KR20140027134A - 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체 - Google Patents

옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140027134A
KR20140027134A KR1020137026393A KR20137026393A KR20140027134A KR 20140027134 A KR20140027134 A KR 20140027134A KR 1020137026393 A KR1020137026393 A KR 1020137026393A KR 20137026393 A KR20137026393 A KR 20137026393A KR 20140027134 A KR20140027134 A KR 20140027134A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
mixture
etoac
added
stirred
Prior art date
Application number
KR1020137026393A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101875988B1 (ko
Inventor
제임스 이. 바트
스튜어트 채피
Original Assignee
자프겐 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자프겐 인크. filed Critical 자프겐 인크.
Publication of KR20140027134A publication Critical patent/KR20140027134A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101875988B1 publication Critical patent/KR101875988B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체, 이들의 제조방법, 이에 대한 중간체, 약제학적 조성물, 및 과체중 및 비만 등과 같은 각종 장애 및 병태의 치료에서의 이들의 용도를 제공한다.

Description

옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체{OXASPIRO[2.5]OCTANE DERIVATIVES AND ANALOGS}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/450,301호(출원일: 2011년 3월 8일)에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은 그의 전문이 참조로 본 명세서에 병합된다.
전 세계적으로 11억 이상의 사람들이 과체중인 것으로 보고되어 있다. 비만은 미국에서만 9000만 이상의 사람들이 발병하고 있는 것으로 추정된다. 20세 이상의 미국 인구의 25%가 임상적으로 비만인 것으로 간주된다. 과체중 또는 비만은 문제점들(예를 들어, 이동성의 제한, 극장 또는 비행기 좌석과 같은 좁은 공간에서의 불편함, 사회적 어려움 등)을 나타내면서, 이들 병태, 특히, 임상적 비만은 건강의 다른 양상, 즉, 과체중 또는 비만과 관련되고, 이에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질환 및 다른 부정적인 건강 상태에 영향을 미친다. 미국에서는 비만-관련 병태들로 인하여 연간 300,000명 이상이 사망하고 있는 것으로 추정되고 있다(O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280: 1371).
과체중 또는 비만을 위한 치유적인 치료법은 없다. 과체중 또는 비만 환자를 치료하기 위한 전통적인 약물요법, 예를 들어, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장내 리파제 억제제, 또는 수술요법, 예를 들어, 위절제술 또는 위장 밴드술이 최소의 단기간 이익 또는 상당한 재발률을 제공하는 것으로 보여지며, 환자에게 해로운 부작용들도 추가로 보여지고 있다.
MetAP2는 글라이세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제와 같은 특정의 새롭게 해독된 단백질들로부터 아미노말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거함으로써 적어도 부분적으로 기능하는 단백질을 암호화한다(Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 각종 형태의 암과 역사적으로 관련되어 왔다. MetAP2의 효소 활성을 억제하는 분자들은, 각종 종양 종류(Wang et al. (2003) Cancer Res 63:7861) 및 미포자충증, 리슈만편모충증 및 말라리아 등과 같은 전염병(Zhang et al. (2002) J Biomed Sci 9:34)의 치료에 있어서 그들의 유용성에 대해서 확인되고, 발견되어 왔다. 특히, 비만 및 비만-당뇨 동물에서 MetAP2 활성의 억제는, 부분적으로는 지방의 산화를 증가시킴으로써, 또 부분적으로는 식품의 소비를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다(Rupnick et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99: 10730).
이러한 MetAP2 억제제는 (예를 들어, 인슐린 내성을 개선시킴으로써, 간 지질 함량을 감소시킴으로써 및 심장 부하를 감소시킴으로써) 제2형 당뇨병, 지방간 및 심혈관 질환을 비롯한 과도한 지방과다 및 지방과다와 관련된 병태들을 앓는 환자들에게도 유용할 수 있다. 따라서, MetAP2를 조절할 수 있는 화합물은 비만 및 관련 질환뿐만 아니라 MetAP2 조절제 치료에 호의적으로 반응하는 다른 질병을 치료하는 것을 다루는데 필요하다.
본 명세서에는, 예를 들어, MetAP2의 조절자일 수 있는 화합물들 및 이들의 약물 제제로서의 용도, 이들 화합물의 제조방법, 및 이들 화합물을 활성 성분으로서 단독으로 또는 다른 제제들과 조합하여 함유하는 약제학적 조성물, 그리고 인간과 같은 온혈동물에서 MetAP2 활성의 억제에 있어서 이용하기 위한 약물의 제조에서의 이들 화합물의 용도가 기재되어 있다. 특히, 본 발명은 비만, 제2형 당뇨병 및/또는 다른 비만-관련 병태들의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 또, 적어도 1종의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 특징들 및 기타 상세한 설명은 이하에 더욱 특히 설명될 것이다. 본 발명을 추가로 설명하기 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 소정의 용어들을 여기에 모아둔다. 이들 정의는 본 명세서의 나머지 부분을 감안하여 읽혀져야 하며, 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자(이하, "당업자"라 약칭함)에 의해 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
정의
"치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 가져오는, 임의의 효과들, 예컨대, 경감, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다.
"약제학적으로 또는 약물학적으로 허용가능한"이란 용어는, 동물 또는 인간에게 필요에 따라 투여될 때 역반응, 알러지반응 또는 다른 부작용을 일으키지 않는 분자 성분 및 조성물을 포함한다. 인간에게 투여하기 위해서는, 제제가 생물학 표준의 FDA 사무국에 의해 요구되는 무균도, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 약제학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산매질, 코팅제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위해 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 당 분야에 잘 알려져 있다. 본 조성물은 또한, 보충적인, 추가적인 또는 개선된 치료기능을 제공하는 기타 활성 화합물을 함유할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적 조성물"이란 용어는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체들과 함께 조제된 본 명세서에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
"개인", "환자" 또는 "대상체"는 서로 호환가능하게 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유동물에 투여될 수 있지만, 수의학적 치료를 받을 필요가 있는 동물, 예를 들어, 가축(예컨대, 개, 고양이 등), 농장동물(예컨대, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니 피그 등)과 같은 다른 포유동물에게도 투여될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 비만 치료 또는 체중감소를 원하는 포유동물이 바람직하다. "조절"은 길항작용(예컨대, 억제), 효현작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 효현작용을 포함한다.
본 발명의 명세서에서, "치료적으로 유효한 양"이란 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 대상 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료적으로 유효한 양은, 체중 감소를 일으키는 양과 같이, 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 요구되는 수량이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"이란 용어는 본 발명의 조성물에 사용된 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본래 염기성인 본 발명의 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 무기 및 유기 산으로 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 예컨대, 말레에이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 아세테이트, 타트레이트, 올레에이트, 퓨마레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염과 같이, 비-독성 산 부가염을 형성하는 것들이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서 기하학적 입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 사용될 때 "입체이성질체"란 용어는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 이들 화합물은 입체이성질체 생성성(stereogenic) 탄소원자 주위의 치환체들의 입체형태에 따라서, 기호 "R" 또는 "S"로 표기될 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 망라한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표기될 수 있지만, 당업자라면 구조가 카이럴 중심을 함축적으로 의미하고 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서, 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체 생성성 탄소원자 주위의 치환체들의 입체형태에 따라서, 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 표기될 수 있지만, 당업자라면 구조가 카이럴 중심을 함축적으로 의미함을 인지할 것이다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들의 배열 또는 사이클로알킬 또는 복소환식 고리 주위의 치환체들의 배열로부터 얻어지는 기하학적 이성질체가 또한 본 발명의 화합물 내에 존재할 수도 있다. 기호
Figure pct00001
는 본 명세서에 설명된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 하나의 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 "Z" 또는 "E" 입체형태인 것으로 표기되며, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중결합을 표시하는 구조들은 "E" 및 "Z" 이성질체의 둘 모두를 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중결합의 같은 쪽 상의 치환체를 나타내고, "트랜스"는 이중결합의 반대쪽 상의 치환체를 나타낸다. 탄소환 고리 주위의 치환체의 배열은 또한, "시스" 또는 "트랜스"로 표기될 수도 있다. 용어 "시스"는 고리의 평면의 같은 쪽 상의 치환체를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 반대쪽 상의 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리의 평면의 같은 쪽과 반대 쪽의 양쪽 모두 상에 배치되어 있는 화합물들의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표기된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "입체이성질체"란 용어는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 본 발명은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 개별의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 비대칭 또는 입체이성질체 생성성 중심을 포함하는 상업적으로 입수가능한 개시물질들로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조 후 당업자에게 충분히 공지된 재용해 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이들 재용해 방법은 (1) 카이럴 보조물에 대한 거울상 이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체의 결과 혼합물의 분리 및 보조물질로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 활성인 분할제를 사용한 염 형성, (3) 카이럴 액체 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 거울상 이성질체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 반응제제를 사용한 반응속도론적 분할로 예시된다. 라세미 혼합물은 카이럴 용매 중에서 화합물을 결정화하거나, 또는 카이럴-상 기체 크로마토그래피와 같은 충분히 공지된 방법에 의해 그들의 성분 거울상 이성질체로 분할될 수도 있다. 새로운 입체 중심의 형성 동안 또는 이전부터 존재했던 입체 중심의 변환 동안 단일 반응물질이 입체이성질체의 다른 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성법, 화학적 또는 효소적 반응은 당 분야에 충분히 공지되어 있다. 입체선택적 합성법은 거울상 이성질체- 및 부분입체 선택적 변환의 둘 모두를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 의해 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태의 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 일 실시형태에서, 화합물은 무정형이다. 일 실시형태에서, 화합물은 다형체이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 결정성 형태로 되어 있다.
본 발명은, 본래 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 지닌 원자에 의해 1개 이상의 원자들이 치환되는 것을 제외하고, 본 명세서에서 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물도 망라한다. 본 발명의 화합물에 내포될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 등을 각각 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 듀테륨으로 치환된 1개 이상의 H 원자를 지닐 수 있다.
소정의 동위원소-표지된 개시된 화합물(예컨대, 3H 및 14C에 의해 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 사용가능하다. 삼중수소화(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소들은 그들의 제조용이성 및 검출가능성에 대하여 특히 바람직하다. 또한, 듀테륨(즉, 2H)과 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 커다란 대사 안정성으로 인해 얻어지는 소정의 치료적 이점들(예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 조건 감소)을 제공할 수 있으며, 따라서 상정되는 대안적인 실시형태를 형성할 수도 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물들은, 비-동위원소 표지된 반응물질을 동위원소로 표지된 반응물질로 치환함으로써, 본 명세서의 실시예에 개시된 것과 유사한 이하의 절차에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은, "아릴" 및 "헤테로아릴"이란 용어는, 바람직하게는 3 내지 14개의 탄소 원자를 지니는 안정적인 단환식 혹은 다환식, 복소환식, 다환식 및 폴리복소환식 불포화 모이어티를 지칭하며, 이들 각각은 치환되어 있을 수 있거나 비치환되어 있을 수 있다. 치환기는, 앞서 언급된 치환기, 즉, 지방족 모이어티에 대해서 혹은 본 명세서에 개시된 다른 모이어티에 대해서 인용된 치환기의 어느 것이라도 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 결과적으로 안정적인 화합물을 형성한다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, "아릴"이란, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 1개 혹은 2개의 방향족 고리를 지니는 단환식 혹은 이환식 탄소환식 고리계를 지칭한다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤테로아릴"이란 용어는, 고리 원자 중 하나가 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0개, 1개 혹은 2개의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며; 나머지 고리 원자가 탄소이고, 라디칼은, 예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 등과 같은 고리 원자의 어느 것을 통해서 분자의 나머지에 연결되는 것인, 5 내지 10개의 고리 원자를 지니는 환식 방향족 라디칼을 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴기는 비치환 혹은 치환될 수 있고, 여기서 치환은 수소 원자들 중 1개, 2개, 3개 혹은 그 이상을, 이하의 모이어티 중 하나 이상으로 독립적으로 치환하는 것을 포함하며, 이들 모이어티는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -N02; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(RX)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 이때, 각 경우의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 혹은 헤테로아릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니고, 여기에 기재된 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환기는 치환 혹은 비치환, 분지쇄 혹은 비분지쇄, 환식 혹은 비환식일 수 있고, 위에 및 본 명세서에 기재된 아릴 혹은 헤테로아릴 치환기의 어느 것이라도 치환 혹은 비치환될 수 있음이 이해될 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어는, 비치환(즉, 대응하는 탄소 원자와 수소 원자를 지님)되거나 혹은 당업자에게 공지된 치환기로 선택적으로 치환된 포화된 직쇄 혹은 분지쇄(환식을 포함함) 탄화수소 유리 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "(C1-C6) 알킬 혹은 C1-C6 알킬"이란 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6개의 탄소 원자) 및 대응하는 수의 수소 원자들로 주로 이루어진 포화 직쇄 혹은 분지쇄의 유리 라디칼을 지칭한다. 예시적인 (C1-C6) 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 등을 포함한다. 물론, 본 발명의 개시내용의 유익을 부여하는 기타 (C1-C6) 알킬기는 당업자에게 용이하게 명백해질 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "(C3-C10) 사이클로알킬 또는 C3-C10사이클로알킬"이란 용어는, 3 내지 10개의 탄소 원자 및 대응하는 수의 수소 원자로 주로 이루어진 적어도 1개의 고리를 형성하는 비방향족 포화 유리 라디칼을 지칭한다. 이와 같이, (C3-C10) 사이클로알킬기는 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 사이클로알킬기의 개별의 고리는, 공유결합 치환에 부가해서, 상이한 연결, 예컨대, 융합, 브리지, 스피로 등을 지닐 수 있다. 예시적인 (C3-C10) 사이클로알킬기로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노보라닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 옥타하이드로-펜탈레닐, 스피로[4.5]데카닐, 사이클로뷰틸로 치환된 사이클로프로필, 사이클로펜틸로 치환된 사이클로뷰틸, 사이클로프로필로 치환된 사이클로헥실 등을 포함한다. 물론, 본 발명의 개시내용의 유익을 부여하는 기타 (C3-C10) 사이클로알킬기는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "(C2-C9) 헤테로사이클로알킬 또는 C2-C9 헤테로사이클로알킬"이란 용어는, 적어도 1개의 고리를 형성하는 3 내지 10개의 원자(즉, 고리 원자)를 가지는 비방향족 유리 라디칼을 지칭하되, 여기서, 2 내지 9개의 고리원자가 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)(즉, 헤테로 고리 원자(들))는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그와 같이, (C2-C9) 헤테로사이클로알킬기는 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 헤테로사이클로알킬기의 개별적인 고리는, 공유결합 치환에 부가해서, 상이한 연결, 예컨대, 융합, 브리지, 스피로 등을 지닌다. 예시적인 (C2-C9) 헤테로사이클로알킬기로는 피롤리디닐, 테트라플루오로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥시라닐, 메틸렌다이옥실, 크로멘틸, 바비튜릴, 아이소옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오몰폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아다이아지닐, 몰폴리닐, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리진-2-온일, 피페리진-3-온일, 크로마닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 1,4-다이옥사닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐 2-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥사-1-아자-스피로[4.4]노나닐, 7-아자바이사이클로[2.2.2]헵타닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴 등을 포함한다. 일반적으로, (C2-C9) 헤테로사이클로알킬기는 전형적으로 탄소 원자 혹은 질소 원자를 통해서 주된 구조에 부착된다. 물론, 본 발명의 개시내용의 유익을 부여하는 기타 (C2-C9) 헤테로사이클로알킬기는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "(C2-C9) 헤테로아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴"이란 용어는, 적어도 1개의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 원자(즉, 고리 원자)를 지니는 방향족 유리 라디칼을 지칭하되, 여기서, 2 내지 9개의 고리원자가 탄소이고, 나머지 고리 원자(들)(즉, 헤테로 고리 원자(들))는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 그와 같이, (C2-C9) 헤테로아릴기는 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 이러한 다환식 헤테로아릴기의 개별적인 고리는, 공유결합 치환에 부가해서, 상이한 연결, 예컨대, 융합 등을 지닌다. 예시적인 (C2-C9) 헤테로아릴기로는 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-티아다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트라이아지닐, 1,2,3-트라이아지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 아이소티아나프테닐, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤즈옥사지닐 등을 포함한다. 일반적으로, (C2-C9) 헤테로아릴기는 전형적으로 탄소 원자를 통해서 주된 구조에 부착되지만, 그러나, 당업자라면, 소정의 다른 원자, 예컨대, 헤테로 고리 원자가 주된 구조에 부착될 수 있을 경우 실현되는 것을 알 수 있을 것이다. 물론, 본 발명의 개시내용의 유익을 부여하는 기타 (C2-C9) 헤테로아릴기는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "(C6-C10) 아릴 혹은 C6-C10아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 혹은 요오드를 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아미노"란 용어는 질소 원자 및 1 내지 2개의 수소 원자를 지니는 유리 라디칼을 의미한다. 그와 같이, 아미노란 용어는 일반적으로 1차 및 2차 아민을 지칭한다. 그와 관련하여, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 또한 첨부된 특허청구범위에 있어서, 3차 아민은 일반식 RaRa'N-으로 표시되되, 여기서 Ra 및 Ra'는 동일할 수 있거나 혹은 동일하지 않을 수 있는 탄소 라디칼이다. 그럼에도 불구하고, "아미노"란 용어는 일반적으로 본 명세서에서 1차, 2차 혹은 3차 아민을 기술하는데 이용될 수 있고, 당업자라면, 이 용어가 본 발명의 개시내용에서 이용되는 맥락을 감안하여 그의 식별성을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명은, 부분적으로, 약제학적 특성(예컨대, MetAP-2 억제제로서) 등과 같은 유용한 특성을 지니는 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체를 제공한다. 본 발명의 다른 양상은 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 화합물에 상기 수용체를 노출시키는 단계를 포함한다. MetAP2를 조절하거나 억제하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당업계에 공지되고/되거나 본 명세서에 기재된 절차에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 다른 양상은 환자에서 MetAP2의 발현 또는 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상정되는 방법은, 예를 들어, 환자내 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 개시된 화합물을 투여함으로써, 환자 내에 티오레독신(thioredoxin) 생산을 증가시키고 대상체 내에 항-비만 프로세스의 다기관 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 유효량의 개시된 화합물을 투여함으로써 환자의 비만을 치료 및 또는 경감시키는 방법이 제공된다. 또, 체중 감소를 필요로 하는 환자에게서 체중 감소를 유도하는 방법도 제공된다.
기타 상정되는 치료방법은 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여함으로써, 비만-관련 병태 또는 동반질병(co-morbidy)을 치료 또는 경감시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서는 치료를 필요로 하는 환자의 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 상정된다.
개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 동반질병 혹은 기타 장애는 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신과 장애, 대사 장애, 대사 장애 및 생식 장애를 포함할 수 있다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐 고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 제2형 당뇨병 및 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면 무호흡증을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알코올성 지방간 질환이다. 예시적인 골격 장애는 등 통증 및 체중지지 관절의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome) 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성기능 장애, 발기 부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상을 포함한다. 예시적인 정신과 장애는 체중-관련 우울증 및 불안감을 포함한다.
특히, 소정의 실시형태에서, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 화합물의 치료적으로 유효한 양을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 의료적 징후를 치료하는 방법이 제공된다.
비만 또는 "과체중"에 대한 언급은 지방제외 체질량(lean body mass)에 비례하여 과량의 지방을 의미한다. 과잉 지방 축적은 지방조직 세포들의 수(과형성)뿐만 아니라 크기(비대증)의 증가와 연관된다. 비만은 절대 중량, 체중:키 비율, 피하지방 분포, 및 사회적 및 심미적 표준의 관점에서 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 척도는 체질량지수(Body Mass Index: BMI)이다. BMI는 키(미터로 표현됨)의 제곱에 대한 체중(킬로그램으로 표현됨)의 비율을 의미한다. 체질량지수는 식: 체중(㎏)/키2(㎡)(SI) 또는 703×체중(lb)/키2(in2)(US)을 사용하여 정확하게 계산될 수 있다.
미연방 질병통제 예방센터(Centers for Disease Control and Prevention: CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 ㎏/㎡ 내지 29.9 ㎏/㎡의 BMI를 가지며, 비만 성인은 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI를 가진다. 40 ㎏/㎡ 이상의 BMI는 병적 비만 또는 고도 비만의 지표이다. 비만은 또한, 남성에 대해서 약 102㎝ 및 여성에 대해서 약 88㎝의 허리둘레를 갖는 환자를 의미하기도 한다. 어린이에 대해서는, 과체중 및 비만의 정의가 체지방에 대한 연령 및 성별의 효과를 고려한다. 유전적 배경을 달리하는 환자는 상기 일반적인 가이드라인과는 상이한 수준에서 고려된 "비만"을 고려할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한 좌심실 비대의 위험을 감소시키는 것과 같은, 비만의 2차 성과의 위험을 감소시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 비만은 아니지만, 예컨대, 약 25 내지 30㎏/㎡의 BMI를 지니는 과체중인 환자와 같이, 비만의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 또한 상정된다. 소정의 실시형태에서, 환자는 인간이다.
BMI는 과다 지방질이 신체의 다른 부분에서 선택적으로 발생할 수 있고, 지방조직의 발생이, 신체의 일부 부분에서, 그와 다른 신체 부분보다 오히려 건강상 보다 위험할 수 있다는 사실을 고려하고 있지 않다. 예를 들어, 전형적으로 "사과 형상" 체형과 연관된 "중심성 비만"(central obesity)은 특히 복부지방 및 내장지방을 포함한 복부부위에서의 과다 지방에 기인하며, 특히 엉덩이에서의 과다 지방에 기인하는 "서양배 형상" 체형과 전형적으로 관련된 "말초성 비만"보다 높은 동반질병 위험을 내재한다. 허리/엉덩이 둘레 비율(waist/hip circumference ratio: WHR)의 비율의 측정은 중심성 비만의 지표로서 사용될 수 있다. 중심성 비만을 나타내는 최소 WHR은 다양하게 설정되어 왔으며, 중심성 비만 성인은, 전형적으로, 여성인 경우 약 0.85 이상, 남성인 경우 약 0.9 이상의 WHR을 지닌다.
