KR20140030058A

KR20140030058A - 부착 제제

Info

Publication number: KR20140030058A
Application number: KR1020130102232A
Authority: KR
Inventors: 도모히토 다키타; 마사히로 미츠시마; 히데토시 구로다; 유지 사에키
Original assignee: 닛토덴코 가부시키가이샤
Priority date: 2012-08-31
Filing date: 2013-08-28
Publication date: 2014-03-11
Also published as: CN103655521A; CA2822371C; US9345670B2; US20140066865A1; CA2822371A1; KR102127531B1; JP2014047167A; EP2702968A1; JP5914266B2

Abstract

본 발명은 투습도가 매우 낮고, 충분한 ODT 효과를 갖고, 약물 방출성이 우수하고, 바람직한 취급성을 갖는 부착 제제를 제공한다. 본 발명의 부착 제제는, 지지체; 및 상기 지지체의 편면 상에 점착성 중합체 및 약물을 함유하는 점착제 층을 포함하되, 여기서 상기 지지체가 폴리에스테르 베이스 층, 무기 산화물 층, 및 폴리에스테르 부직포 층을 이 순서로 갖고; 상기 폴리에스테르 베이스 층의 두께는 1.0 ㎛ 내지 16 ㎛이고; 상기 점착제 층이 상기 폴리에스테르 베이스 층 상에 적층되어 있다.

Description

부착 제제{PATCH PREPARATION}

본 발명은 무기 산화물 층을 함유하는 지지체 및 약물을 함유하는 점착제 층을 갖는 부착 제제에 관한 것이다.

최근에, 피부 표면에 적용됨으로써 생체 내로 약물을 전달하는 경피 흡수형 부착 제제가 개발되어 왔다. 부착 제제는 하기 서술된 바와 같은 우수한 이점 때문에 주목받고 있다. 부착 제제는 혈장 약물 농도를 유효 치료 범위 내에서 장시간 유지할 수 있고, 용이하게 적용될 수 있으며, 또는 초회 간 통과 효과를 피할 수 있다. 이러한 부착 제제와 관련해서, 작은 제제 면적을 가지고 또는 짧은 부착 시간으로 충분한 약효를 발휘하는 제제의 실현은 환자의 생활의 질 (QOL)의 향상으로 이어질 것으로 기대된다. 이러한 제제를 실현하기 위해서는 약물 방출성의 향상을 필요로 한다. 부착 제제의 약물 방출성은 일반적으로 부착 제제에서 약물 농도를 높이거나 흡수 촉진제를 첨가하는 것과 같은 수단에 의해 증대될 수 있다. 그러나, 이러한 수단은 부착 제제 (또는 그의 약물-함유 점착제 층)의 물성 및 약물 안정성에 악영향을 미칠 수 있고, 문제의 해결 수단을 확립하는데 상당한 시간과 상당한 비용이 걸리는 우려가 높아지고 있다.

상기 서술한 바와 같은 그러한 문제를 피하기 위해서, 밀봉 붕대 요법 (ODT) 효과에 의한 약물 방출성을 향상시키는 기술이 제안되어 왔다. 이러한 기술은 기본적으로 부착 제제를 저 투습성으로 만드는 것을 포함한다. 예를 들어, 일본 특허 출원 공보 특개평4-244019호에는 지지체를 용이하게 박리될 수 있고 저 투습성인 커버재로 덮음으로써 생기는 ODT 효과에 의해 약물 방출성을 향상시키는 것이 기재되어 있다. 일본 특허 출원 공보 특개평4-244019호에 기재된 기술은 지지체를 저 투습성으로 만드는 것이 아니고 저 투습성 커버재를 이용함으로써 저 투습성을 실현하고 있다. 또한, 미국 특허 출원 공보 제2006-0078604호에는 저 투습성 지지체를 이용하여 ODT 효과를 생기게 하여 약물 방출성을 향상시키는 기술이 기재되어 있다. 문헌에는 저 투습성 지지체로서 특정한 중합체 필름의 단일 층 또는 적층체가 기재되어 있다 (예를 들면, 단락 0369 내지 0382).

그러나, 일본 특허 출원 공보 특개평4-244019호에 기재된 부착 제제의 지지체 자체는 저 투습성을 담당하는 것이 아니기 때문에 지지체를 커버재로 덮는 수고가 새롭게 발생한다. 또한, 미국 특허 출원 공보 제2006-0078604호에 기재된 부착 제제는, 부착 제제의 지지체 자체가 저 투습성을 담당함에도 불구하고, 취급성 면에서 개선의 여지를 갖는다.

본 발명은 종래의 과제를 해결하기 위해 이루어졌으며, 본 발명의 목적은 투습도가 매우 낮고, 충분한 ODT 효과를 갖고, 약물 방출성이 우수하고, 바람직한 취급성을 갖는 부착 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 상기 목적을, 부착 제제의 지지체에서 얇은 폴리에스테르 베이스 층과 폴리에스테르 부직포 층 사이에 매우 얇은 무기 산화물 층을 개재시키고, 점착제 층을 지지체의 폴리에스테르 베이스 층 상에 적층함으로써 달성할 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 완성에 이르게 되었다. 또한, 본 발명의 발명자들은 다음을 발견하였다. 이러한 구성의 지지체의 사용은 무기 산화물 층에 내구성을 부여할 수 있고, 그 결과, 굴곡 또는 마찰로 인한 탈락으로부터 무기 산화물 층을 양호하게 방지할 수 있고, 부착 제제의 유연성 (및 그 결과, 부착 제제의 부착감)은 우수하다.

본 발명에 따라, 부착 제제가 제공된다. 부착 제제는

지지체; 및

상기 지지체의 편면 상에 점착성 중합체 및 약물을 함유하는 점착제 층을 포함하되,

상기 지지체는 폴리에스테르 베이스 층, 무기 산화물 층, 및 폴리에스테르 부직포 층을 이 순서로 갖고;

상기 폴리에스테르 베이스 층의 두께는 1.0 ㎛ 내지 16 ㎛이고;

상기 점착제 층은 상기 폴리에스테르 베이스 층 상에 적층되어 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 무기 산화물 층의 두께가 1 ㎚ 내지 300 ㎚이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 부착 제제의 투습도가 0.1 g/㎡·24 h 내지 80 g/㎡·24 h이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 점착성 중합체는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 및 관능성 단량체를 공중합시킴으로써 얻어진 아크릴계 중합체를 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 점착제 층의 두께가 10 ㎛ 내지 200 ㎛이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 점착제 층은 유기 액상 성분을 추가로 함유한다.

본 발명에 따라, 얇은 폴리에스테르 베이스 층과 폴리에스테르 부직포 층 사이에 매우 얇은 무기 산화물 층을 개재시킴으로써, 투습도가 매우 낮고, 충분한 ODT 효과를 갖고, 약물 방출성이 우수한 부착 제제를 얻을 수 있다. 또한, 상술한 것의 메커니즘은 불분명하지만, 점착제 층을 지지체의 폴리에스테르 베이스 층 위에 적층함으로써 부착 제제의 투습성을 점착제 층을 지지체의 부직포 층 위에 적층시켜 얻어진 부착 제제의 투습성과 비교해서 매우 낮은 수준으로 억제할 수 있다. 그 결과, 본 발명은 약물의 피부 투과성이 매우 높은 부착 제제를 실현할 수 있다. 또한, 이러한 구성의 지지체의 사용은 무기 산화물 층에 내구성을 부여할 수 있고, 그 결과, 굴곡 또는 마찰로 인한 탈락으로부터 무기 산화물 층을 양호하게 방지할 수 있다. 또한, 이러한 구성의 지지체의 사용은 적절한 유연성을 제공하므로, 부착 제제의 취급성과 부착감 사이에서 높은 수준의 양립성을 달성할 수 있다. 게다가, 본 발명의 부착 제제의 지지체의 노출면은 부직포 층이다. 따라서, 외광을 확산하고 반사시켜, 부착 제제는 매트감이 있는 감촉을 나타낸다. 또한, 부착 제제는 부착 제제에 도장 등을 실시하지 않은 경우에도 피부에의 부착시 눈에 띄지 않는다. 따라서, 부착 제제는 외관이 우수하고, 도료 등으로 인한 악영향이 배제된다. 또한, 본 발명의 부착 제제는 부착 제제를 사용자에게 부착한 상태에서 사용자가 MRI 또는 CT와 같은 검사를 받는 경우에도 어떠한 불편함도 발생시키지 않는다.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 부착 제제를 보여주는 개략 단면도이다.

