CN106924818B - 一种载药凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种载药凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种载药凝胶的制备方法，其包括如下步骤：（1）以交联剂与透明质酸钠凝胶进行反应；（2）将步骤（1）所得反应产物置于人工外淋巴液中透析，得到交联透明质酸钠凝胶；（3）将步骤（2）所得交联透明质酸钠凝胶与预包埋药物溶液混合、静置，得到载药凝胶。相对于现有技术，本发明载药凝胶具有良好的药物缓释性能生物相容性、导电性和溶胀性，应用于人工耳蜗植入时，可在耳蜗内均匀分布，且不会对耳蜗周围组织造成损伤，具有良好的应用前景。本发明还公开了一种载药凝胶及其应用。

Description

一种载药凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用材料领域，更具体地说，本发明涉及一种用于人工耳蜗植入时的载药凝胶及其制备方法。
背景技术
人工耳蜗即电子耳蜗，是一种能够帮助双耳重度和极重度感音神经性耳聋患者获得听觉的电子装置。目前无论是国内还是国外，对于远期极重度听力受损的患者，人工耳蜗植入是唯一治疗选择。然而，随着人工耳蜗植入技术的推广应用，电极插入后容易出现内耳损伤、人工耳蜗植入手术后创伤或出血引起的毛细胞脱失或纤维组织形成、电极阻抗增加、残余听力损失甚至人工耳蜗植入失败等问题。
人工耳蜗电极插入后的内耳损伤修复、纤维组织形成、电极阻抗增加、残余听力损失是一个缓慢的过程，因此需要药物可以实现长时间释放，且保持稳定的有效药物浓度。但目前临床上在术后多采用地塞米松磷酸钠注射液通过静脉注射，或者在手术中将地塞米松磷酸钠注射液直接注射进入耳蜗内，上述方式均无法实现药物缓释。
据文献报道，有人将Healon及地塞米松混合后注射进入猫耳蜗内进行实验，还尝试将羟乙基纤维素、纯净水和乙醇的混合物及甘油按照比例作为凝胶涂层，但该方式未考虑到耳蜗内外淋巴液的离子种类和浓度，很可能破坏耳蜗内的微环境，还会影响外淋巴液的导电性，且凝胶在耳蜗内可能发生进一步溶胀，压迫周围组织，导致二次创伤，残余听力进一步下降，严重影响人工耳蜗植入术后效果。
有鉴于此，确有必要提供可以安全植入人工耳蜗且不会对耳蜗周围组织造成损伤的方法。
发明内容
本发明的目的在于：克服现有的人工耳蜗植入存在的问题，提供一种可在耳蜗内均匀分布，且不会对耳蜗周围组织造成损伤的载药凝胶及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种载药凝胶的制备方法，其包括如下步骤：（1）以交联剂与透明质酸钠凝胶进行反应；
（2）将步骤（1）所得反应产物置于人工外淋巴液中透析，得到交联透明质酸钠凝胶；
（3）将步骤（2）所得交联透明质酸钠凝胶与预包埋药物溶液混合、静置，得到载药凝胶。
作为本发明载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（1）中，所述交联剂为BDDE，其浓度为2.8~3.6vol%。
作为本发明载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（1）中，所述透明质酸钠预先溶解在氢氧化钠溶液中。
作为本发明载药凝胶的制备方法的一种改进，所述透明质酸钠的浓度为10wt%。
步骤（1）中的反应原理是：在碱性条件下，交联剂BDDE分子两端的环醚结构被打开，分别与透明质酸钠分子中的羟基发生反应，生成新的醚键，从而将透明质酸钠分子交联在一起，形成三维网状结构。
作为本发明载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（1）中，所述反应是在40℃水浴下反应5h。
作为本发明载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（2）中，所述透析是37℃恒温透析，透析的时间为16~36h。
作为本发明载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（2）中，所述步骤（3）中，所述预包埋药物可以是在实际应用中所需要包埋的药物，包括但不限于地塞米松、甲基强的松龙或神经营养因子。
作为本发明载药凝胶的制备方法的一种改进，所述步骤（3）中，所述静置的时间为16~28h。