지방제외 체질량에 대한 과다 지방 조직의 비율을 고려하여 환자가 과체중인지 비만인지 결정하는 방법은 환자의 신체 조성을 얻는 단계를 포함한다. 신체 조성은 복부 부위, 견갑하 부위, 팔, 궁둥이 및 허벅지와 같이, 신체 상의 여러 부위에서 피하지방의 두께를 측정함으로써 얻어질 수 있다. 그 후, 이들 측정치는 대략 4% 포인트의 오차 한계로 전체 체지방을 추정하는데 사용된다. 다른 방법은 생체전기저항 분석법(bioelectrical impedance analysis: BIA)이며, 이는 체지방을 추정하기 위해 신체를 통한 전류의 저항을 사용한다. 다른 방법은 신체 부력을 측정하기 위해 큰 물탱크를 사용하는 것이다. 체지방이 증가하면, 부력이 커지는 반면, 근육량이 커질수록 줄어드는 경향이 있을 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체가 과체중인지 비만인지와 관련하여 적어도 하나의 생물지표(biomarker)의 수준을 측정하는 단계 및 대상체에서 목표 수준을 달성하기 위해 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과체중 또는 비만 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예시적인 생물지표는, 체중, 체질량지수(BMI), 허리/엉덩이 비율(Waist/Hip ratio: WHR), 플라즈마 아디포카인, 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 일반적으로 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 혹은 전구체에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
X5 및 X7은 각각 독립적으로 C, O, N 또는 S 원자이고, R5' R5" R7' 및 R7" 중 하나 이상은, X5 혹은 X7이 각각의 위치에서 O, S 또는 N 원자인 경우 존재하지 않으며;
X6은 C, O 또는 N 원자이고;
Z는 C, O, S 또는 N이고, X6과 Z 사이의 결합은 단일 결합 혹은 이중 결합이고, 여기서 Z는 O, S 또는 N 원자이거나, 또는 X6과 Z 사이의 결합이 이중 결합인 경우 R6' R6", R6''' 중 하나 이상은 존재하지 않으며;
Y는 C, O, N 또는 S 원자이고, R3' 및 R3" 중 하나 이상은 Y가 O 또는 S인 경우 존재하지 않으며, R3'와 R3"는 이들에 부착되는 원자들과 함께 환식, 복소환식, 방향족 환식 혹은 방향족 복소환식을 형성하고;
R4는 H, -OH, 할로겐, C1-C6 알킬이며;
R6', R6" 및 R6'''의 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 할로겐, -OH, 알콕시, 카바모일, 카보닐다이옥실, 티오하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 유레이도, 저급 알콕시, 치환된 알카노일기, 선택적으로 치환될 수 있는 환식 또는 방향족 기, 선택적으로 치환될 수 있는 복소환식 혹은 방향족 복소환식 기, 알킬, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 사이아노, 아마이드, 카바모일, 카복실산, 카복실 에스터, 카복실염, 하이드록실 및 알킬티오에터로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 지니는 치환된 아릴 혹은 아로일기이고, R6', R6" 및 R6''' 중 둘은 함께 폐환을 형성할 수 있으며;
R3', R3", R5', R5", R7', R7", R8' 및 R8"의 각각은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 할로겐, -OH, 알콕시, 카바모일, 카보닐다이옥실, 티오하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 유레이도, 저급 알콕시, 치환된 알카노일기, 선택적으로 치환될 수 있는 환식 또는 방향족 기, 선택적으로 치환될 수 있는 복소환식 혹은 방향족 복소환식 기, 알킬, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 사이아노, 아마이드, 카바모일, 카복실산, 카복실 에스터, 카복실염, 하이드록실 및 알킬티오에터로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 지니는 치환된 아릴 혹은 아로일기이고, R3'와 R3"는 함께 폐환을 형성할 수 있으며; R5'와 R5"는 함께 폐환을 형성할 수 있고; R7'와 R7"는 함께 폐환을 형성할 수 있으며; R10은 H, 할로겐, -OH 또는 C1-C6 알킬기이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상정되는 화합물들은 하기 화학식 IIa 또는 IIb로 표시될 수 있다:
Figure pct00003
소정의 다른 실시형태에 있어서, 상정되는 화합물은 이하로 표시된다:
Figure pct00004
또한, 본 명세서에는 하기 화학식 IVa로 표시되는 화합물이 상정된다:
Figure pct00005
식 중, R1', R1", R2', R2", R3', R3", R4', R5' 및 R5"의 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH 또는 C1-C6 알콕시이다. 예를 들어, R5'는 H일 수 있고, R5"는 -OCH3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3'는 C1-C3 알킬, 예컨대, 메틸 혹은 에틸이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R7', R7", R8' 및 R8"의 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로겐, -OH 또는 C1-C3 알콕시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6' 및 R6" 중 한쪽은
Figure pct00006
이고, 이때 R6'''은 H, 알킬, 아릴, 할로겐, -OH, 알콕시, 카바모일, 카보닐다이옥실, 티오하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 유레이도, 저급 알콕시, 치환된 알카노일기, 선택적으로 치환될 수 있는 환식 또는 방향족 기, 선택적으로 치환될 수 있는 복소환식 혹은 방향족 복소환식기, 알킬, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 사이아노, 아마이드, 카바모일, 카복실산, 카복실 에스터, 카복실염, 하이드록실 및 알킬티오에터로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 지니는 치환된 아릴 혹은 아로일기이다.
예시적인 화합물들로는 이하를 포함한다:
Figure pct00007
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 비치환된 혹은 치환된 C1-C12 알킬, C1-C12알케닐, 또는 -COOH 혹은 -OC1-6알킬로 선택적으로 치환된 C1-C12알콕시기이다. 예를 들어, 본 명세서에서는 이하의 구조들이 제공된다:
Figure pct00008
.
예시적인 화합물들은 하기 화학식 IVb를 지니는 화합물들을 포함한다:
Figure pct00009
식 중, R1', R1", R2', R2", R3', R3", R4', R5' 및 R5"의 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH 또는 C1-C6 알콕시이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R5'는 H이고, R5"는 -OCH3이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R4는 H이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R3은 C1-C3 알킬, 예컨대, 메틸 혹은 에틸이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R7', R7", R8' 및 R8"의 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로겐, -OH 또는 C1-C3 알콕시이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R6' 및 R6" 중 한쪽은
Figure pct00010
이고, 여기서 R6'''는 H, 알킬, C1-C12알킬(-COOH 혹은 -COOR20으로 선택적으로 치환됨, 여기서 R20은 C1-C6알킬임), C1-C12알케닐, 또는 C카복실로 선택적으로 치환된 C1-C12알콕시기, 아릴, 할로겐, -OH, 알콕시, 카바모일, 카보닐다이옥실, 티오하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 유레이도, 저급 알콕시, 치환된 알카노일기, 선택적으로 치환될 수 있는 환식 또는 방향족 기, 선택적으로 치환될 수 있는 복소환식 혹은 방향족 복소환식 기, 알킬, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 사이아노, 아마이드, 카바모일, 카복실산, 카복실 에스터, 카복실염, 하이드록실 및 알킬티오에터로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 지니는 치환된 아릴 혹은 아로일기이다.
본 명세서에서 제공되는 예시적인 화합물들로는 이하를 포함한다:
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 비치환된 혹은 치환된 C1-C12알킬, C1-C12알케닐, 또는 C1-C12알콕시기이고, 각각은, 카복실 또는 -OC1-6알킬로 선택적으로 치환된, 독립적으로 또한 선택적으로 치환된 C1-C12알콕시기이다.
예시적인 화합물들로는 이하를 포함한다:
Figure pct00011
식 중, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 비치환된 혹은 치환된 C1-C8 알킬 또는 알콕시기이다.
예시적인 화합물들로는 이하와 같은 화합물을 포함한다:
Figure pct00012
.
다른 실시형태에 있어서, 화합물들로는 이하와 같은 것들이 제공된다:
Figure pct00013
식 중, R1', R1", R2', R2", R3', R3", R4', R5' 및 R5"의 각각은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH 또는 C1-C6 알콕시이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R5'는 H이고, R5"는 -OCH3이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R4는 H이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R3'는 C1-C3 알킬, 예컨대, 메틸 혹은 에틸이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R7', R7", R8' 및 R8"의 각각은 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 할로겐, -OH 또는 C1-C3 알콕시이다. 몇몇 바람직한 실시형태에 있어서, R6'와 R6" 중 한쪽은
Figure pct00014
이되, 여기서 R6'''는 H, 알킬, 아릴, 할로겐, -OH, 알콕시, 카바모일, 카보닐다이옥실, 티오하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 유레이도, 저급 알콕시, 치환된 알카노일기, 선택적으로 치환될 수 있는 환식 혹은 방향족 기, 선택적으로 치환될 수 있는 복소환식 혹은 방향족 복소환식 기, 알킬, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 저급 알콕시, 사이아노, 아마이드, 카바모일, 카복실산, 카복실 에스터, 카복실염, 하이드록실 및 알킬티오에터로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기를 지니는 치환된 아릴 혹은 아로일기이다.
예시적인 화합물들로는 이하를 포함한다:
Figure pct00015
예시적인 화합물들로는 이하를 포함한다:
Figure pct00016
예시적인 화합물들로는 또한 이하를 포함한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물들은 하기 화학식 XI를 지닌다:
Figure pct00019
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물들은 하기 화학식 XIa를 지닌다:
Figure pct00020
Figure pct00021
.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물들은 하기 화학식 XIb를 지닌다:
Figure pct00022
예시적인 화합물들은 또한 이하를 포함한다:
Figure pct00024
식 중, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 비치환된 혹은 치환된 알킬기이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIc를 지닌다:
Figure pct00025
식 중, R은 (C1-C20)알킬 또는 (C1-C20)알켄이다.
예시적인 화합물들로는 이하를 포함한다:
Figure pct00026
2개의 에폭시 모이어티를 지니는 추가의 예시적인 화합물들은 이하를 포함한다:
Figure pct00027
소정의 다른 실시형태에 있어서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 XIc를 지닌다:
Figure pct00028
예시적인 화합물들로는 하기 화학식 (XIc1):
Figure pct00029
을 지니는 것들, 예를 들어,
Figure pct00030
을 포함한다
예시적인 화합물들로는 하기 화학식 (XIc2)를 지니는 것들을 포함한다:
Figure pct00031
예시적인 화합물들로는 이하를 포함한다:
Figure pct00032
소정의 다른 실시형태에 있어서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 XIIa 또는 XIIb이다:
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
식 중, Y'는 H, 알킬 또는 카보닐 O이다. 예들은 이하를 포함한다:
Figure pct00035
예들은 또한 이하의 화합물들을 포함한다:
Figure pct00036
소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 R10은 H, F 또는 Cl이다. 소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 R10은 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10에서의 H는 적어도 주로 D인 것이 바람직하다.
Figure pct00037
몇몇 실시형태에 있어서, R10은 C1-C3 알킬기이다.
소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 R4는 H, F 또는 Cl이다. 소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 R4는 H이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4에서의 H4는 적어도 주로 D인 것이 바람직하다.
Figure pct00038
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 C1-C3 알킬기이다.
예시적인 화합물들로는 또한 이하를 포함한다:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
기타 상정되는 화합물들로는 이하를 포함한다:
Figure pct00042
다른 양상에 있어서, 본 발명은 일반적으로, 예를 들어, 하나 이상의 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00043
및/또는 하기 중간생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00044
본 발명이 다른 양상은 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 화합물에 상기 수용체를 노출시키는 단계를 포함한다. MetAP2를 조절하거나 또는 억제하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당 분야에 공지된 방법 및/또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 다른 양상은 환자에서 MetAP2의 발현 또는 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상정되는 방법은, 예를 들어, 환자내 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 개시된 화합물을 투여함으로써, 환자 내에 티오레독신 생산을 증가시키고 대상체 내에 항-비만 프로세스의 다기관 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 유효량의 개시된 화합물을 투여함으로써 환자의 비만을 치료 및 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 또, 본 명세서에서는, 체중 감소를 필요로 하는 환자에게서 체중 감소를 유도하는 방법도 제공된다.
기타 상정되는 치료방법은 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여함으로써, 비만-관련 병태 또는 동반질병을 치료 또는 경감시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서는 치료를 필요로 하는 환자의 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 상정된다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 동반질병 혹은 기타 장애는 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신과 장애, 대사 장애, 대사 장애 및 생식 장애를 포함할 수 있다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐 고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 제2형 당뇨병 및 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면 무호흡증을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알코올성 지방간 질환이다. 예시적인 골격 장애는 등 통증 및 체중지지 관절의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프래더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성기능 장애, 발기 부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상을 포함한다. 예시적인 정신과 장애는 체중-관련 우울증 및 불안감을 포함한다.
특히, 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 치료적 유효량의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 전술한 의료적 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 개시된 방법은, 인간, 및 가축을 포함하는 기타 동물에서 질환의 치료를 위한 것일 수 있다. 약제학적 조성물의 경구, 국소, 경피, 정맥내, 근육내, 흡입, 및 경구 투여를 포함하는 투여의 어떠한 형태도 이용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 의료 장치에서 또는 의료 장치용의 코팅에서 이용가능하다.
기타 상정되는 실시형태는 암, 예컨대, 결장암 및/또는 기타 암(예컨대, 카스피 육종, 폐암, 유방암, 전립선암, 두경부암, 간암, 난소 혹은 후두 혹은 구강암; 예컨대, 개시된 화합물은, 예를 들어 소정 투약량에서 종양 혈관신생을 억제할 수 있음)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함하되, 해당 방법은 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
개시된 화합물은 또한, 예를 들어, 항균성, 항진균성 및/또는 항원충성 화합물로서 이용될 수 있고, 예를 들어, 본 명세서에는, 미생물 혹은 원충 감염으로 고통받고 있는 동물(예컨대, 곤충(예컨대, 벌), 어류, 포유동물, 양서류, 조류 혹은 파충류)을 치료하는 방법을 개시하되, 해당 방법은 개시된 화합물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에는, 벌 혹은 어류에서 (예컨대, 노세아병(Nosema apis)에 의한) 원충, 믹소조안(myxozoan) 혹은 박테리아 감염을 치료하는 방법(예컨대, 테트라캅슐라 브료살모나에(T.bryosalmonae), 호페렐루스 카라시이(H. carassii), 스패로스포라 레니콜라(S. renicola), 맥소볼러스 종(Myxobolus sp.), 텔로하넬루스 우하넨시스(T. wuhanensis) 및/또는 엠. 기아디(M. giardi)에 의해 초래된 감염을 치료하는 방법)이 제공된다.
본 발명의 화합물은, 최적의 약제학적 효능을 제공하게 될 투약량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물(예컨대, 고양이, 개 및/또는 기타 반려 동물 혹은 인간)에게 투여될 수 있다. 임의의 특정 용도에 이용하기 위하여 요구되는 용량은, 선택된 특정 화합물 또는 조성물에 의할 뿐만 아니라, 투여경로, 치료 중인 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 환자에 의해 수행되고 있는 동시투여 약물 혹은 특정 식이, 및 당업자가 인지할 다른 인자들에 의해 환자별로 다양할 것이고, 궁극적으로는 적절한 투약량은 담당 의사의 재량에 따르는 것임이 이해될 것이다. 위에서 주지된 임상적 병태 및 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 종래의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투약 단위 제형을 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 혹은 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, 매일, 1일 1일회 이상, 하루 걸러, 매 3일 혹은 4일마다, 매주, 매 2주마다, 매 3주마다 혹은 매 4주마다 투여되는, 약 0.001 ㎎/㎏(대상체 체중) 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏을 전달하는데 충분한 투약 수준에서 경구적으로 혹은 비경구적으로 투여될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 투약량은 다회 투여(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 투여)를 이용해서 전달될 수 있다.
치료는 필요에 따라 장기간 혹은 단기간으로 계속될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 1일당 1 내지 4회 혹은 그 이상의 요법으로 투여될 수 있다. 적절한 치료 기간은, 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년 혹은 무기한일 수 있다. 치료 기간은, 소망의 결과, 예를 들어, 체중 감량 목표가 달성될 경우 종료될 수 있다. 치료 요법은 체중을 감소시키기에 충분한 용량이 투여되는 기간인 교정 기간을 포함할 수 있으며, 예컨대, 체중을 증가시키기에 충분한 과잉 용량이 투여되는 유지 기간이 뒤따를 수 있다. 적당한 유지 용량은 본 명세서에 제공된 용량 범위의 하한부에서 발견되기 쉽지만, 정확한 유지 투여량은 본 명세서의 기재내용에 기초하여 과도한 실험 없이 당업자에 의해 개별적인 대상체에 대하여 쉽게 성립될 수 있다. 유지 용량은 식이 및 운동, 우회술 또는 절제술과 같은 비만치료수술, 또는 다른 약물학적 제제를 이용한 치료법을 포함하는, 다른 수단에 의해 이미 체중이 조절되었던 환자의 체중을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조제된(즉, 제형화된) 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 제형은 경구로, 직장으로, 국소적으로, 구강으로, 비경구로(예컨대, 피하, 근육내, 피부내 또는 정맥내), 직장으로, 질 또는 에어로졸 투여를 위해 적당한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우 가장 적당한 투약 형태는 치료되는 질환의 정도 및 중증도, 그리고 이용되는 특정 화합물의 성질에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 단위 용량으로 조제될 수 있고/있거나 경구용 또는 피하 주사를 위해 조제될 수 있다.
본 발명의 예시적인 약제학적 조성물은 외부, 장용 또는 비경구 용도에 적당한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에, 약제학적 제제의 형태, 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 이용될 수 있다. 활성 성분은 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액 및 다른 용도에 적합한 형태를 위해 통상의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 배합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 병태에 따른 목적으로 하는 효과를 내기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 내에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예컨대, 종래의 정제 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검 및, 다른 약제학적 희석제, 예컨대, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체의 조제전 조성물, 또는 이의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 조제전 조성물이 균질하다면, 정제, 환제 및 캡슐 등과 같은 동일하게 유효한 단위 투약 형태로 조성물이 쉽게 더욱 분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에 있어서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체들, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 함께 혼합된다: (1) 충전제 또는 확장제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결착제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들어, 글라이세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 완충제도 또한 포함할 수 있다. 유사한 종류의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등뿐만 아니라 락토스 또는 유당으로서 상기 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전성 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제는 선택적으로, 1종 이상의 보조 성분들로 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 결착제(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 분해제(예컨대, 나트륨 전분 글라이콜레이트 또는 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 본 발명의 조성물의 혼합물을 적당한 기계로 성형하여 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투약 형태, 예를 들어, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅제 및 쉘, 예를 들어, 약제학적-조제 분야에 충분히 공지된 장용 코팅 및 다른 코팅에 의해 선택적으로 쪼개질 수 있도록 형성되거나 또는 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 경구투여용 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 조성물에 부가해서, 액체 투약 형태는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글라이세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
현탁액은, 본 발명의 조성물에 부가하여, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔트, 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 및 질 투여를 위한 제형은, 본 발명의 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적당한 무자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만, 체온에서는 액체로 되므로, 체강 내에서 녹아 활성제를 방출할, 좌약으로서 재현될 수 있다.
본 발명의 조성물을 경피(transdermal) 투여하기 위한 투약 형태는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은, 멸균 조건 하에서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 필요로 될 수 있는 임의의 방부제, 버퍼 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 조성물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래커캔트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 조성물 외에, 락토스, 탤크, 규산, 수산화 알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드카본과 같은 통상적인 추진제, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 수행된다. 비-수성(예컨대, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있었다. 음파 분무기는 전단하기 위하여 제제의 노출을 최소화하여, 본 발명의 조성물 내에 함유된 화합물을 분해시킬 수 있기 때문에 사용될 수 있다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께, 본 발명의 조성물의 수용액 또는 현탁액을 배합함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 본 발명의 특정 조성물의 요건에 따라 다양하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글라이콜), 혈청 알부민과 같은 무독성 단백질, 솔비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들어, 글라이신, 버퍼, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로-허용가능한 멸균 등장성 수용액 및 비-수용액, 분산액, 현탁액 혹은 에멀전, 또는 사용하기 직전에 멸균주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고 제형이 수용체 또는 현탁제 또는 농후제의 혈액에 의해 등장성이 되도록 하는 용질, 세균발육 억제제, 버퍼, 산화방지제를 함유할 수 있는 멸균 분말과 조합하여 본 발명의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적당한 수성 및 비수성 담체의 예는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 및 주사용 유기 에스터, 예를 들어, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물질을 사용함으로써, 분산의 경우 요구되는 입자크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 장용 물질로서의 개시된 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형이 제공된다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH의 장액에 우선적으로 가용성인 폴리머를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장(gut))의 일부이며, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이며, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8 또는 약 10.0의 pH까지 용해되지 않는다. 예시적인 장용 물질은, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에터와 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트라이메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 제인, 셸락 및 코팔 콜로포륨(copal colloporium)과 같은 천연 수지, 및 여러 상업용으로 입수가능한 장용 분산 시스템(예컨대, 유드라지트(Eudragit) L30D55, 유드라지트 FS30D, 유드라지트 L100, 유드라지트 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코아테릭(Coateric) 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 상기 물질들의 용해도는 각각 공지되어 있거나, 또는 시험관내에서 쉽게 검출가능하다. 위에 기재된 것들은 가능한 물질들의 목록이지만, 당업자라면 개시된 이점과 함께 이것이 포괄적이지 않고, 본 발명의 목적을 충족시키는 다른 장용 물질들이 있음을 인지할 것이다.
유리하게는, 예를 들어, 체중 감소를 필요로 하는 소비자가 사용하기 위한 키트가 제공된다. 이러한 키트는 상기 기재된 것들과 같은 적당한 투약 형태, 및 염증을, 조정, 감소 또는 예방하기 위하여 상기 투약 형태를 사용하는 방법을 설명한 설명서를 포함한다. 상기 설명서는 당업자에게 공지된 투여방법에 따른 투약 형태를 소비자 또는 의료인에게 안내할 것이다. 이러한 키트는 단일 또는 다중 키트 단위로 포장 및 판매되는 것이 유리할 수 있었다. 이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약제학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하기 위해 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 단단한 물질의 시트로 구성되어 있다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일 내에 오목한 부분들이 형성된다. 오목한 부분들은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 지닌다. 다음에, 정제 또는 캡슐은 오목한 부분에 위치되며, 비교적 단단한 재료의 시트는 오목한 부분들이 형성되는 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대항하여 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목한 부분에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는, 오목한 부분들 상에 압력을 수동으로 가하여, 오목한 곳의 시트에서 입구가 열림으로써, 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있도록 한다. 정제 또는 캡슐은 이어서 상기 입구를 통해 제거될 수 있다.
이와 같이 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방 일수에 숫자를 대응시키도록 정제 또는 캡슐 다음에 숫자 형태로 키트 상에 메모리 보조기구를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 메모리 보조기구의 다른 예는, 예컨대, "첫째주, 월요일, 화요일, ... 등 ... 둘째주, 월요일, 화요일, ...." 등과 같이, 카드 상에 인쇄된 캘린더이다. 메모리 보조기구의 다른 변형예는 쉽게 분명해질 것이다. "1일 용량"은 주어진 날에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제2화합물의 1일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있거나, 그 반대일 수도 있다. 메모리 보조기구는 이를 반영해야 한다.
또한, 본 명세서에서는 제2활성제, 또는 제2활성제의 투여단계를 포함하는 방법 및 조성물들이 상정된다. 예를 들어, 과체중 또는 비만에 부가하여, 대상체 또는 환자는 과체중-관련 또는 비만-관련 동반질병, 즉, 과체중 또는 비만에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질환 및 다른 부작용 건강 병태를 추가로 지닐 수 있다. 본 명세서에서는, 개시된 화합물을, 상기 과체중-관련 및 비만-관련 질환을 치료하는 것으로 이미 판명된 적어도 1종의 다른 제제와 병용하는 것도 상정된다.
예를 들어, 제2형 당뇨병은 비만과 관련되어 있다. 장애 및 요절과 같은 제2형 당뇨병의 특정 합병증은 지속된 체중감소에 의해 예방, 경감 또는 제거될 수 있다(Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-515). 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 제제는 설포닐유레아(예컨대, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글라이뷰라이드(Glyburide), 글라이메피라이드(Glimepiride)); 메글라이티나이드(meglitinides)(예컨대, 레파글리나이드(Repaglinide) 및 나테글리나이드(Nateglinide)); 비구아나이드(biguanides)(예컨대, 메트포르민(Metformin)); 티아졸리린다이온(로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone) 및 피오글리타존(Pioglitazone)); 다이펩타이딜펩티다제(dipeptidylpeptidase)-4 억제제(예컨대, 시타글립틴(Sitagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin) 및 삭사글립틴(Saxagliptin)); 글루카곤-유사 펩타이드-1 모방물(예컨대, 엑세나타이드(Exenatide) 및 리라글루타이드(Liraglutide)); 및 알파-글루코시다제 억제제(예컨대, 아카보스(Acarbose) 및 미글라이톨(Miglitol))를 포함한다.
