KR20140033122A - 무기 미립자 재료의 제조 방법 - Google Patents

무기 미립자 재료의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무기 미립자 재료의 제조 방법, 그러한 방법으로 수득가능한 재료, 그 재료를 포함하는 변형 방출 전달 시스템 및 생활성제의 투여를 위한 그 재료의 용도에 관한 것이다.

Description

무기 미립자 재료의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING INORGANIC PARTICULATE MATERIAL}
본 발명은 무기 미립자 재료의 제조 방법, 그러한 방법으로 수득가능한 재료, 그 재료를 포함하는 변형 방출 전달 시스템 및 생활성제의 투여를 위한 그 재료의 용도에 관한 것이다.
무기 재료는 최근 몇 년간 생물의학 과학 분야에서 큰 관심을 받고 있다. 2 가지 주된 경로가 약물 섭취에 전통적으로 사용되어 왔다: 경구 투여 및 주사. 전통 요법은 섭취가 이루어질 때 혈장 중 약물 농도의 증가, 그에 뒤이은 감소가 특징이며, 혈장 중 약물 농도 대 시간의 사인곡선 거동을 초래한다.
무기 재료, 특히 바이오세라믹스는, 화학적으로 합성된 물질 예컨대, 예를 들어, 이부프로펜 또는 니모디핀, 뿐만 아니라 생물학적으로 유래된 물질 예컨대, 예를 들어, 방출 성장 인자 또는 단백질을 포함하는 약물 전달에 사용될 수 있는 공극도를 갖는다. 특히 실리카계 규칙적 중공극성 재료는 약물이 한정될 수 있는 저장소 바이오세라믹스의 가능한 후보이다.
이들 재료는 큰 비표면적, 규칙적 공극 시스템, 및 좁은 공극 크기 분포가 특징이다. 게다가, 이들 중공극성 재료는 조직 조작 나노기술에 사용될 우수한 후보라고 보고되었는데, 이는 그들이 다양한 약물의 조절 전달 시스템으로서 작용하고 골 조직 재생을 촉진하는 능력을 보이기 때문이다.
그들이 공극 크기에 따라 무기 재료는 미세공극성, 중공극성 또는 대공극성으로 분류될 수 있다. 본 출원의 의미 안에서 미세공극성 재료는 공극 크기가 < 2 ㎚ 라고 이해되고, 중공극성 재료는 공극 크기가 2 ~ 100 ㎚ 라고 이해되고, 대공극성 재료는 공극 크기가 > 100 ㎚ 라고 이해된다.
최근 몇 년간 규칙적 다공성 재료는 약물 전달 시스템으로서의 용도에 관해 점점 더 많이 연구되어 왔다. 그러한 재료 중에서 중공극성 실리카가 특별한 관심의 대상이 되어 왔다.
중공극성 실리카를 사용하여 약물 전달 시스템을 제형화하기 위한 하나의 주된 접근법은 물-난용성 또는 물-불용성 활성 약학적 성분의 용해 속도를 증가시키는 것이다. 물-난용성 또는 물-불용성 활성 약학적 성분은 통상적으로 생체이용률이 매우 낮은데, 이는 그들이 소화액에 난용성이어서 불완전 흡수가 야기되기 때문이다. 약물 전달 시스템에 중공극성 실리카를 사용하는 이유는 물-난용성 또는 물-불용성 활성 약학적 성분의 용해 속도를 증가시킴으로써 그들의 생체이용률을 개선하는 것이다.
규칙적 중공극성 재료는 광범위하게 연구되어 왔으며, 예를 들어 MCM-41 (Mobil Composition of Matter number forty one) 및 SBA-15 (Santa Barbara Amorphous number fifteen) 이다. SBA-15 는 Zhao 등에 의해 최초로 기술되었고, 양쪽친매성 블록 공중합체의 6각형 배열에 기초하는 템플레이팅 (templating) 절차의 결과이다 (D.Y. Zhao 등: Triblock copolymer syntheses of mesoporous silica with periodic 50 ~ 300 angstrom pores, Science 279 (1998) 548-552). MCM-41 은 장쇄 알킬암모늄 계면활성제 분자의 주형 작용에 의해 수득된다 (J.S. Beck 등: A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates, J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843). 전형적으로, 공극 직경은 MCM-41 이 2 ~ 6 ㎚, SBA-15 가 4 ~ 13 ㎚ 로 다르다. 명확한 중공극 시스템에 더하여, SBA-15 는 미세공극 (공극 크기 < 2 ㎚) 으로 구성된 상보적 공극 시스템을 갖는다. 이들 미세공극은 인접 중공극 사이의 벽에 위치하고, 벽을 가교하지 않는다; 그들은 막다른 공극을 구성한다 (J.S. Beck 등: A new family of mesoporousmolecular sieves prepared with liquid-crystal templates, J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843).
Vallet-Regi 등은 MCM-41 을 담체로 사용하여 이부프로펜의 방출을 연장시키려는 시도에서 이들 재료의 약물 방출 성질을 최초로 탐구했다 (M. Vallet-Regi 등: A new property of MCM-41 : drug delivery system, Chem. Mater. 13 (2001) 308-311). 중공극성 실리카 담체로부터의 약물의 방출 동역학은 공극 크기 (P. Horcajada 등: Influence of pore size of MCM-41 matrices on drug delivery rate, Microporous Mesoporous Mater. 68 (2004) 105-109), 공극 연결성 (J. Andersson 등: Influences of material characteristics on ibuprofen drug loading and release profiles from ordered micro- and mesoporous silica matrices, Chem. Mater. 16 (2004) 4160-4167) 및 실리카 표면의 화학 조성 (B. Munoz 등: MCM-41 organic modification as drug delivery rate regulator, Chem. Mater. 15 (2003) 500-503) 을 포함하는 여러 재료 특성에 좌우된다.
WO 2006/026840 A2 는 무정형 중공극성 비-섬유질 실리카가 생활성 화합물의 방출을 위한 기질 담체로서 사용되고 그러한 기질 담체가 평균 크기가 0.4 ~ 2.0 ㎚ 범위인 미세공극을 추가로 포함하는 조절 방출 전달 시스템을 개시한다.
WO 2005/000740 A2 는 x-선 회절의 Bragg 유형 회절에서 발생하지 않는 제올라이트 유형 미세공극 (나노미터 크기 빌딩 유닛으로서 지명됨) 의 골격을 포함하는 결정질 중공극성 실리카 재료, 및 약물 전달의 위한 그것의 용도를 개시한다.
Z.G. Shi 등은 중공극 외에 대공극을 추가로 함유하는 약물 전달을 위한 중공극성 실리카 입자를 개시한다 (Z.G. Shi 등: Drug delivery devices based on macroporous silica spheres, Micropor. Mesopor. Mater. 126 (2011) 826-831). 그것의 투과성 대공극으로 인해 그러한 재료의 중공극에는 약물이 충분히 그리고 효율적으로 로딩될 수 있다.