도 1은 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 부착 제제를 보여주는 개략 단면도이다. 부착 제제 (100)은 지지체 (10)과 지지체 (10)의 편면 상에 점착제 층 (20)을 구비한다. 점착제 층 (20)은 점착성 중합체 및 약물을 함유한다 (실질적으로는 점착성 중합체를 포함한 점착제와 약물을 함유한다). 지지체 (10)은 폴리에스테르 베이스 층 (11), 무기 산화물 층 (12), 및 폴리에스테르 부직포 층 (13)을 이 순서로 갖는다. 실제로, 폴리에스테르 부직포 층 (13)은 임의의 적절한 접착제 층 (미도시)을 통해 무기 산화물 층 (12) 상에 적층되어 있다. 부착 제제 (100)에서, 점착제 층 (20)은 폴리에스테르 베이스 층 (11) 상에 적층되어 있다. 이하에서, 각 층에 대해서 구체적으로 설명한다.

A. 지지체

A-1. 폴리에스테르 베이스 층

폴리에스테르 베이스 층 (11)은 점착제 층 (20)에 인접하도록 배치된다. 폴리에스테르 베이스 층 (11)은 폴리에스테르 필름으로 구성된다. 폴리에스테르로서, 폴리카르복실산과 폴리올의 임의의 적절한 중축합물을 사용할 수 있다. 그의 구체적인 예로는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리부틸렌 나프탈레이트, 이러한 반복 단위와 임의의 다른 에스테르 반복 단위를 함유하는 공중합체, 및 이러한 중합체 및 다른 에스테르 반복 단위로 형성된 중합체의 혼합물을 포함한다. 임의의 다른 에스테르 반복 단위를 형성하는 폴리카르복실산 성분의 예로는 이소프탈산, 디페닐디카르복실산, 디페닐에테르디카르복실산, 디페닐술폰디카르복실산, 및 나프탈렌 디카르복실산과 같은 방향족 디카르복실산; 및 아디프산 및 세바스산과 같은 지방족 디카르복실산을 포함한다. 폴리올 성분의 예로는 트리메틸렌 글리콜, 테트라메틸렌 글리콜, 및 헥사메틸렌 글리콜과 같은 알킬렌 글리콜; 히드로퀴논, 레조르신, 및 비스페놀 A와 같은 방향족 디올; 비스(히드록시에톡시페닐)술폰 및 비스(히드록시에톡시페닐)프로판과 같은 지방족 디올; 및 디에틸렌 글리콜을 포함한다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 에틸렌 테레프탈레이트 반복 단위와 임의의 다른 에스테르 반복 단위를 함유하는 공중합체, 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 임의의 다른 에스테르 반복 단위로 형성된 중합체의 혼합물이 바람직하다. 이는 이들이 생체에 대한 안전성 (비독성), 실용성 및 범용성에 있어서 우수하기 때문이다.

폴리에스테르 베이스 층 (11)은 두께가 가능한 얇은 것이 바람직하다. 두께를 줄이는 것은 지지체 에지에 의해 야기되는 자극을 저감시킬 수 있다. 구체적으로, 두께는 1.0 ㎛ 내지 16 ㎛, 바람직하게는 1.0 ㎛ 내지 12 ㎛, 더욱 바람직하게는 1.0 ㎛ 내지 10 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 1.5 ㎛ 내지 8.0 ㎛, 특히 바람직하게는 2.0 ㎛ 내지 6.0 ㎛이다. 두께가 1.0 ㎛ 미만인 경우, 층을 취급하기가 매우 곤란하게 되어, 제조시 수득률 저하로 이어진다. 두께가 16 ㎛를 초과하는 경우, 부착 제제는 부착 제제가 피부면에 부착된 경우에 폴리에스테르의 강성에 기인한 위화감 (뻣뻣한 느낌)을 초래할 수 있다.

A-2. 무기 산화물 층

본 발명에서, 폴리에스테르 베이스 층 (11)과 폴리에스테르 부직포 층 (13) 사이에 무기 산화물 층 (12)를 마련한다. 이러한 무기 산화물 층의 마련은 지지체 전체의 투습도, 및 그 결과, 부착 제제의 투습도가 억제된다. 이로써, 소위 ODT 효과에 의해 약물의 방출성을 개선시킬 수 있다. 또한, 무기 산화물은 부착 제제의 기재로서 사용하기에 충분한 투명성을 가져, 부착 제제는 피부에의 부착시 눈에 띄지 않는다. 게다가, 금속과 달리, 부착 제제를 사용자에게 부착한 상태에서 사용자가 MRI 또는 CT와 같은 검사를 받는 경우에도 어떠한 불편함도 발생시키지 않는다.

무기 산화물 층 (12)는, 상기 서술된 바와 같은 그러한 효과가 얻어지는 한, 임의의 적절한 무기 산화물로 구성된다. 그의 구체적인 예로는, 산화알루미늄, 산화규소, 산화티탄, 산화마그네슘, 및 산화인듐을 포함한다. 무기 산화물을 단독으로 또는 조합으로 사용할 수 있다. 물론, 산화알루미늄 및 산화규소가 바람직하다. 이는 이러한 각각의 무기 산화물이 특히 범용성이 높고 투명성이 우수하기 때문이다.

무기 산화물 층 (12)는 대표적으로는 무기 산화물을 폴리에스테르 베이스 층 위에 퇴적시킴으로써 형성된다. 무기 산화물 층의 두께는 바람직하게는 1 ㎚ 내지 300 ㎚, 더욱 바람직하게는 1 ㎚ 내지 200 ㎚, 더욱 더 바람직하게는 1 ㎚ 내지 100 ㎚, 보다 더 바람직하게는 3 ㎚ 내지 50 ㎚, 더욱 보다 더 바람직하게는 5 ㎚ 내지 20 ㎚, 특히 바람직하게는 7 ㎚ 내지 12 ㎚이다. 무기 산화물 층의 두께가 이러한 범위 내에 속하는 경우, 낮은 투습도를 유지하면서 부착 제제가 부착시 눈에 띄기 쉬운 정도를 추가로 완화시킬 수 있다. 또한, 상기 층을 폴리에스테르 베이스 층과 폴리에스테르 부직포 층 사이에 개재한 사실에도 불구하고, 그들 층 사이의 밀착성을 충분히 확보할 수 있다.

A-3. 폴리에스테르 부직포 층

폴리에스테르 부직포 층은 임의의 적절한 폴리에스테르 부직포로 구성된다. 부직포를 구성하는 폴리에스테르의 예로는, 폴리에스테르 베이스 층에 대해서 상기 A-1 절에서 설명한 폴리에스테르를 포함한다. 부직포를 구성하는 폴리에스테르는 폴리에스테르 베이스 층을 구성하는 폴리에스테르와 동종일 수도 있고, 또는 이종일 수도 있다. 부직포를 구성하는 폴리에스테르는 바람직하게는 폴리에스테르 베이스 층을 구성하는 폴리에스테르와 동종이다. 이는 무기 산화물 층을 그 사이에 개재한 경우에도 폴리에스테르 부직포 층과 폴리에스테르 베이스 층 사이의 밀착성을 매우 우수하게 할 수 있기 때문이다. 주목해야 할 점은 본 명세서에서 사용된 바와 같은 구 "폴리에스테르가 동종이다"는 주 반복 단위를 구성하는 단량체가 서로 동일한 것을 의미하고, 폴리에스테르가 공중합가능한 성분 (예를 들면, 임의의 다른 에스테르 반복 단위)에서 서로 상이할 수도 있고, 또는 중합도가 서로 상이할 수도 있다는 점이다. 부직포는 폴리에스테르 섬유를 이용하는 임의의 적절한 방법에 의해 형성될 수 있다. 부직포를 형성하는 방법의 구체적인 예로는 제지법, 고수압직조법, 니들-펀칭법, 스펀-본딩법, 및 멜트-블로잉법을 포함한다.