심장 장애 및 병태, 예를 들어, 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근 경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압이 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 예를 들어, 고혈압은 과량의 지방조직이 신장에 작용하는 물질을 분비하여 고혈압을 일으키기 때문에, 비만과 연관되어 있다. 또한, 비만에 의해, (과량의 지방 조직 때문에) 생성되는 인슐린의 양이 점점 높아지고, 이러한 과량의 인슐린이 혈압을 높인다. 고혈압의 주요 치료 옵션은 체중 감소이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로르탈리돈(Chlorthalidone); 하이드로클로로티아자이드(Hydrochlorothiazide); 인다파마이드(Indapamide), 메톨라존(Metolazone); 루프 이뇨제(Loop diuretics)(예컨대, 부메타나이드(Bumetanide), 에타크린산(Ethacrynic acid), 푸로세마이드(Furosemide), 라식스(Lasix), 토르세마이드(Torsemide)); 칼륨-보존성 이뇨제(예컨대, 염산 아밀로라이드(Amiloride hydrochloride), 벤자밀(benzamil), 스피로노락톤(Spironolactone) 및 트라이암테렌(Triamterene)); 말초 제제(peripheral agent)(예컨대, 레서핀(Reserpine)); 중추성 알파-작용물질(예컨대, 염산 클로니딘(Clonidine hydrochloride), 아세트산 구아나벤즈, 염산 구안파신(Guanfacine hydrochloride) 및 메틸도파(Methyldopa)); 알파-차단제(alpha-blocker)(예컨대, 메실산 독사조신(Doxazosin mesylate), 염산 프라조신(Prazosin hydrochloride) 및 염산 테라조신(Terazosin hydrochloride); 베타-차단제(beta-blocker)(예컨대, 아세부톨롤(Acebutolol), 아테놀롤(Atenolol), 베탁솔롤(Betaxolol), 퓨마르산 바이소프롤롤(Bisoprolol fumarate), 염산 카테올롤(Carteolol hydrochloride), 주석산 메토프롤롤(Metoprolol tartrate), 숙신산 메토프롤롤(Metoprolol succinate), 나도롤(Nadolol), 황산 펜부톨롤(Penbutolol sulfate), 핀돌롤(Pindolol), 염산 프로프라놀롤(Propranolol hydrochloride) 및 말레산 티몰롤(Timolol maleate)); 조합된 알파- 및 베타-차단제(예컨대, 카르베딜롤(Carvedilol) 및 염산 라베타롤(Labetalol hydrochloride)); 직접 혈관확장제(direct vasodilators)(예컨대, 염산 하이드랄라진(Hydralazine hydrochloride) 및 미녹시딜(Minoxidil)); 칼슘 길항제(예컨대, 염산 딜티아젬(Diltiazem hydrochloride) 및 염산 베라파밀(Verapamil hydrochloride)); 다이하이드로피리딘(예컨대, 베실산 암로디핀(Amlodipine besylate), 펠로디핀(Felodipine), 이스라디핀(Isradipine), 니카르디핀(Nicardipine), 니페디핀(Nifedipine) 및 니솔디핀(Nisoldipine)); ACE 억제제(염산 베나제프릴(benazepril hydrochloride), 캅토프릴(Captopril), 말레산 에날라프릴(Enalapril maleate), 포시노프릴 나트륨(Fosinopril sodium), 리시노프릴(Lisinopril), 모엑시프릴(Moexipril), 염산 퀴나프릴(Quinapril hydrochloride), 라미프릴(Ramipril), 트란돌라프릴(Trandolapril)); 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제(예컨대, 로자탄 칼륨(Losartan potassium), 발사르탄(Valsartan) 및 이베사탄(Irbesartan)); 레닌(Renin) 억제제(예컨대, 알리스키렌(Aliskiren)); 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
Carr 등(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)은 과체중 또는 비만과 이상지질혈증 사이의 연관성을 논의하고 있다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴류로 치료된다. HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴은, 환자내 콜레스테롤의 생성을 늦추고/늦추거나 동맥에서 콜레스테롤 축적을 제거한다. 스타틴은 메바스타틴(mevastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 벨로스타틴(velostatin), 다이하이드로콤팍틴(dihydrocompactin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 카바스타틴(carvastatin), 크릴바스타틴(crilvastatin), 베바스타틴(bevastatin), 세프바스타틴(cefvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 및 글렌바스타틴(glenvastatin)을 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다. Eckel(Circulation (1997) 96:3248-3250)은 과체중 또는 비만과 허혈성 심장질환 사이의 관계를 논의하고 있다. 허혈성 심장질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 스타틴, 나이트레이트(예컨대, 아이소소바이드 다이나이트레이트 및 아이소소바이드 모노나이트레이트), 베타-차단제 및 칼슘 통로 길항제를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
Wong 등(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)은 과체중 또는 비만과 심근병증 사이의 관계를 논의하고 있다. 심근병증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 심근수축 촉진제(예컨대, 디곡신(Digoxin)), 이뇨제(예컨대, 푸로세마이드(Furosemide)), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제(예컨대, 소톨롤(Sotolol), 아미오다론(Amiodarone) 및 디소피라마이드(Disopyramide) 및 베타-차단제를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다. Yusef 등(Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)은 과체중 또는 비만과 심근경색의 관계를 논의하고 있다. 심근경색을 치료하기 위해 투여되는 제제는 ACE 억제제, 혈관신생 II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예컨대, 알테플라제(Alteplase), 레타플라제(Retaplase), 테넥테플라제(Tenecteplase), 아니스트레플라제(Anistreplase) 및 유로키나제(Urokinase))를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 요법 및 투약량으로 투여된다.
Suk 등( Stroke (2003) 34:1586-1592)은 과체중 또는 비만과 뇌졸중 사이의 관계를 논의하고 있다. 뇌졸중을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐(Clopidogrel), 디피리다몰(Dipyridamole) 및 티클로피딘(Ticlopidine)), 항응고제(예컨대, 헤파린(Heparin)) 및 혈전용해제를 포함한다. Stein 등(The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980)은 과체중 또는 비만과 정맥 혈전색전성 질환 사이의 관계를 논의하고 있다. 정맥 혈전색전성 질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제, 항응고제 및 혈전용해제를 포함한다. Sztrymf 등(Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)은 과체중 또는 비만과 폐고혈압 사이의 관계를 논의하고 있다. 폐고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 심근수축 촉진제, 항응고제, 이뇨제, 칼륨(예컨대, K-dur), 혈관확장제(예컨대, 니페디핀(Nifedipine) 및 딜티아젬(Diltiazem)), 보센탄(Bosentan), 에포프로스테놀(Epoprostenol) 및 실데나필(Sildenafil)을 포함한다. 호흡기 장애 및 병태, 예를 들어, 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면 무호흡증은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. Elamin(Chest (2004) 125:1972-1974)은 과체중 또는 비만과 천식 사이의 관계를 논의하고 있다. 천식을 치료하기 위해 투여되는 제제는 기관지확장제, 항-염증제, 류코트리엔 차단제 및 항-Ige 제제를 포함한다. 특정 천식 제제는 자피를루카스트(Zafirlukast), 플루니솔라이드(Flunisolide), 트라이암시놀론(Triamcinolone), 베클로메타손(Beclomethasone), 터부탈린(Terbutaline), 플루티카손(Fluticasone), 포모테롤(Formoterol), 베클로메타손(Beclomethasone), 살메테롤(Salmeterol), 테오필린(Theophylline) 및 조페넥스(Xopenex)를 포함한다.
Kessler 등(Eur Respir J (1996) 9:787-794)은 과체중 또는 비만과 폐색성 수면 무호흡증 사이의 관계를 논의하고 있다. 수면 무호흡증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 모다피닐(Modafinil) 및 암페타민(amphetamine)을 포함한다.
간 장애 및 병태, 예를 들어, 비알코올성 지방간 질환은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. Tolman 등(Ther Clin Risk Manag(2007) 6:1153-1163)은 과체중 또는 비만과 비알코올성 지방간 질병 사이의 관계를 논의하고 있다. 비알코올성 지방간 질병을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항산화제(예컨대, 바이타민 E 및 C), 인슐린 감작제(메트포민(Metformin), 피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone) 및 베타인(Betaine)), 간보호제 및 지질 강하제(lipid-lowering agent)를 포함한다.
골격 장애 및 병태, 예를 들어, 요통 및 체중-지지 관절의 골관절염이 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. van Saase(J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)는 과체중 또는 비만 및 체중-지지 관절의 골관절염 사이의 관계를 논의하고 있다. 체중-지지 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 제제는 아세타미노펜(Acetaminophen), 비-스테로이드성 항-염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent)(예컨대, 이부프로펜(Ibuprofen), 에토돌락(Etodolac), 옥사프로진(Oxaprozin), 나프록센(Naproxen), 디클로페낙(Diclofenac) 및 나부메톤(Nabumetone)), COX-2 억제제(예컨대, 셀렉콕시브(Celecoxib)), 스테로이드(steroids), 보충제(예컨대, 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트) 및 인공관절액을 포함한다.
대사 장애 및 병태, 예를 들어, 프래더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. Cassidy(Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923)는 과체중 또는 비만과 프래더-윌리 증후군 사이의 관계를 논의하고 있다. 프래더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 인간성장호르몬(HGH), 소마트로핀 및 체중감량제(예컨대, 올리스테트(Orlistat), 시부트라민(Sibutramine), 메트암페타민(Methamphetamine), 아이오나민(Ionamin), 펜터민(Phentermine), 부프로피온(Bupropion), 다이에틸프로피온(Diethylpropion), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 벤즈페터민(Benzphetermine) 및 토파막스(Topamax))를 포함한다.
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97)는 과체중 또는 비만과 다낭성 난소 증후군 사이의 관계를 논의하고 있다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합, 스피로노락톤(Spironolactone), 에플로르니틴(Eflornithine) 및 클로미펜(Clomiphene)을 포함한다. 생식 장애 및 병태, 예를 들어, 성기능 장애, 발기부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. Larsen 등(Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)은 과체중 또는 비만과 성기능 장애의 관계를 논의하고 있다. Chung 등(Eur Urol (1999) 36(1):68-70)은 과체중 또는 비만 및 발기부전 사이의 관계를 논의하고 있다. 발기부전을 치료하기 위해 투여되는 제제는 포스포디에스터라제 억제제(예컨대, 타달라필(Tadalafil), 실데나필 사이트레이트(Sildenafil citrate) 및 바데나필(Vardenafil)), 프로스타글란딘(prostaglandin) E 유사체(예컨대, 알프로스타딜(Alprostadil)), 알칼로이드(alkaloids)(예컨대, 요힘빈(Yohimbine)) 및 테스토스테론(testosterone)을 포함한다. Pasquali 등(Hum Reprod (1997) 1:82-87)은 과체중 또는 비만 및 불임과의 관계를 논의하고 있다. 불임을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로미펜(Clomiphene), 클로미펜 사이트레이트(Clomiphene citrate), 브로모크립틴(Bromocriptine), 고나도트로핀-방출 호르몬(Gonadotropin-releasing Hormone: GnRH), GnRH 작용제, GnRH 길항제, 타목시펜(Tamoxifen)/놀바덱스(nolvadex), 고나도트로핀(gonadotropin), 인간 융모성 성선자극호르몬(Human Chorionic Gonadotropin: HCG), 폐경여성 성선자극호르몬(Human Menopausal Gonadotropin: HmG), 프로게스테론, 재조합 난포자극 호르몬(FSH), 우로폴리트로핀(Urofollitropin), 헤파린(Heparin), 폴리트로핀 알파(Follitropin alfa) 및 폴리트로핀 베타(Follitropin beta)를 포함한다.
Weiss 등(American Journal of Obstetrics 및 Gynecology (2004) 190(4):1091-1097)은 과체중 또는 비만과 산과적 합병증 사이의 관계를 논의하고 있다. 산과적 합병증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 부피바카인(Bupivacaine) 염산염, 디노프로스톤(Dinoprostone) PGE2, 메페리딘(Meperidine) HCl, 페로-폴릭(Ferro-folic)-500/아이버렛-폴릭(iberet-folic)-500, 메페리딘(Meperidine), 말레산 메틸레르고노바인(Methylergonovine maleate), 로피바카인(Ropivacaine) HCl, 날부핀(Nalbuphine) HCl, 옥시몰폰(Oxymorphone) HCl, 옥시토신(Oxytocin), 디노프로스톤(Dinoprostone), 리토드린(Ritodrine), 스코폴아민(Scopolamine) 하이드로브로마이드, 서펜타닐(Sufentanil) 사이트레이트 및 옥시토식(Oxytocic)이 포함된다.
정신과 장애 및 병태, 예를 들어, 체중-관련 우울증 및 불안은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. Dixson 등(Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)은 과체중 또는 비만 및 우울증 사이의 관계를 논의하고 있다. 우울증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대, 플루옥세틴(Fluoxetine), 에스시탈로프람(Escitalopram), 시탈로프람(Citalopram), 파록세틴(Paroxetine), 서트랄린(Sertraline) 및 벤러펙신(Venlafaxine)); 삼환계 항우울제(예컨대, 아미트리프틸린(Amitriptyline), 아목사핀(Amoxapine), 클로미프라민(Clomipramine), 데시프라민(Desipramine), 도술레핀(Dosulepin) 염산염, 독세핀(Doxepin), 이미프라핀(Imipramine), 이프린돌(Iprindole), 로페프라민(Lofepramine), 노트리프틸린(Nortriptyline), 오피프라몰(Opipramol), 프로트리프틸린(Protriptyline) 및 트리미프라민(Trimipramine)); 모노아민 옥시다제 억제제(예컨대, 아이소카복사지드(Isocarboxazid), 모클로베마이드(Moclobemide), 페넬진(Phenelzine), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 셀레길린(Selegiline), 라사길린(Rasagiline), 니알라마이드(Nialamide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이프로클로자이드(Iproclozide), 톨록사톤(Toloxatone), 리네졸리드(Linezolid), 디에놀리드 카바파이론 데스메톡시안고닌(Dienolide kavapyrone desmethoxyyangonin) 및 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine)); 정신자극제(예컨대, 암페타민(Amphetamine), 메트암페타민(Methamphetamine), 메틸페니데이트(Methylphenidate) 및 아레콜린(Arecoline)); 항정신병 약(예컨대, 부티로페논(Butyrophenones), 페노티아진(Pheno티아진es), 티옥산텐(Thioxanthenes), 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 퀘티아핀(Quetiapine), 지프라시돈(Ziprasidone), 아미설프라이드(Amisulpride), 팔리페리돈(Paliperidone), 심비악스(Symbyax), 테트라베나진(Tetrabenazine) 및 칸나비디올(Cannabidiol)); 및 기분 안정제(예컨대, 탄산리튬, 발프로산, 디발프로엑스(Divalproex) 나트륨, 발프로산 나트륨, 라모트리긴(Lamotrigine), 카바마제핀(Carbamazepine), 가바펜틴(Gabapentin), 옥스카바제핀(Oxcarbazepine) 및 토피라메이트(Topiramate))를 포함한다.
Simon 등(Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)은 과체중 또는 비만 및 불안 사이의 관계를 논의하고 있다 불안을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정제, 벤조디아제핀(예컨대, 알프라졸람(Alprazolam), 클로나제팜(Clonazepam), 디아제팜(Diazepam) 및 로라제팜(Lorazepam)), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 베타-차단제를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은, 대상체에게 체중감소를 용이하게 하고, 유지하는 방법이 제공하되, 해당 방법은, 대상체에게 체중감소를 야기하기에 효과적인 양의 개시된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계; 및 대상체의 감소된 체중을 유지하기 위해 치료적으로 유효한 양의 다른 체중감소를 투여하는 단계를 포함한다. 체중감소 제제들로는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 및 소장내 리파제 억제제가 포함된다. 특정 체중감소 제제들로는 오를리스타트(orlistat), 시부트라민(sibutramine), 메트암페타민(methamphetamine), 아이오나민(ionamin), 펜터민(phentermine), 부프로피온(bupropion), 다이에틸프로피온(diethylpropion), 펜디메트라진(phendimetrazine), 벤즈페터민(benzphetermine), 브로모크립틴(bromocriptine), 로르카세린(lorcaserin), 토피라메이트(topiramate), 또는 그렐린 작용을 차단하거나, 다이아실글라이세롤 아실전이효소 1(DGAT1) 활성을 억제하거나, 스테아로일 CoA 불포화효소 1(SCD1) 활성을 억제하거나, 뉴로펩타이드 Y 수용체 1 기능을 억제하거나, 뉴로펩타이드 Y 수용체 2 또는 4 기능을 활성화시키거나, 또는 나트륨-글루코스 코트랜스포터 1 또는 2의 활성을 억제함으로써 식품 흡수를 조절하는데 작용하는 제제들이 포함된다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
참고문헌에 의한 내포
특허, 특허출원, 특허 공보, 저널, 서적, 논문, 웹사이트 등과 같은 기타 문헌에 대한 참조 및 인용은 본 발명 전체를 통하여 행해질 수 있다. 이러한 모든 문헌은 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 병합될 수 있다.
균등사항
이하의 대표적인 실시예는 본 발명의 예시를 돕기 위하여 의도된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되어서도 그렇게 해석되어서도 안된다. 실제로, 본 명세서에 표시되고 기재된 것 이외에, 본 발명의 각종 변화와, 많은 추가의 실시형태는 이하의 실시예 및 본 명세서에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를비롯하여 본문의 전체적인 내용으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이하의 실시예는 본 발명의 각종 실시형태 및 등가물에 있어서 본 발명의 실시에 적용될 수 있는 중요한 추가의 정보, 예증 및 지침을 포함한다.
실시예
이하의 실시예들은 개시된 예시적인 화합물의 제조 및/또는 특성을 예시한다.
실시예 1: 일반적인 방법
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 생성될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 이하의 실시예에서 예시된 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성된다. 본 명세서의 화학식의 화합물을 합성하는 출발 물질은, 예를 들어, 시그마-알드리치-알드리치(Sigma-Aldrich)(위스콘신주의 밀워키시에 소재)로부터 상업적으로 입수가능하다. 반응은 TLC(실리카겔 60 F254, EMD 케미칼즈(Chemicals)) 또는 HPLC(HP 1090)에 의해 모니터링된다. 본 명세서의 화학식의 화합물 및 그들의 중간생성물은 결정화 혹은 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 화합물 및 중간생성물의 특성규명은, 핵자기공명 분광법(NMR) 및 질량 분광법(MS)에 의해 수행되었다.
실시예 2: 일반적인 공정 조건
이하는 일반적으로 본 명세서에서 이전에 및 이후에 언급되는 모든 과정에 적용된다. 모든 상기 공정 단계는, 용매 혹은 희석제, 예를 들어, 이용되는 시약에 대해서 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 혹은 희석제의 부재, 혹은 관습적으로, 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 속성에 따라서, 촉매, 축합 혹은 중화제, 예를 들어, 이온 교환제, 예컨대, 양이온 교환제의 존재 혹은 부재 중에, 예를 들어, H+ 형태로, 감소된, 정상의 혹은 상승된 온도에서, 예를 들어, 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어, 약 -80 내지 약 60℃에서, 실온에서, 약 -20 내지 약 40℃에서 또는 환류 온도에서를 비롯하여, 예를 들어, 약 -100 ℃ 내지 약 190℃의 온도 범위에서, 대기압 하에 혹은 폐쇄된 용기 속에서 적절한 경우, 압력 하 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어, 아르곤 혹은 질소 분위기 하에, 구체적으로 언급된 것들을 비롯하여 당업계에 충분히 공지된 반응 조건 하에 수행된다.
반응의 각 스테이지에서, 형성된 이성질체들의 혼합물은, 개별의 이성질체, 예를 들어, 부분입체이성질체 혹은 거울상입체이성질체로, 또는 이성질체들, 예를 들어, 라세미체의 임의의 소정의 혼합물 혹은 부분입체이성질체들의 혼합물로 분리될 수 있다.
용매는, 예를 들어, 그 과정의 설명에 달리 표시되어 있지 않는 한, 물, 에스터, 예컨대, 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 에터, 예컨대, 지방족 에터, 예를 들어, 다이에틸 에터, 혹은 환식 에터, 예를 들어, 테트라플루오로퓨란 혹은 다이옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠 혹은 톨루엔, 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 또는 1- 혹은 2-프로판올, 나이트릴류, 예컨대, 아세토나이트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 메틸렌 글로라이드 혹은 클로로포름, 산 아마이드, 예컨대, 다이메틸포름아마이드 혹은 다이메틸아세트아마이드, 염기, 예컨대, 복소환식 질소 염기, 예를 들어, 피리딘 혹은 N-메틸피롤리딘-2-온, 카복실산 무수물, 예컨대, 저급 알칸산 무수물, 예를 들어, 아세트산 무수물, 환식, 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소, 예컨대, 사이클로헥산, 헥산 혹은 아이소펜탄, 이들 용매의 혼합물, 예를 들어, 수성 용액 중에서 선택된 특정 반응에 적합한 용매를 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한 예를 들어, 크로마토그래피 혹은 분별에 의해, 본 명세서에서 화합물을 정제 혹은 단리시키는데 이용될 수 있다.
화합물(그들의 염을 포함함)은 또한 수화물의 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 그들의 결정은, 예를 들어, 결정화를 위하여 이용되는 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은, 과정의 어느 스테이지에서 중간생성물로서 얻어질 수 있는 화합물이 출발 물질로서 이용되고 나머지 과정 단계가 수행되거나; 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나; 또는 유도체의 형태로, 예를 들어, 보호된 형태로 혹은 염의 형태로 이용되거나; 또는 본 발명에 따른 과정에 의해 얻어질 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 추가로 동소에서(in situ) 처리되는 과정의 이들 형태도 망라한다.
실시예 3
Figure pct00045
푸마길롤 1.4g(4.9 m㏖)을 건조 CH2Cl2 30㎖에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. DMAP(1.2g, 9.8 m㏖)에 이어서 p-나이트로페닐 클로로포르메이트 2g(10 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 하룻밤 가온시키고 나서, CH2Cl2 100㎖로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 포화 K2CO3 2×100㎖, 물 2×100㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지(biotage) 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 약간의 p-나이트로페놀로 오염된 표제의 화합물 1.7g을 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2 100㎖ 중에 용해시키고 포화 K2CO3 2×100㎖로 세척함으로써 더욱 정제시켰다. 이 물질을 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하 응결시켜, 중간생성물 A 1.6g(73%)을 백색 비정질 고체로서 얻었다.
중간생성물 A 3.5g(7.8 m㏖)을 ETOH 75㎖와 EtOAc 25㎖의 혼합물에 용해시키고, DIPEA(8.2㎖, 46.9 m㏖) 및 D-발린 아마이드(6g, 39.3 m㏖)를 첨가한 후, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침에, 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 얻어진 물질을 EtOAc 100㎖ 중에 용해시키고 나서, 물 2×60㎖ 및 염수 2×50㎖로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하 응결시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제시켜 순수한 생성물(2.7g, 82%)을 수득하였다.