상기 Z.G. Shi 등의 문헌에 기재된 실리카 입자는 졸-겔 기술을 2008 년도에 Z.G. Shi 등이 기술한 상 분리 및 에멀전 방법과 조합하여 사용함으로써 제조된다 (Z.G. Shi 등: Synthesis and characterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrable macropores and tunable mesopores, Micropor. Mesopor. Mater. 116 (2008) 701). 간략히, 테트라에톡시오르토실리케이트 (TEOS), 폴리에틸렌 옥시드 및 염산을 함유하는 용액이 혼합되고, 교반되고, TEOS 의 가수분해로 초래되는 에탄올이 4 h 동안 진공 펌핑에 의해 제거된다. 그 후 결과적인 용액이 격렬한 교반 하에 파라핀 오일에 분산된다. 20 시간 후에 결과적인 생성물을 에탄올 및 물로 반복 세정한 후, 2 h 동안 600 ℃ 에서 하소한다. 수득된 하소된 실리카는 5 분 동안의 초음파 처리로 실리카 입자를 물에 분산시키는 단계, 2 시간 동안 정지 상태로 유지하여 분산물 중 입자를 침강시키는 단계, 및 작은 입자를 함유하는 상부 물 용액을 폐기하는 단계를 수반하는 액체 일루트리에이션을 사용하여 크기 분류되었다. 그러한 크기-분류가 5 회 반복되었고, 입자가 수집되었다.
위에 제시된 바와 같이 실리카 입자 중 중공극성과 대공극성의 조합은 약물 로딩 및 방출에 유리하다. 그러나, 위에 기재된 바와 같이, 그러한 재료의 제조 방법은 복잡하고, 다수의 상이한 단계 예컨대 진공 펌핑, 파라핀 오일 중 입자 형성, 반복적 세정 및 입자 크기 분류 단계를 요구한다. 그러므로, 대공극을 또한 포함하는, 중공극성 실리카 입자의 더욱 단순화된 제조 방법이 필요하다.
중공극 및 대공극을 포함하는, 주로 산화규소로 구성된 무기 미립자 재료가 하기 단계를 포함하는 방법으로 용이하게 제공될 수 있음이 본 발명에 의해 밝혀졌다:
(a) 수용성 중합체 또는 또다른 공극 형성제 및 기질 용해제의 전구체를 금속유기 화합물 (단계 b 참조) 의 가수분해를 촉진하는 매질에 용해시키는 단계;
(b) 가수분해 반응을 촉진하는 가수분해성 리간드를 함유하는 금속유기 화합물 또는 금속유기 화합물의 혼합물을 혼합하는 단계;
(c) 혼합물을 졸-겔 전이를 통해 고체화시킴으로써, 하나는 용매가 풍부하고 다른 하나는 표면 공극이 함유되어 있는 무기 성분이 풍부한 3차원 상호연결된 상 영역을 갖는 겔이 제조되는 단계;
(d) 겔을 입자로 붕괴시키는 단계;
(e) 기질 용해제를 그것의 전구체로부터 유리시킴으로써, 기질 용해제가 상기 무기 성분의 구조를 변경하는 단계;
(f) 증발 건조 및/또는 열-처리에 의해 용매를 제거하는 단계;
(g) 입자를 하소하여 다공성 재료를 형성하는 단계.
따라서 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 중공극 및 대공극을 포함하는, 주로 산화규소로 구성된 무기 미립자 재료의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 수용성 중합체 또는 또다른 공극 형성제 및 기질 용해제의 전구체를 금속유기 화합물 (단계 b 참조) 의 가수분해를 촉진하는 매질에 용해시키는 단계;
(b) 가수분해 반응을 촉진하는 가수분해성 리간드를 함유하는 금속유기 화합물 또는 금속유기 화합물의 혼합물을 혼합하는 단계;
(c) 혼합물을 졸-겔 전이를 통해 고체화시킴으로써, 하나는 용매가 풍부하고 다른 하나는 표면 공극이 함유되어 있는 무기 성분이 풍부한 3차원 상호연결된 상 영역을 갖는 겔이 제조되는 단계;
(d) 겔을 입자로 붕괴시키는 단계;
(e) 기질 용해제를 그것의 전구체로부터 유리시킴으로써, 기질 용해제가 상기 무기 성분의 구조를 변경하는 단계;
(f) 증발 건조 및/또는 열-처리에 의해 용매를 제거하는 단계.
본 발명의 바람직한 구현예에서 위에 제시된 단계 (a) ~ (f) 를 포함하는 방법은 입자를 하소하는 단계 (g) 를 추가로 포함한다.
본 발명의 방법은 평균 직경이 약 1 ㎛ ~ 약 2000 ㎛, 바람직하게는 약 1 ㎛ ~ 1000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎛ ~ 500 ㎛ 인 미립자 재료를 초래한다.
유리하게는 발명의 모든 단계가 동일한 반응 용기에서 실시될 수 있지만 (일점 반응), 선행 기술에 기재된 방법은, 파라핀 오일을 함유하는 상이한 용기 내의 금속 유기 화합물 (TEOS) 및 수용성 중합체 (폴리에틸렌 옥시드) 를 함유하는 용액의 분포를 요구하는, 에멀전화 단계를 수반한다. 바람직하게는 상기 방법에 사용되는 용기는 폐쇄가능한 것이며, 이는 포화 증기압의 형성을 허용하여, 기질 용해제의 그것의 전구체로부터의 유리가 용이하고 시간 효율적 방식으로 수행될 수 있으며, 이는 뒤에 기재된다. 놀랍게도, 본 발명의 방법은 균일한 입자 크기 분포를 갖는 미립자 재료를 초래하는데, 상기 입자 크기 분포는 공정 조건을 조절하여 요건에 맞춰 조정될 수 있다. 유리하게는 시간 소모적인 고비용 크기 분류 단계 뿐만 아니라 그러한 분류 단계로 야기되는 재료의 손실이 회피될 수 있다.
본 발명의 방법은 원칙적으로 적합한 조건 하의 중합에 의하는 금속유기 화합물의 겔 형성인 당 기술분야에 공지된 전통적 졸-겔 방법에 기초한다. 가수분해성 리간드를 갖는 금속유기 화합물이 수용성 중합체의 산성 수용액 또는 어떤 다른 공극-형성 상과 혼합함으로써 가수분해될 때, 후속 졸-겔 반응은 고체화된 겔의 형성을 초래하며, 겔에 존재하는 상 분리된 영역 중 하나는 용매가 풍부하고 다른 하나는 실리카 (겔 골격, 기질) 가 풍부하다. 용액의 고체화 후, 기질 용해제를 전구체로부터 유리시킴으로써 겔이 에이징된다. 기질 용해제는 내벽의 용해 및 재침전을 초래하여, 작은 공극의 상실 및 큰 공극의 증가를 야기함으로써 날카롭게 분포된 중공극을 창출한다.
