KR20140019352A - Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사제핀 - Google Patents

Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사제핀 Download PDF

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하랄트 마우서
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마크 로저스-에반스
디디에르 롬바흐
앤드류 토마스
토마스 볼터링
볼프강 보스틀
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Abstract

본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 1,4-옥사제핀, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은, 예컨대 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 유용하다.
화학식 I

Description

BACE1 및/또는 BACE2 억제제로서의 1,4-옥사제핀{1,4-OXAZEPINES AS BACE1 AND/OR BACE2 INHIBITORS}
본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 억제 활성을 갖는 1,4-옥사제핀, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 중추 신경계의 신경변성 장애이며, 노령 세대에서 진행성 치매의 주요 원인이다. 그 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 장애이다. 현재, 상기 질병 또는 이의 진행을 방지하거나 또는 이의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는 높은 평균 수명을 가진 모든 사회에서의 주요 건강 문제가 되고, 또한 그 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는 중추 신경계(CNS)의 2가지 주요 병리 상태(아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 및 신경원섬유 변화(neurofibrillar tangle)의 발생)를 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6; Selkoe, Cell biology of amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403] 참조). 상기 두 병리 상태는 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰되며, 이는 또한 어린 시절에 AD-유사 증상을 진행시킨다. 신경원섬유 변화는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau, MAPT)의 세포내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포내 공간에서 일어나고, 그 주성분은 Aβ-펩타이드이다. 후자는 일련의 단백질 분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래된 단백질 분해 절편의 군이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 그들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩타이드는 APP와 같은 도메인에서 유래되지만, 그들의 N- 및 C-말단이 다르며, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩타이드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩타이드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩타이드는 뉴런에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자 APP, PSN1, PSN2 내의 돌연변이는 Aβ-펩타이드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 형질전환된 마우스에서는 인간 질병과 많은 유사성을 가지는 병리 상태가 발생한다. Aβ-펩타이드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 두 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는 막투과 도메인(TM)의 약 28개의 아미노산 바깥쪽인 APP의 세포외 도메인에서 처음 절단하여, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain, CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 절편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩타이드 및 세포질 절편을 생성하는 γ-세크레타아제의 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 다른 단백질의 착체이고, 이의 촉매적 서브유닛은 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2; BACE는 β-구역 APP-절단 효소를 의미한다)는 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질분해효소이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735] 참조). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 그 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전자 제거(genetic ablation)는, 상기 이의 활성이 Aβ-펩타이드의 생성을 유도하는 APP의 프로세싱에 필수적이며, BACE1이 없는 경우 Aβ-펩타이드는 생성되지 않음을 명백히 보여준다(문헌[Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24] 참조). 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는 BACE1 대립 형질 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제 활성이 저하되는 경우, 이와 같이 할 수 없다(문헌[McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326] 참조). 따라서, BACE1 활성의 억제제는 알츠하이머병(AD)의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다.
제2형 당뇨병(T2D)은 인슐린 저항 및 췌장 β-세포로부터의 부적합한 인슐린 분비에 의해 유발되며, 불량한 혈액-글루코스 제어 및 고혈당증을 초래한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812] 참조). T2D 환자는 미세혈관 및 거대혈관 질병 및 당뇨병성 신장병증, 망막병증 및 심혈관계 질병을 포함한 광범위한 관련 합병증의 위험이 증가된다. 2000년에는, 1억 7100만의 예상 인구가 이러한 증상을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두 배가 될 것으로 예상되고(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053] 참조), 상기 질병은 주요 의료 문제가 되었다. T2D의 유병율의 증가는 세계 인구의 점점 증가하는 좌식 생활유형 및 고-에너지 식품 섭취와 관련된다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787] 참조).
β-세포 부전(failure) 및 인슐린 분비의 결과적인 급격한 감소 및 고혈당은 T2D의 시작에 대한 전조이다. 가장 최근의 치료법은 현성(overt) T2D의 특징인 β-세포 질량의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 GLP-1 유사체, 가스트린 및 기타 시약의 개발은 β-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능하며 개선된 글루코스 내성 및 현성 T2D로의 더 느린 전이를 제공할 수 있음을 보여준다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281] 참조).
Tmem27은 β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397] 참조) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384] 참조)를 촉진시키는 단백질로서 동정되었다. Tmem27은 β-세포의 표면으로부터 구성적으로 제거되고 전장 세포 Tmem27의 분해로부터 수득된 42kDa의 막 당단백질이다. 형질전환 마우스에서 Tmem27의 과발현은 β-세포 질량을 증가시키고, 당뇨병의 식이-유도된 비만 DIO 모델에서 글루코스 내성을 개선한다. 또한, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서 Tmem27의 siRNA 녹아웃은 이러한 증식 속도를 감소시키며, 이는 β-세포 질량의 제어에 있어서 Tmem27의 기능을 암시하는 것이다.
또한, 동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제는 증식을 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운과 조합된 BACE2 억제는 낮은 증식 속도를 야기한다. 따라서, BACE2가 Tmem27의 분해를 담당하는 단백질분해효소라는 결론을 얻는다. 또한, 시험관 내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 기초한 펩타이드를 절단한다. 밀접하게 관련된 단백질분해효소 BACE1은 이 펩타이드를 절단하지 않고, BACE1 단독의 선택적인 억제는 β-세포의 증식을 향상시키지 않는다.
유사한 상동 BACE2는 막-결합된 아스파틸 단백질분해효소이며, 인간 췌장 β-세포 내에 Tmem27과 함께 존재한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cell", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251] 참조). 또한, 이는 APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1(BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site", Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619] 참조), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995] 참조) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 공지되어 있다. ACE2를 분해하는 능력은 고혈압 제어에서의 BACE2의 가능한 역할을 나타낸다.
따라서, BACE2의 억제는 β-세포 질량을 보존하고 유지하며 선재성 당뇨병 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 촉진하는 잠재력을 갖는 T2D에 대한 치료법으로서 제안된다. 따라서, 선택적인 BACE2 억제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이러한 화합물은, 특히 BACE2의 억제제와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 약학적 활성 물질로서 유용하다.
또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에서, 상에서 또는 주위에서 β-아밀로이드 펩타이드의 형성, 또는 형성 및 침적은 본 화합물에 의해 억제된다(즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성의 억제).
또한, BACE1 및/또는 BACE2의 억제제는 하기 질병을 치료하는 데에 사용될 수 있다: IBM(봉입체 근육염)(문헌[Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4] 참조), 다운 증후군(문헌[Barbiero L. et al., Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45] 참조), 윌슨병(문헌[Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903] 참조), 휘플병(문헌[Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8] 참조), 척수소뇌성 실조증 유형 1 및 척수소뇌성 실조증 유형 7(문헌[Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6] 참조), 피부근염(문헌[Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78] 참조), 카포시 육종(문헌[Lagos D. et al., Blood, 2007 Feb 15;109(4):1550-8] 참조), 다형성교모세포종(E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), 류마티스성 관절염(문헌[Ungethuem U. et al., GSE2053] 참조), 근위축성측색경화증(문헌[Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al., Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65] 참조), 헌팅턴병(문헌[Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8] 참조), 다발성 골수종(문헌[Kihara Y. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12] 참조), 악성 흑색종(문헌[Talantov D. et al., Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42] 참조), 쇼그렌 증후군(문헌[Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11] 참조), 홍반성 루프스(문헌[Grewal P.K. et al., Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81] 참조), 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 유방암(문헌[Hedlund M. et al., Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44] 참조), 위장 질병(문헌[Hoffmeister A. et al., JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6] 참조), 자가면역성/염증성 질병(문헌[Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23] 참조), 류마티스성 관절염(문헌[Toegel S. et al., Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22] 참조), 염증성 반응(문헌[Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24] 참조), 동맥혈전(문헌[Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63] 참조), 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색 및 뇌졸중(문헌[Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2] 참조) 및 그레이브스병(문헌[Kiljanski J. et al., Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52] 참조).
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조뿐만 아니라, 질병, 예컨대 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 제어 및 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 및 윌슨병의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 화학식 I의 신규한 화합물은 향상된 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기 및 변수는 하기 및 특허청구범위에 기재된 바와 같다.
본 화합물은 Asp2(β-세크레타아제, BACE1 또는 메맙신-2(Memapsin-2)) 억제 활성을 가지고, 따라서, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다. 그리고/또는 본 화합물은 BACE2의 억제 활성을 가지고, 따라서, 질병 및 장애, 예컨대 제2형 당뇨병 및 다른 대사 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제와 관련된 질병 및 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에서의 상기 언급된 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에서, 상에서 또는 주위에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성 및 침적은 APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성을 억제함으로써 본 화합물에 의해 억제된다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 군과 조합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항을 포함한 본원에 사용되는 하기 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다. 문맥에 분명히 명시되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 청구항에 사용된 단수 형태는 복수 형태를 포함하는 것이라고 이해해야 한다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 선형, 또는 단일 또는 복수 개의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 아이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(아이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 아이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특별한 "C1 -6-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 t-부틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수 개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐("할로겐-C1 -3-알킬"), 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 C1 -6-알킬을 지칭한다. 특별한 할로겐은 플루오로이다. 특별한 "할로겐-C1 -6-알킬"은 플루오로-C1 -6-알킬이다. 예는 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 등이다. 다이플루오로메틸이 바람직하다.
용어 "시아노-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수 개의 시아노, 바람직하게는 1개의 시아노로 치환된, 본원에 정의된 C1 -6-알킬을 지칭한다. 특별한 "시아노-C1 -6-알킬"은 시아노-메틸이다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 특별한 "할로겐"은 Cl 및 F이다. F가 바람직하다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -CN 기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 4 내지 8-원 단일 고리 또는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 다중 축합 고리를 가지고, N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리에서의 기가 방향족인 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "헤테로아릴"의 예는 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트라이아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴(피라질), 1H-피라졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트라이아졸릴, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐 등을 포함한다. 특별한 "헤테로아릴"은 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐, 1H-피라질, 2,3-다이하이드로-벤조푸릴, 2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀리닐, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐, 피리디닐이다. 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일, 1H-피라졸-3-일, 2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일, 2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일, 피리딘-3-일이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴-CH2-"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, CH2-기를 통해 부착된, 본원에 정의된 "헤테로아릴"을 지칭한다. 특별한 "헤테로아릴-CH2-"는 1H-피라졸릴메틸이고, 1H-피라졸-3-일메틸이 바람직하다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 선형, 또는 단일 또는 복수 개의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 아이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(아이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 아이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등이다. 특별한 "C1 -6-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메톡시가 바람직하다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수 개, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되는, 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 지칭한다. 특별한 할로겐은 플루오로이다. 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 남은 고리 원자는 탄소인, 4 내지 9개의 고리 원자의 1가의 포화된 한- 또는 두 고리계를 나타낸다. 두 고리는 2개의 공통의 고리 원자를 갖는 2개의 고리로 구성됨을 의미하는데, 즉, 두 고리를 분리하는 다리는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 한 고리 포화 헤테로사이클릴의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, (테트라하이드로-푸릴,) 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, (테트라하이드로-피릴,) 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐 또는 옥사제파닐이다. 두 고리 포화 헤테로사이클릴의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리디닐, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 특별한 "헤테로사이클릴"은 테트라하이드로-푸릴 및 테트라하이드로-피릴이고, 테트라하이드로-푸란-3-일, 테트라하이드로-피란-3-일 및 테트라하이드로-피란-4-일이 바람직하다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리는 방향족인 복수 개의 축합 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "아릴"의 예는 벤질, 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등이다. 특별한 "아릴"은 페닐이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는 아세트산, 시트르산, 폼산, 푸말산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등의 염이나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 것은 폼산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특별한 것은 폼산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은, 제제의 다른 성분과 혼화성인 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
"약학적 조성물"이라는 용어는, 소정 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 바람직하게는, 이는 1종 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는, 특정 수용체에의 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 결합을 감소시키거나 방지하는, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다.
용어 "최대 억제 반감 농도"(IC50)는, 시험관 내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는 데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값이 pIC50 값(-log IC50)으로 지수적으로 전환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니며, 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프로소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099] 참조)을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다. 용어 "억제 상수"(Ki)는, 특정 억제제가 수용체에 결합하는 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정하고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 지수적으로 전환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다.
"치료적 효과량"은 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여할 경우, 이러한 치료가 질병 상태에 영향을 주기 위해 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 효과량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료될 질병의 심각도, 환자의 나이 및 상대적 건강, 투여의 경로 및 형태, 참여한 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로서 포함한다.
용어 "처리하는," "접촉하는" 및 "반응하는"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 적합한 조건 하에 2종 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 이는 지시되고/되거나 목적한 생성물을 제조하는 반응이 초기에 첨가된 2종의 시약, 즉, 궁극적으로 지시되고/되거나 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체의 조합으로부터 직접 제조될 필요는 없다는 것을 인식되어야 한다.
용어 "보호기"는, 종래의 합성 화학에 관련된 의미에서, 화학 반응이 보호되지 않은 또다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다기능성 화합물 내의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카르복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 용어 "아미노-보호기"는, 아미노 기를 보호하기 위한 기를 나타내고, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(FMOC), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC) 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 이들 기의 추가의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective 기s in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective 기s in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5; 및 T.W. Greene, "Protective 기s in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 발견되었다. 용어 "보호된 아미노 기"는 아미노-보호기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 특별한 아미노-보호기는 tert-부톡시카보닐 기, 비스(다이메톡시페닐)-페닐메틸 및 다이메톡시트리틸이다.