실시예 4
Figure pct00046
세바스산 모노 메틸 에스터 0.5g(2.3 m㏖)을 건조 CH2Cl2 10㎖에 용해시켰다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 0.39㎖(4.6 m㏖)의 첨가에 이어서 DMF 3 점적을 첨가하였다. 가스 증발이 관찰되었으며, 이 반응은 실온에서 2시간 동안 진행되었다. 용매 및 과잉의 옥살릴 클로라이드를 진공 중 제거하고, 얻어진 황색 오일을 건조 CH2Cl2 10㎖ 중에 용해시켰다. 푸마길롤(0.72g, 2.6 m㏖)의 첨가에 이어서 DMAP(0.57g, 4.6 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침에, 이 반응물을 50㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 2×100㎖, 물 2×100㎖로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 0.732g(67%)을 수득하였다.
실시예 5
Figure pct00047
푸마길롤 0.3g(1.1 m㏖), 세바스산 0.21g(1.0 m㏖) 및 DMAP 0.027g(0.21 m㏖)을 건조 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시켰다. 건조 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시킨 DCC(0.22g, 1.0 m㏖)를 실온에서 교반하면서 3시간에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 40분 동안 교반하고 나서, CH2Cl2 50㎖로 희석시키고, 물 50㎖에 이어서 염수 50㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 110㎎(24%)을 수득하였다.
실시예 6
Figure pct00048
푸마길롤 0.2g(0.71 m㏖)을 건조 CH2Cl2 4㎖ 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. Et3N(0.3㎖, 2.13m㏖)의 적가에 이어서 교반 하에 MsCl(82㎕, 1.06 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액은 황색으로 변하였고, 탁해졌다. 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시키고 나서, EtOAc 50㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 20㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 중간생성물 B 0.100㎎(37%)을 수득하였다.
10-하이드록시 데칸산 메틸 에스터 0.12g(0.61 m㏖)을 건조 THF 5㎖ 중에 용해시켰다. 이어서, 1.06M LiHMDS 0.61㎖(0.65 m㏖)를 적가 방식으로 첨가하였다. 황색 왁스질의 침전물이 형성되었고, HMPA(0.75㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하고 나서 THF 1㎖ 중 중간생성물 B (0.22g, 0.57m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 격렬한 교반을 하룻밤 계속하고, 다음날 아침에, 이 용액을 EtOAc 40㎖ 중에 희석시키고 나서, 물 2×50㎖, 염수 50㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 0.180㎎(64%)을 수득하였다.
실시예 7
Figure pct00049
무수 메탄올(10㎖) 중 1당량의 푸미길론(0.3g, 1.07 m㏖)의 용액에 1당량의 아민(0.215g, 1.07 m㏖), 1,63당량의 사이아노붕수소화나트륨(0.11g, 1.75 m㏖), 촉매량의 아세트산(0.12㎖) 및 약간의 3A 분자체(molecular sieve)를 첨가하였다. 이 반응물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침에, 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 25M 칼럼 및 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배를 이용하는 바이오타지 SP1 크로마토그래피 시스템을 이용해서 정제시켜, 순수한 중간생성물 C 100㎎을 얻었다.
5/1 메탄올/물(3㎖) 중 1당량의 중간생성물 C(.17g, 0.37 m㏖)의 용액에 5당량의 수산화리튬 수화물을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침에, 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고; 잔류물을 물로 희석시키고 나서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 0.1N HCl로 주의해서 pH 7로 적정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(6회). 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 껄쭉한 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 냉장고에서 하룻밤 정치시켰다. 다음날 아침에, 생성물(백색 고체)을 여과에 의해 단리시켰다. 순수한 생성물 100㎎이 수득되었다.
실시예 8
Figure pct00050
DCM(300㎖) 중 푸마길롤(4.5g, 17.7 m㏖) 및 4A MS(40g)의 혼합물에 PCC(10g, 46 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, Al2O3의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜, 푸마길린 케톤(3.5g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.19 (t, 1H, J = 8 ㎐), 4.08 (dd, 1H, J = 1.0 ㎐, J = 10.5 ㎐), 3.51 (s, 3H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.73 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.61 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.88 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 1.75 (s, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 9
Figure pct00051
세바스산 모노 벤질 에스터 0.1g(0.34 m㏖)을 건조 CH2Cl2 4㎖ 중에 용해시켰다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 0.06㎖(0.71m㏖)를 첨가하고 나서 DMF 2점적을 첨가하였다. 가스 발생이 관찰되었고, 이 반응을 실온에서 2시간 동안 진행시켰다. 용매를 제거하고, 과잉의 옥살릴 클로라이드를 진공 중에 제거하고 나서, 얻어진 황색 오일을 건조 CH2Cl2 4㎖ 중에 용해시켰다. 푸마길롤(0.97g, 3.4 m㏖)을 첨가하고 나서 DMAP(0.087g, 0.68 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침에, 이 반응물을 50㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 2×100㎖, 물 2×100㎖로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 중간생성물 D 0.145g(76%)을 수득하였다.
중간생성물 D 0.14g(0.25 m㏖)을 EtOH 1㎖ 중에 용해시키고, C 상의 10% Pd 26㎎을 첨가하였다. 플라스크를 진공 배기시키고 질소로 도로 채우는 것을 3회 행한 후, 진공 배기시키고, 수소로 도로 채웠다. 이 반응물을 수소 벌룬 하에 20분 동안 교반하고 나서 이 벌룬을 제거하였다. 이 반응 용기를 진공배기시키고 질소로 도로 채우는 것을 3회 행하고 나서 개방시켰다. 이 혼합물을 EtOH 20㎖로 희석시키고, 셀라이트(celite)의 패드를 통해서 여과시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 하 응결시켜 표제의 화합물(82㎎, 71%)을 수득하였다.
실시예 10
Figure pct00052
푸마길린 0.3g(0.65 m㏖)을 교반 하에 건조 Et2O 4㎖ 중에 용해시켰다. 이어서, 엘렌메이어 플라스크 속에서, 고체 KOH(~0.5g)를 물 10㎖와 Et2O 20㎖의 혼합물에 첨가하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 고체 N-메틸-N-나이트로소구아니딘을, 다이아조메탄의 밝은 황색 용액이 얻어질 때까지 소용돌이 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 이 다이아조메탄 용액을 푸마길린 용액 중에 약간의 황색이 유지될 때까지 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 과잉량의 다이아조메탄을 아세트산 수 점적의 첨가에 의해 반응중지시켰다(qeunched). 얻어진 물질을 진공 하 응결시켜, 추가의 정제 없이도 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 11
Figure pct00053
Figure pct00054
데칸 티올 0.03g(0.17 m㏖)을 건조 THF 5㎖ 및 HMPA 0.1㎖ 중에 용해시켰다. 이어서, 1.06M LiHMDS 0.18㎖(0.19 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하고 나서 THF 1㎖ 중 중간생성물 B (0.06g, 0.17m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 격렬한 교반을 하룻밤 계속하고, 다음날 아침에, 이 용액을 EtOAc 40㎖로 희석하고, 물 2×50㎖, 염수 50㎖로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 35㎎(47%)을 수득하였다.
실시예 12
Figure pct00055
푸마길롤 0.28g(1.0 m㏖), 운데칸산 0.19g(1.0 m㏖) 및 DMAP 0.011g(0.1 m㏖)을 건조 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시켰다. 건조 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시킨 DCC(0.21g, 1.0 m㏖)를 실온에서 교반하면서 5분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 하룻밤 교반하고 나서, CH2Cl2 50㎖로 희석시키고, 물 50㎖에 이어서 염수 50㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 후, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 160㎎(36%)을 수득하였다.
실시예 13
Figure pct00056
푸마길롤 0.1g(0.35 m㏖)을 건조 CH2Cl2 3㎖ 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드(0.022㎖, 0.31 m㏖)를 첨가하고 나서 DMAP(0.09g, 0.71 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 가온시키고, 물 30㎖로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 CH2Cl2 3×30㎖로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 30㎎(27%)을 수득하였다.
실시예 14
Figure pct00057
푸마길롤 1g(3.5 m㏖), 트라이페닐포스핀 2.8g(10.7m㏖) 및 포름산 0.4㎖를 건조 THF 15㎖ 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 그 후, DEAD(1.7㎖, 13.7 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시키고, EtOAc 50㎖로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 물 3×30㎖, 염수 30㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 중간생성물 E 1.1g(100%)을 수득하였다.
중간생성물 E 3g(9.7 m㏖)을 MeOH 40㎖ 중에 용해시키고, K2CO3 3.2g(19.4 m㏖)을 교반 하에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, EtOAc 100㎖로 희석시켰다. 이 혼합물을 이어서 물 3×50㎖, 염수 50㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 2.2g(81%)을 수득하였다.
실시예 15
Figure pct00058
메틸 트라이페닐포소늄 브로마이드 3.04g(8.5 m㏖)을 THF(100㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸다이실라자이드(THF 중 1.06M, 7.4㎖, 7.8 m㏖)를 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 용액은 오렌지색으로 변하였으며, 이것은 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 6-케토푸마길롤(2.0g, THF 10㎖ 중 7.1 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시키고 나서, EtOAc(150㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 3×100㎖로 세척하였다. 얻어진 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(바이오타지, SiO2, EtOAc/헥산 구배)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(1.3g, 66%)을 수득하였다.
실시예 16
Figure pct00059
푸마길롤 0.20g(0.71 m㏖), 올레산 0.2g(0.71 m㏖) 및 DMAP 0.009g(0.07 m㏖)을 건조 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시켰다. 건조 CH2Cl2 2㎖ 중에 용해시킨 DCC(0.15g, 0.73 m㏖)를 실온에서 교반하면서 5분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 하룻밤 교반하고 나서, CH2Cl2 20㎖로 희석시키고, 물 20㎖에 이어서 염수 20㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 175㎎(39%)을 수득하였다.
실시예 17
Figure pct00060
Figure pct00061
메틸렌 클로라이드(5㎖) 중 1당량의 푸미길론(0.2g, 0.71 m㏖)의 용액에 1.5당량의 티에틸아미노 황 트라이플루오라이드(0.134㎖, 1.1 m㏖)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음 날 아침에, 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 화합물을 25s 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 바이오타지 SP1 크로마토그래피 시스템을 이용해서 정제시켜 순수한 생성물 120㎎을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 18
Figure pct00062
에피-푸마길롤 0.84g(2.9 m㏖)을 건조 CH2Cl2 15㎖ 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. Et3N(1.3㎖, 9.3m㏖)의 적가에 이어서, 교반 하에 MsCl(0.35㎖, 4.5 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액은 황색으로 변하였고, 탁해졌다. 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시키고 나서, EtOAc 100㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 50㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 중간생성물 F 618㎎(62%)을 수득하였다.
데칸 티올 0.048g(0.27 m㏖)을 건조 THF 2㎖ 및 HMPA 0.1㎖ 중에 용해시켰다. 이어서, 1.06M LiHMDS 0.28㎖(0.31 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하고 나서 THF 1㎖ 중 중간생성물 F(0.1g, 0.27 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 격렬한 교반을 하룻밤 계속하고, 다음날 아침에, 이 용액을 EtOAc 40㎖로 희석시키고 나서, 물 2×50㎖, 염수 50㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 73㎎(61%)을 수득하였다.
실시예 19
Figure pct00063
10-하이드록시 데칸산 메틸 에스터 0.056g(0.27 m㏖)을 건조 THF 2㎖ 및 HMPA 0.1㎖ 중에 용해시켰다. 이어서, 1.06M LiHMDS 0.29㎖(0.30 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하고 나서 THF 1㎖ 중 중간생성물 F(0.1g, 0.27 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 격렬한 교반을 하룻밤 계속하고, 다음날 아침에, 이 용액을 EtOAc 40㎖로 희석시키고 나서, 물 2×50㎖, 염수 50㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 57㎎(44%)을 수득하였다.
실시예 20
Figure pct00064
데실 트라이페닐포스포늄 브로마이드 0.62g(1.1 m㏖)을 건조 THF 5㎖ 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 1.06M LiHMDS 0.12㎖(0.11 m㏖)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 나서 THF 1㎖ 중 푸마길롤 케톤(0.3g, 0.11 m㏖)의 용액을 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시키고, 다음날 아침에, 이 용액을 EtOAc 40㎖로 희석시키고 나서, 포화 중탄산나트륨 2×50㎖, 염수 50㎖로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 135㎎(32%)을 수득하였다.
실시예 21
Figure pct00065
무수 테트라플루오로퓨란(5㎖) 중 1.2당량의 3-메틸 뷰트-2-엔 트라이페닐 포스포늄 브로마이드(0.73g, 1.78 m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 1.06M LiHMDS(1.47㎖, 1.56 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 황색으로 변하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라플루오로퓨란 2㎖ 중에 용해된 1당량의 푸미길론(0.40g, 0.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 교반하면서 주위 온도까지 가온시켰다. 다음 날, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 진공 중에 농축시키고, 25S 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 SP1 바이오타지 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켰다. 순수한 생성물(47㎎)을 투명한 오일로서 단리시켰다.
실시예 22
Figure pct00066
무수 테트라플루오로퓨란(5㎖) 중 1.2당량의 메틸 트라이페닐 포스포늄 브로마이드(0.3g, 0.85 m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 1.06M LiHMDS(0.74㎖, 0.78 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 황색으로 변하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 2㎖ 테트라플루오로퓨란 중에 용해된 1당량의 ZGN-229(0.22g, 0.71 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 교반하면서 주위 온도까지 가온시켰다. 다음 날, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 중탄산나트륨으로 세척하고 나서, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 진공 중에 농축시키고, 25S 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 SP1 바이오타지 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켰다. 순수한 생성물(90㎎)을 투명한 오일로서 단리시켰다.
실시예 23
Figure pct00067
Figure pct00068
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중 1당량의 푸마길롤(0.2g, 0.71 m㏖)의 용액에 드라이아이스/아세톤 욕을 이용해서 -78℃까지 냉각시키고, 그 후 1당량의 티에틸아미노 설퍼 트라이플루오라이드(0.087㎖, 0.71 m㏖)를 적가방식으로 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 25S 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 바이오타지 SP1 크로마토그래피 시스템을 이용해서 정제시켜, 순수한 생성물 20㎎을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 24
Figure pct00069
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중 1당량의 푸마길롤(0.1g, 0.35 m㏖)의 용액에 10당량의 1-헥센(0.29g, 3.5 m㏖) 및 10 ㏖%의 그러브스-호베이다(Grubbs-Hoveyda) 제2세대 복분해 촉매(0.022g, 0.035m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 다음날 아침에, 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 화합물을 12M 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 바이오타지 SP1 크로마토그래피 시스템을 이용해서 정제시켜, 순수한 생성물 20㎎을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 25
Figure pct00070
Figure pct00071
메틸렌 클로라이드(3㎖) 중 1당량의 푸미길론(0.1g, 0.35 m㏖)의 용액에 10당량의 1-헥센(0.29g, 3.5 m㏖) 및 10 ㏖%의 그러브스-호베이다 제2세대 복분해 촉매(0.022g, 0.035m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열하였다. 다음날 아침에, 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. 이 조질의 화합물을 25S 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 바이오타지 SP1 크로마토그래피 시스템을 이용해서 정제시켜, 순수한 생성물 28㎎을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 26
Figure pct00072
둥근 바닥 플라스크 속에서 기질(0.15g, 0.54 m㏖)을 메탄올 5㎖ 중에 용해시키고, 탄소 상의 10% 팔라듐(0.057g, 0.054 m㏖)을 주의해서 첨가하였다. 이 플라스크를 진공 배기시키고 질소로 도로 채우는 것을 3회 행하고 나서, 진공 배기하고, 벌룬으로부터의 수소로 도로 채웠다. 이 반응물을 수소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 18시간 후, 벌룬을 제거하고, 이 반응 용기를 진공배기시키고 질소로 도로 채우는 것을 3회 행하였다. Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 중 제거하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(바이오타지, SiO2, EtOAc/Hex 구배)에 의해 정제시켜, 목적으로 하는 생성물(0.078g, 51%)을 수득하였다.
실시예 27
Figure pct00073
푸마길롤 2.0g(7.1 m㏖), 세바스산 0.1.4g(6.9 m㏖) 및 DMAP 0.18g(1.4 m㏖)을 건조 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시켰다. 건조 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시킨 DCC(0.22g, 1.0 m㏖)를 실온에서 교반하면서 3시간에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 하룻밤 교반하고 나서, CH2Cl2 50㎖로 희석시키고, 물 50㎖에 이어서 염수 50㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 238㎎을 수득하였다.
실시예 28
Figure pct00074
메틸렌 클로라이드(4㎖) 중 1당량의 푸마길롤 메실레이트(0.1g, 0.28 m㏖)의 용액에 10당량의 1-헥센(0.29g, 3.5 m㏖) 및 10 ㏖%의 그러브스-호베이다 제2세대 복분해 촉매(0.022g, 0.035m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열하였다. 다음날 아침에, 이 반응물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 화합물을 12M 칼럼 및 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하는 바이오타지 SP1 크로마토그래피 시스템을 이용해서 정제시켜 순수한 생성물 31㎎을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 29
Figure pct00075
질소 하 둥근 바닥 플라스크 속에서, 중간생성물 A 150㎎(0.33 m㏖)을 ETOH 7.5㎖ 및 EtOAc 2.5㎖ 중에 용해시켰다. N-메틸-2-(아미노에틸)피롤리딘 0.15㎖(1 m㏖)에 이이서 DIPEA(0.16㎖, 1 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 히룻밤 교반시키고 나서, 진공 중 응결시켰다. 잔류물을 EtOAc 20㎖ 중에 용해시키고, 물 2×20㎖, 염수 20㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 12㎎을 수득하였다.
실시예 30
Figure pct00076
질소 하 둥근 바닥 플라스크 속에서, 중간생성물 A 150㎎(0.33 m㏖)을 ETOH 7.5㎖ 및 EtOAc 2.5㎖ 중에 용해시켰다. 화합물 II 0.2g(1 m㏖)에 이어서 DIPEA(0.27㎖, 1.7 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 히룻밤 교반시키고 나서, 진공 중 응결시켰다. 잔류물을 EtOAc 20㎖ 중에 용해시키고, 물 2×20㎖, 염수 20㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 10㎎을 수득하였다.
실시예 31
Figure pct00077
화합물 III 85㎎(0.19 m㏖)을 건조 CH2Cl2 1㎖ 중에 용해시켰다.. MCPBA(0.68㎎, 0.39 m㏖)를 실온에서 교반 하에 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 다음에, 이 혼합물을 EtOAc 50㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 2×50㎖에 이어서 염수 50㎖로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산류 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 22㎎을 수득하였다.
실시예 32
Figure pct00078
질소 하 둥근 바닥 플라스크 속에서, 화합물 IV 50㎎(0.17 m㏖)을 다이옥산 중 4N HCl 2㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 이 물질을 진공 중 응결시키고, Et2O와 함께 분쇄시켰다. 얻어진 고체를 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시키고, 중간생성물 A 70㎎(0.16 m㏖)에 이어서 DIPEA(0.15㎖, 0.85 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 CH2Cl2 20㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 20㎖, 물 2×20㎖, 염수 20㎖로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 14㎎을 수득하였다.
실시예 33
Figure pct00079
질소 하 둥근 바닥 플라스크 속에서, 화합물 V 100㎎(0.30 m㏖)을 다이옥산 중 4N HCl 10㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 이 물질을 진공 중에서 응결시키고, Et2O와 함께 분쇄시켰다. 얻어진 고체를 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시키고, 중간생성물 A 140㎎(0.31 m㏖)에 이어서 DIPEA(0.3㎖, 0.70 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 CH2Cl2 20㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 20㎖, 물 2×20㎖, 염수 20㎖로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 12㎎을 수득하였다.
실시예 35
Figure pct00080
Figure pct00081
질소 하 둥근 바닥 플라스크 속에서, 화합물 VI 100㎎(0.32 m㏖)을 다이옥산 중 4N HCl 10㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 이 물질을 진공 중 응결시키고, Et2O와 함께 분쇄시켰다. 얻어진 고체를 CH2Cl2 5㎖ 중에 용해시키고, 중간생성물 A 140㎎(0.31 m㏖)에 이어서 DIPEA(0.3㎖, 0.70 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 CH2Cl2 20㎖로 희석시키고, 포화 NaHCO3 20㎖, 물 2×20㎖, 염수 20㎖로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 16㎎을 수득하였다.
실시예 36
Figure pct00082
순수한 푸마길린 유리 산(0.5g, 1.1 m㏖)을 무수 MeOH 5㎖ 중에 가열하면서 용해시켰다. 이 용액을 딱 실온까지 냉각시키고 나서, 그 직후 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 25%) 0.235g으로 실온에서 처리하였다(주** 푸마길린은 실온에 유지된 경우 MeOH로부터 결정화될 것이다). 이 용액은 산의 마지막 부분이 중화될 때까지 극적으로 거무스름하게 되므로, 이 반응물을 색의 변화를 관찰하면서 NaOMe로 "적정"시킬 수 있다. 이 혼합물을 이어서 회전증발기 상에서 농축시켜 황색을 띤 점착성 오일을 생성하였다. 이 오일을 뜨거운 EtOAc 중에 용해시키고, 침전이 일어날 때까지 헥산류를 첨가하였다. 황색 침전물을 부흐너 깔때기 상에서의 진공 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켰다. 수득량은 345㎎(67%)이다.
실시예 37
Figure pct00083
트라이에틸 포스포노아세테이트 0.29g(1.3 m㏖)을 THF(10㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 리튬 헥사메틸다이실라자이드(THF 1.06M, 1.2㎖, 1.1 m㏖)를 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 6-케토푸마길롤(0.3g, THF 1㎖ 중 1.1 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시키고 나서, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 3×50㎖로 세척하였다. 얻어진 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(바이오타지, SiO2, EtOAc/헥산 구배)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(0.25g, 68%)을 수득하였다.
실시예 38
Figure pct00084
Figure pct00085
질소 하 둥근 바닥 플라스크 속에서, 중간생성물 A 700㎎(1.6 m㏖)을 THF 10㎖에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. MeONa를 첨가하고, 이 반응물을 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 이 혼합물을 EtOAc 20㎖로 희석시키고, 물 2×20㎖, 염수 20㎖로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 응결시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물 335㎎을 수득하였다.
실시예 39
Figure pct00086
ZGN-240 0.1g(0.29 m㏖)을 THF(0.5㎖)에 용해시키고, 여기에 물 0.5㎖에 용해된 LiOH 1수화물 24㎎(0.57 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc 2×10㎖로 세척하였다. 수성 층을 이어서 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고 나서, CH2Cl2 3×20㎖로 추출하였다. CH2Cl2 층들을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다.
실시예 40
Figure pct00087
순수한 푸마길린 유리 산(0.5g, 1.1 m㏖)을 무수 EtOAc 30㎖ 중에 가열하면서 용해시켰다. 이 용액을 딱 실온까지 냉각시키고 나서, 그 직후 최소량의 아세톤 중 L(+) 라이신 0.17g의 용액으로 실온에서 처리하였다(주** 푸마길린은 실온에 유지된 경우 MeOH로부터 결정화될 것이다). 이 용액은 산의 마지막 부분이 중화될 때까지 극적으로 거무스름하게 되었다. 갈색/오렌지색 침전물이 즉시 형성되었고, 이것을 부흐너 깔때기 상에서의 진공 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고 나서, 진공 하에 건조시켰다. 수득량은 생성물 573㎎이다.
