CN111330091A - 用于人工耳蜗的高分子载药薄膜、人工耳蜗载药电极及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于人工耳蜗的高分子载药薄膜、人工耳蜗载药电极及制备方法，该高分子载药薄膜包含：可生物降解的高分子载体，所载药物，及，挥发性溶剂；所载药物指用于防治耳蜗植入后内耳病变的药物；高分子载体溶于挥发性溶剂中，其质量浓度为4‑6％；所载药物与高分子载体的质量比根据需要调整。该人工耳蜗载药电极包含电极植入段，其具有若干金属接触点，该电极植入段的表面，除所述的金属接触点外，均覆盖有高分子载药薄膜。本发明提供人工耳蜗载药电极，可在术中快速定制，通过人工耳蜗电极表面承接载体以联合载药，载药在术后缓释，达到联合用药的目的，可以有效地改善术后内耳炎症及纤维化等病变造成的残余听力损失等状况。

Description

用于人工耳蜗的高分子载药薄膜、人工耳蜗载药电极及制备 方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及人工耳蜗植入技术，具体涉及一种用于人工耳蜗的高分子载药薄膜、人工耳蜗载药电极及制备方法。

背景技术

人工耳蜗植入是目前针对重度、极重度耳聋的几乎唯一治疗方式，能重建患者听力，提高生活质量，使患者再次融入社会。但是，人工耳蜗植入后的内耳病理改变(如炎症刺激、纤维增生、神经元凋亡等)很可能会损害听觉重建的效果和术前的残余听力。

目前临床研究证实，单纯依靠手术技术进步以及电极设计改进不足以解决上述问题，联合使用药物以防治耳蜗植入后内耳病变是更为有效的解决方案。

鉴于血脑屏障和内耳微循环的限制，全身应用药物效率较低且存在禁忌症和副反应。迄今为止，国内外很多学者虽然提出过不同的内耳直接或渗透给药的方式，如内耳微泵、耳蜗注射、中耳腔注射和圆窗膜渗透等，然而，均无法实现安全、持续、稳定地维持内耳药物浓度。如耳蜗内给药对注射剂量与技术要求严格，操作不当可能对耳蜗精细结构造成机械性、压力性损伤，其收益风险比并不突出。

受到新一代药物涂层心血管支架临床应用的启发，将目光着眼于以人工耳蜗电极为药物载体的内耳局部给药方案已经成为最新研究热点。然而，根据国内外已经发表的研究报道，对于耳蜗植入电极的改良主要有定制含药硅胶、复杂化学表面处理、硅胶切割开槽药物镶嵌三大类。不管哪一种都要重新研制、临床试验并取得批号，投入成本高昂。

越来越多的学者开始尝试采用不同的方法对植入电极进行修饰，以期提高其信号传导性能或使其携带活性药物。如，Nguyen等将植入电极设计成与耳蜗内部沟通的途径，通过外接微量注射泵源源不断地向内耳输送药物，如糖皮质激素、神经生长因子，甚至必要的抗生素等。但这又不可避免地成为感染入侵的潜在危险因素。除了修饰电极本身的方法外，Bohl等对电极表面进行化学修饰，使地塞米松药物分子可以借助左旋聚乳酸(PLLA)附着于电极表面，在到达靶点后随着PLLA的降解而被缓慢释放，体外实验证实了药物及PLLA降解产物对神经细胞的安全性。但该方法的核心是化学反应，需要复杂的表面活化、交联，形成的涂层虽然牢固，但是释药行为无法满足需要，而且增加了成本，很难向临床实现转化。Kikkawa等通过物理方法在植入电极表面包被了一层可降解的明胶水凝胶涂层，涂层中含有胰岛素样生长因子和干细胞生长因子，在豚鼠动物模型中，该涂层显示出了良好的生物相容性和治疗作用。该方法的核心是等离子体放电技术，借助电场把明胶水凝胶涂层固定在电极上。该方法技术难度大，成本高，同样难以转化，而且制作过程中所用的电压达到了100V，足以烧毁人工耳蜗的芯片，存在附加风险。

因此，亟需开发一种人工耳蜗载药方案，其能有效地改善术后病变造成的听力损失状况，且成本低，易于实现。

发明内容

本发明的目的是解决人工耳蜗植入后的内耳病理改变很可能会损害听觉重建的效果和术前的残余听力的技术问题，通过人工耳蜗电极表面承接载体，联合载药，缓释，达到联合用药的目的，可以有效地改善术后病变造成的听力损失状况。

为了达到上述目的，本发明提供了一种用于人工耳蜗的高分子载药薄膜，其包含：可生物降解的高分子载体，所载药物，以及，挥发性溶剂；所述的所载药物是指用于防治耳蜗植入后内耳病变的药物；所述的挥发性溶剂选择正常低温下均能挥发的有机液体，其能与所述的高分子载体、所载药物互溶；所述的高分子载体溶于挥发性溶剂中，该高分子载体的质量浓度为4-6％(即每100质量份的高分子载体溶液中，含有4-6质量份高分子载体，94-96质量份的挥发性溶剂)；所载药物与所述的高分子载体的质量比根据需要调整。

较佳地，所述的可生物降解的高分子载体选择聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、脂肪族聚酯、聚氨基酸、壳蛋白、聚多糖中的任意一种或任意两种以上的组合；所述的挥发性溶剂包含三氯甲烷和/或乙酸乙酯；所载药物选择地塞米松磷酸钠、布地奈德、盐酸阿糖胞苷中的任意一种，当所述的所载药物选择地塞米松磷酸钠时，其与所述的高分子载体的质量比为10-15％；当所述的所载药物选择盐酸阿糖胞苷时，其与所述的高分子载体的质量比为1-2％。

本发明还提供了一种人工耳蜗载药电极，其包含电极植入段，该电极植入段具有若干金属接触点，其中，所述的电极植入段的表面，除所述的金属接触点外，均覆盖有上述的高分子载药薄膜。

本发明还提供了一种根据上述的人工耳蜗载药电极的制备方法，其包含：

步骤1，将可生物降解的高分子载体，所载药物，以及，挥发性溶剂按上述的用量比例均匀混合，得到前驱液；

步骤2，将人工耳蜗的电极植入段完全浸没于所述的前驱液中；

步骤3，垂直于液面取出人工耳蜗的电极植入段，前驱液在表面自然流平，干燥成膜，多余的前驱液重新流回容器；

步骤4，采用挥发性溶剂溶解除去所述的金属接触点上覆盖的薄膜，得到表面覆盖载药薄膜的人工耳蜗载药电极。由于高分子薄膜层不具有导电性，不能覆盖金属接触点影响电极导电性，故需要定点去除。

较佳地，所述的载药薄膜的厚度为1.02±0.05μm。

较佳地，所述的步骤2包含：采用夹持装置辅助将所述的电极植入段置于所述的前驱液中浸没。

较佳地，步骤2中，将所述的电极植入段浸没2-5秒。

较佳地，步骤3中，所述的干燥是指在正常环境下，溶剂自然迅速挥发完全至干燥或使用风机、通风设备加速溶剂挥发完全至干燥。

较佳地，步骤4中，采用硅胶软刷蘸取三氯甲烷，然后轻扫金属接触点，除去其表面的薄膜。

本发明还提供了一种人工耳蜗，其包含上述的人工耳蜗载药电极。

本文所述的“可生物降解的高分子载体”是指在一定的时间和一定的条件下，能被微生物或其分泌物在酶或化学分解作用下发生降解的高分子材料。生物降解并非单一机理，而是一个复杂的生物物理、生物化学协同作用，相互促进的物理化学过程。到目前为止，有关生物降解的机理尚不明确，除了生物降解外，高分子材料在机体内的降解还被描述为生物吸收、生物侵蚀及生物劣化等。