为了实现上述发明目的，本发明还提供了一种载药凝胶。由于药物溶液体积依据载药种类不同，溶液量变化较大，相应地，载药凝胶各组分的量也可随之变化。本发明为了实现载药凝胶耳蜗内生物相容性、载药及缓释性能良好等优点，以下配比可满足耳蜗内载药凝胶的配方要求，但如果应用于其他位置，可能载药凝胶的配方会相应变化，总体思路是不变的。
耳蜗内载药凝胶的配方：凝胶体积比7~15vol%，药物溶液体积比0.5~33vol%，人工外淋巴液体积比60~92.5vol%。
对于其它交联后的凝胶，亦可按照上述方法，将人工外淋巴液作为载药凝胶的配方之一，得到具有耳蜗内相容性良好的载药凝胶。如凝胶在人工外淋巴液溶胀前体积为Aml，置于人工外淋巴液中透析，溶胀时间T1后，溶胀率为x%，溶胀时间T2后达到溶胀平衡，溶胀度为y%，加入的药物溶液的体积量为C ml。可得到如下配比比例：A（y%-x%）：C=1：1，体积配比如下：
交联凝胶：人工外淋巴液：药物溶液=1/y%：（x%-1）y%：（y%-x%）/y%。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）本发明载药凝胶在耳蜗内的生物相容性好。因采用人工外淋巴液配置水凝胶，离子种类、渗透压和酸碱度等均模拟耳蜗内环境，尽可能减少电极载覆凝胶对耳蜗内环境的影响，这是本发明的重要创新点，人工外淋巴液配交联透明质酸钠凝胶用于耳蜗内，但不限于透明质酸钠凝胶，可同样适用于其他类型的凝胶；并且本发明载药凝胶可长期应用于临床其他疾病，无生物毒性。
（2）本发明载药凝胶的导电性能最合适。电导率太大或太小均不适合涂覆于电极表面，本发明载药凝胶可逐渐接近于人工外淋巴液的电导率，与耳蜗内的外淋巴液微环境具有良好的适应性。
（3）本发明载药凝胶的溶胀性可控。在载药凝胶的制备过程中，可实现载药凝胶在植入耳蜗后，溶胀厚度可控，避免压迫耳蜗内组织，导致二次损伤。
（4）本发明载药凝胶的药物缓释性能良好。本发明载药凝胶载药后，可达到长时间缓释药物的作用，使药物长时间保持稳定的有效药物浓度，有利于电极植入后创伤的修复。
（5）本发明载药凝胶在耳蜗内均匀分布。相较于静脉给药或经圆窗膜给药等方式，人工耳蜗植入手术后，电极位于耳蜗底圈至顶圈鼓阶内，载药凝胶涂覆在电极表面，可实现药物在耳蜗内均匀分布的效果。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式，对本发明载药凝胶及其制备方法和应用、有益效果进行详细说明。
图1为不同交联度的载药凝胶的溶胀动力学比较图。
图2为插入力与植入深度曲线示意图。
图3为电极植入深度实景图，其中，（a）~（d）依次为电极植入深度为5mm、10mm、15mm和18mm时电极在耳蜗内的位置。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明，实施例的配方、比例等可因地制宜做出选择而对结果并无实质性影响。
实施例
透明质酸钠（HA）与BDDE交联载药凝胶的制备
①称取20mg氢氧化钠固体，溶于2mL超纯水中；
②再加入200mgHA，搅拌使HA完全溶解，同样操作配制6瓶HA的氢氧化钠溶液，分别记为1-6号；
③向1-6号中依次加入32、40、48、52、64、72μL的BDDE溶液（BDDE本身即为液态，即BDDE浓度分别1.6vol%、2.0vol%、2.4vol%、2.8vol%、3.2 vol%、3.6vol%），高速搅拌，封口，于40℃水浴条件下反应5h；
④将反应得到的凝胶置于提前配置好的人工外淋巴液中恒温（37℃）透析24h，人工外淋巴液按照常规方法配置。
步骤③的水浴反应5h后观察发现，1-6号均成胶明显，但1号经步骤④的24h透析处理后形状不规则，为了不影响后续试验的可比性，对1号予以摒弃。2-6号继续进行实验。
人工外淋巴液的成分如表1所示。
表1 每升人工外淋巴液的成分（用1M氢氧化钠调节pH至7.35~7.45）
Figure 748333DEST_PATH_IMAGE002
溶胀动力学试验
将实施例步骤③制备得到的2-6号的反应物进行步骤④的透析，以溶胀度为考察指标，按照规定时间点记录反应物溶胀后的体积，再根据体积法计算各时间点的溶胀度，公式为：SR=Vt/V0，得到2-6号的溶胀动力学结果（请参见图1）。其中，Vt为各时间点下不同交联度的交联凝胶的溶胀度，V0为透析前交联凝胶的溶胀度。
由图1可以看出，2-6号分别在溶胀80h、64h、52h、44h和40h后达到溶胀平衡（溶胀率分别为1400%、1162.5%、1000%、900%和800%）。溶胀24h时，2-6号的溶胀率分别为1011.25%、912.5%、805%、787.5%和725%。由于溶胀平衡后2号和3号凝胶流动性稍大，不适合涂覆于电极表面，因此选择4-6号。取透析时间为24h，4-6号分别按照凝胶：药物溶液比值为4.13、7和9.67（体积比）混合。其中，药物溶液为预先配置，药物浓度根据需要调整。4-6号分别静置28h、20h和16h，使其达到溶胀平衡，即可得到包埋药量确定，且适于耳蜗内环境的载药凝胶。同时，由于人工外淋巴液的离子浓度较配置的药物溶液的离子浓度高，得到的载药凝胶随电极植入耳蜗后，在耳蜗鼓阶内会有微小程度的回缩，进一步保证不会压迫到鼓阶内组织，避免造成二次损伤。
体外药物试验和电导率试验
将实施例4-6号的凝胶包埋药物（如DSP），模拟体内环境（37℃水浴锅）进行体外药物试验和电导率试验。
实验结果表明，本发明载药凝胶具有良好的药物缓释功能。经检测，人工外淋巴液在37℃的水浴环境中的电导率为19.25±0.25mS/cm。包埋DSP后的载药凝胶，其电导率与人工外淋巴液的电导率不同，且与所包埋的药物浓度相关。随着药物缓释的过程，电导率会逐渐接近于人工外淋巴液的电导率，这说明本发明载药凝胶可以良好适应鼓阶内外淋巴液的导电环境，具有很好的应用前景。
插入力试验
将每个不同交联度的透明质酸钠凝胶分别包埋一定浓度的药物（如地塞米松磷酸钠（DSP）30mg/ml），每个不同的交联度均准备5个涂覆和5个未涂覆的电极，以0.5mm/s的速度通过插入装置匀速植入电极，并对插入期间产生的力实时记录，绘制插入力与植入深度曲线（实验结果如图2、图3所示）。
由图2可知，表面涂覆凝胶可降低电极植入阻力。在匀速植入电极过程中，涂覆载药凝胶电极组（试验组）的植入力较未载胶电极组（对照组）植入力小，即电极表面涂覆本发明载药凝胶后可降低手术过程中的植入力，从而减少由于手术植入导致的耳蜗内损伤，更有利于保护残余听力。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制。

Claims (10)

1.一种载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)以交联剂与透明质酸钠凝胶进行反应；
(2)将步骤(1)所得反应产物置于人工外淋巴液中透析，得到交联透明质酸钠凝胶；
(3)将步骤(2)所得交联透明质酸钠凝胶与预包埋药物溶液混合、静置，得到载药凝胶；
所述载药凝胶的配方为：凝胶体积比7～15vol％，药物溶液体积比0.5～33vol％，人工外淋巴液体积比60～92.5vol％。
2.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述交联剂为BDDE，其浓度为2.8～3.6vol％。
3.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述透明质酸钠预先溶解在氢氧化钠溶液中。
4.根据权利要求3所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸钠的浓度为10wt％。
5.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述反应是在40℃水浴下反应5h。
6.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述透析是37℃恒温透析，透析的时间为16-36h。
7.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述预包埋药物是地塞米松类、甲基强的松龙或神经营养因子。
8.根据权利要求1所述的载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述静置的时间为16～28h。
9.一种载药凝胶，其特征在于，由权利要求1～8中任意一项所述载药凝胶的制备方法制备得到。
10.根据权利要求9所述载药凝胶作为制备人工耳蜗植入的药物中的应用。
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