실시예 41
Figure pct00088
DCM(6㎖) 중 산(1)(50㎎, 0.158m㏖, 1당량)의 용액에 HATU(0.237m㏖, 90㎎, 1.5당량)에 이어서 DIEA(82.5㎕, 0.47m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수분 동안 교반시키고, 이어서, (2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘)(33.92㎕, 0.237m㏖, 1.5당량)을 첨가하고, 이 반응물을 수시간 동안 교반하고 나서, 회전증발기 상에서 농축시키고, 생성물을 DCM:MeOH(9:1)를 이용하는 12M+ 바이오타지 칼럼 상에서 정제시켰다. 상기 생성물을 포함하는 분획들을 합하여 증발시켜 생성물 75.24㎎(수율 95%)을 수득하였다.
실시예 42
Figure pct00089
DCM(6㎖) 중 산(1)(50㎎, 0.158m㏖, 1당량)의 용액에 HATU(0.237m㏖, 90㎎, 1.5당량)에 이어서 DIEA(82.5㎕, 0.47m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수분 동안 교반시키고 나서, (1-(2-아미노에틸)-피롤리딘)(33.92㎕, 0.237m㏖, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 수시간 동안 교반하고 나서, 회전증발기 상에서 농축시키고, 생성물을 DCM:MeOH(9:1)를 이용하는 12M+ 바이오타지 칼럼 상에서 정제시켰다. 상기 생성물을 포함하는 분획들을 합하여 증발시켜 정량적인 수율의 생성물을 수득하였다.
실시예 43
Figure pct00090
DCM(6㎖) 중 산(1)(50㎎, 0.155m㏖, 1당량)의 용액에 HATU(0.237m㏖, 90㎎, 1.5당량)에 이어서 DIEA(82.5㎕, 0.47m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수분 동안 교반하고 나서, (2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘)(33.92㎕, 0.237m㏖, 1.5당량)을 첨가하고, 이 반응물을 수시간 동안 교반하고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 생성물을, DCM:MeOH(9:1)를 이용하는 12M+ 바이오타지 칼럼 상에서 정제시켰다. 상기 생성물을 포함하는 분획들을 합하여 증발시켜 생성물 86.34㎎(수율 86%)을 수득하였다.
실시예 44
Figure pct00091
무수 메탄올(1.5㎖) 중 에스터(54.4㎎, 0.155m㏖)의 용액에 Pd/C(~29㎎)를 첨가하고, 이 반응 슬러리를 수회 진공배기시켜, 질소 하에 공기를 제거하였다. 수소를 채운 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 반응을 대략 3.5시간 동안 진행시켰다. 이 반응물을 LC/MS에 의해 평가 및 체크하고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시킨 후, 회전증발기 상에서 농축시켜서 바이오타지 칼럼 상에서 정제시켜, 표제의 화합물 52.73㎎(95%)을 수득하였다.
실시예 45
Figure pct00092
DCM(6㎖) 중 산(1)(50㎎, 0.155m㏖, 1당량)의 용액에, HATU(0.237m㏖, 90㎎, 1.5당량)에 이어서 DIEA(82.5㎕, 0.47m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수분 동안 교반시키고 나서, 다이메틸아민(25㎕, 0.237m㏖, 3.35당량)을 첨가하고, 이 반응물을 수시간 동안 교반 후, 회전증발기 상에서 농축시키고, 생성물을 DCM:MeOH(9:1)를 이용하는 12M+ 바이오타지 칼럼 상에서 정제시켰다. 상기 생성물을 포함하는 분획들을 합하여 증발시켜서, 정량적인 수율의 생성물을 수득하였다.
실시예 46
Figure pct00093
무수 메탄올(1.5㎖) 중 실시예 45(50.5㎎, 0.144m㏖)의 화합물의 용액에 Pd/C(31.91㎎)를 첨가하고, 이 반응 슬러리를 수회 진공배기하여 질소 하에 공기를 제거하였다. 수소를 채운 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 반응을 하룻밤 진행시켰다. 다음 날 아침에, 이 반응물을 진공배기시키고, LC/MS에 의해 체크하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시킨 후 회전증발기 상에서 농축시켜 생성물 38.56㎎(수율 76%)을 수득하였다.
실시예 47
Figure pct00094
무수 메탄올(3㎖) 중 실시예 41(99.14㎎, 0.229m㏖)로부터의 화합물의 용액에 Pd/C(~60㎎)를 첨가하고, 이 반응 슬러리를 수회 진공배기시켜 질소 하에 공기를 제거하였다. 수소를 채운 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 반응을 하룻밤 진행시켰다. 다음 날 아침에, 이 반응물을 진공배기시키고, LC/MS에 의해 체크하고 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 나서 회전증발기 상에서 농축시켜 생성물 76.1㎎(수율 76%)을 수득하였다.
실시예 48
Figure pct00095
무수 메탄올(3㎖) 중 실시예 42(72.03㎎, 0.17m㏖)로부터의 화합물의 용액에 Pd/C(~60㎎)를 첨가하고, 이 반응 슬러리를 수회 진공배기시켜 질소 하에 공기를 제거하였다. 수소를 채운 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 반응을 하룻밤 진행시켰다. 다음 날 아침에, 이 반응물을 진공배기시키고, LC/MS에 의해 체크하고 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 나서 회전증발기 상에서 농축시켜 생성물 70.7㎎(수율 97%)을 수득하였다.
실시예 49
Figure pct00096
Figure pct00097
무수 메탄올(3㎖) 중 실시예 43(70.26㎎, 0.17m㏖)으로부터의 화합물의 용액에 Pd/C(~60㎎)를 첨가하고, 이 반응 슬러리를 수회 진공배기시켜 질소 하에 공기를 제거하였다. 수소를 채운 벌룬을 반응 용기에 부착하고, 반응을 하룻밤 진행시켰다. 다음 날 아침에, 이 반응물을 진공배기시키고, LC/MS에 의해 체크하고 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 나서 회전증발기 상에서 농축시켜 생성물 71.62㎎을 정량적 수율로 수득하였다.
실시예 50
Figure pct00098
(3R,5S)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸뷰트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-올:
푸마길린 DCHA 염(10g, 0.022 ㏖), H2O 중 0.1N NaOH 용액 800㎖ 및 Et2O 800㎖의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC/질량 분석은, 푸마길린이 소비된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 에터 400㎖로 처리하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에터(3×500㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜 ANT-2970(4.1g, 6.16g 이론치, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 1.21 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.55 (d, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.62 (dt, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.21 (m, 1H); LC-MS 283 (M+1).
실시예 51
Figure pct00099
(3R,5S)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸뷰트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-온(ANT-2971):
ANT_2970(1.75g, 6.18 m㏖)을 다이클로로메탄(100㎖), 건조된 3A°체(sieve)(1.5g), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(TPAP, 53㎎, 0.151 m㏖, 0.02당량) 및 N-메틸몰폴린 N-옥사이드(1.76g, 15.0 m㏖, 2.5당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였으며, LC/질량 분석은, 알코올이 소비된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 H2O 100㎖로 처리하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM(3×50㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜 ANT-2971(1.38g, 1.73g 이론치, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 1.23 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.32-2.74 (m, 5H), 3.15 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.14 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.15 (m, 1H); LC-MS 281 (M+1).
실시예 52
Figure pct00100
(3R,5S)-4-((2R,3R)-3-아이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-온(ANT-2972):
ANT_2971(80㎎, 0.286 m㏖)을 EtOAc(10㎖), 탄소 상의 10% 팔라듐(8㎎) 및 H2 벌룬으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, LC/질량 분석은, 올레핀이 소비된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 아크릴로나이트릴로부터 재결정화시켜, ANT-2972(23.6㎎, 81㎎ 이론치, 29%)를 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 0.981 (s, 3H), 0.983 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.22-1.65 (m, 5H), 1.81 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.14 (d, 1H); LC-MS 281 (M+1).
실시예 53
Figure pct00101
(3R,5S)-5-메톡시-7-메틸-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸뷰트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-온(ANT-2975):
ANT_2971(60㎎, 0.214 m㏖)을 THF(1㎖)로 처리하고, N2 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(LHMDS, THF 중 1.0M, 0.54㎖, 2.5당량)로 처리하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 MeI(30 □L, 2.1당량)로 처리하고, 이 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 점차로 가온시켰다. 그 후, 이 반응 혼합물을 H2O(3㎖) 중 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜 ANT-2975(6㎎, 63㎎ 이론치, 10%)를 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.46-1.85 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.21 (d, 1H), 5.20 (m, 1H); LC-MS 295 (M+1).
실시예 54
Figure pct00102
(2S,4R)-4-하이드록시-3-((2R,3R)-3-아이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-2-메톡시-4-메틸사이클로헥사논(ANT-2976):
ANT_2971(50㎎, 0.178 m㏖)을, MeOH(10㎖), 탄소 상의 10% 팔라듐(8㎎), H2의 벌룬으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, LC/질량 분석은, 올레핀이 소비된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카(50% EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜 ANT-2976(17㎎, 51㎎ 이론치, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 0.992 (s, 3H), 0.994 (s, 3H), 1.35-1.38 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.75 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.01 (t, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.86 (d, 1H), 3.98 (bs, 1H); LC-MS 285 (M+1).
실시예 55
Figure pct00103
EtOAc(2㎖) 중 케톤 출발 물질(100㎎, 0.36 m㏖)에 촉매량의 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(4㎎), RuCl3(1㎎)를 첨가하였다. H2O(2㎖) 중 NaIO4(381.5㎎, 1.78 m㏖)의 용액을 이어서 2분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 하룻밤 교반하였다. H2O(5㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×5㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적으로 하는 산(59.2㎎, 61%)을 수득하였다. MS ES+(M+H)+ m/e 271; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 4.11 (dd, J=9.2 ㎐, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.16 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 3.06 (t, J=6.0 ㎐, 1H), 2.52-2.80 (m, 5H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.96 (d, J=10.4 ㎐, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
실시예 56
Figure pct00104
Figure pct00105
THF/H2O(3:1) 3㎖ 중 케톤 출발 물질(100㎎, 0.36 m㏖)에 NMO-H2O(96.4㎎, 0.71 m㏖) 및 H2O(50 □g) 중 4중량% OSO4를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는, 출발 물질이 소비되었고 다이올 중간생성물이 생성된 것을 나타내었다. NaIO4(152.6㎎, 0.71 m㏖)를 이어서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. H2O(10㎖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헥산류/EtOAc(1:1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물(73.7㎎, 81%)을 수득하였다. MS ES+(M+Na)+ m/e 277; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 9.62 (d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.81 (d, J=15.6 ㎐, 1H), 6.49 (dd, J=7.6 ㎐, 1H), 3.70 (dd, J=2.8 ㎐, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.71 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 2.63 (dd, J=3.2 ㎐, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.88 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.42-1.47 (m, 1H).
실시예 57
Figure pct00106
(3R,7S)-7-메톡시-8-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸뷰트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥트-4-엔-6-온(ANT-3090):
ANT_2971(197㎎, 0.704 m㏖)을 THF(2㎖)로 처리하고, N2 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(LHMDS, THF 중 1.0M, 1.4㎖, 2.1당량)로 처리하고, -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 THF 1㎖ 중 PhSeCl(400㎎, 3당량)의 용액으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 서서히 가온시키고 나서, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(5㎖) 중 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜 ANT-3090(34㎎, 196㎎ 이론치, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 1.25 (s, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.24 (q, 2H), 6.52 (d, 1H); LC-MS 279 (M+1).
실시예 58
Figure pct00107
DCM(2㎖) 중의 산(59.2㎎, 0.22 m㏖)에 트라이에틸아민(61ℓ, 0.44 m㏖), EDCl(42㎎, 0.22 m㏖) 및 벤질아민(24ℓ, 0.22 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고 나서, DCM(5㎖)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(2×5㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 10:1 DCM/MeOH를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물(15㎎, 20%)을 수득하였다. MS ES+(M+H)+ m/e 360; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3); 7.24-7.32 (m, 5H), 6.30 (bs, 1H), 4.43 (dd, J=3.3 ㎐, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.11 (d, J=3.6 ㎐), 2.98 (dd, J=2.4 ㎐, 1H), 2.76 (d, J=3.9 ㎐, 1H), 2.42-2.72 (m, 4H), 2.05-2.52 (m, 1H), 1.87 (d, J=10.5 ㎐, 1H), 1.64-1.72 (m, 2H).
실시예 59
Figure pct00108
DCM(5㎖) 중 케톤 출발 물질(35㎎, 0.125 m㏖)에 에틸-옥트-7-에노에이트(340㎎, 3.6 m㏖) 및 그러브스-호베이다 촉매(5.58㎎, 0.009 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10㎖)와 포화 NaHCO3(수성)(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc/헥산류(1:1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물(3.4㎎, 6.9%)을 수득하였다. MS ES+(M+H)+ m/e 395; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3); 5.40-5.62 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.05 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 2.75 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 2.61-2.72 (m, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.01-2.31 (m, 5H), 1.89 (d, J=10.4 ㎐, 1H), 1.52-1.75 (m, 4H), 1.24-1.41 (m, 12H).
실시예 60
Figure pct00109
4-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-온(ANT-3192):
Me3Si2(1.22, 6.0 m㏖, 2당량)를 DMSO(12㎖), NaH(60% 분산액, 240㎎, 6.0 m㏖, 2당량)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 DMSO(5㎖) 중 용액으로서 7-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(500㎎, 2.94 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖) 및 H2O(20㎖)로 처리하고, 층들을 분리시켰다. 유기 층을 포화 NaCl(2×15㎖)로 세척하고, 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜 케탈 보호된 ANT-3192를 제공하였으며, 이것을 THF(5㎖) 중에 용해시키고, 1N HCl(2㎖)로 처리하였다. 이 반응물을 1시간 동안 실온에서 처리하고 나서, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 순수한 ANT-3192(195㎎, 412㎎ 이론치, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 1.01 (dd, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.04-2.45 (m, 4H), 2.51-2.78 (m, 2H), 3.52-3.78 (m, 2H); LC-MS 141 (M+1).
실시예 61
Figure pct00110
4-뷰틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-온(ANT-3205):
MeOCO2Me(15㎖)를 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(38g, 19.2 m㏖)으로, 이어서 NaH(60% 분산액, 1.2g, 25 m㏖, 1.3당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 톨루엔(40㎖)으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50㎖)와 Et2O(50㎖) 간에 분배시켰다. H2O 층을 Et2O(3×15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜 중간생성물 케토 에스터 A(26g, 52g 이론치, 50%)를 수득하였다.
케토 에스터 A(700㎎, 3.27 m㏖)를 THF(10㎖), K2CO3(1.39g, 10 m㏖, 3.1당량) 및 n-뷰틸 아이오다이드(1.1g, 6 m㏖, 1.8당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 톨루엔(40㎖)으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. H2O 층을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 중간생성물 B를 DMF(10㎖) 중에 용해시키고, LiCl(4.24g, 10 m㏖, 3.1당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 140℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 H2O(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. H2O 층을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜, 목적으로 하는 중간생성물 C(218㎎, 883㎎ 이론치, 25%)를 얻었다.
Me3Si2(408㎎, 2 m㏖, 2당량)를 DMSO(5㎖), NaH(60% 분산액, 48㎎, 2 m㏖, 2당량)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 중간생성물 C(210㎎, 1 m㏖)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 EtOAc(20㎖) 및 H2O(20㎖)로 처리하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×15㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜, ANT_3205(80㎎, 180㎎ 이론치, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 0.89 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.40 (m, 4H), 2.60-2.95 (m, 2H), 3.55-3.95 (m, 2H); LC-MS 183 (M+1).
실시예 62
Figure pct00111
Figure pct00112
4-아이소프로필-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-온(ANT-3241):
MeOCO2Me(15㎖)를 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(38g, 19.2 m㏖)으로 처리하고 나서 NaH(60% 분산액, 1.2g, 25 m㏖, 1.3당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 톨루엔(40㎖)으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50㎖)와 Et2O(50㎖) 간에 분배시켰다. H2O 층을 Et2O(3×15㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜, 중간생성물 케토 에스터 A(26g, 52g 이론치, 50%)를 수득하였다.
케토 에스터 A(700㎎, 3.27 m㏖)를 THF(10㎖), K2CO3(1.39g, 10 m㏖, 3.1당량) 및 아이소프로필 아이오다이드(1.02g, 6 m㏖, 1.8당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 톨루엔(40㎖)으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. H2O 층을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 중간생성물 D를 DMF(10㎖) 중에 용해시키고, LiCl(424㎎, 10 m㏖, 3.1당량)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 140℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 H2O(50㎖)와 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. H2O 층을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에서 정제시켜, 목적으로 하는 중간생성물 E(190㎎, 883㎎ 이론치, 22%)를 수득하였다.
Me3Si2(408㎎, 2 m㏖, 4당량)를 DMSO(5㎖), NaH(60% 분산액, 48㎎, 2 m㏖, 4당량)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 중간생성물 E(100㎎, 0.5 m㏖)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖) 및 H2O(20㎖)로 처리하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×15㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 바이오타지(EtOAc/헥산류) 상에 정제시켜 ANT_3241 주생성물(27㎎, 85㎎ 이론치, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 0.91 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 1.81-1.91 (m, 3H), 2.06-2.34 (m, 3H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.84 (d, 1H); LC-MS 169 (M+). ANT_3267 부생성물 (5㎎, 85㎎ 이론치, 6%). 1H NMR (300㎒, CDCl3,) δ 0.82 (d, 3H), 0.99 (d, 3H), 1.90-2.16 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.79 (q, 2H); LC-MS 169 (M+).
실시예 63
Figure pct00113
DCM(2㎖) 중 출발 물질(79㎎, 0.28 m㏖)에 메틸렌사이클로펜탄(365㎎, 4.45 m㏖) 및 그러브스-호베이다 촉매(5.58㎎, 0.009 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10㎖)와 포화 NaHCO3(수성)(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc/헥산류(1:1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물(4㎎, 4.7%)을 수득하였다. MS ES+(M+H)+ m/e 307; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 5.27-5.33 (m, 1H), 4.08 (dd, J=9.3 ㎐, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.07 (d, J=4.2 ㎐, 1H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.01-2.43 (m, 7H), 1.88 (d, J=10.8 ㎐, 1H), 1.60-1.76 (m, 6H), 1.25-1.28 (m, 3H).
실시예 64
Figure pct00114
THF(1㎖) 중 Ph3PCH3Br(714㎎, 2 m㏖)의 용액에 nBuLi(2 m㏖)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 THF(1㎖) 중 케톤(150㎎, ~0.5 m㏖)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, EtOAc(10㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. MS ES+(M+H)+ m/e 305; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) □□ 5.29-5.35 (m, 1H), 5.07 (bs, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.93 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.87 (d, J=4.5 ㎐, 1H), 2.62 (t, J=4.5 ㎐, 1H), 2.57 (d, J=4.5 ㎐, 1H), 2.14-2.44 (m, 7H), 1.48-1.70 (m, 8H), 1.25-1.29 (m, 3H).
실시예 65
Figure pct00115
THF(1㎖) 중 Ph3PCH3Br(714㎎, 2 m㏖)의 용액에 nBuLi(2 m㏖)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 THF(1㎖) 중 케톤(150㎎, ~0.5 m㏖)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하고 나서, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(10㎖)를 이어서 첨가하고, 이 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질물을 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. MS ES+(M+H)+ m/e 279; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) □□ 5.16-5.23 (m, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.98 (bs, 1H), 3.93 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 2.59 (t, J=5.1 ㎐, 1H), 2.56 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 2.27-2.45 (m, 3H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.54-1.66 (5H), 1.49 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 1.29 (s, 3H).
실시예 66
Figure pct00116
DCM(2㎖) 중 출발 물질(79㎎, 0.28 m㏖)에 메틸렌사이클로펜탄(365㎎, 4.45 m㏖) 및 그러브스-호베이다 촉매(5.58㎎, 0.009 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10㎖)와 포화 NaHCO3(수성)(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc/헥산류(1:1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS ES+(M+H)+ m/e 309; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) □□ 5.26-5.35 (m, 1H), 4.35-4.36 (m, 1H), 3.64 (dd, J=8.4 ㎐, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.95 (d, J=4.5 ㎐, 1H), 2.60 (t, J=5.4 ㎐, 1H), 2.52 (d, J=4.2 ㎐, 1H), 2.10-2.39 (m, 6H), 1.95-2.03 (m, 1H), 1.92 (d, J=11.1 ㎐, 1H), 1.58-1.81 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 0.94-1.00 (m, 1H).
실시예 67
Figure pct00117
DCM(2㎖) 중 출발 물질(79㎎, 0.28 m㏖)에 메틸렌사이클로펜탄(365㎎, 4.45 m㏖) 및 그러브스-호베이다 촉매(5.58㎎, 0.009 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10㎖)와 포화 NaHCO3(수성)(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc/헥산류(1:1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 목적으로 하는 생성물(4㎎, 4.7%)을 수득하였다. MS ES+(M+H)+ m/e 307; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3); 5.27-5.33 (m, 1H), 4.08 (dd, J=9.3 ㎐, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.07 (d, J=4.2 ㎐, 1H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.01-2.43 (m, 7H), 1.88 (d, J=10.8 ㎐, 1H), 1.60-1.76 (m, 6H), 1.25-1.28 (m, 3H).
실시예 68
Figure pct00118
DMF(2㎖) 중 테트라하이드로-4H-피란-4-온(400㎎, 4 m㏖), 파라포름알데하이드(100㎎, 3.3 m㏖), N,N-메틸페네틸아민(541㎎, 4 m㏖) 및 2점적의 농 HCl의 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시킨 후, EtOAc(3×3㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA와 함께 수중 5-50% MeCN)에 의해 정제시켜 중간생성물 F 344㎎(TFA염으로서 24% 수율)을 수득하였다. LC-MS 248 (M+1).
질소 분위기 하에 무수 DMSO(21㎖) 중 트라이메틸설포늄 아이오다이드(710㎎, 3.5 m㏖)의 혼합물에 수소화나트륨(60% 분산액, 130㎎, 3.5 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 순수한 중간생성물 F(214㎎, TFA염으로서 0.59 m㏖)로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 용매를 진공 중 제거하고 잔류물을 역상 HPLC(0.1% TFA와 함께 수중 5-50% MeCN)에 의해 정제시켰다. 중탄산나트륨을 HPLC 분획들에 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 용매를 진공 중 제거하여 목적으로 하는 에폭사이드 ANT_3720 6.7㎎(수율 9%)을 수득하였다. 1H NMR (400㎒, CD3OD) δ 7.27-7.12 (m, 5H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 3H); 2.86 (d, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.65-2.49 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H); LC-MS 262 (M+1).
실시예 69
Figure pct00119
트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(771㎎, 3.5m㏖)를 무수 다이메틸 설폭사이드(4㎖) 중에 아르곤의 보호 하에 용해시키고 나서, 수소화나트륨(134㎎, 3.4m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 다이메틸 설폭사이드(0.5㎖) 중 155(500㎎, 2.9m㏖)를 용해시켜 제조된 용액을 이 반응 혼합물에 주사기에 의해 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 온도를 60℃까지 증가시키고, 40분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 물을 첨가하여 이 반응을 중지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=8:1)를 통해 정제시켜 무색 오일(300㎎, 55%)을 수득하였다. 1H NMR: 4.05 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.41(m, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 ㎐, 2H). MS(m/z): 186 (M + NH3).
실시예 70
Figure pct00120
트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(550㎎, 2.5m㏖)를 무수 다이메틸 설폭사이드(4㎖) 중에 아르곤의 보호 하에 용해시키고 나서, 수소화나트륨(100㎎, 2.5m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 다이메틸 설폭사이드(0.5㎖) 중에 1-아세틸피페리딘-4-온(141㎎, 1.0m㏖)을 용해시켜 제조된 용액을 이 반응 혼합물에 주사기로 서서히 첨가하였다. 이 반응 온도를 이어서 60[] 까지 증가시키고, 40분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5:1)를 통하여 정제시켜 무색 오일(93㎎, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (500㎒, CD3OD), δ 1.48 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (m, 1H); EM(IES-EM): m/z 156[M++1].