폴리에스테르 부직포는 폴리에스테르 섬유가 불규칙하게 배치되어, 얇은 폴리에스테르 베이스 층과 비교해서 강직성을 갖는다. 따라서, 폴리에스테르 부직포 층의 마련은 지지체의 유연성을 유지하면서 지지체의 자체-지지성을 확보할 수 있다. 또한, 부직포 층을 점착제 층과 반대측 면에 배치한 경우, 부직포 층은 외광을 확산하고 반사시켜, 매트감이 있는 감촉이 발생한다. 따라서, 부착 부위를 눈에 띄지 않게 하는 효과를 얻을 수 있다.

폴리에스테르 부직포의 평량 (단위 면적 당 중량)은 특별히 한정되지 않는다. 부직포의 평량은 바람직하게는 일반적으로 사용되는 부직포의 평량보다 적다. 이러한 평량으로, 피부면에의 부착 후의 위화감을 저감시킬 수 있다. 구체적으로는, 부직포의 평량은 바람직하게는 5 g/㎡ 내지 25 g/㎡, 더욱 바람직하게는 5 g/㎡ 내지 20 g/㎡, 더욱 더 바람직하게는 8 g/㎡ 내지 20 g/㎡이다. 평량이 25 g/㎡를 초과하는 경우, 피부에의 부착시 부직포에 의해 위화감이 야기될 수 있다. 평량이 5 g/㎡ 미만인 경우, 무기 산화물 층을 굴곡, 마찰 등으로부터 보호할 수 없어, 일부의 경우에 무기 산화물 층의 내구성이 떨어지게 된다.

B. 점착제 층

상기 서술된 바와 같이, 본 발명에서, 점착제 층 (20)은 지지체의 폴리에스테르 베이스 층 상로 적층되어 있다. 이러한 구성의 채택은 부착 제제의 투습도를 점착제 층을 지지체의 부직포 층 상에 적층시켜 얻어진 부착 제제의 투습도와 비교해서 매우 낮은 수준으로 억제할 수 있다. 그 결과, 본 발명은 약물의 피부 투과성이 매우 높은 부착 제제를 실현할 수 있다. 또한, 지지체의 노출면으로서의 부직포 층은 외광을 확산하고 반사시켜, 매트감이 있는 감촉을 나타내고 눈에 띄지 않는 외관을 가진 부착 제제를 실현할 수 있다.

점착제 층 (20)은 점착성 중합체를 포함한 점착제와 약물을 함유한다. 점착제 층에 사용되는 점착제는 특별히 한정되지 않는다. 점착제의 구체적인 예로는 아크릴계 중합체를 포함하는 아크릴계 점착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 또는 디페닐실록산 베이스와 같은 실리콘계 점착제; 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체 (예컨대 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 또는 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 또는 폴리부타디엔과 같은 고무계 점착제; 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐 에틸 에테르, 또는 폴리비닐 이소부틸 에테르와 같은 비닐 에테르계 점착제; 비닐 아세테이트-에틸렌 공중합체와 같은 비닐 에스테르계 점착제; 및 디메틸 테레프탈레이트, 디메틸 이소프탈레이트, 또는 디메틸프탈레이트와 같은 카르복실산 성분 및 에틸렌 글리콜과 같은 다가 알코올 성분으로 형성된 폴리에스테르계 점착제를 포함한다. 이러한 점착제의 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 또는 이들의 2종 이상을 조합으로 사용할 수도 있다. 피부 접착성의 관점에서 비함수계 점착제 층이 바람직하고, 따라서 소수성 점착제가 바람직하다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비함수계 점착제 층"은 수분을 전혀 포함하지 않은 것으로 엄격히 한정되는 것은 아니고, 대기 습도, 피부 등으로부터 유래하는 약간 양의 수분을 포함하는 점착제 층으로 이해된다.

한 실시양태에서, 점착제 층 (실질적으로는 점착제)은 점착성 중합체로서 아크릴계 중합체를 함유한다. 본 발명에 따라, 상기 서술된 바와 같이, 투습도는 지지체를 사용하여 매우 양호한 방식으로 억제될 수 있다. 따라서, 아크릴계 중합체의 문제, 즉 그의 비교적 큰 투습도를 해결하면서 아크릴계 중합체의 많은 이점을 유효하게 활용할 수 있다. 아크릴계 중합체는 바람직하게는 상온 (예를 들면, 25℃)에서 점착성을 갖는다. 이러한 아크릴계 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르와 관능성 단량체를 공중합시킴으로써 얻어지는 아크릴계 중합체이고, 더욱 바람직하게는 주성분으로서 (메트)아크릴산 알킬 에스테르를 관능성 단량체와 공중합시킴으로써 얻어지는 아크릴계 중합체이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "주성분"은 함량이 공중합체를 구성하는 모든 단량체의 총 중량을 기준으로 50 중량% 이상인 단량체를 의미한다.

상기 아크릴계 중합체에서 (메트)아크릴산 알킬 에스테르로서 (이하 "주성분 단량체"로서 지칭될 수 있음), 임의의 적절한 (메트)아크릴산 알킬 에스테르를 사용할 수 있다. 그의 대표적인 예로는 알킬기가 4 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기 (예를 들면, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 또는 트리데실)인, (메트)아크릴산 알킬 에스테르를 포함한다. (메트)아크릴산 알킬 에스테르는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "관능성 단량체"는 공중합 반응에 관여하는 불포화 이중 결합을 적어도 1개 분자 내에 갖고, 관능기를 그의 측쇄에 갖는 단량체를 의미한다. 관능성 단량체의 구체적인 예로는 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 또는 말레산 무수물과 같은 카르복실기-함유 단량체; (메트)아크릴산 히드록시에틸 에스테르 또는 (메트)아크릴산 히드록시프로필 에스테르와 같은 히드록실기-함유 단량체; 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌 술폰산, 또는 아크릴아미드 메틸프로판 술폰산과 같은 술폭실기-함유 단량체; (메트)아크릴산 아미노에틸 에스테르, (메트)아크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르, 또는 (메트)아크릴산 tert-부틸아미노에틸 에스테르와 같은 아미노기-함유 단량체; (메트)아크릴아미드, 디메틸 (메트)아크릴아미드, N-메틸올 (메트)아크릴아미드, N-메틸올 프로판 (메트)아크릴아미드, 또는 N-비닐 아세트아미드와 같은 아미드기-함유 단량체; 및 (메트)아크릴산 메톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산 에톡시에틸 에스테르, (메트)아크릴산메톡시에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산메톡시디에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시폴리에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시폴리프렌 글리콜 에스테르, 또는 (메트)아크릴산 테트라히드로푸릴 에스테르와 같은 알콕실기-함유 단량체를 포함한다. 관능성 단량체를 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 이중에서도, 점착제 층의 감압 점착성, 응집성 등의 관점에서, 카르복시기-함유 단량체가 바람직하고, (메트)아크릴산이 더욱 바람직하다.