추가의 고체화 전에 겔 골격은 입자로 붕괴된다. 그러한 붕괴 단계는, 예를 들어, 진탕기, 고 전단 혼합기 (예를 들어 Ultraturrax®) 를 이용하는, 교반에 의해 또는 초음파에 의해 실시될 수 있다. 입자 크기 및 분포는 붕괴 시작 시간 및/또는 진탕 속도를 조정함으로써 넓은 범위에 걸쳐 조절될 수 있다. 놀랍게도 그러한 파라미터를 조절함으로써 매우 균일한 입자 분포가 수득될 수 있음이 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 방법은 선행 기술에 기재된 연속적 분류 단계가 회피될 수 있는, 균일한 크기 분포를 갖는 입자의 단순한 제조 방법을 추가로 제공한다.
바람직하게는, 진탕기를 사용함으로써 겔 골격이 미립자 재료로 전환 및 균질화된다. 입자 크기 및 분포는 공정 조건, 특히 상 분리부터 교반까지의 시간을 선택함으로써 뿐만 아니라 진탕기의 속도 및 크기에 의해 조절될 수 있다. 원칙적으로 작은 크기 및 좁은 입자 크기 분포를 갖는 입자 형성은 상 분리부터 교반까지의 시간을 짧게 하고 더 큰 날을 갖는 진탕기를 사용함으로써 촉진되지만, 큰 입자 크기는 상 분리부터 교반까지의 시간을 길게 하고 더 작은 날을 갖는 진탕기를 사용함으로써 촉진된다.
상 분리부터 교반까지의 시간은 전형적으로 15 ~ 120 분 범위이다. 예를 들어, 상 분리부터 교반까지의 시간이 15 분이고 큰 날을 갖는 진탕기가 사용되는 경우, 약 11 ㎛ 의 평균 입자 크기 및 좁은 입자 크기 분포 (d10: 5 ㎛, d50: 11 ㎛, d90: 21 ㎛) 를 갖는 재료가 수득되고, 시간이 약 120 분인 경우 약 200 ㎛ 의 평균 입자 크기 및 더 넓은 입자 크기 분포 (d10: 5 ㎛, d50: 216 ㎛, d90: 956 ㎛) 를 갖는 재료가 수득된다.
본 발명의 방법에서는 상 분리 과정으로 공극 형성을 유도하기에 적합한 수용성 중합체 또는 기타 공극 형성제를 사용하여 재료의 공극도를 조절한다. 공극 형성제는 물 및 물-알코올 혼합 용매 중 용해도가 크고, 가수분해성 리간드를 함유하는 금속유기 화합물의 가수분해 반응 동안 생성되는 용매 혼합물에 균일하게 용해되어야 한다. 본 발명에 따른 다공성 재료의 생산에서 공극 형성 상의 일부로서 사용될 수 있는 공극 형성제는 물 및 물-알코올 혼합 용매 중 용해도가 큰 것이 바람직하다. 그들은 가수분해성 리간드를 함유하는 금속유기 화합물 예컨대, 예를 들어, 규소 알콕시드의 가수분해 반응 동안 생성되는 용매 혼합물에 균일하게 용해되어야 한다.
공극 형성 유도에 적합한 수용성 중합체는, 예를 들어, 중합체 염 예컨대 폴리(나트륨 스티렌술포네이트) 또는 폴리(칼륨 스티렌술포네이트), 해리되어 다음이온이 될 수 있는 중합체 산 예컨대 폴리(아크릴산), 해리되어 다양이온이 될 수 있는 중합체 염기 예컨대 폴리(알릴아민) 또는 폴리(에틸렌이민), 주쇄에 에테르 산소를 갖는 비이온성 중합체 예컨대 폴리(에틸렌 옥시드), 측쇄에 락톤 단위를 갖는 비이온성 중합체 예컨대 폴리(비닐피롤리돈)이 적합한 예이다. 바람직한 중합체는 비이온성 계면활성제 예컨대 폴리옥시에틸렌의 에테르 유도체, 특히 알킬-, 아릴-, 알킬아릴- (예를 들어 알킬페닐), 또는 아릴알킬 (예를 들어 페닐알킬) 잔기를 함유하는 것이다. 폴리옥시프로필렌 잔기를 친수성 모이어티로서 보유하는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시프로필렌 알킬 에테르가 또한 사용될 수 있다. 바람직한 폴리에틸렌 옥시드 함유 계면활성제는 탄소수가 8 ~ 20 인 친유성 알킬 기, 또는 하나 또는 여러 개의 알킬 기로 치환될 수 있는 친유성 아릴 기로 유도체화되어 있는, 총 탄소수가 6 ~ 25 인 것이다. 폴리에틸렌 옥시드 함유 계면활성제의 후자의 기의 예는 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르, 또는 폴리옥시에틸렌 (1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페닐 에테르이다. 그러나, 이들 예는 제한적이지 않다.
친수성 친유성 균형 (HLB) 시스템이 비이온성 계면활성제의 거동 추정을 용이하게 하는데 사용될 수 있고, 상이한 비이온성 계면활성제로 교환하기 위한 가이드라인으로서 사용될 수 있다. 첨가되는 비이온성 계면활성제의 양은 상기 비이온성 계면활성제의 유형 및 또한 첨가되는 금속 알콕시드의 유형 및 양에 따라 다르지만, 금속 알콕시드 10 g 당 1.0 ~ 10.0 g, 바람직하게는 1.5 ~ 6.0 g 일 수 있다.
비이온성 계면활성제는 졸-겔 전환 및 상 분리 둘다를 동시에 유도하는 기능을 한다. 겔화 동안, 반응계는 용매-풍부 상 및 실리카 풍부 상으로 분리된다. 본 발명의 바람직한 구현예는 공극 형성제가 비이온성 계면활성제인 상기와 같은 방법에 관한 것이다.
금속유기 화합물은 금속 알콕시드, 금속 염화물, 금속 염 또는 배위 화합물을 가수분해함으로써 적용될 수 있다. 이 과정에서 금속 알콕시드 또는 그것의 중합체의 용액과 화합성이고, 가수분해-중합 단계 동안 상 분리를 겪는 유기 중합체가 사용된다. 이 방법은 공극 형성제의 존재 하에 졸-겔 전환을 통해 크기가 약 100 나노미터 이상인 대공극을 제공할 수 있는 용매-풍부 상을 갖는 겔을 제조하고, 마지막으로 재료를 건조 및 하소하는 것을 포함한다. 이 과정으로 생성된 다공성 무기 재료는 연결된 열린 대공극을 보인다. 이들 문헌에 개시된 공극 형성제의 예는 하기이다: 저급 알킬 알코올 예컨대 메탄올 또는 에탄올을 겔화 혼합물에 첨가하여 대공극 크기를 또한 변경할 수 있다. 본 발명에서는 졸-겔 방법을 사용하여 다공성 무기 재료의 공극 크기를 조절한다.