실시예 71: 피페리딘-4-온 유사체의 합성에 대한 실험적 절차
일반적 절차
Figure pct00121
THF(15㎖) 중 메틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카복실레이트(2g, 8.09 m㏖)에 탄산칼륨(4.47g, 32.35 m㏖) 및 n-뷰틸 아이오다이드(1.84㎖, 16.18 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 24 내지 48시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 물(50㎖)과 에틸아세테이트(50㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 에틸아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 조질의 물질을 10-20% 에틸아세테이트(0.5% 트라이에틸아민)/헥산류를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(1.62g, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00122
메틸 1-벤질-3-뷰틸-4-옥소피페리딘-3-카복실레이트(1g, 3.29 m㏖)에 6N HCl(10㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3(수성)로 염기성화시켰다. 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄(3×25㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 10-20% 에틸아세테이트(0.5% 트라이에틸아민)/헥산류를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물(775㎎, 96%)을 얻었다.
Figure pct00123
DMSO(7㎖) 중 트라이메틸설포늄 아이오다이드(2.32g, 11.4 m㏖)에 60% NaH(456.4㎎, 11.4 m㏖)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. DMSO(3㎖) 중 1-벤질-3-뷰틸피페리딘-4-온(700㎎, 2.85 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 빙수(10㎖)를 이어서 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트(3×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 10-20% 에틸아세테이트(0.5% 트라이에틸아민)/헥산류를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 2종의 분리가능한 이성질체(434㎎, 59% 및 150㎎, 20%)로서 수득하였다.
일반적 절차
Figure pct00124
EtOH(7㎖) 중 1-벤질-3-(사이클로펜틸메틸)피페리딘-4-온(300㎎, 1.1 m㏖)에 N2로 플러싱하고(flushed), 10% Pd/C(300㎎)를 이어서 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는, 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. Ac2O(226㎎, 2.21 m㏖)를 이어서 첨가하고, N2 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을, 25-50% 에틸아세테이트(0.5% 트라이에틸아민)/헥산류를 이용하는 실리카겔 상에서 정제시켜, 목적으로 하는 생성물(142.5㎎, 58%)을 수득하였다.
Figure pct00125
DMSO(3㎖) 중 트라이메틸설포늄 아이오다이드(521㎎, 2.55 m㏖)에 60% NaH(102㎎, 2.55 m㏖)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. DMSO(3㎖) 중 1-아세틸-3-(사이클로펜틸메틸)피페리딘-4-온(142.5㎎, 0.64 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 빙수(10㎖)를 이어서 서서치 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트(3×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 25-50% 에틸아세테이트(0.5% 트라이에틸아민)/헥산류를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 목적으로 하는 생성물을 2종의 분리가능한 이성질체로서 수득하였다(46.2㎎, 31% 및 18㎎, 12%).
일반적 절차
Figure pct00126
EtOH(7㎖) 중 1-벤질-3-(3-페닐프로필)피페리딘-4-온(308㎎, 1.0 m㏖)에 N2로 플러싱하였다. 이어서, 10% Pd/C(300㎎)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 후, DCM(5㎖)을 첨가하고 나서 DCM 중 트라이에틸아민(280㎕, 2.0 m㏖) 및 2M MeI((2㎖, 4.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 이어서 감압 하에 농축시키고, 25-50% 에틸아세테이트(0.5% 트라이에틸아민)/헥산류를 이용하는 실리카겔 상에서 정제시켜 목적으로 하는 생성물(50.8㎎, 21%)을 수득하였다.
Figure pct00127
DMSO(2㎖) 중 트라이메틸설포늄 아이오다이드(180㎎, 0.88 m㏖)에 60% NaH(35.1㎎, 0.88 m㏖)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. DMSO(1㎖) 중 1-벤질-3-(3-페닐프로필)피페리딘-4-온(50.8㎎, 0.22 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 빙수(5㎖)를 이어서 서서히 첨가하고 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 25-50% 에틸아세테이트(0.5% 트라이에틸아민)/헥산류를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 2종의 분리가능한 이성질체로서 수득하였다(36.6㎎, 68%).
이하의 화합물들이 상기 프로토콜을 이용해서 수득되었다:
Figure pct00128
MS ES+(M+H)+ m/e 214; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 3.70-3.74 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.50 (m, 2H).
Figure pct00129
MS ES+(M+H)+ m/e 218; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.24-7.33 (m, 5H), 3.53 (dd, 2H), 2.69-2.75 (m, 3H), 2.52 (d, J=4.5 ㎐, 1H), 2.39-248 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 3H), 0.89 (d, J=6.9 ㎐, 3H).
Figure pct00130
MS ES+(M+H)+ m/e 260; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.23-7.35 (m, 5H), 3.53 (dd, 2H), 2.73 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.56 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 2.46-2.49 (m, 3H), 1.81 (bs, 1H), 1.54-1.60 (m, 3H), 1.09-1.49 (m 7H), 0.86 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
Figure pct00131
MS ES+(M+H)+ m/e 304; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.24-7.33 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (dd, 2H), 2.97 (d, J=11.4 ㎐, 1H), 2.84 (d, J=5.7 ㎐, 1H), 2.38-2.61 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 1H), 0.90 (d, J=7.2, 3H), 0.80 (d, J=6.9 ㎐, 3H).
Figure pct00132
MS ES+(M+H)+ m/e 246; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.24-7.33 (m, 5H), 3.50 (dd, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.08-2.31 (m, 4H), 1.18-1.25 (m, 1H), 0.91-1.01 (m, 4H), 0.785 (d, J=6 ㎐, 3H).
Figure pct00133
MS ES+(M+H)+ m/e 322; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.24-7.34 (m, 7H), 7.12-7.19 (m, 3H), 3.53 (dd, 2H), 2.71 (dd, 1H), 2.55-2.60 (m, 4H), 2.47 (d, 브로드, 3H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 6H).
Figure pct00134
MS ES+(M+H)+ m/e 314; 이성질체들의 혼합물 ~3:1
Figure pct00135
MS ES+(M+H)+ m/e 316; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.20-7.33 (m, 5H), 3.53 (dd, 2H), 2,74 (d, J=4.5 ㎐, 1H), 2.34-2.66 (m, 5H), 1.58-1.80 (m, 3H), 1.13-1.40 (m, 12H), 0.75-0.91 (m, 6H).
Figure pct00136
MS ES+ (M+H) + m/e 308; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.11-7.36 (m, 10H), 3.54 (dd, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.44-2.58 (m, 6H), 1.70-1.1.95 (m, 3H), 1.46-1.63 (m, 3H).
Figure pct00137
MS ES+(M+H)+ m/e 336; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.15-7.33 (m, 10H), 3.53 (dd, 2H), 2.72 (d, J=4.8 ㎐, 1H), 2.46-2.65 (m, 7H), 1.82 (bs, 1H), 1.16-1.63 (m, 8H).
Figure pct00138
MS ES+(M+H)+ m/e 286; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.25-7.35 (m, 5H), 3.54 (dd, 2H), 2.74 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 2.41-2.62 (m, 5H), 1.44-1.74 (m, 10H), 1.25-1.30 (m, 1H), 0.97-1.05 (m, 2H).
Figure pct00139
MS ES+(M+H)+ m/e 314; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.23-7.35 (m, 5H), 3.52 (dd, 2H), 2.67 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 2.40-2.61 (m, 5H), 1.95 (bs, 1H), 1.65-1.67 (m, 5H), 1.24-1.47 (m, 4H), 1.00-1.22 (m, 5H), 0.79-.0.92 (m, 2H).
Figure pct00140
MS ES+(M+H)+ m/e 238; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 3.86-3.91 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.40-3.66 (m, 6H), 2.82 (dd, 2H), 2.62 (t, J=4.4 ㎐, 2H), 2.11-2.13 (m, 6H), 1.45-1.92 (m, 20H), 1.16-1.33 (m, 4H), 0.89-1.10 (m, 4H).
Figure pct00141
MS ES+(M+H)+ m/e 274; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 7.13-7.29 (m, 10H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.41-3.70 (m, 5H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 2.56-2.72 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.20-1.84 (m, 10H).
Figure pct00142
MS ES+(M+H)+ m/e 246.
Figure pct00143
MS ES+(M+H)+ m/e 268; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 3.76-3.89 (m, 1H), 3.48-3.69 (m, 2H), 3.31-3.44 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.12-2.13 (m, 3H), 1.55-1.72 (m, 4H), 1.707-1.34 (m, 12H), 0.79-0.90 (m, 6H).
Figure pct00144
MS ES+(M+H)+ m/e 262; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.25-7.33 (m, 5H), 3.44-3.60 (m, 4H), 2.70 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.58-2.63 (m, 3H), 1.91-1.93 (d, 브로드, 1H), 1.40-1.53 (m, 7H).
Figure pct00145
MS ES+(M+H)+ m/e 266; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 3.95-4.03 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.41-3.67 (m, 6H), 2.81 (dd, 2H), 2.62 (dd, 2H), 1.61-1.75 (m, 16H), 1.44-1.52 (m, 5H), 1.12-1.32 (m, 17H), 0.83-0.94 (m, 4H).
Figure pct00146
MS ES+(M+H)+ m/e 352; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.22-7.35 (m, 10H), 4.47 (s, 2H), 3.40-3.60 (m, 4H), 2.73 (d, J=4.5 ㎐, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.55 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 2.45-2.48 (m, 3H), 1.49-1.60 (m, 7H).
Figure pct00147
MS ES+(M+H)+ m/e 260; 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.14-7.29 (m, 5H), 2.50-2.78 (m, 8H), 2.29 (d, J=2.7 ㎐, 3H), 1.26-1.70 (m, 9H).
Figure pct00148
MS ES+(M+H)+ m/e 260.
실시예 72: 반응식들
I. 반응식
Figure pct00149
반응식 1. 주된 중간생성물의 합성
Figure pct00150
반응식 2. A-1, A-5, A-1-C 및 A-5-C의 합성
Figure pct00151
반응식 3. A-9 및 A-9-C의 합성
Figure pct00152
반응식 4. B-13, B-13-3D, B-13-3D-i, B-15, B-13-C, B-13-3D-C, B-13-3D-i-C 및 B-15-C의 합성
Figure pct00153
반응식 5. B-1-D, B-3-D 및 B-1-2D의 합성
Figure pct00154
반응식 6. G-3-2 및 G-3-3의 합성
Figure pct00155
반응식 7. G-4-2 및 G-4-3의 합성
Figure pct00156
반응식 8. A-11, A-11-C의 합성
Figure pct00157
반응식 9. A-25, A-25-C의 합성
Figure pct00158
반응식 10. A-3, A-3-C, A-7 및 A-7-C의 합성
Figure pct00159
반응식 11. A-26, A-27-C, A-26 및 A-27-C의 합성
Figure pct00160
반응식 12. B-17-3D, B-27, B-17-3D-C, B-5-2D, B-5-2D-C 및 B-5-2D-C-i의 합성
Figure pct00161
반응식 13. B-25-3D, B-28 및 B-26-2D의 합성
Figure pct00162
반응식 14. 푸마길롤-D 6 의 합성
Figure pct00163
반응식 15. G-5-3-E, G-5-3-Z 및 G-5-4-E의 합성
Figure pct00164
반응식 16. G-2-4의 합성
Figure pct00165
반응식 17. A-12 및 A-12-C의 합성
Figure pct00166
반응식 18. B-18-3D의 합성
Figure pct00167
반응식 19. A-13-i, A-2-OMe 및 A-29의 합성
Figure pct00168
반응식 20. G-3-2B 및 G-3-1B
실시예 73
Figure pct00169
화합물 G-1-1: DCM(300㎖) 중 푸마길롤(4.5g, 17.7 m㏖)과 4A MS(40g)의 혼합물에 PCC(10g, 46 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, Al2O3의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-1-1(3.5g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.19 (t, 1H, J = 8 ㎐), 4.08 (dd, 1H, J = 1.0 ㎐, J = 10.5 ㎐), 3.51 (s, 3H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.73 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.61 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 1.88 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 1.75 (s, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
화합물 G-1-2: 건조 THF(5㎖) 중 G-1-1(500㎎, 1.78 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 2.5㎖, 2.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, THF(5㎖) 중 TBDMSCl(1g, 6.6 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반시키고 나서, 물의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-1-2(350㎎, 50%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.20 (t, 1H, J = 1.0 ㎐), 4.90 (t, 1H, J = 3.5 ㎐), 3.81 (d, 1H, J = 3.5 ㎐), 3.37 (s, 3H), 2.81 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.69 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.61 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.40 (dd, 1H, J = 3.5 ㎐, J = 17.5 ㎐), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.04 (dd, 1H, J = 4.5 ㎐, J = 17.5 ㎐), 1.72 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.40 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 1.32 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
화합물 A-1 및 A-5: 건조 THF(2㎖) 중 TBAF(THF 중 1.0M, 0.3㎖, 0.3 m㏖) 및 4A MS(200㎎)의 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, G-1-2(100㎎, 0.25 m㏖) 및 CH3I(36㎎, 0.25 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 여과시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜 A-1(10㎎, 9.5%)을 황색 오일로서 그리고 A-5(9㎎, 8.6%)를 황색 오일로서 수득하였다.
A-1에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.11-5.14 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 1.0 ㎐, J = 12.0 ㎐), 3.47 (s, 3H), 3.04 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.65 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.47 (dd, 1H, J = 6.0 ㎐, J = 7.0 ㎐), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.00 (d, 6H, J = 7.0 ㎐); 13CNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 12.4, 17.0, 24.7, 26.4, 39.5, 41.7, 50.0, 53.2, 57.2, 57.3, 57.8, 59.7, 82.4, 117.3, 134.1, 207.5.
A-5에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.06-5.09 (m, 1H), 3.60 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 3.23 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 3H), 2.65 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.84 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 4.5 ㎐), 1.66 (s, 3H), 1.55-1.59 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 1.07 (d, 6H, J = 7.0 ㎐).
실시예 74
Figure pct00170
화합물 A-9: 건조 THF(2㎖) 중 G-1-1(100㎎, 0.36 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 NFSi(147㎎, 0.47 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜, A-9(48㎎, 44.7%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.10-5.13 (m, 2H), 4.16 (d, 1H, J = 12.5 ㎐), 3.50 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J = 0.5 ㎐, J = 4.0 ㎐), 2.69 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.49 (dd, 1H, J = 6.0 ㎐, J = 7.5 ㎐), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 1H), 1.82 (d, 1H, J = 12.5 ㎐), 1.69 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.17 (s, 3H).
실시예 75
Figure pct00171
화합물 A-9-C: MeOH(3㎖) 중 A-9(60㎎, 0.20 m㏖)의 용액에 NaBH4(50㎎, 1.4 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 응결시켜 조질의 A-9-C를 얻었으며, 이것에 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 A-9-C(31㎎, 52%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.12 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 4.63-4.77 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 3.54 (dd, 1H, J = 1.5 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.43 (s, 3H), 2.88 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.44-2.53 (m, 3H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.89 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.37-1.41 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
실시예 76
Figure pct00172
화합물 B-13: 건조 THF(3㎖) 중 G-1-1(100㎎, 0.36 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, D2O로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 B-13(48㎎, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.19 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 4.08 (dd, 1H, J = 1.0 ㎐, J = 10.5 ㎐), 3.51 (s, 3H), 3.06 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.73 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.61 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.05 (d, 1H, J = 13.5 ㎐), 1.88 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 1.75 (s, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 77
Figure pct00173
화합물 B-13-C: MeOH(1㎖) 중 B-13(40㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 NaBH4(32㎎, 0.85 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질의 B-13-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜, B-13-C(13㎎, 32%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.21 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 4.37 (t, 1H, J = 2.5 ㎐), 3.62 (dd, 1H, J = 3.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.49 (s, 3H), 2.94 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.57 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 2.54 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.93 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.74 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.97-0.99 (m, 1H).
실시예 78
Figure pct00174
화합물 G-2-1.5: 다이클로로메탄(15㎖) 중 G-2-1(2g, 5.0 m㏖)의 용액을 드라이아이스/아세톤욕을 이용해서 -78℃까지 냉각시켰다. 냉각된 용액을 청색이 유지될 때까지 45분 동안 오존 가스로 발포시켰다. 이 반응물을 이어서 5분 동안 02로 발포시켰다. 이 용액을 이어서 NaBH4(1.9g, 50 m㏖)로 -78℃에서 처리하고 나서, 1시간의 기간에 걸쳐서 -20℃까지 점차로 증가시켰다. 추가의 NaBH4(1.9g, 50 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 더욱 1시간 교반하고 나서, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 조질의 G-2-1.5를 얻었으며, 이것을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 G-2-1.5(1.45g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.35 (t, 1H, J = 2.0 ㎐), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.45 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 10.5 ㎐), 3.42 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.57 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.06 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 1.68-1.93 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 0.99-1.02 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 373 [M+H]+.
실시예 79
Figure pct00175
B-13-3D 및 B-13-3D-i: 건조 THF(3㎖) 중 G-1-1(100㎎, 0.36 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가 방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, D2O로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 B-13-3D(30㎎, 30%)를 황색 오일로서 그리고 B-13-3D-i(30㎎, 30%)를 황색 오일로서 수득하였다.
B-13-3D에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.12 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 3.43 (s, 3H), 2.99 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.67 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.54 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.98 (d, 1H, J = 14.0 ㎐), 1.80 (s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.64 (d, 1H, J = 13.5 ㎐), 1.59 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 80
Figure pct00176
화합물 A-13-i: 건조 THF(2㎖) 중 A-9(50㎎, 0.17 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.25㎖, 0.25 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, H2O로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 A-9(23㎎, 46%)를 황색 오일로서 그리고 A-13-i(20㎎, 40%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.17-5.23 (m, 0.5H), 5.07-5.11 (m, 1.5H), 3.89 (t, 1H, J = 5.5 ㎐), 3.30 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H, J = 1.0 ㎐, J = 4.5 ㎐), 2.72 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.66 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.26-2.29 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.85 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 1.66 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 81
Figure pct00177
화합물 A-2-OMe: MeOH(5.5㎖) 중 A-9(50㎎, 0.17 m㏖)의 용액에 KOH(H2O 중 2N, 0.25㎖, 1.82 m㏖)를 실온에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 8시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 A-2-OMe(17㎎, 32%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.11 (t, 1H, J = 5.0 ㎐), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 3.02 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H, J = 1.5 ㎐, J = 5.0 ㎐), 2.68 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.83 (d, 1H, J = 1.5 ㎐), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.32 (s, 3H); 13CNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 16.3, 17.0, 24.7, 26.2, 29.1, 35.0, 47.8, 48.3, 54.1, 55.3, 57.1, 58.2, 58.8, 98.8, 117.5, 133.3, 202.6.
실시예 82
Figure pct00178
화합물 B-15: DMF(1㎖) 중 B-13(40㎎, 0.14 m㏖)을 주위 온도에서 수소 분위기 하에 10% Pd/C(5㎎)를 이용해서 주위 온도에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다; 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 B-15(40㎎, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.00 (d, 1H, J = 13.0 ㎐), 3.43 (s, 3H), 2.91 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.71 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.52 (t, 1H, J = 3.0 ㎐), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.19-1.55 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 0.84 (d, 6H, J = 8.0 ㎐).
실시예 83
Figure pct00179
화합물 A-1-C: MeOH(3㎖) 중 A-1(70㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 NaBH4(55㎎, 1.4 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 용액을 이어서 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조질의 A-1-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 A-1-C(50㎎, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.11-5.16 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.49 (d, 1H, J = 8.0 ㎐), 2.45 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.94 (d, 1H, J = 16.5 ㎐), 1.81 (d, 1H, J = 14.0 ㎐), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.18 (s, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.01 (d, 3H, J = 8.0 ㎐),
실시예 84
Figure pct00180
화합물 B-1-D: 건조 THF(3㎖) 중 B-13(110㎎, 0.39 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.6㎖, 0.6 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 N-tert-뷰틸벤젠-설핀이미도일클로라이드(252㎎, 1.17 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시키고 나서, 분취-TLC에 의해 2회 정제시켜 B-1-D(18㎎, 16%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 5.12 (t, 1H, J = 7.5 ㎐), 3.81 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 3.36 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.87 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.62 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 1.90 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
실시예 85
Figure pct00181
화합물 B-3-D: 건조 THF(3㎖) 중 B-15(50㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.3㎖, 0.3 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 N-tert-뷰틸벤젠설핀이미도일클로라이드(114㎎, 0.53 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시키고 나서, 분취-TLC에 의해 2회 정제시켜 B-3-D(9㎎, 16%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.89 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.59 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 1.85 (s, 1H), 1.40-1.48 (m, 3H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.83 (dd, 6H, J = 1.5 ㎐, J = 6.5 ㎐).
실시예 86
Figure pct00182
화합물 A-5-C: MeOH(3㎖) 중 A-5(70㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 NaBH4(55㎎, 1.4 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조질의 A-5-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 A-5-C(40㎎, 57%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.20-5.21 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.50-3.52 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.42-2.43 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 1H), 1.89-1.91 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21-1.26 (m, 1H), 1.10-1.12 (m, 3H).
실시예 87
Figure pct00183
화합물 B-15-C: MeOH(1㎖) 중 B-15(40㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 NaBH4(32㎎, 0.85 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질의 B-15-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 B-15-C(13㎎, 32%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.29 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 3.55 (dd, 1H, J = 3.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.43 (s, 3H), 2.78 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.52 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.48-2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.12 (d, 1H, J = 19.0 ㎐), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 1H), 1.32-1.38 (m, 3H), 1.18-1.26 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (d, 1H, J = 14.5 ㎐), 0.84 (dd, 6H, J = 1.5 ㎐, J = 6.5 ㎐).
실시예 88
Figure pct00184
화합물 A: PPh3(5g, 33.6 m㏖)와 사이클로펜틸 브로마이드(8.8g, 33.6 m㏖)의 혼합물을 160 내지 200℃에서 24시간 동안 가열하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 MeOH로부터 재결정화시켜, 화합물 A(9g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, DMSO) δ 7.88-7.92 (m, 9H), 7.75-7.79 (m, 6H), 4.50-4.60 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 4H), 1.20-1.29 (m, 2H).
화합물 G-2-2-M: DCM(40㎖) 중 G-2-1.5(782㎎, 2.1 m㏖)와 4A MS(2g)의 혼합물에 PCC(743㎎, 3.4 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 이 반응 혼합물을 활성탄의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중에 농축시켜 G-2-2-M(800㎎)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 조질의 화합물은 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 G-2-2: 건조 THF(15㎖) 중 A(1.2g, 3.2 m㏖)의 현탁 혼합물에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 0.24㎖, 0.24 m㏖)의 용액을 -78℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 점차로 가온시키고 나서, 건조 THF 중 조질의 G-2-2-M(800㎎)의 용액을 첨가하고, 실온까지 가온시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-2-2(100㎎, 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.26 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 4.29 (s, 1H), 3.37 (d, 1H, J = 1.5 ㎐), 3.34 (s, 3H), 2.90 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 3.50 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.44 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.06-2.24 (m, 6H), 1.96 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 1.53-1.68 (m, 7H), 1.12(s, 3H), 0.88-0.91 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (d, 6H, J = 16.5 ㎐).