本文所述的“垂直于液面”是指取出状态下，电极的长轴与液面垂直。

本文所述的“正常环境”是指常温常压状态。

本发明的技术优势：

1.工艺简单：直接在成熟的人工耳蜗电极植入段表面通过浸涂、风干制备载药薄膜，工艺简单，周期短，可操作性强；成本低：无需改变人工耳蜗生产的既有方案；灵活：把载药处理的主动权转移给了临床实践者，可根据需要在术中现场定制。

2.安全性高：本发明使用的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)是中国CFDA和美国FDA双认证的药用辅料，其本身和代谢产物对人体均无毒副作用。此外，因PLGA成膜后造成表面水接触角小，亲水性能提升，更有利于抵抗蛋白质的粘附，抑制局部纤维组织形成，更利于术后听力保护。成膜过程中所用溶剂三氯甲烷虽有毒性，但其具有强挥发性，室温敞开环境中在固体表面无残留，同时本身也有杀菌作用，况且在本申请中该溶剂用量少，在手术室层流通风系统中可以安全使用。所载药物的代表，地塞米松磷酸钠作为经典的抗炎、抗纤维化药物，在内耳和全身的应用历史悠久。同时备选的搭载药物还有布地奈德、盐酸阿糖胞苷等已经证实对内耳无毒性的有治疗作用的药物。

3.符合精准医疗发展趋势：国内外已经提出的电极改进方案必须向工业化生产妥协，必然导致个体适应能力差的缺点。药物的品种、剂量无法根据患者具体情况调控，再加上工艺升级的成本问题，阻碍重重。而本发明中简单的工艺流程带来高度术中临场定制的自由性，符合精准医疗的发展趋势。

附图说明

图1为本发明的人工耳蜗载药电极的结构示意图。

图2为本发明的人工耳蜗电极在载药涂层前后电极植入段部分的扫描电镜下形貌示意图。

图3为本发明的人工耳蜗电极在载药涂层前后电极植入段部分的光学显微镜下形貌示意图。

图4为本发明的人工耳蜗电极表面在载药涂层前后静态水接触角变化对照示意图。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如图1所示，本发明提供的人工耳蜗载药电极，其包含电极植入段20，该电极植入段20通过传导电极10(相当于电线)连接信号转换器。该电极植入段20设有若干金属接触点21，其中，所述的电极植入段20的表面除所述的金属接触点21外均覆盖有上述的高分子载药薄膜层22。所述的电极植入段20展开的总长度是指植入到耳蜗内部的电极长度，不同型号不同品牌都有差异，通常在15-32mm之间。

以下以具体实施例说明本发明所述的人工耳蜗载药电极的制备方法。

实施例1

以最常用的地塞米松磷酸钠(DSP)为例，医生决定本次手术电极载药方案为在质量分数为5％的PLGA三氯甲烷溶液中，添加占PLGA质量比为10％的DSP，即在该条件下每个电极植入段表面将覆盖约800μg的PLGA薄膜，其中含有DSP的质量为80μg，一同植入内耳。

室温下，按本载药方案要求在棕色避光广口带盖玻璃器皿内(如皮氏培养皿)准备相应用量的药物、PLGA三氯甲烷溶液，搅拌均匀，得到前驱液备用。

术者通过手持人工耳蜗植入体夹持装置，辅助将耳蜗的电极植入段完全浸没于上述准备好的前驱液中，1-3秒后，随即垂直于液面缓缓取出全覆盖前驱液的电极，待前驱液于表面自然流平(多余的前驱液重新流回容器)干燥后，即得覆盖载药薄膜的电极备用。

本实施例采用浸涂法在直径0.5mm，长度20mm的硅胶电极表面迅速附着形成总质量约800μg的PLGA薄膜。所制备的高分子载药涂层薄膜具有光滑、均一、菲薄的特点，载药涂层前后电极扫描电镜下形貌如图2所示，其中，a为新人工耳蜗(未载药)电极植入段硅胶表面局部100倍放大；b为新人工耳蜗电极植入段硅胶表面局部10,000倍放大；c为人工耳蜗的载药电极植入段局部100倍放大，表面见载药薄膜边界；c1为金属接触点附近，无载药薄膜区；c2为硅胶(电极为硅胶电极)表面载药薄膜区；d为载药薄膜局部10,000倍放大。

本发明浸涂成膜后电极表面的变化肉眼难以察觉。在光学显微镜下，可见电极金属接触点表面薄膜被溶去，维持了电极良好的导电性，其余硅胶表面均覆盖了近乎透明的载药薄膜，如图3所示。此外，载药薄膜表面静态水接触角α2约为76.60°，较原表面的接触角α1约101.98°明显减小，提高了电极表面的亲水性，如图4所示，其中，a为新人工耳蜗电极植入段；b为人工耳蜗的载药电极植入段，金属接触点表面无涂层覆盖。PLGA成膜后造成表面水接触角减小，亲水性能提升，更有利于抵抗蛋白质的粘附，抑制局部纤维组织形成，更利于术后听力保护。该保护因素来源于两个方面：一是携带的药物以抗炎抗纤维化为主，通过释放药物起效；另一个是高分子涂层本身的作用，亲水性提升能抵抗蛋白质粘附，就相当于减少附着在电极上的纤维组织，更利于导电。

实施例2

在质量分数为6％的PLGA三氯甲烷溶液中，添加占PLGA质量比为15％的DSP，即在该条件下每个电极植入段表面将覆盖约1000μg的PLGA薄膜，其中含有DSP的质量为150μg，一同植入内耳。

室温下，按本载药方案要求在棕色避光广口带盖玻璃器皿内(如皮氏培养皿)准备相应用量的药物、PLGA三氯甲烷溶液，搅拌均匀，得到前驱液备用。

术者通过手持人工耳蜗植入体夹持装置，辅助将耳蜗的电极植入段完全浸没于上述准备好的前驱液中，1-3秒后，随即垂直于液面缓缓取出全覆盖前驱液的电极，待前驱液于表面自然流平干燥后，即得覆盖载药薄膜的电极备用。

本实施例采用浸涂法在直径0.5mm，长度20mm的硅胶电极表面迅速附着形成总质量约1000μg的PLGA薄膜。所制备的高分子载药涂层薄膜具有光滑、均一、菲薄的特点，其表面接触角约为76.60°，较涂层前明显减小。

室温下，质量分数为4-6％的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)的三氯甲烷溶液表现出良好的流动性和均匀成膜的易操作性。利用三氯甲烷的强挥发性，经试验(实施例1、2)，用浸涂法可在直径0.5mm，长度20mm的硅胶电极表面迅速附着形成总质量约800-1000μg的PLGA薄膜。

实施例3

方法同实施例1，只是前驱液配方不同。

本实施例的前驱液配方为：在质量分数为4％的PLGA三氯甲烷溶液中，添加占PLGA质量比为1％的盐酸阿糖胞苷。

所制备的高分子载药涂层薄膜具有光滑、均一、菲薄的特点，其表面接触角约为76.60°，较涂层前明显减小。

实施例4

方法同实施例1，只是前驱液配方不同。

本实施例的前驱液配方为：在质量分数为4％的PLGA三氯甲烷溶液中，添加占PLGA质量比为2％的盐酸阿糖胞苷。

所制备的高分子载药涂层薄膜具有光滑、均一、菲薄的特点，其表面接触角约为76.60°，较涂层前明显减小。

本发明的载药耳蜗电极的制备方法简单而且迅速，通过调整溶液的粘稠度可以进一步控制成膜的厚度，通过前驱液的自然流平固然无法做到薄膜厚度处处均匀，但平均厚度可以实现1.02±0.05μm，与300-500μm的电极本身直径相比可以忽略。载药薄膜的快速固定成型依靠三氯甲烷的强挥发性几乎瞬间实现。这也是术中能够无菌且快速制作完成的基础。

医生在手术中可依据患者病情、体重拟定电极所需携带的药物及剂量，以制备前驱液，通过浸涂风干迅速成膜，实现术中快速定制。所述的高分子载体溶于挥发性溶剂中，该高分子载体的质量浓度为4-6％；所载药物与所述的高分子载体的质量比根据需要调整根据不同药物也有不同的剂量。所载药物是指用于防治耳蜗植入后内耳病变的药物，例如皮质类固醇激素、抗有丝分裂、抗氧化凋亡和神经保护剂等。本发明的一些实施例中，所载药物可选地塞米松磷酸钠、布地奈德、盐酸阿糖胞苷等。地塞米松磷酸钠的质量比可以为10-15％，盐酸阿糖胞苷为1-2％等。

综上所述，本发明提供了一种在手术中快速定制可生物降解的人工耳蜗电极表面薄膜及成膜技术，术者可根据需要在术中快速定制，且制备方法简便，成本低。凡是以其他高分子聚合物如聚乳酸、聚多糖、聚氨基酸等，或可挥发有机溶剂如乙酸乙酯，或其他表面成膜技术如热熔压膜包裹技术实现的或等效变化、修饰后实现的，使用了电极表面镀膜修饰原理的专利方案，均应包括于本专利申请范围内。

尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (10)

1.一种用于人工耳蜗的高分子载药薄膜，其特征在于，该高分子载药薄膜包含：可生物降解的高分子载体，所载药物，以及，挥发性溶剂；所述的所载药物是指用于防治耳蜗植入后内耳病变的药物；所述的挥发性溶剂选择正常低温下均能挥发的有机液体，其能与所述的高分子载体、所载药物互溶；所述的高分子载体溶于挥发性溶剂中，该高分子载体的质量浓度为4-6％；所载药物与所述的高分子载体的质量比根据需要调整。

2.如权利要求1所述的用于人工耳蜗的高分子载药薄膜，其特征在于，所述的可生物降解的高分子载体选择聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、脂肪族聚酯、聚氨基酸、壳蛋白、聚多糖中的任意一种或任意两种以上的组合；所述的挥发性溶剂包含三氯甲烷和/或乙酸乙酯；所载药物选择地塞米松磷酸钠、布地奈德、盐酸阿糖胞苷中的任意一种；当所述的所载药物选择地塞米松磷酸钠时，其与所述的高分子载体的质量比为10-15％；当所述的所载药物选择盐酸阿糖胞苷时，其与所述的高分子载体的质量比为1-2％。

3.一种人工耳蜗载药电极，其包含电极植入段，该电极植入段具有若干金属接触点，其特征在于，所述的电极植入段的表面，除所述的金属接触点外，均覆盖有如权利要求1所述的高分子载药薄膜。

4.一种根据权利要求3所述的人工耳蜗载药电极的制备方法，其特征在于，其包含：

步骤1，将可生物降解的高分子载体，所载药物，以及，挥发性溶剂按权利要求1所述的用量比例均匀混合，得到前驱液；

步骤2，将人工耳蜗的电极植入段完全浸没于所述的前驱液中；

步骤3，垂直于液面取出人工耳蜗的电极植入段，前驱液在表面自然流平，干燥成膜；

步骤4，采用挥发性溶剂溶解除去所述的金属接触点上覆盖的薄膜，得到表面覆盖载药薄膜的人工耳蜗载药电极。

5.如权利要求4所述的人工耳蜗载药电极的制备方法，其特征在于，所述的载药薄膜的厚度为1.02±0.05μm。

6.如权利要求4所述的人工耳蜗载药电极的制备方法，其特征在于，所述的步骤2包含：采用夹持装置辅助将所述的电极植入段置于所述的前驱液中浸没。

7.如权利要求6所述的人工耳蜗载药电极的制备方法，其特征在于，步骤2中，将所述的电极植入段浸没2-5秒。

8.如权利要求4所述的人工耳蜗载药电极的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的干燥是指在正常环境下，溶剂自然迅速挥发完全至干燥或使用风机、通风设备加速溶剂挥发完全至干燥。

9.如权利要求4所述的人工耳蜗载药电极的制备方法，其特征在于，步骤4中，采用硅胶软刷蘸取三氯甲烷，然后轻扫金属接触点，除去其表面的薄膜。

10.一种人工耳蜗，其特征在于，其包含如权利要求3所述的人工耳蜗载药电极。

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