용어 "이탈기"는, 종래의 합성 유기 화학에 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 나타낸다. 이탈기의 예는 할로겐, 바람직하게는, 브로모, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시 및 아실옥시를 포함한다.
용어 "방향족"은, 문헌, 특히 IUPAC에서 정의된 방향성의 종래의 사상을 나타낸다(문헌[Compendium of Chemical Ter분ology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)] 참조).
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 치료적 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학적 생성물을 조제하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충진제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활유를 나타낸다.
화학 구조 내에 키랄 탄소가 존재하는 경우, 키랄 탄소와 연관된 모든 입체 이성질체가 구조에 포함되는 것이 의도된다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 상기 언급된 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
모든 개별적인 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은
i) 수소,
ii) 할로겐, 및
iii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
i) 수소,
ii) C1 -6-알킬, 및
iii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
i) 할로겐,
ii) 수소, 및
iii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
i) 수소, 및
ii) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은
i) 할로겐, 및
ii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R8은
i) 헤테로아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
iii) 헤테로아릴-CH2-,
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴-CH2-,
v) 아릴,
vi) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
vii) 헤테로사이클릴, 및
viii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 제 1 항에 있어서 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은
i) 수소,
ii) 할로겐, 및
iii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
i) 수소,
ii) C1 -6-알킬, 및
iii) 할로겐-C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은
i) 할로겐,
ii) 수소, 및
iii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는
i) 수소, 및
ii) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은
i) 수소, 및
ii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은
i) 할로겐, 및
ii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R8은
i) 헤테로아릴,
ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
iii) 헤테로아릴-CH2-,
iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴-CH2-,
v) 아릴,
vi) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
vii) 헤테로사이클릴, 및
viii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1은 할로겐이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1은 F이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R2는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R2는 Me이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R3은 할로겐이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R3은 F이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R4는 할로겐이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R4는 F이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R4는 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R3은 F이고 R4는 F이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5는 Me이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5는 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R6은 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R6은 Me이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5는 수소이고 R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R3은 F이고 R4는 F이고 R5는 수소이고 R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1은 F이고, R2는 Me이고, R3은 F이고, R4는 F이고, R5는 수소이고 R6은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5는 Me이고 R6은 Me이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R3은 F이고 R4는 F이고 R5는 Me이고 R6은 Me이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1은 F이고 R2는 Me이고 R3은 F이고 R4는 F이고 R5는 Me이고 R6은 Me이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 n은 0이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 n은 1이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R7은 할로겐이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R7은 F이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 Ix의 화합물이고, 여기서 R1 내지 R8은 본원에서 기재된 바와 같다:
[화학식 Ix]
Figure pct00004
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은
i) 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
ii) 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴-CH2-,
iii) 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 아릴, 및
iv) 헤테로사이클릴
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 1H-피라졸-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 할로겐으로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 6-클로로-2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 6-클로로-피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 5-플루오로-피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 시아노로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 3-시아노-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 3-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 1-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 6-메틸-피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 C1 -6-알콕시로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 6-메톡시-피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 할로겐-C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 (R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 헤테로아릴-CH2-이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 1H-피라졸-3-일메틸이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 할로겐으로 치환된 헤테로아릴-CH2-이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴-CH2-이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 테트라하이드로-푸란-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 테트라하이드로-피란-3-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 테트라하이드로-피란-4-일이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 페닐이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 시아노로 치환된 아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 4-시아노-페닐이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 할로겐으로 치환된 아릴이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 4-플루오로-페닐이다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 할로겐 또는 C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴 및 할로겐으로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R8은 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 4-플루오로-페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는
[3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
(5R,6R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-[5-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
(R)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
(S)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(6-클로로-2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리딘-3-일)-아민,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((R)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
4-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴,
8-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴,
(S)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴 및
(R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민
으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 한 실시양태는
[3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
(5R,6R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-[5-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
(R)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
(S)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(6-클로로-2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리딘-3-일)-아민,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((R)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
4-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴,
8-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴 및
(S)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 실시양태는
[3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민 및
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민
으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 하기 화학식 A20의 화합물을 화학식 I의 화합물에 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 A20]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기된 바와 같은 방법으로 제조된 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 인간 또는 동물에게 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제에의, 특히 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 인간 또는 동물에게 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제에의, 특히 근위축성측색경화증 (ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염 (IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 인간 또는 동물에게 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학적이성질체, 즉, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 용매화합물을 포함한다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 호변이성질 형태, 예컨대 하기 호변이성질 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00006
모든 호변이성질 형태가 본 발명에 포괄된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체가 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 중의 모든 가능한 광학이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명 내에 포함된다고 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질 형태를 포괄하는 것을 의미한다. 이들 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시킴으로써 당분야에 공지된 바에 따라 성취될 수 있다. 이러한 절대 입체화학은, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체를 합성하는 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적 부분입체이성질체를 분리하여 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이성질체의 특별한 예는 하기 화학식 Ia이되, 여기서 잔사는 임의의 실시양태에 기재된 의미를 갖는다.
Figure pct00007
실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 목적 이성질체의 화합물이 90 중량% 초과, 바람직하게는 95 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 99 중량% 초과를 함유하는 것을 의미하며, 상기 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄적으로 순수하거나 또는 키랄적으로 풍부한 화합물은 거울상이성질체의 키랄 선택적 합성 또는 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물 상에서 또는 그 대신 적합한 중간체 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 이전에 정의된 임의의 잔사 및 변수는 이전에 정의된 의미를 계속 가질 것이다.
화학식 I의 화합물은 다수의 합성 경로, 예를 들어 하기 반응식에 설명된 바를 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 연속 또는 수렴 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에서 보여진다. 목적 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어있다. 달리 제시되지 않는 한, 방법의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수가 이전에 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는, 하기 기재되는 반응식에서 도시되는 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 하기 주어지는 방법, 명세서에서 인용되는 참고문헌에 기재된 방법 또는 실시예에서 기재된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 아래 주어진 방법 및 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일부 전형적인 절차는 반응식 A(R12 = H, Br 또는 NO2), A' 및 A"에 도시되어 있다.
화학식 A2의 설피닐 이민은 용매, 예컨대 에터, 예컨대 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 THF 중에서 루이스산, 예컨대 티타늄(IV)알콕사이드, 더욱 바람직하게는 티타늄(IV)에톡사이드의 존재 하에 아릴 케톤 및 설핀아미드, 예컨대 알킬 설핀아미드, 가장 바람직하게는 (R)-(+)-tert-부틸설핀아미드 축합에 의해 문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12]과 유사하게 제조될 수 있다.
설피닐 이민 A2의 설핀아미드 에스터 A3으로의 전환은 문헌[Tang & Ellman]에 기재된 키랄 지향성기에 의해 입체선택적으로 진행된다. 설피닐 이민 A2는 용매, 예컨대 에터, 예컨대, 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 THF 중에서 낮은 온도, 바람직하게는 -78 ℃에서, 예컨대 알킬 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트, LDA 및 클로로트라이아이소프로폭시티타늄으로부터 생성된 티타늄 에놀레이트와 반응할 수 있다. 그 대신, 설핀아미드 에스터 A3는 0 내지 70 ℃, 바람직하게는 23 ℃에서 용매, 예컨대 에터, 바람직하게는 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 THF 중에서 임의적으로 구리(I) 클로라이드의 존재 하에 브로모아세틱 에스터 유도체 및 아연 가루의 레포르마츠키(Reformatsky) 반응에 의해 설피닐 이민으로부터 제조될 수 있다.
설핀아미드 에스터 A3은 용매, 예컨대 에터, 바람직하게는 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 THF 중에서 알칼리 하이드라이드, 바람직하게는 리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용한 에틸에스터의 환원에 의해 알코올 A4로 환원될 수 있다.
알코올 A4의 니트릴 A5로의 알킬화는 알킬화 촉매, 예컨대 테트라 부틸 암모늄 요오다이드의 존재 하에서 용매, 예컨대 THF 또는 CH2Cl2, 더욱 바람직하게는 CH2Cl2 중에서 적합한 약염기, 바람직하게는 은(I) 옥사이드를 사용하여 수행될 수 있다.
니트릴 A5 내의 키랄 지향성기의 아미노 니트릴 A6으로의 가수분해는 용매, 예컨대 에터, 바람직하게는 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서 무기산, 예컨대 황산 또는 특별한 염산을 사용하여 수행될 수 있다.
아미노옥사제핀 A7은 용매, 예컨대 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 아미노 니트릴 A6 및 트라이메틸 알루미늄의 반응에 의해 제조될 수 있다.
아미노 옥사진 A7의 A8로의 보호는 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 트라이페닐메틸 보호기, 바람직하게는 4,4'-다이메톡시트리틸 및 염기, 예컨대 알킬 아민, 바람직하게는 트라이에틸 아민을 사용하여 수행될 수 있다.
브로모페닐 화합물 A8의 다이페닐메틸 이민 A9로의 전환은 용매, 예컨대 벤젠 유도체, 예컨대 톨루엔 중에서 이민, 예컨대 벤조페논 이민 및 염기, 예컨대 금속 알콕사이드, 더욱 바람직하게는 나트륨 t-부톡사이드 및 팔라듐 착체, 예컨대, 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 부가물을 사용하여 수행될 수 있다.
이민 A9의 아닐린 A10으로의 글로발 탈보호(Global deprotection)는 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 강 카본산, 예컨대 트라이플루오로아세트산이 수반된 후, 수용성 용매, 예컨대 다이옥산 중에서 무기산, 염산을 첨가하는 2단계 절차로 수행될 수 있다.
A7(R12 = H) 내에 니트로 기를 도입하여 A11을 수득하는 것은 낮은 온도, 바람직하게는 0 ℃에서 황산 및 질산을 수반하는 표준 절차에 따라 가장 잘 수행된다.
아미노옥사제핀 A11은 용매, 예컨대 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서 아미노 니트릴 A6(R12 = NO2에 대해) 및 트라이메틸 알루미늄의 반응에 의해 제조될 수 있다.
아미노옥사제핀 A11 내의 니트로 기의 아닐린 A10으로의 환원은 양성자성 용매, 예컨대 알코올, 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C를 사용한 수소화에 의해, 또는 알코올, 더욱 바람직하게는 수성 에탄올 중에서 승온, 더욱 바람직하게는 80 ℃에서, 예컨대 철 또는 주석, 더욱 바람직하게는 주석 클로라이드의 금속 환원에 의해 수행될 수 있다.
표적 아민 Ia는 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄 중에서 환원제로서 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 약산, 예컨대 아세트산을 사용하여 수행되는 아닐린 A10의 환원적 아민화를 통해 제조될 수 있다.
화학식 A9의 화합물 중의 벤조페논 이민은 수용성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산 중에 희석된 수성 무기산, 예컨대, 염산으로 반응시킴에 의해 아닐린 A12로 가수분해될 수 있다.
아닐린 A12의 N-아릴화된 또는 N-헤테로아릴화된 아닐린 A13으로의 전환은 용매, 예컨대 벤젠 유도체, 바람직하게는 톨루엔 중에서 아릴- 또는 헤테로아릴 브로마이드, 클로라이드 또는 트라이플레이트 및 염기, 예컨대, 금속 알콕사이드, 더욱 바람직하게는 나트륨 t-부톡사이드 및 팔라듐 착체, 예컨대 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 부가물을 사용하여 수행될 수 있다. 그 대신에, N-아릴화된 또는 N-헤테로아릴화된 아닐린 A13은, A12의 A13으로의 전환에 사용된 동일한 조건 하에서 화학식 A8의 브로모페닐 화합물을 아릴- 또는 헤테로아릴-아민 R7-NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
아민 A13으로 보호된 다이메톡시트리틸의 표적 아민 Ia로의 탈보호는 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 강 카본산, 예컨대 트라이플루오로아세트산을 수반하여 수행될 수 있다.
[반응식 A]
Figure pct00008
설핀아미드 에스터 A3은 -78 내지 70 ℃, 바람직하게는 0 내지 23 ℃에서 용매, 예컨대 에터, 바람직하게는 다이에틸 에터, 더욱 바람직하게는 THF 중에서 과량의 그리나드(Grignard) 또는 유기리튬 시약, 예컨대 메틸- 또는 에틸마그네슘 할라이드, 메틸리튬 등과 에틸에스터를 반응시킴으로써 알코올 A4로 변형될 수 있다.
알코올 A4 내의 키랄 지향성기의 아미노 알코올 A14로의 가수분해는 0 내지 23 ℃에서 용매, 예컨대 에터, 바람직하게는 다이에틸 에터 또는 THF, 더욱 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서 무기산, 예컨대 황산 또는 특히 염산을 사용하여 수행될 수 있다.
할로아세트아미드 A15(여기서, X는 염소 또는 브롬임)는 0 내지 23 ℃에서 용매, 예컨대 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 CH2Cl2, 더욱 바람직하게는 CH2Cl2 중에서, 적합한 약염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수소카보네이트의 포화 수용액을 사용한 2상(biphasic) 조건 하에서 산염화물, 예컨대 클로로- 또는 브로모아세틸 클로라이드를 사용하여 아미노 알코올 A14 내의 아미노 기의 선택적인 아실화에 의해 제조될 수 있다.