화합물 G-2-3: 건조 THF(10㎖) 중 G-2-2(500㎎, 1.18 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 5㎖, 5 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고 나서, H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 G-2-3(470㎎, 100%)은 다음 단계에서 이용되었다.
화합물 G-2-4: DCM(30㎖) 중 G-2-3(470㎎)과 4A MS(2g)의 혼합물에 PCC(700㎎, 3.2 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 Al203의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-2-4(200㎎, 2단계에서 52%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.30 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 4.09 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 3.51 (s, 3H), 3.08 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.73 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.63 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 2.04-2.28 (m, 6H), 1.88 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 1.59-1.73 (m, 5H), 1.28 (s, 9H).
화합물 A-12: 건조 THF(3㎖) 중 G-2-4(100㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.57㎖, 0.57 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 추가로 0.5시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 NFSi(180㎎, 0.57 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜 A-12(35㎎, 33%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.21-5.24 (m, 1.5H), 5.11-5.13 (m, 0.5H), 4.16 (d, 1H, J = 12.5 ㎐), 3.51 (s, 3H), 3.09 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.70 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.52 (d, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.27 (d, 1H, J = 11.5 ㎐), 2.03-2.23 (m, 5H), 1.93-1.98 (m, 1H), 1.82 (d, 1H, J = 12.0 ㎐), 1.51-1.65 (m, 4H), 1.18 (s, 3H).
실시예 89
Figure pct00185
화합물 A-12-C: MeOH(2㎖) 중 A-12(18㎎, 0.06 m㏖)의 용액에 NaBH4(12㎎, 0.34 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 응결시켜 조질의 A-12-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 A-12-C(14㎎, 78%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.24 (t, 1H, J = 3.0 ㎐), 4.61-4.63 (m, 0.5H), 4.76-4.75 (m, 0.5H), 4.56 (d, 1H, J = 12.0 ㎐), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.91 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.55 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.05-2.21 (m, 5H), 1.89 (d, 1H, J = 13.5 ㎐), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.37-1.41 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
실시예 90
Figure pct00186
화합물 G-3-1B-P: 건조 THF(100㎖) 중 G-2-1.5(10g, 26.9 m㏖), CF3CH2OH(26.8g, 268.8 m㏖) 및 n-Bu3P(10.9g, 53.8 m㏖)의 용액에 THF 중 ADDP(13.5g, 53.8 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-1(6.9g, 58%)을 백색 고체로서 그리고 G-3-1B-P(100㎎, 1%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.70-5.77 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 17.0 ㎐), 5.35 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 4.38 (t, 1H, J = 2.0 ㎐), 3.44 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.42 (s, 3H), 3.03 (d, 1H, J = 12.0 ㎐), 2.86 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.57 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.12 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95-0.98 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (d, 6H, J = 17.5 ㎐).
화합물 G-3-1B: 건조 THF(5㎖) 중 G-3-1B-P(100㎎, 0.28 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 2㎖, 2 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고 나서, H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-2B(45㎎, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.71-5.75 (m, 1H), 5.50 (d, 1H, J = 17.0 ㎐), 5.40 (d, 1H, J = 10.0 ㎐), 4.39 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 3.63 (dd, 1H, J = 3.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.51 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J = 7.5 ㎐), 2.83 (d, 1H, J = 3.5 ㎐), 2.60 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.35 (s, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.99-1.02 (m, 1H).
실시예 91
Figure pct00187
화합물 G-3-1: 건조 THF(100㎖) 중 G-2-1.5(10g, 26.9 m㏖), CF3CH2OH(26.8g, 268.8 m㏖) 및 n-Bu3P(10.9g, 53.8 m㏖)의 용액에 THF 중 ADDP(13.5g, 53.8 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-1(6.9g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.29 (t, 1H, J = 2.0 ㎐), 3.69-3.81 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 4H), 2.82 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.62 (t, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.47 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.11-2.15 (m, 1H), 1.98 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.85-0.95 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.01 (d, 6H, J = 10.0 ㎐).
화합물 G-3-2: 건조 THF(1㎖) 중 G-3-1(100㎎, 0.28 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 2㎖, 2 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고 나서, H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-2(45㎎, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.37-4.38 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 4H), 3.64 (dd, 1H, J = 3.0 ㎐, J = 11.5 ㎐), 3.50 (s, 3H), 2.89 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.74-2.76 (m, 1H), 2.58 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.32 (s, 1H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95-1.05 (m, 1H).
실시예 92
Figure pct00188
화합물 G-4-1: 건조 THF(100㎖) 중 G-2-1.5(50㎎, 0.13 m㏖), 페놀(61㎎, 0.65 m㏖) 및 Ph3P(79㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 THF 중 DEAD(45㎎, 0.26 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고 나서, H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-4-1(41㎎, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.19-7.24 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 3H), 4.30 (s, 1H), 4.07-4.08 (m, 2H), 3.38 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 10.5 ㎐), 3.35 (s, 3H), 2.92 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.71 (dd, 1H, J = 4.5 ㎐, J = 7.0 ㎐), 2.45 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.87-0.91 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (d, 6H, J = 10.0 ㎐).
화합물 G-4-2: 건조 THF(100㎖) 중 G-4-1(10g, 22.3 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 200㎖, 200 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고 나서, H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-4-2(6.0g, 80%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.29-7.31 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 3H), 4.38 (d, 1H, J = 2.5 ㎐), 4.12-4.16 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H, J = 2.5 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.49 (s, 3H), 2.98 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.83 (dd, 1H, J = 5.0 ㎐, J = 7.0 ㎐), 2.52(d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.45 (s, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.91-2.04 (m, 3H), 1.76-1.77 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.97-0.99 (m, 1H).
실시예 93
Figure pct00189
화합물 B-18-3D: 건조 THF(3㎖) 중 G-2-4(70㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.4㎖, 0.4 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, D2O로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 B-18-3D(35㎎, 50%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.31 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.74 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.63 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.36-2.74 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 5H), 2.05 (d, 1H, J = 14.0 ㎐), 1.88 (s, 1H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).
실시예 94
Figure pct00190
B-13-3D 및 B-13-3D-i: 건조 THF(3㎖) 중 G-1-1(100㎎, 0.36 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, D2O로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 B-13-3D(30㎎, 30%)를 황색 오일로서 그리고 B-13-3D-i(30㎎, 30%)를 황색 오일로서 수득하였다.
B-13-3D-i에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.14 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 3.41 (s, 3H), 3.17-3.20 (m, 1H), 2.76 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.69 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.45 (d, 1H, J = 13.5 ㎐), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 4H), 1.41 (s, 3H).
실시예 95
Figure pct00191
화합물 B-13-3D-i-C: MeOH(1㎖) 중 B-13-3D-i(15㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 NaBH4(12㎎, 0.32 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질의 B-13-3D-i-C를 얻었으며, 이것에 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 B-13-3D-i-C(15㎎, 99%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.18 (t, 1H, J = 2.5 ㎐), 3.63 (d, 1H, J = 9.0 ㎐), 3.60 (s, 3H), 2.78 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.66 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.42 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.36-2.39 (m, 1H), 2.27 (d, 1H, J = 9.0 ㎐), 2.12-2.15 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 1H).
실시예 96
Figure pct00192
화합물 G-3-3: DCM(100㎖) 중 G-3-2(6.5g, 19.1 m㏖)와 4A MS(10g)의 혼합물에 PCC(10.7g, 50 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, Al2O3의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-3(5.2g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.10-4.13 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.76-2.78 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 1H), 1.95-1.96 (m, 1H), 1.90 (d, 1H, J = 10.5 ㎐), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
실시예 97
Figure pct00193
화합물 G-4-3: DCM(100㎖) 중 G-4-2(6.0g, 18 m㏖)와 4A MS(10g)의 혼합물에 PCC(11.3g, 53 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, Al2O3의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-4-3(4.0g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.27-7.31 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 3H), 4.12-4.16 (m, 3H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.14 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.85 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.92 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z 333 [M+H]+
실시예 98
Figure pct00194
화합물 A-11-C: MeOH(2㎖) 중 A-11 및 A-15(50㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 NaBH4(32㎎, 1.4 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 응결시켜 조질의 A-11-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 A-11-C(23㎎, 46%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.70-4.74 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 10.0 ㎐), 3.67-3.78 (m, 4H), 3.53 (d, 1H, J = 11.5 ㎐), 3.41 (s, 3H), 2.86 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.69 (dd, 1H, J = 4.5Hz, J = 7.0 ㎐), 2.54 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.93 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).
실시예 99
Figure pct00195
화합물 A-25-C: MeOH(2㎖) 중 A-25 및 A-28(231㎎, 0.66 m㏖)의 용액에 NaBH4(150㎎, 3.96 m㏖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 응결시켜 조질의 A-25-C를 얻었으며, 이것에 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피를 실시하여, A-25-C(236㎎, 100%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.22 (t, 2H, J = 8.0 ㎐), 6.90 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 ㎐), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 9.5 ㎐), 4.03-4.11 (m, 2H), 3.58 (d, 1H, J = 12.5 ㎐), 3.45 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.78 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.58-2.07 (m, 3H), 1.38-1.41 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).
실시예 100
Figure pct00196
화합물 B-1-2D: 건조 THF(3㎖) 중 B-13-3D(110㎎, 0.39 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.6㎖, 0.6 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 N-tert-뷰틸벤젠-설핀이미도일클로라이드(252㎎, 1.17 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시키고 나서, 분취-TLC에 의해 2회 정제시켜 B-1-2D(15㎎, 13%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.93 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.68 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 101
Figure pct00197
화합물 B-17-3D 및 B-27: 건조 THF(3㎖) 중 G-3-3(100㎎, 0.30 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, D2O로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 하룻밤 계속 교반하였다. 이 혼합물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 B-17-3D(20㎎, 20%)를 황색 고체로서 그리고 B-27(10㎎, 10%)을 무색 오일로서 수득하였다.
B-17-3D에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 3.85 (dd, 2H, J = 1.0 ㎐, J = 8.5 ㎐), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.76-2.77 (m, 2H), 2.07 (d, 1H, J = 13.5 ㎐), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.71 (d, 1H, J = 14.0 ㎐), 1.27 (s, 3H).
실시예 102
Figure pct00198
화합물 B-17-3D-C: MeOH(2㎖) 중 B-17-3D(21㎎, 0.06 m㏖)의 용액에 NaBH4(14㎎, 0.37 m㏖)를 -78℃에서 첨가하고 나서, 0℃까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질의 B-17-3D-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜, B-17-3D-C(18㎎, 86%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.37 (s, 1H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.75 (dd, 1H, J = 4.0 ㎐, J = 7.0 ㎐), 2.58 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.34 (s, 1H), 2.20 (d, 1H, J = 14.0 ㎐), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.98 (d, 1H, J = 14.0 ㎐).
실시예 103
Figure pct00199
화합물 B-25-3D 및 B-28: 건조 THF(5㎖) 중 G-4-3(400㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 1.8㎖, 1.8 m㏖)을 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, D2O로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 하룻밤 계속 교반하였다. 이 혼합물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 B-17-3D(60㎎, 15%)를 백색 고체로서 그리고 B-28(35㎎, 9%)을 무색 오일로서 수득하였다.
B-25-3D에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.30 (t, 2H, J = 8.0 ㎐), 6.97 (t, 1H, J = 7.5 ㎐), 6.91 (d, 2H, J = 7.5 ㎐), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.14 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.85 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.73 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).
실시예 104
Figure pct00200
화합물 G-5-1: 건조 톨루엔(150㎖) 중 G-2-1.5(5g, 13.4 m㏖), PPh3(8.7g, 33.5 m㏖) 및 이미다졸(2.4g, 33.5 m㏖)의 반응 혼합물에 I2(6.8g, 26.8 m㏖)를 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 반응중지시기고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-5-1(3.88g, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.30 (t, 1H, J = 2.5 ㎐), 3.36 (dd, 1H, J = 2.5 ㎐, J = 13.5 ㎐), 3.34 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.75 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.51 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.12-2.15 (m, 2H), 1.99 (d, 1H, J = 13.5 ㎐), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.91-0.98 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.15 (d, 1H, J = 15.0 ㎐).
화합물 G-5-2: CH3CN(1㎖) 중 G-5-1(150㎎, 0.3 m㏖), PPh3(81㎎, 0.3 m㏖)의 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 EtOAc/PE로 세척하여 G-5-2(150㎎, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 617.3 [M-I]-
화합물 푸마길롤-D 6 -1: n-BuLi(헥산 중 2.5M, 0.03㎖, 0.067 m㏖)를 건조 THF(0.5㎖) 중 G-5-2(50㎎, 0.067 m㏖)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 40분 동안 계속 유지하고 나서, CD3COCD3(4.3㎎, 0.067 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 2시간의 기간에 걸쳐서 점차로 가온시키고 나서, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 푸마길롤-D 6 -1(16㎎, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.22 (t, 1H, J = 7.5 ㎐), 4.36 (s, 1H), 3.41-3.44 (m, 4H), 2.95 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.54 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.50 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.03 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.73-1.74 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.91-0.92 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (d, 1H, J = 15.0 ㎐)
화합물 푸마길롤-D 6 : 건조 THF(1㎖) 중 피마길롤-D 6 -1(100㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 용액 TBAF(THF 중 1.0M, 2㎖, 2 m㏖)를 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 푸마길롤-D 6 (62㎎, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.20 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 4.37 (d, 1H, J = 3.5 ㎐), 3.63 (dd, 1H, J = 2.5 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.50 (s, 3H), 2.94 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.58 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.54 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.93 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.22 (s, 3H), 0.97-1.00 (m, 1H).
실시예 105
Figure pct00201
화합물 G-3-2B-P: 건조 THF(5㎖) 중 G-2-1.5(100㎎, 0.26 m㏖) 및 t-BuOK(60㎎, 0.54 m㏖)의 혼합물에 2-아이오도-1,1,1-트라이플루오로에탄(68㎎, 0.32 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 하룻밤 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-2B-P(40㎎, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.60 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 4.27 (t, 1H, J = 2.0 ㎐), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 10.5 ㎐), 3.31 (s, 3H), 2.77 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.70 (dd, 1H, J = 4.0 ㎐, J = 8.0 ㎐), 2.48 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.10-2.11 (m, 1H), 1.98 (dd, 2H, J = 3.5 ㎐, J = 7.5 ㎐), 1.61-1.67 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.87-0.90 (m, 1H), 0.78 (s, 9H), 0.00 (d, 6H, J = 16.5 ㎐).
화합물 G-3-2B: 건조 THF(5㎖) 중 G-3-2B-P(40㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖) 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-2B(20㎎, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.72 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 4.38 (d, 1H, J = 2.5 ㎐), 4.20-4.23 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H, J = 3.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.50 (s, 3H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.63 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.35 (s, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.09-1.05 (m, 1H). MS (ESI) m/z 429 [M+H]+
실시예 106
Figure pct00202
화합물 B-26-2D: 건조 THF(3㎖) 중 B-25-3D(120㎎, 0.36 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.54㎖, 0.54 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 N-tert-뷰틸벤젠-설핀이미도일클로라이드(231㎎, 1.07 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시키고 나서, 분취-TLC에 의해 B-26-2D(45㎎, 37.5%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.22 (t, 2H, J = 7.5 ㎐), 6.89 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 6.85 (d, 2H, J = 8.0 ㎐), 6.22 (s, 1H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.85-2.87 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
실시예 107
Figure pct00203
화합물 A-25: 건조 THF(4㎖) 중 G-4-3(530㎎, 1.60 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 2.24㎖, 2.24 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 45분 동안 교반 후, 이 용액을 0℃까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 NFSi(756㎎, 2.40 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 A-25 및 A-28(231㎎, 41.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
화합물 A-25: DCM(5㎖) 중 A-25-C(50㎎, 0.14 m㏖) 및 4A MS(1g)의 혼합물에 PCC(90㎎, 0.42 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, Al203의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 A-25(30㎎, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.31 (t, 2H, J = 8.5 ㎐), 6.98 (t, 1H, J = 7.5 ㎐), 6.91 (d, 2H, J = 8.0 ㎐), 5.28-4.32 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 4.27 (d, 1H, J = 12.5 ㎐), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.26 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.82 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.75 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 3H), 1.94 (d, 1H, J = 12.5 ㎐), 1.28 (s, 3H).
실시예 108
Figure pct00204
화합물 A-11: DCM(5㎖) 중 A-11-C(50㎎, 0.14 m㏖) 및 4A MS(1g)의 혼합물에 PCC(78㎎, 0.36 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, Al2O3의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시킨 후, 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 A-11(30㎎, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.28-5.32 (m, 1H), 5.12-5.23 (m, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 11.5 ㎐), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.14 (d, 1H, J = 3.5 ㎐), 2.80 (d, 1H, J = 3.5 ㎐), 2.73 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.32-2.39 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.22 (s, 3H).
화합물 A-11: 건조 THF(4㎖) 중 G-3-3(500㎎, 1.48 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 2.1㎖, 2.1 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 45분 동안 교반 후, 이 용액을 0℃까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 NFSi(699㎎, 2.22 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 A-11 및 A-15(143㎎, 27%)를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 109
Figure pct00205
화합물 G-4-4: 건조 THF(5㎖) 중 G-4-3(500㎎, 0.15 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 2.5㎖, 2.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, THF(5㎖) 중 TBDMSCl(840㎎, 5.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, 물의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-4-4(400㎎, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.27-7.30 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 3H), 4.93 (t, 1H, J = 3.5 ㎐), 4.13-4.17 (m, 2H), 3.85 (t, 1H, J = 3.5 ㎐), 3.41 (s, 3H), 3.05 (t, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.74 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.64 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.44 (dd, 1H, J = 3.5 ㎐, J = 17.5 ㎐), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.07 (dd, 1H, J = 4.0 ㎐, J = 17.0 ㎐), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.46 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 1.37 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (d, 6H, J = 6.0 ㎐).
화합물 A-26 및 A-27: 건조 THF(3㎖) 중 TBAF(THF 중 1.0M, 0.27㎖, 0.27 m㏖)와 4A MS(200㎎)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 아르곤 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, G-4-4(100㎎, 0.22 m㏖)와 CH3I(37㎎, 0.27 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 여과시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜 A-26(5㎎, 5%)을 무색 오일로서 그리고 A-27(5㎎, 5%)을 무색 오일로서 수득하였다.
A-26에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.27-7.31 (m, 2H), 6.96 (t, 1H, J = 7.5 ㎐), 6.91 (d, 2H, J = 8.0 ㎐), 4.10-4.13 (m, 3H), 3.72 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 3.31 (s, 3H), 3.03 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.84-2.88 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.72 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.21 (t, 1H, J = 17.5 ㎐), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.92 (dd, 1H, J = 1.5 ㎐, J = 4.5 ㎐), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.15 (d, 6H, J = 6.5 ㎐).
실시예 110
Figure pct00206
화합물 A-26-C: MeOH(3㎖) 중 A-26(58㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 NaBH4(39㎎, 1.08 m㏖)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0.5시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 A-26-C(30㎎, 50%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.29 (t, 2H, J = 8.5 ㎐), 6.96 (t, 1H, J = 7.5 ㎐), 6.91 (d, 2H, J = 8.0 ㎐), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.96 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.78 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.41 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H), 1.76 (dd, 1H, J = 14.0 ㎐), 1.67 (d, 1H, J = 8.0 ㎐), 1.41 (s, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 7.0 ㎐).
실시예 111
Figure pct00207
화합물 G-4-4: 건조 THF(5㎖) 중 G-4-3(500㎎, 0.15 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 2.5㎖, 2.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, THF(5㎖) 중 TBDMSCl(840㎎, 5.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, 물의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-4-4(400㎎, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.27-7.30 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 3H), 4.93 (t, 1H, J = 3.5 ㎐), 4.13-4.17 (m, 2H), 3.85 (t, 1H, J = 3.5 ㎐), 3.41 (s, 3H), 3.05 (t, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.74 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.64 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.44 (dd, 1H, J = 3.5 ㎐, J = 17.5 ㎐), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.07 (dd, 1H, J = 4.0 ㎐, J = 17.0 ㎐), 1.95-2.02 (m, 1H), 1.46 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 1.37 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.18 (d, 6H, J = 6.0 ㎐).
화합물 A-26 및 A-27: 건조 THF(3㎖) 중 TBAF(THF 중 1.0M, 0.27㎖, 0.27 m㏖)와 4A MS(200㎎)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 아르곤 하에 교반하였다. 이 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, G-4-4(100㎎, 0.22 m㏖)와 CH3I(37㎎, 0.27 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 여과시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과시키고, 진공 중 농축 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜 A-26(5㎎, 5%)을 무색 오일로서 그리고 A-27(5㎎, 5%)을 무색 오일로서 수득하였다.
A-27에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.30 (t, 2H, J = 8.0 ㎐), 6.97 (t, 1H, J = 7.5 ㎐), 6.91 (d, 2H, J = 8.0 ㎐), 4.24 (d, 1H, J = 12.0 ㎐), 4.11-4.17 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.80 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.71 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 1.97-2.14 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.07 (d, 6H, J = 6.0 ㎐).
실시예 112
Figure pct00208
화합물 A-27-C: MeOH(4㎖) 중 A-27(58㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 NaBH4(39㎎, 1.08 m㏖)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조질의 A-27-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 A-27-C(32㎎, 55%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.20-7.24 (m, 2H), 6.89 (t, 1H, J = 9.5 ㎐), 6.84 (d, 2H, J = 11.0 ㎐), 4.04-4.10 (m, 3H), 3.57 (dd, 1H, J = 3.5 ㎐, J = 14.5 ㎐), 3.44 (s, 1H), 2.93 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.75 (dd, 1H, J = 6.5 ㎐, J = 9.0 ㎐), 2.45 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.18 (s, 1H), 1.84-2.10 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.01 (d, 6H, J = 8.0 ㎐), 0.81 (dd, 1H, J = 4.5 ㎐, J = 16.0 ㎐).
실시예 113
Figure pct00209
화합물 A-29: 건조 THF(5㎖) 중 TBAF(THF 중 1.0M, 0.30㎖, 0.30 m㏖) 및 4A MS(200㎎)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 아르곤 하에 교반하였다. 이 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, G-3-4(90㎎, 0.20 m㏖) 및 CH3I(33㎎, 0.24 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 여과시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜 A-3(5㎎, 5%)을 무색 오일로서 그리고 A-29(10㎎, 11%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.37 (d, 1H, J = 11.5 ㎐), 3.76-3.87 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.93 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.73 (t, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.61 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.87 (d, 1H, J = 11.5 ㎐), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.12 (s, 3H).
실시예 114
Figure pct00210
화합물 G-3-4: 건조 THF(2㎖) 중 G-3-3(100㎎, 0.30 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가 방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, THF(1㎖) 중 TBDMSCl(165㎎, 3.7 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, 물의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-4(90㎎, 67.6%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.74-4.76 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.77 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.52 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.47 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.28 (dd, 1H, J = 3.5 ㎐, J = 18.0 ㎐), 1.86 (dd, 1H, J = 4.5 ㎐, J = 17.5 ㎐), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.22 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.07 (d, 6H, J = 6.0 ㎐).
화합물 A-3 및 A-7: 건조 THF(5㎖) 중 TBAF(THF 중 1.0M, 0.40㎖, 0.40 m㏖)와 4A MS(200㎎)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 아르곤 하에 교반하였다. 이 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, G-3-4(150㎎, 0.33 m㏖) 및 CH3I(55㎎, 0.40 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 여과시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜 A-3(29㎎, 19%)을 무색 오일로서 그리고 A-7(30㎎, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.