아크릴계 중합체로서, 주성분 단량체, 관능성 단량체, 및 임의의 다른 단량체를 공중합시킴으로써 얻어진 아크릴계 중합체를 사용할 수 있다. 임의의 다른 단량체의 예로는 (메트)아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, N-비닐-2-피롤리돈, 메틸 비닐 피롤리돈, 비닐 피리딘, 비닐 피페리돈, 비닐 피리미딘, 비닐 피페라진, 비닐 피롤, 비닐 이미다졸, 비닐 카프로락탐, 및 비닐 옥사졸을 포함한다. 임의의 다른 단량체를 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.

본 발명에서 특히 바람직한 아크릴계 중합체의 예로는, 아크릴산 2-에틸헥실 에스테르/아크릴산의 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실 에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 및 아크릴산 2-에틸헥실 에스테르/아크릴산 2-히드록시에틸 에스테르/비닐 아세테이트의 공중합체를 포함한다. 아크릴산 2-에틸헥실 에스테르/아크릴산의 공중합체 및 아크릴산 2-에틸헥실 에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체가 바람직하다.

아크릴계 중합체에서의 공중합 비율 (단량체의 사용 비율)은, 예를 들어 다음과 같다: (메트)아크릴산 알킬 에스테르 (주성분 단량체), 관능성 단량체, 및 임의의 다른 단량체를, 사용되는 단량체의 총 중량에 대해 각각 50 중량% 내지 99.9 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 및 0 중량% 내지 49.9 중량%의 비율로 사용한다. 이러한 공중합 비율의 채택은 인간 피부에의 접착성이 양호하고, 용이하게 반복해서 접착 및 박리될 수 있는 아크릴계 중합체를 제공한다.

아크릴계 중합체는 임의의 적절한 중합 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, 상기 중합체는 중합 개시제 (예컨대 벤조일 퍼옥시드 또는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴)를 상기 단량체에 첨가하고; 내용물을 용매 (예컨대 에틸 아세테이트) 중에서 50℃ 내지 70℃에서 5 시간 내지 48 시간 동안 서로 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.

점착제 층에서 점착성 중합체 (예컨대 아크릴계 중합체)의 양은 점착제 층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 30 중량% 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량% 내지 70 중량%이다. 점착성 중합체의 양이 30 중량%에 미치지 못하는 경우, 점착제 층의 내부 응집력은 저하될 수 있다. 점착성 중합체의 양이 70 중량%를 초과하는 경우, 점착제 층의 턱(tuck)이 저하될 수 있고, 또는 이후에 서술되는 유기 액상 성분의 첨가량이 부족할 수 있다.

점착제 층에 함유되는 약물은 특별히 한정되지 않는다. 인간과 같은 포유동물에게 그 피부를 통해 투여할 수 있는 약물, 즉 경피 흡수가능한 약물이 바람직하다. 그러한 약물의 구체적인 예로는, 전신성 마취제, 최면제, 항간질제, 해열진통소염제, 진훈약, 정신신경용약, 중추신경용약, 항치매약, 국소 마취제, 골격근 이완제, 자율신경용약, 진경제, 항파킨슨제, 항히스타민제, 강심제, 부정맥용약, 이뇨제, 혈압강하제, 혈관수축제, 관상혈관확장제, 말초혈관확장제, 동맥경화용약, 심혈관제제, 호흡촉진제, 진해거담제, 호르몬제제, 화농성질환용외용약, 진통, 진양, 수렴 및 소염제, 기생성피부질환용약, 지혈제, 통풍치료제, 당뇨병용약, 항악성종양용약, 항생제, 화학요법제, 마약, 및 금연 보조제를 포함한다.

약물은 질환, 상태, 또는 장애의 치료에 있어서 원하는 결과, 예를 들면 원하는 치료 결과를 제공하는데 충분한 양 (즉, 유효량)으로 점착제 층에 존재할 수 있다. 용어 "약물의 유효량"은, 예를 들면 약물이 비독성이지만 특정한 시간에 걸쳐 선택된 효과를 발휘하는데 충분한 약물의 양을 의미한다. 이러한 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

점착제 층에서 약물의 양은 경피 흡수용 약물의 효과를 만족시키고, 점착제의 접착 특성을 손상시키지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로, 약물의 양은 점착제 층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.1 중량% 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 40 중량%이다. 약물의 양이 0.1 중량% 미만인 경우, 약물의 치료 효과는 충분하지 않을 수 있다. 약물의 양이 60 중량%보다 많은 경우, 점착제 층을 구성하는 점착제 및 임의의 다른 첨가제의 함유량이 감소하여, 충분한 피부 접착성을 얻지 못할 수도 있다. 게다가, 이러한 양은 경제적으로도 불리할 수 있다.

유기 액상 성분을 필요에 따라 점착제 층 (실질적으로는 점착제)에 추가로 함유시킬 수 있다. 유기 액상 성분의 사용은, 예를 들면 점착성의 조절 및/또는 약물의 경피 흡수의 촉진을 가능하게 한다. 유기 액상 성분의 예로는 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류; 올리브유, 피마자유, 스쿠알렌, 및 라놀린과 같은 유지류; 에틸 아세테이트, 에틸 알코올, 디메틸데실 술폭시드, 메틸옥틸 술폭시드, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 도데실 피롤리돈, 및 이소소르비톨과 같은 유기 용매; 액상 계면활성제; 디이소프로필 아디페이트, 프탈산 에스테르, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 및 아세틸 트리부틸 시트레이트와 같은 가소제; 액체 파라핀과 같은 탄화수소류; 및 에톡시화 스테아릴 알코올, 글리세린 지방산 에스테르, 및 지방산 에스테르와 같은 에스테르류를 포함한다. 유기 액상 성분은 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.

바람직한 유기 액상 성분의 예로는 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 (특히 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드), 및 아세틸 트리부틸 시트레이트를 포함한다. 이러한 성분들은 각각 점착제 층 상에서 우수한 가소화 작용을 나타낸다. 이러한 성분들 중에서 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르와 관련해서, 점착제 층에서 점착성 중합체와의 상용성을 유지하고; 부착 제제의 제조시 가열 공정에서 휘발을 방지하는 관점에서 더 고급 지방산 및 더 저급 일가 알코올의 지방산 에스테르가 바람직하다. 더 고급 지방산의 예로는 바람직하게는 12 내지 16개, 더욱 바람직하게는 12 내지 14개의 탄소 원자를 각각 갖는 지방산을 포함한다. 그의 구체적인 예로는 라우르산, 미리스트산, 및 팔미트산을 포함한다. 더 저급 일가 알코올의 예로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 각각 갖는 일가 알코올을 포함한다. 그의 구체적인 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및 부탄올을 포함한다.

점착제 층 (실질적으로는 점착제)에서의 유기 액상 성분의 양은, 점착제 층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 중량% 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 20 중량% 내지 60 중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 중량% 내지 50 중량%이다. 유기 액상 성분의 양이 10 중량%에 미치지 못하는 경우, 부착 제제의 박리시 각질이 떨어져 나가, 피부에 손상을 미칠 수 있다. 유기 액상 성분의 양이 70 중량%를 초과하는 경우, 접착성이 불충분할 수 있다.