할로아세트아미드 A15의 락탐 A16으로의 고리화는 0 내지 70 ℃, 바람직하게는 23 ℃에서, 용매, 예컨대 tert-부탄올 또는 tert-아밀알코올, 톨루엔 또는 THF, 바람직하게는 톨루엔 중에서, 강염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 tert-아밀레이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
브로모페닐 화합물 A8 또는 A16의 다이페닐메틸 이민 A9 또는 A17로의 전환은 80 내지 120 ℃, 바람직하게는 90 내지 110 ℃에서, 용매, 예컨대 벤젠 유도체, 예컨대 톨루엔 중에서, 이민, 예컨대 벤조페논 이민 및 염기, 예컨대 금속 알콕사이드, 더욱 바람직하게는 나트륨 t-부톡사이드 및 팔라듐 착체, 예컨대 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 부가물을 사용하여 수행될 수 있다.
락탐 A17 또는 A22는 23 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 80 ℃에서, 에터 용매, 예컨대 THF, 1,2-다이메톡시에탄 또는 1,4-다이옥산, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]다이티아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약) 또는 인 펜타설파이드와의 반응에 의해 티오락탐 A18 또는 A20으로 전환될 수 있다.
티오락탐 A18 중의 아릴화된 벤조페논 이민 부분은 0 내지 23 ℃, 바람직하게는 23 ℃에서, 에터 용매, 예컨대 THF, 1,2-다이메톡시에탄 또는 1,4-다이옥산, 바람직하게는 1,4-다이옥산 중에서, 수성 무기산, 예컨대 황산 또는 염산, 바람직하게는 염산에 의해 가수분해되어 아닐린 A19가 될 수 있다. 티오락탐 A18의 형성 및 이어지는 가수분해는 하나의 반응 용기에서 편리하게 수행되어 직접 아닐린 A19를 수득할 수 있다.
[반응식 A']
Figure pct00009
환원제로서 보로하이드라이드, 예컨대, 나트륨 보로하이드라이드, 바람직하게는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 약산, 예컨대 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄) 중의 아세트산을 사용하여 수행되는, 아닐린 A19 또는 A21의 환원적 아민화를 통해 알킬화된 아닐린 A20 또는 A22를 제조할 수 있다. 그 대신에, 아닐린 A19 또는 A21은 용매, 예컨대 메탄올 중에서 데카보란을 사용하여 환원적으로 아민화되어, 알킬화된 아닐린 A20 또는 A22를 수득할 수 있다.
아닐린 A21의 N-아릴화된 또는 N-헤테로아릴화된 아닐린 A22로의 전환은 용매, 예컨대 벤젠 유도체(예컨대, 톨루엔) 중에서, 아릴- 또는 헤테로아릴 브로마이드, 클로라이드 또는 트라이플레이트 및 염기, 예컨대 금속 알콕사이드, 더욱 바람직하게는 나트륨 t-부톡사이드 및 팔라듐 착체, 예컨대, 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 부가물을 사용하여 수행될 수 있다.
표적 아민 Ia'는, 산화제가 존재하는 경우 0 내지 60 ℃, 바람직하게는 23 ℃에서 또는 산화제가 부재하는 경우 50 내지 60 ℃에서, 약한 산화제, 예컨대 tert-부틸하이드로퍼옥사이드의 존재 또는 부재 하에, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물, 바람직하게는 메탄올 중의 암모니아 용액과의 반응에 의해 티오락탐 A20으로부터 제조될 수 있다.
문헌[Haight, A. R.; Stoner, E. J.; Peterson, M. J.; Grover, V. K.; in J. Org. Chem. 2003, 68 (21), 8092 (DOI: 10.1021/jo0301907)]에 기재된 바와 같이, 23 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 80 ℃에서, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산 중에서, 촉매량의 팔라듐(II) 염, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트 및 포스핀 리간드, 예컨대 트라이페닐포스핀, 또는 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)의 존재 하에서, 화학식 A4의 알코올을 알릴 tert-부틸 카보네이트[CAS no. 70122-89-3]와 반응시켜 선택적인 O-알릴화에 의해 화학식 A23의 화합물을 제조할 수 있다.
0 내지 40 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃에서, 에틸 아세테이트 또는 테트라클로로메탄, 아세토니트릴 및 물로 구성된 용매 혼합물 중에서, 촉매량의 루테늄 염, 예컨대 루테늄(III) 클로라이드의 존재 하에서, 화학식 A23를 퍼요오데이트 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 퍼요오데이트와 반응시킴으로써, O-알릴 에터의 산화에 의해 화학식 A24의 산을 제조할 수 있다. 이들 반응 조건들은 tert-부틸설핀산 아미드의 상응하는 tert-부틸설폰산 아미드로의 수반적 산화를 야기할 것이다.
화학식 A24의 산은 23 내지 80 ℃에서, 에탄올 중의 티오닐 클로라이드의 처리에 의해 화학식 A25의 에틸 에스터로 전환될 수 있다.
0 내지 30 ℃, 바람직하게는 23 ℃에서, 염소화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서, 강산, 바람직하게는 트라이플루오로메탄설폰산으로 처리하여 화학식 A25의 화합물 중 tert-부틸설폰산 아미드를 절단하여 화학식 A26의 아미노 에스터를 제조할 수 있다. 이 방법은 문헌[Sun P., Weinreb S. M., Shang M. in J. Org. Chem. 1997, 62(24), 8604]에 기재되어 있다.
화학식 A26의 아미노 에스터의 화학식 A16의 락탐으로의 고리화는, 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 23 ℃에서, 용매, 예컨대 자일렌, 바람직하게는 톨루엔 중에서, 트라이메틸 알루미늄과 반응시킴으로써 성취될 수 있다.
[반응식 A'']
Figure pct00010
산에 상응하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 테트라하이드로푸란에 용해시킴으로써 및 적당량의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 보통 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 염기를 사용한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 화합물의 용액에 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(여기서 M은 금속 또는 암모늄 양이온이고; n은 수산화 음이온의 수임)을 첨가하여 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 포메이트 및 트라이플루오로아세테이트이다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 중간체 생성물은, 그의 제조가 실시예에 기재되지 않은 경우 본원에 명시된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모화합물로 다시 전환이 가능한 유도체들을 제공할 수 있는 것으로 인지된다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 BACE1 및/또는 BACE2 활성 억제에 관련됨이 밝혀졌다. 회합물을 이하에서 주어진 시험에 따라 조사하였다.
세포 Aβ-저하 분석:
인간 APP wt 유전자(APP695)의 cDNA를 발현하는 벡터에 안정적으로 형질감염된 인간 HEK293 세포를 사용하여 세포 분석에서 화합물의 효능을 평가한다. 세포를 세포 배양 배지(이스코브(Iscove), 10%(부피/부피) 소 태아 혈청, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 첨가) 중의 96-웰 마이트로티터 플레이트에 시딩하여 약 80% 합치도까지 배양하고, 8% DMSO를 함유한 FCS 없는 1/10 부피의 배지 중에 10x 농도로 화합물을 첨가하였다(DMSO의 최종 농도는 0.8% 부피/부피로 유지됨). 37 ℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 18 내지 20 시간 동안 배양한 후, Aβ40 농도의 확인을 위하여 배양 상청액을 수집하였다. 96웰 엘라이자(ELISA) 플레이트(예컨대, 눈크 맥시소르브(Nunc MaxiSorb))를 Aβ40의 C-말단을 특이적으로 인식하는 단일클론 항체로 코팅하였다(문헌[Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998]). 비특이적 결합 부위를 예컨대 1% BSA로 블로킹하고, 세척하고, 배양 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)-커플링된 Aβ 검출 항체(예컨대, 항체 4G8, 미국 미주리주 메릴랜드 하이츠 소재의 세네텍(Senetek))와 함께 적합한 희석액에 첨가하고, 5 내지 7시간 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로티터 플레이트의 웰을 0.05% 트윈(Tween) 20을 함유한 트리스(Tris)-완충된 식염수로 광범위하게 세척하고, 시트르산 완충액 중의 테트라메틸벤지딘/H2O2로 분석을 진행시켰다. 1 부피의 1N H2SO4를 사용하여 반응을 중단시킨 후, 반응물을 450 nm 파장에서 엘라이자 판독기로 측정하였다. 순수한 Aβ 펩타이드의 공지된 양으로 수득된 표준 곡선으로부터 배양 상청액 중의 Aβ의 농도를 계산하였다.
BACE2 억제에 대한 면역형광 공명 에너지 전달( Immunofluorescence resonance energy transfer , FRET ) 분석:
BACE2 효소 엑토도메인(플라스미드 "pET17b-T7-hu proBACE2"로부터 유래됨)을 문헌[Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261]에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 프로-엔자임을 4 ℃ 및 70 μg/ml의 농도에서 저장한다.
FRET 분석은 본질적으로 문헌[Gruninger-Leitch et al., Journal of Biological Chemistry (2002) 277(7) 4687-93, "Substrate and inhibitor profile of BACE (beta-secretase) and comparison with other mammalian aspartic proteases"]에 수행된다. 요약하면, 펩티드는 프로테아제에 의해 절단되도록 설계된다. 펩티드는 N 말단에 댑실로, C 말단에 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)로 표지되어, 이러한 온전한 펩티드 대해 루시퍼 옐로우 형광이 댑실에 의해 켄칭되도록 한다. 펩티드를 BACE2로 절단하는 경우, 켄칭은 제거되고 형광 신호가 발생한다.
분석이 문헌[Grueninger et al., 2002]에 기재된 바와 같이 pH 4.5에서 5 μM의 기질 농도를 사용하여 수행된다. TMEM27 서열에 기초한 FRET 펩티드가 고안되었다. 댑실 - QTLEFLKIPS - LucY. BACE2는 이 서열에 대하여 높은 활성을 가졌고, 이는 공지된 APP-기반의 기질과 관련되어있지 않다. 반대로, BACE1는 이 펩티드에 대하여 미미한 활성을 갖는다.
분석 판독치는 BACE2 활성의 상대적인 측정치를 제공하는 형광 강도 변화의 초기 속도이다. 작은 값은 높은 억제에 상응하고, 보다 큰 값은 더 낮은 억제에 상응한다. BACE2에 대한 화합물의 IC50 값(즉, 효소 활성을 50% 억제하는 농도)을 측정하기 위해, 전형적으로, 프로테아제의 낮은, 높은 및 중간 억제를 제공하는 실험적으로 선택된 농도의 범위에서 12 회 분석을 한다. 억제제 농도의 범위에 대해 생성된 이들 분석 값 및 S자형 용량-응답 모델(Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 곡선 정합 소프트웨어 XLfit(IDBS)를 사용하여 IC50 값을 측정하였다.
화학식 I에 따라 예시된 화합물은 상기 분석(IC50)에서, 바람직하게는 5 nM 내지 50 μM, 더욱 바람직하게는 5 nM 내지 1 μM 에서 억제 활성을 갖는다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 물질로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 피복정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어, 정제, 피복정, 드래지스 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 보통 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물유 등이다. 좌제로 적합한 담체는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 약학적으로 허용가능한 보조제, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 본 발명에 의해 제공되고, 이의 생산을 위한 공정도 제공되며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및, 필요한 경우, 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 하나 이상의 다른 치료적 가치있는 물질을 함께 생약 투여 형태로 가져오는 것을 포함한다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 약 0.01 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 량으로 다를 수 있다. 1 일 투여량을 1 회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 작용한다. 약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다:
Figure pct00015
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수와 함께 과립화시킨다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3 분 동안 혼합하고, 적합한 프레스에서 압착한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure pct00016
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣고, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
Figure pct00017
Figure pct00018
제조 절차
화학식 I의 화합물을 다른 성분의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure pct00019
제조 절차
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45 ℃로 냉각시킨다. 이때, 여기에 미분된 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 냉각되도록 한 후, 좌제를 주형으로부터 제거하고, 왁스 종이 또는 금속 포일에 개별적으로 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액을 제조한다:
Figure pct00020
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0까지 조정한다. 잔량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균시킨다.
실시예 E
하기 조성의 사쉐를 제조한다:
Figure pct00021
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전시킨다.
실험 파트
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적인 내용:
MS : 질량 스펙트럼(MS)을 퍼킨-엘머(퍼kin-Elmer) SCIEX API 300 상에서의 이온 분무 양성 또는 음성(ISP 또는 ISN) 방법에 의해, 또는 핀니간(Finnigan) MAT SSQ 7000 분광기 상에서의 전자 충격 방법(EI, 70 eV)에 의해 측정하였다.
약어:
DCC = N,N'-다이아이소프로필-카보다이이미드, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DCM = 다이클로로메탄, DIPEA = 다이아이소프로필에틸아민, DMAc = 다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸폼아미드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HCl = 수소 클로라이드, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, LDA = 리튬 다이아이소프로필아미드, MS = 질량 스펙트럼, NMR = 핵자기 공명, TEA = 트라이에틸아민, TBME = tert-부틸 메틸 에터 및 THF = 테트라하이드로푸란.
중간체 1-(2- 플루오로 -5-니트로- 페닐 )-프로판-1-온 A1A의 합성
Figure pct00022
-30 ℃로 냉각시킨 농축된 황산(80 ml) 중의 1-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온(99 mmol)의 용액에 발연 질산(8 ml)을 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 용액을 -30 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 200 ml의 물 및 400 g의 얼음의 교반된 혼합물에 천천히 부었다. 수상을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 물 및 수성 NaHCO3 1M을 사용하여 다시 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 용리액으로서 헵탄 및 에틸아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여, 순수한 니트로 중간체 J를 수득하였다. MS (ISP): m/z = 198.1 [M+H]+.
중간체 설피닐 이민 A2 의 합성
일반적인 절차
그 후에, THF(350 ml) 중의 (R)-(+)-tert-부틸설핀아미드(66 mmol)의 용액에 케톤 A1(72.6 mmol) 및 티타늄(IV)에톡사이드(132 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물 22 ℃로 냉각시키고, 염수(400 ml)로 처리하고, 현탁액을 10 분 동안 교반시키고, 다이칼라이트(dicalite) 상에서 여과하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 조합된 유기층을 물로 세척하고, 진공에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 설피닐 이민 A2를 수득하였다.
중간체 A2A
Figure pct00023
1-(2-플루오로페닐)-에탄온으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 242.3 [M+H]+.
중간체 A2B
Figure pct00024
상업적으로 수득가능한 1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-에탄온[CAS No. 477-89-3]으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 320.3 [M+H]+.
중간체 A2C
Figure pct00025
2'-플루오로-5'-니트로아세토페논으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 287.2 [M+H]+.
중간체 A2D
Figure pct00026
1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로판-1-온으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아미드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 301.3 [M+H]+.
중간체 A2E
Figure pct00027
상업적으로 수득가능한 1-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-에탄온[CAS No. 864773-64-8]으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드를 담적색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+ 및 340.1 [M+2+H]+.
중간체 A2F
Figure pct00028
상업적으로 수득가능한 2'-플루오로프로피오페논[CAS No. 21120-36-5]으로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아미드를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 256.2 [M+H]+.
중간체 설핀아미드 에스터 A3의 합성
일반적인 절차(레포르마츠키 반응을 통해)
건조된 장치에서, 건조 THF(70 ml) 중의 새롭게 활성화된 아연 분말(1.63 g, 24.9 mmol)의 현탁액을 불활성 대기 하에서 가열하여, 환류시켰다. 건조 THF(15 ml) 중의 설피닐 이민 A2(24.9 mmol) 및 브로모-아세테이트(24.9 mmol)의 용액을 15 분 주기에 걸쳐 적가하고, 현탁액을 가열하여 5 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 수성 포화된 NH4Cl과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 원료를 헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 설핀아미드 에스터 A3을 수득하였다.
중간체 A3A 및 A3B
Figure pct00029
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 에틸 2-브로모-2-플루오로아세테이트로부터 출발하여, 더 빨리 용출되는 부 이성질체 (2S,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부탄오에이트(중간체 A3A)를 진갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+.
더 느리게 용출되는 주 이성질체 (2R,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부탄오에이트(중간체 A3B)를 함유하는 제 2 분획을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+.
중간체 A3C
Figure pct00030
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트로부터 출발하여, 생성물 (3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-브로모-페닐)부탄오에이트를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 446.1 [M+H]+.
중간체 A3D
Figure pct00031
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 403.0 [M+H]+.
중간체 A3E
Figure pct00032
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 417.5 [M+H]+.
중간체 A3F
(S)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 에틸 에스터
Figure pct00033
기계적 교반기, 환류 응축기, 내부 온도계 및 격막을 갖춘 건조된 네목(four-necked) 750 ml 둥근바닥 플라스크를 활성화된 아연 분말(30.6 g, 468 mmol) 및 구리(I) 클로라이드(4.64 g, 47 mmol)로 충전시키고, 질소의 느린 흐름 하에서 두 고체를 혼합하는 동안, 플라스크를 열선총으로 건조시켰다. 23 ℃로 냉각시킨 후, 건조 THF(90 ml)를 첨가하여 어두운 슬러리를 생산하고, 가열하여 환류기키고, 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 가열 배쓰를 제거하고, 건조 THF(50 ml) 중의 에틸 브로모아세테이트(12.95 ml, 117 mmol)의 용액을 환류가 초기화되고 제어가능한 환류가 유지된 것과 같은 속도로 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되고, 혼합물을 30 분 동안 50 ℃에서 교반하였다. 5 ℃로 냉각시키고, 건조 THF(60 ml) 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-5-브로모-페닐)-(E)-에틸리덴]-아미드(중간체 A2B)(15.0 g, 47 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이칼라이트 상에서 여과하고, TBME로 세척하고, 여과액을 5% 시트르산, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서의 용매의 제거는 미정제 표제 화합물(20.3 g, 106%)을 주황색 오일로서 남기고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ISP): m/z = 408.0 [(M+H)+] 및 410.1 [(M+2+H)+].
중간체 A3G
Figure pct00034
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(5-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드(중간체 A2E) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트로부터 출발하여, 생성물 (R)-3-(5-브로모-2,4-다이플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 에틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 462.1 [M+H]+ 및 464.1 [M+2+H]+.
중간체 A3H
Figure pct00035
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(2-플루오로-페닐)-프로프-(E)-일리덴]-아미드(중간체 A2F) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트로부터 출발하여, 생성물 (R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-펜탄산 에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 380.2 [M+H]+.
일반적인 절차(티타늄 에놀레이트 반응을 통해)
THF(250 ml) 중의 다이아이소프로필아민(21.9 ml)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 97.2 ml)을 -78 ℃에서 첨가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 용액을 메틸 아세테이트(12.4 ml)로 처리하고, 30 분 후에 THF(50 ml) 중의 클로로트라이아이소프로폭시티타늄(43.0 g)의 용액을 첨가하고, -78 ℃에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 THF(25 ml) 중의 설피닐 이민 A2(47.1 mmol)의 용액으로 처리하고, -78 ℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액(300 ml)으로 켄칭하고, 다이칼라이트 상에서 여과하고. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 조합된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:2)를 사용한 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 설핀아미드 에스터 A3를 수득하였다.
중간체 설핀아미드 알코올 A4의 합성
일반적인 절차
건조 THF(50 ml) 중의 설핀아미드 에스터 A3(12.7 mmol)의 용액을 리튬 보로하이드라이드(25.3 mmol)로 0 ℃에서 처리하고, 0 ℃에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산(2 ml) 및 물(50 ml)의 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 중간체 설핀아미드 알코올 A4를 수득하였다.
중간체 A4A
Figure pct00036
(2R,3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부탄오에이트로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1R,2R)-2-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드 를 담적색 결정으로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 306.1 [M+H]+.
중간체 A4B
Figure pct00037
(3R)-에틸 3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-5-브로모-페닐)부탄오에이트로부터 출발하여, 생성물 (S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 402.2 [M+H]+.
중간체 A4C
Figure pct00038
(S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 333.0 [M+H]+.
중간체 A4D
Figure pct00039
(S)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-(R)-3-(2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-펜탄산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아미드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 347.0 [M+H]+.
중간체 A4E
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-아미드
Figure pct00040
무수 THF(300 ml) 중의 (S)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-부티르산 에틸 에스터(중간체 A3F)(10.0 g, 24 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(THF 중의 3.2 M; 61.2 ml, 196 mmol) -70 ℃에서 30 분 이내에 적가하였다. 황색 용액을 1 시간 동안 -70 ℃에서, 그 다음 16 시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 황색 용액을 빙냉한 포화된 NH4Cl 용액 200 ml로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고(10.8 g, 95%; 약 85% 순도), 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ISP): m/z = 394.1 [(M+H)+] 및 396.1 [(M+2+H)+].
중간체 A4F
(R)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00041
무수 THF(150 ml) 중의 (R)-에틸 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로부탄오에이트(중간체 A3C)(10.5 g, 23.6 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(2-메틸-THF 중의 3.2 M; 59.1 ml, 189 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 조심스럽게 포화된 NH4Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 (R)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(10.565 g, 23.6 mmol, 99.7% 수율)을 황색 검으로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ISP): m/z = 430.1 [(M+H)+] 및 432.1 [(M+2+H)+].
중간체 A4G
(R)-N-((R)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00042
무수 THF(700 ml) 중의 (R)-에틸 3-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-2,2-다이플루오로부탄오에이트(중간체 A3G)(23.1 g, 50.0 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 용액(2-메틸-THF 중의 3.2 M; 125 ml, 400 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액에 조심스럽게 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 (R)-N-((R)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(21.4 g, 47.7 mmol, 95.5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ISP): m/z = 448.1 [(M+H)+] 및 450.1 [(M+2+H)+].
중간체 A4H
Figure pct00043
(R)-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-설피닐아미노)-펜탄산 에틸 에스터(중간체 A3H)로부터 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+.
중간체 설핀아미드 니트릴 A5( R 1 = R 2 = H)의 합성
일반적인 절차
그 후에, 다이클로로메탄(23 ml) 중의 설핀아미드 알코올 A4(4.1 mmol)의 용액에 2-브로모아세토니트릴(6.2 mmol), 은(I) 옥사이드(1.9 g) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.30 g)를 22 ℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 포화된 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고 증발시켜, 미정제 설핀아미드 니트릴 A5를 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
중간체 A5A
Figure pct00044
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(1R,2R)-2-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (R)-N-((2R,3R)-4-(시아노메톡시)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 345.2 [M+H]+.
중간체 A5B
Figure pct00045
(S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 출발하여, 생성물 (S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(시아노메톡시)-3,3-다이플루오로부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 441.1 [M+H]+.
중간체 A5C
Figure pct00046
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아미드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 372.0 [M+H]+.
중간체 A5D
Figure pct00047
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로필]-아미드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 386.1 [M+H]+.
중간체 A5E
Figure pct00048
2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-프로필]-아미드(중간체 A4H)로부터 출발하여, 생성물 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-3-시아노메톡시-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아미드를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 377.3 [M+H]+.
중간체 설핀아미드 니트릴 A5( R 1 = R 2 = Me )의 합성
10 ml DCE 중의 아세톤 시아노하이드린(307 mg, 3.6 mmol)의 용액에 DCM(3.91 ml, 3.9 mmol) 중의 SnCl4 1.0 M의 용액을 실온에서 첨가한 다음, 알코올(1 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 60 ℃에서 2 일 동안 교반하였고, TLC(순수한 EE)에 의해 통제되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM 및 수성 Na2CO3의 혼합물에 부었다. 용액을 20 분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 형성하고, 셀라이트(Celite, 등록상표) 상에서 여과되고, 여과액 내의 두 상이 분리되고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조물로 증발시켰다. 잔사를 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일을 수득하였다.
중간체 A5F
Figure pct00049
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아미드로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-(시아노-다이메틸-메톡시)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아미드를 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 400.1 [M+H]+.
중간체 아미노 니트릴 A6의 합성
일반적인 절차
1,4-다이옥산(20 ml) 중의 설핀아미드 니트릴 A5(4.25 mmol)의 용액을 1,4-다이옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 5.3 ml)으로 처리하고, 22 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 원료를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상에서 정제하여 순수한 아미노 니트릴 A6을 수득하였다.
중간체 A6A
Figure pct00050
(R)-N-((2R,3R)-4-(시아노메톡시)-3-플루오로-2-(2-플루오로페닐)부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 출발하여, 생성물 2-((2R,3R)-3-아미노-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부톡시)아세토니트릴을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 241.1 [M+H]+.
중간체 A6B
Figure pct00051
(S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(시아노메톡시)-3,3-다이플루오로부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드로부터 출발하여, 생성물 (R)-2-(3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로부톡시)아세토니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 337.2 [M+H]+.
중간체 A6C
Figure pct00052
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아미드로부터 출발하여, 생성물 [(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부톡시]-아세토니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 268.0 [M+H]+.
중간체 A6D
Figure pct00053
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-시아노메톡시-1-에틸-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-프로필]-아미드로부터 출발하여, 생성물 [(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 282.4 [M+H]+.
중간체 A6E
Figure pct00054
(R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-3-(시아노-다이메틸-메톡시)-1-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-1-메틸-프로필]-아미드로부터 출발하여, 생성물 2-[(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부톡시]-2-메틸-프로피오니트릴을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 296.3 [M+H]+.
중간체 A6F
Figure pct00055
2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-3-시아노메톡시-1-에틸-2,2-다이플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-프로필]-아미드(중간체 A5E)로부터 출발하여, 생성물 [(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 273.1 [M+H]+.
중간체 1,4- 옥사제핀 A7의 합성
일반적인 절차
톨루엔(38 ml) 중의 아미노 니트릴 A6(2.20 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 AlMe3의 용액(2 M, 1.2 ml)을 22 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 포화된 Na2CO3 수용액으로 희석시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 NH2-실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 1,4-옥사제핀 A7을 수득하였다.
중간체 A7A
Figure pct00056
2-((2R,3R)-3-아미노-2-플루오로-3-(2-플루오로페닐)부톡시)아세토니트릴로부터 출발하여, 생성물 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 241.2 [M+H]+.
중간체 A7B
Figure pct00057
(R)-2-(3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2,2-다이플루오로부톡시)아세토니트릴로부터 출발하여, 생성물 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 337.2 [M+H]+ 및 339.2 [M+2+H]+.
중간체 A7C
Figure pct00058
[(R)-3-아미노-2,2-다이플루오로-3-(2-플루오로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴(중간체 A6F)로부터 출발하여, 생성물 (R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 진갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 273.1 [M+H]+.
중간체 A7D
Figure pct00059
a) (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A16B)(1 g, 2.73 mmol)으로부터 출발하여, 락탐을 중간체 A20A로 기재된 티오락탐으로 전환시켰다. (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(0.92 g, 2.41 mmol, 88.1% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 379.9 [M-H]- 및 381.8 [M+2-H]-.
b) (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(0.92 g, 2.41 mmol)을 실시예 8로 기재된 절차에 따라 아미딘으로 전환시켰다. 생성물 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(0.425 g, 1.16 mmol, 48.4%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 365.2 [M+H]+ 및 367.1 [M+2+H]+.
중간체 DMT -1,4- 옥사제핀 A8A의 합성
Figure pct00060
그 후에, 다이클로로메탄(150 ml) 중의 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(9.0 mmol)의 용액에 NEt3(18.0 mmol) 및 4,4'-다이메톡시트라이페닐메틸 클로라이드(9.9 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 22 ℃에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고 잔사를 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(A8A)을 무색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 639.3 [M+H]+ 및 641.4 [M+2+H]+.
중간체 A8B
Figure pct00061
중간체 A8A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A7D)(302.6 mg, 829 μmol)으로부터 제조하였다. (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민 (418 mg, 74%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 667.2 [M+H]+ 및 669.3 [M+2+H]+.
중간체 이민 A9A의 합성
Figure pct00062
그 후에, 톨루엔(15 ml) 중의 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A8A)(1.2 mmol)의 용액에 벤조페논 이민(2.4 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(3.6 mmol) 및 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(0.12 mmol)을 22 ℃에서 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 혼합물에 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 클로로폼 부가물(0.036 mmol)을 첨가하고, 관을 봉인하고 105 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 22 ℃로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고 미정제 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(A9A)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 738.5 [M-H]-.
이민 A9A으로부터 중간체 아닐린 A10A의 합성
Figure pct00063
다이클로로메탄(20 ml) 중의 미정제 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(1.2 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2.6 ml)을 22 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 1,4-다이옥산(40 ml) 및 염산(1 M, 33 ml) 수용액으로 희석시키고, 유화액을 22 ℃에서 16 시간 동안 계속 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화된 수성 NaCl 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수층을 분리하고, 포화된 Na2CO3 수용액을 사용하여 pH를 14로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 다이클로로메탄을 사용한 실리카-NH2 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 274.3 [M+H]+.
니트릴 A6으로부터 직접적으로 니트로벤젠 A11을 합성하기 위한 일반적인 절차
톨루엔(38 ml) 중의 아미노 니트릴 A6(2.20 mmol)의 용액에 톨루엔(2 M, 1.2 ml) 중의 AlMe3의 용액을 22 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화된 Na2CO3 수용액으로 희석시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 NH2-실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 1,4-옥사제핀 A11을 수득하였다.
중간체 A11A
Figure pct00064
황산(5.0 ml) 중의 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(1.2 mmol)의 용액에 적색 발연 질산(1.9 mmol)을 0 ℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 용액을 얼음/물(60 ml)에 천천히 적가하고, 4 N NaOH 수용액을 첨가함으로써 pH를 9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카-NH2 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 286.2 [M+H]+.
중간체 A11B
Figure pct00065
[(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-부톡시]-아세토니트릴로부터 출발하여, 생성물 (S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 268.3 [M+H]+.
중간체 A11C
Figure pct00066
[(S)-3-아미노-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-펜틸옥시]-아세토니트릴로부터 출발하여, 생성물 (S)-5-에틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 282.3 [M+H]+.
중간체 A11E
Figure pct00067
(R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A7C)으로부터 출발하여, 생성물 (R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 318.1 [M+H]+.
니트로벤젠 A11A의 환원을 통한 중간체 아닐린 A10B의 합성
Figure pct00068
에탄올(9 ml) 중의 (5R,6R)-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민(1.0 mmol)의 현탁액 및 Pd/C(10%, 100 mg)를 22 ℃ 및 대기압에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과시키고, 잔사를 증발시켜, (5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 256.3 [M+H]+.
중간체 니트로벤젠 A11의 택일적 환원 방법을 통한 중간체 아닐린 A10을 합성하기 위한 일반적인 절차
4.0 ml EtOH 중의 니트로벤젠(140 mg, 0.47 mmol)의 용액에 SnCl2·2H2O(321 mg, 1.42 mmol)(가열에 용해되는, 즉각 형성된 침전물)를 첨가하였다. 반응은 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 완벽한 전환을 보이는 TLC Si-NH2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:18:2)에 의해 통제되었다. 반응 혼합물을 NaOH 1N 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 셀라이트(등록상표) 상에서 여과하고, 여과액 내의 두 상을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 및 MeOH의 혼합물을 사용한 아민-개질된 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 아닐린을 수득하였다.
중간체 A10C
Figure pct00069
(S)-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민으로부터 출발하여, 생성물 (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 237.9 [M+H]+.
중간체 A10D
Figure pct00070
(S)-5-에틸-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민으로부터 출발하여, 생성물 (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 252.3 [M+H]+.
중간체 A10F
Figure pct00071
(R)-5-에틸-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A11E)으로부터 출발하여, 생성물 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민을 촉매적 수소화에 의해 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 288.1 [M+H]+.
중간체 A12A
Figure pct00072
다이옥산(100 ml) 중의 (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A9A)(3.55 g, 4.8 mmol)의 용액에 1 M 염산(4.8 ml, 4.8 mmol)을 23 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아민(1.45 g, 52%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 576.5 [M+H]+.
중간체 A13A
Figure pct00073
봉인가능한 관 내의 톨루엔(0.6 ml) 중의 [(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일]-[비스-(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아민(중간체 A12A)(40 mg, 69.5 μmol)의 용액에 4-브로모벤조니트릴(25.3 mg, 139 μmol), 나트륨 tert-부톡사이드(13.4 mg, 139 μmol), 2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (2.95 mg, 6.95 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 클로로폼 부가물(2.16 mg, 2.08 μmol)을 23 ℃ 및 아르곤 대기 하에서 그 후에 첨가하고, 관을 봉인하고, 105 내지 110 ℃로 17 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 포화된 수성 NaHCO3 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄하여, (R)-4-(3-(3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸아미노)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐아미노)벤조니트릴(23 mg, 49%)을 연황색 결정질로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 675.5 [M-H]-.
중간체 A13B
Figure pct00074
(R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A8B)(210 mg, 315 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 1-메틸-1H-피라졸-3-아민[CAS no. 1904-31-0](62.4 mg, 629 μmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(174 mg, 80.9%)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 684 [M+H]+.
중간체 A14A
(S)-4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-펜탄-2-올
Figure pct00075
본 화합물을 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-아미드(중간체 A'1A)(10.8 g, 27 mmol, 85% 순도)로부터 중간체 A6에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 후에, 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.22 g, 33%). MS (ISP): m/z = 290.0 [(M+H)+] 및 292.0 [(M+2+H)+].
중간체 A14B
(R)-3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올
Figure pct00076
본 화합물을 (S)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 A4B)(3.706 g, 9.21 mmol)로부터 중간체 A6에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 주황색 점성 오일로서 수득하였다(2.96 g, 90% 순도, 97% 수율). MS (ISP): m/z = 298.2 [(M+H)+] 및 300.2 [(M+2+H)+].
중간체 A15A
N-[(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-2-클로로-아세트아미드
Figure pct00077
포화된 NaHCO3 수용액(25 ml) 및 다이클로로메탄(DCM)(35 ml) 중의 (S)-4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-펜탄-2-올(중간체 A14A)(2.22 g, 7.7 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드(672 μl, 8.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물, 염수 및 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석시키고, 상을 분리하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였고(3.11 g, 111%), 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ISP): m/z = 366.0 [(M+H)+], 368.0 [(M+2+H)+] 및 370.0 [(M+4+H)+].
중간체 A15B
2-브로모-N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아세트아미드
Figure pct00078
(R)-3-아미노-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-부탄-1-올(중간체 A14B)(2.96 g, 9.93 mmol) 및 브로모아세틸 클로라이드(1.72 g, 914 μl, 10.9 mmol)로부터 중간체 A15A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조되었다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 418.0 [(M+H)+], 420.0 [(M+2+H)+] 및 422.0 [(M+4+H)+].
중간체 A16A
(S)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00079
톨루엔(150 ml) 중의 N-[(S)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시-1,3-다이메틸-부틸]-2-클로로-아세트아미드(중간체 A15A)(3.11 g, 8.5 mmol)의 용액에 칼륨 아밀레이트(톨루엔 중의 1.7 M, 25.0 ml, 42 mmol)의 용액을 23 ℃에서 10 분 이내에 적가하였다(약간 발열). 연갈색 용액을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물, 1N HCl 및 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 연갈색 오일을 수득하였고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(1.05 g, 37%). MS (ISP): m/z = 330.0 [(M+H)+] 및 332.0 [(M+2+H)+].
중간체 A16B
(R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00080
톨루엔(205 ml) 중의 (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A27A)(6.85 g, 16.6 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M, 10.8 ml, 21.6 mmol)을 23 ℃에서 적가하고, 연황색 용액을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 완전히 증발시키고, 고진공에서 건조시켜, (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(5.95 g, 16.2 mmol, 97.8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ISP): m/z = 366.2 [(M+H)+] 및 368.1 [(M+2+H)+].
중간체 A16C
(R)-5-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00081
(R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A27B)(16.1 g, 37.4 mmol)로부터 중간체 A27A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 후에, (R)-5-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(9.0 g, 23.4 mmol, 63% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 384.2 [(M+H)+] 및 386.1 [(M+2+H)+].
중간체 A16D
(R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00082
2-브로모-N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-1-메틸-프로필]-아세트아미드(중간체 A15B)(700 mg, 2.82 mmol)로부터 중간체 A27A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 후에, (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-온(366 mg, 1.83 mmol, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 337.0 [(M+H)+] 및 339.0 [(M+2+H)+].
중간체 A17A
(S)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00083
아르곤 하에서, 봉인된 관 내에 톨루엔(20 ml), 나트륨 tert-부톡사이드(NaOBut)(865 mg, 9.0 mmol), 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(t-Bu X-phos)(127 mg, 10 mol%), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(Pd2(dba)3·CHCl3)(93 mg, 3 mol%) 및 벤조페논 이민(1.07 mL, 6.0 mmol) 중의 (S)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A16A)(1.0 g, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아르곤 하에서 관을 봉인하고, 혼합물을 105 ℃에서 18 시간 내지 2.5 일 동안 교반하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 갈색 오일을 수득하였고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(1.15 g, 88%)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 431.3 [(M+H)+].
중간체 A17B
(R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00084
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A16B)(1.03 g, 2.81 mmol)으로부터 중간체 A17A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.05 g, 2.25 mmol, 80%). MS (ISP): m/z = 467.3 [(M+H)+].
중간체 A17C
(R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00085
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A16C)(1.5 g, 3.9 mmol)으로부터 중간체 A17A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다(0.75 g, 1.55 mmol, 40%). MS (ISP): m/z = 485.3 [(M+H)+].
중간체 A17D
(R)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-온
Figure pct00086
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A16D)(355 mg, 1.05 mmol)으로부터 중간체 A17A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물을 황색 포말로서 수득하였다(308 mg, 0.70 mmol, 67%). MS (ISP): m/z = 439.2 [(M+H)+].
중간체 A19A
(S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00087
다이옥산(80 ml) 중의 (S)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A17A)(1.15 g, 2.7 mmol)의 용액에 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]다이티아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손(Lawesson) 시약)(681 mg, 1.7 mmol)를 23 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하여, (S)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A18A)의 미정제 용액을 수득하였고, 이를 23 ℃로 냉각하고, 1 M HCl(3.4 ml, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 30 분의 교반 후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 진녹색 오일을 수득하였고, 이를 다이클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(575 mg, 76%)을 연갈색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 283.1 [(M+H)+].
중간체 A19B
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00088
본 화합물을 (R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A17B)(3.13 g, 6.71 mmol)으로부터 중간체 A19A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물을 황색 포말로서 수득하였다(1.0 g, 3.14 mmol, 47%). MS (ISP): m/z = 319.2 [(M+H)+].
중간체 A19C
(R)-5-(5-아미노-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00089
본 화합물을 (R)-5-(5-(다이페닐메틸렌아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A17C)(0.75 g, 1.55 mmol)으로부터 중간체 A19A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다(0.29 g, 0.86 mmol, 56%). MS (ISP): m/z = 337.2 [(M+H)+].
중간체 A20A
(R)-5-[5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00090
다이옥산(2.2 ml) 중의 (5R)-5-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22A)(62 mg, 146 μmol)의 용액에 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]다이티아다이포스페탄 2,4-다이설파이드(로손 시약)(38.3 mg, 94.6 μmol)를 23 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 황색 고체를 수득하였고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-5-[5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(54 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 443.0 [(M+H)+].
중간체 A20Aa
(R)-5-[5-((R)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00091
보다 덜 극성 용출 에피머(A(-))인 n-헵탄 중의 40% 에탄올을 사용한 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 (R)-5-[5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A20A)(50 mg)으로부터 황색 고체로서 수득하였다(20 mg). MS (ISP): m/z = 443.0 [(M+H)+].
중간체 A20Ab
(R)-5-[5-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00092
보다 더 극성 용출 에피머(B(-))인 n-헵탄 중의 40% 에탄올을 사용한 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 (R)-5-[5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A20A)(50 mg)으로부터 황색 고체로서 수득하였다(16 mg). MS (ISP): m/z = 443.0 [(M+H)+].
중간체 A20B
7-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00093
본 화합물을 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A19B)(305 mg, 958 μmol) 및 7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(167 mg, 1.05 mmol)로부터 중간체 A22A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 7-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(370 mg, 84%)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 426.1 [(M+H)+].
7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴을 하기와 같이 제조하였다:
a) 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
Figure pct00094
3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘(7.1 g, 46.2 mmol), 나트륨 카보네이트(980 mg, 9.25 mmol), 칼륨 헥사시아노퍼레이트(II) 트라이하이드레이트(7.81 g, 18.5 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(104 mg, 462 μmol) 및 부틸다이-1-아다만틸포스핀(497 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 N-메틸-2-피롤리디논(46.2 ml) 중에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세척하고, 160 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 23 ℃로 냉각한 후에, 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 진청색의 액체를 수득하였다. 원료를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(4.82 g, 72%). MS (ISP): m/z = 145.1 [(M+H)+].
b) 1-옥시-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
Figure pct00095
아세트산(54 ml) 중의 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(6.23 g, 43.2 mmol)의 용액에 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트(7.31 g, 47.5 mmol)를 40 ℃에서 소량 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 24 시간 후에, 보다 많은 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트(1.05 g, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 증발에 의해 아세트산을 제거하고, 잔사를 포화된 NaHCO3 용액 내에 넣어, 다이클로로메탄으로 추출하고(3 x 150 mL), 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 1-옥시-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(6.5 g, 39.2 mmol, 90.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 161.1 [(M+H)+].
c) 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
Figure pct00096
다이클로로메탄(40 ml) 중의 1-옥시-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(1.82 g, 11.4 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(14.3 g, 9.63 ml, 68.2 mmol)을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 0 내지 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 빙냉한 1 N NaOH 용액에 붓고, 30 분 동안 교반하고, 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 잔사를 수득하였고, n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(1.14 g, 7.12 mmol, 62.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 161.1 [(M+H)+].
d) 7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
Figure pct00097
다이클로로메탄(50 ml) 중의 7-하이드록시-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(1.05 g, 6.56 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요디난(2.92 g, 6.88 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 M Na2CO3 용액에 붓고, 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기층을 희석된 NaHSO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 회색 고체를 수득하였다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(855 mg, 5.14 mmol, 78.3%)을 진녹색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 159.1 [(M+H)+].
중간체 A20Ba
(S)-7-[3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
Figure pct00098
보다 덜 극성 용출 에피머(A(-))인 n-헵탄 중의 30% 에탄올을 사용한 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 7-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(중간체 A20B)(370 mg, 803 μmol)로부터 연갈색 포말로서 수득하였다(158 mg, 343 μmol, 42.7%). MS (ISP): m/z = 461.3 [(M+H)+].
중간체 A20Bb
(R)-7-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00099
보다 더 극성 용출 에피머(B(-))인 n-헵탄 중의 30% 에탄올을 사용한 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 7-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(중간체 A20B)(370 mg, 803 μmol)로부터 연갈색 포말로서 수득하였다(145 mg, 315 μmol, 39.2%). MS (ISP): m/z = 461.3 [(M+H)+].
중간체 A20C
(R)-5-[5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
Figure pct00100
본 화합물을 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A19B)(72.3 mg, 227 μmol) 및 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온(34.6 mg, 206 μmol)으로부터 중간체 A22A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-5-[5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(82 mg, 84%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 470.2 [(M+H)+] 및 472.3 [(M+2+H)+].
중간체 A20D
(5R)-5-(5-(6-클로로-2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00101
본 화합물을 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A19B)(100 mg, 314 μmol) 및 6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-온(63.9 mg, 377 μmol)으로부터 중간체 A22A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (5R)-5-(5-(6-클로로-2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(67 mg, 45.2%)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 470.2 [(M-H)-] 및 472.1 [(M+2-H)-].
6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-온을 하기와 같이 제조하였다:
a) 5-클로로-2-요오도피리딘-3-올
Figure pct00102
나트륨 카보네이트(물 중의 1 M, 232 ml, 232 mmol) 중의 5-클로로피리딘-3-올[CAS no. 74115-12-1](15 g, 116 mmol)의 용액에 요오드(29.4 g, 116 mmol)를 23 ℃에서 소량 첨가하고, 혼합물 5 시간 동안 교반하였다. 1 M 염산(300 ml)에 붓고, 추가의 염산에 의해 pH 1로 pH를 조정하고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거함으로써 5-클로로-2-요오도피리딘-3-올(28.33 g, 111 mmol, 95.8% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 256.1 [(M+H)+] 및 258.2[(M+2+H)+].
b) 에틸 2-(5-클로로-2-요오도피리딘-3-일옥시)아세테이트
Figure pct00103
N,N-다이메틸폼아미드(150 ml) 중의 5-클로로-2-요오도피리딘-3-올(15 g, 58.7 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(47.8 g, 147 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(14.7 g, 9.81 ml, 88.1 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거함으로써 오일을 수득하였고, 이를 tert-부틸 메틸 에터로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 연갈색 오일을 수득하였고, n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(5-클로로-2-요오도피리딘-3-일옥시)아세테이트(17.3 g, 50.7 mmol, 86.3% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 341.9 [(M+H)+] 및 343.9 [(M+2+H)+].
c) 에틸 5-클로로-3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트
Figure pct00104
에탄올, 에틸 아세테이트 및 트라이에틸아민의 혼합물 중에서 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 (1.66 g, 2.03 mmol) 존재 하에서 2-(5-클로로-2-요오도피리딘-3-일옥시)아세테이트(16.5 g, 48.3 mmol)을 20 bar 카본 모노옥사이드를 사용하여 70 ℃에서 20 시간 동안 카보닐화시켰다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 진갈색 오일을 수득하였고, n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 에틸 5-클로로-3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트(12.5 g, 43.4 mmol, 89.9% 수율)을 연적색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 287.9 [(M+H)+] 및 290.1 [(M+2+H)+].
d) 에틸 6-클로로-3-하이드록시푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00105
톨루엔(10 ml) 중의 에틸 5-클로로-3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피콜리네이트(385 mg, 1.34 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(200 mg, 2.94 mmol)를 23 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 황색 현탁액에 약간의 얼음, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH = 4로 설정하였다. 유기층을 분리하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 재추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 미정제 에틸 6-클로로-3-하이드록시푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트(154 mg, 637 μmol, 47.6% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 240.1 [(M-H)-] 및 242.3 [(M+2-H)-].
e) 6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-온
Figure pct00106
에틸 6-클로로-3-하이드록시푸로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트(154 mg, 637 μmol) 및 10% 염산(4.65 g, 3.87 ml, 127 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각된 갈색 용액에 약간의 얼음을 첨가하고, 포화된 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 중화시켰다. 그 다음, 수층을 다이클로로메탄으로 3 회 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 잔사를 다이클로로메탄 토스터(CH2Cl2)를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-3-온(79 mg, 466 μmol, 73.1% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 170.0 [(M+H)+] 및 172.0 [(M+2+H)+].
중간체 A20E
8-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴
Figure pct00107
본 화합물을 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A19B)(102 mg, 320 μmol) 및 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴(66.2 mg, 384 μmol)로부터 중간체 A22A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 8-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴(96 mg, 63.1%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 473.1 [(M-H)-].
8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴을 하기와 같이 제조하였다:
a) 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴
Figure pct00108
아세트산(5.19 g, 4.95 ml, 86.4 mmol) 중의 상업적으로 수득가능한 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴[CAS no. 65242-27-5](1 g, 5.19 mmol), 아연 가루(활성화됨)(602 mg, 9.2 mmol) 및 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트(694 mg, 479 μl, 5.1 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 또다른 5 시간 동안 교반하였다. 23 ℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 1 M NaOH 수용액을 사용하여 염기성화시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 THF로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 황색 액체를 수득하였다. 원료를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(433 mg, 53% 수율). MS (ISP): m/z = 159.1 [(M+H)+].
b) 3-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1-옥사이드
Figure pct00109
아세트산(5 ml) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴(633 mg, 4.00 mmol)의 용액에 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트(677 mg, 4.4 mmol)를 40 ℃에서 소량 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감암 하에서 증발에 의해 제거하고, 잔사를 포화된 NaHCO3 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거함으로써 3-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1-옥사이드(645 mg, 3.7 mmol, 92.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 175.1 [(M+H)+].
c) 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴
Figure pct00110
3-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1-옥사이드(645 mg, 3.7 mmol)의 용액에 빙냉한 트라이플루오로아세트산 무수물(6.22 g, 4.18 ml, 29.6 mmol)을 적가하였다. 연황색 용액을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH 용액으로 켄칭시키고, 격렬하게 30 분 동안 교반한 다음, 다이클로로메탄으로 2 회 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴(562 mg, 3.23 mmol, 87.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 175.1 [(M+H)+].
d) 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴
Figure pct00111
DMSO(15 ml) 중의 8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴(555 mg, 3.19 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.93 g, 2.66 ml, 19.1 mmol) 및 황 트라이옥사이드-피리딘 착체(1.52 g, 9.56 mmol)를 23 ℃에서 첨가하였다. 갈색 용액을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고. 증발시켜, 연갈색 고체를 수득하였고, 이를 다이클로로메탄/메탄올을 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴(286 mg, 1.66 mmol, 52.1% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 173.1 [(M+H) +].
중간체 A20F
(5R)-5-(5-(6-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00112
본 화합물을 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A19B)(96 mg, 302 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 6-클로로벤조푸란-3(2H)-온[CAS no. 3260-78-4](61.0 mg, 362 μmol)으로부터 중간체 A22A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (5R)-5-(5-(6-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(72 mg, 153 μmol, 50.7% 수율)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 469.1 [(M-H)-] 및 471.2 [(M+2-H)-].
중간체 A20G
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(4-플루오로페닐아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00113
본 화합물을 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(4-플루오로페닐아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22B)(157 mg, 396 μmol)으로부터 중간체 A20A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(162 mg, 99%). MS (ISP): m/z = 413.1 [(M+H)+].
중간체 A20H
7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00114
본 화합물을 (R)-5-(5-아미노-2,4-다이플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A19C)(140 mg, 416 μmol)(305 mg, 958 μmol) 및 7-옥소-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(72.4 mg, 458 μmol)로부터 중간체 A22A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(162 mg, 81.3%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 479.0 [(M+H)+].
중간체 A20Ha
(R)-7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00115
보다 덜 극성 용출 에피머(A(-))인 n-헵탄 중의 20% 아이소프로판올을 사용한 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(중간체 A20H)(160 mg, 334 μmol)로부터 연갈색 포말로서 수득하였다(47 mg, 101 μmol, 30.3%). MS (ISP): m/z = 479.0 [(M+H)+].
중간체 A20Hb
(S)-7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00116
보다 더 극성 용출 에피머(B(-))인 n-헵탄 중의 20% 아이소프로판올을 사용한 키랄팩 AD 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(중간체 A20H)(160 mg, 334 μmol)로부터 황백색 포말로서 수득하였다(56 mg, 117 μmol, 36.1%). MS (ISP): m/z = 479.0 [(M+H)+].
중간체 A20I
(R)-5-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00117
본 화합물을 (R)-5-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22C)(63 mg, 152 μmol)으로부터 중간체 A20A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(67 mg, 98%). MS (ISP): m/z = 430.3 [(M+H)+] 및 432.2 [(M+2+H)+].
중간체 A20J
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00118
본 화합물을 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22D)(52 mg, 131 μmol)으로부터 중간체 A20A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(34 mg, 63%). MS (ISP): m/z = 414.2 [(M+H)+].
중간체 A20K
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00119
본 화합물을 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22E)(54 mg, 142 μmol)으로부터 중간체 A20A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(43 mg, 76%). MS (ISP): m/z = 396.2 [(M+H)+].
중간체 A20L
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00120
본 화합물을 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22F)(32 mg, 78 μmol)으로부터 중간체 A20A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 연녹색 포말로서 수득하였다(28 mg, 84%). MS (ISP): m/z = 426.2 [(M+H)+].
중간체 A20M
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00121
본 화합물을 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22G)(123 mg, 275 μmol)으로부터 중간체 A20A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(88 mg, 69%). MS (ISP): m/z = 464.1 [(M+H)+].
중간체 A20N
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온
Figure pct00122
본 화합물을 (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A22H)(14 mg, 36 μmol)으로부터 중간체 A20A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 화합물을 황백색 포말로서 수득하였다(8 mg, 55%). MS (ISP): m/z = 410.2 [(M+H)+].
중간체 A21A
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00123
다이옥산(20 ml) 중의 (R)-5-[5-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A17D)(308 mg, 0.70 mmol)의 용액에 1 M HCl(2.1 ml, 2.1 mmol)을 23 ℃에서 첨가하였다. 30 분의 교반 후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고. 증발시켜, 진녹색 오일을 수득하였고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온(172 mg, 0.63 mmol, 90%)을 황색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 275.2 [(M+H)+].
중간체 A22A
(5R)-5-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00124
메탄올(6 ml) 및 다이클로로메탄(750 μl) 중의 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온(28 mg, 167 μmol)의 용액에 (R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A21A)(49.9 mg, 182 μmol)을 첨가한 다음, 데카보란(5.6 mg, 167 μmol)을 23 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 완결 후에, 혼합물을 NaHCO3 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 원료를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (5R)-5-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-1,4-옥사제판-3-온(62 mg, 87%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 426.1 [(M+H)+] 및 428.1 [(M+2+H)+].
3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온을 하기와 같이 제조하였다:
a) 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘
Figure pct00125
니트로벤젠(50 ml) 중의 5-클로로-2-(펜트-4-티닐)피리미딘(문헌[H.C. van der Plas, Tetrahedron, 1989, 45, 5151-5162] 참고)(4.95 g, 27.4 mmol)의 용액을 질소의 연속적 흐름 하에 210 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음, TLC(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1; UV 검출 254 nm)에 의한다. 완결 후에, 반응 혼합물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20의 구배를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘(3.21 g, 76%)을 연갈색 고체로서 수득하였다; (계산값) C8H8ClN [153.61]; (측정값) [M+H]+ = 154.
b) 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피리디나 1-옥사이드
Figure pct00126
아세트산(19.7 ml) 중의 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘(3.03 g, 19.7 mmol)의 용액을 실온에서 수소 퍼옥사이드(3.45 ml, 39.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 완결 후에, 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 감압에서 농축시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시켰다. 이 절차를 2 번 더 반복하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 나트륨 수소 카보네이트의 포화된 수용액 및 염수로 세척한 다음, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 미정제 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘 1-옥사이드(2.07 g, 62%)를 진녹색 결정으로서 수득하였다. (계산값) C8H8Clno. [169.61]; (측정값) [M+H]+ = 170.
c) 아세트산 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일 에스터
Figure pct00127
아세트산 무수물(62.2 ml, 659 mmol) 중의 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘 1-옥사이드(2.07 g, 12.2 mmol)의 용액을 110 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 분리정제를 위해, 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 나트륨 수소 카보네이트의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 수상을 다이클로로메탄으로 추출하고, 수득된 유기층을 조합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 후에, 잔사를 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100:0 내지 70:30의 구배를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세트산 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일 에스터를 적색 액체로서 수득하였다(1.57 g, 61%); (계산값) C10H10ClNO2 [211.65]; (측정값) [M+H]+ = 212.
d) 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-올
Figure pct00128
메탄올(35.7 ml) 중의 아세트산 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일 에스터(1.57 g, 7.42 mmol)의 용액을 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액(8.9 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, TLC(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1; UV 검출 254 nm)에 의한다. 완결 후에, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜, 경시에(on standing) 결정화되는 암적색의 액체를 수득하였다(1.15 g, 91%). NMR에 따라, 생성물은 합성의 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다; (계산값) C8H8Clno. [169.61]; (측정값) [M+H]+ = 170.
e) 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온
Figure pct00129
다이메틸설폭사이드(17.7 ml) 중의 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-올(570 mg, 3.36 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(2.81 ml, 20.2 mmol)으로 실온에서 처리한 뒤, 황 트라이옥사이드-피리딘 착체(1.6 g, 10.1 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 완결 후에, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜, 암적색의 액체를 수득하였다. 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 70:30 내지 30:70의 구배를 사용한 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 원료를 정제하였다. 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온을 분홍색 고체로서 수득하였다(472 mg, 84%); (계산값) C8H6Clno. [167.60]; (측정값) [M+H]+ = 168.
중간체 A22B
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(4-플루오로페닐아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00130
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A16B)(300 mg, 819 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 4-플루오로아닐린[CAS no. 371-40-4] 4-플루오로아닐린(157 μl, 1.64 mmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(4-플루오로페닐아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(181 mg, 55.7%)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 397.0 [(M+H)+].
중간체 A22C
(R)-5-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00131
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A16B)(200 mg, 546 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-아미노-2-클로로피리딘[CAS no. 5350-93-6](140 mg, 1.09 mmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-5-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(74 mg, 32.7%)을 연갈색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 414.2 [(M+H)+] 및 416.2 [(M+2+H)+].
중간체 A22D
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00132
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A16B)(200 mg, 546 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 3-아미노-5-플루오로피리딘[CAS no. 210169-05-4](122 mg, 1.09 mmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(56 mg, 26%)을 황백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 398.2 [(M+H)+].
중간체 A22E
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00133
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A16B)(200 mg, 546 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 3-아미노피리딘[CAS no. 462-08-8](103 mg, 1.09 mmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(60 mg, 29%)을 황백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 380.3 [(M+H)+].
중간체 A22F
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00134
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A16B)(200 mg, 546 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-아미노-2-메톡시피리딘[CAS no. 6628-77-9](136 mg, 1.09 mmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(32 mg, 14%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 410.2 [(M+H)+].
중간체 A22G
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00135
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A16B)(200 mg, 546 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 5-(트라이플루오로메틸)-3-아미노피리딘[CAS no. 112110-07-3](177 mg, 1.09 mmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(142 mg, 58%)을 황백색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 448.1 [(M+H)+].
중간체 A22H
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온
Figure pct00136
본 화합물을 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A16B)(200 mg, 546 μmol) 및 상업적으로 수득가능한 3-아미노-6-메틸피리딘[CAS no. 3430-14-6](118 mg, 1.09 mmol)으로부터 중간체 A9A 또는 A13A에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. (R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(15 mg, 7.0%)을 연갈색 포말로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 394.1 [(M+H)+].
알코올 A4로부터 O-알릴 화합물 A23의 합성
일반적인 절차:
건조 테트라하이드로푸란(290 mL) 중의 알코올 A4(29.25 mmol)의 용액에 상업적으로 수득가능한 알릴 tert-부틸 카보네이트(5.56 g, 35.1 mmol)을 23 ℃에서 첨가하고, 아르곤을 용액을 통해 버블링시키고, 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)(1.02 g, 878 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 23 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 완전히 건조시켰다. 잔사를 헵탄 중의 에틸 아세테이트 0 내지 80%를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래프시켜, O-알릴화된 화합물 A23을 수득하였다.
중간체 A23A
(R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00137
본 화합물을 (R)-N-((R)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 A4F)(12.58 g, 29.25 mmol)로부터 제조하였다. (R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(9.5 g, 20.2 mmol, 69% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 470.0 [(M+H)+] 및 472.0 [(M+2+H)+].
중간체 A23B
(R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00138
본 화합물을 (R)-N-((R)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-하이드록시-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 A4G)(21.4 g, 47.7 mmol)로부터 제조하였다. (R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(16.15 g, 33.1 mmol, 69% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 488.1 [(M+H)+] 및 490.0 [(M+2+H)+].
알릴 에터 A23로부터 산 A24의 합성
일반적인 절차:
에틸 아세테이트(95 mL), 아세토니트릴(95 mL) 및 물(142 mL) 중의 알릴 에터 A23(20.2 mmol)의 용액에 23 ℃에서 나트륨 퍼요오데이트 (28.1 g, 131 mmol)를 첨가한 후, 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트(91 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N HCl + 희석된 NaHSO3 용액으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 제거하고, 완전히 증발시키고, 고진공에서 건조시켜, 미정제 생성물(산 A24)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A24A
(R)-2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산
Figure pct00139
본 화합물을 (R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 A23A)(9.5 g, 20.2 mmol)로부터 제조하였다. (R)-2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(10.2 g, 20.2 mmol, 100% 수율)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 502.0 [(M-H)-] 및 503.9 [(M+2-H)-].
중간체 A24B
(R)-2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산
Figure pct00140
본 화합물을 (R)-N-((R)-4-(알릴옥시)-2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-4-메틸펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(중간체 A23B)(16.14 g, 33 mmol)로부터 제조하였다. (R)-2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(17.3 g, 33.1 mmol, 100% 수율)을 연회색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 520.0 [(M-H)-] 및 521.9 [(M+2-H)-].
산 A24로부터 에틸 에스터 A25의 합성
일반적인 절차:
에탄올(200 mL) 중의 산 A24(18.2 mmol)의 용액에 23 ℃에서 티오닐 클로라이드(5.3 mL, 72.8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 23 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 제거하고, 완전히 증발시켜, 미정제 에틸 에스터 A25를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 A25A
(R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00141
본 화합물을 (R)-2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(중간체 A24A)(10.2 g, 18.2 mmol)으로부터 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(10 g, 103% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISN): m/z = 530.2 [(M-H)-] 및 532.0 [(M+2-H)-].
중간체 A25B
(R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00142
본 화합물을 (R)-2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세트산(중간체 A24B)(17.1 g, 33 mmol)으로부터 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(20.55 g, 37.3 mmol, 113% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 550.2 [(M+H)+] 및 552.3 [(M+2+H)+].
설폰아미드 A25로부터 아미노 에스터 A26의 합성
일반적인 절차:
다이클로로메탄(190 mL) 중의 설폰아미드 A25(18.8 mmol)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산(225 mL, 56.3 mmol)의 0.25 M 용액을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 23 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 제거하고, 완전히 증발시켜, 미정제 아미노 에스터 A26을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하거나 그 대신에 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
중간체 A26A
(R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00143
본 화합물을 (R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A25A)(10.2 g, 18.2 mmol)로부터 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(6.85 g, 16.6 mmol, 88.5% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 412.1 [(M+H)+] 및 414.2 [(M+2+H)+].
중간체 A26B
(R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트
Figure pct00144
본 화합물을 (R)-에틸 2-(4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4-(1,1-다이메틸에틸설폰아미도)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(중간체 A25B)(20.55 g, 37.3 mmol)로부터 제조하였다. (R)-에틸 2-(4-아미노-4-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-2-메틸펜탄-2-일옥시)아세테이트(16.1 g, 37.4 mmol, 100% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 430.1 [(M+H)+] 및 432.2 [(M+2+H)+].
실시예 1
[3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐]-(3- 클로로 -6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7- 일 )-아민
1,2-다이클로로에탄(200 μl) 중의 (5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민(중간체 A10B)(20 mg, 78.4 μmol)의 용액에 3-클로로-5,6-다이하이드로-[1]피린딘-7-온(14.4 mg, 86.2 μmol) 및 아세트산(9.41 mg, 8.97 μl, 157 μmol)을 불활성 대기 하에 23 ℃에서 첨가하고, 용액을 23 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(24.9 mg, 118 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 1 M HCl(1 ml)을 첨가하고 10 분 동안 교반한 후, 수층을 다이클로로메탄으로 1 회 세척한 다음, 포화된 Na2CO3 용액으로 처리하여 pH 14를 달성하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 염기성 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (5R,6R)-5-(5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-7-일아미노)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(11 mg, 27.0 μmol, 34.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 407.3.3 [(M+H)+] 및 409.3 [(M+2+H)+].
실시예 2
(5R,6R)-5-{5-[(4- 클로로 -1-다이플루오로 메틸 -1H-피라졸-3- 일메틸 )-아미노]-2-플 루오 로- 페닐 }-6- 플루오로 -5- 메틸 -2,5,6,7- 테트라하이드로 -[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
메탄올(0.3 ml) 중의 (5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민(중간체 A10B)(20.4 mg, 80 μmol)의 용액에 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드(15.9 mg, 88 μmol)를 불활성 대기 하에 23 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 23 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 그 다음, 데카보란(19.5 mg, 160 μmol)을 한 부분에 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 10% Na2CO3 용액으로 켄칭시키고, 메탄올을 감압 하에서 제거한 다음, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 염기성 분취용 HPLC에 의해 정제하고(컬럼: 제미니(Gemini) 5μ C18 110A°AXIA(50x21.2 mm); 흐름: 40 ml/분; 구배: 물(+0.1% TEA)/아세토니트릴(90% 내지 10% 1 분 정체기(plateau); 4.5 분 내에 5% 내지 95%); 수집: UV-검출기 230 nm), 분취용 TLC(다이클로로메탄/메탄올 9:1을 사용한 메르크(Merck) Si-NH2 HPTLC-plate)에 의해 추가로 정제하여 (5R,6R)-5-(5-((4-클로로-1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸아미노)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민 (1.5 mg, 4.5%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 420.1 [(M+H)+] 및 422.1 [(M+2+H)+].
4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드를 하기와 같이 제조하였다:
a) 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00145
메탄올(18 ml) 중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산(CAS [925179-02-8])(500 mg, 3.1 mmole)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 황산(98%, 0.2 ml, 3.1mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시키고, 23 ℃로 냉각시키고, 감압에서 농축시킨다. 잔사를 AcOEt와 물 사이에서 분할하고, 유기층을 수상이 중성 pH를 보일 때까지 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물(535 mg)을 무색의 액체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: m/z = 177.1 [M+H]+.
b) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00146
DMF(5 ml) 중의 1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산 메틸 에스터(535 mg, 3 mmole) 및 N-클로로-숙신이미드(1.22 g, 9.1 mmole)의 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, AcOEt와 물 사이에서 분할하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(3:1)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(540 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 209.9 [M]+.
c) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산
Figure pct00147
THF(18 ml) 중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산 메틸 에스터(540 mg, 2.6 mmole)의 용액을 23 ℃에서 물 및 메탄올 1:1 혼합물(12 ml) 중의 리튬 하이드록사이드(135 mg, 5.6 mmole)의 용액으로 처리하였다. 1 시간 후에, 상기 반응을 완결하고, 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔사를 2 M 수성 HCl과 AcOEt 사이에서 분할하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 펜탄으로 마쇄하고, 고체를 건조시키고, 표제 화합물(477 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z = 195.0 [M-H]-.
d) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산 메톡시-메틸-아미드
Figure pct00148
다이클로로메탄(5 ml) 중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산(150 mg, 0.76 mmole)의 용액을 그 후에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(78 mg, 0.80 mmole), N-메틸모폴린(0.09 ml, 0.8 mmole) 및 EDCI.HCl(154 mg, 0.8 mmole)으로 23 ℃에서 처리하고, 16 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl 및 H2O로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(2:1)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(164 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z = 240.1 [M]+.
e) 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드
Figure pct00149
THF(5 ml) 중의 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카복시산 메톡시-메틸-아미드(164 mg, 0.68 mmole)의 용액에 LiAlH4(THF 중의 1 M, 0.35 ml)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 -15 ℃에서 포화된 수성 KHSO4로 켄칭하고, 다이에틸 에터로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 사이클로헥산/AcOEt(4:1)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(71 mg)을 담황색 오일로서 수득하였다.
실시예 3
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3- 일아미노 )-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민(중간체 A10B)(20 mg, 78.4 μmol) 및 다이하이드로푸란-3(2H)-온 (3-옥소테트라하이드로푸란)(CAS [22929-52-8])(7.42 mg, 6.67 μl, 86.2 μmol)의 환원적 아민화는 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(11.4 mg, 44.7%). MS (ISP): m/z = 326.3 [M+H]+.
실시예 4
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3- 일아미노 )-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민(중간체 A10B)(20 mg, 78.4 μmol) 및 다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온(CAS [23462-75-1])(8.63 mg, 86.2 μmol)의 환원적 아민화는 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다(13.2 mg, 49.6%). MS (ISP): m/z = 340.2 [M+H]+.
실시예 5
(5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4- 일아미노 )-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(5R,6R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-일아민(중간체 A10B)(20 mg, 78.4 μmol) 및 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(CAS [29943-42-8])(8.63 mg, 7.96 μl, 86.2 μmol)의 환원적 아민화는 실시예 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다(10.2 mg, 38.4%). MS (ISP): m/z = 340.2 [M+H]+.
실시예 6
(R)-5-{5-[(4- 클로로 -1-다이플루오로 메틸 -1H-피라졸-3- 일메틸 )-아미노]-2-플루오로-페닐}-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A10A)(27.3 mg, 100 μmol) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드(19.9 mg, 110 μmol)의 환원적 아민화는 실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다(5 mg, 11.4%). MS (ISP): m/z = 438.2 [M+H]+ 및 440.1 [(M+2+H)+].
실시예 7
(R)-5-{5-[(4- 클로로 -1-다이플루오로 메틸 -1H-피라졸-3- 일메틸 )-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-5-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민(중간체 A10F)(28.7 mg, 100 μmol) 및 4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-카브알데히드(19.9 mg, 110 μmol)의 환원적 아민화는 실시예 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다(10.5 mg, 23.2%). MS (ISP): m/z = 452.1 [M+H]+ 및 454.1 [(M+2+H)+].
실시예 8
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐]-((S)-3- 클로로 -6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7- 일 )-아민
메탄올 중의 7 M 암모니아(0.4 mL, 2.8 mmol) 중의 (R)-5-[5-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A20Ab)(16 mg, 36.2 μmol)의 용액에 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(물 중의 70%, 16.3 mg, 17.4 μl, 181 μmol)를 23 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 2 M Na2CO3 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 연갈색 고체를 수득하였고, 이를 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 (아민))에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(7 mg, 45%). MS (ISP): m/z = 425.1 [M+H]+.
실시예 9
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐]-((R)-3- 클로로 -6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7- 일 )-아민
(R)-5-[5-((R)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5-메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A20Aa)(20 mg, 45.3 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(15 mg, 78%). MS (ISP): m/z = 425.1 [M+H]+.
실시예 10
4-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴
다이클로로메탄(1 ml) 중의 (R)-4-(3-(3-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸아미노)-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-5-일)-4-플루오로페닐아미노)벤조니트릴(중간체 A13A)(21 mg, 31 μmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(370 mg, 250 μl, 3.24 mmol)을 23 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화된 Na2CO3 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거함으로써 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 약간의 다이에틸 에터/펜탄으로 마쇄 후에 분취용 HPLC(컬럼: 제미니 5μ C18 110 A° AXIA(50x21.2 mm); 흐름: 40 ml/분; 구배: 물(+0.1% TEA)/아세토니트릴(90% 내지 10% 1 분 정체기; 3.5 분 내에 5% 내지 95%); 수집: UV-검출기 300 nm)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8.9 mg, 76.6%). MS (ISP): m/z = 375.3 [M+H]+.
실시예 12
(S)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
(S)-7-[3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(중간체 A20Ba)(155 mg, 337 μmol)로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다(65 mg, 43.5%). MS (ISP): m/z = 444.2 [M+H]+.
실시예 13
(R)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
(R)-7-[3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-[1,4]옥사제판-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴(중간체 A20Bb)(145 mg, 315 μmol)로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다(51 mg, 36.5%). MS (ISP): m/z = 444.3 [M+H]+.
실시예 14
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐]-(3- 클로로 -6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7- 일 )-아민
(R)-5-[5-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(중간체 A20C)(82 mg, 174 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(40 mg, 51%). MS (ISP): m/z = 453.2 [M+H]+ 및 455.3 [M+2+H]+.
실시예 15
[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐]-(6- 클로로 -2,3-다이하이드로- 푸로 [3,2-b]피리딘-3- 일 )-아민
(5R)-5-(5-(6-클로로-2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20D)(64 mg, 136 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 황백색 포말로서 수득하였다(23 mg, 37.3%). MS (ISP): m/z = 455.1 [M+H]+ 및 457.2 [M+2+H]+.
실시예 16
8-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-4-플루오로-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴
8-(3-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-4-플루오로페닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-카보니트릴(중간체 A20E)(94 mg, 198 μmol)로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다(35 mg, 38.6%). MS (ISP): m/z = 458.2 [M+H]+.
실시예 17
(R)-5-[5-(6- 클로로 -2,3-다이하이드로-벤조 푸란 -3- 일아미노 )-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(5R)-5-(5-(6-클로로-2,3-다이하이드로벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20F)(70 mg, 149 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다(29 mg, 38.7%). MS (ISP): m/z = 454.2 [M+H]+ 및 456.3 [M+2+H]+.
실시예 18
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3- 일아미노 )-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-N-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀-3-아민(중간체 A13)(171.5 mg, 251 μmol)으로부터 실시예 10에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(38 mg, 37.4%). MS (ISP): m/z = 382 [M+H]+.
실시예 19
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(4-플루오로페닐아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20G)(100 mg, 242 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다. MS (ISP): m/z = 396.2 [M+H]+.
실시예 20
(S)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
(S)-7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(중간체 A20Hb)(47 mg, 98.2 μmol)로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다(12 mg, 26.5%). MS (ISP): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 21
(R)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -5- 일 )-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
(R)-7-(5-((R)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-3-티옥소-1,4-옥사제판-5-일)-2,4-다이플루오로페닐아미노)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-카보니트릴(중간체 A20Ha)(56 mg, 117 μmol)로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말로서 수득하였다(18 mg, 33.3%). MS (ISP): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 22
(R)-5-[5-(6- 클로로 -피리딘-3- 일아미노 )-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-5-(5-(6-클로로피리딘-3-일아미노)-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-온(중간체 A20I)(40 mg, 93 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(5.1 mg, 13.3%). MS (ISP): m/z = 413.3 [M+H]+ 및 415.2 [M+2+H]+.
실시예 23
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-플루오로-피리딘-3- 일아미노 )-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-플루오로피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20J)(28 mg, 68 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(6.8 mg, 25.3%). MS (ISP): m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 24
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(피리딘-3- 일아미노 )-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20K)(38 mg, 96 μmol)로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(15.6 mg, 42.9%). MS (ISP): m/z = 379.3 [M+H]+.
실시예 25
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메톡시-피리딘-3- 일아미노 )-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20L)(61 mg, 61 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 황백색 포말로서 수득하였다(14 mg, 56%). MS (ISP): m/z = 409.3 [M+H]+.
실시예 26
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-트라이플루오로 메틸 -피리딘-3- 일아미노 )-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20M)(80 mg, 173 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(21 mg, 27%). MS (ISP): m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 27
(R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메틸-피리딘-3- 일아미노 )-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
(R)-6,6-다이플루오로-5-(2-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일아미노)페닐)-5,7,7-트라이메틸-1,4-옥사제판-3-티온(중간체 A20N)(7.2 mg, 17.6 μmol)으로부터 실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(3.1 mg, 44.9%). MS (ISP): m/z = 393.2 [M+H]+.
실시예 28
(R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로- 에톡시 )-피리딘-3- 일아미노 ]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4] 옥사제핀 -3- 일아민
a) (R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온
중간체 A9A 또는 A13A의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(CAS 72617-82-4)(210 mg, 1.09 mmol)을 사용하는 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(중간체 A16B)(200 mg, 546 μmol)팔라듐-촉매화된 커플링은 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득한다(179 mg, 68.6%). MS (ISP): m/z = 478.1 [M+H]+.
b) (R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온
중간체 A20A의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, (R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-온(159 mg, 333 μmol)의 로손 시약(135 mg, 333 μmol)으로의 처리는 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(139 mg, 84.6%). MS (ISP): m/z = 494.1 [M+H]+.
c) (R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민
실시예 8에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 23 ℃에서 16 시간 동안 (R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-[1,4]옥사제판-3-티온(106 mg, 215 μmol)의 메탄올 중의 7 M 암모니아(1.84 ml, 12.9 mmol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(물 중의 70%; 178 μl, 1.29 mmol)로의 처리는 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다(69 mg, 67.4%). MS (ISP): m/z = 477.2 [M+H]+.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    R1은
    i) 수소,
    ii) 할로겐, 및
    iii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는
    i) 수소,
    ii) C1 -6-알킬, 및
    iii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은
    i) 할로겐,
    ii) 수소, 및
    iii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는
    i) 수소, 및
    ii) 할로겐
    으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6은
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7은
    i) 할로겐, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    R8은
    i) 헤테로아릴,
    ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
    iii) 헤테로아릴-CH2-,
    iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴-CH2-,
    v) 아릴,
    vi) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
    vii) 헤테로사이클릴, 및
    viii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴
    로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure pct00151

    상기 식에서,
    R1은
    i) 수소,
    ii) 할로겐, 및
    iii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는
    i) 수소,
    ii) C1 -6-알킬, 및
    iii) 할로겐-C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은
    i) 할로겐,
    ii) 수소, 및
    iii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는
    i) 수소, 및
    ii) 할로겐
    으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6은
    i) 수소, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7은
    i) 할로겐, 및
    ii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    R8은
    i) 헤테로아릴,
    ii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
    iii) 헤테로아릴-CH2-,
    iv) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴-CH2-,
    v) 아릴,
    vi) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
    vii) 헤테로사이클릴, 및
    viii) 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴
    로 구성된 군으로부터 선택된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 F인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1 -6-알킬인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 Me인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 할로겐인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 F인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로겐인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 F인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 C1 -6-알킬인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 Me인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 C1 -6-알킬인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 Me인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이
    i) 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
    ii) 할로겐 및 할로겐-C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴-CH2-,
    iii) 시아노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴, 및
    iv) 헤테로사이클릴
    로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 할로겐 또는 C1 -6-알킬로 치환된 헤테로아릴, 및 할로겐으로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 4-플루오로-페닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    (5R,6R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-[5-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
    (R)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
    (S)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(6-클로로-2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리딘-3-일)-아민,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((R)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    4-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴,
    8-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴,
    (S)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴, 및
    (R)-6,6-다이플루오로-5-{2-플루오로-5-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아미노]-페닐}-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    (5R,6R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-푸란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-3-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (5R,6R)-6-플루오로-5-[2-플루오로-5-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-페닐]-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-[5-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조푸란-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-[5-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-플루오로-페닐]-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-5-{5-[(4-클로로-1-다이플루오로메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-2-플루오로-페닐}-5-에틸-6,6-다이플루오로-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-플루오로-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(6-메틸-피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(피리딘-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
    (R)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
    (S)-7-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(6-클로로-2,3-다이하이드로-푸로[3,2-b]피리딘-3-일)-아민,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((R)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    4-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-벤조니트릴,
    8-[3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴, 및
    (S)-7-[5-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-2,4-다이플루오로-페닐아미노]-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-3-카보니트릴
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [3-((5R,6R)-3-아미노-6-플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-(3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민,
    (R)-6,6-다이플루오로-5-[2-플루오로-5-(4-플루오로-페닐아미노)-페닐]-5,7,7-트라이메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-3-일아민, 및
    [3-((R)-3-아미노-6,6-다이플루오로-5-메틸-2,5,6,7-테트라하이드로-[1,4]옥사제핀-5-일)-4-플루오로-페닐]-((S)-3-클로로-6,7-다이하이드로-5H-[1]피린딘-7-일)-아민
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 하기 화학식 A20의 화합물을 화학식 I의 화합물로 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 A20
    Figure pct00152

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 24 항에 정의된 방법으로 제조된, 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 또는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨벙의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하는 방법.
  35. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하는 방법.
  36. 본원에 전술된 발명.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2360155A4 (en) * 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
US9242943B2 (en) * 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8815841B2 (en) * 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8877744B2 (en) * 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
JP2017521426A (ja) 2014-07-23 2017-08-03 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎａｍｐｔ抑制物質としての４，５−ジヒドロイソオキサゾール誘導体
CN107406440B (zh) 2015-03-20 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Bace1抑制剂
CN107216334A (zh) * 2017-06-29 2017-09-29 上海吉尔多肽有限公司 一种6‑氯呋喃[3,2‑b]吡啶的合成方法
US20230218629A1 (en) * 2019-12-11 2023-07-13 Ambetex Pty Ltd Therapeutic compositions and methods for prevention and treatment of diastolic dysfunction

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2009151098A1 (ja) * 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
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