A-3에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 3.67-3.80 (m, 4H), 3.64 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 3.24 (s, 3H), 2.87 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.74 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.66 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.14 (t, 1H, J = 12.0 ㎐), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.08 (d, 6H, J = 7.0 ㎐).
실시예 115
Figure pct00211
화합물 G-3-4: 건조 THF(2㎖) 중 G-3-3(100㎎, 0.30 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.5㎖, 0.5 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, THF(1㎖) 중 TBDMSCl(165㎎, 3.7 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, 물의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-3-4(90㎎, 67.6%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.74-4.76 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.77 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.52 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.47 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.28 (dd, 1H, J = 3.5 ㎐, J = 18.0 ㎐), 1.86 (dd, 1H, J = 4.5 ㎐, J = 17.5 ㎐), 1.76-1.79 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.22 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 0.07 (d, 6H, J = 6.0 ㎐).
화합물 A-3 및 A-7: 건조 THF(5㎖) 중 TBAF(THF 중 1.0M, 0.40㎖, 0.40 m㏖)와 4A MS(200㎎)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 아르곤 하에 교반하였다. 이 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, G-3-4(150㎎, 0.33 m㏖) 및 CH3I(55㎎, 0.40 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 여과시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 2회 정제시켜, A-3(29㎎, 19%)을 무색 오일로서 그리고 A-7(30㎎, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.
A-7에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.22 (d, 1H, J = 14.5 ㎐), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.09 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.76 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.71 (d, 1H, J = 6.5 ㎐), 1.86-1.99 (m, 3H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.08 (d, 6H, J = 8.0 ㎐).
실시예 116
Figure pct00212
화합물 A-7-C: MeOH(3㎖) 중 A-7(20㎎, 0.06 m㏖)의 용액에 NaBH4(13㎎, 0.34 m㏖)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조질의 A-7-C를 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜 A-7-C(10㎎, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.16 (s, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.50 (s, 1H), 2.88 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.73 (dd, 1H, J = 4.0 ㎐, J = 7.0 ㎐), 2.56 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.22 (s, 3H), 1.90-2.05 (m, 4H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.18 (s, 1H), 1.08 (d, 6H, J = 6.5 ㎐), 0.89 (dd, 1H, J = 3.5 ㎐, J = 8.0 ㎐).
실시예 117
Figure pct00213
화합물 B-13-3D-C: MeOH(1㎖) 중 B-13-3D(20㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 0℃에서 NaBH4(12㎎, 0.32 m㏖)를 첨가하고 나서, 실온까지 가온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질의 B-13-3D-C를 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 B-13-3D-C(15㎎, 74%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.20 (t, 1H, J = 9.0 ㎐), 4.35 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.57 (t, 1H, J = 8.5 ㎐), 2.52 (d, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (d, 1H, J = 17.0 ㎐).
실시예 118
Figure pct00214
화합물 B-5-2D: 건조 THF(3㎖) 중 B-17-3D(192㎎, 0.56 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1.0M, 0.79㎖, 0.79 m㏖)를 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 이 용액을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 THF(2㎖) 중 N-tert-뷰틸벤젠-설핀이미도일클로라이드(361㎎, 1.68 m㏖)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시키고 나서, 분취-TLC에 의해 2회 정제시켜 B-5-2D(10㎎, 5%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 3.75-3.88 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.09 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.95 (d, 1H, J = 5.5 ㎐), 2.54 (t, 1H, J = 5.5 ㎐), 1.96 (s, 1H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.23 (s, 3H).
실시예 119
Figure pct00215
화합물 B-5-2D-C 및 B-5-2D-C-i: MeOH(3㎖) 중 B-5-2D(35㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 NaBH4(8㎎, 0.21 m㏖)를 -78℃에서 첨가하고 나서, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질의 화합물을 얻었으며, 이것은 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜, B-5-2D-C(8㎎, 23%)를 무색 오일로서 그리고 B-5-2D-C-i(11㎎, 31%)를 무색 오일로서 수득하였다.
B-5-2D-C에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.27 (s, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 3.0 ㎐), 3.49 (s, 3H), 3.69-3.81 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.76 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.66 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.56 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.05 (s, 1H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
실시예 120
Figure pct00216
화합물 B-5-2D-C 및 B-5-2D-C-i: MeOH(3㎖) 중 B-5-2D(35㎎, 0.10 m㏖)의 용액에 NaBH4(8㎎, 0.21 m㏖)를 -78℃에서 첨가하고 나서, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조질의 화합물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 크로마토그래피를 통해서 정제시켜, B-5-2D-C(8㎎, 23%)를 무색 오일로서 그리고 B-5-2D-C-i(11㎎, 31%)를 무색 오일로서 수득하였다.
B-5-2D-C-i에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.12 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 3.5 ㎐), 3.70-3.81 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.01 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.75 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.64 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.36 (s, 1H), 1.76-1.83 (m, 3H), 1.30 (s, 3H).
실시예 121
Figure pct00217
화합물 G-5-3-E 및 G-5-3-Z: n-BuLi(헥산 중 2.5M, 0.03㎖, 0.067 m㏖)를 건조 THF(0.5㎖) 중 G-5-2(50㎎, 0.067 m㏖)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 온도를 40분간 유지하고 나서, CF3COCH3(7.5㎎, 0.067 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 2시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 점차로 가온시키고 나서, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 그 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-5-3-E(15㎎, 50%)를 무색 오일로서 그리고 G-5-3-Z(4㎎, 13%)를 무색 오일로서 수득하였다.
G-5-3-E에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.20 (t, 1H, J = 8.0 ㎐), 4.37 (s, 1H), 3.44 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.41 (s, 3H), 2.80 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.62 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.56 (d, 1H, J = 5.0 ㎐), 2.35-2.36 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.06 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.81 (s, 3H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.96-0.99 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (d, 1H, J = 15.0 ㎐). MS (ESI) m/z 473 [M+Na]+
G-5-3-Z에 대해서: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 5.75 (t, 1H, J = 11.5 ㎐), 4.27 (s, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 2.0 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.31 (s, 3H), 2.72 (d, 1H, J = 4.5 ㎐), 2.45-2.53 (m, 3H), 2.08-2.21 (m, 2H), 1.94 (d, 1H, J = 11.0 ㎐), 1.78 (s, 3H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.85-0.88 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (d, 1H, J = 15.0 ㎐). MS (ESI) m/z 473 [M+Na]+
화합물 G-5-4-E: 건조 THF(1㎖) 중 G-5-3-E(140㎎, 0.32 m㏖)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 0.26㎖, 0.26 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, H2O 및 EtOAc로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 나서(Na2SO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔 상에서 정제시켜 G-5-4-E(12㎎, 11%)를 무색 오일로서 수득하였다: 1HNMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.18 (t, 1H, J = 7.0 ㎐), 4.38 (s, 1H), 3.62 (dd, 1H, J = 2.5 ㎐, J = 11.0 ㎐), 3.49 (s, 3H), 2.78(d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.66 (t, 1H, J = 6.5 ㎐), 2.59 (d, 1H, J = 4.0 ㎐), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.97-1.00 (m, 1H).
실시예 122: 재조합 인간 MetAP2의 발현 및 정제
MetAP2의 발현 및 정제에 대한 예시적인 절차는 Griffith 등(PNAS (1998) 95(26): 15183-15188)에 제시되어 있다. 간략하게는, 재조합 His-표지된 인간 MetAP2는 Bac-대-Bac 바큐로바이러스 발현계(GIBCO/BRL)를 이용해서 발현되었다. 제조사의 지시에 따라서 재조합 바큐로바이러스 스톡을 생성하고 증폭시켰다. 하이 파이브 세포(High Five cell)의 두 15-㎝ 플레이트의 바큐로바이러스 감염 후 36시간에 단백질을 수확하였다.
세포 펠릿을 칭량하고 사전 냉각된 용해 완충액[완충액 B + 1% Nonidet P-40/1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)/2 ㎍/㎖ 류펩틴/2 ㎍/㎖ 아프로티닌/1 ㎍/㎖ 펩스타틴]에 (습윤 펠릿 5㎖/g으로) 용해시켰다. 이 용해물을 10분 동안 얼음 상에서 인큐베이팅하고, 10,000×g에서 10분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 완충액 B 6㎖로 희석시키고, 사전 평형화된 탈론 수지(Talon resin)(CLONTECH) 1㎖와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 탈론 수지를 1,200×g에서 3분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하고, 완충액 B 4×10㎖로 세척하였다. 최종 세척 동안, 수지를 바이오-라드 에코노(Bio-Rad Econo) 칼럼 내에서 슬러리화시켰다. 6×His-표지된 MetAP2를 완충액 B 중 50mM 이미다졸 6㎖로 용리시키고, 0.5㎖ 분획을 수집하였다. 재조합 MetAP2의 양과 순도는 280㎚에서의 흡광도 및 SDS/PAGE(10% 겔)에 의해 분석하였다. 최고량의 MetAP2를 함유하는 분획을 4℃에서 보존 전 하룻밤 완충액 B 3리터에 대해서 풀링시키고(pooled) 투석하였다.
실시예 123: MetAP2에 대한 화합물의 억제 검정
효소 검정은 Griffith 등(PNAS (1998) 95(26):15183-15188)에 기재된 바와 같이 96-웰 포맷에서 수행하였다. 본 명세서에서 본 발명의 화합물의 각종 농도 및 용매 제어는 완충액 A(20 mM Hepes, pH 7.5/40 mM KCl/1.5 mM CoCl2)중 1nM 재조합 MetAP2를 이용해서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이팅하였다. 효소 반응을 개시하기 위하여, Met-Gly-Met-Met를 4mM의 최종 농도로 첨가하고, 37℃에서 인큐베이팅하였다. 반응은 EDTA를 10mM의 농도로 첨가함으로써 20분 후에 중지되었다. 유리된 메티오닌은 Ben-Bassat 등(J Bacterid (1987) 169:751-757)에 기재된 바와 같이 정량화하였다.
IC50값을 계산하고, 본 명세서의 화합물이 MetAP2의 활성 억제제인 것으로 결정되었으며, 이중 몇몇은 나노몰 활성을 지녔다. 본 명세서에서 제공된 화합물은, 예를 들어, 약 0.001 내지 약 2μM 혹은 그 이하의 범위를 비롯하여, 약 0.005 내지 약 100μM, 또는 약 0.002 내지 약 50μM 범위의 MetAP2 억제에 대한 IC50값을 지닌 것으로 판명되었다. 그 결과는 표 Q에 표시되어 있다.
실시예 124: 지방제외 체질량의 실질적인 감소 없는 체중 감량
지방제외 체질량은 대상체에서의 정상 기능에 중요하다. 지방제외 체질량의 실질적인 손실은 과체중 혹은 비만 대상체에 대한 요법의 바람직한 결과가 아니다. 연구는 지방제외 체중에 관하여 체중 감량을 분석하기 위하여 수행되었다.
마우스들을 2가지 군, 즉, 식이-유발 비만군과 마른 군(대조군)으로 나누었다. 식이-유발 비만군에 대해서는, 킬로칼로리 기준으로 60% 지방을 포함하는 식이에 대한 연구 전 및 연구 동안 유지된 C57BL/6NTac 마우스들을 2가지 군, 즉, 각 군당 15마리로 더욱 나누었다. 이들 식이-유발 비만 마우스의 평균 체중은 연구 개시 시 40g이었다. 마른 군에 대해서는, 15마리의 C57BLI6NTac 마우스에 대해 연구 전 및 연구 동안 4.3중량% 지방을 포함하는 식이로 유지하였다. 이들 마른 마우스의 평균 체중은 연구 개시 시 33g이었다. 1일 식품 소비가 또한 기록되었다.
본 발명의 화합물은, 10% DMSO 중 용액으로서 경구 위관영양법으로 식이-유발 비만 마우스 군 중 하나에, 1 ㎎/㎏/일의 용량으로, 7일간 투여하였다. 다른 식이-유발 비만 마우스군과 마른 마우스군에게는 아무 것도 투여하지 않았다.
결과는 하기 표 A에 표시되어 있다.
Figure pct00218
Figure pct00219
실시예 125: 체중 감량 및 티오레독신 1 (THX1)
식이-유발 비만 마우스인, C57BL/6NTac 마우스에게 10일 동안 하루에 한번씩 화합물 201(푸마길린), 202, 203, 231 및 233 3 ㎎/㎏으로 PO 투약하였다. 1일로부터의 체중% 차이는 각 유사체에 대해서 도 1에 도시되어 있다. 11일째에, 최종 투약 후 24시간에, 마우스를 희생시키고, 고환을 적출하여 동결시켰다. 동결된 고환을 이어서 균질화시키고, 엔도프로테이나제 Glu-C 분해를 실시하였다. 얻어진 분해 혼합물을 LC-MS/MS에 의해 분석하여 티오레독신(Thrx), 아미노산 1-6의 N-말단 펩타이드의 수준을 정량화하였다. 티오레독신은 MetAP2 효소의 선택적 기질이고, 미처리된 티오레독신(처리된 des-Met 티오레독신 아미노산 2-6보다 오히려 아미노산 1-6)의 정도는 주어진 조직에서 MetAP2 억제 수준을 나타낸다. 도 2는 이러한 Glu-C 분해 후 마우스 고환에서 THX1 N-말단 펩타이드의 양을 도시하며, 또한 이들 유사체가 이 고환에서 효소를 억제하는 정도를 나타내고 있다. 도 3 및 도 4는 화합물 201, 205, 206 및 216에 의한 동일 실험을 도시하고 있다. 이들 유사체에서는 효소의 억제가 관찰되지 않았는 바, 이것은 이 처치 10일에 걸쳐서 강건한 체중 감량에도 불구하고 이들 유사체에 의한 고환 노출이 최소로 되는 것을 의미한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00220

    식 중,
    R25는 -COOH 또는 -O-R26으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-12 직쇄 혹은 분지쇄의 포화 알킬이고;
    R26은 C1-4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00221

    로 표시되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00222
    로 표시되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 C8-12 직쇄 포화 알킬인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 C9 직쇄 포화 알킬 또는 C10 직쇄 포화 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 -C(O)OH, -C(O)-O-Me 또는 C(O)-Et에 의해 말단 단부 상에 치환된 C7-10 알킬렌인 것인 화합물.
  7. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00223
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물.
  9. 비만을 치료 및/또는 조절하는 방법으로서, 비만의 치료 및/또는 조절을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 환자는 투여 전에 약 25㎏/㎡ 이상의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후에, 티오레독신(thioredoxin) 1이 남성 환자의 고환에서 유의하게 존재하지 않는 것인 방법.
KR1020137026393A 2011-03-08 2012-03-07 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체 KR101875988B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161450301P 2011-03-08 2011-03-08
US61/450,301 2011-03-08
PCT/US2012/028068 WO2012122264A1 (en) 2011-03-08 2012-03-07 Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140027134A true KR20140027134A (ko) 2014-03-06
KR101875988B1 KR101875988B1 (ko) 2018-07-06

Family

ID=45856034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137026393A KR101875988B1 (ko) 2011-03-08 2012-03-07 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체

Country Status (10)

Country Link
US (3) US9328082B2 (ko)
EP (1) EP2683706B1 (ko)
JP (1) JP5876513B2 (ko)
KR (1) KR101875988B1 (ko)
CN (1) CN103534244B (ko)
AU (1) AU2012225531B2 (ko)
BR (1) BR112013023056A2 (ko)
CA (1) CA2829204C (ko)
MX (1) MX342257B (ko)
WO (1) WO2012122264A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013055385A2 (en) * 2011-10-03 2013-04-18 Zafgen Corporation Methods of treating age related disorders
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
US9895449B2 (en) 2010-05-25 2018-02-20 Syndevrx, Inc. Polymer-conjugated MetAP2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof
EP3858385A3 (en) 2010-05-25 2021-10-27 Syndevrx, Inc. Polymer-conjugated metap2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof
KR101875988B1 (ko) 2011-03-08 2018-07-06 자프겐 인크. 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체
JP2015516426A (ja) 2012-05-08 2015-06-11 ザフゲン，インコーポレイテッド ＭｅｔＡＰ２阻害剤による視床下部性肥満症の治療
US9573918B2 (en) 2012-05-09 2017-02-21 Zafgen, Inc. Fumigillol compounds and methods of making and using same
JP2016513722A (ja) 2013-03-14 2016-05-16 ザフゲン，インコーポレイテッド 腎臓病及び他の疾患の治療方法
EP2984085B1 (en) 2013-04-10 2019-07-17 Syndevrx, Inc. Modified or polymer-conjugated fumagillol metap2 inhibitors for use in treating obesity
TW201636342A (zh) * 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
KR20180093995A (ko) 2015-12-10 2018-08-22 신데브알엑스, 인크. 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체
AU2017206718B2 (en) 2016-01-11 2021-09-30 Syndevrx, Inc. Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction
JP2022512826A (ja) 2018-10-26 2022-02-07 シンデブルックス，インコーポレイティド ＭｅｔＡＰ２阻害剤のバイオマーカーとその応用

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164410A (en) 1988-01-09 1992-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
PH26256A (en) 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
US5166172A (en) 1988-09-01 1992-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5180738A (en) 1988-09-01 1993-01-19 Takeda Chemical Industries Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0682020A1 (en) 1988-09-01 1995-11-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives useful as angiogenesis inhibitors
US5288722A (en) 1989-03-06 1994-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-amino-6-desoxyfumagillols, production and use thereof
ATE87623T1 (de) 1989-03-06 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.
US5290807A (en) 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
US6017954A (en) * 1989-08-10 2000-01-25 Children's Medical Center Corp. Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
TW282399B (ko) 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0555693B1 (en) 1992-01-30 2001-09-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing highly watersoluble cyclodextrin complex
ATE153854T1 (de) 1992-12-16 1997-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische zubereitung mit fumagillolderivaten
DK0817626T3 (da) 1995-03-27 1999-07-12 Assist Publ Hopitaux De Paris Anvendelse af fumagillol og derivater deraf til fremstilling af lægemidler mod tarminfektioner
US6180626B1 (en) 1995-10-11 2001-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Vascular-permeability suppressants
EP0799616A1 (en) 1996-04-01 1997-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral composition comprising a fumagillol derivative
WO1998005293A2 (en) 1996-08-02 1998-02-12 The Children's Medical Center Corporation Method of regulating the female reproductive system through angiogenesis inhibitors
US6207704B1 (en) 1997-06-09 2001-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Type 2 methionine aminopeptidase [MetAP2] inhibitors and uses thereof
ES2224465T3 (es) * 1997-10-31 2005-03-01 Children's Medical Center Corporation Metodo para regular el tamaño y el crecimiento del tejido normal vascularizado.
KR100357542B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
KR100357541B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
JP2000116337A (ja) 1998-10-09 2000-04-25 Nippon Shokuhin Kako Co Ltd ペットフード
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
JP2002543065A (ja) 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
US6323228B1 (en) 2000-09-15 2001-11-27 Abbott Laboratories 3-substituted indole angiogenesis inhibitors
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
MXPA03003775A (es) 2000-11-01 2003-07-28 Praecis Pharm Inc Peptidos como inhibidores de met-ap2.
US20040116495A1 (en) 2001-03-29 2004-06-17 Marino Jr. Joseph P. Compounds and methods
EP1436286B1 (en) 2001-09-27 2009-08-19 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
US6803382B2 (en) 2001-11-09 2004-10-12 Galderma Research & Development, S.N.C. Angiogenesis inhibitors and pharmaceutical and cosmetic use thereof
KR100451485B1 (ko) 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US20040067266A1 (en) 2002-10-07 2004-04-08 Toppo Frank R. Weight loss compound
US20040157836A1 (en) 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040204472A1 (en) 2003-03-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
KR20060130077A (ko) * 2003-12-29 2006-12-18 프래시스 파마슈티컬즈 인코포레이티드 메티오닌 아미노펩티다제-2 의 저해제 및 이의 용도
KR100552043B1 (ko) 2004-02-28 2006-02-20 주식회사종근당 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물
AU2005259864A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of metabolic disorders
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
EP1841761A4 (en) 2005-01-26 2008-10-29 Chong Kun Dang Pharm Corp Fumagillol derivatives or processes for the preparation of fumagillol derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
FR2886855B1 (fr) 2005-06-08 2009-07-17 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de la fumagilline et de ses derives pour augmenter la biodisponibilite des lactones macrocyliques
WO2006138475A2 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
AU2008268262C1 (en) * 2007-06-26 2015-02-19 Children's Medical Center Corporation MetAP-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration
BRPI0820229A2 (pt) 2007-11-28 2017-05-09 A Stevenson Cheri conjugados de análogos de fumagilina biodegradáveis biocompatíveis
WO2010009374A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
EP2350012B1 (en) 2008-10-06 2017-06-28 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
WO2010065879A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010065881A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
WO2011044506A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
WO2011150338A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Zafgen Corporation Methods of treating obesity
MX2013000836A (es) 2010-07-22 2013-09-26 Zafgen Inc Compuestos triciclicos y metodos para elaborar y usar los mismos.
KR20140026330A (ko) 2010-10-12 2014-03-05 자프겐 인크. 설폰아마이드 화합물, 그리고 그의 제조 방법 및 이용 방법
WO2012075026A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Methods of treating obesity using an effective dose of a metap-2 inhibitor
US9173865B2 (en) 2010-11-29 2015-11-03 Zafgen, Inc. Treatment of obesity using non-daily administration of 6-O-(4-dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
US20130316994A1 (en) 2010-11-29 2013-11-28 Zafgen, Inc. Methods of Reducing Risk of Hepatobiliary Dysfunction During Rapid Weight Loss with METAP-2 Inhibitors
BR112013018771A2 (pt) 2011-01-26 2019-09-17 Zafgen Inc compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos
KR101875988B1 (ko) 2011-03-08 2018-07-06 자프겐 인크. 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체
WO2012154678A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
WO2012154679A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
CA2835261C (en) 2011-05-06 2019-06-04 Zafgen, Inc. Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012225531A1 (en) 2013-09-26
MX2013010277A (es) 2014-02-03
CN103534244A (zh) 2014-01-22
EP2683706A1 (en) 2014-01-15
BR112013023056A2 (pt) 2018-10-09
CA2829204A1 (en) 2012-09-13
CN103534244B (zh) 2016-10-12
JP2014507477A (ja) 2014-03-27
US10259796B2 (en) 2019-04-16
WO2012122264A1 (en) 2012-09-13
KR101875988B1 (ko) 2018-07-06
US9328082B2 (en) 2016-05-03
US20150045427A1 (en) 2015-02-12
EP2683706B1 (en) 2018-02-21
AU2012225531B2 (en) 2017-03-30
US20180354924A1 (en) 2018-12-13
US20170044122A1 (en) 2017-02-16
MX342257B (es) 2016-09-21
CA2829204C (en) 2019-12-24
JP5876513B2 (ja) 2016-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101875988B1 (ko) 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체
US10220015B2 (en) Fumigillol compounds and methods of making and using same
JP6035327B2 (ja) 三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法
US10023561B2 (en) Fumagillol heterocyclic compounds and methods of making and using same
KR20140112566A (ko) 삼환식 설폰 화합물 그리고 그의 제조방법 및 그를 이용하는 방법
US20180079737A1 (en) Fumagillol spirocyclic compounds and fused bicyclic compounds and methods of making and using same
US9868717B2 (en) Tricyclic sulphonamide compounds and methods of making and using same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant