과 생물학적으로 적합한 자연발생 또는 합성 물질을 포함할 수 있다.
체액 및 조직과 생물학적으로 적합하고 또한 상기 물질이 접촉하는 체액에서 필수적으로 녹지않는 자연 발생 또는 합성 물질은, 제한되는 것은 아니나, 폴리비닐아세테이트, 교차-결합된 폴리비닐알콜, 교차-결합된 폴리비닐부티레이트, 에틸렌에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸헥실아크릴레이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세탈, 가소화된 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 에틸렌비닐클로라이드공중합체, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포르말, 폴리아마이드, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 소프트나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연고무, 폴리아이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리아크릴로나이트릴, 교차-결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리트리플루오로클로로에틸렌, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리(1,4'-아이소프로필리덴다이페닐탄산염), 비닐리덴클로라이드, 아크릴로나이트릴공중합체, 비닐클로라이드-다이에틸퓨머랄공중합체(vinyl chloride-diethyl fumerale copolymer), 실리콘고무, 특히 의료용 폴리다이메틸실록산, 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-탄산염 공중합체, 비닐리덴클로라이드-비닐클로라이드공중합체, 비닐클로라이드-아크릴로나이트릴공중합체, 비닐리덴클로라이드-아크릴로나이트라이드 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 고분자, 및 에틸셀룰로오스 고분자를 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 장치에 있어서 방출 고분자는 상기 나열된 고분자 중 어느 것 또는 체액 및 조직과 생물학적으로 적합하고, 상기 물질이 접촉하는 체액에서 필수적으로 녹지않고, 그리고 효과제의 통과가 가능한 임의의 다른 고분자일 수 있다. 방출 고분자의 층으로 코팅된 약제는 차단성 고분자 층 또는 밀봉 층을 필요로 하고, 그리고 바람직한 국부 또는 전신 생리학적 또는 약리학적 효과를 얻는데 필요한 속도로 약제의 통과를 가능하게하기 위해서 존재하는 전달 채널을 필요로 한다. 본 발명의 장치의 차단성 고분자는 상기에 기재되어 있는 고분자 중 어느 하나 또는, 상기 물질이 접촉하는 체액에서 필수적으로 녹지않고 효과제에 필수적으로 불투과성 또는 반투과성인 체액 및 조직과 생물학적으로 상용가능한 어느 하나의 고분자로 제조될 수 있다. 여기에서 사용되는 용어 불투과성은 효과약제의 바람직한 국부 또는 전신 생리학적 또는 생물학적 효과를 얻기 위해서 요구되는 속도로 효과제의 통과를 허용하지 않는 층을 의미한다. 용어 반투과성은 효과적인 약제의 통과를 허용하나 고분자가 없거나 또는 방출 고분자가 존재하는 것보다는 상당히 느린속도로 효과약제의 통과를 허용하는 층을 의미한다. 투과성, 반투과성, 또는 불투과성(예를들어, 방출성, 차단성, 또는 밀봉성 고분자)과 같은 임의의 주어진 고분자 물질의 거동은 제한되는 것은 아니나 용해도, 소수성, 친수성 또는 친유성, 및 log p(옥탄올-물분배계수)를 포함하는 약물의 성질에 의존한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 밀봉(실리콘, EVA, PE)층은 질내고리, 피임용격막, 피임링, 또는 다른 의학적 임플란트의 형태(body)를 형성한다. 단일고리 또는 장치 안에는 하나 또는 그 이상의 “팟”이 존재 할 수 있다. 상기 밀봉층은 전달창 공간을 통한 확산에 의해 장치로부터 API의 방출을 허여하는, API 팟에 대한 밀봉층을 통과하는 전달창을 포함한다. 각각의 팟에는 하나 또는 다수의 창이 있을 수 있다(도 1). 다양한 구현예에 있어서, 전달창은 창 공간을 통한 액체 및/또는 API의 전달속도를 변경하기 위한 심지 물질에 의해서 채워져있다. 심지 물질 및 적용에 따라서, 상기 전달의 속도는 증가하거나 감소할 수 있다. 이러한 가능한 형태의 다양한 예들은 도 2에 나타낸다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 심지는 친수성고분자(하이드로겔)일 수 있다. 이러한 하이드로겔 물질의 예들은, 제한되는 것은 아니나, 하이드록시에틸셀룰로오스-카르복시메틸셀룰로오스 공중합체, 폴리비닐알코올-메타아크릴레이트 공중합체, 또는 폴리에틸렌글라이콜-메타크릴레이트공중합체를 포함한다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 심지는 섬유물질 또는 섬유의 다발일 수 있다. 이의 예는 실크, 면, 및 나피온을 포함한다. 도 3은 이러한 형태의 장치를 나타낸다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 심지 물질은 전달창 공간에 완전히 채워지거나, 또는 창에 단지 부분적으로 채워질 수 있다. 부분적으로 채워질 경우 창 통로의 중심일 수 있거나(예를들어 창을 통과하는 섬유), 또는 전달창의 내부벽에 코팅된 심지 고분자 일 수 있다. 상기 심지 물질은 단순히 표면을 코팅하는 것과 반대로 실리콘 물질에 화학적으로 결합 될 수 있다. 이것의 예는 표면습윤상태를 증가시키기 위한 폴리(에틸렌글라이콜) 교차-결합된 고분자를 사용하여 전달창벽에 노출된 실란올(Si-OH) 기능성의 변경 일 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 하이드로겔 물질은 전달창을 채울 뿐만 아니라 또한 약물 팟 공동을 부분적으로 채워서, API 팟을 완전히 둘러싸는, 또는 부분적으로 둘러싸는 하이드로겔층을 제공할 수 있다.
많은 종류의 고분자들이 본 발명의 장치를 구성하기 위해서 사용 될 수 있다. 고분자들은 불활성, 비-면역성 및 바람직한 투과성을 갖는 것이 요구사항이다.
본 발명의 장치의 불투과성층은 상기-나열된 고분자 중 적당한 불투과성 물질들, 바람직하게는 실리콘, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 또는 폴리에틸렌, 또는 체액 및 조직과 생물학적으로 상용가능한, 그리고 효과제의 통과에 필수적으로 불투과성인 임의의 다른 고분자일 수 있다.
본 발명의 장치의 불투과성 및/또는 반-투과성막은 체액 및 조직과 생물학적으로 상용가능하여야 하고, 그리고 바람직한 효과를 얻는데 있어서 효과제 또는 조성물의 통과에 있어서 투과성이어야한다
상기 효과제는 낮은 화학적 잠재성의 방향 예를들어, 상기 장치의 외부표면으로 확산한다. 상기 장치의 외부 표면에 있어서, 평형은 다시 성립된다. 투과성 및/또는 반-투과성 코팅층의 양쪽면에서의 조건이 일정하게 유지될 때, 픽의 확산법칙(Fick's Law of Diffusion)에 따라서 효과제의 정상 상태흐름이 성립된다. 확산에 의한 물질을 통한 약물의 통과속도는 통상적으로 다른 파라미터(하기 참조) 중에서, 벽의 두께뿐만 아니라, 약물의 용해도에 따라서 결정된다. 이것은 벽제조를위한 적당한 물질의 선택이 사용되는 특정 약물에 의존한다는 것을 의미한다.
본 발명의 고분자층을 통한 효과제의 확산속도는 하강조건에서 수행되는 확산세포연구를 통해서 결정 될 수 있다. 하강조건에서 수행되는 확산 세포연구에서, 수용체분획에서 약물의 농도는 필수적으로 제로이다. 이러한 조건에서는, 상기 약물방출의 속도는 다음과 같이 주어진다:
Figure pct00001
여기에서 Q는 방출되는 약물의 양이고, t는 시간이고, D는 확산계수이고, K는 분배계수, A는 표면적이고, DC는 막을 통한 약물의 농도의 차이이고, h는 막의 두께이다.
상기 약제가 기공을 채우는 물을 거쳐 층을 통해 확산하는 경우, 분배현상이 일어나지 않는다. 따라서, K는 상기식으로부터 생략 될 수 있다. 하강조건에서는, 만약 공여체 쪽으로부터 방출이 매우 느리게 일어난다면, 상기 DC값은 필수적으로 상수이고, 공여체 분획의 농도와 동일하다. 이들의 방출속도는 막의 표면면적(A), 두께(h), 및 확산계수(D)에 의존하게 된다. 본 발명의 장치의 구조에 있어서, 상기 크기(즉, 표면적)는 주로 효과제의 크기에 의존한다.
따라서, 투과값은 시간축 대 Q의 기울기로부터 얻어질 수 있다. 투과도 P는 하기식과 같이 확산계수 D와 관련될 수 있다.
Figure pct00002
투과성 및/또는 반투과성 코팅층으로서 사용하기에 적합한 대표적인 미세다공성물질은, 예를들어, 여기에 전부 참고로서 포함되는 미국특허 제4,014,335에 기재되어 있다. 이러한 물질들은 교차-결합된 폴리비닐알코올, 폴리올레핀 또는 폴리비닐클로라이드 또는 교차-결합된 젤라틴; 재생된, 비용해된, 비침식성 셀룰로오스, 아실화된 셀룰로오스, 에스테르화된 셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 다이에틸-아미노아세테이트; 폴리우레탄, 폴리카본산염, 및 다양이온 및 다음이온 변형 불용성 콜라겐의 공-침전에 의해 형성된 미세다공성고분자를 포함한다. 폴리락틱산 또는 교차-결합된 폴리비닐알코올이 바람직하다. 상기 투과성 및/또는 반-투과성 코팅층은 예를들어, 포유류 유기체, 예를들어, 인간과 접촉하는 내부코어으로부터 약제의 느린 방출을 위해서 선택된다. 상기 투과 및/또는 반-투과 코팅층은 생물학적 환경으로 점차적인 방출 또는 약제의 조절을 필요로하는 것은 아니다. 그러나, 상기 투과 및/또는 반-투과 코팅층은 또한 상기 성질 또는 특징을 갖는 것으로부터 유리하게 선택될 수 있다.