가수분해성 리간드를 갖는 금속유기 화합물 예컨대 금속 알콕시드가 출발 재료로서 사용되고 적당한 화학 물질이 첨가되어 특징적 상-분리된 구조가 초래되며, 그 중 용매-풍부 공극 형성 상이 건조된 겔 재료의 대공극으로 전환된다: 그러한 출발 재료 및 이들 출발 재료의 가수분해에 필수적인 조건은 당 기술분야에 알려져 있다. 바람직한 금속 알콕시드는 규소 알콕시드로서, 예를 들어, 테트라메톡시실란 (TMOS), 테트라에톡시실란 (TEOS), 메틸트리메톡시실란, 에틸트리메톡시실란 및 비닐 트리메톡시실란을 포함할 수 있다. 그러나, 이들 예는 제한적이지 않다. 기타 적합한 금속 알콕시드 또는 이들 화합물의 혼합물을 포함하는 기타 적합한 금속 화합물이 당 기술분야에 알려져 있다.
조건은 가수분해성 관능기를 갖는 금속 화합물을 가수분해하고 금속 화합물의 중합을 야기하도록 선택된다. 반응 용액의 졸-겔 전이 및 용매 풍부 상 및 금속 화합물 풍부 상 (골격 상) 으로의 상 분리가 동시에 유도된다. 가수분해성 관능기를 갖는 금속 화합물로서의 규소 알콕시드의 경우 가수분해는 산성 매질에서 실시된다. 이 경우에 희석된 유기 또는 무기 산이 바람직하다. 농도 1 mmol/ℓ ~ 2 mol/ℓ 의 아세트산, 염산 또는 질산을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 규소 알콕시드의 가수분해 실시에 적합한 기타 산성 매질이 당 기술분야에 알려져 있다. 기타 금속유기 화합물의 가수분해에 적합한 시약도 당 기술분야에 알려져 있다.
본 발명의 방법은 전구체, 즉 기질 용해제의 전구체를 추가로 포함하며, 이것을 사용하여 재료의 중공극도를 조절한다. 전구체를 사용하면 처음부터 전구체를 첨가할 수 있으므로, 졸-겔 변환 동안 전구체가 존재하고 용해 상태로 유지된다. 추후에 기질 용해제의 유리가, 예를 들어 가열에 의해, 유도될 수 있으며, 가열은 화학적 분해 (열분해) 에 의해 기질 용해제의 유리를 초래한다. 전구체로부터 유리되는 기질 용해제는 염기성 물질 예컨대 암모니아이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 암모니아를 유리시키는 전구체는, 예를 들어, 요소 및 유기 아미드 예컨대 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N,-디메틸포름아미드, 아세타미드, N-메틸아세타미드, 및 N,N-디메틸아세타미드이다. 바람직한 전구체는 아미도 기 또는 알킬 아미도 기를 갖는 화합물, 특히 바람직하게는 요소이다. 따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 상기 기질 용해제의 전구체가 아미도 기 또는 알킬아미도 기를 갖는 화합물, 바람직하게는 요소인 무기 미립자 재료의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 반응계 내의 열분해성 화합물의 양은 상기 화합물의 유형에 따라 달라질 수 있다. 요소는, 예를 들어, 반응계 (반응계 = 모든 성분의 합계) 10 g 당 0.1 ~ 3 g, 바람직하게는 0.2 ~ 2 g 의 양으로 사용될 수 있다. 요소의 열분해를 위한 가열 온도는 60 ℃ ~ 200 ℃ 일 수 있다. 열분해된 생성물의 증기압을 포화시키고 신속하게 용매가 항정 pH-값을 갖게 하기 위해 열분해 단계는 폐쇄된 용기 내에서 실시되는 것이 바람직하다. 열분해 후, 용매의 pH 는 바람직하게는 8.0 ~ 11.0 이다. 공정 조건 하에 겔의 공극 구조가 실질적으로 변함 없이 유지되기 시작하는 시간은 기질 용해제의 전구체의 유형 및 적용 조건 (예를 들어 온도) 에 좌우된다; 요소가 기질 용해제의 전구체로서 사용될 때 필수적 시간은 전형적으로 30 분 (예를 들어 200 ℃ 에서) ~ 30 일 (예를 들어 60 ℃ 에서) 이다. 바람직하게는 겔이 요소로 110 ℃ 에서 약 4 시간 동안 처리되어, 약 10-13 ㎚ 공극 크기의 중공극성 재료가 초래된다.
전구체로부터 유리된 기질 용해제와의 상호작용에 의한 겔의 에이징 단계 후 및 고체화된 겔로부터의 용매 제거 전에, 부분적으로 고체화된 겔 골격이 적당한 수단에 의해, 바람직하게는 진탕기를 이용하는 교반에 의해 입자로 붕괴된다.
그러므로, 본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 단계 (e) 가 진탕기, 고 전단 혼합기를 이용하는 교반에 의해 또는 초음파에 의해 실시되는 무기 미립자 재료의 제조 방법에 관한 것이다. 상 분리 후 초기에 겔은 여전히 연하므로, 입자 형성에 초음파 처리를 사용하는 것이 가능할 것이다.
본 발명에 따른 다공성 무기 미립자 재료의 제조에서 최종 제조 단계는, 예를 들어 물을 이용하는, 임의적 헹굼 단계, 건조 단계, 및 하소 단계를 포함한다. 전형적으로 건조는 온도 20 ~ 80 ℃ 에서 실시되고; 이 단계는 공기 순환되는 오븐을 사용하거나 감압을 적용하여 촉진될 수 있다.
하소는 전형적으로 최종 온도 400 ~ 900 ℃ 에서 1 시간 ~ 수 시간 동안 실시된다. 최종 온도는 온도 프로그램을 사용하여, 전형적으로 온도를 시간 당 50 ~ 200 ℃ 상승시켜 도달된다.
대공극의 공극 크기는 수은 다공도측정법을 사용하여 확인된다. 주사 전자 현미경 (SEM) 으로부터 공극 치수를 추정하는 것 또한 가능하다. 중공극의 공극 크기 및 그들의 비표면적은 질소 흡착/탈착 측정법 (BET-방법) 을 표준 프로토콜에 따라 수행하여 확인된다.
선행 기술에 기재된 중공극 뿐만 아니라 대공극을 갖는 실리카 입자는 에멀전 기술 (Z.G. Shi 등 (2008), 상기 참조) 을 사용하여 제조되지만, 본 발명의 방법으로 수득되는 입자는 상 분리 후 겔의 붕괴로 형성된다. 에멀전화는 겔의 구형 액적을 초래하며, 이것이 단리되고 건조되어, 구형상의 특별한 재료가 초래된다. 본 발명의 방법은 입자 형성을 위해 에멀전화 대신 붕괴를 사용하므로, 선행 기술 생성물과 적어도 입자 형상이 상이하다는 점에서 상이한 새로운 미립자 생성물을 초래한다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 본 발명의 방법에 의으로 수득가능한, 주로 산화규소로 구성된 신규한 무기 미립자 재료로서, 대공극 및 중공극을 포함하고, 대공극의 평균 직경이 ≥ 0.1 ㎛ 이고 중공극의 평균 직경이 2 ~ 100 ㎚ 인 미립자 재료에 관한 것이다.
본 발명의 방법으로 수득가능한 미립자 재료는 평균 직경이 약 1 ㎛ ~ 약 2000 ㎛, 바람직하게는 약 1 ㎛ ~ 1000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 ㎛ ~ 500 ㎛ 이다.
나아가, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예는 불규칙적 비-구형상을 갖는, 그러한 중공극성 미립자 재료에 관한 것이다.
유리하게는 본 발명에 의해 제공되는 재료는 생활성제용 변형 방출 전달 시스템에서 기질 형성제로서 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 수득가능한, 생활성제 및 무기 중공극성 및 대공극성 미립자 재료를 포함하는 변형 방출 전달 시스템에 관한 것이다.
변형 방출 시스템에 존재할 수 있는 생활성제는 그것이 적용되는 대상에서 국소 또는 전신 생물학적, 생리학적, 또는 치료적 효과를 제공할 수 있는 임의의 화학적 물질 또는 단백질일 수 있다. 생활성제의 바람직한 예는 약학적 약물, 비타민 또는 미네랄이다. 변형 방출 시스템에 존재할 수 있는 생활성제는 그것의 활성의 면에서, 예를 들어 다른 기능들 중에서 감염 또는 염증의 조절 또는 예방, 세포 성장 및 조직 재생의 증강, 종양 성장의 조절, 진통제로서의 작용, 항-세포 부착의 촉진 또는 골 성장의 증강 작용을 하는 물질일 수 있다. 기타 적합한 생활성제는 항-바이러스제, 호르몬, 항체, 또는 치료 단백질을 포함할 수 있다. 또다른 생활성제는 전구약물을 포함하며, 전구약물은 투여될 때에는 생물학적으로 활성이 아니지만 대상에게 투여된 후에는 대사 또는 어떤 다른 메카니즘을 통해 생활성제로 전환되는 물질이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면 변형 방출 전달 시스템은 약학적 약물을 함유한다. 그러므로, 본 발명의 하나의 구현예는 생활성제가 약학적 약물인 변형 방출 전달 시스템에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "변형 방출" 은 투여 형태 또는 그의 일부가 액체 매질과 접촉된 후 전달 시스템 또는 그의 일부로부터의 생활성제의 방출이, 종래의 즉시 방출 제형 (방출이 주로 액체 매질 중 생활성제의 용해도에 의해 조절됨) 으로부터의 동일한 생활성제의 방출과 상이함을 의미한다. 따라서, 변형 방출은 가속 방출 (즉 증가된 용해 속도), 지속-방출, 연장 방출, 느린 방출, 지연 방출 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법으로 수득가능한 대공극 및 중공극을 포함하는 무기 미립자 재료는 특히 생활성제의 용해를 증가시키는데 유용하고, 특히 물-난용성 또는 물-불용성 생활성제의 용해 속도를 증가시키는데 적합하다. 물-난용성 물질은 물 중 용해도가 < 10 ㎎/㎖, 특히 < 5 ㎎/㎖, 더욱 특히 < 1 ㎎/㎖ 인 것으로 이해되며, 실질적 물-불용성 또는 물-불용성 물질은 물 중 용해도가 < 0.1 ㎎/㎖ 인 것이다. 본 출원에서 용어 "물-용해도" 또는 "물 중 용해도" 는 25 ℃ 에서 측정되는 각각의 용해도를 언급한다.
따라서 본 발명의 하나의 추가의 목적은 본 발명의 방법으로 수득가능한 생활성제 및 무기 중공극성 및 대공극성 미립자 재료를 포함하는 변형 방출 시스템으로서, 생활성제의 물-용해도가 < 약 10 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎖ ~ 약 5 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 약 < 1 ㎎/㎖ 인 시스템에 관한 것이다.
본 발명에 따른 변형 방출 시스템은 생활성제를 약 0.1 ~ 약 90 중량%, 바람직하게는 약 0.2 ~ 약 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 ~ 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 ~ 약 30 중량% 의 양으로 함유한다. 따라서 본 발명은 또한 본원에 기재된 변형 방출 시스템으로서, 생활성제가 약 0.1 ~ 약 90 중량%, 바람직하게는 약 0.2 ~ 약 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 ~ 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 ~ 약 30 중량% 의 양으로 존재하는 시스템에 관한 것이다.
당 기술분야에 알려진 로딩 기술을 사용하여, 예를 들어, 적합한 용매 중 생활성제의 용액으로부터 무기 재료로 흡착시킨 후 분리하거나, 적합한 용매 예컨대, 예를 들어, 에탄올, CH2Cl2 또는 아세톤 중 생활성제의 농축 용액으로 무기 재료를 습식 함침시킨 후 용매를 증발시키거나, 적합한 용매 중 생활성제의 혼합물을 분무-건조시키거나, 생활성제 및 미립자 재료의 혼합물을 가열하거나, 또는 초임계 유체로 약물 로딩하여, 생활성제가 무기 미립자 재료에 적용될 수 있다.
변형 방출 시스템은 경구, 국소 또는 비경구 투여 형태로서, 바람직하게는 경구 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 그 결과, 본 발명은 나아가 경구 또는 국소 또는 비경구 투여 형태인, 본원에 기재된 변형 방출 시스템의 용도에 관한 것이다.
적합한 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 분말, 당제, 현탁액을 포함하고; 적합한 국소 투여 형태는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일을 포함한다.
경구 투여 형태가 사용되는 경우, 정제, 캡슐 및 분말이 바람직하고, 국소 투여 형태가 사용되는 경우, 연고, 크림, 현탁액 및 분말이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 경구 적용 형태, 즉 정제, 캡슐, 분말, 또는 당제, 또는 국소 투여 형태, 즉 연고, 크림, 현탁액 또는 분말, 및 비경구 투여 형태, 즉 미세입자 또는 임플란트인, 본원에 기재된 변형 방출 시스템에 관한 것이다.
변형 방출 시스템은 하나 이상의 생활성제를 포유류에게, 바람직하게는 인간에게 투여하는데 사용하기에 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 생활성제를 포유류에게, 바람직하게는 인간에게 투여하기 위한, 본원에 기재된 변형 방출 시스템의 용도에 관한 것이다.
상기 적용 형태는 당 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 변형 방출 시스템이 정제 또는 캡슐 형태인 경우, 생활성제 로딩된 무기 재료는 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예컨대, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 생활성제 로딩된 무기 재료 자체로 구성되어 이것이 나중에 분쇄되거나, 또는, 예를 들어, 임의로 분쇄된, 생활성제 로딩된 무기 재료를, 분쇄된 약학적 부형제, 예컨대, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 향료, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 위에 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 그것으로 성형 젤라틴 쉘을 충전하여 제조될 수 있다. 충전 작업 전에 활주제 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜이 고체 형태로 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취된 후 약제의 이용률을 개선하기 위해 붕괴제 또는 가용화제, 예컨대, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 나트륨 카르보네이트가 마찬가지로 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제 뿐만 아니라 염료가 마찬가지로 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 설탕, 예컨대, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수로 제조된 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 염화물 등을 포함한다. 붕괴제는 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식-가압하고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압하여 정제를 수득함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 임의로 분쇄된, 활성제 로딩된 무기 재료를, 위에 기재된, 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대, 예를 들어, 파라핀, 흡수 가속제, 예컨대, 예를 들어, 사차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 중합체 재료의 용액으로 적시고 그것을 체를 통해 가압함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물이 정제화 기계를 통과하여, 비-균일 형상의 덩어리가 수득되고 이것이 파쇄되어 과립이 형성될 수 있다. 과립은 정제 주조 몰드에 점착되는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 그 후 가압되어 정제가 수득된다. 생활성제 로딩된 무기 재료는 또한 자유-유동 불활성 부형제와 조합된 후 가압되어 과립화 또는 건식-가압 단계를 수행하지 않고 직접 정제가 수득될 수 있다. 셸락 밀봉층, 설탕 또는 중합체 재료의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위를 구별할 수 있도록 이들 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부에 처리하는 경우, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 생활성제 로딩된 무기 재료는 파라핀계 또는 물-상용성 크림 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 생활성제 로딩된 무기 재료는 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스의 크림으로 제형화된다.
용어 "임플란트" 는, 임의의 적합한 체조직 또는 체강에 배치되어 저장소 또는 풀 (pool) 을 형성하고, 서서히 주변 조직 및 기관으로 이주하여 결국 전신 분포되는, 고체 변형 방출 전달 시스템을 의미한다. 그러나, 이들 구분이 당 기술분야에서 항상 고수되는 것은 아니고, 그 결과, 본 발명의 범위에 액체 임플란트 및 고체 데포 (depot), 및 심지어는 각각의 혼합 고체 및 액체 형태가 포함된다고 여겨진다.
또한 피부의 표피 층 밑에, 즉 치료되는 환자의 피부의 표피 및 진피 사이에 배치되는 임플란트도 포함된다. 그러한 임플란트는 이러한 전달 기술에 통상 사용되는 잘 알려진 원칙 및 재료에 따라 제형화될 것이고, 환자의 전신 순환 내로 활성 성분의 조절-, 지속-, 및/또는 지연-방출을 제공하도록 제조될 수 있다. 유리하게는 그러한 유형의 임플란트는 최소 절개에 의해 용이하게 투여 및 제거될 수 있거나 또는 임플란트 주사를 사용하여 적용될 수 있으며, 이는 당 기술분야에 그러한 목적에 관해 잘 알려져 있다.
고체 변형 방출 전달 시스템은 또한 미세입자 형태로 담체 액체를 사용하여 주사기를 통해 비경구 적용될 수 있다. 바람직하게는, 미세입자는 담체 액체와 혼합되어 환자에게 주사된다. 하나의 구현예에서 미세입자는 유기 용매와 혼합되어 액체 또는 겔을 생성하고, 이것이 환자에게 주사될 수 있다.
또한 구강 내 국소 적용에 적합한 제형은 로젠지, 패스틸 (pastille) 및 구강세정제를 포함한다.
실시예는 본 발명을 설명하지만 그에 한정시키지 않는다.
실시예 1
3목 플라스크 (7.6 ㎝ 직경 작은 날을 갖는 오버헤드 교반기가 구비됨) 내에서 30.45 g PEO 및 27.00 g 요소를 300 ㎖ 의 0.01 M 아세트산에 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 혼합한다. 그 후 용액을 5.0 ℃ 로 냉각시키고, 뒤이어 150 ㎖ TMOS 를 교반 없이 첨가한다. 결과적인 혼합물을 그 후 30 분 동안 5.0 ℃ 에서 교반하고, 그 뒤에 또다른 20 분 동안 30 ℃ 로 가열한다. 그 후 교반을 중단하고, 상 분리가 일어난다 (용액이 투명에서 백색으로 변함). 상 분리 15 분 후 반고체 실리카 겔을 450 rpm 의 속도로 3.5 h 동안 그리고 300 rpm 으로 밤새 교반한다. 그 후 실리카 겔을 내압성 유리 병 안에 붓고, 증기 오토클레이브 내에서 4 h 동안 110 ℃ 에서 에이징한다. 용매를 유리 석션 필터를 통해 4 단계로 교환한다: 정제수, 질산, 정제수 및 물/에탄올 (2:1). 실리카를 약 200 ㎖ 의 각각의 용매로 4 회 세정하고, 여과하여 건조시킨다. 반-건조된 실리카 겔을 종이 필터로 덮힌 증발 접시 내에 재배치하고, 뒤이어 오븐 내에서 5 일 동안 40 ℃ 에서 건조 단계를 실시한다.
건조된 겔을 4 h 동안 600 ℃ 에서 가열 속도 50 K/h 로 하소한다. 하소된 겔을 Hg-침투 및 N2-흡착/탈착 (BET-측정법) 으로 분석한다. 나아가, 입자 크기 분포를 Malvern Laserbeugung 방법으로 측정한다.
이 실시예 및 모든 다른 실시예의 입자 측정을 하기 기구를 사용하여 수행했다:
Hg-침투: Quantachrome Instruments (1900 Corporate Drive Boynton Beach, Florida 33426 USA) 사제 PoreMaster 60;
BET: Micromeritics Instrument Corporation (4356 Communications Drive, Norcross, GA 30093-2901, USA) 사제 Accelerated Surface Area and Porosimetry System ASAP® 2420;
Malvern Instruments Ltd (Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United Kingdom) 사제 Malvern Mastersizer 2000.
대공극 크기: 4.81 ㎛
중공극 크기: 10.1 ㎚
표면적: 322 ㎡/g
입자 크기 분포: d10 = 6 ㎛, d50 = 22 ㎛, d90 = 92 ㎛
실시예 2
3목 플라스크 (8.8 ㎝ 큰 날을 갖는 오버헤드 교반기가 구비됨) 내에서 30.45 g PEO 및 27.00 g 요소를 300 ㎖ 의 0.01 M 아세트산에 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 혼합한다. 그 후 용액을 5.0 ℃ 로 냉각시키고, 뒤이어 150 ㎖ TMOS 를 교반 없이 첨가한다. 결과적인 혼합물을 그 후 30 분 동안 5.0 ℃ 에서 교반하고, 그 뒤에 또다른 20 분 동안 30 ℃ 로 가열한다. 그 후 교반을 중단하고, 상 분리가 일어난다 (용액이 투명에서 백색으로 변함). 상 분리 15 분 후 반고체 실리카 겔을 450 rpm 의 속도로 3.5 h 동안 그리고 300 rpm 으로 밤새 교반한다. 그 후 실리카 겔을 내압성 유리 병 안에 붓고, 증기 오토클레이브 내에서 4 h 동안 110 ℃ 에서 에이징한다. 용매를 유리 석션 필터를 통해 4 단계로 교환한다: 정제수, 질산, 정제수 및 물/에탄올 (2:1). 실리카를 약 200 ㎖ 의 각각의 용매로 4 회 세정하고, 여과하여 건조시킨다. 반-건조된 실리카 겔을 종이 필터로 덮힌 증발 접시 내에 재배치하고, 뒤이어 오븐 내에서 5 일 동안 40 ℃ 에서 건조 단계를 실시한다.
건조된 겔을 4 h 동안 600 ℃ 에서 가열 속도 50 K/h 로 하소한다. 하소된 겔을 Hg-침투 및 N2-흡착/탈착 (BET-측정법) 으로 분석한다. 나아가, 입자 크기 분포를 Malvern Laserbeugung 방법으로 측정한다.
대공극 크기: 3.99 ㎛
중공극 크기: 10.2 ㎚
표면적: 321 ㎡/g
입자 크기 분포: d10 = 5 ㎛, d50 = 11 ㎛, d90 = 21 ㎛
실시예 3
3목 플라스크 (8.8 ㎝ 큰 날을 갖는 오버헤드 교반기가 구비됨) 내에서 30.45 g PEO 및 27.00 g 요소를 300 ㎖ 의 0.01 M 아세트산에 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 혼합한다. 그 후 용액을 5.0 ℃ 로 냉각시키고, 뒤이어 150 ㎖ TMOS 를 교반 없이 첨가한다. 결과적인 혼합물을 그 후 30 분 동안 5.0 ℃ 에서 교반하고, 그 뒤에 또다른 20 분 동안 30 ℃ 로 가열한다. 그 후 교반을 중단하고, 상 분리가 일어난다 (용액이 투명에서 백색으로 변함). 상 분리 30 분 후 반고체 실리카 겔을 450 rpm 의 속도로 3.5 h 동안 그리고 300 rpm 으로 밤새 교반한다. 그 후 실리카 겔을 내압성 유리 병 안에 붓고, 증기 오토클레이브 내에서 4 h 동안 110 ℃ 에서 에이징한다. 용매를 유리 석션 필터를 통해 4 단계로 교환한다: 정제수, 질산, 정제수 및 물/에탄올 (2:1). 실리카를 약 200 ㎖ 의 각각의 용매로 4 회 세정하고, 여과하여 건조시킨다. 반-건조된 실리카 겔을 종이 필터로 덮힌 증발 접시 내에 재배치하고, 뒤이어 오븐 내에서 5 일 동안 40 ℃ 에서 건조 단계를 실시한다.
건조된 겔을 4 h 동안 600 ℃ 에서 가열 속도 50 K/h 로 하소한다. 하소된 겔을 Hg-침투 및 N2-흡착/탈착 (BET-측정법) 으로 분석한다. 나아가, 입자 크기 분포를 Malvern Laserbeugung 방법으로 측정한다.
대공극 크기: 1.7 ㎛
중공극 크기: 10.1 ㎚
표면적: 321 ㎡/g
입자 크기 분포: d10 = 5 ㎛, d50 = 166 ㎛, d90 = 501 ㎛
실시예 4
3목 플라스크 (7.6 ㎝ 작은 날을 갖는 오버헤드 교반기가 구비됨) 내에서 30.45 g PEO 및 27.00 g 요소를 300 ㎖ 의 0.01 M 아세트산에 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 혼합한다. 그 후 용액을 5.0 ℃ 로 냉각시키고, 뒤이어 150 ㎖ TMOS 를 교반 없이 첨가한다. 결과적인 혼합물을 그 후 30 분 동안 5.0 ℃ 에서 교반하고, 그 뒤에 또다른 20 분 동안 30 ℃ 로 가열한다. 그 후 교반을 중단하고, 상 분리가 일어난다 (용액이 투명에서 백색으로 변함). 상 분리 2 시간 후 반고체 실리카 겔을 스패튤러로 대강 부수고, 그 후 450 rpm 의 속도로 3.5 h 동안 그리고 300 rpm 으로 밤새 교반한다. 그 후 실리카 겔을 내압성 유리 병 안에 붓고, 증기 오토클레이브 내에서 4 h 동안 110 ℃ 에서 에이징한다. 용매를 유리 석션 필터를 통해 4 단계로 교환한다: 정제수, 질산, 정제수 및 물/에탄올 (2:1). 실리카를 약 200 ㎖ 의 각각의 용매로 4 회 세정하고, 여과하여 건조시킨다. 반-건조된 실리카 겔을 종이 필터로 덮힌 증발 접시 내에 재배치하고, 뒤이어 오븐 내에서 5 일 동안 40 ℃ 에서 건조 단계를 실시한다.
건조된 겔을 4 h 동안 600 ℃ 에서 가열 속도 50 K/h 로 하소한다. 하소된 겔을 Hg-침투 및 N2-흡착/탈착 (BET-측정법) 으로 분석한다. 나아가, 입자 크기 분포를 Malvern Laserbeugung 방법으로 측정한다.
대공극 크기: 1.7 ㎛
중공극 크기: 10.1 ㎚
표면적: 321 ㎡/g
입자 크기 분포: d10 = 5 ㎛, d50 = 166 ㎛, d90 = 501 ㎛
실시예 5
3목 플라스크 (8.8 ㎝ 큰 날을 갖는 오버헤드 교반기가 구비됨) 내에서 30.45 g PEO 및 27.00 g 요소를 300 ㎖ 의 0.01 M 아세트산에 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 혼합한다. 그 후 용액을 5.0 ℃ 로 냉각시키고, 뒤이어 150 ㎖ TMOS 를 교반 없이 첨가한다. 결과적인 혼합물을 그 후 30 분 동안 5.0 ℃ 에서 교반하고, 그 뒤에 또다른 20 분 동안 30 ℃ 로 가열한다. 그 후 교반을 중단하고, 상 분리가 일어난다 (용액이 투명에서 백색으로 변함). 상 분리 30 분 후 반고체 실리카 겔을 450 rpm 의 속도로 3.5 h 동안 그리고 300 rpm 으로 밤새 교반한다. 그 후 실리카 겔을 내압성 유리 병 안에 붓고, 증기 오토클레이브 내에서 4 h 동안 110 ℃ 에서 에이징한다. 용매를 유리 석션 필터를 통해 4 단계로 교환한다: 정제수, 질산, 정제수 및 물/에탄올 (2:1). 실리카를 약 200 ㎖ 의 각각의 용매로 4 회 세정하고, 여과하여 건조시킨다. 반-건조된 실리카 겔을 종이 필터로 덮힌 증발 접시 내에 재배치하고, 뒤이어 오븐 내에서 5 일 동안 40 ℃ 에서 건조 단계를 실시한다.
건조된 겔을 4 h 동안 600 ℃ 에서 가열 속도 50 K/h 로 하소한다. 하소된 겔을 Hg-침투 및 N2-흡착/탈착 (BET-측정법) 으로 분석한다. 나아가, 입자 크기 분포를 Malvern Laserbeugung 방법으로 측정한다.
실리카 표면의 후속 재수산화 (실록산 기를 친수성 실란올 기로 변환) 를 위해, 하소된 실리카 겔을 비이커 내의 물에 현탁시키고, 이를 130 ℃ 의 오토클레이브 내에 3 h 동안 배치한다. 그 후 재수산화된 겔을 모든 용매가 제거될 때까지 유리 석션 필터를 통해 메탄올로 세정한다. 그 후 실리카 겔을 종이 필터로 덮힌 증발 접시 내에 배치하고, 오븐 내에서 5 일 동안 40 ℃ 에서 건조시킨다.
결과적인 재료는 실란올 기의 최대화로 인해 친수성 성질을 보유한다.
대공극 크기: 1.43 ㎛
중공극 크기: 11.1 ㎚
표면적: 328 ㎡/g
입자 크기 분포: d10 = 3 ㎛, d50 = 25 ㎛, d90 = 562 ㎛
약물 로딩에 관한 실시예
수용액에 난용성인 (pH 7 에서 1 ng/㎖ 및 pH 1 에서 4 ㎍/㎖; Six, K. 등, Eur J Pharm Sci 24 (2005) 179-186 참고), 합성 트리아졸 항진균제인, 이트라코나졸을 모델 약물로서 사용했다.
본 발명의 실리카 재료에 습식 함침을 사용하여 이트라코나졸을 약물 로딩했다. 이 목적을 위해 1.0 g 의 이트라코나졸을 53 ℃ 의 아세톤 130 ㎖ 에 용해시켰다. 250 ㎖ 3목 플라스크 (60 ℃ 의 수조로 가열됨; 오버헤드 교반기 및 패들이 구비됨) 에 실시예 5 에 따라 합성된 실리카 재료 2.3 g 을 충전했다. 플라스크에 이트라코나졸 용액을 비례하여 첨가하면서 (함침 단계 마다 10 ㎖), 아세톤을 교반 하에 질소 스트림에 의해 증발시켰다. 함침 및 후속 증발 절차를 전체 이트라코나졸 용액이 증발될 때까지 반복했다. 부가적으로, 수득된 분말을 진공 하에 40 ℃ 에서 밤새 건조시켰다. 결과적인 약물 로드는 30 중량% 를 목표로 ?다.
위에 제시된 이트라코나졸 로딩된 제형 및 순수한 결정질 이트라코나졸의 용해 속도를 온라인 UV 샘플러 및 측정 시스템이 있는 USP Apparatus II (회전 패들) 용해 시험기를 사용하여 시험했다 (조건: 펩신이 없는 유사 위액 (SGF); 1000 ㎖ 용기; 37 ℃; 75 rpm; 0.1 % 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)).
시험된 이트라코나졸 로딩된 샘플은 이트라코나졸을 50 ㎎ (고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 UV 탐지기로 확인됨) 함유했으며, 순수한 결정질 이트라코나졸이 동일한 양 (50 ㎎) 으로 시험되었다.
도 1 은 시험된 샘플의 용해 속도를 요약한다.

Claims (16)

  1. 하기 단계를 포함하는, 중공극 및 대공극을 포함하는, 주로 산화규소로 구성된 무기 미립자 재료의 제조 방법:
    (a) 수용성 중합체 또는 또다른 공극 형성제 및 기질 용해제의 전구체를 금속유기 화합물 (단계 b 참조) 의 가수분해를 촉진하는 매질에 용해시키는 단계;
    (b) 가수분해 반응을 촉진하는 가수분해성 리간드를 함유하는 금속유기 화합물 또는 금속유기 화합물의 혼합물을 혼합하는 단계;
    (c) 혼합물을 졸-겔 전이를 통해 고체화시킴으로써, 하나는 용매가 풍부하고 다른 하나는 표면 공극이 함유되어 있는 무기 성분이 풍부한 3차원 상호연결된 상 영역을 갖는 겔이 제조되는 단계;
    (d) 겔을 입자로 붕괴시키는 단계;
    (e) 기질 용해제를 그것의 전구체로부터 유리시킴으로써, 기질 용해제가 상기 무기 성분의 구조를 변경하는 단계;
    (f) 증발 건조 및/또는 열-처리에 의해 용매를 제거하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (g) 입자를 하소하는 단계.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 대공극의 평균 직경이 ≥ 0.1 ㎛ 이고, 중공극의 평균 직경이 2 ~ 100 ㎚ 인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 기질 용해제의 전구체가 아미도 기 또는 알킬아미도 기를 갖는 화합물, 바람직하게는 요소인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e) 가 진탕기를 이용하는 교반에 의해 실시되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 공극 형성제가 비이온성 계면활성제인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한, 산화규소로 구성되는 무기 미립자 재료로서, 대공극 및 중공극을 포함하고, 대공극의 평균 직경이 ≥ 0.1 ㎛ 이고, 중공극의 평균 직경이 2 ~ 100 ㎚ 인 재료.
  8. 제 7 항에 있어서, 불규칙적 비-구형상을 갖는 무기 중공극성 미립자 재료.
  9. 생활성제 및 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 무기 중공극성 미립자 재료를 포함하는 변형 방출 전달 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서, 생활성제가 약학적 약물인 변형 방출 전달 시스템.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 생활성제의 물-용해도가 < 약 10 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎖ ~ 약 5 ㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 < 1 ㎎/㎖ 인 변형 방출 시스템.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 생활성제가 약 0.1 ~ 약 90 중량%, 바람직하게는 약 0.2 ~ 약 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 ~ 약 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 10 ~ 약 30 중량% 의 양으로 존재하는 변형 방출 시스템.
  13. 제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 국소 또는 비경구 투여 형태인 변형 방출 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, 경구 투여 형태가 정제 또는 캡슐, 분말, 또는 당제이고, 국소 투여 형태가 연고, 크림, 분말 또는 현탁액이고, 비경구 투여 형태가 미세입자 또는 임플란트인 변형 방출 시스템.
  15. 하나 이상의 생활성제를 포유류에게, 바람직하게는 인간에게 투여하기 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 변형 방출 시스템의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서, 포유류에 대한 투여가 경구 또는 국소 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 투여인 용도.
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