점착제 층 (실질적으로는 점착제)은 임의의 다른 성분을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 정도로 추가로 함유할 수 있다. 이러한 임의의 다른 성분의 예로는 아스코르브산, 아세트산 토코페놀, 천연 비타민 E, 디부틸히드록시톨루엔, 또는 부틸히드록시아니솔과 같은 산화방지제, 2,6-tert-부틸-4-메틸페놀과 같은 아민-케톤계 노화방지제, N,N'-디-2-나프틸-p-페닐렌디아민과 같은 방향족 2차 아민계 노화방지제, 2,2,4-트리메틸-1,2-디히드로퀴놀린 중합체와 같은 모노페놀계 노화방지제, 2,2'-메틸렌비스(4-에틸-6-tert-부틸페놀)과 같은 비스페놀계 노화방지제, 2,5-tert-부틸히드로퀴논과 같은 폴리페놀계 노화방지제, 카올린, 수화 이산화규소, 산화아연, 또는 아크릴산 전분 1000과 같은 충전제, 프로필렌 글리콜, 폴리부텐, 또는 매크로골 1500과 같은 연화제, 벤조산, 벤조산나트륨, 염산 클로로헥시딘, 소르브산, 파라옥시벤조산메틸, 또는 파라옥시벤조산부틸과 같은 방부제, 황색 산화철, 황색 산화제2철, 철 세스퀴산화물, 블랙 산화철, 카본 블랙, 카르민, β-카로틴, 구리 클로로필, 식용 청색 1호, 식용 황색 4호, 식용 적색 2호, 또는 감초 추출물과 같은 착색제, 회향유, d-캠퍼, dl-캠퍼, 박하유, d-보르네올, 또는 l-멘톨과 같은 청량화제, 및 스피아민트유, 정향유, 바닐린, 베르가모트유, 또는 라벤더유와 같은 향료를 포함한다. 함유되어야 하는 임의의 다른 성분의 종류 및 양은 목적에 따라 적절하게 설정될 수 있다.

본 발명에서는, 필요에 따라 점착제 층 (실질적으로는 점착제 층-형성 조성물)에, 예를 들어 자외선 조사 또는 전자선 조사와 같은 방사선 조사에 근거한 물리적 가교 처리, 또는 다양한 가교제 중 임의의 하나를 이용하는 것을 포함하는 화학적 가교 처리를 실시할 수 있다.

임의의 이러한 가교제는, 가교제가 약물에 의해 가교의 형성이 저해되지 않는 그러한 것인 한 특별히 한정되지 않는다. 가교제의 구체적인 예로는 과산화물 (예컨대 벤조일 퍼옥시드 (BPO)), 금속 산화물 (예컨대 마그네슘 알루미노메타실리케이트), 다관능성 이소시아네이트 화합물, 유기 금속 화합물 (예컨대 지르코늄 및 아연 알라니네이트, 아연 아세테이트, 아연 암모늄 글리시네이트, 또는 티탄 화합물), 금속 알코올레이트 화합물 (예컨대 테트라에틸티타네이트, 테트라이소프로필 티타네이트, 알루미늄 이소프로필레이트, 또는 알루미늄 sec-부틸레이트), 및 금속 킬레이트 화합물 (예컨대 티탄 디프로폭시 비스(아세틸아세토네이트), 테트라옥틸렌 글리콜 티탄, 알루미늄 이소프로필레이트, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트, 알루미늄 트리스(에틸아세토아세테이트), 또는 알루미늄 트리스(아세틸아세토네이트))를 포함한다. 가교제를 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 물론, 다관능성 이소시아네이트 화합물 및 금속 킬레이트 화합물이 바람직하다. 이는 그러한 화합물이 각각 카르복실기를 갖는 아크릴계 점착제에서 가교 효율이 높기 때문이다.

가교제를 사용한 경우, 그의 사용량은 점착제 층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 중량% 내지 5 중량%이다. 가교제의 사용량이 0.01 중량% 미만인 경우, 가교점의 수가 너무 적어 점착제 층에 충분한 응집력을 부여할 수 없고, 이에 따라 박리시 상기 층의 응집 파괴에 기인한 접착제 잔류물 또는 강한 피부 자극이 발생할 수 있다. 가교제의 사용량이 10 중량%보다 많은 경우, 응집력은 크지만 충분한 피부 접착력이 일부의 경우에 얻어지지 않을 수도 있다. 또한, 미반응 가교제의 잔류로 인해 피부 자극이 발생할 수도 있다.

화학적 가교 처리는, 예를 들어 점착제 층으로의 가교제의 첨가 후, 점착제 층을 그의 가교 반응 온도 이상의 온도로 가열한 후 보관하는 공정, 즉 숙성 공정을 거쳐 수행될 수 있다. 가열 온도 및 가열 시간은 가교제의 종류에 따라 적절하게 선택된다. 가열 온도는 바람직하게는 60℃ 내지 90℃, 더욱 바람직하게는 60℃ 내지 80℃이다. 가열 시간은 바람직하게는 12 시간 내지 96 시간, 더욱 바람직하게는 24 시간 내지 72 시간이다. 유기 액상 성분을 포함하는 가교 점착제 층은, 이 층이 겔 상을 나타내고, 이에 따라 적절한 피부 접착성을 갖고, 그의 박리시 접착제 잔류물을 거의 남기지 않게 하는 그러한 응집성을 갖기 때문에 바람직하다.

점착제 층의 두께는 피부 접착성의 관점에서 바람직하게는 10 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 15 ㎛ 내지 150 ㎛이다.

C. 부착 제제

본 발명의 부착 제제는 상기 A 절에 서술된 지지체의 폴리에스테르 베이스 층 측의 면 상에 상기 B 절에 서술된 점착제 층을 형성함으로써 수득된다. 본 발명의 부착 제제는 경피 흡수형 제제로서 제공되고, 매트릭스형 부착 제제, 저장형 부착 제제 등으로서, 특히 매트릭스형 부착 제제로서 제공된다.

부착 제제의 투습도는 바람직하게는 0.1 g/㎡·24 h 내지 80 g/㎡·24 h, 더욱 바람직하게는 0.5 g/㎡·24 h 내지 70 g/㎡·24 h, 더욱 더 바람직하게는 1 g/㎡·24 h 내지 60 g/㎡·24 h이다. 부착 제제의 투습도가 이러한 범위 내에 속하기만 하면, 충분한 ODT 효과가 얻어지고, 약물의 방출성을 높일 수 있다. 본 발명에 따라, 부착 제제 전체의 투명도를 유지하면서 이러한 매우 낮은 투습도를 실현할 수 있다. 부착 제제의 투습도는, 예를 들면 지지체에서 무기 산화물 층의 두께, 폴리에스테르 베이스 층의 두께 및 재료, 및 폴리에스테르 부직포 층의 두께, 재료, 및 평량을 조정함으로써 제어될 수 있다. 투습도는 JIS L1099에 따라 측정될 수 있다.

실제로, 점착제 층의 점착면을 그의 사용 전에 상기 면을 보호하기 위해 박리 라이너로 덮을 수 있다. 박리 라이너는 특별히 한정되지 않는다. 박리 라이너의 구체적인 예로는 글라신지, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리스티렌, 알루미늄 필름, 폴리에틸렌 발포 필름, 및 폴리프로필렌 발포 필름, 및 이들의 적층 제품, 이들의 실리콘-가공 제품, 및 이들의 엠보싱-가공 제품을 포함한다. 배리어성, 가격, 및 라이너용 재료가 선택되는 용이성 면에서 폴리에스테르 (특히 폴리에틸렌 테레프탈레이트) 수지로 제조된 박리 라이너가 바람직하다. 박리 라이너를 점착제 층으로부터 더 용이하게 박리할 수 있도록 박리 라이너의 점착제 층 측 상의 표면에 표면 박리 처리를 실시할 수 있다.

박리 라이너는 가공처리의 용이성 및 가공 정밀도를 고려하여 균일한 두께를 갖는 것이 바람직하다. 박리 라이너의 두께는, 예를 들면 부착 제제가 제조되는 용이성, 박리 라이너의 비용, 및 부착 제제의 휴대성과 조작성의 관점에서, 바람직하게는 25 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 50 ㎛ 내지 150 ㎛이다.

본 발명의 부착 제제는 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 다음의 방법이 주어진다. 우선, 지지체를 제작한다. 구체적으로, 폴리에스테르 필름의 표면 위에 무기 산화물을 퇴적시킨다. 이로써, 폴리에스테르 베이스 층 및 무기 산화물 층의 적층체가 얻어진다. 그 다음, 해당 적층체의 무기 산화물 층 상에 폴리에스테르 부직포를 적층시킨다. 이로써, 지지체가 얻어진다. 폴리에스테르 부직포의 적층은, 예를 들면 해당 적층체의 무기 산화물 층 측에 임의의 적절한 접착제를 그라비어 코터 등으로 건조 도포량이 약 1 내지 3 g/㎡가 되도록 도포하고, 필요에 따라 가열을 수행하면서 부직포를 크림핑함으로써 수행될 수 있다. 접착제로서, 폴리에스테르계, 아크릴계, 염화비닐계, 아세트산비닐계, 고무계, 또는 우레탄계 접착제와 같은 공지된 접착제를 사용할 수 있다. 그 다음, 박리 라이너를 준비하고, 박리 라이너의 편면 상에 점착제 층을 적층시키고, 상기 점착제 층 상에 지지체를 적층시킨다. 이로써, 적층 시트가 얻어진다. 대안적으로는, 지지체의 폴리에스테르 베이스 층 상에 점착제 층을 적층시키고; 상기 점착제 층 상에 박리 라이너를 적층시킴으로써 적층 시트를 얻는다. 지지체 및 점착제 층을 적층하는 수법은 특별히 한정되지 않는다. 그의 구체적인 예로는 도포, 접착, 융착, 및 용착을 포함한다. 바람직하게는 다음의 방법을 채택한다. 예를 들면, 약물, 점착성 중합체, 및 유기 용매를 포함하는 점착제를 제조하고, 이어서 이 점착제를 박리 라이너 또는 지지체 위에 도포한 후, 유기 용매를 건조 및 제거하는 것이다. 얻어진 적층 시트를 소정의 형상으로 절단한다. 이로써, 부착 제제가 얻어진다. 원하는 바에 따라 부착 제제를 임의의 적절한 포장 용기로 포장할 수 있다. 포장 용기로서 수지 필름, 금속박, 또는 이들의 적층 필름으로 만든 봉지 등을 통상적으로 사용한다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예로 한정되지 않는다. 주목해야 할 점은 실시예에서 용어 "부(들)" 및 "%"는 달리 명시하지 않는 한 각각 "중량부(들)" 및 "중량%"를 나타낸다는 점이다. 또한, 폴리에스테르 베이스 층의 두께는 다음과 같이 측정했다.

[폴리에스테르 베이스 층의 두께의 측정]

폴리에스테르 베이스 층의 두께는 부착 제제를 루테늄산 수용액으로 염색한 후, 동결 마이크로톰에 의해 부착 제제를 절단하고, 부착제제의 절단면을 전계방사형 주사 전자 현미경(FE-SEM)(히타치(Hitachi), S-4800)으로 배율 50 내지 1,000배로 촬영하고 게이지 눈금을 읽어 두께를 결정하는 것으로 측정하였다.

<지지체의 제조>

지지체 A: 두께가 4 ㎛인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 필름을 사용하였다.

지지체 B: 지지체 A의 편면 위에 두께가 10 ㎚이도록 산화알루미늄을 퇴적시켰다.

지지체 C: 지지체 B의 퇴적면에 (12 g/㎡의 단위 면적 당 중량을 갖는) PET 부직포를 부착시켰다.

지지체 D: 지지체 A의 편면에 (12 g/㎡의 단위 면적 당 중량을 갖는) PET 부직포를 부착시켰다.

지지체 E: 두께가 12 ㎛인 PET 필름의 편면에 (12 g/㎡의 단위 면적 당 중량을 갖는) PET 부직포를 부착시켰다.

지지체 F: 두께가 25 ㎛인 PET 필름의 편면에 (12 g/㎡의 단위 면적 당 중량을 갖는) PET 부직포를 부착시켰다.

(예비 시험)

지지체 D, E, 및 F에 하기 a. 및 b. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

a. 투습도

지지체 D, E, 및 F 각각의 투습도를 JIS L1099 "섬유 제품의 투습도 시험 방법"에 기재된 투습 컵을 이용하여 규정에 따라 다음의 절차에 의해 측정하였다.

(1) 투습 컵에서 염화칼슘 약 25 g을 칭량하였다.

(2) 70 ㎜의 직경을 갖는 원형으로 절단한 지지체를 컵과 동심원을 이루도록 장착시켰다.

(3) 투습 컵 상에 합성 수지로 만든 패킹 및 금속 링을 순서대로 장착하고; 장착 후 윙 너트로 측면을 고정시키고; 비닐 점착 테이프로 측면을 실링함으로써 시험체를 수득하였다.

(4) 시험체를 그의 온도 및 상대 습도가 각각 40±2℃ 및 90±5%로 유지되는 항온항습기에 넣었다.

(5) 16 시간 이상 경과 후, 시험체를 항온항습기로부터 꺼낸 후 그의 온도를 실온과 평형을 이루게 하였다. 그 후, 그의 중량을 측정하였다. 이 중량을 초기 중량 (이하 "초기"로 기재됨)으로 정의하였다.

(6) 시험체를 재차 그의 온도 및 상대 습도가 각각 40±2℃ 및 90±5%로 유지되는 항온항습기에 넣었다.

(7) 절차 (6)으로부터 24 시간 후, 시험체를 항온항습기로부터 꺼낸 후 그의 온도를 실온과 평형을 이루게 하였다. 그 후, 그의 중량을 측정하였다. 이 중량을 24 시간 후의 중량 (이하 "24 시간"으로 기재됨)으로 정의하였다.

(8) 시험체를 재차 그의 온도 및 상대 습도가 각각 40±2℃ 및 90±5%로 유지되는 항온항습기에 넣었다.

(9) 절차 (8)로부터 24 시간 후, 시험체를 항온항습기로부터 꺼낸 후 그의 온도를 실온과 평형을 이루게 하였다. 그 후, 그의 중량을 측정하였다. 이 중량을 48 시간 후의 중량 (이하 "48 시간"으로 기재됨)으로 정의하였다.

(10) 다음의 수학식으로부터 각 시험체에 대해 산출한 값을 정수 값으로 어림함으로써 수득된 값을 그의 투습도로 정의하였다.

투습도 (g/㎡·24 h) ＝ (240×m)/(t×s)

s: 투습 면적 (㎠) ＝ 28.26

t: 2회 칭량 간격의 시간의 합계 (h) ＝ 48

m: 2회 칭량 간격 동안 증가한 질량의 합계 (㎎)

투습 면적 s는 원주율 3.14와 투습 컵의 내경, 즉 3.0 (㎝)로부터 산출한 값이다. 또한, 용어 "칭량 간격"은 "초기" 내지 "24 시간" 또는 "24 시간" 내지 "48 시간"의 간격을 나타내고, m은 하기 서술된 바와 같이 나타낼 수 있다.

m ＝ ("24 시간" － "초기") ＋ ("48 시간" － "24 시간") ＝ "48 시간" － "초기"

얻은 투습도는 하기 표 1에 나타나 있다.

b. 강연도

지지체 D, E, 및 F 각각에 JIS L1096에 명시된 하트 루프(heart loop)법에 따라 다음의 절차에 의해 강연도 측정 실험을 실시하였다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다. 주목해야 할 점은 하트 루프법에서 강연도에 대한 값이 작을수록 일반적으로 샘플이 더 딱딱함을 의미하고, 따라서 상기 값이 클수록 일반적으로 샘플이 더 부드러움을 의미한다는 점이다.

(1) 각 지지체를 2 ㎝×25 ㎝의 크기로 절단했다.

(2) 얻어진 시험편을 그의 유효 길이가 20 ㎝이고 그의 부직포 면이 내부를 향하도록 하트 루프로 형성하였다. 그의 양 단부를 점착 테이프로 고정시키고, 이어서 루프를 고정점이 위쪽을 향하게 놓인 상태로 수평하게 유지시켰다.

(3) 1 분 경과 후, 정부 (고정점) 및 루프의 최하점 간의 거리 L (㎜)을 정수 자리까지 측정하였다.

(4) 절차 (2)에서 부직포 면을 외부를 향하게 한 점을 제외하고 절차 (2)에서와 같은 동일한 방식으로 절차 (3)을 수행하였다.

(5) 절차 (3) 및 (4)에서 얻은 값으로부터 평균값을 산출하였고, 지지체의 강연도로 정의하였다.

(참고 실시예 1)

불활성 가스 분위기 하에, 95 부의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 5 부의 아크릴산, 및 중합 개시제로서 0.2 부의 벤조일 퍼옥시드를 에틸 아세테이트 중에서 배합하고, 이어서 용액 중합을 실시하였다. 이로써, 약 1,500,000의 중량-평균 분자량을 갖는 아크릴계 중합체 A의 용액을 얻었다. 고형분으로서 43 부의 아크릴계 중합체 A를 함유하는 에틸 아세테이트 용액, 17 부의 이소소르비드 디니트레이트 (ISDN), 및 유기 액상 성분으로서 40 부의 이소프로필 미리스테이트를 혼합했다. 혼합액을 박리 라이너로서 두께가 75 ㎛인 PET 필름 위에 건조 후의 그 두께가 40 ㎛가 되도록 도포하고, 이어서 열풍 순환식 건조기에서 80℃에서 5 분간 건조시켰다. 이로써, 점착제 층을 얻었다. 이 점착제 층을 지지체 D의 PET 필름 면에 부착시켰다. 이로써, 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제에 하기 c. 및 d. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

(참고 실시예 2)

지지체 D 대신 지지체 E를 사용한 점을 제외하고 참고 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제에 하기 c. 및 d. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

(참고 실시예 3)

지지체 D 대신 지지체 F를 사용한 점을 제외하고 참고 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제에 하기 c. 및 d. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

c. 헤어리스(hairless) 마우스 피부 투과성 시험

(1) 8 ㎜의 직경을 갖는 원형으로 각각 절단한 참고 실시예 1 내지 3의 부착 제제를 박리 라이너로부터 각각 박리하고 이어서 20 ㎜의 직경을 갖는 원형으로 찍어 낸 헤어리스 마우스로부터 적출된 피부의 각질면에 부착시켰다.

(2) 절차 (1)에서 제조한 피부를 제제가 부착된 면의 이면이 리셉터액과 접촉하도록 플로우-스루형 확산 셀 상에 장착시켰다. 주목해야 할 점은 리셉터액으로서 32℃의 생리식염수를 사용했다는 점이다.

(3) 3시간 마다 리셉터액을 샘플링하고, 샘플링된 액 중의 약물 농도를 HPLC법에 의해 측정하고, 12 시간 경과까지의 누적 투과량 (㎍/㎠·12 h)을 측정하였다.

또한, 다음의 기준에 의해 약물 투과성에 대한 평가를 수행하였다.

(기준)

○: 누적 투과량이 참고 실시예 1보다 많다.

×: 누적 투과량이 참고 실시예 1보다 적다.

하기 표 1에는 누적 투과량 및 약물 투과성에 대한 평가 결과가 나타나 있다.

d. 부착감의 평가

실제로 부착 제제를 적용했다고 가정하고, 5 ㎝×5 ㎝ 크기로 각각 찍어 낸 참고 실시예 1 내지 3의 부착 제제를, 박리 라이너로부터 박리해서 피부에 부착시킨 경우 그 부착감에 대해 다음의 기준에 의해 각각 평가했다. 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.

(기준)

○: 뻣뻣한 감 (위화감)이 전혀 없다.

△: 약간 뻣뻣한 감 (위화감)이 있다.

×: 강한 뻣뻣한 감 (위화감)이 있다.

표 1로부터 명백한 바와 같이, 지지체의 베이스 층이 두껍게 됨에 따라 지지체의 투습도가 저하되고 그의 강연도 또한 저하된다. 또한, 참고 실시예 2 및 참고 실시예 3의 부착 제제는 참고 실시예 1의 부착 제제보다 분명히 더 많은 누적 약물 투과량을 갖는다. 이는, 투습도가 낮은 지지체의 사용이 높은 ODT 효과를 초래함을 보여준다. 한편, 부착감과 관련해서, 참고 실시예 1의 부착 제제가 가장 우수하였고, 참고 실시예 2의 부착 제제는 부착감이 허용가능한 범위 내에 속하지만 약간의 위화감을 주었고, 참고 실시예 3의 부착 제제는 강한 위화감을 주었다. 이는 부착 제제의 지지체가 낮은 강연도를 갖는 경우 (즉, 지지체가 딱딱한 경우), 부착 제제의 유연성이 부족하다는 것을 보여준다. 상기 결과로부터 지지체의 베이스 층의 두께를 증가시킴으로써 투습도를 저하시킬 수 있고, 그 결과, 부착 제제의 약물 투과성을 향상시킬 수 있지만, 그러한 경우에, 그의 유연성은 저하되고 그에 따라 부착감과의 양립을 달성하기가 어렵게 되는 것으로 밝혀졌다.

(실시예 1)

불활성 가스 분위기 하에, 95 부의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 5 부의 아크릴산, 및 중합 개시제로서 0.2 부의 벤조일 퍼옥시드를 에틸 아세테이트 중에서 배합하고, 이어서 용액 중합을 실시하였다. 이로써, 약 1,500,000의 중량-평균 분자량을 갖는 아크릴계 중합체 A의 용액을 얻었다. 고형분으로서 43 부의 아크릴계 중합체 A를 포함하는 에틸 아세테이트 용액, 17 부의 이소소르비드 디니트레이트 (ISDN), 유기 액상 성분으로서 40 부의 이소프로필 미리스테이트, 및 0.07525 부의 이소시아네이트계 가교제를 혼합했다. 혼합액을 박리 라이너로서 두께가 75 ㎛인 PET 필름 위에 건조 후의 그 두께가 60 ㎛가 되도록 도포하고, 이어서 열풍 순환식 건조기에서 80℃에서 5 분간 건조시켰다. 이로써, 점착제 층을 얻었다. 이 점착제 층을 지지체 C의 PET 필름 면에 부착시켰다. 이로써, 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제에 하기 1. 내지 6. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

(비교 실시예 1)

지지체 C 대신 지지체 B를 사용했고; 점착제 층을 산화알루미늄-퇴적면에 적층시킨 점을 제외하고 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제에 하기 1. 내지 6. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

(비교 실시예 2)

지지체 C 대신 지지체 D를 사용했고; 점착제 층을 부직포 면에 부착시킨 점을 제외하고 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제에 하기 1. 내지 4. 및 6. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

(비교 실시예 3)

점착제 층을 지지체 C의 부직포 면에 부착시킨 점을 제외하고 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 부착 제제를 얻었다. 얻어진 부착 제제에 하기 1. 내지 6. 평가를 실시하였다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

1. 투습도

지지체 대신 대상으로서 실시예 1, 및 비교 실시예 1 내지 3의 각각의 부착 제제를 사용한 점을 제외하고 상기 a. 평가에 대한 방법과 동일한 방법에 의해 투습도 측정을 수행했다. 그 때, 박리 라이너를 제거한 후 시험을 수행했다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

2. 강연도

다음을 제외하고 상기 b. 평가에 대한 방법과 동일한 방법에 의해 강연도 측정을 수행했다. 대상으로서 실시예 1, 및 비교 실시예 1 내지 3의 각각의 부착 제제를 사용했고, 상기 부착 제제를 1 ㎝×15 ㎝의 크기로 절단함으로써 시험편을 얻었고, 그의 유효 길이가 13 ㎝이고 점착제 층이 내부를 향하도록 하트 루프를 형성하였다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

3. 헤어리스 마우스 피부 투과성 시험

상기 c. 평가에 대한 방법에서, 대상으로서 실시예 1, 및 비교 실시예 1 내지 3의 각각의 부착 제제를 사용하여 헤어리스 마우스 피부 투과성 시험을 수행하여 12 시간의 경과까지의 누적 투과량 (㎍/㎠·12 h)을 측정하였다.

또한, 다음의 기준에 의해 약물 투과성에 대한 평가를 수행했다.

(기준)

○: 누적 투과량이 비교 실시예 2보다 많다.

×: 누적 투과량이 비교 실시예 2보다 적다.

하기 표 2에는 누적 투과량 및 약물 투과성에 대한 평가 결과가 나타나 있다.

4. 취급성의 평가

실제로 부착 제제를 적용했다고 가정하고, 5 ㎝×5 ㎝ 크기로 각각 찍어 낸 실시예 1, 및 비교 실시예 1 내지 3의 부착 제제를, 박리 라이너로부터 박리해서 피부에 부착시킨 경우 그의 취급성에 대해 다음의 기준에 의해 각각 평가했다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

(기준)

○: 어떠한 주름도 발생시키지 않으면서 부착 제제를 피부에 부착하는 것이 용이하다.

×: 어떠한 주름도 발생시키지 않으면서 부착 제제를 피부에 부착하는 것이 곤란하다.

5. 무기 산화물 층의 내구성의 평가

무기 산화물 층을 갖는 지지체를 각각 사용한 실시예 1, 및 비교 실시예 1 및 3의 부착 제제 각각을 다음의 절차에 의해 마찰시킨 후, 상기 a. 평가에서와 같은 동일한 방식으로 그의 투습도를 측정했다.

(1) 두께가 75 ㎛이고, 세로 10 ㎝×가로 10 ㎝의 편면에 박리 처리가 이루어진 PET 필름의 중심부로부터 세로 4.5 ㎝×가로 4.5 ㎝의 면적을 펀칭해서 제거했다.

(2) 라이너로부터 박리된 부착 제제의 점착제 층을, PET 필름의 제거 부분을 전부 부착 제제가 덮도록 PET 필름에 박리 처리가 이루어진 면에 부착시킴으로써 시험체를 수득했다.

(3) PET 필름과 부착 제제가 서로 부착된 시험체의 부분을 손가락 사이에 끼워 잡고, 제제의 지지체 면에 대하여 직경 1 ㎝의 금속 막대를 밀어 누르고, 시험체를 구부린 상태에서 초 당 1회 왕복의 속도로 40회 상기 금속 막대로 상기 면을 마찰시켰다.

마찰 후 측정된 투습도로부터 이하의 평가 기준에 의해 내구성에 대한 평가를 수행했다.

(기준)

○: 마찰 후 투습도가 비교 실시예 2의 투습도를 하회한다.

×: 마찰 후 투습도가 비교 실시예 2의 투습도를 상회한다.

마찰 후 투습도 및 무기 산화물 층의 내구성에 대한 평가 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

6. 외관 (감촉 및 눈에 띄기 쉬움)의 평가

실제로 실시예 1 및 비교 실시예 1 내지 3의 부착 제제를 적용했다고 가정하고, 5 ㎝×5 ㎝ 크기로 각각 찍어 낸 부착 제제를 각각 피부에 부착하고, 이어서 외광 하에 그의 감촉 및 눈에 띄기 쉬움에 대해 다음의 기준에 의해 평가했다. 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.

(기준)

○: 외광이 확산 및 반사되어, 부착 제제는 매트감이 있는 감촉을 나타내고 눈에 띄기 어렵다.

×: 외광이 경면 반사되어, 부착 제제는 번쩍번쩍한 감이 있는 감촉을 나타내고 눈에 띄기 쉽다.

표 2로부터 명백한 바와 같이, 무기 산화물 층을 갖는 지지체를 각각 사용한 실시예 1, 및 비교 실시예 1 및 비교 실시예 3의 각각의 부착 제제는, 어떠한 무기 산화물 층도 갖지 않은 지지체를 사용한 비교 실시예 2의 부착 제제보다 낮은 투습도와 높은 약물 투과성을 나타낸다. 또한, 무기 산화물 층과 부직포 층을 조합하여 사용한 결과로서, 실시예 1 및 비교 실시예 3의 각각의 부착 제제의 투습도가 감소한 정도는, 무기 산화물 층을 단독으로 사용한 비교 실시예 1 및 부직포 층을 단독으로 사용한 비교 실시예 2와 비교해서 현저히 크다. 이는, 무기 산화물 층과 부직포 층을 조합하여 사용한 것이 상승 효과를 발휘할 수 있음을 시사한다. 또한, 놀랍게도, 실시예 1의 부착 제제의 투습도는 점착제 층을 지지체의 베이스 층에 부착시킴으로써, 점착제 층이 지지체의 부직포 층에 부착되어 있는 비교 실시예 3과 비교해서 추가로 저하된다. 이 현상의 메커니즘은 불분명하지만, 점착제 층과 PET 필름으로서의 베이스 층의 밀착이 효과를 발휘하는 것으로 추정되었다. 또한, 부직포 층을 갖는 지지체를 각각 사용한 실시예 1, 및 비교 실시예 2 및 비교 실시예 3의 각각의 부착 제제는 적절한 유연성을 갖고 우수한 취급성을 나타낸다. 한편, 비교 실시예 1의 부착 제제의 강연도는 높았다. 다시 말해서, 부착 제제의 유연성이 너무 높아서 부착 제제를 부착하는 것이 곤란했다. 또한, 무기 산화물 층의 내구성과 관련해서, 실시예 1 및 비교 실시예 3의 각각의 부착 제제의 투습도가 마찰 후 증가하는 정도는, 비교 실시예 1의 부착 제제와 비교해서 현저히 작다. 따라서, 베이스 층 및 부직포 층을 마련하는 것은 무기 산화물 층의 내구성을 높이는 것으로 밝혀졌다. 또한, 실시예 1의 부착 제제는 지지체의 노출면으로서 부직포 층이 외광을 확산하고 반사시키기 때문에 매트감이 있는 감촉을 나타내고 눈에 띄기 어려운 외관을 가졌다.

상기 서술된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 부착 제제는 투습도를 저하시켜 약물의 방출성을 효과적으로 향상시킨다. 또한, 상기 부착 제제는 무기 산화물 층의 내구성을 향상시킬 수 있고, 우수한 취급성, 부착감, 및 외관을 실현할 수 있다.

본 발명의 부착 제제는 예를 들면 약물의 경피 투여에 적합하게 이용될 수 있다.

수많은 다른 변형은 본 발명의 범주 및 취지의 벗어남 없이 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이고 그들에 의해 용이하게 실행될 것이다. 따라서 첨부한 청구범위의 범주는 상세한 설명에 의해 제한되는 것으로 여겨지지 않고 오히려 폭넓게 해석되어야 하는 것으로 이해해야 한다.

Claims

지지체; 및
상기 지지체의 편면 상에 점착성 중합체 및 약물을 함유하는 점착제 층을 포함하는 부착 제제로서,
상기 지지체는 폴리에스테르 베이스 층, 무기 산화물 층, 및 폴리에스테르 부직포 층을 이 순서로 갖고;
상기 폴리에스테르 베이스 층의 두께는 1.0 ㎛ 내지 16 ㎛이고;
상기 점착제 층이 상기 폴리에스테르 베이스 층 상에 적층되어 있는 부착 제제.
제1항에 있어서, 상기 무기 산화물 층의 두께가 1 ㎚ 내지 300 ㎚인 부착 제제.
제1항에 있어서, 투습도가 0.1 g/㎡·24 h 내지 80 g/㎡·24 h인 부착 제제.
제1항에 있어서, 상기 점착성 중합체가 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 및 관능성 단량체를 공중합시킴으로써 얻어진 아크릴계 중합체를 포함하는 부착 제제.
제1항에 있어서, 상기 점착제 층의 두께가 10 ㎛ 내지 200 ㎛인 부착 제제.
제1항에 있어서, 상기 점착제 층이 유기 액상 성분을 추가로 함유하는 부착 제제.