본 발명의 장치는 유효량의 넓고 다양한 방법으로, 예를들면 API를 얻은 다음 API를 바람직한 형태의 코어에 압축함으로써 제조할 수 있다. 예를들어, 일단 형상화되면 투과성/반-투과성 및/또는 불투과성 코팅층은 코팅된 API 팟을 코팅하는 API 코어에 적용될 수 있다. 에틸렌비닐아세테이트의 경우, 상기 불투과성 코팅층은 팟의 외부표면에 시트(sheet) 또는 멤브레인 형태로 직접적으로 적용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 API 코어는 불투과성 코팅층으로 코팅하기 전에 이의 전체표면에 적용되는 투과성 코팅을 갖을 수 있다. 폴리락틱산 또는 폴리비닐알콜의 경우, 상기 투과성 및/또는 반투과성 코팅은 바람직한 고분자를 포함하는 용액 중에 한번 이상 API 코어 또는 팟을 침지시킴으로써 적용 될 수 있다. 선택적으로, 상기 투과성 및/또는 반-투과성 코팅층은 침지, 분무, 브러싱, 또는 코어 또는 팟의 외부 표면을 고분자용액으로 코팅하는 다른 방법에 의해서 적용시킬 수 있다. 전체 코어 표면에 적용되는 투과성/반투과성 코팅에 있어서, 바람직한 코팅 방법은 유동상 또는 팬 코팅장치에서 스프레이-코팅이다. 투과성 및/또는 반-투과성 코팅층을 얻기 위해서 폴리락틱산 또는 폴리비닐알코올 용액을 사용하는 경우, 바람직한 두께는 여러 코트(coat)를 적용시킴으로써 얻어질 수 있다. 각각의 코트(coat)는 다음 코트를 적용하기 전에 건조될 수 있다.
다음은 API로서 본 발명의 장치에 포함 될 수 있는 약제의 군의 비-제한적인 예들이다:
1) 마취제 및 진통제(예를 들어, 리도카인 및 관련된 화합물, 벤조다이아제팜 및 관련된 화합물, 및 부프레노르핀 및 관련된 화합물);
2) 항알레르기제(예를 들어, 안타졸리, 메타피릴린, 클로르페니라민, 피릴아민 및 프로펜피리다민);
3) 항생제(예를 들어, 아미노글라이코사이드(예를들어, 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신), 안사마이신(예를들어, 겔다나마이신, 허비마이신), 카바세펨(예를들어, 로라카베프), 카바페넴(예를들어, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스탄틴, 메로페넴), 세팔로폴린(예를들어, 제1세대: 세파드록실, 세파졸린, 세파로틴 또는 세파로틴, 세팔렉신; 제2세대: 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프로질, 세프록심; 제3세대: 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손; 제4세대: 세페핌; 제5세대: 세프토비프롤), 글라이코펩타이드(예를 들어, 테이코플라닌, 뱅코마이신), 마크로라이드스(예를 들어, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤렌도마이신, 테리트로마이신, 스펙티노마이신), 모노백탐(예를 들어, 아즈트레오남), 페니실린(예를 들어, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린, 티카르실린), 항생제성 폴리펩타이드(예를 들어, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리마이신 b), 퀴놀론(예를 들어, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신), 리파마이신(예를 들어, 리팜피신 또는 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 리파시민), 설폰아마이드(예를 들어, 마페나이드, 프론토실, 설프아세트아마이드, 설파메티아졸, 설파닐아미드, 설파살아진, 설피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-설파-메톡사졸(코-트리목사졸, “tmp- smx"), 및 테트라사이클린(예를 들어 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린) 뿐만 아니라, 아르스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시딕산, 푸라졸리돈, 이소나이아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 나이트로퓨란토인, 플라텐시마이신, 피라진아마이드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴 조합물, 및 티니다졸); 특수한 항생제는 이들로 제한되지는 않지만 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리마이신, 그람미시딘, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 젠타마이신, 및 에리트로마이신을 포함한다;
4) 항균성제(예를 들어, 설폰아마이드, 설프아세트아마이드, 설파메티졸, 술피속사졸, 니트로퓨라존 및 프로피온산나트륨);
5) 항암제 또는 항신생물제(예를 들어, 화학요법제 및 항증식제).
화학요법제들의 예들은 세포독성제(예를 들어, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신®), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 옥소루비신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 시타라빈 USP, 사이클로포스파아미드, 에스트라무신포스페이트나트륨, 알트레타민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 프로카바진, 미토마이신, 부설판(busulfan), 싸이클로포스파미드, 마이토잔트론, 카보플라틴, 시스플라틴, 인터페론 알파-2a 재조합제, 파클리탁셀, 테니포시드, 및 스트렙토조시), 세포독성알킬화제(예를 들어, 부설판(busulfan), 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 또는 에틸설폰산), 알킬화제(예를 들어, 아살리(asaley), AZQ, BCNU, 부설판, 바이설판, 카르복시프탈라토플래티늄, CBDCA, CCNU, CHIP, 클로람부실, 클로로조토신, 시스-플라티늄, 클로메손, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이클로다이손, 사이클로포스파미드, 디언하이드라이드갈락티톨, 플루오로도판, 헵설팜, 히칸톤, 이포스파미드, 멜팔란, 메틸 CCNU, 미토마이신 C, 미토졸아마이드, 니트로젠머스타드, PCNU, 피페라진, 피페라진다이온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로하이단토인 머스타드, 스트렙토조토신, 테로시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실나이트로젠머스타드, 및 요시-864(Yoshi-864)), 유사분열저해제(예를 들어, 알로콜키신, 할리콘드린 M, 콜키신, 콜키신 유도체, 돌라스타틴 10, 마이탄신, 리조신, 파클리탁셀 유도체, 파클리탁셀, 티오콜키신, 트리틸시스테인, 빈블라스틴설페이트, 및 빈크리스틴설페이트), 플랜트알칼로이드(예를 들어, 악티노마이신 D, 블레오마이신, L-아스파라기나아제, 이다루비신, 빈블라스틴설페이트, 빈크리스틴설페이트, 미트라마이신, 미토마이신, 다우노마이신, VP-16-213, VM-26, 나벨빈 및 탁소테레), 생물학적제제(예를 들어, 알파인터페론, BCG, G-CSF, GM- CSF, 및 인터루킨-2), 토포아이소머라아제 I 저해제(예를 들어, 캠프토테신, 캠프토테신유도체, 및 모르폴리노독소루비신), 토포아이소머라아제 II 저해제(예를 들어, 미토잔트론, 아모나피데, m-AMSA, 안트라피라졸 유도체, 피라졸로아크리딘, 비스안트렌 HCL, 다우노루비신, 데옥시독소루비신, 메노가릴, Ν,Ν-다이벤질다우노마이신, 옥산트라졸, 루비다존, VM-26 및 VP- 16), 및 합성제(예를 들어, 하이드록시우레아, 프로카바진, ο,ρ'- DDD, 다카르바진, CCNU, BCNU, 시스-다이아민다이클로로플라티늄, 미토잔트론, CBDCA, 레바미졸, 헥사메틸멜라민, 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid), 글리아델 및 포르피머나트륨)을 포함한다.
항증식성제의 예는 알킬화제, 항대사제, 효소, 생물학적 반응조절제, 호르몬 및 길항제, 안드로겐 저해제(예를 들어, 플루타미드 및 루프롤라이드아세테이트), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜시트르산 및 이들의 유도체, 토레미펜, 드롤록시펜 및 랄록시펜)을 포함한다; 항증식성제의 추가적인 예는, 제한되는 것은 아니나, 레바마이졸, 갈륨나이트라이트, 그라니스테론, 사르그라모스팀 스트론튬-89 클로라이드, 필그라스팀, 필로카핀, 덱스라족산, 및 온단세트론을 포함한다.
구체적인 항암제는, 제한되는 것은 아니나, 5-플루오로 우라실, 아드리아마이신 및 관련된 화합물을 포함한다.
6) 항-염증제(예를 들어, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손아세테이트, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프리드니솔론 21-포스페이트, 프리드니솔론아세테이트, 플루오로메탈론, 베타메타손 및 트리미놀론, 6-만노스포스페이트);
7) 항진균제(예를 들어, 플루코나졸 및 관련 화합물);
8) 항바이러스제(예를 들어, 아실클로비어 및 관련 약제, 테노포비어, 마라바이록, 엠트리시타빈, 사퀴나비어, 이독수리피딘(idoxufidine), 트리소듐 포스포모노포르메이트, 트리플루오로티미딘, 간사이클로비르(ganciclovir), DDI 및 AZT);
9) 세포운반/이동저해제(예를 들어, 콜키친, 빈크리스틴, 사이토카라신 B 및 관련 화합물);
10) 베타-차단제:(예를 들어, 티몰롤, 베탁소롤 아테노롤 등);
11) 프로스타글란딘(예를 들어, 라타나프로스트)
12) 충혈제거약(예를 들어, 페닐에프린, 네파졸린, 및 테트라하이드라졸린);
13) HIV 약(예를 들어, NRTI, NRTI, 단백질분해효소 억제제, 침입 억제제);
14) 호르몬(예를 들어, 피임용);
15) 호르몬(예를 들어, 호르몬 대체치료용);
16) 호르몬(예를 들어, 불임, 보조생식치료(ART), 및 체외 수정(IVF)용)
17) 면역학적 반응 조절제(예를 들어, 무라밀 디펩티드 및 관련 화합물);
18) 축동약 및 항-콜린에스테르 가수분해효소(예를 들어, 필로카핀, 에세린 살리실레이트, 카르바콜, 다이-아이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오딘, 및 디메카리움 브로마이드);
19) 산동약(예를 들어, 아프로핀 설페이트, 사이클로펜톨레이트, 호르마트로핀, 스코폴라민, 트로피카마이드, 유카트로핀, 및 하이드록시암페타민);
20) 펩타이드 및 단백질(예를 들어, 사이클로스포린, 인슐린, 성장호르몬, 인슐린 관련 성장인자, 열충격단백질, 항체 및 관련 화합물);
21) 스테로이드 화합물(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론 및 관련 화합물);
22) 교감신경흥분약(예를 들어, 에피네프린);
23) 탄산탈수효소 저해제
24) 요실금 치료를 위한 약제; 및
25) 국부치료에서 통상적으로 사용되는 약제(예를들어 질에 대한 락트산);
26) 교감 및/또는 부교감 신경계에 작용하는 약;
27) 항정신병약제; 및
28) 항우울제.
다른 약제를 명확하게 하기 위해 레밍톤의 약제학(Remington's Pharmaceutical Sciences)과 같은 대표적인 약학 문헌을 다른 약제를 명확하게 하기 위해 참고 할 수 있다. 이러한 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 형태는 본 발명의 실시에 사용 될 수 있다: 예를들면 유기염기, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 유도체(예를들면, 에스테르, 카르바메이트, 아미드). 약제학적으로 허용가능한 염은 예를들면 설페이트, 락테이트, 아세테이트, 스테아레이트, 하이드로클로라이트, 타르트레이트, 말리에이트 등을 포함한다.
본 발명의 다양한 구현예는 또한, API로부터 원하는 국소 또는 전신상의 생리학적 또는 약리학적 효과를 얻기위해 이를 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고; 대상에게 약물 전달 장치를 투여하고, 대상에게 접촉하기 위해서 약물 전달 장치의 전달창을 통해서 API를 통과시키는 단계를 포함한다. 투여는, 제한되는 것은 아니나, 포지셔닝, 삽입, 주사, 임플란팅, 또는 대상에 약물 전달 장치를 노출시키기 위한 임의의 다른 방법을 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치는 해당분야에서 알려져 있는 임의의 투여경로를 통해 포유동물 유기체에 투여될 수 있다. 이러한 투여 경로는 안구내로, 구강으로, 피하로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 피부로 및 이와 유사한 경로를 포함한다. 그 외에, 하나 또는 그 이상의 장치가 한번에 투여될 수 있거나 또는 하나 이상의 약제가 내부코어에 포함 될 수 있다.
상기 투여 방법들 및 이들의 제조기술은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 이들의 제조 기술은 레밍톤의 약제학에서 찾아볼 수 있다.
상기 약물전달시스템은 관련된 질환의 상태를 치료하기 위한 조건하에서 충분한 기간의 시간동안 투여될 수 있다.
국소 약물 전달을 위해서, 상기 장치는 작용부위에, 작용부위 안에, 또는 작용부위 근처에 수술로 이식될 수 있다. 이것은 예를 들어 눈상태, 일차 종양, 류마티즘 및 관절염 상태, 및 만성통증의 치료에 사용되는 본 발명의 장치에 대한 경우가 될 수 있다.
전신의 안정을 위하여, 상기 장치는 피하로, 근육내로, 또는 복강내로 이식될 수 있다. 이것은 장치가 지속적 전신레벨을 주고 미숙대사를 방지하는 경우일 수 있다.
당업자에 의해서 용이하게 이해될 수 있는 바와 같이, 양, 물질, 및 면적은 투여 방법, 사용되는 효과제, 사용하는 고분자, 바람직한 방출속도 및 이와 같은 것에 의존한다. 마찬가지로, 실제 방출 속도 및 방출기간은 상기의 요인들뿐만 아니라, 치료되어야 하는 질환의 상태, 환자의 연령 및 상태, 실질적으로 당업자에게 명백한 다른 요인들뿐만 아니라 투여의 경로와 같은 다양한 요인에 의존한다. 마찬가지로, 실제 방출속도 및 방출기간은 상기 외에도 다양한 인자, 예를들면 치료되는 질환상태, 환자의 연령 및 상태, 투여경로는 물론 당업자들에게 용이하게 명확한 다른 인자들에 의존한다.
본 발명의 다양한 구현예와 연관된 치료에 적합하다고 믿어지는 특수한 상태 및 질환상태는 관련된 상태 및 질환상태를 포함하지만, 다음의 카테고리로 제한되는 것은 아니다: 고호모씨스틴혈증(hyperhomocysteinemia)과 관련된 과다응고상태(예를들어, 고호모씨스틴혈증, 만성신부전, 말기신장질환, 혈액투석, 복막투석, 혈관성치매, 심혈관계질환, 뇌졸중, 뇌혈관장애, 혈전성장애, 과다응고상태, 장맥혈전증, 심부정맥혈전증, 혈전정맥염, 혈전색전증, 허혈성뇌졸중, 경피적관상동맥확장술(PTCA), 임신중독증, 혈관염, 디지털허혈, 다소성골괴사, 내경계막제거술, 녹내장, 유산, 임신합병증, 태반조기박리, 이식, 당뇨망막병증, 허혈성장질환, 대뇌정맥혈전증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 음경정맥혈전증, 발기부전, 중심정맥혈전증, 말초동맥질환, 간헐성파행증, 출혈성대장염, 방사선 장염, 방사선 대장염, 내장의 허혈, 급성장간막 허혈, 만성장간막 허혈증, 고혈압, 당뇨병성세소혈관증, 대혈관증, 재발생 족부궤양, 경동맥협착, 폐쇄성혈관질환, 동맥대동맥질환, 복부대동맥류; 혈관이완상태(예를 들어, 울혈심부전증), 간폐증후군, 만성간질환 관련 고혈류상태, 편두통, 혈관성두통, 어지럼증, 현기증, 기립성조절장애, 체위성 저혈압, 기립성 저혈압, 체위성기립성 빈맥증후군, 특발성폐섬유화증, 폐고혈압, 혈관신경부종, 미주신경성실신, 신경차단약 악성증후군, 학습질환, 학습장애, 불면증, 치매, 연령관련 기억력장애, 주의력결핍-과잉행동장애(ADHD), 경도인지장애, 알츠하이머병, 다운증후군, 자폐증, 파킨슨병, 우울증, 불안 또는 불안장애, 아스퍼거 증후군); 내분비 기능방해(예를 들어, 포도당과민증, 당뇨병, 반응성저혈당, 대사증후군, 저코르티솔, 시상하부-뇌하수체-부신기능장애, 중증근무력증, 골다공증, 자가면역성 다선증후군); 과민성에 이르게 되는, N-메틸-D-아스파레이트(NMDA) 자극으로 인한 만성통증증후군(예를 들어, 만성피로증후군(CFS), 중심민감성증후군, 협심증, 증후군 X, 만성경부통증후군, 만성신경근통증, 퇴행성관절염, 근육긴장두통, 만성두통, 군발두통, 측두근건염, 전두동염, 비정형적 안면통, 삼차신경병증, 얼굴 및 목 통증 증후군, 측두하악골 관절장애 증후군, 특발성만성요통, 자궁내막증, 통증자궁 내막증, 만성복부통증 증후군, 꼬리뼈통증, 골반저 근육통(항문거근증후군), 다발성근염, 대상포진후 신경통, 다발성 신경근병증, 다발성 홑신경염, 반사성 교감신경 이영양증, 신경병증 통증, 외음부 전정염, 성기통, 만성복합부위 통증 증후군, 퇴행성 관절염, 결합조직염, 만성내장 통증 증후군, 여성요도 증후군, 통증성 게실질환, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 비미란성 위식도 역류질환, 산-민감성 식도, 간질성 방광염, 만성골반통 증후군, 만성요도 증후군, 만성 전립선염, 원발성 월경곤란, 성교동통, 월경전 증후군(PMS), 외음부 동통, 흔적난소 증후군, 배란통, 골반울혈 증후군, 근막동통 증후군, 류마티성다발성 섬유근육통, 라이터 증후군(반응성관절염), 류마티스 관절염, 척추관절증, 기능성체성증후군, 만성부위 통증 증후군, 후-소아마비 증후군, 기능성 신체증후군; 비강 및 호흡기관(예를 들어, 비염, 천식, 다종화학물질과민증, 반응성 기도 이상 증후군, 명의실어증, 새집증후군, 천식, 특발성 폐섬유화증, 특발성 폐동맥 고혈압); 내장평활근 혈액순환(예를 들어, 연하곤란, 위기능 저하증, 기능성 설사, 만성변비, 배변기능장애, 배뇨통, 이완성방광, 신경인성방광, 과민성대장증후군(IBS), 장폐색, 만성 장 가성 폐쇄, 오길비증후군); 호기성 대사/허혈성 질환의 저해제(예를 들어, 하지 불안 증후군, 만성 피로 증후군; 염증의 유발(예를 들어, 면역장애 증후군, 다발성 경화증(MS), 습진, 건선, 아토피피부염, 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 궤양성 직장염, 파우차이티스, 비특이성 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 셀리악병, 전환 대장염, 교원성 대장염, 림프구 성장염, 블라인드 루우프 증후군, 비알콜성 지방간(NASH), 지방간, 만성간질환, 간경변증, 자발성 세균성 복막염, 수술후 장폐색증, 전신성 홍반성 낭창, 혼합 결합 조직병, 미분화 결합 조직 질환, 레이노 증후군, 가와사키 증후군, 다발성근염, 피부근염, 근염, 다발성 자가면역 증후군, 쇼그렌 증후군, 편평태선, 특발성의 포도막염, 치은염, 구내염, 이염, 신생아 괴사성장염, 집중치료실(ICU) 복합장기부전, 원발성 담즙 간경변증, 특발성 골수섬유증, 다발성동맥염, 호산성 흉수, 호산구성 위장염, 호산구성 식도염, 이식편 대 숙주병, 그레이브씨병, 특발성 갑상샘, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 간염, 췌장염, 크레스트 증후군(CREST), 자가면역성 담관염, 강직성 척추염, 아토피피부염, 백반증, 강피증, 자가면역성 내이질환, 다발성맥관염 합병증후군, 원발경화성담관염); 중복 장애(예를 들어, 걸프전 증후군, 근육통성 뇌척수염, 식품 감수성, 조절장애 스펙트럼 증후군, 심리적 외상후 스트레스 장애(PTSD)); 세포자살 및 증식의 조절 방해(예를 들어, 양성종양, 악성종양, 암).
본 명세서에 기술된 발명은 다양한 활성약물 성분(API)을 사용하여 광범위한 의학적 상태를 치료하는 광범위한 해부학 분야에 사용할 수 있다. 하기의 실시예들은 조합들을 나타내는 것이지 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
질 내 사용에 있어서, 상기 장치는(1) 아타자나비어(atazanavir), 디다노신(didanosine), 에피바렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 라미부딘(lamivudine), 로피나비어(lopinavir), 네비라핀(nevirapine), 랄테그라빌(raltegravir), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 스타부딘(stavudine), 테노포비어(tenofovir), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 지도부딘(zidovudine)을 포함하는 장치로 HIV 치료 또는 HIV예방(예를 들어, HIV 획득 가능성의 감소)를 위해서;(2) 아사이클로비어(acyclovir), 팜시클로비어(famciclovir), 발시클로비어(valcyclovir)를 포함하는 장치로 HSV치료 또는 HSV예방(예를 들어, HSV획득 가능성의 감소)를 위해서;(3) 모르핀 또는 부프레노르핀을 포함하는 장치로 골반 고통치료를 위해서;(4) 에스트로겐 및/또는 프로게스틴을 포함하는 장치로 피임을 위해서 사용될 수 있다;(5) 에스트로겐을 포함하는 장치로 호르몬 대체요법으로; 및(6) 프로게스테론을 포함하는 장치로 수태력치료를 위해서 사용될 수 있다.
눈에 사용되기 위해서, 상기 장치는(1) 사이클로스포린 또는 다른 칼시뉴린 저해제를 포함하는 장치로 눈을 치료하기 위해서; 그리고(2) 프로스타글란딘 또는 베타-차단제를 포함하는 장치로 녹내장을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
귀에 사용되기 위해서, 상기 장치는(1) 젠타마이신 또는 코르티코스테로이드를 포함하는 장치로 메니에르(Meniere's) 병을 치료하기 위해서; 그리고(2) 플루오로퀴놀론과 같은 항생제를 포함하는 장치로 중이염을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
전신치료에 사용되기 위해서, 상기 장치는(1) 사이클로스포린을 포함하는 장치로 건선(psoriasis)을 치료하기 위해서; 그리고(2) 인슐린을 포함하는 장치로 당뇨병을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
국소치료에 사용되기 위해서, 상기 장치는 항종양 약물을 포함하는 장치로 종양의 치료를 위해서 사용 될 수 있다.
전신치료에 사용되기 위해서, 상기 장치는 항메스꺼움약을 포함할 수 있다.
국소치료에 사용되기 위해서, 상기 장치는 코르티코스테로이드를 포함하는 장치로 궤양성대장염(ulcerative colitis)을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
부비강 또는 코의 상태 치료에 사용되기 위해서, 상기 장치는(1) 항생제 또는 코르티코스테로이드를 포함하는 장치로 만성부비동염을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
CNS 또는 마취(epidural) 치료에 사용되기 위해서, 상기 장치는(1) 모르핀 또는 부프레노핀과 같은 진통제로 만성통증의 치료를 위해서 사용될 수 있다.
병변내 또는 종양내(예를 들어, 암) 치료를 위해서, 상기 장치는 항종양약 또는 VEGF 저해제를 포함할 수 있다.
상기 장치는 진피하(sub-dermal)/피하(sub-cutaneous) 뿐만 아니라 직장 내 사용을 위해서 적용될 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 질내 투여에 적용될 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 자궁내 투여에 적용될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 발명은 질내 질환 또는 자궁내 질환을 갖거나 질환이 예상되는 포유동물을 치료하기 위한 방법 또는 예방을 위하여 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통한 질내 또는 자궁내 질환 상태를 치료할 수 있는 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 질내 또는 자궁내 질환의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 치료방법을 제공한다. 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통한 하나 또는 그 이상의 경구용 피임약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 피임방법을 제공한다. 또 다른 구현예에 있어서, 상기 발명은 예를 들어, 폐경기 증후군의 치료 또는 경감을 위한, 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통한 하나 또는 그 이상의 호르몬제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 호르몬 대체방법을 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통한 하나 또는 그 이상의 골반통증 치료제를 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 골반통증의 치료방법을 제공한다. 이들은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해서 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 이러한 장치는 질 또는 자궁질환상태를 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 서방성 방출을 제공한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 항생제 치료에 적용된다. 다양한 구현예에 있어서, 본 발명은 바이러스성 질환 상태이거나 질환이 예상되는 포유동물을 치료하기 위한 방법 또는 예방을 위하여 본 발명의 약물 전달 장치의 제공 및 상기 약물 전달 장치를 통한 바이러스성 질환상태를 치료할 수 있는 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스성 질환의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해서 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 이러한 장치는 직장 질환(rectal disease)을 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 서방성 방출을 제공한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 직장투여에 적용된다. 다양한 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통해 직장질환상태를 치료할 수 있는 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 직장질환 상태이거나 질환이 예상되는 포유동물을 치료하거나, 또는 포유동물을 예방적으로 치료하여 직장질환의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 이러한 장치는 직장질환상태를 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 성방성 방출을 제공한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 눈 및 눈주변에 적용된다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 장치는 눈 또는 눈주변에 이식될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통해 눈질환 상태를 치료할 수 있는 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 눈질환상태이거나 질환이 예상되는 포유동물을 치료하거나, 또는 포유동물을 예방적으로 치료하여 눈질환의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다. 상기방법은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 이러한 장치는 눈질환 상태를 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 서방성 방출을 제공한다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 방법은 눈물점 마개, 및 API와 같은 형태를 갖거나 포함할 수 있고, 따라서 상기 API가 전달될 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 귀 및 귀 주변에 적용된다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 장치는 귀 또는 귀 주변에 이식 될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통해 귀보호 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 청각(또는 균형)장애 상태 이거나 장애가 예상되는 포유동물을 치료하거나, 또는 포유동물을 예방적으로 치료하며 귀독성 약제에 의해 원인이되는 내부 귀 세포상해, 손실, 또는 악화로 유발되는 청각(또는균형) 장애질환의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 타원창 부근에 내부귀로 약물 전달 장치의 직접 이식방법을 제공한다. 이러한 장치는 내부 귀를 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 서방성 방출을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 내부귀에 근접한 체내해부학적 부위에 접근하는 단계, 및 체내 해부학적 부위에 약물 전달 장치를 위치시키거나 또는 이식하는 단계를 포함하는 포유동물의 귀 상태의 치료방법이다.
특정 구현예에 있어서, 본 발명은, 제한되는 것은 아니나, 선천매독(congenital syphilis)과 같은 선천성 불구; 바이러스 또는 박테리아 감염; 암; 및 메니에르 질환, 감각뉴련 청력손실, 또는 이독성과 같은 후천적 내부귀 질환을 포함하는 내부귀질환 및 이들의 관련증상을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예는 내부 귀안의 내이모세포를 온전성의 유지 또는 무손상으로 보호하기 위한 것과 관련이 있다. 따라서, 상기목표는, 전정두발세포를 손상없이 두는 것이다. 따라서, 국소투여경로를 통해 환자에게 젠타마이신을 투여하여 전신투여의 바람직하지 않은 부작용을 피할 수 있다.
더욱 특히, 고령화 및 소음 유발성 청력상실은 본 발명에 따라 치료할 수 있다. 이들 증상의 일부와 관련된 달팽이관 귀채널 안에 모세포의 세포자살이 있다는 것이 알려져 있다. 본 발명에 따르면 이러한 증상은 노령화- 또는 소음-유도성 청력상실을 최소화 하거나 지연하기 위해서 내부 귀에 직접적으로 약물을 투여하여 치료할 수 있다. 유용할 수 있는 전형적인 약제학적 화합물은 스테로이드뿐만 아니라 칼슘채널 차단제, 사이클로스포린을 포함한다.
본 발명에 따른 장치 및 방법은 메니에르병의 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 상기 질병의 치료에 사용될 수 있는 특수한 치료약은 상기에서 언급되어 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나 혈관확장제, 이뇨제 및 스테로이드를 포함한다.
본 발명에 따른 장치 및 방법은 막을 가로질러 또는 예를들어 내림프낭(endolymphatic sac) 속으로 약물의 점진적 확산을 유리하게 허용할 수 있다. 일 예로서 및 제한없이, 내림프낭에 구멍을 뚫거나 또는 뼈속에 직접적으로 구멍을 뚫거나, 그리고 이식 가능한 약물 전달 장치를 생성된 구멍에 단단히 고정한다. 상기 장치는 단독-부착이 가능하도록 나사-모양이거나 또는 다른 모양일 수 있고, 봉합사, 나사, 스테이플 또는 당업계에 알려져 있는 다른 방법에 의해서 접착할 수 있다. 나사의 끝은 조절된 방법으로 약물의 전달을 조절하는 투과성 고분자일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 이식가능한 약물 전달 장치는 타원형창 또는 둥근창에 이식될 수 있고, 그리고 상기 장치로부터 약은 내부귀로 침출되어 약물이 선택되는 증상을 치료할 수 있다.
본 발명의 이독성을 예방 또는 감소시키는 방법에 있어서, 환자의 청력 및 전정계와 관련된 다양한 파라미터를 전처리 기저값을 설정하기 위해서 당업계에 잘 알려진 방법에 의해서 테스트 할 수 있다. 메티오닌 보호제의 투여 후에, 그리고 화학요법 도중에 및 그 후에, 이독성 효과는 통상적인 테스트에 의해서 관찰 될 수 있고, 그리고 상기 결과는 어떠한 변화가 발생하였는지를 결정하기 위해서 치료 이전에 얻어졌던 결과와 비교할 수 있다. 만약 어떠한 장애가 관찰된다면, 후속 투여량의 백금-포함 화학치료제, 루프이뇨제, 아미노글로코사이드 항생제, 철분 킬레이트제, 퀴닌, 퀴니딘, 또는 소음 또는 방사선에 노출과 관련하여 투여된 보호제의 투여 양 및/또는 시간은 백금-함유 화학요법제 또는 방사선의 항종양성의 효과, 루프이뇨제의 이뇨효과 등의 실질적인 감소없이, 추가적인 이독성변화를 감소 또는 예방할 수 있도록 조절될 수 있다. 백금-함유 화학요법제 또는 방사선 중의 어느 하나로 인한 신경독성, 백금함유 화학 요법제 또는 방사선 중의 어느 하나로 인한 탈모, 및 백금-함유 화학요법제 또는 방사선 중의 어느 하나로 인한 전체적인 환자의 상태/생존의 경우에 있어서 치료변수의 유사변경은 이들과 관련하여 보호제의 보호효과를 최적화하는데 사용될 수 있다. 이것은 적절한 테스트 및 전- 및 이후-처리값의 비교, 필요에 따라 프로토콜의 조정과 함께 예를 들어, 환자의 몸무게, 및 환자의 신체적/의학적/정신적 상태 등을 통해서 달성될 수 있다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 비강 안 또는 근처에서 투여하기에 적합할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 비강 안 또는 근처에 이식될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통해 눈질환을 개선할 수 있는 약제의 치료적 유효량을 호흡기 질환상태이거나 질환이 예상되는 포유동물을 치료하거나, 또는 포유동물을 치료하여 비강질환상태의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 이러한 장치는 호흡기 질환상태를 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 서방성 방출을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 비강에 근접한 체내해부학적 부위에 접근하는 단계, 및 체내해부학적 부위에 약물 전달 장치를 위치시키거나 또는 이식하는 단계를 포함하는 포유동물의 코 또는 비강상태의 치료방법이다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 전립샘에 그 안에 또는 그 근처에 투여하는데 적합할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 전립선에, 그 안에 또는 그 근처에 이식될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통해 전립선 질환 상태를 개선할 수 있는 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 전립선 질환상태이거나 질환이 예상되는 포유동물을 치료하거나 또는 포유동물을 예방적으로 치료하여 전립선 질환의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 이러한 장치는 전립선 질환상태를 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 서방성 방출을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 전립선에 근접한 체내해부학적 부위에 접근하는 단계, 및 체내해부학적 부위에 약물 전달 장치를 위치시키거나 또는 이식하는 단계를 포함하는 포유동물 전립선 상태의 치료방법이다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 방광에, 그 안에 또는 그 근처에 투여하는데 적합할 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 방광에, 그 안에 또는 그 근처에 이식될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 제공하고 상기 약물 전달 장치를 통해 방광질환 상태를 개선할 수 있는 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방광질환 상태이거나 질환이 예상되는 포유동물을 치료하거나, 또는 포유동물을 예방적으로 치료하여 방광질환 상태의 빈도 또는 중증도를 예방 또는 경감하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물 전달 장치를 약제의 방출이 요구되는 부위에 위치시킨 다음 치료가 요구되는 부위에 상기 장치를 통해 약제를 통과시키는 단계를 포함한다. 이러한 장치는 방광질환 상태를 치료하고 해로운 국소 및 전신부작용의 위험을 낮추기 위한 다양한 조성물의 서방성 방출을 제공한다. 따라서, 본 발명의 일구현예는 방광에 근접한 체내해부학적 부위에 접근시키는 단계, 및 체내해부학적 부위에 약물 전달 장치를 위치시키거나 또는 이식하는 단계를 포함하는 포유동물 방광의 상태의 치료방법이다.
다양한 구현예에 있어서, 본 발명은 약물 전달 장치가 이식될 해부학적 위치에 접근시키기 위해서 환자의 조직의 큰 스케일의 제거를 포함하는 약물 전달 장치의 외과적 이식을 제공한다.
다양한 구현예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 다양한 질병상태의 빈도 또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위해서 피하로 이식될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기 장치는 적어도 30일, 60일, 120일, 150일, 180일, 및 적어도 1년간 약물의 유효농도를 유지할 수 있다.
그러나 본 발명의 또 다른 특수한 구현예는 감염된 부위에 유효량의 치료제를 장기간 동안 전달하는 방법에 관한 것이다. 치료제의 장기간 전달은 본 발명의 특수한 구현예이다. 따라서, 본 발명은 해부학적 부위내에 위치하며 적어도 일주일 동안 치료제를 전달 할 수 있는 약물 전달 장치를 포함한다. 감염된 부위에 이식된 약물전달 장치를 통한 상기 약물전달의 기간은 수개월에서 몇 년이 될 수 있다. 이들 치료제의 전달은 자연적으로 선형일 수 있고, 상기 복용량은 몇 주, 몇 개월, 또는 몇 년간 치료학적 수준을 유지할 수 있다.
실시예
다음의 실시예들은 청구된 발명을 더 쉽게 예시하기 위해서 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 구체적 물질의 범위를 언급하였으나, 이것은 단지 예시의 목적을 위한 것이고 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 당업자는 발명의 가능성에 대한 실험 없이 그리고 발명의 범위를 벗어나지 않고 동일한 방법들 또는 반응물들을 개발할 수 있다.
실시예 1
테노포비어를 전달하기 위한 셀룰로오스 고분자 하이드로겔을 갖는 질내 고리
개시된 기술의 한 실시예는 살균제 약물 테노포비어(TFV)를 방출하는 셀룰로오스-기반 고분자 하이드로겔을 포함하는 질내고리 이다. TFV의 전달을 위한 고리 플랫폼은 도 1에 예시되어 있다. 약 15 mg 약물의 코어는 폴리락틱산(PLA) 반-투과성 고분자의 층으로 코팅하여 약물 팟을 형성시킨다. 이어서, 상기 약물 팟은 고리의 외부 표면에 팟의 일부분을 노출하기 위한 전달창을 지지하기 위해 공동을 포함하는 예비실험된 실리콘 IVR(질내 고리)에 도입한다. 상기 고리 분절은 표준 액체 실리콘 수지(LSR) 주입 몰딩 기술을 사용하여 단일 단계로 주형 하였다. 약물 팟 공동은 고리의 상부를 통해서 확장되었다. 실리콘 고리 내 팟을 위치시키기 전에, 공동의 밑바닥에서 전달창은 1 mm 지름 생체 검사 펀치로 구멍을 뚫었다. 하이드로겔은 하기에 기술된 것과 같이 팟 및/또는 공동에 적용시켰고, 상기 약물 팟은 실리콘을 경화하는 실온에서, 제자리에 삽입하고 포장하였다.
카르복시메틸셀룰로오스 - 하이드록시에틸셀룰로오스 공중합체( CMC - HEC )
셀룰로오스-기반 물질의 공중합체는 약물전달의 적용 및 고-팽창, 친수성 겔을 요구하는 다른 적용에서 보고되었다.2-11 도 4에 나타낸 것과 같은 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMCNa) 고분자 및 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC)의 공중합체는 도 5에 나타낸 것과 같은 다이비닐설폰 가교결합제로 CMCNa 및 HEC를 가교결합하여 제조하였다. 다수의 관련된 고분자 제조에 따른 이러한 반응은 문헌에 보고되었지만2,5,11, 이들 하이드로겔은 이전에 질내고리에 삽입되지 않았거나 또는 여기에서 기술된 것과 같은 약물전달창을 통해서 약물 전달 장치용 심지로서 사용되지 않았다.
하이드로겔 제조. 상기 CMC-HEC 공중합체는 다이비닐설폰(DVS)을 갖는 CMCNa(Fluka, Vise. = 400-1000 mPa.s) 및 HEC(Aldrich, Mw = 250 kDa) 가교결합에 의해서 제조되었다.2,4 전형적인 제조에 있어서, 125 μL DVS(Aldrich)는 비이온화된 H20(dH20) 25 mL에 용해되었다. DVS 용액에 0.375 g CMCNa 및 0.125 g HEC(3: 1 비율)을 첨가하여, 약 2% w/v 고분자용액을 얻었다. 상기 고분자 용액은 완전한 용해를 보장하기 위해서 하룻밤 교반한 다음, dH2O 중에 1 mL 0.5M KOH를 첨가하여 상기 가교-결합 반응을 개시하였다. 겔 형성은 24시간 내에 일어난다. FTIR 분석을 위한 겔은 테플론 시트상에 얇은 막을 도포시킨 다음 공기중에 건조시킴으로서 KOH 첨가 직후에 얇은 막에 주조하였다. IVRs에 첨가를 위해, 두가지 방법이 사용되었다: 겔 건조 및 인 시츄 ( in situ ) 겔 형성.
하이드로 겔 건조. 건조 CMC-HEC 과립제는 24시간 동안 50 mL 비커에 겔을 형성시킴으로서 얻었다. 초과량의 가교-결합제 및 다른 미반응 물질들은 비커상에 물의 연속적인 대체에 의해서 제거하였다. 전형적으로 겔의 5배 질량의 3번 대체는 48시간 주기로 사용되었다. 겔은 비커로부터 물을 제거하고, 아세톤으로 대체하여 필요에 따라 건조시켰다. 아세톤은 모든 물의 제거를 보장하기 위해서 새로운 부피(하이드로겔 무게의 2배)로 연속적으로 대체하였다. 아세톤은 공기중에서 증발시키고 생성된 고분자 물질은 40°C에서 건조시키고 갈아서 거친 파우더로 분쇄하였다.
인 시츄 겔 형성. 하이드로겔은 도 6에 나타낸 것과 같이 IVR 약물 팟 공동에 직접적으로 형성시켰다. KOH의 첨가 후에 겔 용액의 A 75-100 μL 부분은 비어있는 약물 팟 공동에 첨가하였고 전달 창 및 팟의 공동 아래 모두에 채워지도록 하였다. 상기 팟 공동 및 전달창은 파라필름 포장(Parafilm wrap)으로 포장하였다. 24 시간 경화 후에, 상기 파라필름은 제거되었고 겔은 dH2O로 세척하여, 초과량의 DVS 및 KOH를 제거하였다. 이어서, 상기 약물 팟은 하이드로겔의 상부 공동안에 위치시켰고, 상기 공동은 실온 경화 실리콘(Nusil MED 1-4213)으로 포장하였다.
CMC - HEC 공중합체 특성 분석.
카르복시메틸셀룰로오스-하이드록시에틸셀룰로오스 고분자에 대해서, 상기와 같은 가교-결합은 테플론 표면상에 얇은 막으로 주조될 수 있거나 건조되어 과립상 연질 분말로 분쇄되는 점성 겔 용액을 유도할 수 있다. 상기 건조된(무수) CMC-HEC 하이드로겔의 주조 필름의 FTIR 스펙트럼은 도 7에 나타내었다. 상기 필름은 교차-결합을 개시하기 위해서 KOH의 첨가 후에 곧 테플론 막상에 CMC-HEC 고분자 용액의 방울을 도포함으로써 제조되었다. 상기 필름을 피복하고, 24시간 동안 경화한 다음, 덮지 않고 건조시켰다. 사란랩 필름(Saran Wrap film)의 조각과 유사한, 상기 건조된 필름을 테플론 표면으로부터 벗기고 상기 필름을 통해서 투과하여 직접적으로 FTIR 스펙트럼을 수득하였다. 추가적으로 NMR 분광계에 의한 필름의 성질 측정이 시도되었으나, 하이드로젤이 적절한 중수소 치환된 용매(D20, CD3OD, DMSO- d6, 및 CD3CN)에 용해되지 않기 때문에 가능하지 않았다.
CMCNa - HEC 하이드로겔을 포함하는 IVRs 로부터 생체내 TFV 의 방출
VFS로 하이드로겔-포함된 IVR 단편으로부터 TFV의 방출은 하이드로겔이 없는 동일한 IVR 단편으로부터의 방출과 비교하였다. 도 8은 하이드로겔이 없는 IVRs와 비교하여 IVRs를 포함하는 CMC-HEC에 시간함수로서 TFV의 축적된 방출을 나타낸다. 상기 하이드로겔은 전달창을 채우고, 약물 팟으로 물을 끌어들이고, 방출을 위한 래그시간(lag time)을 감소시키기 위한 심지로서 작용한다. 상기 하이드로겔은 IVR에 있어서 고리로부터 IVR-대-IVR로부터 방출 속도에 있어서 가변성의 감소, 고리로부터 TFV의 방출 속도 변화(예를 들어, 물질, 임플란트 디자인, 및 API에 따라, 증가 또는 감소), 최초 고리 디자인에서 관찰되는 TFV 방출에 있어서 최초 래그(lag) 제거, 및 전달창을 채우고 바람직한 방출 속도에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 창안에 물질의 축적을 방지하는 것을 포함하는 수많은 역할을 수행한다. 본 발명자들은 하이드로겔이 IVR에서 IVR로 방출 속도의 가변성을 감소시킬 수 있다는 것을 예상하였다. 그러나, 방출 속도(하이드로겔 없이 하루에 24 μg 및 하이드로겔로 하루에 100 μg)에서 예상하지 못했던, 놀라운 증가가 또한 있고, 하이드로겔이 없는 것과 비교하여 하이드로겔 IVRs에 있어서 방출을 시작하기 위해서 래그시간(lag time)의 제거가 있었다. CMCNa-HEC 하이드로겔 IVRs의 이러한 성질은 이들이(a)약물 방출을 증가시키기 위한 신규한 메커니즘을 제공하고, 또한(b) IVR의 삽입 시간으로부터 치료학적 약물 레벨에 도달하기 위한 지연을 제거하기 때문에 중요하다. 약물이 실리콘 기질을 통해서 확산되어야 하는 전형적인 기질 IVR 디자인에 있어서 약물의 치료학적 활성양으로 방출되는 능력은 문제가 있다. 본 발명의 디자인을 갖는 IVRs는 다양한 인자에 의한 약물 방출 속도의 정확한 조절을 허용한다: 하이드로겔 조성물 및 물리적 성질(점성, 가교결합의 정도), 약물 팟의 개수, 및 전달창의 크기. IVRs을 포함하는 비-하이드로겔에 의해서 전형적으로 나타나는 방출개시에 상기 래그 기간(lag period)은 이것이 초기에 공기로 채워질 때 전달창의 습윤에 가변성 때문인 것으로 예상된다.
실시예 2
테노포비어를 전달하기 위한 폴리비닐알콜 -아크릴레이트( PVA - MA ) 공중합체 하이드로겔을 갖는 질내 고리
개시된 기술의 두번째 예는 살균약물 테노포비어를 방출하는 폴리비닐알콜-아크릴레이트(PVA-MA) 고분자 하이드로겔을 포함하는 질내 고리이다. PVA-MA 하이드로겔 IVR에 대한 고리 플랫폼은 CMCNa-HEC 고분자를 대신하여 PVA-MA와 CMCNa-HEC에 대한 상기에서 기술할 것과 동일하다.
폴리비닐알콜 - 아크릴레이트(PVA - MA ) 고분자 하이드로겔 제조 및 특성 분석
PVA - MA 마크로머 합성
폴리비닐 알코올은 Martens, et al.12의 방법의 개질을 사용하여 글리시딜 메타크릴레이트(GMA) 로 PVA 하이드록시기의 에스테르화에 의해 아크릴기로 개질되었다. 치환도(D.S)는 PVA 백본상에 하이드록실기의 총수에 대한 아크릴레이트기의 비이며 또한 반응에서 사용된 GMA와 PVA의 상대비에 의해 조절된다. 마크로머는 두 가지 다른 PVA 분자량, 18 및 63.5 kDa로 제조하였다. 전형적인 제조에 있어서, 1 g PVA(Sigma)는 25 mL 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 용해되었다. 가벼운 가열이 요구되었다. PVA 용액에 0.5 g 다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하였다. 상기 용액은 02를 제거하기 위해서 아르곤(Ar)으로 살포하였고, 상기 반응은 Ar 기상을 유지하였다. 글리시딜메타크릴레이트는 바람직한 D.S.에 근거하여 세포조직생리학적으로 첨가한 다음, 알루미늄 포일로 상기 플라스크를 포장하여 빛으로부터 상기 반응을 보호하면서, 상기 용액을 어두운 곳에서 48 시간동안 교반하였다. 48 시간후에, 상기 DMAP는 메타아크릴레이트 에스터의 알칼리성 가수분해를 방지하기 위해서 980 μL농도. HCl로 중화하였다.
마크로머는 반응하지 않는 GMA 및 DMAP를 제거하기 위해서 dH20에 대하여 투석에 의하여 정제하였다. 투석은 하루에 두 번 dH2O을 변화시키면서, 2일 동안 12,000 g/mol 분자량으로 투석튜빙에서 수행되었다. D.S.≤5% 아크릴레이트에 대해서, 상기 마크로머는 수용성이다. D.S.>5%에 대해서, 상기 마크로머는 흰색 왁스로 만든 고체로 침전된다. 상기 D.S.의 값은 코어 자기 공명(NMR) 분광계로 측정하였다. 마크로머 샘플을 DMSO-d6에 용해하였고, 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Mercury 300 MHz 장치로 수득하였다. D.S.의 값은 퍼센트로 표현되는 4.07-4.20 ppm에서 비치환된 메티오닌 부분의 값에 대한 바이닐 양성자 피크(5.50 및 6.20 ppm 에서 피크의 통합 값의 평균)의 통합의 비율로 계산한다.
PVA - MA 마크로머의 가교-결합
가교-결합은 DMSO(D.S. > 5%) 또는 H2O(D.S. < 5%)에서 마크로머의 ~9% w/v 용액에서 수행하였다. 상기 광개시제 2-하이드록시-1-[4-(하이드록시에톡시)페놀]-2-메틸-1-프로파논(알드리치)은 0.05% w/v에 첨가하였다. 상기 마크로머 용액은 CMCNa-HEC에 대해 상기에서 기술한 것과 같은 마이크로피펫을 사용하여 IVR의 약물 공동/전달창에 놓고, 또는 얇은 막 디스크를 형성하기 위해서 유리판 상에 피펫으로 적가하였다. 광화학적 가교-결합은 1 내지 15분 동안 Xe 램프 UV-건(λ = 355 nm)을 사용하여 마크로머 샘플의 방사에 의해서 수행하였다. 상기 마크로머 용액(비가교결합된)은 또한 제조후에 IVR의 전달창에 놓아둘 수 있었고, 제자리에서 약물 팟으로 광화학적으로 가교-결합될 수 있었다. 상기 가교-결합 반응은 도 9에 나타낸다.
PVA - MA 공중합체 특성 분석
가교결합 이전에, DMSO 중 PVA-MA 마크로머 용액은 얇은 막의 형태로 주조할 수 있거나 IVR의 전달창 또는 약물 팟 공동 내에 적가하여 담지할 수 있다. 상기 용액의 점성은 용액 중에 PVA-MA의 농도에 의해서 조절될 수 있고, 용이하게 운동하는 용액으로부터 짙은 시럽 같은 농도까지 변할 수 있다. 세 개의 PVA-MA 마크로머는 PVA(5% or 10%)에 대하여 GMA의 양 또는 PVA 평균 분자량(18 kDa 또는 63.5 kDa)을 변화시켜 제조하였다. PVA, GMA, 및 PVA-MA 마크로머의 FTIR 스펙트럼은 도 10에 나타내었다. 이러한 스펙트럼은 PVA 스펙트럼이 1700 cm-1 부근에 있어서 C=O 스트레칭 밴드를 포함하지 않으나, PVA-MA 마크로머는 하이드록시기의 아크릴기로의 대체를 지시하는 1710 cm-1에서의 밴드를 나타내기 때문에 명백하게 마크로머의 형성을 보여준다.
PVA 백본에서 아크릴레이트 치환도는 상기에서 언급한 바와 같이 NMR 분광계로 측정하였다. 상기 치환도는 δH 4-5 ppm에서 PVA 백본 양성자의 통합에 대한 δH 5-6 ppm에서 두개의 아크릴레이트 양성자의 평균 통합의 비율로 주어진다. 세 개의 마크로머의 1H-NMR 스펙트럼을 이론적으로 그리고 측정된 아크릴레이트 치환 퍼센트와 함께 도 11에 나타낸다.
PVA - MA 공중합체 가교결합
PVA-MA 거대분자의 가교-결합은 FTIR 분광계를 사용하여 측정하였다. 도 12는 15분 UV- 가교-결합 전과 후 PVA-MA 캐스트 필름의 FTIR 스펙트럼을 보여준다. 상기 스펙트럼은 용매 없이 필름을 통한 투과에 의해서 얻을 수 있고, 따라서, 마크로머 용액 스펙트?에서 DMSO 흡수에 의해서 관찰되는 상기 C=C 스트레칭 밴드는 필름에서 보인다. 1708 cm-1에서 아크릴레이트 부분으로부터 카르복실 스트레치는 C=C 결합을 갖는 컨쥬게이션(conjugation)의 손실 때문에 가교-결합에 의해서 1718 cm-1로 이동한다. 상기 가교-결합 반응은 Scheme VI에 나타낸다. 1635 cm-1에서의 C=C 스트레치는 아크릴레이트 비닐 부분에서 가교-결합시 사라진다. 1600 cm-1에서 상기 밴드(방향족 고리 C-C 스트레치) 및 1660 cm-1(C=0 스트레치)은 광개시제(PI)로부터 나타나며, 이것은 비가교-결합된 필름에 존재하지 않는다.
방사 시간의 함수로서 PVA-MA 마크로머의 FTIR 스펙트럼에서의 변화는 도 13에 나타낸다. 여기에서, 상기 C=C 스트레칭 밴드는 바이닐기가 또 다른 PVA 사슬 상의 -OH와 반응하기 때문에 에테르 가교-결합을 형성하기 위해서 방사 시간이 증가함에 따라 감소된다. 상기 아크릴레이트로부터의 C=O 스트레치는 아크릴레이트 바이닐 부분의 C=C 결합으로 컨쥬게이션이 사라짐에 따라 더 높은 에너지로 이동한다.
PVA - MA 하이드로겔 IVRs 로부터 테노포비어의 생체 내 방출
도 14는 PVA-MA 하이드로겔을 포함하는 IVRs의 세트에 대한 평균 누적 방출을 나타낸다. 세개의 IVRs는 가교-결합이 없는 PVA-MA 공중합체를 포함하고, 그리고 세개의 IVRs는 UV 광에 의한 15분 광분해를 사용하여 전달창에서 인시츄로 가교-결합된 PVA-MA를 갖는다. PVA-MA 하이드로겔은 다른 것들처럼 빠르게 TFV를 방출하지 않고, 반면에 CMC-HEC 하이드로겔을 갖는 IVRs와 동등하다. 카르복시메틸셀룰로오스는 초흡수성 물질이고 이것은 PVA 보다 더 수용액에 흡수성일 수 있고, 잠재적으로 약물 전달창을 통한 빠른 TFV 통과를 위한 “심지”물질을 제공한다. PVA-MA IVRs을 위한, 방출 속도에 있어서 최초 래그(lag)는 비-교차-결합된 샘플에서 관찰되나, 교차-결합된 샘플에 있어서 상당히 감소한다. 그러나, 상기 PVA-MA 하이드로겔은 조절될 수 있도록 교차-결합의 범위를 허용하고, 그리고 CMCNa-HEC 하이드로겔의 속도 보다 하이드로겔 개질에 의해서 약물 방출 속도를 훨씬 더 정확하게 조절하도록 허용한다. PVA-MA 시스템에 있어서, 상기 교차-결합된 범위는 PVA 고분자에 있어서 메타아크릴레이트 치환기(전체 고분자 질량에 대한 % MA)의 정도, PVA 고분자 시작 물질의 크기(이것은, D.S.에 따른, PVA 사슬에 대한 가교-결합 부위의 전체 수에 따라 결정), 및 PVA-MA 마크로머는 UV 방사되는(실제로 가교-결합된 허용가능한 교차결합 부위의 분획을 결정하는) 시간의 길이에 의해서 결정될 수 있다.
실시예 1 및 2의 비교.
도 15는 모든 세가지 하이드로겔 IVRs 및 비-하이드로겔 IVR 플롯 모두에 대한 TFV의 평균 축적 방출을 보여준다. 상기 비-교차결합된 PVA-MA IVR은 IVR이 하이드로겔을 가지고 있지 않기 때문에 거의 동일한 속도로 방출한다. 이것은 PVA-MA 마크로머가 잠재적으로 용해되고 전달창으로부터 빨리 제거되는 것을 지시하고, 필수적으로 비-하이드로겔 IVR에 있어서 결과를 나타낸다. 가교-결합된 PVA-MA는 비-가교결합된 PVA-MA IVR와 비교하여 방출속도를 두배로 하고, CMC-HEC 하이드로겔 IVR은 교차-결합된 PVA-MA IVR 보다 두배의 속도로 방출된다.
참고문헌
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본 발명의 다양한 구현예들은 상기 상세한 설명에서 기술되어 있다. 이러한 기술들은 상기 구현예를 직접적으로 설명하지만, 당업자가 여기에 나타내고 기재하고 있는 구체적인 구현예들을 개질 및/또는 변형을 생각할 수 있다. 본 기술의 이해의 범위에 있는 어떠한 개질 및/또는 변형은 여기에 포함되는 것이다. 구체적으로 언급하지는 않았으나, 명세서 및 청구항에 있어서 상기 단어 및 구절은 적용가능한 기술분야에 있어서 당업자들에게 통상적이고 익숙한 의미로 주어진 것이 본 발명자들의 의도이다.
상기 출원당시에 출원인에게 알려져 있는 본 발명의 다양한 구현예에 대한 이전 기술들이 나타나 있고, 예시 및 설명의 목적을 위해서 의도된 것이다. 본 설명은 철저하다고 여겨지지 않으며 발명을 개시한 구체적인 형태로 제한하지 않으며, 많은 개질 및 변형이 상기 기술의 관점에서 가능하다. 본 발명의 원칙 및 이의 실질적인 적용을 설명하기 위해서 그리고 다양한 구현예 및 다양한 변경으로 당업계의 기술을 가진 사람들이 제조하기 위해서 기술된 상기 구현예들은 고려한 특정 사용에 적합하게 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해서 개시된 특정의 구현예에 제한되는 것이 아니다.
본 발명의 특정 구현예를 나타내고 설명한 것에 반해, 여기의 기술에 근거하여 당업자에게 변화 및 개질은 본 발명 및 이의 더 넓은 구현예를 이탈하지 않고도 이루어 질 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 상기 첨부된 특허 청구항은 본 발명의 진정한 정신 및 범위안에서 이들의 모든 변화 및 개질을 하는 범위를 포함할 수 있다. 통상적으로, 여기에서 사용되는 용어들은 “개방식” 용어(예를 들어, 용어 “포함하는”은 “포함하지만, 이로 제한되지 않는다”로 해석될 수 있고, 상기 용어 “가진다”는 “적어도 가진다”로 해석될 수 있고, 상기 용어 “포함한다”는 “포함하나 이로 제한되지는 않는다” 등으로 해석)로 의도된 것으로 당업자들에게 이해될 것이다.

Claims (25)

  1. 제1 활성 약물 성분(“API”, active pharmaceutical ingredient)을 포함하는 적어도 하나의 코어(core); 적어도 하나의 코어의 적어도 일부분을 피복하는, 제1 활성 약물 성분(API)에 투과성 및/또는 반-투과성인 첫번째 코팅층; 첫번째 코팅층의 적어도 일부분을 피복하는, 제1 활성 약물 성분(API)에 불투과성인, 두번째 코팅층; 및 두번째 코팅층을 통하여 제1 활성 약물 성분(API)의 통로를 제공하는 전달창(delivery window)을 포함하는 약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 적어도 두 개의 코어를 포함하며, 상기 적어도 두개의 코어의 첫번째 코어는 제1 활성 약물 성분(“API”, active pharmaceutical ingredient)을 포함하고, 상기 적어도 두개의 코어의 두번째 코어는 제2 활성 약물 성분(API)을 포함하는 약물 전달 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코어는 제2 활성 약물 성분(API)을 포함하는 약물 전달 장치.
  4. 제1항에 있어서, 전달창을 통한 상기 활성 약물 성분(API)의 수송 속도를 변경하기 위한 심지(wicking) 물질을 추가로 포함하는 약물 전달 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 전달창은 심지 물질로 완전히 채워진 약물 전달 장치.
  6. 제4항에 있어서, 상기 전달창이 심지 물질로 부분적으로 채워진 약물 전달 장치.
  7. 제4항에 있어서, 상기 심지 물질이 전달창 통로(passage)를 통해 위치하는 약물 전달 장치.
  8. 제4항에 있어서, 상기 심지 물질이 전달창의 하나 또는 그 이상의 내부 벽에 코팅된 약물 전달 장치.
  9. 제4항에 있어서, 상기 심지 물질이 상기 두번째 코팅층의 적어도 일부와 화학적으로 결합되어 있는 약물 전달 장치.
  10. 제1항에 있어서, 상기 첫번째 코팅층 및 상기 두번째 코팅층 사이에 세번째 코팅층을 추가로 포함하고, 상기 세번째 코팅층은 활성 약물 성분(API)의 방출을 느리게 하기 위해 상기 첫번째 코팅층의 적어도 일부분을 피복하는 약물 전달 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 첫번째 코팅층이 폴리락틱산 고분자, 폴리비닐 알코올, 또는 이들의 조합을 포함하는 약물 전달 장치.
  12. 제1항에 있어서, 상기 두번째 코팅층이 실리콘, 폴리에틸렌(“PE”), 에틸렌 비닐 아세테이트(“EVA”) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 전달 장치.
  13. 제4항에 있어서, 상기 심지 물질이 친수성 고분자 또는 섬유 물질을 포함하는 약물 전달 장치.
  14. 제4항에 있어서, 상기 심지 물질이 카르복시메틸셀룰로오스-하이드록시에틸셀룰로오스(“CMC-HEC”) 공중합체를 포함하는 약물 전달 장치.
  15. 제4항에 있어서, 상기 심지 물질이 폴리비닐알콜-아크릴레이트(“PVA-MA”) 공중합체를 포함하는 약물 전달 장치.
  16. 제4항에 있어서, 상기 심지 물질이 폴리에틸렌글라이콜-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 약물 전달 장치.
  17. 제13항에 있어서, 상기 섬유 물질이 실크, 면, 나피온 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 전달 장치.
  18. 제1항에 있어서, 질내 고리, 피임용 격막, 페서리(pessary), 질좌제, 또는 눈물점 마개 형태로 구성된 약물 전달 장치.
  19. 제1항에 있어서, 상기 활성 약물 성분(API)이 테노포비어(tenofovir)를 포함하는 질내 고리 형태를 갖는 약물 전달 장치.
  20. 제1항의 약물 전달 장치를 제공하는 단계; 및
    상기 약물 전달 장치를 활성 약물 성분을 전달하기 위하여 이들이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 질병 상태가 치료되거나 또는 완화되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질병 상태가 질, 자궁, 골반, 직장, 눈, 귀, 부비강, 코, 전립선 및 방광으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 활성 약물 성분이 아타자나비어(atazanavir), 디다노신(didanosine), 에파비렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 라미부딘(lamivudine), 로피나비어(lopinavir), 네비라핀(nevirapine), 랄테그라빌(raltegravir), 리토나비어(ritonavir), 사퀴나비어(saquinavir), 스타부딘(stavudine), 테노포비어(tenofovir), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 지도부딘(zidovudine), 아사이클로비어(acyclovir), 팜시클로비어(famciclovir), 발시클로비어(valcyclovir), 모르핀, 부프레노르핀, 에스트로겐, 프로게스틴(progestin), 프로게스테론, 사이클로스포린, 칼시뉴린 저해제(calcineurin inhibitor), 프로스타글란딘, 베타 차단제, 젠타마이신(gentamycin), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 플루오로퀴놀론, 인슐린, 항종양약(antineoplastic drug), 항-구역질약, 코르티코스테로이드, 항생제(antibiotic), 모르핀 부프레노르핀, 혈관내피세포증식인자(VEGF) 저해제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 진피하(sub-dermal), 피하(sub-cutaneous), 전신(systemic), 국소(local), 경막(epidural), 병변내(intra-lesional), 종양내(intra-tumor), 눈물구멍내(intra-punctal) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여의 경로를 위해 적응되는 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 질병 상태는 고호모씨스틴혈증, 만성신부전, 말기신장질환, 혈액투석, 복막투석, 혈관성치매, 심혈관계 질환, 뇌졸중, 뇌혈관장애, 혈전성 장애, 과다응고상태, 장맥혈전증, 심부정맥 혈전증, 혈전정맥염, 혈전색전증, 허혈성 뇌졸중, 경피적 관상동맥확장술(PTCA), 임신중독증, 혈관염, 디지털 허혈, 다소성 골괴사, 내경계막제거술, 녹내장, 유산, 임신 합병증, 태반 조기 박리, 이식, 당뇨망막병증, 허혈성장질환, 대뇌정맥혈전증, 죽상동맥경화증, 관상동맥질환, 음경정맥혈전증, 발기부전, 중심정맥혈전증, 말초동맥질환, 간헐성파행증, 출혈성 대장염, 방사선 장염, 방사선 대장염, 내장의 허혈, 급성장간막 허혈, 만성장간막허혈증, 고혈압, 당뇨병성 세소혈관증, 대혈관증, 재발성 족부궤양, 경동맥협착, 폐쇄성 혈관질환, 동맥 대동맥질환, 복부대동맥류, 울혈심부전증, 간폐증후군, 만성간질환관련 고혈류상태, 편두통, 혈관성두통, 어지럼증, 현기증, 기립성 조절장애, 체위성저혈압, 기립성저혈압, 체위성 기립성 빈맥 증후군, 특발성 폐섬유화증, 폐고혈압, 혈관신경부종, 미주 신경성 실신, 신경이완성증후군, 학습 질환, 학습 장애, 불면증, 치매, 연령 관련 기억력 장애, 주의력결핍-과잉행동장애(ADHD), 경도인지장애, 알츠하이머병, 다운증후군, 자폐증, 파킨슨병, 우울증, 불안 또는 불안 장애, 아스퍼거 증후군, 포도당 과민증, 당뇨병, 반응성 저혈당, 대사 증후군, 저코르티솔, 시상하부-뇌하수체-부신기능장애, 중증근무력증, 골다공증, 자가면역성 다선증후군, 만성 피로 증후군(CFS), 중심 민감성 증후군, 협심증, 증후군 X, 만성 경부통 증후군, 만성 신경근통증, 퇴행성관절염, 근육 긴장 두통, 만성 두통, 군발두통, 측두근건염, 전두동염, 비정형적 안면통, 삼차 신경병증, 얼굴 및 목 통증 증후군, 측두하악골관절장애 증후군, 특발성 만성 요통, 자궁내막증, 통증자궁내막증, 만성 복부 통증 증후군, 꼬리뼈 통증, 골반저근육통(항문거근증후군), 다발성근염, 대상포진 후 신경통, 다발성신경근병증, 다발성홑신경염, 반사성교감신경이영양증, 신경병증 통증, 외음부 전정염, 성기통, 만성복합부위통증증후군, 퇴행성 관절염, 결합 조직염, 만성내장통증증후군, 여성요도증후군, 통증성 게실질환, 기능성 소화불량, 비궤양성 소화불량, 비미란성 위식도역류질환, 산-민감성 식도, 간질성 방광염, 만성 골반통 증후군, 만성 요도 증후군, 만성 전립선염, 원발성월경곤란, 성교동통, 월경전증후군(PMS), 외음부 동통, 흔적난소증후군, 배란통, 골반울혈증후군, 근막동통증후군, 류마티스성 다발성 섬유 근육통, 라이터 증후군(반응성 관절염), 류마티스 관절염, 척추관절증, 기능성 체성 증후군, 만성부위 통증 증후군, 후 소아마비 증후군, 기능성 신체 증후군, 비염, 천식, 다종화학물질과민증, 반응성 기도이상 증후군, 명의실어증, 새집증후군, 천식, 특발성 폐섬유화증, 특발성 폐동맥 고혈압, 연하곤란, 위기능저하증, 기능성설사, 만성변비, 배변기능장애, 배뇨통, 이완성 방광, 신경인성 방광, 과민성 대장 증후군(IBS), 장폐색, 만성장가성폐쇄, 오길비 증후군, 하지불안증후군, 면역기능장애증후군, 다발성 경화증(MS), 습진, 건선, 아토피피부염, 피부염, 크론병, 궤양성 대장염, 궤양성직장염, 파우차이티스, 비특이성 궤양성 대장염, 염증성 장질환(IBD), 셀리악병, 전환 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 장염, 블라인드 루우프 증후군, 비알콜성지방간(NASH), 지방간, 만성 간질환, 간경변증, 자발성 세균성 복막염, 수술후장폐색증, 전신성 홍반성 낭창, 혼합결합조직병, 미분화 결합조직 질환, 레이노 증후군, 가와사키증후군, 다발성근염, 피부근염, 근염, 다발성 자가면역 증후군, 쇼그렌 증후군, 편평태선, 특발성의 포도막염, 치은염, 구내염, 이염, 신생아괴사성장염, ICU 복합장기부전(ICU), 원발성담즙간경변증, 특발성 골수섬유증, 다발성 동맥염, 호산성 흉수, 호산구성 위장염, 호산구성 식도염, 이식편대숙주병, 그레이브씨병(Grave's disease), 특발성 갑상샘 부전, 하시모토 갑상선염, 자가면역성 간염, 췌장염, 크레스트 증후군(CREST syndrome), 자가면역성 담관염, 강직성 척추염, 아토피피부염, 백반증, 강피증, 자가면역성내이질환, 다발성맥관염합병증후군, 원발성화성담관염, 걸프전 증후군, 근육통성뇌척수염, 식품 감수성, 조절장애 스펙트럼 증후군, 심리적외상 후 스트레스 장애(PTSD), 양성종양, 악성종양, 암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.














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